FI82035B - Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidonderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidonderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82035B FI82035B FI851244A FI851244A FI82035B FI 82035 B FI82035 B FI 82035B FI 851244 A FI851244 A FI 851244A FI 851244 A FI851244 A FI 851244A FI 82035 B FI82035 B FI 82035B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- prot
- acetate
- ethyl
- Prior art date
Links
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- -1 alpha-ethoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WSHVQVCBPLNREW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoyl chloride Chemical compound ClCC(=O)CC(Cl)=O WSHVQVCBPLNREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- AIWQHCBDTMNERH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-chloro-3-hydroxybutanoyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CC(O)CCl AIWQHCBDTMNERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- CQPVELBRIJTJPV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-bromo-3-hydroxybutanoyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CC(O)CBr CQPVELBRIJTJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- QVQDVWSABCWJFN-UHFFFAOYSA-N (butanoylamino) acetate Chemical compound CCCC(=O)NOC(C)=O QVQDVWSABCWJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- YLSQKWDIBHDXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-bromo-3-hydroxybutanoyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)CC(O)CBr YLSQKWDIBHDXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- YDBONCLBTWFUPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CC(O)CC1=O YDBONCLBTWFUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAHZBXZJLKWBJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(oxan-2-yl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetate Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)OCC)CC1C1OCCCC1 AAHZBXZJLKWBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGRQQCJWKVFRDR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-bromo-3-(oxan-2-yloxy)butanoyl]amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CC(CBr)OC1CCCCO1 PGRQQCJWKVFRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWKUVMANUZLOAG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-chloro-3-(oxan-2-yloxy)butanoyl]amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CC(CCl)OC1CCCCO1 YWKUVMANUZLOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- NQHHGFATKGBBCI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-bromo-3-oxobutanoyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)CC(=O)CBr NQHHGFATKGBBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXVSPXCGTNISAP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-oxobutanoyl bromide Chemical compound BrCC(=O)CC(Br)=O KXVSPXCGTNISAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002298 aminohydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical group CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- BGCUVXVHFRMANM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-chloro-3-oxobutanoyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CC(=O)CCl BGCUVXVHFRMANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- QNOQZGGRPSWFCX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-bromo-3-(oxan-2-yloxy)butanoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)CC(CBr)OC1CCCCO1 QNOQZGGRPSWFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 82035
Pyrrolidonijohdosten valmistusmenetelmä. - Förfarande för framställning av pyrrolidonderivat.
Esillä olevan keksinnön kohteena on pyrrolidonijohdosten ja tällaisten yhdisteiden välituotteiden valmistusmenetelmä. Tarkemmin sanoen esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä ja välituotteet 4-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin (oksirasetaami) ja sen N-johdosten valmistamiseen. Nämä yhdisteet ovat hyödyilisiä psykotrooppisia yhdisteitä, jotka palauttavat eläimissä ja ihmisellä kognitiivisen funktion, joka on erilaisten patologisten tilojen johdosta vahingoittunut.
Oksirasetaamin ja sen analogien valmistamiseksi on olemassa tällä hetkellä monia menetelmiä. Brittiläisessä patentissa 1588074 on kuvattu eräs menetelmä, jossa lähdetään gamma-amino-beta-hydroksivoihaposta. Italialaisessa patenttihakemuksessa 19802A/84 on kuvattu toinen menetelmä, jossa lähdetään suojatusta glysiiniamidistu ja epoksibutanoaatista.
Esillä olevan keksinnön tavoitteena on tuoda esiin vaihtoehtoinen menetelmä oksirasetaamin ja sen N-alkyylianalogian valmistamiseksi käyttämällä erilaisia lähtöaineita, jotka ovat saatavissa kaupallisesti taloudelliselta kannalta mielenkiintoiseen hintaan.
Esillä oleva keksintö tuo esiin kaavan (1) mukaisten 4- hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiinijohdosten valmistusmenetelmän HO.
rv (1)
CH2COY
jossa Y on N R ^ R ^ tai OR, jossa R ^ ja R ^, j otk a voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai alkyyliä ja R on ^ alkyyli, jossa menetelmässä suojataan 2 82035
kaavan (2) mukaisen yhdisteen hydroksiryhmä HO
^ CH-CH2 ch2x CO (2)
NHCH CQOR
jossa X on kloori tai bromi, ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, suojaryhmällä, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteis-sa ja joka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa niin, että saadaan kaavan (3) mukainen yhdiste
Prot-Ov .
