FI80886C - Nytt foerfarande foer framstaellning av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-substituerad oximinoacetamido/cefalosporin. - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-substituerad oximinoacetamido/cefalosporin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80886C FI80886C FI843959A FI843959A FI80886C FI 80886 C FI80886 C FI 80886C FI 843959 A FI843959 A FI 843959A FI 843959 A FI843959 A FI 843959A FI 80886 C FI80886 C FI 80886C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- syn
- formula
- reaction
- group
- Prior art date
Links
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 13
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LIKWMDGAWXCECN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LIKWMDGAWXCECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKNGHROBOKBHGJ-GORDUTHDSA-N (2e)-2-methoxyiminoacetamide Chemical compound CO\N=C\C(N)=O SKNGHROBOKBHGJ-GORDUTHDSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKYBHEPQCODSCP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-3-oxobutanamide Chemical compound CC(=O)C(=NO)C(N)=O UKYBHEPQCODSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGIZWGFKUMPOAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazol-4-ol Chemical compound NC1=NC(O)=CS1 BGIZWGFKUMPOAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYPZWDELZKIOY-UHFFFAOYSA-O 2-carboxyethyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FLYPZWDELZKIOY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SKNGHROBOKBHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyiminoacetamide Chemical compound CON=CC(N)=O SKNGHROBOKBHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 101100321409 Rattus norvegicus Zdhhc23 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WHSVYFAUHAUURG-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 WHSVYFAUHAUURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N bromous acid Chemical compound OBr=O DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZFCQDZKQFPEDJE-UHFFFAOYSA-N thiolane 1,1-dioxide trifluoroborane Chemical compound S1(=O)(=O)CCCC1.B(F)(F)F ZFCQDZKQFPEDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
1 80886
Uusi menetelmä 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-subs-tituoitu oksi-imonoasetamido]kefalosporiinin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 7-[2-(2-ami-
notiatsol-4-yyli)-2-(syn)-substituoitu oksi-iminoasetami-do]-kefalosporiinin, jolla on kaava I
// —C0NH——f I
10 H2^Aob2 - COOR-3 (syn-isomeeri) jossa 15 R2 on alempi alkyyliryhmä, R3 on vetyatomi tai karboksyyliryhmää suojaava ryhmä, ja R4 on 2-(l,2,3,4-tetratsolyyli), 1-(1,2,4-triatsolyyli), 2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsin-l-yyli, 3,6-diok-so-1,2,3,4-tetrahydropyridatsin-l-yyli, 6-okso-l,6-dihyd-20 ropyridatsin-l-yyli, 2-okso-l,2-dihydropyratsin-l-yyli, 6- okso-1,6-dihydropyrimidin-l-yyli, 2-okso-l,2-dihydropyri-midin-l-yyli, 1,2,6-tiadiatsin-2-yyli-l,1-dioksidi tai isotiatsolidin-2-yyli-l,1-dioksidi, jotka voivat valinnaisesti olla substituoitu vähintään yhdellä substituen-25 tiliä joka on valittu ryhmästä, joka koostuu halogeeniato-mista, C1_14-alkyyliryhmästä ja C^-alkyylitioryhmästä, tai sen suolan valmistamiseksi.
Tämän keksinnön tekijät havaitsivat aikaisemmin, että kaavan I mukainen kefalosporiini (syn-isomeeri) ja 30 sen suolat ovat hyvin käyttökelpoisia antibakteerisinä aineina ja hakivat näille yhdisteille patenttia [JP-hake-musjulkaisut (julkaistu ennen uutuustutkimusta) 99592/82 ja 93085/84 sekä JP-hakemusjulkaisut 67871/83, 113565/83 ja 114313/83].
35 Siitä lähtien tämän keksinnön tekijät ovat tutki- 2 80886 neet laajasti menetelmiä kaavan I mukaisen kefalosporiinin tai sen suolan valmistamiseksi. Sen tuloksena he ovat todenneet, että käyttökelpoista kaavan I mukaista kefalos-poriinia (syn-isomeeriä) tai sen suolaa voidaan valmistaa 5 helposti korkealla saannolla seuraavassa kuvatulla kek sinnön mukaisella menetelmällä.
Tämän keksinnön tavoitteena on siten saada aikaan uusi menetelmä käyttökelpoisen, kaavan I mukaisen kefalosporiinin (syn-isomeerin) tai sen suolan valmistamiseksi 10 helpolla tavalla.
Toinen tämän keksinnön tavoite on saada aikaan uusi menetelmä käyttökelpoisen kaavan I mukaisen kefalosporiinin (syn-isomeerin) tai sen suolan valmistamiseksi helpolla tavalla erittäin puhtaana ja korkealla saannolla.
15 Tämän keksinnön muut tavoitteet ja edut ilmenevät seuraavasta kuvauksesta.
Keksinnön tavoitteisiin päästään keksinnön mukaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että yhdisteen, 20 joka saadaan annettaessa yhdisteen, jolla on kaava
II
h2«-<V?W
25 XSX N
^ OR2 (syn-isomeeri1 30 jossa R1 on vetyatomi tai C1_5-alkyyli, fenyyli- tai pyri-dyyliryhmä, jotka voivat olla substituoituja nitroryhmäl-lä, ja R2 merkitsee samaa kuin edellä, reagoida boori-trifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen kanssa, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava
35 III
3 80886 Η2Νη—
S’ III
o ! 2 5 COOR^ jossa R3a on karboksyyliryhmää suojaava ryhmä, ja R4 merkitsee samaa kuin edellä, orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja sen jälkeen, haluttaessa, karboksyyliryhmää suojaava 10 ryhmä poistetaan tai tuote muutetaan suolaksi.
Toisin sanoen kaavan I mukaista kefalosporiinia tai sen suolaa saadaan helposti korkealla saannolla antamalla happoamidin tai monosubstituoidun happoamidin, jolla on kaava II ja joka sisältää tiatsolirenkaan 2-asemassa va-15 paan aminoryhmän, reagoida yhdisteen, jolla on kaava III, kanssa boortrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen ollessa mukana.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttökelpoinen välituote, jolla on kaava Il-a 20 / ^r— C-CONH H N —» 2 z \ J N (syn-isomeeri) S ^OR2 , t (II-a) 25 jossa R2:lla on edellä annettu merkitys, on uusi yhdiste, joka voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava IV-a 30 xch9coc-conh0 N (syn-isomeeri) (IV-a) XOR2 jossa X on halogeeniatomi ja R2:lla on edellä annettu mer-35 kitys, reagoida tiourean kanssa.
4 80886 Tätä keksintöä selitetään edelleen yksityiskohtaisesti alla.
Tässä selityksessä, ellei toisin ole nimenomaan mainittu, sana "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai 5 haaroittunutta C^^-alkyyliryhmää, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyy-liä, t-butyyliä, pentyyliä, heksyyliä, heptyyliä, ok-tyyliä, dodekyyliä tai vastaavaa ja sana "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia, jodia tai vastaavaa.
