[go: up one dir, main page]

FI81098B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI81098B
FI81098B FI860232A FI860232A FI81098B FI 81098 B FI81098 B FI 81098B FI 860232 A FI860232 A FI 860232A FI 860232 A FI860232 A FI 860232A FI 81098 B FI81098 B FI 81098B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
pyridyl
ethoxy
therapeutic
ethyl
Prior art date
Application number
FI860232A
Other languages
English (en)
Other versions
FI81098C (fi
FI860232A0 (fi
FI860232L (fi
Inventor
Kanji Meguro
Takeshi Fujita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11683488&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI81098(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI860232A0 publication Critical patent/FI860232A0/fi
Publication of FI860232L publication Critical patent/FI860232L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81098B publication Critical patent/FI81098B/fi
Publication of FI81098C publication Critical patent/FI81098C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

l 81098
Menetelmä uusien, terapeuttisesti vaikuttavien ti ats oii di i ni dioni j ohdannai s ten vaimi s tami seksi Förfarande för framställning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat
Keksintö kohdistuu menetelmään uusien tiatsolidiinidionijoh-dannaisten valmistamiseksi, 5-{4-[2-(5-etyyli-2-pyridyyli)-etoksi]bentsyyli}-2,4-tiatsolidiinidionin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan sisällyttää lääketieteen piirissä käytettäviin diabetes -lääkkeisiin.
Useita biguanidin ja sulfonyyliurean johdannaisia on käytetty kliinisesti diabetes-lääkkeinä.
Kuitenkin biguanideja käytetään nykyisin harvoin, koska niillä on taipumusta aiheuttaa maitohappomyrkytys, ja vaikka sulfo-nyyliureoilla on voimakkaat hypoglykeemiset vaikutukset, edellyttää niiden käyttö riittävää varovaisuutta, koska ne usein aiheuttavat vakavaa hypoglykemiaa. Siksi onkin toivottu uudentyyppistä diabetes-lääkettä, jolla ei ole näitä heikkouksia.
Toisaalta tutkimattomissa japanilaisissa patenttijulkaisuissa numerot 22636/1980 ja 64586/1980, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 22' P· 3563 ( 1982), ibid, 30, p. . 3580 (1982) ja ibid, 32, p. 2267 (1984) on viitattu useisiin tiatsolidiini-dioneihin, joilla on verensokeria (glukoosia) ja veren lipidi-pitoisuutta alentavia vaikutuksia. Myös kiglitatsonin diabetesta hoitavasta vaikutuksesta raportoitiin Diabeteksessa, 32, p. 804 (1983). Näitä yhdisteitä ei kuitenkaan ole vielä käytännössä otettu käyttöön. Syinä voidaan mainita 1) riittä 2 81098 mätön vaikutus ja/tai 2) vakava toksisuus.
Tämän keksinnön keksijät syntetisoivat useita yhdisteitä, joita ei ole konkreettisesti kuvattu em. tutkimattomissa patenttihakemus j ulkaisuissa, ja tutkivat niitä löytääkseen yhdisteitä, joilla on voimakkaat farmakologiset vaikutukset ja alhaisempi toksisuus.
Tämä keksintö tarjoaa käyttöön yhdisteitä, joita voidaan käytännössä käyttää diabeteksen hoidossa ja joilla on laaja tur-vallisuusmarginaali farmakologisten vaikutusten ja toksisuuden tai epäedullisten sivuvaikutusten välillä.
Keksinnön mukaan esitetään menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti vaikuttavan tiatsolidiinidionijohdannaisen ΙΙ^-εΗίΟΗ,-ο-^^-οΗ,-ε—c - o (I}
S. ,NH
Ϊ
O
tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa menetelmässä kaavan (II) mukainen yhdiste C«H‘Y^ _ -C - O (ii)
svNH
n
NH
tai sen farmakologisesti hyväksyttävä suola hydrolysoidaan.
Kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää diabetes-lääkeessä vaikuttavana aineosana .
3 81098
Yllä olevalla kaavalla (I) kuvattu yhdiste on 5—{4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli JetoksiJbentsyyli}-2, 4-tiatsolidiinidioni.
Tämän keksinnön mukainen yhdiste (1) sisältää molekyylissään sekä emäksisen että happaman typen ja siitä voidaan haluttaessa johtaa farmakologisesti hyväksyttävä suola käyttämällä sopivaa happoa tai emästä.
Sellaisista happamista suoloista ovat esimerkkeinä kivennäis-suolat (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti jne. ), orgaanisen hapon suolat (esim. sukkinaatti, maleaatti, fuma-raatti, malaatti, tartraatti jne. ) ja sulfonaatit (esim. me-taanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti jne. ). Sellaisista emäksisistä suoloista ovat esimerkkeinä alkalimetallisuolat, esim. natriumsuola, kaliumsuola, maa-al-kalimetallisuolat, esim. kalsiumsuola jne. Kaikkia näitä suoloja voidaan valmistaa sinällään tunnetuin menetelmin.
Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) tai sen farmakologisesti hyväksyttävällä suolalla on veren sokeria ja veren rasvapitoisuutta alentava vaikutus ja alhaisempi toksisuus, ja sitä voidaan käyttää sellaisenaan tai seoksessa sinällään tunnetun farmakologisesti hyväksyttävän kantajan, täyteaineen tai täytteen kanssa diabeteksen hoidossa nisäkkäillä, ihminen mukaaniuettuna.
Diabeteksen hoidossa käytettävä aine annetaan yleensä suun kautta tabletteina, kapseleina (liukenevat (soft) kapselit ja mikrokapselit mukaanlukien), jauheena, rakeina jne. ja tapauksesta riippuen parenteraalisesti injektioina, peräpuikkoina, pillereinä, jne. Suun kautta annettava annos aikuiselle potilaalle on mielellään 0,05...10 mg/kg ruumiinpainoa/vrk ja parenteraalisesti 0,01...10 mg/kg ruumiinpainoa/vrk kerran päivässä tai jaettuna 2...4 kerta-annokseen viikossa.
4 81098
Em. yleisellä kaavalla (I) esitettyä yhdistettä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja (joihin tästä lähtien yhteisesti viitataan "yhdisteenä (I)") voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdiste, jonka yleistä kaavaa esittää kaava (II) . Tämä reaktio etenee suotuisasti sopivassa liuottimessa mineraali happoa käyttäen. Esimerkkeinä liuottimesta ovat alkoholit (esim. metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, isobutanoli, 2-metoksietanoli, jne.), dimetyylisulfoksidi, sulfolaani, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani jne., ja esimerkkeinä mineraalihapoista ovat suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo jne. Reaktiolämpötila vaihtelee 20 °C ja 150 °C välillä. Reaktiolämpötila on 0,5...20 tuntia.
