[go: up one dir, main page]

FI81098B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI81098B
FI81098B FI860232A FI860232A FI81098B FI 81098 B FI81098 B FI 81098B FI 860232 A FI860232 A FI 860232A FI 860232 A FI860232 A FI 860232A FI 81098 B FI81098 B FI 81098B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
pyridyl
ethoxy
therapeutic
ethyl
Prior art date
Application number
FI860232A
Other languages
English (en)
Other versions
FI860232A0 (fi
FI81098C (fi
FI860232L (fi
Inventor
Kanji Meguro
Takeshi Fujita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11683488&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI81098(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI860232A0 publication Critical patent/FI860232A0/fi
Publication of FI860232L publication Critical patent/FI860232L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81098B publication Critical patent/FI81098B/fi
Publication of FI81098C publication Critical patent/FI81098C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

l 81098
Menetelmä uusien, terapeuttisesti vaikuttavien ti ats oii di i ni dioni j ohdannai s ten vaimi s tami seksi Förfarande för framställning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat
Keksintö kohdistuu menetelmään uusien tiatsolidiinidionijoh-dannaisten valmistamiseksi, 5-{4-[2-(5-etyyli-2-pyridyyli)-etoksi]bentsyyli}-2,4-tiatsolidiinidionin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan sisällyttää lääketieteen piirissä käytettäviin diabetes -lääkkeisiin.
Useita biguanidin ja sulfonyyliurean johdannaisia on käytetty kliinisesti diabetes-lääkkeinä.
Kuitenkin biguanideja käytetään nykyisin harvoin, koska niillä on taipumusta aiheuttaa maitohappomyrkytys, ja vaikka sulfo-nyyliureoilla on voimakkaat hypoglykeemiset vaikutukset, edellyttää niiden käyttö riittävää varovaisuutta, koska ne usein aiheuttavat vakavaa hypoglykemiaa. Siksi onkin toivottu uudentyyppistä diabetes-lääkettä, jolla ei ole näitä heikkouksia.
Toisaalta tutkimattomissa japanilaisissa patenttijulkaisuissa numerot 22636/1980 ja 64586/1980, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 22' P· 3563 ( 1982), ibid, 30, p. . 3580 (1982) ja ibid, 32, p. 2267 (1984) on viitattu useisiin tiatsolidiini-dioneihin, joilla on verensokeria (glukoosia) ja veren lipidi-pitoisuutta alentavia vaikutuksia. Myös kiglitatsonin diabetesta hoitavasta vaikutuksesta raportoitiin Diabeteksessa, 32, p. 804 (1983). Näitä yhdisteitä ei kuitenkaan ole vielä käytännössä otettu käyttöön. Syinä voidaan mainita 1) riittä 2 81098 mätön vaikutus ja/tai 2) vakava toksisuus.
Tämän keksinnön keksijät syntetisoivat useita yhdisteitä, joita ei ole konkreettisesti kuvattu em. tutkimattomissa patenttihakemus j ulkaisuissa, ja tutkivat niitä löytääkseen yhdisteitä, joilla on voimakkaat farmakologiset vaikutukset ja alhaisempi toksisuus.
Tämä keksintö tarjoaa käyttöön yhdisteitä, joita voidaan käytännössä käyttää diabeteksen hoidossa ja joilla on laaja tur-vallisuusmarginaali farmakologisten vaikutusten ja toksisuuden tai epäedullisten sivuvaikutusten välillä.
Keksinnön mukaan esitetään menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti vaikuttavan tiatsolidiinidionijohdannaisen ΙΙ^-εΗίΟΗ,-ο-^^-οΗ,-ε—c - o (I}
S. ,NH
Ϊ
O
tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa menetelmässä kaavan (II) mukainen yhdiste C«H‘Y^ _ -C - O (ii)
svNH
n
NH
tai sen farmakologisesti hyväksyttävä suola hydrolysoidaan.
Kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää diabetes-lääkeessä vaikuttavana aineosana .
3 81098
Yllä olevalla kaavalla (I) kuvattu yhdiste on 5—{4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli JetoksiJbentsyyli}-2, 4-tiatsolidiinidioni.
Tämän keksinnön mukainen yhdiste (1) sisältää molekyylissään sekä emäksisen että happaman typen ja siitä voidaan haluttaessa johtaa farmakologisesti hyväksyttävä suola käyttämällä sopivaa happoa tai emästä.
Sellaisista happamista suoloista ovat esimerkkeinä kivennäis-suolat (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti jne. ), orgaanisen hapon suolat (esim. sukkinaatti, maleaatti, fuma-raatti, malaatti, tartraatti jne. ) ja sulfonaatit (esim. me-taanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti jne. ). Sellaisista emäksisistä suoloista ovat esimerkkeinä alkalimetallisuolat, esim. natriumsuola, kaliumsuola, maa-al-kalimetallisuolat, esim. kalsiumsuola jne. Kaikkia näitä suoloja voidaan valmistaa sinällään tunnetuin menetelmin.
Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) tai sen farmakologisesti hyväksyttävällä suolalla on veren sokeria ja veren rasvapitoisuutta alentava vaikutus ja alhaisempi toksisuus, ja sitä voidaan käyttää sellaisenaan tai seoksessa sinällään tunnetun farmakologisesti hyväksyttävän kantajan, täyteaineen tai täytteen kanssa diabeteksen hoidossa nisäkkäillä, ihminen mukaaniuettuna.
Diabeteksen hoidossa käytettävä aine annetaan yleensä suun kautta tabletteina, kapseleina (liukenevat (soft) kapselit ja mikrokapselit mukaanlukien), jauheena, rakeina jne. ja tapauksesta riippuen parenteraalisesti injektioina, peräpuikkoina, pillereinä, jne. Suun kautta annettava annos aikuiselle potilaalle on mielellään 0,05...10 mg/kg ruumiinpainoa/vrk ja parenteraalisesti 0,01...10 mg/kg ruumiinpainoa/vrk kerran päivässä tai jaettuna 2...4 kerta-annokseen viikossa.