10 Sana "alempi" merkitsee 1-5 hiiliatomia.
R3a on karboksyyliryhmää suojaava ryhmä ja R3 on vetyatomi tai karboksyyliryhmää suojaava ryhmä. Karbok-syyliryhmää suojaava ryhmä tarkoittaa ryhmiä, joita tavanomaisesti käytetään karboksyyliryhmää suojaavana ryhmänä 15 penisilliini- ja kefalosporiinialalla. Niitä ovat esimer kiksi alkyyli, ftalidyyli, difenyylimetyyli, C2_7-asyyliok-si-C^-alkyyli, kuten asetoksimetyyli, pivaloyyliok-simetyyli, propionyylioksimetyyli, butyryylioksimetyyli, isobutyryylioksimetyyli, valeryylioksimetyyli, 1-asetok- 20 sietyyli, 1-asetoksi-n-propyyli, 1-pivaloyylioksietyyli, 1- pivaloyylioksi-n-propyyli, bentsoyylioksimetyyli, 1-bentsoyylioksietyyli ja vastaavat, a-C2_5-asyylioksibentsyy-li, kuten α-pivaloyylioksibentsyyli, a-asetoksibentsyyli ja vastaavat, jne.
25 R4 on kefeemirenkaan 3-asemassa sijaitsevaan ek- sometyleeniryhmään hiili-typpisidoksella liittynyt, subs-tituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, joka on 2- (1,2,3,4-tetratsolyyli), 1-(1,2,4-triatsolyyli), 2,3- diokso-1,2,3,4-tetrahydropyratsin-l-yyli, 3,6-diokso- 30 1,2,3,6-tetrahydropyridatsin-l-yyli, 6-okso-l,6-dihydropy- ridatsin-l-yyli, 2-okso-l,2-dihydropyratsin-l-yyli, 6-ok-so-1,6-dihydropyrimidin-l-yyli, 2-okso-l,2-dihydropyrimi-din-l-yyli, 1,2,6-tiadiatsin-2-yyli-l,1-dioksidi tai iso-tiatsolidin-2-yyli-l,1-dioksidi.
35 Kaavan I mukaisen kefalosporiinin suoloilla tarkoi- 5 80886 tetaan suoloja, joita emäksiset ja happamat ryhmät muodostavat ja jotka ovat tavanomaisia penisilliini- ja kefalos-poriinialalla. Emäksisten ryhmien muodostamia suoloja ovat esimerkiksi suolat mineraalihappojen, kuten kloorivety-, 5 bromivety-, jodivety-, typpi- ja rikkihapon sekä vastaavien kanssa; suolat orgaanisten karboksyylihappojen, kuten oksaali-, meripihka-, muurahais-, trikloorietikka- ja tri-fluorietikkahapon sekä vastaavien kanssa; ja suolat sul-fonihappojen, kuten metaani-, etaani-, bentseeni-, toluee-10 ni 2-, tolueeni-4-, mesityleeni- ja (2,4,6-trimetyylibent-seeni) sulfonihapon sekä vastaavien kanssa. Happamien ryhmien muodostamia suoloja ovat esimerkiksi suolat alkalime-tallien, kuten natriumin, kaliumin ja vastaavien kanssa; suolat maa-alkalimetallien, kuten kalsiumin, magnesiumin 15 ja vastaavien kanssa; ammoniumsuolat; sekä suolat typpeä sisältävien orgaanisten emästen, kuten trietyyliamiinin, trimetyyliamiinin, aniliinin. N,N-dimetyylianiliinin, py-ridiinin, disykloheksyyliamiinin ja vastaavien kanssa.
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän toteutusmuoto-20 ja kuvataan alla.
(i) Kaavan I mukaista kefalosporiinia tai sen suolaa voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava II, reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa boori-trifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen läsnäollessa ja 25 sen jälkeen, haluttaessa, poistamalla karboksyyliryhmää suojaava ryhmä tai muuttamalla tuote suolaksi.
Yhdistettä, jolla on kaava III, saadaan helposti suorittamalla 7-aminokefalosporaanihapon 3-aseman konversio hapon läsnä ollessa [JP-hakemusjulkaisut (julkaistu 30 ennen uutuustutkimusta) 99592/82, 93085/84 ja 98089/84 sekä JP-hakemusjulkaisut 67871/83, 113565/83 ja 114313/83 sekä vastaavat] ja liittämällä sen jälkeen 4-asemassa olevaan karboksyyliryhmään suojaryhmä.
Booritrifluoridin kompleksiyhdisteellä, jota käyte-35 tään tässä keksinnössä, tarkoitetaan esimerkiksi komplek- 6 80886 siyhdisteitä, joita booritrifluoridi muodostaa karbok-syylihappoesterin, kuten etyyliformaatin, etyyliasetaatin tai vastaavan kanssa; dialkyylieetterin, kuten dietyyli-eetterin, di-isopropyylieetterin tai vastaavan kanssa; 5 sulfolaanin kanssa; sekä nitriilin, kuten asetonitriilin, propionihapponitriilin tai vastaavan kanssa; ja niistä booritrifluoridin sulfolaanikompleksi, asetonitriilikomp-leksi, dietyylieetterikompleksi ja etyyliasetaattikomplek-si ovat edullisia.
10 Tässä keksinnössä on edullista toteuttaa reaktiot orgaanisessa liuottimessa ja käyttökelpoisia liuottimia ovat esimerkiksi nitroalkaanit, kuten nitrometaani, nitro-etaani, nitropropaani ja vastaavat; eetterit, kuten di-etyylieetteri, di-isopropyylieetteri, dioksaani, tetrahyd-15 rofuraani, etyleeniglykolidimetyylieetteri, anisoli ja vastaavat; esterit, kuten etyyliformaatti, dietyylikar-bonaatti, metyyliasetaatti, etyyliasetaatti, dietyyliok-salaatti, etyyliklooriasetaatti, butyyliasetaatti ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, 20 kloroformi, 1,2-dikloorietaani ja vastaavat; nitriilit, kuten asetonitriili, propionihapponitriili ja vastaavat; ketonit, kuten asetoni ja vastaavat; sulfolaani; jne., ja niistä nitroalkaanit, esterit, nitriilit, halogenoidut hiilivedyt sekä sulfolaani ovat edullisia. Haluttaessa on 25 myös mahdollista käyttää liuotinseosta, joka sisältää kahta tai useampaa näistä orgaanisista liuottimista. Lisäksi liuottimena voidaan käyttää tällaisen orgaanisen liuottimen ja booritrifluoridin muodostamaa kompleksiyhdistet-tä.
30 Se määrä kaavan II mukaista yhdistettä, joka käy tetään yhtä moolia kohden yhdistettä, jolla on kaava III, on tavallisesti 0,7-5 moolia, edullisesti 1-3 moolia. Yhtä moolia kohden yhdistettä, jolla on kaava II, käytettävä määrä booritrifluoridia tai sen kompleksiyhdis-35 tettä on tavallisesti 1-3 moolia.
7 80886
Yleensä reaktio menee loppuun -10 - 50°C:ssa ajanjaksossa, joka vaihtelee 10 minuutista 20 tuntiin.
Kaavan II mukaisen yhdisteen, kaavan III mukaisen yhdisteen ja booritrifluoridin (tai booritrifluoridikomp-5 leksin) lisäämisjärjestys ei ole tässä reaktiossa ratkaiseva. On kuitenkin edullista antaa yhdisteen, jolla on kaava II, reagoida ensin booritrifluoridin tai sen komp-leksiyhdisteen kanssa ja antaa reaktiotuotteen sitten reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.