Yhdistettä (I) tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, joka on valmistettu kuten yllä on mainittu, voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten konsentroimalla, uuttamalla, uudelleenkiteyttämällä, kromatografisesti jne.
Em. yleisellä kaavalla (II) esitettyä yhdistettä voidaan valmistaa seuraavien reaktioiden kautta fhQ-io, cm C:Hs 1 I ^ (E)
CsHs I jl /— ·« H*/Pd-C
Sr^HiCHtO-^^NO,-> CV)
CtHs L 1 O NaNOi/HBr
Sr^-CHtO-O-n. at_täärw > (VI) 5 81098 C'“^O^H,CH,0^QH;H,CBC001i ti0urea > (H) (VI) Br (missä R on vety tai alempi alkyyliryhmä).
R:n esittämästä alemmasta alkyyliryhmästä ovat esimerkkeinä (C1-4)-alkyyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli ja butyyli.
yhdisteen (V) tuottaminen yhdisteestä (III) ja yhdisteestä (IV) toteutetaan esim. natriumhydridin läsnäollessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa esim. dimetyyliformami-dissa ja tetrahydrofuraanissa lämpötilavälillä -10 °c..+30 °C. Reaktio yhdisteestä (V) yhdisteeseen (VI) voidaan helposti toteuttaa tavanomaisella katalyyttisella pelkistyksellä käyttämällä esim. palladiumhiiltä katalysaattorina. Yhdiste (VI) voidaan eristää puhtaana tuotteena tai sitä voidaan käyttää myöhemmissä reaktiovaiheissa eristämättä ja puhdistamatta sitä. Yhdiste (VIII) voidaan valmistaa diatsotoimalla yhdiste (VI) bromivetyhapon vesiliuoksen läsnäollessa, antamalla sitten syntyneen yhdisteen reagoida akryylihapon tai sen alemman alkyyliesterin (VII) kanssa kuparikatalysaattorin, esim. kupari (I) oksidin, kupari(II)oksidin, kupari(I)kloridin, kupari(II) kloridin, kupari(I)bromidin, kupari(II)bromidin jne (Meerwein arylaatio) läsnäollessa. Yhdiste (VIII) voidaan puhdistaa esim. kromatografisesti ja sitä voidaan käyttää myöhemmissä reaktioissa eristämättä tai puhdistamatta sitä.
Yhdisteen (VIII) annetaan sitten reagoida tiourean kanssa, jolloin saadaan yhdiste (II). Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti alkoholeissa (esim. metanolissa, etanolissa, propano-lissa, butanolissa, isobutanolissa, 2-metoksietanolissa, jne.), dimetyylisul£oksidissa, sulfolaanissa jne. Reaktioläm-pötila on tavallisesti 20...180 °c, mielellään' 60...150 °C. Käytettävän tiourean määrä on 1...2 moolia suhteessa yhteen mooliin yhdistettä (VIII).
6 81098 Tässä reaktiossa syntyy reaktion edetessä vetybromidia sivutuotteena, ja tämän sivutuotteen sitomiseksi reaktio voidaan suorittaa natriumasetaatin, kaliumasetaatin jne. läsnäollessa, jonka määrä tavallisesti on 1...1,5 moolia suhteessa 1 mooliin yhdistettä (VIII). Syntynyt yhdiste (II) voidaan eristää, mutta se voidaan myös hydrolysoida suoraan ilman sen eristämistä.
Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) on erinomainen veren glukoosi- ja lipidipitoisuutta alentava vaikutus ja sen toksisuus on huomattavan alhainen. Tätä tukevat seuraavat kokeellisesti saadut tulokset.
Kokeelliset esimerkit 1. Veren glukoosi- ja lipidipitoisuutta alentava vaikutus hiirillä KKAY koirashiirille (8...10 viikkoa vanhoja, 5 hiirtä/ryhmä) annettiin koeyhdisteitä (kolme erisuurta annosta) ravintoon sekoitettuna jauhemaisessa CE-2 ravinnossa (CLEA, Japani) veden ollessa vapaasti saatavilla 4 päivän aikana.
Verinäytteet otettiin silmäkuopan laskimosta 5. päivänä.
Veren glukoosi ja plasman triglyseridi (TG) määritettiin glu-koosioksidaasimenetelmällä ja käyttämällä kaupallisesti saatavissa olevaa analyysilaitetta, Cleantech TG-S (Iatron, Japani) . Veren glukoosin ja plasman TG:n alenemisen annos-vaste-käyriin perustuen laskettiin kunkin koeyhdisteen ED25-arvoksi (mg/kg/vrk) annos, joka aiheutti 25 % alenemisen kontrolliar-voon verrattuna. Tulokset osoitetaan taulukossa 1.
2. Lipidipitoisuutta alentava vaikutus rotilla
Sprague-Dawley koirasrottia (7 viikkoa vanhoja, 5 rottaa/ryh-mä) ruokittiin laboratorioravinnolla (CE-2, CLEA, Japani) veden ollessa vapaasti saatavilla. Kaikki koeyhdisteet (kolme 7 81098 erisuurta annosta) pakkosyötettiin eläimille 5 % arabikumi-liuokseen suspendoituna suun kautta 4 päivän aikana. Verinäytteet otettiin häntälaskimosta 5. päivänä. Plasman TG määritettiin käyttämällä kaupallisesti saatavissa olevaa analyysilai-tetta, Cleantech TG-S (Iatron). Lipidipitoisuutta alentavan vaikutuksen annos-vastekäyriin perustuen laskettiin kunkin koeyhdisteen ED25~arvoksi (mg/kg/vrk) annos, joka aiheutti 25 % alenemisen kontrolliarvoon verrattuna. Tulokset osoitetaan taulukossa 1.