\h-CH2 CH-X CO (3)
i 2 I
NHCH2COOR
jossa Prot on hydroksiryhmän suojaryhmä, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteissa ja joka voidaan poiscaa happamissa olosuhteissa, syklisoidaan kaavan (3) mukainen yhdiste vahvan ei-nukleofiilisen, alkalimetallista muodostetun emäksen läsnäollessa niin, että saadaan kaavan (4) mukainen yhdiste
Prot-0\ <4)
CH COOR
3 82035 jossa Prot on hydroksiryhmän suojaryhmä, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteissa ja joka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa, poistetaan ryhmä Prot happamissa olosuhteissa ja valinnaisesti saatetaan tuotteet reagoimaan kaavan HNR1!*2 mukaisen amiinin kanssa.
Hydroksiryhmän suojaryhmät, jotka ovat pysyviä emäksisissä olosuhteissa ja jotka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa, ovat alalla yleisesti tunnettuja ja niitä on kuvattu normaaleissa oppikirjoissa, esimerkiksi erilaiset eetteriryhmät, joita on kuvattu sivulla 14 ja eteenpäin T.W. Greene'n kirjassa 'Protective Groups in Organic Chemistry’ (John Wiley 1981). Valitun suojaryhmän ei tulisi olla steerisesti niin suuri, että se estää syklisen reaktion. Olemme havainneet, että kaavan (3) mukaista yhdistettä, jossa Prot on trimetyylisilyyli, ei voida helposti syklisoida ja uskomme tämän johtuvan siitä epäsuotuisasta eteerisestä esteestä, jonka aiheuttaa suojaryhmä, joka estää nukleo-fiilisen hyökkäyksen karbinoliryhmän viereisiin hiiliato-meihin. Prot on parhaiten tetrahydropyranyyli tai alfa-etoksi-etyleeni, erityisesti parhaiten tetrahydropyranyyli.
Tetrahydropyranyylijohdokset valmistetaan saattamalla reagoimaan dihydropyraanin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan parhaiten huoneen lämpötilassa liuottimessa, joka on valittu esimerkiksi metyleenikloridista, kloroformista, tetrahydrofuraanista , tolueenista, bentseenistä jne., ja happokatalyytin, parhaiten pyridiinipara-tolueenisulfonaatin (PPTS) läsnäollessa. Esimerkkejä muista happokatalyyteistä ovat p-tolueenisulfo-nihappo, rikkihappo, fosforyylikloridi ja poly fosforihappo.
Kun käytetään PPTS-katalyyttiä, käytetty PPTS-määrä on parhaiten 10 % yhdisteen (2) moolimäärästä laskettuna. Parhaiten käytetään dihydropyraania noin 1,0 - 1,5 mooli-ekvivalenttia.
4 82035
Kun Y on OR, se on parhaiten
Vahva ei-nukleofiilinen emäs on parhaiten natriumhydridi tai kalium-t-butoksidi. Syklisointireaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa -10 - +30°C, parhaiten noin 0°C:ssa, sopivassa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa (THF), tolueenissa, metyleenikloridissa (CH^Cl^) tai dioksaa-nissa.
Suojaus voidaan poistaa alkyyli 4-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidii-nijohdoksista (4) kuumentamalla, esimerkiksi 20 - 70°C:ssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi etanolissa, metanolissa, isopropanolissa tai vedessä, kun mukana on happokatalyyttiä. Happokatalyytti on parhaiten pyridiini p-tolueenisulfonaatti (PPTS), p-tolueenisulfonihappo, suolahappo tai rikkihappo.
Alkyyli 4-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiiniasetaatit (4) voidaan muuntaa kaavan (4) mukaisiksi yhdisteiksi joissa Y on NR^R^, aminolysoimalla amiinin HNR^R^ liuottimessa, kuten vedessä, metanolissa tai etanolissa lämpö-tiloissa välillä -10 ja +50°C.
·: Kaavan (2) ja (3) mukaiset yhdisteet ovat uusia ja muodostavat keksinnön tärkeän osan.
Kaavan (2) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (6) mukainen yhdiste ϋ (6) XCH2CCH2CONHCH2COOR (6)
Sopivat pelkistimet on valittu hydridiryhmästä. Pelkistin on parhaiten natriumboorihydridi (NaBH^). Pelkistäminen suoritetaan parhaiten -10 - +30°C:ssa, parhaiten noin . 0°C:ssa, liuottimessa, joka on valittu esimerkiksi dimetoksi- 5 82035 etaanista, tetrahydrofuraanista, etyylieetterista, 2-metoksieta-nolista, etanolista, metanolista, isopropanolista tai vedestä.