10 Lisäksi on edullista eristää yhdiste, joka saadaan annettaessa kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida booritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen kanssa ja antaa eristetyn yhdisteen sen jälkeen reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III. Tässä tapauksessa booritrifluoridia 15 tai sen kompleksiyhdistettä käytetään vähintään 2 moolia, edullisesti 2-3 moolia, yhtä moolia kohden yhdistettä, jolla on kaava II. Yhdistettä, jota saadaan kaavan II mukaisen yhdisteen ja booritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen välisellä reaktiolla, käytetään tavallisesti 1-2 20 moolia [kaavan II mukaisen yhdisteen määränä ilmoitettuna] yhtä moolia kohden yhdistettä, jolla on kaava III.
(ii) Silloinkin, kun kaavan III mukaisen yhdisteen valmistusmenetelmällä saatava kaavan III mukainen yhdiste käytetään eristämättä lähtöaineena keksinnön mukaisessa 25 menetelmässä, seuraavan menetelmän käyttö johtaa suotuisaan tulokseen, kuten on asia eristetyn kaavan III mukaisen yhdisteen ollessa lähtöaineena:
Yhdisteen (syn-isomeerin), jolla on kaava (Il-a), 30 /S—i-C0NH2 (Il-al H2N-< Γ N , ''""Ok (syn-isomeeri) 35 β 80886 jossa R2:lla on edellä annettu merkitys, annetaan reagoida booritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen kanssa ja siten saatavan yhdisteen annetaan reagoida -50 - 0°C:ssa edellä mainitussa orgaanisessa liuottimessa yhdisteen 5 kanssa, jolla on kaava III, jolloin syntyy välituote (ensimmäinen reaktiovaihe) 10 NHp 2 W \oh 4 \ 2 I , OR C00RJa 15 (oletettu rakenne) jossa R2:lla, R3a:lla ja R4:llä on edellä annetut merkityk-20 set, ja reaktioseoksen annetaan sitten reagoida edelleen 0-50°C:ssa pH-arvon ollessa 4,5-6,7 vettä ja orgaanista liuotinta sisältävässä liuotinseoksessa (toinen reaktiovaihe), jolloin saadaan kaavan I mukaista kefalosporii-nia tai sen suolaa erittäin puhtaana ja korkealla saannol-25 la.
Silloin kun lähtöaineena käytetään eristämätöntä kaavan III mukaista yhdistettä, edellä esitetty menetelmä (ii) voi siis estää välituotetta hajoamasta ja voi siten toteuttaa tämän keksinnön päämäärän.
30 Booritrifluoridin kompleksiyhdisteenä voidaan tässä reaktiossa käyttää samoja yhdisteitä, jotka mainittiin edellä. Käytettävä määrä yhdistettä, jolla on kaava III, käytettävä määrä booritrifluoridia tai sen kompleksiyhdis-tettä ja yhdisteen, jota saadaan annettaessa kaavan II-a 35 mukaisen yhdisteen reagoida booritrifluoridin tai sen 9 80886 kompleksiyhdisteen kanssa, määrä ovat edellä mainittuja.
Vettä ja orgaanista liuotinta sisältävänä liuottimena voidaan käyttää liuotinseoksia, jotka sisältävät vettä ja edellä mainittuja orgaanisia liuottimia ja eri-5 tyisesti sellaiset liuotinseokset, jotka muodostavat kaksikerroksisen systeemin, ovat edullisia.
Toteutettaessa reaktio (toinen reaktiovaihe) vettä ja orgaanista liuotinta sisältävässä liuotinseoksessa 0-50eC:ssa pH-alueella 4,5 - 6,7 pH-arvoa valvotaan asian-10 mukaisesti ja se pidetään edellä mainitulla pH-alueella jonkin tavanomaisesti käytettävän emäksen ja/tai puskurin avulla. Tässä tapauksessa reaktio toteutetaan edullisesti pH-alueella 6,2 - 6,5. Toteutettaessa reaktio pH-alueella 4,5 - 6,0 on edullista säätää pH-arvoa suolan ollessa läs-15 nä. Tässä reaktiossa käyttökelpoisia emäksiä ovat tavanomaiset, pH:n säätöön käytettävät epäorgaaniset emäkset, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatit, kuten natrium- ja kaliumkarbonaatti sekä vastaavat; alkalimetallivetykar-bonaatit, kuten natrium- ja kaliumvetykarbonaatti sekä 20 vastaavat; alkalimetallihydroksidit, kuten natrium- ja kaliumhydroksidi sekä vastaavat; alkalimetallifosfaatit, kuten natriumdivetyfosfaatti, dinatriumvetyfosfaatti, tri-natriumfosfaatti, kaliumdivetyfosfaatti, dikaliumvetyfos-faatti ja trikaliumvetyfosfaatti; ja alkalimetalliasetaa-25 tit, kuten natrium- ja kaliumasetaatti sekä vastaavat. Puskureihin kuuluvat tavanomaiset pH:n säätöön käytettävät puskuriliuokset, kuten esimerkiksi fosforihappoa, boori-happoa, etikkahappoa, tri(hydroksimetyyli)aminometaania tai vastaavaa sisältävät puskuriliuokset. Reaktiossa käyt-30 tökelpoisia suoloja ovat epäorgaaniset suolat, kuten nat-riumkloridi ja vastaavat.
Reaktion ensimmäinen vaihe, jossa reaktio tapahtuu -50 - 0°C:ssa orgaanisessa liuottimessa, menee tavallises--ti loppuun ajanjaksossa, joka vaihtelee 10 minuutista 35 10 tuntiin. Tässä tapauksessa reaktio menee tavallisesti ίο 80886 loppuun sitä lyhyemmässä ajassa, mitä korkeampi reaktio-lämpötila on ja -5 - 0°C:ssa reaktio menee tavallisesti loppuun noin tunnin kuluessa. Reaktion toinen vaihe, jossa reaktio tapahtuu 0-50°C:ssa, menee tavallisesti loppuun 5 ajanjaksossa, joka vaihtelee 10 minuutista 20 tuntiin.
Näin saatava kaavan I mukainen kefalosporiini tai sen suola voidaan eristää ja puhdistaa jollakin tavanomaisella menetelmällä ja sen jälkeen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on karboksyyliryhmää suojaava ryhmä, voidaan 10 haluttaessa muuttaa helposti jollakin tavanomaisella tavalla vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R3 on vetyatomi tai suolakseen.
Tämän keksinnön piiriin kuuluvat kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen kaikki optiset isomeerit ja 15 raseemiset muodot sekä kaikki kidemuodot ja hydraatit.
Yhdistettä, jolla on kaava II voidaan valmistaa esimerkiksi jäljempänä esitetyn valmistusmenetelmän mukaisesti .
Kaavan II mukaisten yhdisteiden piiriin kuuluvat 20 kaikki niiden solvaatit, additiotuotteet, kidemuodot ja hydraatit.
11 80886
Valmistusmenetelmä CH-jCOCI^CONHR1 jy] 5 ^ Nitrosointi CH^COC-CONHR1 {Vl7 3 n
N
j
OH
10 H2NR ^ Alkylointi CH^COC-COZ -^ CH^COC-CONHR1 &ΙΪ7
-5 tl J II
N N (syn-isomeeri) \r2 X°r2 15 Z.VIII7 Halogenointi (syn-isomeeri) ν' XCH-COC-CONHR £lV7 * Il N (syn-isomeeri) ^OR2
20 (NH2)2C=S
Renkaan sulkeminen N/ , av . N-— C-CONHR·1· (syn-isomeeri) h2n-( |T5 25 '"-OR2 2 2 joissa kaaviossa R :llä, R :11a ja X:llä on edellä annetut merkitykset; Z on halogeeniatomi tai kaavan -OR^ tai 30 -SR^ (joissa Reillä on edellä annettu merkitys) mukainen ryhmä; ja sidos tarkoittaa sitä, että yhdiste voi olla syn- tai anti-isomeeri tai niiden seos.