4 81098
Em. yleisellä kaavalla (I) esitettyä yhdistettä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja (joihin tästä lähtien yhteisesti viitataan "yhdisteenä (I)") voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdiste, jonka yleistä kaavaa esittää kaava (II) . Tämä reaktio etenee suotuisasti sopivassa liuottimessa mineraali happoa käyttäen. Esimerkkeinä liuottimesta ovat alkoholit (esim. metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, isobutanoli, 2-metoksietanoli, jne.), dimetyylisulfoksidi, sulfolaani, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani jne., ja esimerkkeinä mineraalihapoista ovat suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo jne. Reaktiolämpötila vaihtelee 20 °C ja 150 °C välillä. Reaktiolämpötila on 0,5...20 tuntia.
Yhdistettä (I) tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, joka on valmistettu kuten yllä on mainittu, voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten konsentroimalla, uuttamalla, uudelleenkiteyttämällä, kromatografisesti jne.
Em. yleisellä kaavalla (II) esitettyä yhdistettä voidaan valmistaa seuraavien reaktioiden kautta fhQ-io, cm C:Hs 1 I ^ (E)
CsHs I jl /— ·« H*/Pd-C
Sr^HiCHtO-^^NO,-> CV)
CtHs L 1 O NaNOi/HBr
Sr^-CHtO-O-n. at_täärw > (VI) 5 81098 C'“^O^H,CH,0^QH;H,CBC001i ti0urea > (H) (VI) Br (missä R on vety tai alempi alkyyliryhmä).
R:n esittämästä alemmasta alkyyliryhmästä ovat esimerkkeinä (C1-4)-alkyyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli ja butyyli.
yhdisteen (V) tuottaminen yhdisteestä (III) ja yhdisteestä (IV) toteutetaan esim. natriumhydridin läsnäollessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa esim. dimetyyliformami-dissa ja tetrahydrofuraanissa lämpötilavälillä -10 °c..+30 °C. Reaktio yhdisteestä (V) yhdisteeseen (VI) voidaan helposti toteuttaa tavanomaisella katalyyttisella pelkistyksellä käyttämällä esim. palladiumhiiltä katalysaattorina. Yhdiste (VI) voidaan eristää puhtaana tuotteena tai sitä voidaan käyttää myöhemmissä reaktiovaiheissa eristämättä ja puhdistamatta sitä. Yhdiste (VIII) voidaan valmistaa diatsotoimalla yhdiste (VI) bromivetyhapon vesiliuoksen läsnäollessa, antamalla sitten syntyneen yhdisteen reagoida akryylihapon tai sen alemman alkyyliesterin (VII) kanssa kuparikatalysaattorin, esim. kupari (I) oksidin, kupari(II)oksidin, kupari(I)kloridin, kupari(II) kloridin, kupari(I)bromidin, kupari(II)bromidin jne (Meerwein arylaatio) läsnäollessa. Yhdiste (VIII) voidaan puhdistaa esim. kromatografisesti ja sitä voidaan käyttää myöhemmissä reaktioissa eristämättä tai puhdistamatta sitä.
Yhdisteen (VIII) annetaan sitten reagoida tiourean kanssa, jolloin saadaan yhdiste (II). Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti alkoholeissa (esim. metanolissa, etanolissa, propano-lissa, butanolissa, isobutanolissa, 2-metoksietanolissa, jne.), dimetyylisul£oksidissa, sulfolaanissa jne. Reaktioläm-pötila on tavallisesti 20...180 °c, mielellään' 60...150 °C. Käytettävän tiourean määrä on 1...2 moolia suhteessa yhteen mooliin yhdistettä (VIII).
6 81098 Tässä reaktiossa syntyy reaktion edetessä vetybromidia sivutuotteena, ja tämän sivutuotteen sitomiseksi reaktio voidaan suorittaa natriumasetaatin, kaliumasetaatin jne. läsnäollessa, jonka määrä tavallisesti on 1...1,5 moolia suhteessa 1 mooliin yhdistettä (VIII). Syntynyt yhdiste (II) voidaan eristää, mutta se voidaan myös hydrolysoida suoraan ilman sen eristämistä.
Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) on erinomainen veren glukoosi- ja lipidipitoisuutta alentava vaikutus ja sen toksisuus on huomattavan alhainen. Tätä tukevat seuraavat kokeellisesti saadut tulokset.
Kokeelliset esimerkit 1. Veren glukoosi- ja lipidipitoisuutta alentava vaikutus hiirillä KKAY koirashiirille (8...10 viikkoa vanhoja, 5 hiirtä/ryhmä) annettiin koeyhdisteitä (kolme erisuurta annosta) ravintoon sekoitettuna jauhemaisessa CE-2 ravinnossa (CLEA, Japani) veden ollessa vapaasti saatavilla 4 päivän aikana.
Verinäytteet otettiin silmäkuopan laskimosta 5. päivänä.
Veren glukoosi ja plasman triglyseridi (TG) määritettiin glu-koosioksidaasimenetelmällä ja käyttämällä kaupallisesti saatavissa olevaa analyysilaitetta, Cleantech TG-S (Iatron, Japani) . Veren glukoosin ja plasman TG:n alenemisen annos-vaste-käyriin perustuen laskettiin kunkin koeyhdisteen ED25-arvoksi (mg/kg/vrk) annos, joka aiheutti 25 % alenemisen kontrolliar-voon verrattuna. Tulokset osoitetaan taulukossa 1.
2. Lipidipitoisuutta alentava vaikutus rotilla
Sprague-Dawley koirasrottia (7 viikkoa vanhoja, 5 rottaa/ryh-mä) ruokittiin laboratorioravinnolla (CE-2, CLEA, Japani) veden ollessa vapaasti saatavilla. Kaikki koeyhdisteet (kolme 7 81098 erisuurta annosta) pakkosyötettiin eläimille 5 % arabikumi-liuokseen suspendoituna suun kautta 4 päivän aikana. Verinäytteet otettiin häntälaskimosta 5. päivänä. Plasman TG määritettiin käyttämällä kaupallisesti saatavissa olevaa analyysilai-tetta, Cleantech TG-S (Iatron). Lipidipitoisuutta alentavan vaikutuksen annos-vastekäyriin perustuen laskettiin kunkin koeyhdisteen ED25~arvoksi (mg/kg/vrk) annos, joka aiheutti 25 % alenemisen kontrolliarvoon verrattuna. Tulokset osoitetaan taulukossa 1.