3. Kaksiviikkoinen toksisuuskoe rotilla
Naaras- ja koiras-Sprague-Dawley-rottia (5 viikkoa vanhoja, 5 rottaa/ryhmä) ruokittiin laboratorioravinnolla (CE-2, CLEA, Japani) veden ollessa vapaasti saatavilla. Kaikki koeyhdisteet pakkosyötettiin eläimille 5 % arabikumiliuokseen suspendoituna suun kautta kahden viikon aikana kerran päivässä. Kunkin koeyhdisteen annos oli 100 mg/kg/vrk. Eläimet lopetettiin niiden paastottua noin 20 tuntia kahden viikon lääkekuurin jälkeen eetterianestesiassa ottamalla verinäytteet vatsa-aortasta heparinisoituja ruiskuja käyttäen. Maksa ja sydän poistettiin ja punnittiin. Myös hematologinen analyysi suoritettiin käyttämällä automaattista solulaskuria. Tuloksia, jotka esitetään kohonneena tai alentuneena prosenttilukuna verrattuna kontrolliarvoon (ei käsitelty lääkkeellä) osoitetaan taulukossa 1.
8 81098 —Γ Si—-----
ti S K
of. C— esi DC C3 LT! o S? es O CC (C CM t—
O —— 1 lii i I
fi ΙΛ K
M · o» CM r~ t- ^ · ro . . . .
I CM MB· CC DO
_d * ' I I I l i <T3---------- s Ϊ
Po 00 * *
Mg O - O CO DO
N-' .¾ of o» c— , § « ?· t + ΐ ΐ ; •3 I . ϊ n S "β· Oi σ* 52 . » · €ΝΙ ro fi 5,% CO O» . o •Ηφ'» —· c— co —* e___+__+ + + 4-_-f X Ϊ
•3 * K KK
*3 o oo c- KK
^ C co »- irt co o cm S s · — — . 00 «o 2 & *? + h- t -f_-f
3 S * K
Ä S CO ec CO eo
ö % *" · · · · CO
•S · co co — eo ·.
|g| ? + + + 4-_?
~ I " S " ' I I
e = e c ,*= k *h V \ .¾ *° o co o e» o I H * ä " ~ «« s o C I »H · OS S cnT *° e» ·ο· o e o «=> S-sai ' ~ v
=u»^£---J
c= Cl 1 * c 1 1 II.· * Q M M w M 1/2
O «H o o o O
·* rt} *1 M N n O
G *h o G G o G ^
* O .i3 00=0 OI
= ϋΓ\ = -? 5 J V_) ° « i -1--1--- I W ^ /~i /-v ^ ,Π-Ηβ) n £ u Ό Oi
XJ Ή W \^S \_/ W
9 81098
Taulukossa 1 yhdiste (I) kuuluu tämän keksinnön piiriin, yhdisteet (a) ja (b) ovat tunnettuja yhdisteitä, joihin konkreettisesti viitataan japanilaisessa tutkimattomassa patenttijulkaisussa 22636/1980.
Vaikka yhdisteisiin (c), (d) ja (e) ei suoraan viitata em.
patenttijulkaisussa, ne mainitaan esimerkkeinä vertailun vuoksi, sillä niiden kemiallinen rakenne on läheinen tämän keksinnön mukaiselle yhdisteelle (I) . Kuten taulukossa 1 annetuista koetuloksista ilmenee, tämän keksinnön mukainen yhdiste (I) on hypoglykeemisiltä ja hypolipeemisiltä vaikutuksiltaan ylivoimainen verrattuna yhdisteisiin (a) , (c), (d) ja (e) ja se on verrattavissa yhdisteeseen (b) ja samalla sen toksisuus on äärimmäisen alhainen verrattaessa yhdisteisiin (a) , (b) , (d) ja (e) . Em. vaikutus, jonka aiheuttaa etyyliryhmän lisääminen, on täysinodottamaton. Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) on siis erinomaiset hypoglykeemiset ja hypolipeemi-set vaikutukset ja alhainen toksinen vaikutus sisäelimiin ja vereen jopa jatkuvan pitkän aikaa kestävän käytön jälkeen. Siksi yhdiste (I) on arvokas terapeuttisena aineena tyypin II diabeteksessa, johon liittyy liikalihavuus tai hyperlipemia nisäkkäille, ihminen mukaanluettuna.
Esimerkki 1 a) 2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etanolin (53,0 g) ja 4-fluoronit-robentseenin (47,0 g) liuokseen DMF:ssä (500 ml) lisättiin vaiheittain jäillä jäähdyttäen 60 % natriumhydridiä öljyssä (16,0 g) . Seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 1 tunti ja sitten huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, se kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin pois 4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)nitrobentseenin saamiseksi kiteinä (62,0 g, 62,9 %) . Uudelleenkiteytys eetteri-heksaanista antoi värittömiä prismoja, sulamispiste 53...54 °C.
b) 4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)nitrobentseenin (60,0 g) liuos metanolissa (500 ml) hydrattiin huoneenlämmössä yhden 10 81 098 ilmakehän paineessa 10 % Pd-C:n (kosteus 50 %, 6,0 g) läsnäollessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännösöljy liuotettiin asetoni (500 ml)-metanoliin (200 ml). Liuokseen lisättiin 47 % HBr-vesiliuos (152 g). Seos jäähdytettiin, siihen lisättiin tipoittain NaN02~liuosta (17,3 g) vedessä (30 ml) alle 5 °C lämpötilassa. Koko seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 20 minuuttia, sitten siihen lisättiin metyyliakrylaattia (112 g) ja lämpötila nostettiin 38 °C:een. Kupari(I)oksidia (2,0 g) lisättiin seokseen pienissä erissä voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseos-ta sekoitettiin kunnes typpikaasun kehitys lakkasi, ja se konsentroitiin alhaisessa paineessa. Konsentraatti tehtiin emäksiseksi konsentroidulla ammoniakkiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin metyyli-2-bromi-3-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)fe-nyyli)propionaattia raakaöljynä (74,09 g, 85,7 %). IR (neat) cm”1: 1735. NMR S (ppm) CDCl3:ssa: 1,21 (3H,t,J=7) , 2,60 (2H,q,J»7), 3,0 - 3,6 (4H,m), 3,66 (3H,s), 4,30(2H,t,J*7), 4,3 (lH,m), 6,7 - 7,5(6H,m), 8,35 (lH,d,J=2).
c) b)-kohdassa saadun metyyli-2-bromi-3-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)fenyyli)propionaatin raakaöljyn (73,0 g), tiourean (14,2 g), natriumasetaatin (15,3 g) ja etanolin (500 ml) seosta sekoitettiin 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktio-seos konsentroitiin alhaisessa paineessa, konsentraatti neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, johon oli lisätty vettä (200 ml) ja eetteriä (100 ml). Koko seosta sekoitettiin 10 minuuttia 5-(4-(2-(5-etyyli-2-py-ridyyli)etoksi)fenyyli)-2-imino-4-tiatsolidiinidionin saami seksi kiteinä (0,3 g, 52,30 3). Kiteytys uudelleen metanolista tuotti värittömiä prismoja, sulamispiste 187...188 °C (hajoaa) .