12 80 886 (1) Kaavan VI mukaisen yhdisteen valmistus
Nitroyhdistettä, jolla on kaava VI, voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava V, reagoida nitrosoivan aineen kanssa.
5 Reaktio toteutetaan tavallisesti liuottimessa, jona voidaan käyttää reaktio-olosuhteissa inerttejä liuottimia, kuten vettä, etikkahappoa, bentseeniä, metanolia, etanolia, tetrahydrofuraania ja vastaavia. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman liuottimen seoksina. 10 Edullisia tässä reaktiossa käytettäviä nitrosoivia aineita ovat typpihapoke ja sen johdannaiset, esimerkiksi nitrosyylihalogenidit, nitrosyylikloridi ja -bromidi sekä vastaavat; alkalimetallinitriitit, kuten natrium- ja ka-liumnitriitti sekä vastaavat; ja alkyylinitriitit, kuten 15 butyyli- ja pentyylinitriitti sekä vastaavat. Käytettäessä nitrosoivana aineena alkyylinitriittiä, on edullista toteuttaa reaktio voimakkaan emäksen, kuten alkalimetal-lialkoksidin, ollessa mukana.
0-30°C:ssa tämä reaktio menee loppuun ajanjaksossa, 20 joka vaihtelee 10 minuutista 10 tuntiin.
(2) Kaavan VII mukaisen yhdisteen valmistus
Yhdistettä, jolla on kaava VII, voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava VI, reagoida alkyloi-van aineen kanssa.
25 Tämä reaktio voidaan toteuttaa jollakin tavanomai sella menetelmällä ja -20 - 60°C:ssa se menee tavallisesti loppuun ajanjaksossa, joka vaihtelee viidestä minuutista 10 tuntiin.
Mitä tahansa liuotinta voidaan käyttää, kunhan se 30 ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Sopivia ovat esimerkiksi eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat; alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi ja vastaavat; esterit, kuten etyyli-35 asetaatti, butyyliasetaatti ja vastaavat; amidit, kuten 13 80886 Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi ja vastaavat; vesi; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää myös kahden tai useamman liuottimen seoksina.
Tässä reaktiossa käyttökelpoisia alkyloivia ainei-5 ta ovat esimerkiksi alemmat alkyylihalogenidit, kuten me-tyylijodidi, metyylibromidi, etyylijodidi, etyylibromidi Ja vastaavat; dimetyyli- ja dietyylisulfaatti; diatsome-taani ja -etaani; metyyli-p-tolueenisulfonaatti; ja vastaavat. Käytettäessä reaktiossa jotakin muuta alkyloivaa 10 ainetta kuin diatsometaania tai -etaania, on edullista toteuttaa reaktio epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin tai vastaavan; alkalimetallihydroksidin, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin tai vastaavan; tri-15 etyyliamiinin; pyridiinin; Ν,Ν-dimetyylianiliinin; tai vastaavan; ollessa mukana.
Yhdistettä, jolla on kaava VII, voidaan valmistaa myös muodostamalla yhdisteestä, jolla on kaava VIII, amidi sinänsä tunnetulla reaktiolla ammoniakkia tai primaarista 20 amiinia käyttäen.
(3) Kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistus Yhdistettä, jolla on kaava IV voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava VII, reagoida halogenoi-van aineen kanssa.
25 Reaktio toteutetaan tavallisesti liuottimessa ja käyttökelpoisia liuottimia ovat liuottimet, jotka eivät vaikuta haitallisesti reaktioon, esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja vastaavat; orgaaniset karboksyylihapot, kuten etikka- ja propio-30 nihappo sekä vastaavat; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää myös kahden tai useamman liuottimen seoksina.
35 0-50°C:ssa reaktio menee tavallisesti loppuun ajan- 14 80886 jaksossa, joka vaihtelee 30 minuutista 24 tuntiin.
Käyttökelpoisia halogenoivia aineita ovat esimerkiksi halogeenit, kuten bromi, kloori ja vastaavat; sul-furyylihalogenidit, kuten sulfuryylikloridi ja vastaavat; 5 hypohalogeenihapot ja alkalimetallihypohalogeniitit, kuten hypokloorihappo, hypobromihappo, natriumhypokloriitti ja vastaavat; N-halogenoidut imidiyhdisteet, kuten N-bromi-sukkinimidi, N-kloorisukkinimidi, N-bromiftalimidi ja vastaavat; perbromiyhdisteet, kuten pyridiniumhydrobromidi-10 perbromidi, 2-karboksietyylitrifenyylifosfoniumperbromidi ja vastaavat; jne.
(4) Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistus
Yhdistettä, jolla on kaava II, voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava IV, reagoida tio-15 urean kanssa.
Reaktio toteutetaan tavallisesti liuottimessa, jona voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Sellaisia liuottimia ovat vesi; alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja vastaavat; 20 ketönit, kuten asetoni ja vastaavat; eetterit, kuten di- etyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat; N-metyyli-a-pyridoni; ja vastaavat. Näitä liuottimia voidaan käyttää myös kahden tai useamman liuottimen seoksina.
25 Reaktio saadaan joskus etenemään tasaisesti lisää mällä happoa sitovaa ainetta. Käyttökelpoisiin happoa sitoviin aineisiin kuuluvat esimerkiksi epäorgaaniset tai orgaaniset emäkset, kuten alkalimetallihydroksidit, alka-limetallivetykarbonaatit, trietyyliamiini, pyridiini, N,N-30 dimetyylianiliini ja vastaavat.
0-100°C:ssa reaktio menee tavallisesti loppuun 1-48 tunnissa, edullisesti 1-10 tunnissa.
Yhtä moolia kohden yhdistettä, jolla on kaava IV, käytettävä tioureamäärä voi vaihdella yhdestä moolista 35 useaan mooliin.
is 80 8 86
Kuten edellä on kuvattu, syn-isomeeriä (kaava II) voidaan valmistaa selektiivisesti korkealla saannolla ja alhaisin kustannuksin.
Tätä keksintöä valaistaan alla esimerkein. Tämä 5 keksintö ei kuitenkaan rajoitu niihin.
Esimerkki 1 (kaavan II mukaisen lähtöaineen valmistus) (1) 35 ml:aan vettä liuotettiin 10,1 g asetoaset-amidia ja syntyneeseen liuokseen lisättiin jäillä samalla 10 jäähdyttäen 6,9 g natriumnitriittiä, jonka jälkeen saatuun seokseen lisättiin pisaroittain ja samalla sekoittaen 0-5°C:ssa 30 minuutin aikana 25 ml 4 N rikkihappoa. Pisaroittain tapahtuneen lisäyksen jälkeen seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja pH säädet-15 tiin sitten arvoon 6,0 natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella.