Kaavan (6) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla gamma-bromiasetoasetyylibromidi tai gamma-klooriasetoasetyyli-kloridi reagoimaan kaavan (7) mukaisen glysiinijohdoksen kanssa NH2CH2COOR (7) jossa R on alkyyli.
Reaktio suoritetaan parhaiten alhaisissa lämpötiloissa -78 - +10°C, parhaiten -50 - -20°C:ssa, vedettömissä olosuhteissa liuottimessa, joka on valittu metyleenikloridistä, kloroformista, tetrahydrofuraanista tai tolueenista. Parhaiten bromiasetoasetyylibromidi tai klooriasetoasetyylikloridi valmistetaan in situ saattamalla diketeeni reagoimaan bromin tai kloorin kanssa. Parhaiten lisätään halogeeni liuottimeen liuotettuun diketeeniin joko liuoksena tai kuplittamalla -- se kaasuna ja sen jälkeen lisätään kaavan (7) mukainen glysiiniesteri tai amidi orgaanisen emäksen läsnäollessa.
Kun käytetään lgysiiniesteriä, se vapautetaan parhaiten in situ jostakin suolastaan, esimerkiksi hydrokloridista. Parhaiten käytetään yhtä suuret moolimäärät reagensseja, vaikkakin on mahdollista käyttää jompaa kumpaa ylimäärä.
Huomionarvoista on, tettä kaavojen (1), (2), (3) ja (4) muakisissa yhdisteissä on ainakin yksi kiraalinen hiiliatomi, ja esimerkiksi, kun Prot on tetrahydropyranyyli, kaavan (3) ja (4) mukaisissa yhdisteissä on kaksi kiraalista hiiliatomia. Tämä keksintö koskee myös raseemisia seoksia ja kuvattujen yhdisteiden erotettuja optisia isomeerejä ja diastereoisomeerisiä seoksia.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
β 82035
Esimerkki 1
Metyyli 2-(4-bromi-3-oksobutaaniamido)asetaatti 4,8 ml diketeeniä liuotetaan 30 mitään metyleenikloridia.
Liuos jäähdytetään -50°C:een ja lisätään tipottain 30 minuutin aikana liuos, joka sisältää 3,24 ml bromia liuotettuna 20 ml:aan metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. -40°C:ssa lisätään yhdellä kertaa hyvin sekoitettu seos, jossa on 20 g hienoksi jauhettua natriumkarbonaattia ja 7,9 g glysiinimetyyliesteri-hydro-kloridia. Sekoittamista jatketaan 90 minuuttia antamalla seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan. Suola suodatetaan nopeasti, suodos väkevöidään ympäristön lämpötilassa.
Jäljelle jäänyt öljy puhdistetaan kromatograafisesti silikalla eluoimalla etyyliasetaatilla. Haluttu yhdiste saadaan valkoisena jauheena, sp. 76-77°C.
Esimerkki 2
Metyyli 2-(4-bromi-3-hydroksibutaaniamido)asetaatti 1,5 g metyyli 2-(4-bromi-3-oksobutaaniamido )asetaattia liuotetaan 15 ml:aan dimetoksietaania. Liuos jäähdytetään Q°C:een ja lisätään 60 mg natriumboorihydridiä. 5 minuutin kuluttua liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös kromato-grafoidaan silikalla eluoimalla etyyliasetaatilla. Otsikko-yhdiste saadaan valkoisena jauheena, sp. 60-61°C.