Cl9H21N302S:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 64,20; H 5,95; N 11,82
Havaittu C 64,20; H 5,84; N 11,73 li η 81098 d) 5-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli)-2-imino- 4- tiatsolidiinidionin (23,5 g) liuosta 2N HCl:ssa (200 ml) palautusjäähdytettiin 6 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin alhaisessa paineessa ja tähde neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Saostutuneet kiteet (23,5 g, 97,5 %) kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen DMF H20:sta 5-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli )-2,4-tiatsolidiinidionin saamiseksi värittöminä neulasina (20,5 g, 86,9 %), s.p. 183...184 °C.
c19H20N2°3S:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 64,02; H 5,66; N 7,86
Havaittu C 63,70; H 5,88; N 8,01 e) 5-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli)-2,4-tiat-solidiinidionin (356 mg) suspensioon metanolissa (10 ml) lisättiin 28 % natriummetylaatti/metanoli-liuosta (0,2 g) liuoksen valmistamiseksi. Tämä liuos konsentroitiin ja laimennettiin etyylieetterillä kiteiden saamiseksi. Kiteet kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanoli-etanolista 5- (4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli-2,4-tiatsoli-diinidionin natriumsuolan saamiseksi värittöminä kiteinä (298 mg, 78,8 %), sp. 262...263 °C (hajoaa).
c19H19N2°3SNa:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 60,31; H 5,06; N 7,40
Havaittu C 60,20; H 5,07; N 7,52
Esimerkki 2 (1) 5-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi) bentsyyli)-2,4-tiasolidiinidioni 100 g (2) laktoosi 50 g (3) maissitärkkelys 15 g (4) karboksimetyyliselluloosakalsium 44 g (5) magnesiumstearaatti 1 g 210 g 12 81 098
Em. määrät (1):tä, (2):ta ja (3):a sekä 30 g (4):ää sotkettiin veden kanssa, kuivattiin vakuumissa ja rakeistettiin. Saatujen rakeiden kanssa sekoitettiin 14 g (4):ää ja 1 g (5):ttä ja koko seoksesta valmistettiin tabletteja tabletoimiskoneella, jolloin saatiin 1000 halkaisijaltaan 8 mm olevaa tablettia, joista kukin sisälsi 100 mg ainetta (1).
Vertailuesimerkki 1
Taulukossa 2 luetellut yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 a) mukaisesti.
4 _3 R SP Uudelleerkiteytyksen Smu> 3 — CHj 1 16-1 1 7 *C Etyy 1 iasetaatti-heksaani 62. 9 % 4-CH3 73— 74 eC Etyyli^etaatt i-heksaani g y g ^ 5 — CH3 97— 9 8 ‘C Etyyliasetaatti-heksaani 7 2. 3 %
Vertailuesimerkki 2
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esim. 1 b) mukaisesti: metyyli-2-bromi-3-(4-(2-(3-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)fenyy-li) propionaatti; IR(neat)cm~^·: 1735. NMR δ (ppm) CDCl3:ssa 2,34(3H,s), 3,10(lH,dd, J=14 ja 7), 3,25(2H,t,J=6), 3,38{1H, dd,J=14 ja 7), 3,67(3H,s), 4,29(1H,t,J=7), 4,37(2H,t,J=6), 6,8-7,5(6H,m), 8,35(lH,dd, J=5 ja 2).
2-bromi-3-(4-(2-(4-metyyli)-2-pyridyyli)etoksi)fenyyli)pro-pionihappo-metyyliesteri; IR(neat)cm~^: 1735. NMR δ (ppm) CDCI3:ssa: 2,30(3H,s), 3,10(lH, dd, J=14 ja 7), 3,26{3H,t, li i3 81 098 J=7), 3,37(lH,dd, J=14 ja 7), 3,67(3H,s), 4,30(3H,t,J=7), 6,7-7,36(6H,m), 8,37(lH,d,J=6)
Vertailuesiaerkki 3 4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)nitrobentseenin (15,0 g) liuos metanolissa (150 ml) pelkistettiin katalyyttisesti 1 ilmakehän paineessa 10 % Pd-C:n (kosteus 50 %, 2,0 g) läsnäollessa. Katalysaattori suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin 4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)aniliinin saamiseksi kiteinä (12,3 g, 92,5 %) . Kiteytys uudelleen etyyliase-taatti-heksaanista tuotti värittömiä prismoja, sp. 74...75 °C.
c14H16N20:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 73,66; H 7,06; N 12,27
Havaittu C 73,84; H 7,17; N 12,06.
Vertailuesiaerkki 4 4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)aniliinin (12,0 g), 47 % HBr-vesiliuoksen (36,5 g) ja metanoli (40 ml)-asetonin (80 ml) seokseen lisättiin tipoittain NaN02~liuosta (4,0 g) vedessä (10 ml) 5 °C:ssa tai sen alle. Koko seosta sekoitettiin 5 °C: ssa 20 minuuttia, sitten siihen lisättiin metyyliakrylaattia (27,0 g) ja lämpötila nostettiin 38 °C:een. Seokseen lisättiin kupari(I)oksidia (1,0 g) pienissä erissä voimakkaasti sekoittaen. Kun typpikaasun kehitys oli lakannut, reaktioseos konsentroitiin alhaisessa paineessa. Konsentraatti tehtiin emäksiseksi konsentroidulla ammoniakkiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäi 2-bromi-3-(4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)fenyyli)-pro-pionaattia raakaöljynä (17,5 g, 87,5 %). IR(neat)cm“l: 1735. NMR § (ppm) CDCl3:ssa: 2,27(3H,s), 3,10(lH,dd,J=14 ja 7), 3.22 (2H,t,J=6), 3,38(lH,dd,J*14 ja 7), 3,66(3H,s), 4,29(2H,t, J=6), 4,32(lH,t,J=7), 6,7-7,5(6H,m), 8,34(lH,d,J=2).
i4 81 098
Vertailuesimerkki 5
Taulukossa 3 luetellut yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 c) mukaisesti.