Liukenemattomien aineosien poiston jälkeen vesi tislattiin pois alipaineessa. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia ja näin saadut kiteet ke-20 rättiin suodattamalla, jolloin saatiin 8,6 g (saanto 66,2 %) 2-hydroksi-imino-3-oksobutyramidia, jonka sulamispiste oli 96-97°C.
NMR (d6-DMS0) δ
25 H
2,26 (3H, s, CH3CO-), 7,46 (1H, bs, -CON ),
H
H
7,62 (1H, bs, -CON^ ), 12,60 (1H, s, =N-0H)
30 ^ H
(2) 20 mitään vettä liuotettiin 20°C:ssa 6,5 g 2-hydroksi-imino-3-oksobutyramidia ja 5,6 g vedetöntä natriumkarbonaattia. Syntyneeseen liuokseen lisättiin 20 - 35 25°C:ssa edelleen 6,6 g dimetyylisulfaattia ja tulokseksi ie 80 886 saadun seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa kaksi tuntia. Näin muodostunut sakka kerättiin suodattamalla ja siihen lisättiin 100 ml metanolia, jonka jälkeen syntynyttä seosta sekoitettiin 40-50°C:ssa 30 minuut-5 tia. Liukenemattomien aineosien poiston jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml etanolia ja näin muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 5,2 g (saanto 72,2 %) 2-(syn)-metoksi-imino-3-oksobutyramidia, jonka sulamis-10 piste oli 156-157°C.
IR(KBR cm'1: 1700, 1670 vc=o NMR (d6-DMS0) δ 15 2,26 (3H, s, CH3CO-), 3,96 (3H, s, 0CH3), /“ 7,46 (1H, bs, -CON ), 7,58 (1H, bs, 20
. H
-CON^ )
\ H
25 (3) 36 ml:aan tetrahydrofuraania suspendoitiin 7,2 g 2-(syn-)-metoksi-imino-3-oksobutyramidia ja suspensioon lisättiin 40°C:ssa ja samalla sekoittaen 0,8 g bromia. Sen jälkeen kun oli varmistettu bromin aiheuttaman värin häviämisestä, suspensioon lisättiin 25-30°C:ssa ja samalla 30 sekoittaen vielä 7,2 g lisää bromia. Sen jälkeen kun suspension oli annettu reagoida samassa lämpötilassa tunnin ajan, liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatuun jäännökseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 20 ml vettä ja pH säädettiin sitten arvoon 6,0 natriumvetykarbonaatin 35 kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin 17 80886 ja pestiin 20 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesi-liuosta. Sen jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 5 20 ml liuotinseosta, joka sisälsi di-isopropyylieeteriä ja etyyliasetaattia suhteessa 1:1 ja näin muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 9,2 g (saanto 82,1 %) 4-bromi-2-(syn)-metoksi-imino-3-oksobutyramidia, jonka sulamispiste oli 112-113°C.
10 IR(KBr) cm*1: 1715, 1660 VC=0 NMR ( d6-DMS0 ) δ 4,02 (3H, s, -0CH3), 4,58 (2H, s, BrCH2CO-), 15 7,72 (2H, bs, -CONH2) (4) 13,5 ml:aan etanolia suspendoitiin 4,5 g 4-bro-mi-2-(syn )-metoksi-imino-3-oksobutyramidia. Suspensioon lisättiin 1,5 g tioureaa ja saadun seoksen annettiin rea-20 goida 20-30eC:ssa tunnin ajan. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja suspendoitiin tämän jälkeen 25 ml:aan vettä. Syntyneen suspension pH säädettiin arvoon 6,0 natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesi-liuoksella. Näin muodostuneet kiteet kerättiin sitten suo-25 dattamalla ja kiteytettiin uudelleen 15 ml:sta liuotinseosta, joka sisälsi vettä ja metanolia suhteessa 1:1, jolloin saatiin 2,9 g (saanto 71,8 %) 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidia, jonka sulamispiste oli 208-209eC.
30 35 ie 80886 IR(KBr) cm"1: 1665 V C=0 NMR (d6-DMSO ) δ N-,- 5 3,84 (3H, s, -OCH3), 6,75 (1H, s, \ ),
S H
H
7,26 (2H, bs, -NH,), 7,61 (1H, bs, -CON ),
10 H
/ 7,91 (1H, bs, -CON )
XH
Taulukossa 1 esitetyt yhdisteet valmistettiin sa-15 maila tavalla.
19 80886 * m —*
S - I
U m κ
Ml rl (N 2
K v E O
0 I r~ 2 U
1 v I I
" -v I v ε k oi ui ,2 Kl Λ » Il O /
K I/O _/ v K
s K ' ΓΛ S 2 h 2 Cfl - 2 W -
(-1 00 N O
(U ή - K iH rv d) v 03 vo v ro v g 4j m il ui v o 0 O * ·”) r- «h ui > * e -
-H —· «H v s V V
1 Π3 n — 4J r-l —. — C 1 E v^ ~ Ί a* ^ 3 s f v “ : - oM,
O v -v m v I
UI N ro v —n 2 E E ra ro * «.
q rv u e ε ε ,- — 11 O V u
I — Q
o E rs T E E
ks E 2 v »E * ro (N
3 K ro 2 -P ΙΛ 2 W '—'
3 Z E I
,_iOU ' -ora 3 U . O S S v e Ln 00 in 1 2 ro ro oi ro - E-J U = 2 — — Λ — rv rv
kl I
ra r-1 v 10 1—1 in o ra E m ι-t vo v v es ·» - g (/) r-( ro "ν' fo fv pv v---
2 O
es II
E u ^ -v ?
U O ID
E ·· Ί* in 2 ή vo vo ΧΓ 1 e H ή E ε H o in 00 rs oi . — CS r-l ti, υ 1 i •4' o ro in w es ov
tS rH
m 05 ^ Oi
5 8 V
rC 1 I
S* 20 80886
N
a /2\ τ - loi «r - * ~ “Mil Λ - sei - ai t? , a
Km / -h * "Λ a w * a en 2 en m -en n· — Ex - "r I - CN o to a oi t-- r-4 r- 2 * CN O * en t a - u a r- r- i-t 00 1 r-l w ^ r* ai ai
Γ- CN 01 00 CN
^ σ> o» oo en f) (Ö Λ· *“ “ * fc O vo r- a vo r- ^
4J - - w - - I
.2. en cn oo en cn — aa cn aa CJ 2 - 0 2 e
r- O I r-l OI
I r-t I
o - a
v; - 01 - * 01 CN
2 cn Λ 01 Λ — I a a' ai 1 =1 a a ΰ to m cn X/'-v/ cn cn — H ~ “ ΓοΤ ? i <N 00 N· O CN 2 σι cn bI I ai oo cn r-t o
-- -- - CJ
cn r- en r- oo I
o o <Τι r-
VO VO
r-t r-t
O CN
LD Tf
CN <N
I I
σι σι n· en
<N CN
CN
to) g 21 80886
Esimerkki 2 (1) 43 ml:aan metanolia, joka sisälsi 3,6 g vety-kloridia, suspendoitiin 14,4 g 2-(syn)-metoksi-imino-3-ok-sobutyramidia ja syntyneeseen suspensioon lisättiin pisa-5 roittin 30°C:ssa tunnin aikana 16,0 g bromia. Suspension annettiin reagoida samassa lämpötilassa vielä 30 minuuttia ja sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin jäillä samalla jäähdyttäen 43 ml 1,4-dioksaania ja 22 ml vettä, jonka jälkeen pH säädettiin arvoon 3,0-4,0 ammoniakin vesiliuok-10 sella. Sen jälkeen seokseen lisättiin 7,6 g tioureaa ja seoksen annettiin reagoida 30°C:ssa kaksi tuntia, jonka aikana pH pidettiin alueella 3,0-5,0 ammoniakin vesiliuoksella. Reaktioseos jäähdytettiin sitten 5°C:seen ja pH säädettiin ammoniakin vesiliuoksella arvoon 6,5. Näin saa-15 dut kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin liuotinseok-sella, joka sisälsi vettä ja 1,4-dioksaania suhteessa 1:1, jolloin saatiin 18,5 g (saanto 64,2 %) 2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidin ja 1,4-dioksaanin additiotuotetta, jonka sulamispiste oli 196-198°C.