Esimerkki 3
Metyyli 2-(4-bromi-3-hydroksibutaaniamido)asetaatti 0,76 ml diketeeniä liuotetaan 3,5 ml:aan metyleenikloridia. Liuos jäähdytetään -30°C:een ja lisätään hitaasti tipottain liuos, joka sisältää 0,5 ml bromia 3,5 ml:ssa metyleenikloridia, minkä jälkeen sekoittamista jatketaan 10 minuuttia 7 82035 -30°C:ssa. Tämä liuos lisätään -30°C:ssa jäähdyttäen nopeasti tipottain 30 minuutin aikana ja samalla sekoittaen glysiini-metyyliesterin liuokseen, joka on valmistettu suspendoimalla 1,25 g glysiinnnetyyliesteri-hydrokloridia 20 ml:aan metylee-nikloridia, jossa on 2,8 ml trietyyliamiinia. Lämpötilan annetaan palata ympäristön lämpötilaan samalla koko ajan sekoittaen. Suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 20 ml:aan etanolia, jäähdytetään 0°C:een ja käsitellään 100 mg:lla natriumboorihydridiä. Ylimääräinen hydridi hävitetään 5 minuutin kuluttua laimealla hapolla, etanoli haihdutetaan ja jäännös otetaan etyyliasetaattiin; liuos pestään suolaliuoksi.· 11a, kuivataan, haihdutetaan ja puhdistetaan kromatograaf.i.sesti silikageelillä eluoiden etyyliasetaatilla. Otsikkoyhdiste saadaan valkoisena jauheena, sp. 60-61°C.
Esimerkki 4
Etyyli 2-(4-bromi-3-hydroksibutaaniamido)-asetaatti
Toimitaan samalla tavoin kuin edellä käyttämällä 1,4 g glysiinietyyliesteri-hydrokloridia. Saadaan valkoista jauhetta, sp. 59-61°C.
Esimerkki 5
Metyyli 2-(4-bromi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)butaani-amido)asetaatti
Liuokseen, jossa on 300 mg metyyli 2-(4-bromi-3-hydroksi-butaaniamido)asetaattia 50 m 1 : s s a metyleenikloridia, lisätään 30 mg pyridinium p-tolueenisulfonaatlia ja 1 ml dihydro-pyraania. Sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 20 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös kromatografoidaan silikalla eluoiden eetterillä. Saadaan väritöntä öljyä (92?0), Rf. 0,33 ( silikayee 1 i le vy t, paksuus 0,25, 8 82035 eluenttina dietyyiieetteri ) .
Esimerkki 6
Etyyli 2-(4-bromi-3-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)butaani-amido)ase teetti
Liuokseen, jossa on 1 g etyyli 2-(4-bromi-3-hydroksibutaani-amido)asetaa11ia 30 ml:ssa metyleenikloridia , lisätään 100 mg pyridinium p-tolueenisulfonaattia ja 1 ml dihydropy-raania. Sekoittamista jatketaan 3 tuntia ympäristön lämpötilassa, liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös kromato-grafoidaan silikaila eluoiden eetterillä. Saadaan vaaleaa öljynväristä öljyä (9L°0), Rf 0,5 ( si 1 ikagee 1 i levy t, paksuus 0,25 mm, eluenttina etyyliasetaatti).
Esimerkki 7
Etyyli 2-(4-kloori-3-oksobutaaniamido)asetaatti 5,08 ml diketeeniä liuotetaan 40 ml:aan metyleenikloridia. Liuos jäähdytetään -30°C:een ja sen läpi johdetaan 1 tunnin ajan klooria. Sen jälkeen liuos lisätään nopeasti tipottain ! glysiinietyy1iesterin liuokseen, joka on valmistettu sus- pendoimalla 9,30 g glysiinietyyliesteri-hydrokloridia : 160 mlsaan metyleenikloridia, jossa on 18,6 ml trietyyli- amiinia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja jäähdytetään -30°C:een. Sekoittamista jatketaan 30 minuuttia, liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös otetaan etyyliasetaattiin. Suolat erotetaan suodattamalla, liuotin (laihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikaila eluoiden etyyliasetaatilla. Saatu yhdiste on valkoinen jauhe, sp. 96-7°C.
Esimerkki 8
Etyyli 2-(4-kloori-3-hydroksibutaaniamido)asetaatti 9 82035 5,08 ml diketeeniä liuotetaan 40 ml:aan metyieenikloridia.
Liuosjäähdytetään -30°C:een ja liuoksen läpi johdetaan klooria 90 minuutin ajan. Sen jälkeen liuos lisätään nopeasti tipottain edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla valmistettuun glysi ini etyy1ie sterin liuokseen 160 ml:ssa metyleeni-kloridia. Sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä, jäännös otetaan etyyliasetaattiin ja suolat erotetaan suodattamamila. Liuotin haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan 150 ml:aan etanolia, jäähdytetään jäissä ja lisätään annoksittain 1,26 g natriumboo-rihydridiä. 30 minuutin kuluttua lisätään muutama pisara laimeaa suolahappoa, liuotin haihdutetaan, jäännös otetaan etyyliasetaattiin, pestään suolaliuoksella ja kuivataan.
Liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikalla eluoiden etyyliasetaatilla. Yhdiste saadaan valkoisena jauheena, sp. 53-4°C.
Esimerkki 9
Etyyli 2-(4-kloori-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)butaani-amido)asetaatti 1 g etyyli 2-(4-kloori-3-hydroksibutaaniamido)asetaattia * liuotetaan 10 ml:aan metyIeenikloridia. Lisätään 100 mg pyridiini p-tolueenisulfonaattia ja 0,5 ml dihydropyraania. Seosta sekoitetaan 7 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaari eluoiden etyyliasetaatilla. Saadaan väritöntä öljyä, Rf 0,5 (silikageelilevyt, paksuus 0,25 mm, eluenttina etyyliasetaatti).
Esimerkki 10
Etyyli 2-okso-4-(tetrahydropyran-2-yyli)-l-pyrrolidiini-asetaatti 150 mg natriumhydridiä suspendoidaan 20 ml:aan tetrahydrofu-raania ja seos jäähdytetään jäissä. Tähän suspensioon 1° 82035 lisätään liuos, joka sisältää 2,5 g etyyli 2-(4-bromi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)butaaniamido)asetaattia 30 mlrssa tetrahydrof uraania. Seosta sekoitetaan AO minuuttia, minkä jälkeen kaadetaan sekoittaen 0°C liuokseen, jossa on 1 ml etikkahappoa 10 ml:ssa vettä. Liuos uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi pestään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella, sen jälkeen pestään suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu pudistamaton öljy puhdistetaan kromatograafisesti silikalla eluoiden etyyliasetaatilla. Saadaan väritöntä öljyä, Rf 0,32 (silikageelilevyt, paksuus 0,25 mm, eluent tina etyyliasetaatti).
Esimerkki 11
Etyyli 2-okso-4-(tetrahydropyran-2-yyli)-l-pyrrolidiiniase- t a a 11 i
Toimitaan samalla tavoin kuin edellä. Käyttämällä 2,24 g etyyli 2-(4-kloorr-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)butaani-amido)asetaattia saadaan väritöntä öljyä, Rf 0,32 (silikagee-lilevyt, paksuus 0.25 mm, eluenttina etyyliasetaatti).
Esimerkki 12
Etyyli 4-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiiniasetaatti
Liuos, joka sisältää 0,16 g etyyli 2-okso-4-(tetrahydropyran-2-yyli)-1-pyrrolidiiniasetaattia , liuotetaan 5 ml:aan etanolia, jossa on 16 mg pyridinium p-tolueenisulfonaattia. Seosta kuumennetaan A tuntia 35°C:ssa, etanoli haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikalla. Yhdiste saadaan värittömänä öljynä (62 %).
Esimerkki 13 A-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi “ 82035
Liuosta, joka sisältää 7,1 g esimerkissä 12 saatua etyyli 4-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiiniasetaattia 7,1 ml:ssa ammoniakkiliuosta (d s0,90), sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 15 tuntia. Sen jälkeen se laimennetaan 140 mlslla asetonia ja seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa, kunnes saostunut kumi jähmettyy valkoisiksi kiteiksi. Suodatettaessa tyhjiössä ja kuivattaessa saadaan 4-hydroksi-2-okso-1-pyrro 1idilnia setamidia, sp. 160-162°C.
Claims (9)
1. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistusmenetelmä HO ζχ CH2COY jossa Y on NR*R2 tai OR, jossa R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai C1-3 alkyyliä ja R on C1-3 alkyyli, tunnettu siitä, että suojataan kaavan (2) mukaisen yhdisteen hydroksiryhmä HO ^ CH - CH2 II CH2X CO (2) NHCH2C00R jossa X on kloori tai bromi, ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, suojaryhmällä, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteissa ja joka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa niin, että saadaan kaavan (3) mukainen yhdiste Prot-0 CH---CH2 I I CH2X CO (3) NHCH2C00R jossa Prot on hydroksiryhmän suojaryhmä, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteissa ja joka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa, syklisoidaan kaavan (3) mukainen yhdiste vahvan ei-nukleofiilisen, ai kaiimetal1ista muodostetun emäksen läsnäollessa niin, että saadaan kaavan (4) mukainen yhdiste i3 82035 Prot-0 y~v \ /\ <4> nn 0 <!:h2coor jossa Prot on hydroksiryhmän suojaryhmä, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteissa ja joka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa, poistetaan ryhmä Prot happamissa olosuhteissa ja valinnaisesti saatetaan tuote reagoimaan kaavan HNRXR2 mukaisen amiinin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vahva emäs on natriumhydridi tai kalium t-butok-sidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Prot on tetrahydropyranyyli tai alfa-etoksietyyli.