* a
NH
R SP (haj.) Uudelleenkiteytyksen Saanto ___liuotin _ 3 — CH3 230 - 231°C Kloroformi-metanoli 7 5. 5 % 4-CH3 190-191 eC Metanoli 4 8. 0% 5 — CH3 2Q3-2Q4*C Kloroformi-metanoli 5 8. 2 %
Vertailuesimerkki 6
Taulukossa 4 luetellut yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 d) mukaisesti.
4 _ 3 r—k ν' ___0_ R ςρ Uudelleenkiteytyksen Saanto liuotin 3- CH3 210 — 211°C DMF-vesi 6 5. 7% 4- CH3 178 — l79eC Kloroformi-metanoli 7 5. 3%
II
is 81098
Vertailuesinerkki 7 2-imino-5-(4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli)-4-ti-atsolidinonin (8,0 g), 2N HCl:n (80 ml) ja etanolin (80 ml) seosta palautusjäähdytettiin 16 tunnin ajan. Reaktioliuos neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella kiteiden saamiseksi. Kiteet kerättiin suodattamalla ja kiteytys uudelleen etanolista tuotti 5-(4-(2-(5-metyyli-2-py-r idyy li)etoksi)bentsyyli)-2,4-tiatsolidiinidionia värittöminä prismoina (7,0 g, 87,5 %), sp. 192-193 °C.
c18H18N2°3:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 63,14; H 5,30; N 8,18
Havaittu C 63,22; H 5,40; N 8,11.

Claims (1)

16 81 098 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti vaikuttavan ti ats oii di i ni di oni j ohdannai sen Ιί^^-ΟΗ,εΗ,-ο-^^-εΗ,-ο—c - o Sv /NH (I) S O tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste C,HV^ vla.cH.-o-O-cs.-c—C-0 ,TT, s. ,NH 1 ’ h tai sen farmakologisesti hyväksyttävä suola hydrolysoidaan. Patentkrav Förfarande för framställning av ett terapeutiskt verksamt tiazolidindionderivat med formeln C,H‘Y^ _ 1 ^CHtCH.-O-^y CH,- C C - O ^ ^ <*> o eller dess farmakologiskt acceptabla sait känneteck-n a t av, att en förening med formeln (II) 1/oi,ch,-(hQcb,-c-c-o SN .N H NH eller dess farmakologiskt acceptabla sait hydrolyseras. li
FI860232A 1985-01-19 1986-01-17 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. FI81098C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP808585 1985-01-19
JP808585 1985-01-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI860232A0 FI860232A0 (fi) 1986-01-17
FI860232L FI860232L (fi) 1986-07-20
FI81098B true FI81098B (fi) 1990-05-31
FI81098C FI81098C (fi) 1990-09-10

Family

ID=11683488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860232A FI81098C (fi) 1985-01-19 1986-01-17 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4687777A (fi)
EP (1) EP0193256B1 (fi)
JP (1) JPS61267580A (fi)
KR (1) KR920010046B1 (fi)
CN (1) CN1003934B (fi)
AR (1) AR240698A1 (fi)
AT (1) ATE41931T1 (fi)
AU (1) AU572719B2 (fi)
BR (1) BR1100325A (fi)
CA (1) CA1277323C (fi)
CS (1) CS407991A3 (fi)
DE (2) DE10199018I2 (fi)
DK (2) DK21986A (fi)
ES (1) ES8705886A1 (fi)
FI (1) FI81098C (fi)
GR (1) GR860124B (fi)
HK (1) HK3692A (fi)
HU (1) HU196795B (fi)
IE (1) IE58928B1 (fi)
LU (1) LU90719I2 (fi)
LV (1) LV5779B4 (fi)
MX (1) MX9202933A (fi)
MY (1) MY102016A (fi)
NL (1) NL300038I2 (fi)
NO (1) NO163857C (fi)
PT (1) PT81859B (fi)
SG (1) SG105691G (fi)
ZA (1) ZA86203B (fi)

Families Citing this family (276)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES533668A0 (es) * 1983-06-24 1985-10-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Un compuesto fenoxi
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4968707A (en) * 1987-06-10 1990-11-06 Pfizer Inc. Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US4798835A (en) * 1987-12-02 1989-01-17 Pfizer Inc. dl-5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent
US4791125A (en) * 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
GB8820389D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
US4997948A (en) * 1989-10-27 1991-03-05 American Home Products 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US5356913A (en) * 1990-02-09 1994-10-18 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
JP3544659B2 (ja) * 1990-02-09 2004-07-21 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー インスリン感性化剤類の高血圧治療のための使用
ATE205206T1 (de) * 1990-04-27 2001-09-15 Sankyo Co Benzylidenthiazolidinderivate, ihre herstellung und ihre anwendung als lipidperoxid-inhibitoren
GB9023584D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
US5158966A (en) * 1991-02-22 1992-10-27 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type i diabetes
US5441971A (en) * 1991-04-11 1995-08-15 The Upjohn Company Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof
US5183823A (en) * 1991-04-11 1993-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
EP0579733B1 (en) * 1991-04-11 2001-06-20 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
IL106877A (en) * 1992-09-10 1998-03-10 Lilly Co Eli Rhodanine derivatives for use as medicaments for the treatment of alzheimer's disease
JP2845743B2 (ja) * 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
HU228260B1 (en) * 1993-09-15 2013-02-28 Daiichi Sankyo Company Pharmaceutical compositions to treat impaired glucose tolerance
ATE183743T1 (de) * 1994-03-08 1999-09-15 American Home Prod Thiazolidine-dion-derivate als antihyperglykemische mittel
US6251928B1 (en) * 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
ATE238297T1 (de) * 1994-10-20 2003-05-15 Nippon Chemiphar Co Chinolinderivat
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
WO1996035688A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Nippon Chemiphar Co., Ltd. 2,4-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivatives and hypoglycemic agent
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
HUP9601808A3 (en) * 1995-07-03 2000-06-28 Sankyo Co Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
EP0783888A1 (en) 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
IL120443A (en) * 1996-03-18 2000-07-16 Sankyo Co Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis
US5958957A (en) * 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
WO1997040017A2 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
US5952509A (en) * 1996-06-27 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of benzaldehyde compounds
DE69738809D1 (de) * 1996-11-08 2008-08-14 Nippon Chemiphar Co Mittel zur verringerung der eigeweidefette
JP2001514663A (ja) * 1997-03-12 2001-09-11 エスモンド，ロバート ダブリュー． アルツハイマー病を処置または予防するための方法
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
GB9726568D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
WO1999030739A1 (en) * 1997-12-16 1999-06-24 Sankyo Company, Limited Leukemia remedy
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
AU1740900A (en) * 1998-11-20 2000-06-13 Genentech Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
JP4693247B2 (ja) 1999-04-28 2011-06-01 有限会社ケムフィズ 複素環カルボン酸誘導体
WO2001002377A1 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
US7390824B1 (en) * 1999-09-07 2008-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination
US6878749B2 (en) 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
ES2156574B1 (es) 1999-11-18 2002-02-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos
MXPA02005528A (es) 1999-12-03 2002-09-02 Kyoto Pharma Ind Compuestos heterociclicos sus sales y uso medicinal.