20 IR(KBr) cm'1: 1690 VC=0 NMR (d6-DMS0) δ
H H
3,55 (8H, s, - ), 3,83 (3H, s,
25 H'T' (XT'H
H H
-0CH3), 6,70 (1H, s, J- ), 7,16 (2H,
30 S - /H
bs, -NH0), 7,48 (1H, bs, -CON ),
2 \H
s* 7,77 (1H, bs, -CON^ )
H
35 22 80886 (2) 14,4 g edellä valheessa (1) saatua 2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidin ja 1,4-dioksaanin additiotuotetta kiteytettiin uudelleen liuotin-seoksesta, joka sisälsi 18 ml vettä ja 18 ml metanolia, 5 jolloin saatiin 8,6 g (saanto 86 %) 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidia, jonka sulamispiste oli 208-209°C.
Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet (IR, NMR) olivat identtiset esimerkissä l-(4) saadun tuotteen fysikaalisten 10 ominaisuuksien kanssa.
(3) 1 g edellä vaiheessa (1) saatua 2-(2-aminotiat-sol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidin ja 1,4-diok-saanin additiotuotetta suspendoitiin 5 ml:aan 40°teista metanolia ja syntynyttä suspensiota sekoitettiin samassa 15 lämpötilassa tunnin ajan. Suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja näin saadut kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminolasetamidia (saanto 89,2 %), jonka sulamipiste oli 223,5-225eC.
20 Tuotteen NMR-spektri oli identtinen esimerekissä 1- (4) saadun tuotteen NMR-spektrin kanssa.
Esimerkki 3 (1) 60 ml sulfolaania ja 60 ml vedetöntä metyleeni-kloridia sisältävään liuotinseokseen, joka sisälsi 30,6 g 25 boortrifluoridia, lisättiin 30,0 g 2-(2-aminotiatsol-4- yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidia. Seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja näin muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Sen jälkeen kiteet suspendoitiin 300 ml:aan etyyliasetaattia ja kerättiin 30 suodattamalla, sen jälkeen kun syntynyttä suspensiota oli sekoitettu tunnin ajan. Ne pestiin kahdella 60 ml:an erällä etyyliasetaattia ja kuivattiin, jolloin saatiin 42,3 g kiteitä.
IR (KBr): 1680, 1650, 1620, 1200 - 100 cm'1 35 (2) 41 ml:aan etyyliasetaattia liuotettiin 4,10 g 23 80 8 86 pivaloyylioksimetyyli[7-amino-3-( 5-metyyli-l, 2,3,4-tetrat-sol-2-yyli )metyyli-A3-kefeemi-4-karboksylaattia] ja liuokseen lisättiin 3,36 g edellä vaiheessa (1) saatuja kiteitä, jonka jälkeen liuoksen annettiin reagoida huoneen läm-5 pötilassa kolme tuntia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 41 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 4,5 natrium-vetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 20 ml:11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen orgaaniseen kerrokseen lisättiin 2,4 10 g mesityleenisulfonihappodihydraattia ja tulokseksi saadun seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Näin muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin 5 ml:11a etyyliasetaattia, jolloin saatiin 7,18 g (saanto 90,5 %) pivaloyylioksimetyyli[7-[2-(2-aminotiat-15 sol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido]-3-(5-metyyli- 1,2,3,4-tetratsol-2-yyli )metyyli-,A3-kefeemi-4-karbok-sylaatin] mesityleenisulfonihapposuolaa, jonka sulamispiste oli 218-220°C (hajoaa).
IR (KBr): 1782, 1745, 1680 cm-1 20 VC*0
Esimerkki 4 (1) 88,8 ml:aan asetonia suspendoitiin 29,6 g 7-amino 3-(5-metyyli-l, 2,3,4-tetratsol-2-yyli )metyyli-A3-ke-feemi-4-karboksyylihappoa ja syntyneeseen suspensioon li-25 sättiin sitten pisaroittaln 5eC:ssa 15,2 g 1,8-diatsabi-syklo[5.4.0]-7-undekeeniä. Sen jälkeen kun saadun seoksen oli annettu reagoida 5-10°C:ssa 30 minuuttia, reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin 24,2 g pivalo-yylioksimetyylijodidia, jonka jälkeen seoksen annettiin 30 reagoida 15-17°C:ssa 20 minuuttia. Sen jälkeen kun reaktioseokseen oli lisätty pisaroittaln noin viiden minuutin aikana 385 ml etyyliasetaattia, seokseen lisättiin 2,37 g pyridiiniä ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin viisi minuuttia. Näin muodostuneiden liukenemattomien aineosien 35 poiston (suodattamalla) jälkeen, suodos jäähdytettiin 24 80886 -5°C:seen. Jäähdytettyyn suodokseen lisättiin 33,6 g esimerkissä 1-(3) saatuja kiteitä ja syntyneen seoksen annettiin reagoida -5 - OeC:ssa tunnin ajan.
(2) Edellä vaiheessa (1) saatu reaktioseos lisät-5 tiin liuokseen, joka oli valmistettu lisäämällä 19,6 g 85 paino-% fosforihappoa 207 ml:aan vettä ja säätämällä pH arvoon 6,5 natriumhydroksidin 30 % vesiliuoksella. Syntyneen seoksen annettiin reagoida 25-27°C:ssa kolme tuntia, jona aikana pH pidettiin alueella 6,2 - 6,5 kalium-10 karbonaatin 20 % vesiliuoksen avulla. Sen jälkeen pH säädettiin arvoon 3,0 suolahapolla ja liukenemattomat aineosat poistettiin suodattamalla, jonka jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 148 ml:11a vettä. Saatuun orgaaniseen kerrokseen lisättiin 21,3 g mesityleenisul-15 fonihappodihydraattia ja seosta sekoitettiin 20-22°C:ssa tunnin ajan. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin kolmella 44 ml:n erällä etyyliasetaattia ja kuivattiin sen jälkeen, jolloin saatiin 61,9 g (saanto 78,0 %) pivalyylioksimetyyli[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-20 2-(syn)-metoksi-imlnoasetamido]-3-(5-metyyli-l,2,3,4-tet- ratsol-2-yyli )metyyli-A3-kefeemi-4-karboksylaatin] mesity-leenisulfonihapposuolaa, jonka sulamispiste oli 218-220°C (hajoaa).