3. Kaksiviikkoinen toksisuuskoe rotilla
Naaras- ja koiras-Sprague-Dawley-rottia (5 viikkoa vanhoja, 5 rottaa/ryhmä) ruokittiin laboratorioravinnolla (CE-2, CLEA, Japani) veden ollessa vapaasti saatavilla. Kaikki koeyhdisteet pakkosyötettiin eläimille 5 % arabikumiliuokseen suspendoituna suun kautta kahden viikon aikana kerran päivässä. Kunkin koeyhdisteen annos oli 100 mg/kg/vrk. Eläimet lopetettiin niiden paastottua noin 20 tuntia kahden viikon lääkekuurin jälkeen eetterianestesiassa ottamalla verinäytteet vatsa-aortasta heparinisoituja ruiskuja käyttäen. Maksa ja sydän poistettiin ja punnittiin. Myös hematologinen analyysi suoritettiin käyttämällä automaattista solulaskuria. Tuloksia, jotka esitetään kohonneena tai alentuneena prosenttilukuna verrattuna kontrolliarvoon (ei käsitelty lääkkeellä) osoitetaan taulukossa 1.
8 81098 —Γ Si—-----
ti S K
of. C— esi DC C3 LT! o S? es O CC (C CM t—
O —— 1 lii i I
fi ΙΛ K
M · o» CM r~ t- ^ · ro . . . .
I CM MB· CC DO
_d * ' I I I l i <T3---------- s Ϊ
Po 00 * *
Mg O - O CO DO
N-' .¾ of o» c— , § « ?· t + ΐ ΐ ; •3 I . ϊ n S "β· Oi σ* 52 . » · €ΝΙ ro fi 5,% CO O» . o •Ηφ'» —· c— co —* e___+__+ + + 4-_-f X Ϊ
•3 * K KK
*3 o oo c- KK
^ C co »- irt co o cm S s · — — . 00 «o 2 & *? + h- t -f_-f
3 S * K
Ä S CO ec CO eo
ö % *" · · · · CO
•S · co co — eo ·.
|g| ? + + + 4-_?
~ I " S " ' I I
e = e c ,*= k *h V \ .¾ *° o co o e» o I H * ä " ~ «« s o C I »H · OS S cnT *° e» ·ο· o e o «=> S-sai ' ~ v
=u»^£---J
c= Cl 1 * c 1 1 II.· * Q M M w M 1/2
O «H o o o O
·* rt} *1 M N n O
G *h o G G o G ^
* O .i3 00=0 OI
= ϋΓ\ = -? 5 J V_) ° « i -1--1--- I W ^ /~i /-v ^ ,Π-Ηβ) n £ u Ό Oi
XJ Ή W \^S \_/ W
9 81098
Taulukossa 1 yhdiste (I) kuuluu tämän keksinnön piiriin, yhdisteet (a) ja (b) ovat tunnettuja yhdisteitä, joihin konkreettisesti viitataan japanilaisessa tutkimattomassa patenttijulkaisussa 22636/1980.
Vaikka yhdisteisiin (c), (d) ja (e) ei suoraan viitata em.
patenttijulkaisussa, ne mainitaan esimerkkeinä vertailun vuoksi, sillä niiden kemiallinen rakenne on läheinen tämän keksinnön mukaiselle yhdisteelle (I) . Kuten taulukossa 1 annetuista koetuloksista ilmenee, tämän keksinnön mukainen yhdiste (I) on hypoglykeemisiltä ja hypolipeemisiltä vaikutuksiltaan ylivoimainen verrattuna yhdisteisiin (a) , (c), (d) ja (e) ja se on verrattavissa yhdisteeseen (b) ja samalla sen toksisuus on äärimmäisen alhainen verrattaessa yhdisteisiin (a) , (b) , (d) ja (e) . Em. vaikutus, jonka aiheuttaa etyyliryhmän lisääminen, on täysinodottamaton. Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) on siis erinomaiset hypoglykeemiset ja hypolipeemi-set vaikutukset ja alhainen toksinen vaikutus sisäelimiin ja vereen jopa jatkuvan pitkän aikaa kestävän käytön jälkeen. Siksi yhdiste (I) on arvokas terapeuttisena aineena tyypin II diabeteksessa, johon liittyy liikalihavuus tai hyperlipemia nisäkkäille, ihminen mukaanluettuna.
Esimerkki 1 a) 2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etanolin (53,0 g) ja 4-fluoronit-robentseenin (47,0 g) liuokseen DMF:ssä (500 ml) lisättiin vaiheittain jäillä jäähdyttäen 60 % natriumhydridiä öljyssä (16,0 g) . Seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 1 tunti ja sitten huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, se kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin pois 4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)nitrobentseenin saamiseksi kiteinä (62,0 g, 62,9 %) . Uudelleenkiteytys eetteri-heksaanista antoi värittömiä prismoja, sulamispiste 53...54 °C.
b) 4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)nitrobentseenin (60,0 g) liuos metanolissa (500 ml) hydrattiin huoneenlämmössä yhden 10 81 098 ilmakehän paineessa 10 % Pd-C:n (kosteus 50 %, 6,0 g) läsnäollessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännösöljy liuotettiin asetoni (500 ml)-metanoliin (200 ml). Liuokseen lisättiin 47 % HBr-vesiliuos (152 g). Seos jäähdytettiin, siihen lisättiin tipoittain NaN02~liuosta (17,3 g) vedessä (30 ml) alle 5 °C lämpötilassa. Koko seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 20 minuuttia, sitten siihen lisättiin metyyliakrylaattia (112 g) ja lämpötila nostettiin 38 °C:een. Kupari(I)oksidia (2,0 g) lisättiin seokseen pienissä erissä voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseos-ta sekoitettiin kunnes typpikaasun kehitys lakkasi, ja se konsentroitiin alhaisessa paineessa. Konsentraatti tehtiin emäksiseksi konsentroidulla ammoniakkiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin metyyli-2-bromi-3-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)fe-nyyli)propionaattia raakaöljynä (74,09 g, 85,7 %). IR (neat) cm”1: 1735. NMR S (ppm) CDCl3:ssa: 1,21 (3H,t,J=7) , 2,60 (2H,q,J»7), 3,0 - 3,6 (4H,m), 3,66 (3H,s), 4,30(2H,t,J*7), 4,3 (lH,m), 6,7 - 7,5(6H,m), 8,35 (lH,d,J=2).
c) b)-kohdassa saadun metyyli-2-bromi-3-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)fenyyli)propionaatin raakaöljyn (73,0 g), tiourean (14,2 g), natriumasetaatin (15,3 g) ja etanolin (500 ml) seosta sekoitettiin 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktio-seos konsentroitiin alhaisessa paineessa, konsentraatti neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, johon oli lisätty vettä (200 ml) ja eetteriä (100 ml). Koko seosta sekoitettiin 10 minuuttia 5-(4-(2-(5-etyyli-2-py-ridyyli)etoksi)fenyyli)-2-imino-4-tiatsolidiinidionin saami seksi kiteinä (0,3 g, 52,30 3). Kiteytys uudelleen metanolista tuotti värittömiä prismoja, sulamispiste 187...188 °C (hajoaa) .