4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaikissa kaavojen (1), (2), (3) ja (4) mukaisissa yhdisteissä R on -CaHa.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (2) mukainen yhdiste valmistetaan pelkistämällä kaavan (6) mukainen yhdiste O \l XCH2CCH2CONHCH2COOR (6) jossa R on Ci-3-alkyyli. 14 82035
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (6) mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla gamma-bromiasetoasetyy1ibromidi tai gamma-klooriasetoase-tyylikloridi reagoimaan kaavan (7) mukaisen g 1ysiinijohdoksen kanssa NH2CH2COOR (7) jossa R on C1-3 alkyyli.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että gamma-bromiasetoasetyylibromidi tai gamma-kloori-asetoasetyylikloridi valmistetaan in situ saattamalla diketeeni reagoimaan bromin tai kloorin kanssa.
8. Kaavan (5) mukainen yhdiste R3° CH---CH2 l I CH2X CO (5) i NHCH2COOR jossa X on kloori tai bromi ja R on C1-3 alkyyli, ja R3 on vety tai hydroksiryhmän suojaryhmä, kuten tetrahydropyranyy1i, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteissa ja joka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste valittuna seuraa-v i sta: (i) metyli- tai etyy1i-2-(4-bromi-3-hydroksibutaaniamido)-asetaatt i (ii) metyyli tai etyy1i-2-(4-bromi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)butaaniamidoasetaatti (i i i) etyyli-2-(4-k 1oori-3-hydroksibutaaniamido)asetaatti (iv) etyyli-2-(4-kloori-3-(tetrahydro-pyran-2-yy1ioksi)-butaaniamidoasetaatti. 11 82035
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20358/84A IT1173768B (it) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti |
| IT2035884 | 1984-04-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851244A0 FI851244A0 (fi) | 1985-03-28 |
| FI851244L FI851244L (fi) | 1985-10-03 |
| FI82035B true FI82035B (fi) | 1990-09-28 |
| FI82035C FI82035C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=11166012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851244A FI82035C (fi) | 1984-04-02 | 1985-03-28 | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidonderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4629797A (fi) |
| EP (1) | EP0156655B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0610191B2 (fi) |
| KR (1) | KR920000047B1 (fi) |
| AR (1) | AR240917A1 (fi) |
| AT (1) | ATE38832T1 (fi) |
| AU (1) | AU568274B2 (fi) |
| CA (1) | CA1241334A (fi) |
| DE (1) | DE3566403D1 (fi) |
| DK (1) | DK145485A (fi) |
| ES (4) | ES8700655A1 (fi) |
| FI (1) | FI82035C (fi) |
| GR (1) | GR850819B (fi) |
| HU (1) | HU193749B (fi) |
| IL (2) | IL74779A (fi) |
| IT (1) | IT1173768B (fi) |
| NO (1) | NO165676C (fi) |
| NZ (1) | NZ211705A (fi) |
| PT (1) | PT80202B (fi) |
| ZA (1) | ZA852263B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| EP0223328B1 (en) | 1985-07-26 | 1992-01-29 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing oxiracetam |
| CH680293A5 (fi) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| KR100498268B1 (ko) * | 1997-12-09 | 2005-11-01 | 주식회사 엘지생활건강 | 피롤리돈계 양쪽성 계면활성제 |
| US8904443B2 (en) * | 2005-09-07 | 2014-12-02 | Sony Corporation | System and method for improving home network GUI response time and presentation |
| CN101704778B (zh) * | 2009-09-30 | 2012-10-17 | 厦门市华兴化工有限公司 | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 |
| CN103739538B (zh) * | 2011-01-21 | 2016-03-16 | 温州智创科技有限公司 | 一种（s）-奥拉西坦的制备方法 |
| CN102603598B (zh) * | 2011-01-21 | 2014-07-16 | 重庆润泽医药有限公司 | （s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| CN102432516B (zh) * | 2011-12-14 | 2013-10-09 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 奥拉西坦的精制方法 |
| CN102627596B (zh) * | 2012-03-16 | 2016-01-27 | 天津景寅医药生物技术发展有限公司 | 一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| US9069141B2 (en) | 2012-12-10 | 2015-06-30 | Baker Hughes Incorporated | Fiber optic termination arrangement and method of making the same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
-
1984