IR (KBr): 1782, 1745, 1680 cm’1 25 ^0=0
Esimerkki 5
Reaktioseos, joka saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1-(4), lisättiin liuokseen, joka oli valmistettu lisäämällä 19,6 g 81 paino-% fosforihappoa ja 88,8 g nat-30 riumkloridia 266 ml:aan vettä ja säätämällä pH arvoon 5,3 natriumhydroksidin 30 % vesiliuoksella. Syntyneen seoksen annettiin reagoida 25-27°C:ssa kolme tuntia, jona aikana pH pidettiin alueella 4,8 - 5,3 kaliumkarbonaatin 20 % vesiliuoksen avulla. Sen jälkeen pH säädettiin suolahapol-35 la arvoon 3,0 ja liukenemattomat aineosat poistettiin suo- 25 80 8 86 dattamalla, jonka jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 148 ml:11a vettä. Saatuun orgaaniseen kerrokseen lisättiin 21,3 g mesityleenisulfonihappodihydraattia ja seosta sekoitettiin 20-22°C:ssa tunnin ajan. Näin saostu-5 neet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin kolmella 44 ml:n erällä etyyliasetaattia ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 61,9 g (saanto 78,0 %) pivaloyyliok- simetyyli[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido]-3-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-2-yyli)me-10 tyyli-A3-kefeemi-4-karboksylaatin] mesityleenisulfonihap- posuolaa, jonka sulamispiste oli 218-220°C (hajoaa).
IR (KBr): 1782, 1745, 1680 cm'1 VC-0
Esimerkki 6 15 (1) Reaktioseokseen, joka saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 4-(1), lisättiin 200 ml jäävettä ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin kolme minuuttia jäillä samalla jäähdyttäen. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tis-20 lättiin pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 200 ml dietyylieetteriä ja näin muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin sitten dietyylieetterillä, jolloin saatiin 59,5 g kiteistä ainetta.
Saatujen kiteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat 25 seuraavat: IR (KBr): 1780, 1750 cm'1 VC=0 TLC: Rf-arvo * 0,69
Kehityslluotin: bentseeni-etyyliasetaatti-metanoli 30 (10:10:3)
Levy: Merckin TLC-levy nro 5715 (2) Liuokseen, joka oli valmistettu lisäämällä 19,6 g 85 paino-% fosforihappoa 207 ml:aan vettä ja säätämällä pH arvoon 6,5 natriumhydroksidin 30 % vesiliuoksella, li-35 sättiin liuos, joka oli muodostettu liuottamalla 59,5 g 26 80 8 86 edellä valheessa (1) saatuja kiteitä 385 ml:aan etyyliasetaattia. Seoksen annettiin reagoida 25-27°C:ssa kaksi tuntia, jona aikana pH pidettiin alueella 6,2 - 6,5 kalium-karbonaatin 20 % vesiliuoksen avulla. Sen jälkeen pH sää-5 dettiin suolahapolla arvoon 3,0 ja liukenemattomat aineosat poistettiin suodattamalla, jonka jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 148 ml:11a vettä. Saatuun orgaaniseen kerrokseen lisättiin sitten 21,3 g mesitylee-nisulfonihappodihydraattia ja seosta sekoitettiin 20 -10 22°C:ssa tunnin ajan. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin kolmella 44 ml:n erällä etyyliasetaattia ja kuivattiin, jolloin saatiin 55,5 g pivaloyy-lioksimetyyli[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metok-si-iminoasetamido] -3-(5-metyy 1 i-1,2,3,4-tetratsol-2-yyli)-15 metyyli-^-kef eemi-4-karboksylaatin] mesi ty leenisulf onihap- posuolaa, jonka sulamispiste oli 218-220°C (hajoaa).
IR (KBr): 1782, 1745, 1680 cm'1 vc=o
Esimerkki 7 20 (1) 13 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia suspen- doitiin 6,0 g 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidia. Syntyneeseen suspensioon lisättiin 15-20°C:ssa liuos, joka sisälsi 10,3 ml sulfolaanin ja vedettömän metyleenikloridin seosta (tilavuussuhde 1:1) ja 2,72 25 g booritrifluoridia ja tulokseksi saadun seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Sen jälkeen seokseen lisättiin 13 ml vedetöntä metyleenikloridia, joka sisälsi 4,10 g pivaloyylioksimetyyli[7-amino-3-(5-metyyli- 1,2,3,4-tetratsol-2-yyli )metyyli-A3-kefeemi-4-karboksylaat-30 tia] ja tulokseksi saadun seoksen annettiin reagoida 30-35°C:ssa 2,5 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos lisättiin 15 ml:aan jäävettä ja pH säädettiin arvoon 5,5 natrium-vetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liukenemattomien aineosien poistamisen jälkeen orgaaninen kerros 35 erotettiin, pestiin 15 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä 27 80886 vesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 60 ml etyyliasetaattia liuoksen aikaansaamiseksi, johon liuokseen lisättiin 5 sitten 2,36 g mesityleenisulfonihappodihydraattia. Syn-tynyttä seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja saatu sakka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 6,37 g (saanto 80,2 %) pivaloyylioksimetyyli[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yy-li)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido]-3-(5-metyyli-l,2,3,4-10 tetratsol-2-yyli)metyyli-A3-kefeemi-4-karboksylaatin] mesi- tyleenisulfonihapposuolaa, jonka sulamispiste oli 218 -220°C (hajoaa).
IR (KBr): 1782, 1745, 1680 cm’1 VC»0 15 (2) Toistettaessa sama menettely kuin edellä vai heessa (1) sillä poikkeuksella, että käytettiin taulukossa 2 esitettyjä reaktio-olosuhteita, saatiin pivaloyylioksimetyyli [7- [2- ( 2-aminotiatsol-4-yyli )-2-( syn)-metoksi-iminoasetamido]-3-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-2-yyli)me-20 tyyli-A3-kefeemi-4-karboksylaatin] mesityleenisulfonihap- posuolaa.
Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet (sulamispiste, IR) olivat identtiset edellä vaiheessa (1) saadun tuotteen fysikaalisten ominaisuuksien kanssa.
28 80886
\ O
\ 4-) 00 C\C'-' *> p· vo vo Q) \ (0 OP p< ·· - *.