Cl9H21N302S:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 64,20; H 5,95; N 11,82
Havaittu C 64,20; H 5,84; N 11,73 li η 81098 d) 5-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli)-2-imino- 4- tiatsolidiinidionin (23,5 g) liuosta 2N HCl:ssa (200 ml) palautusjäähdytettiin 6 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin alhaisessa paineessa ja tähde neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Saostutuneet kiteet (23,5 g, 97,5 %) kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen DMF H20:sta 5-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli )-2,4-tiatsolidiinidionin saamiseksi värittöminä neulasina (20,5 g, 86,9 %), s.p. 183...184 °C.
c19H20N2°3S:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 64,02; H 5,66; N 7,86
Havaittu C 63,70; H 5,88; N 8,01 e) 5-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli)-2,4-tiat-solidiinidionin (356 mg) suspensioon metanolissa (10 ml) lisättiin 28 % natriummetylaatti/metanoli-liuosta (0,2 g) liuoksen valmistamiseksi. Tämä liuos konsentroitiin ja laimennettiin etyylieetterillä kiteiden saamiseksi. Kiteet kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanoli-etanolista 5- (4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli-2,4-tiatsoli-diinidionin natriumsuolan saamiseksi värittöminä kiteinä (298 mg, 78,8 %), sp. 262...263 °C (hajoaa).
c19H19N2°3SNa:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 60,31; H 5,06; N 7,40
Havaittu C 60,20; H 5,07; N 7,52
Esimerkki 2 (1) 5-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi) bentsyyli)-2,4-tiasolidiinidioni 100 g (2) laktoosi 50 g (3) maissitärkkelys 15 g (4) karboksimetyyliselluloosakalsium 44 g (5) magnesiumstearaatti 1 g 210 g 12 81 098
Em. määrät (1):tä, (2):ta ja (3):a sekä 30 g (4):ää sotkettiin veden kanssa, kuivattiin vakuumissa ja rakeistettiin. Saatujen rakeiden kanssa sekoitettiin 14 g (4):ää ja 1 g (5):ttä ja koko seoksesta valmistettiin tabletteja tabletoimiskoneella, jolloin saatiin 1000 halkaisijaltaan 8 mm olevaa tablettia, joista kukin sisälsi 100 mg ainetta (1).
Vertailuesimerkki 1
Taulukossa 2 luetellut yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 a) mukaisesti.
4 _3 R SP Uudelleerkiteytyksen Smu> 3 — CHj 1 16-1 1 7 *C Etyy 1 iasetaatti-heksaani 62. 9 % 4-CH3 73— 74 eC Etyyli^etaatt i-heksaani g y g ^ 5 — CH3 97— 9 8 ‘C Etyyliasetaatti-heksaani 7 2. 3 %
Vertailuesimerkki 2
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esim. 1 b) mukaisesti: metyyli-2-bromi-3-(4-(2-(3-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)fenyy-li) propionaatti; IR(neat)cm~^·: 1735. NMR δ (ppm) CDCl3:ssa 2,34(3H,s), 3,10(lH,dd, J=14 ja 7), 3,25(2H,t,J=6), 3,38{1H, dd,J=14 ja 7), 3,67(3H,s), 4,29(1H,t,J=7), 4,37(2H,t,J=6), 6,8-7,5(6H,m), 8,35(lH,dd, J=5 ja 2).
2-bromi-3-(4-(2-(4-metyyli)-2-pyridyyli)etoksi)fenyyli)pro-pionihappo-metyyliesteri; IR(neat)cm~^: 1735. NMR δ (ppm) CDCI3:ssa: 2,30(3H,s), 3,10(lH, dd, J=14 ja 7), 3,26{3H,t, li i3 81 098 J=7), 3,37(lH,dd, J=14 ja 7), 3,67(3H,s), 4,30(3H,t,J=7), 6,7-7,36(6H,m), 8,37(lH,d,J=6)
Vertailuesiaerkki 3 4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)nitrobentseenin (15,0 g) liuos metanolissa (150 ml) pelkistettiin katalyyttisesti 1 ilmakehän paineessa 10 % Pd-C:n (kosteus 50 %, 2,0 g) läsnäollessa. Katalysaattori suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin 4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)aniliinin saamiseksi kiteinä (12,3 g, 92,5 %) . Kiteytys uudelleen etyyliase-taatti-heksaanista tuotti värittömiä prismoja, sp. 74...75 °C.
c14H16N20:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 73,66; H 7,06; N 12,27
Havaittu C 73,84; H 7,17; N 12,06.
Vertailuesiaerkki 4 4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)aniliinin (12,0 g), 47 % HBr-vesiliuoksen (36,5 g) ja metanoli (40 ml)-asetonin (80 ml) seokseen lisättiin tipoittain NaN02~liuosta (4,0 g) vedessä (10 ml) 5 °C:ssa tai sen alle. Koko seosta sekoitettiin 5 °C: ssa 20 minuuttia, sitten siihen lisättiin metyyliakrylaattia (27,0 g) ja lämpötila nostettiin 38 °C:een. Seokseen lisättiin kupari(I)oksidia (1,0 g) pienissä erissä voimakkaasti sekoittaen. Kun typpikaasun kehitys oli lakannut, reaktioseos konsentroitiin alhaisessa paineessa. Konsentraatti tehtiin emäksiseksi konsentroidulla ammoniakkiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäi 2-bromi-3-(4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)fenyyli)-pro-pionaattia raakaöljynä (17,5 g, 87,5 %). IR(neat)cm“l: 1735. NMR § (ppm) CDCl3:ssa: 2,27(3H,s), 3,10(lH,dd,J=14 ja 7), 3.22 (2H,t,J=6), 3,38(lH,dd,J*14 ja 7), 3,66(3H,s), 4,29(2H,t, J=6), 4,32(lH,t,J=7), 6,7-7,5(6H,m), 8,34(lH,d,J=2).
i4 81 098
Vertailuesimerkki 5
Taulukossa 3 luetellut yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 c) mukaisesti.