- 1984-04-02 IT IT20358/84A patent/IT1173768B/it active
-
1985
- 1985-03-25 CA CA000477420A patent/CA1241334A/en not_active Expired
- 1985-03-26 ZA ZA852263A patent/ZA852263B/xx unknown
- 1985-03-28 FI FI851244A patent/FI82035C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-29 AR AR299917A patent/AR240917A1/es active
- 1985-03-29 AU AU40704/85A patent/AU568274B2/en not_active Ceased
- 1985-03-29 US US06/718,242 patent/US4629797A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-29 JP JP60064068A patent/JPH0610191B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-30 KR KR1019850002148A patent/KR920000047B1/ko not_active Expired
- 1985-04-01 ES ES541811A patent/ES8700655A1/es not_active Expired
- 1985-04-01 DK DK145485A patent/DK145485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-01 PT PT80202A patent/PT80202B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 AT AT85302244T patent/ATE38832T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 HU HU851236A patent/HU193749B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 EP EP85302244A patent/EP0156655B1/en not_active Expired
- 1985-04-01 DE DE8585302244T patent/DE3566403D1/de not_active Expired
- 1985-04-01 NO NO851330A patent/NO165676C/no unknown
- 1985-04-01 GR GR850819A patent/GR850819B/el unknown
- 1985-04-02 IL IL74779A patent/IL74779A/xx unknown
- 1985-04-04 NZ NZ211705A patent/NZ211705A/xx unknown
-
1986
- 1986-05-16 ES ES555009A patent/ES8800136A1/es not_active Expired
- 1986-05-16 ES ES555010A patent/ES8706613A1/es not_active Expired
- 1986-05-16 ES ES555011A patent/ES8706601A1/es not_active Expired
- 1986-08-29 US US06/902,268 patent/US4788300A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-12-28 IL IL84951A patent/IL84951A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82035B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidonderivat. | |
| SK142003A3 (en) | Shortened synthesis of 3,3-diarylpropylamine derivatives | |
| FI81339C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| US5461157A (en) | Process for preparing pyrrolidinylacetamide derivatives | |
| US4041077A (en) | N-benzyl-2,2-dimethoxy-acetamides | |
| EP0156279B1 (en) | A novel process for the preparation of bestatin derivatives and intermediates thereof | |
| EP0839800B1 (en) | Process for preparing halogenoacetamide derivatives | |
| US5157143A (en) | Diastereoselective process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of peptide derivatives | |
| CA1117125A (en) | 2-cyano-3-azabicyclo¬3.1.0|hexane compounds | |
| US4535164A (en) | Process for preparing certain substituted 4-thiazolidinones | |
| CA1268472A (en) | Intermediates for the preparation of pyrrolidine derivatives | |
| JP3259191B2 (ja) | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 | |
| US5516927A (en) | 2-nitrobenzoyl-3-silyloxyaminoacrylate derivatives and method for the preparation of the same | |
| US5756739A (en) | Process for preparing polyamine derivative and intermediates thereof | |
| PL176503B1 (pl) | Pochodne beta-fenyloizoseryny oraz sposób stereoselektywnego ich wytwarzania | |
| JP2838233B2 (ja) | ３，４―ジフエニルイソキサゾール誘導体 | |
| JP3821863B2 (ja) | ヒドロキシルアミン化合物 | |
| US5053510A (en) | Process for the preparation of polycyclic compounds | |
| US5214198A (en) | Process for the manufacture of halomaleic and halofumaric esters | |
| US5151544A (en) | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins | |
| NO168703B (no) | Utgangsforbindelse for anvendelse ved fremstilling av pyrrolidinderivater | |
| KR0127750B1 (ko) | 피톨리돈 유도체의 제조방법 | |
| US5637720A (en) | Intermediate for (E)-4-[[3-[2-(4-cycloalkyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino-2,2-alkyldiyl-4-oxobutanoic acids | |
| KR950006149B1 (ko) | 신규 n-(2-할로알카노일옥시)석신이미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| US4487721A (en) | Process for producing 2-amino-2-arylacetonitriles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: I.S.F. S.P.A. |