DK1248604T4 (da) 2000-01-21 2012-05-21 Novartis Ag Kombinationer indeholdende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
US6958355B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) * 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6784199B2 (en) 2000-09-21 2004-08-31 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals
EA004244B1 (ru) * 2000-04-25 2004-02-26 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Новый стабильный кристалл производного тиазолидиндиона и способ его получения
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
ATE341343T1 (de) * 2000-12-26 2006-10-15 Sankyo Co Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel
EP1385548B1 (en) * 2001-01-26 2007-05-23 Schering Corporation Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions
AR035533A1 (es) * 2001-01-26 2004-06-02 Schering Corp Uso de por lo menos un inhibidor de la absorcion de los esteroles o sus sales, solvatos, prodrogas farmaceuticamente aceptables o mezclas de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la sitosterolemia, composiciones farmaceuticas, el uso de dichas composiciones para la
CN1658903A (zh) * 2001-01-26 2005-08-24 先灵公司 用于治疗血管性疾病的固醇吸收抑制剂与血液调节剂的组合
EP1363668B1 (en) * 2001-01-26 2007-08-15 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
CZ301871B6 (cs) * 2001-01-26 2010-07-14 Schering Corporation Kombinace aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu fenofibrátu s inhibitorem vstrebávání sterolu ezetimibem pro použití pri cévních chorobách
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
AU2002240050A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-06 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
HRPK20110926B3 (hr) * 2001-02-24 2013-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg. Derivati ksantina, njihova proizvodnja i upotreba kao lijekova
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
CA2442917C (en) * 2001-04-04 2011-02-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
CA2445322C (en) * 2001-04-25 2011-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Use of the abc expression promoting agent pioglitazone for the treatment of arteriosclerosis obliterans
RU2281285C2 (ru) * 2001-04-26 2006-08-10 Зентива А.С. Способ получения пиоглитазона в качестве противодиабетического средства
US7557123B2 (en) * 2001-05-29 2009-07-07 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Heterocyclic compound and medicinal use thereof
YU94203A (sh) * 2001-05-29 2006-08-17 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd. Novi heterociklični derivati i njihova upotreba u medicini
CA2456034A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release medicines
US20030119757A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods for treating or preventing vascular inflammation using sterol absorption inhibitor(s)
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
CA2460340C (en) * 2001-09-21 2011-02-15 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
WO2003026586A2 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pioglitazone hydrochloride
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
WO2003053367A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics
US20050187258A1 (en) * 2001-12-20 2005-08-25 Ben-Zion Dolitzky Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
US20050084840A1 (en) * 2002-01-23 2005-04-21 Hideki Endoh Method for screening drug for improving insulin resistance
US7015345B2 (en) * 2002-02-21 2006-03-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Propionic acid derivatives
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
EP1515701B1 (en) 2002-06-17 2014-09-17 Inventia Healthcare Private Limited Process for the manufacture of multilayer tablet compositions comprising thiazolidinedione and biguanide
US8993773B2 (en) 2002-07-16 2015-03-31 Cadila Healthcare Limited Process to prepare pioglitazone via several novel intermediates
ATE372336T1 (de) 2002-07-16 2007-09-15 Cadila Healthcare Ltd Prozess zur herstellung von pioglitazon via verschiedene zwischenstufen
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004024059A2 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Themis Laboratories Private Limited, Improved process for preparation of thiazolidinedione derivatives
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) * 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
JP4694841B2 (ja) 2002-09-20 2011-06-08 アンドルックス ラボズ リミテッド ライアビリティ カンパニー ビグアニドおよびチアゾリジンジオン誘導体を含有する多段階製剤
JP2006508189A (ja) * 2002-11-06 2006-03-09 シェーリング　コーポレイション 自己免疫障害の処置のためのコレステロール吸収インヒビター
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
CN1756756A (zh) 2003-03-07 2006-04-05 先灵公司 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
WO2004081004A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
DE602004016123D1 (de) 2003-03-07 2008-10-09 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004108721A1 (en) * 2003-04-01 2004-12-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl] methyl]-2,4-thiazolidinedione
ES2219180B1 (es) * 2003-05-09 2006-03-01 Medichem, S.A. Compuesto intermedio util para la preparacion de pioglitazona.