* a
NH
R SP (haj.) Uudelleenkiteytyksen Saanto ___liuotin _ 3 — CH3 230 - 231°C Kloroformi-metanoli 7 5. 5 % 4-CH3 190-191 eC Metanoli 4 8. 0% 5 — CH3 2Q3-2Q4*C Kloroformi-metanoli 5 8. 2 %
Vertailuesimerkki 6
Taulukossa 4 luetellut yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 d) mukaisesti.
4 _ 3 r—k ν' ___0_ R ςρ Uudelleenkiteytyksen Saanto liuotin 3- CH3 210 — 211°C DMF-vesi 6 5. 7% 4- CH3 178 — l79eC Kloroformi-metanoli 7 5. 3%
II
is 81098
Vertailuesinerkki 7 2-imino-5-(4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli)-4-ti-atsolidinonin (8,0 g), 2N HCl:n (80 ml) ja etanolin (80 ml) seosta palautusjäähdytettiin 16 tunnin ajan. Reaktioliuos neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella kiteiden saamiseksi. Kiteet kerättiin suodattamalla ja kiteytys uudelleen etanolista tuotti 5-(4-(2-(5-metyyli-2-py-r idyy li)etoksi)bentsyyli)-2,4-tiatsolidiinidionia värittöminä prismoina (7,0 g, 87,5 %), sp. 192-193 °C.
c18H18N2°3:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 63,14; H 5,30; N 8,18
Havaittu C 63,22; H 5,40; N 8,11.

Claims (1)

16 81 098 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti vaikuttavan ti ats oii di i ni di oni j ohdannai sen Ιί^^-ΟΗ,εΗ,-ο-^^-εΗ,-ο—c - o Sv /NH (I) S O tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste C,HV^ vla.cH.-o-O-cs.-c—C-0 ,TT, s. ,NH 1 ’ h tai sen farmakologisesti hyväksyttävä suola hydrolysoidaan. Patentkrav Förfarande för framställning av ett terapeutiskt verksamt tiazolidindionderivat med formeln C,H‘Y^ _ 1 ^CHtCH.-O-^y CH,- C C - O ^ ^ <*> o eller dess farmakologiskt acceptabla sait känneteck-n a t av, att en förening med formeln (II) 1/oi,ch,-(hQcb,-c-c-o SN .N H NH eller dess farmakologiskt acceptabla sait hydrolyseras. li
FI860232A 1985-01-19 1986-01-17 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. FI81098C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP808585 1985-01-19
JP808585 1985-01-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI860232A0 FI860232A0 (fi) 1986-01-17
FI860232L FI860232L (fi) 1986-07-20
FI81098B true FI81098B (fi) 1990-05-31
FI81098C FI81098C (fi) 1990-09-10

Family

ID=11683488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860232A FI81098C (fi) 1985-01-19 1986-01-17 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4687777A (fi)
EP (1) EP0193256B1 (fi)
JP (1) JPS61267580A (fi)
KR (1) KR920010046B1 (fi)
CN (1) CN1003934B (fi)
AR (1) AR240698A1 (fi)
AT (1) ATE41931T1 (fi)
AU (1) AU572719B2 (fi)
BR (1) BR1100325A (fi)
CA (1) CA1277323C (fi)
CS (1) CS407991A3 (fi)
DE (2) DE3662689D1 (fi)
DK (2) DK21986A (fi)
ES (1) ES8705886A1 (fi)
FI (1) FI81098C (fi)
GR (1) GR860124B (fi)
HK (1) HK3692A (fi)
HU (1) HU196795B (fi)
IE (1) IE58928B1 (fi)
LU (1) LU90719I2 (fi)
LV (1) LV5779B4 (fi)
MX (1) MX9202933A (fi)
MY (1) MY102016A (fi)
NL (1) NL300038I2 (fi)
NO (1) NO163857C (fi)
PT (1) PT81859B (fi)
SG (1) SG105691G (fi)
ZA (1) ZA86203B (fi)

Families Citing this family (276)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK305884A (da) * 1983-06-24 1984-12-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Phenoxyderivat, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
HU203330B (en) * 1987-06-10 1991-07-29 Pfizer Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
US4798835A (en) * 1987-12-02 1989-01-17 Pfizer Inc. dl-5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent
US4791125A (en) * 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
GB8820389D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
US4997948A (en) * 1989-10-27 1991-03-05 American Home Products 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US5356913A (en) * 1990-02-09 1994-10-18 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
CA2071629C (en) † 1990-02-09 1997-12-30 Jerry R. Colca Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
EP0454501B1 (en) * 1990-04-27 2001-09-05 Sankyo Company Limited Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides
GB9023584D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
US5158966A (en) * 1991-02-22 1992-10-27 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type i diabetes
US5183823A (en) * 1991-04-11 1993-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
US5441971A (en) * 1991-04-11 1995-08-15 The Upjohn Company Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof
AU1743292A (en) * 1991-04-11 1992-11-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL106877A (en) * 1992-09-10 1998-03-10 Lilly Co Eli Rhodanine derivatives for use as medicaments for the treatment of alzheimer's disease
JP2845743B2 (ja) * 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
RU2195282C2 (ru) * 1993-09-15 2002-12-27 Санкио Компани Лимитед Применение тиазолидиндионов для предотвращения или отдаления наступления инсулиннезависимого сахарного диабета (niddm)
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
ATE183743T1 (de) * 1994-03-08 1999-09-15 American Home Prod Thiazolidine-dion-derivate als antihyperglykemische mittel
US6251928B1 (en) * 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
AU712802B2 (en) * 1994-10-20 1999-11-18 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Quinoline derivatives
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
WO1996035688A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Nippon Chemiphar Co., Ltd. 2,4-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivatives and hypoglycemic agent
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US5798375A (en) * 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
EP0783888A1 (en) 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
IL120443A (en) * 1996-03-18 2000-07-16 Sankyo Co Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis
WO1997040017A2 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US5958957A (en) * 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
US5952509A (en) * 1996-06-27 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of benzaldehyde compounds
US6121288A (en) * 1996-11-08 2000-09-19 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Visceral fat lowering agent
EP1006794B1 (en) * 1997-03-12 2007-11-28 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
HUP9902721A2 (hu) * 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
GB9726568D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU1507799A (en) * 1997-12-16 1999-07-05 Sankyo Company Limited Leukemia remedy
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
CA2350599A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
DE60035271D1 (en) 1999-04-28 2007-08-02 Inst Med Molecular Design Inc Pyrimidincarbonsäurederivate
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
AU6340600A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
US7390824B1 (en) * 1999-09-07 2008-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination
AR028299A1 (es) 1999-09-17 2003-05-07 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende nateglinida, un proceso para su preparacion y el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con diabetes.
US6878749B2 (en) 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
ES2156574B1 (es) 1999-11-18 2002-02-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos
RU2256661C2 (ru) 1999-12-03 2005-07-20 Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Производные тетрагидроизохинолина и их соли и фармацевтическая композиция на их основе
EP1741445B1 (en) 2000-01-21 2013-08-14 Novartis AG Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents
US6958355B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) * 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
WO2001081327A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel stable crystal of thiazolidinedione derivative and process for producing the same
WO2002024689A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
WO2002051441A1 (en) * 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent
JP2004521894A (ja) * 2001-01-26 2004-07-22 シェーリング　コーポレイション 胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤の併用および血管適応症の治療
SI1413331T1 (sl) * 2001-01-26 2008-02-29 Schering Corp Kombinacije fenofibrata peroksisomskega proliferator aktivirajocega receptorja (PPAR) z ezetimib zaviralcem absorpcije sterola za vaskularne indikacije
RS50406B (sr) * 2001-01-26 2009-12-31 Schering Corporation, Upotreba supstituisanih jedinjenja azetidinona za lečenje sitosterolemije
JP2004517919A (ja) * 2001-01-26 2004-06-17 シェーリング　コーポレイション 血管状態の処置のための心臓血管薬剤とステロール吸収インヒビターとの組み合わせ
US20020183305A1 (en) * 2001-01-26 2002-12-05 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
MXPA03006728A (es) * 2001-01-26 2003-10-24 Schering Corp Combinaciones de inhibidor(es) de la absorcion de esterol con modificador(es) sanguineos para tratar cuadros vasculares.
SK286975B6 (sk) * 2001-02-24 2009-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
WO2002080936A1 (en) * 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
ATE480236T1 (de) * 2001-04-25 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Verwendung des abc-expressionspromotors pioglitazon zur behandlung von arteriosklerose obliterans
ATE355286T1 (de) * 2001-04-26 2006-03-15 Zentiva As Verfahren zur herstellung von pioglitazone als antidiabetisches mitttel
NZ530358A (en) * 2001-05-29 2005-04-29 Kyoto Pharma Ind Heterocyclic compound and medicinal use thereof
AU2002308891B2 (en) * 2001-05-29 2007-09-06 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof
US20040219208A1 (en) * 2001-08-03 2004-11-04 Ryu Kawamura Sustained-release medicines
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
DK1427409T3 (da) * 2001-09-21 2009-01-12 Schering Corp Fremgangsmåde til behandling eller forhindring af vaskulær inflammation under brug af en eller flere sterolabssorptionsinhibitorer
MXPA04002573A (es) * 2001-09-21 2004-06-18 Schering Corp Tratamiento de xantoma con derivados de azetidinona como inhibidores de la absorcion de esterol.
WO2003026586A2 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pioglitazone hydrochloride
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
IL162460A0 (en) * 2001-12-20 2005-11-20 Teva Pharma Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics
US20050187258A1 (en) * 2001-12-20 2005-08-25 Ben-Zion Dolitzky Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
US20050084840A1 (en) * 2002-01-23 2005-04-21 Hideki Endoh Method for screening drug for improving insulin resistance
US7015345B2 (en) * 2002-02-21 2006-03-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Propionic acid derivatives
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
US8911781B2 (en) 2002-06-17 2014-12-16 Inventia Healthcare Private Limited Process of manufacture of novel drug delivery system: multilayer tablet composition of thiazolidinedione and biguanides
DE60316152D1 (de) 2002-07-16 2007-10-18 Cadila Healthcare Ltd Prozess zur herstellung von pioglitazon via verschiedene zwischenstufen
US8993773B2 (en) 2002-07-16 2015-03-31 Cadila Healthcare Limited Process to prepare pioglitazone via several novel intermediates
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004024059A2 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Themis Laboratories Private Limited, Improved process for preparation of thiazolidinedione derivatives
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) * 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
WO2004026241A2 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Andrx Labs Llc Multistage formulation containing a biguanide and thiazolidindione derivatives
EP1562582A1 (en) * 2002-11-06 2005-08-17 Schering Corporation Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
ES2311806T3 (es) 2003-03-07 2009-02-16 Schering Corporation Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US7192944B2 (en) 2003-03-07 2007-03-20 Schering Corp. Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004108721A1 (en) * 2003-04-01 2004-12-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl] methyl]-2,4-thiazolidinedione
ES2219180B1 (es) * 2003-05-09 2006-03-01 Medichem, S.A. Compuesto intermedio util para la preparacion de pioglitazona.