US7230016B2 (en) * 2003-05-13 2007-06-12 Synthon Ip Inc. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
WO2004101560A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Synthon B.V. Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
SI1622899T1 (sl) * 2003-05-13 2007-10-31 Synthon Bv Pioglitazonsulfat, farmacevtski sestavki in njihova uporaba
US20050004179A1 (en) * 2003-05-22 2005-01-06 Pedersen Ward A. Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease
WO2004106542A1 (ja) * 2003-05-29 2004-12-09 Sankyo Company, Limited インスリン抵抗性改善剤及びそのスクリーニング方法
SG141430A1 (en) 2003-05-30 2008-04-28 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
BRPI0413452A (pt) 2003-08-13 2006-10-17 Takeda Pharmaceutical composto, composição farmacêutica, kit, artigo de fabricação, e, métodos de inibir dpp-iv, terapêutico e de tratar um estado de doença, cáncer, distúrbios autoimunes, uma condição einfecção por hiv
WO2005021542A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pioglitazone
AU2003269479A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-16 Biocon Limited Phosphoric acid salt of 5-((4-(2-(5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy) phenyl) methyl)-2, 4-thiazolidinedione
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005027967A1 (ja) * 2003-09-17 2005-03-31 Kaname Kawasugi 医薬組成物
US20050096307A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1716144A2 (en) 2004-02-20 2006-11-02 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
GEP20094679B (en) * 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005092382A1 (ja) * 2004-03-29 2005-10-06 Sankyo Company, Limited インスリン抵抗性改善剤を含有する糖尿病治療剤
US7161756B2 (en) * 2004-05-10 2007-01-09 Tandberg Data Storage Asa Method and system for communication between a tape drive and an external device
US20060025478A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Keisuke Inoue Medicine for prevention or treatment of diabetes
TW200608967A (en) * 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
EP1782832A4 (en) * 2004-08-26 2009-08-26 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2006035459A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Morepen Laboratories Limited An improved process for the production of derivatives of thiozolidinediones and their precursors
US20060089387A1 (en) * 2004-10-26 2006-04-27 Le Huang Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
NZ560269A (en) * 2005-03-08 2010-12-24 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
US20070269486A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-22 Conor Medsystems, Llc. Methods and Devices for Reducing Tissue Damage After Ischemic Injury
CA2601884A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Surendrakumar Satyanarayan Pandey Novel tyrosine derivatives
WO2006117654A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of pioglitazone or salts thereof
KR20080028415A (ko) * 2005-07-12 2008-03-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 ＰＰＡＲγ 애고니스트를 함유하는 의약 조성물
WO2007029062A2 (en) * 2005-07-29 2007-03-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel pyridine derivatives
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
SI1942898T2 (sl) * 2005-09-14 2014-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidil-peptidazni inhibitorji za zdravljenje diabetesa
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
BRPI0618379A2 (pt) 2005-11-08 2011-08-30 Ranbaxy Lab Ltd processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico
TW200730173A (en) * 2005-12-16 2007-08-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition enhancing production of adiponectin
NZ571872A (en) * 2006-03-16 2011-05-27 Metabolic Solutions Dev Co Combination therapies of thiazolidinedione analogues and glucocorticoid agonists
MX356584B (es) 2006-03-16 2018-06-05 Metabolic Solutions Dev Co Analogos de tiazolidindiona para el tratamiento de enfermedad mediada por inflamacion metabolica.
PL2001469T3 (pl) * 2006-03-16 2012-10-31 Metabolic Solutions Dev Co Llc Analogi tiazolidynodionu
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CA2873524C (en) 2006-05-04 2018-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymeric form of 1-((4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl)-3-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-yl)xanthine
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
ES2376396T3 (es) 2006-06-26 2012-03-13 Amgen Inc. Método para tratar aterosclerosis.
KR100791399B1 (ko) 2006-09-06 2008-01-07 동우신테크 주식회사 염산 피오글리타존의 제조방법
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US20080182880A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-31 Mailatur Sivaraman Mohan Pioglitazone composition
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
BRPI0720032A2 (pt) * 2006-12-13 2013-12-17 Gilead Sciences Inc Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, processo, formulação de aerossol, método para a prevenção e tratamento de inflamação pulmonar ou broncoconstrição, e, uso de um composto.
WO2008075380A2 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of thiazolidine derivatives
US20080176905A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-24 Santiago Ini Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof
CA2677201C (en) * 2007-02-01 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
WO2008096829A1 (ja) 2007-02-07 2008-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. ３環系化合物
WO2008105326A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ohara Chemical Industries, Ltd. ２－イミノ－４－チアゾリジノン誘導体及び２，４－チアゾリジンジオン誘導体の製造方法
CL2008000684A1 (es) 2007-03-09 2008-08-01 Indigene Pharmaceuticals Inc Composicion farmaceutica que comprende metformina r-(+) lipoato y un inhibidor de reductasa hmg-coa; formulacion de dosis unitaria; y uso en el tratamiento de una complicacion diabetica.
US8093236B2 (en) * 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DK2068909T3 (da) 2007-03-30 2012-08-06 Ambrx Inc Modificerede FGF-21-polypeptider og anvendelse heraf
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
MX356965B (es) 2007-04-11 2018-06-21 Omeros Corp Composiciones y metodos para profilaxis y tratamiento de adicciones.
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
PT2152663E (pt) 2007-06-04 2014-06-03 Univ Ben Gurion Compostos de triarilo e composições que compreendem os mesmos
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
PT2489731E (pt) 2007-07-26 2014-09-15 Amgen Inc Enzimas aciltransferase de lecitina-colesterol modificadas
CN101784278A (zh) * 2007-08-17 2010-07-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物
US7960376B2 (en) * 2007-09-14 2011-06-14 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles
WO2009038681A1 (en) 2007-09-14 2009-03-26 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension
US8304441B2 (en) 2007-09-14 2012-11-06 Metabolic Solutions Development Company, Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases
US8722710B2 (en) 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
RU2366421C2 (ru) * 2007-11-01 2009-09-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтический состав для лечения диабета
US20090118514A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-07 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing pioglitazone and its pharmaceutically acceptable salts
JP5334422B2 (ja) * 2008-02-13 2013-11-06 株式会社トクヤマ ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法
JP5197063B2 (ja) * 2008-02-21 2013-05-15 株式会社トクヤマ ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
WO2009133576A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Erregierre S.P.A. A process for the preparation of 4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]nitrobenzene and pioglitazone
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP5559689B2 (ja) 2008-08-06 2014-07-23 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
JP5833922B2 (ja) * 2008-08-12 2015-12-16 ジンファンデル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 疾患危険因子を同定する方法
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
MX370599B (es) * 2008-08-15 2019-12-18 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
KR20110049779A (ko) * 2008-09-02 2011-05-12 가부시끼가이샤 도꾸야마 탈브롬화 수소화 억제제
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
KR20110068979A (ko) * 2008-10-10 2011-06-22 가부시끼가이샤 도꾸야마 카르보닐옥시 화합물의 제조 방법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP5473303B2 (ja) * 2008-12-01 2014-04-16 株式会社トクヤマ ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
MX2011006713A (es) 2008-12-23 2011-07-13 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compuesto organico.
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
JP5511690B2 (ja) * 2009-01-20 2014-06-04 株式会社トクヤマ ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化を抑制する方法
JP2010208957A (ja) * 2009-03-06 2010-09-24 Tokuyama Corp 結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン及びその製造方法
EP3398599A1 (en) 2009-03-11 2018-11-07 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP2445502B2 (en) 2009-06-25 2022-09-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
CA2766033C (en) 2009-06-25 2016-09-20 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
US20110065756A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-17 De Taeye Bart M Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases
CA2780683A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic combination of a prostaglandin i2 and a thiazolidine for diabetes
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
AU2010340055B2 (en) * 2009-12-15 2014-07-24 Cirius Therapeutics, Inc. PPAR-sparing thiazolidinedione salts for the treatment of metabolic diseases
WO2011091134A2 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions,kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders
JP2013523681A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
EP2611434A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Lupin Limited Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
MX355479B (es) 2011-01-10 2018-04-19 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Metodos y productos de farmaco para tratar enfermedad de alzheimer.