US7230016B2 (en) * 2003-05-13 2007-06-12 Synthon Ip Inc. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
WO2004101560A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Synthon B.V. Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
EP1640374A1 (en) * 2003-05-13 2006-03-29 Synthon B.V. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
US20050004179A1 (en) * 2003-05-22 2005-01-06 Pedersen Ward A. Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease
US7718377B2 (en) * 2003-05-29 2010-05-18 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Insulin resistance curative and method of screening the same
CA2526730A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
US20050070531A1 (en) 2003-08-13 2005-03-31 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005021542A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pioglitazone
AU2003269479A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-16 Biocon Limited Phosphoric acid salt of 5-((4-(2-(5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy) phenyl) methyl)-2, 4-thiazolidinedione
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005027967A1 (ja) * 2003-09-17 2005-03-31 Kaname Kawasugi 医薬組成物
US20050096307A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1716144A2 (en) 2004-02-20 2006-11-02 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
GEP20094679B (en) * 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005092382A1 (ja) * 2004-03-29 2005-10-06 Sankyo Company, Limited インスリン抵抗性改善剤を含有する糖尿病治療剤
US7161756B2 (en) * 2004-05-10 2007-01-09 Tandberg Data Storage Asa Method and system for communication between a tape drive and an external device
US20060025478A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Keisuke Inoue Medicine for prevention or treatment of diabetes
TW200608967A (en) * 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
JP4854511B2 (ja) * 2004-08-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
WO2006035459A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Morepen Laboratories Limited An improved process for the production of derivatives of thiozolidinediones and their precursors
US20060089387A1 (en) * 2004-10-26 2006-04-27 Le Huang Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006094933A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
US20070269486A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-22 Conor Medsystems, Llc. Methods and Devices for Reducing Tissue Damage After Ischemic Injury
US20080319031A1 (en) * 2005-03-18 2008-12-25 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Novel Tyrosine Derivatives
WO2006117654A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of pioglitazone or salts thereof
US20090137626A1 (en) * 2005-07-12 2009-05-28 Akira Okuno Pharmaceutical Composition Containing PPARgamma Agonist
WO2007029062A2 (en) * 2005-07-29 2007-03-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel pyridine derivatives
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070060530A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
BRPI0618379A2 (pt) 2005-11-08 2011-08-30 Ranbaxy Lab Ltd processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico
TW200730173A (en) * 2005-12-16 2007-08-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition enhancing production of adiponectin
CA2646149A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension and for lowering lipids
NZ571872A (en) * 2006-03-16 2011-05-27 Metabolic Solutions Dev Co Combination therapies of thiazolidinedione analogues and glucocorticoid agonists
EP2001468B1 (en) * 2006-03-16 2012-10-31 Metabolic Solutions Development Company LLC Thiazolidinedione analogues
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
KR101541791B1 (ko) * 2006-05-04 2015-08-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
EP2037928B1 (en) 2006-06-26 2012-01-11 Amgen Inc. Methods for treating atherosclerosis
KR100791399B1 (ko) 2006-09-06 2008-01-07 동우신테크 주식회사 염산 피오글리타존의 제조방법
AU2007293885A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Takeda Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US20080182880A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-31 Mailatur Sivaraman Mohan Pioglitazone composition
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US20100098641A1 (en) * 2006-12-13 2010-04-22 William Baker Monophosphates as Mutual Prodrugs of Anti-Inflammatory Signal Transduction Modulators (AISTM's) and Beta-Agonists for the Treatment of Pulmonary Inflammation and Bronchoconstriction
WO2008075380A2 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of thiazolidine derivatives
WO2008091624A2 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof
HRP20110094T8 (en) * 2007-02-01 2011-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
JP4866901B2 (ja) 2007-02-07 2012-02-01 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
WO2008105326A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ohara Chemical Industries, Ltd. ２－イミノ－４－チアゾリジノン誘導体及び２，４－チアゾリジンジオン誘導体の製造方法
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
US8093236B2 (en) * 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2068909B1 (en) 2007-03-30 2012-04-25 Ambrx, Inc. Modified fgf-21 polypeptides and their uses
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP3788877B1 (en) * 2007-04-11 2024-08-07 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
KR101560844B1 (ko) 2007-06-04 2015-10-15 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물
ES2449483T3 (es) 2007-07-26 2014-03-19 Amgen, Inc Enzimas lecitina-colesterol aciltransferasa modificadas
AU2008290582B2 (en) * 2007-08-17 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
NZ583889A (en) 2007-09-14 2012-01-12 Metabolic Solutions Dev Co Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension
US8304441B2 (en) 2007-09-14 2012-11-06 Metabolic Solutions Development Company, Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases
US7960376B2 (en) * 2007-09-14 2011-06-14 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles
US8722710B2 (en) * 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
RU2366421C2 (ru) * 2007-11-01 2009-09-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтический состав для лечения диабета
US20090118514A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-07 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing pioglitazone and its pharmaceutically acceptable salts
JP5334422B2 (ja) * 2008-02-13 2013-11-06 株式会社トクヤマ ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法
JP5197063B2 (ja) * 2008-02-21 2013-05-15 株式会社トクヤマ ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法
PE20140960A1 (es) * 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
WO2009133576A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Erregierre S.P.A. A process for the preparation of 4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]nitrobenzene and pioglitazone
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
US8486980B2 (en) 2008-08-06 2013-07-16 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compound
CN104611421B (zh) * 2008-08-12 2018-08-07 金帆德尔制药股份有限公司 鉴定疾病风险因子的方法
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
US20110190322A1 (en) * 2008-08-14 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
WO2010026882A1 (ja) * 2008-09-02 2010-03-11 株式会社トクヤマ 脱臭化水素化抑制剤
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
WO2010041538A1 (ja) * 2008-10-10 2010-04-15 株式会社トクヤマ カルボニルオキシ化合物の製造方法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP5473303B2 (ja) * 2008-12-01 2014-04-16 株式会社トクヤマ ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
CN102227408A (zh) * 2009-01-20 2011-10-26 株式会社德山 抑制2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的脱溴化氢化的方法
JP2010208957A (ja) * 2009-03-06 2010-09-24 Tokuyama Corp 結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン及びその製造方法
WO2010105103A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
HRP20171415T4 (hr) 2009-06-25 2023-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja
EP2445343B1 (en) 2009-06-25 2021-08-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