WO2012153312A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of pioglitazone
US8962636B2 (en) 2011-07-15 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
KR20140051998A (ko) 2011-08-03 2014-05-02 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 디벤조옥세핀 유도체
WO2013068486A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of male infertility
CA2858572C (en) 2011-12-08 2023-01-17 Amgen Inc. Human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
ES2715562T3 (es) 2011-12-15 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos de amina secundaria
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2638898A1 (en) 2012-03-16 2013-09-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Metformin and Pioglitazone Formulation with Different Release Profiles
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9623015B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Commissariat À L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives (Cea) Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a STAT5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
US8969581B2 (en) 2013-03-14 2015-03-03 Deuterx, Llc 5-deutero-2,4-thiazolidinedione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US20140275138A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Cba Pharma, Inc. Method and products for treating diabetes
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
HRP20240805T1 (hr) 2013-06-05 2024-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pročišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i uporabe
WO2015042495A2 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Jiva Pharma, Inc. Metformin salts to treat type2 diabetes
EP3065757A4 (en) 2013-10-09 2017-08-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
EA201690938A1 (ru) 2013-11-05 2016-11-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Соединения для лечения диабета и осложнений, возникающих из-за этого заболевания
EP3094328B1 (en) 2014-01-15 2020-08-19 Poxel SA Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
KR101606547B1 (ko) * 2014-06-02 2016-03-28 김동연 공항 탑승객 위치조회시스템
EA036697B1 (ru) 2014-10-24 2020-12-09 Бристол-Майерс Сквибб Компани Модифицированные полипептиды fgf-21 и их применение
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
MA39929A (fr) 2014-11-27 2016-06-01 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Comprimé multicouche comprenant de la metformine et du pioglitazone
CA3023392C (en) 2016-06-08 2024-02-06 Support-Venture Gmbh Combination of ppar agonist and p38 kinase inhibitor for treating cancer
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
PE20190421A1 (es) 2016-08-17 2019-03-19 Support Venture Gmbh Metodo para prevenir o tratar la perdida de la audicion
TR201620309A2 (tr) 2016-12-30 2018-07-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
SG10202110804WA (en) 2017-04-04 2021-11-29 Kinarus Ag Methods of preventing or treating ophthalmic diseases
WO2019154893A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Oral extended release pharmaceutical compositions for preventing or treating hearing loss
WO2019154895A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Gel formulation for preventing or treating hearing loss
AU2019230014B2 (en) 2018-03-05 2024-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
EA202092888A1 (ru) 2018-07-13 2021-04-19 Кинарус Аг КОМБИНАЦИИ АГОНИСТОВ PPAR И ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ p38 ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
CN111875598B (zh) * 2020-05-23 2023-10-10 白银京宇新药业有限公司 一种吡格亚胺的制备方法
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone
EP4196120A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Kinarus AG Methods of preventing or treating covid-19 and related viral diseases or disorders
CN115175705B (zh) 2020-09-30 2026-02-03 映恩生物制药（苏州）有限公司 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
JP6925072B1 (ja) * 2020-12-07 2021-08-25 株式会社Dr.Cherry 毛髪改善のための組成物
EP4385502A1 (en) 2022-12-15 2024-06-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising metformin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor
EP4385501A1 (en) 2022-12-15 2024-06-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising linagliptin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4582839A (en) * 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
IE58928B1 (en) 1993-12-01
KR860005811A (ko) 1986-08-13
FI81098C (fi) 1990-09-10
CS407991A3 (en) 1992-04-15
HU196795B (en) 1989-01-30
NO163857B (no) 1990-04-23
CA1277323C (en) 1990-12-04
DE3662689D1 (en) 1989-05-11
ZA86203B (en) 1987-09-30
DK21986D0 (da) 1986-01-17
HUT41775A (en) 1987-05-28
DK21986A (da) 1986-07-20
LV5779A4 (lv) 1996-12-20
HK3692A (en) 1992-01-17
ES550986A0 (es) 1987-05-16
DE10199018I2 (de) 2006-02-02
NO163857C (no) 1990-08-01
NO860141L (no) 1986-07-21
CN1003934B (zh) 1989-04-19
AU572719B2 (en) 1988-05-12
ES8705886A1 (es) 1987-05-16
DE10199018I1 (de) 2001-07-12
KR920010046B1 (ko) 1992-11-13
US4687777A (en) 1987-08-18
SG105691G (en) 1992-02-14
IE860107L (en) 1986-07-19
FI860232A0 (fi) 1986-01-17
JPH0566956B2 (fi) 1993-09-22
FI860232L (fi) 1986-07-20
BR1100325A (pt) 2000-06-27
MY102016A (en) 1992-02-29
ATE41931T1 (de) 1989-04-15
DK171614B1 (da) 1997-02-24
CN86100411A (zh) 1986-07-16
LU90719I2 (fr) 2001-03-26
JPS61267580A (ja) 1986-11-27
PT81859A (en) 1986-02-01
AU5246786A (en) 1986-07-24
EP0193256B1 (en) 1989-04-05
GR860124B (en) 1986-05-19
AR240698A1 (es) 1990-09-28
LV5779B4 (lv) 1997-04-20
PT81859B (pt) 1988-05-27
EP0193256A1 (en) 1986-09-03
MX9202933A (es) 1992-06-30
NL300038I2 (nl) 2001-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81098B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat.
EP0605228B1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
HU198042B (en) Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances
CH635578A5 (en) Process for preparing novel 5-(subst. phenyl)-oxazolidinones and their sulphur analogs
US3915980A (en) Imidazolyl-(2)-thio-alkanoic acid esters
US5183823A (en) Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
EP0598123A1 (en) Piperazine derivative and drug containing the same
US4824833A (en) Benzoxazine derivatives
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
EP0105702B1 (en) Dioxocyclobutene compounds
EP0093945B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
EP0101380A2 (fr) Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2576900A1 (fr) Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH07309852A (ja) 新規チアゾリジンジオン化合物
EP0702015B1 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
US20090216024A1 (en) Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
US4788335A (en) Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US4857663A (en) Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
FR2531704A1 (fr) Amides d&#39;acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4533677A (en) Hypoglycemic N-(2-substituted-3-Dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts
JP2535533B2 (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体
EP0094303B1 (fr) Amides, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L180

Extension date: 20110116

FG Patent granted

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.

MA Patent expired