US20110065756A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-17 De Taeye Bart M Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases
BR112012011237A2 (pt) 2009-11-13 2019-09-24 Univ Tokyo agente terapêutico e profilático para diabetes
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
CA2783468C (en) * 2009-12-15 2018-10-09 Metabolic Solutions Development Company, Llc Ppar-sparing thiazolidinedione salts for the treatment of metabolic diseases
CA2787685A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders
US20140088027A1 (en) 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
WO2012028934A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Lupin Limited Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AU2012205798B2 (en) 2011-01-10 2016-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods and drug products for treating Alzheimer's disease
WO2012153312A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of pioglitazone
ES2934843T3 (es) 2011-07-15 2023-02-27 Boehringer Ingelheim Int Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II
EP2740730B1 (en) 2011-08-03 2016-11-16 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dibenzooxepin derivative
WO2013068486A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of male infertility
CN104220460A (zh) 2011-12-08 2014-12-17 安姆根有限公司 激动人lcat抗原结合蛋白和它们在疗法中的用途
NZ722096A (en) 2011-12-15 2016-11-25 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of secondary amine compounds
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2638898A1 (en) 2012-03-16 2013-09-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Metformin and Pioglitazone Formulation with Different Release Profiles
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6453224B2 (ja) 2012-11-05 2019-01-16 コミッサリア ア レネルジ アトミック エ オー エネルジス アルテルナティヴスＣｏｍｍｉｓｓａｒｉａｔ Ａ Ｌ‘Ｅｎｅｒｇｉｅ Ａｔｏｍｉｑｕｅ Ｅｔ Ａｕｘ Ｅｎｅｒｇｉｅｓ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ インビボで血液がんの幹細胞を排除するため、および血液がんの再発を防ぐための、チロシンキナーゼ阻害剤のような抗がん剤と、好ましくはチアゾリジンジオンであるｓｔａｔ５アンタゴニストとの組み合わせ
AU2014236510A1 (en) 2013-03-14 2015-09-24 Deuterx, Llc Deuterium-enriched 2,4-thiazolidinediones and methods of treatment
HK1220611A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 用於治疗胃肠道病症的组成物
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014150512A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Cba Pharma, Inc. Method and products for treating diabetes
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015042495A2 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Jiva Pharma, Inc. Metformin salts to treat type2 diabetes
CA2926685A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
CR20160207A (es) 2013-11-05 2016-08-10 Ben Gurion Univ Of The Negev Res And Dev Authority Compuestos para el tratamiento de la diabetes y las complicaciones que surgen de la misma enfermedad
US10188639B2 (en) 2014-01-15 2019-01-29 Deuterx, Llc Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
KR101606547B1 (ko) * 2014-06-02 2016-03-28 김동연 공항 탑승객 위치조회시스템
LT3412302T (lt) 2014-10-24 2021-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Modifikuoti fgf-21 polipeptidai ir jų panaudojimai
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
MA39929A (fr) 2014-11-27 2016-06-01 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Comprimé multicouche comprenant de la metformine et du pioglitazone
SG11201809882XA (en) 2016-06-08 2018-12-28 Support Venture Gmbh Pharmaceutical combinations for treating cancer
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
EP3500258A1 (en) 2016-08-17 2019-06-26 Support-Venture GmbH Method of preventing or treating hearing loss
TR201620309A2 (tr) 2016-12-30 2018-07-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
BR112019020754A2 (pt) 2017-04-04 2020-04-28 Strekin Ag métodos de prevenção ou tratamento de doenças oftalmológicas
WO2019154895A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Gel formulation for preventing or treating hearing loss
WO2019154893A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Oral extended release pharmaceutical compositions for preventing or treating hearing loss
JP7384812B2 (ja) 2018-03-05 2023-11-21 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド アリピプラゾール投与戦略
WO2020011661A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Kinarus Ag Combinations of ppar agonists and p38 kinase inhibitors for preventing or treating fibrotic diseases
CN111875598B (zh) * 2020-05-23 2023-10-10 白银京宇新药业有限公司 一种吡格亚胺的制备方法
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone
WO2022034031A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Kinarus Ag Methods of preventing or treating covid-19 and related viral diseases or disorders
KR20230079085A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 듀얼리티 바이올로직스 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 항종양 화합물 및 그의 제조 방법 및 용도
JP6925072B1 (ja) * 2020-12-07 2021-08-25 株式会社Dr.Cherry 毛髪改善のための組成物
EP4385502A1 (en) 2022-12-15 2024-06-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising metformin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor
EP4385501A1 (en) 2022-12-15 2024-06-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising linagliptin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4582839A (en) * 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
ATE41931T1 (de) 1989-04-15
DE10199018I1 (de) 2001-07-12
CN86100411A (zh) 1986-07-16
JPS61267580A (ja) 1986-11-27
FI860232A0 (fi) 1986-01-17
ES8705886A1 (es) 1987-05-16
DK21986A (da) 1986-07-20
FI81098C (fi) 1990-09-10
ES550986A0 (es) 1987-05-16
HUT41775A (en) 1987-05-28
NL300038I2 (nl) 2001-05-01
AU5246786A (en) 1986-07-24
CN1003934B (zh) 1989-04-19
LV5779A4 (lv) 1996-12-20
GR860124B (en) 1986-05-19
NO163857B (no) 1990-04-23
HU196795B (en) 1989-01-30
CS407991A3 (en) 1992-04-15
NO860141L (no) 1986-07-21
IE58928B1 (en) 1993-12-01
DE3662689D1 (en) 1989-05-11
BR1100325A (pt) 2000-06-27
FI860232L (fi) 1986-07-20
HK3692A (en) 1992-01-17
DK171614B1 (da) 1997-02-24
AR240698A1 (es) 1990-09-28
JPH0566956B2 (fi) 1993-09-22
MY102016A (en) 1992-02-29
SG105691G (en) 1992-02-14
CA1277323C (en) 1990-12-04
IE860107L (en) 1986-07-19
EP0193256A1 (en) 1986-09-03
KR920010046B1 (ko) 1992-11-13
LU90719I2 (fr) 2001-03-26
DK21986D0 (da) 1986-01-17
ZA86203B (en) 1987-09-30
PT81859B (pt) 1988-05-27
EP0193256B1 (en) 1989-04-05
DE10199018I2 (de) 2006-02-02
MX9202933A (es) 1992-06-30
KR860005811A (ko) 1986-08-13
LV5779B4 (lv) 1997-04-20
NO163857C (no) 1990-08-01
PT81859A (en) 1986-02-01
AU572719B2 (en) 1988-05-12
US4687777A (en) 1987-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81098B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat.
EP0605228B1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
HU198042B (en) Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances
CH635578A5 (en) Process for preparing novel 5-(subst. phenyl)-oxazolidinones and their sulphur analogs
US3915980A (en) Imidazolyl-(2)-thio-alkanoic acid esters
US5183823A (en) Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
EP0598123A1 (en) Piperazine derivative and drug containing the same
US4824833A (en) Benzoxazine derivatives
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
EP0105702B1 (en) Dioxocyclobutene compounds
EP0093945B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
EP0101380A2 (fr) Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2576900A1 (fr) Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US6593323B1 (en) Benzimidazole compounds and drugs containing the same
JPH07309852A (ja) 新規チアゾリジンジオン化合物
EP0702015B1 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
US20090216024A1 (en) Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
US4788335A (en) Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US4857663A (en) Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
FR2531704A1 (fr) Amides d&#39;acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4533677A (en) Hypoglycemic N-(2-substituted-3-Dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts
JP2535533B2 (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L180

Extension date: 20110116

FG Patent granted

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.

MA Patent expired