Q) \ nJ —' σ* o o -P :<0 \ co \ γ~ oo oo ro P P \ p> \ \ "v. ro
0 :r0 \ on p> p« +J
d :rö tP \ - « - » tn H 6 v ' ld vo vo vo 0 -----rtf ITS o I ·—I I —. 3 Ο -P Ο X g •H +) ·Η -p :0 4-1 ro
X QjU 04 (d o co o m on on X
n) 60 idM nm n n O
<U :(tj '— (UP -n
Ρή P Oh rO
.. ... .... I... .1 . - ---- --- *H
•H (0
i—I Ή -P
•h d I I -H (0 I I c
O d -HP (0 P <U rO
•H -H d -P -P d tn ro
P -P CU P P 0) (U -H ro -P
04 o (D'dd e <d *d p p <u
rOd P P O O i—I P + i—! -P -P
CU P >iH *J P >, p >, -P o PS P -POCU -p -PO >t rö d
0) p tn -P Q) P 4-1 rO P
S 04 < Z S 04 W -P P
I n \ -H -P Ph <n \ P ro 03 \ * ·Ρ (0 o \ d p p p i -p d o* \ -h dPd-P tu o
M \ -P (0-PrOd tn X
d \ O (0 P rO <U P rO O
rP \ d P d P CU Ό -P Tl
d n-u \ P \ o \ O ^0 i—i *p \ rP
ro fa fr \bl p*tp <M-P (N P + >r P CM >h H CO — \ opr^<ui"-p.po n >, ro
-d^tn-^dtUH »· -P -P +J
__(N tn <N<C NM S 04 CN H +j d Ή
II -P
(U >1 I o ε i >ηρ* d -p I -p 4J I -p -p tn o i to 0) -h -p p
x d p p ε E -P
O P P -P 0) tO roro P E CU P (U <0 rö tn prO>iOPPP^ r- <— h- r- +Jtn >i I U I >1® >i(T - - - - -Pd
>h P <U P >h04 W— p< N· p p -PtO
O I E - I I M O X
iP -P I ro Ptn o λ: ίο p m ‘ i ,3 Pd > >,—· (N iP i p to·· •p >1 I Ό -P to -P n (¾ P n ^ in p ji Oh d 03 ~ ” -p -p d
1 o P
piip d tn (0 CN P Ti P 04 pi β·ρ p α) -p —Ό4 E p : O -P O (0 :t0 Cu
dP-Ρ-Ρ oo o o 6 E
P OJ ® -—- u u — - :r0 O
E >i£ t» m p vo vo vo E-r 04 t0 I I (0 — I P -u O * (n i d d ---I—I >H *P ·· i O tn E tn (n tn — -P d -p --—7------d - C r0
E
O O
P t— <n n p d Z ffi 29 80886 (3) Toistettaessa sama menettely kuin edellä vaiheessa (1) sillä poikkeuksella, että lähtöaineina käytettiin taulukossa 3 esitettyjä yhdisteitä 2-(2-aminotiatsol-4-yy-li)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidin sijasta, saatiin piva-5 loyylioksimetyyliZ7-£2** (2-aminotiatsol-4-yyli) -2- (syn) -metok-si-iminoasetamido./-3- (5-metyyli-1 ,2,3,4-tetratsol-2-yyli) - 3 metyyli-Δ -kefeemi-4-karboksylaatin7 mesityleenisulfonihap-posuolaa.
Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet (sulamispiste, 10 IR) olivat identtiset edellä vaiheessa (1) saadun tuotteen fysikaalisten ominaisuuksien kanssa.
Taulukko 3
Nro Lähtöaine Saanto 1%] 15 1 N-etyyli-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)- 75,0 metoksi-iminoasetamidi 2 N-fenyyli-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)- 80,2 metoksi-iminoasetamidi 3 N-p-nitrofenyyli-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- 82,0 20 2-(syn)-metoksi-iminoasetamidi 4 N-(pyridin-4-yyli)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- 65,8 2-(syn)-metoksi-iminoasetamidi
Esimerkki 8 (1) 13 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia suspendoi-25 tiin 6,0 g 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-imino-asetamidia. Tulokseksi saatuun suspensioon lisättiin 15-20°C:ssa liuosta, joka sisälsi 10,3 ml sulfolaanin ja vedettömän metyleenikloridin seosta (tilavuussuhde 1:1) sekä 2,72 g booritrifluoridia ja seoksen annettiin reagoida sa-30 massa lämpötilassa 10 minuuttia. Seokseen lisättiin sen jälkeen 40 ml vedetöntä metyleenikloridia, joka sisälsi 4,62 g difenyylimetyyli/7-amino-3-(5-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-2-yyli)metyyli-A^-kefeemi-4-karboksylaattia/ ja syntyneen seoksen annettiin reagoida 30-35°C:ssa kolme tuntia. Reak-— 35 tioseos lisättiin 50 ml:aan vettä ja pH säädettiin natrium- vetykarbonaatilla arvoon 5,5. Liukenemattomien aineosien 30 80886 poiston jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 20 ml :11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja saatu jäännös puhdistet-5 tiin pylväskromatografisesti (Wako Silica Gel C-200, eluent-tina kloroformi-metanoli), jolloin saatiin 4,2 g (saanto 65,1 %) difenyylimetyyli-ZT-£2“(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn) -metoksi-iminoasetamido,/-3- (5-metyyli-1 ,2,3,4-tetrat- 3 sol-2-yyli)metyyli-A -kefeemi-4-karboksylaattia-7, jonka su-10 lamispiste oli 102-105°C (hajoaa).
IR (KBr) : \>c=0 1778, 1720, 1660 cm”1 Yhdisteet, jotka on esitetty taulukossa 4, saatiin samalla tavalla.
3i 80 886
CM
"ft <f B T - I 5 £ /V_§ p w y— cj s \ z/ o I— I to
-A
° s E m
2 E
O U
V /° --- u— z <1> \ o o o 2 CO £ . .
c 2 s T ro co oo L fö 2 co
CM
E--- o
— II
•Ha U 1 1· 1 ** ·· H/x ^ > H in 04 o o o o
S1 a) >H 00 04 O' 03 04 CO 'T
~ i, ¢) D3 ·· I" CO O- MO lO
5 2 β ίί H H r( r-l r—I I—I H H
CJ CJ o —'I
O tn -h K E
-1 0=2^ vs M u 0 I G U--- . . Λ! __ :h 0 λ: F=\ ω 3
3 1 \ rH
rH 2 CO '4-1 3 V/ H ~ — <o T H ns r» ies
C—1 I 4-> in (i vo rC
: T1 r' rH 0 rH 0
*H 1 U I -I—I I -I—I
2 O 010 id (0 vo rcJ
0 M ~ in Λ ' -0 rH — rH —
CM
\ Φ Π---
B T
, E ID
/—1 O ^
μ Γ~ δ 2 q V
R I 0 R
f °
CM
32 80886 (2) Liuotinseokseen, joka sisälsi 35 ml tri-fluorietikkahappoa ja 10 ml anisolia, liuotettiin 6,45 g difenyylimetyyli[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-me-toksi-iminoasetamido]-3-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-2-5 yyli)metyyli-A3-kefeemi-4-karboksylaattia] ja saadun seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä. Syntyneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin hyvin dietyylieetterillä ja 10 sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatin 5,46 g (saanto 92,1 %) 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-imi-noasetamido]-3-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-2-yyli)metyy-li-A3-kefeemi-4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuo-laa, jonka sulamispiste oli 123-125°C (hajoaa).
15 IR (KBr): 1790, 1720 - 1635 cm'1 v C=0
Esimerkki 9
Yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 5, saatiin 65-86 %:n saannolla esimerkin 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8 mu-20 kaisella tavalla.
Taulukko 5 33 80886
KxrTi^U.· 5 OCH3 COOR3
Yhdiste IR(KBr) 10 R3 | R* (°C Cm’1: VC=0
* CH
NW'" 3 144-146 1780 ' -CH-OCOC (CH-) 3 I 1745, ^ u (hajoaa) 1660 15---- * ^SCH 170c N=r J 135-137 x/ö3, -CH-OCOC (CH_) ,7 1745, 2 3 3 nn. I (hajoaa) 167? N lö/^
20 .N— N
-N I 127-128 1780, -CH-OCOC (CH,) , _1 ' 1743, 1 j j (hajoaa) 1675 25 -CH2OCOC(CH?) 3 -N^ Π 130-132 1745 ί
VsN (hajoaa) 1665 / N I 11S —122 1780, -CH OCOC(CH )3 -N I 1X0 1745, 30 N (hajoaa) 1670
Cl i V/° 1780, /\ 145—147 1 74(1 -CH2OCOC(CH3)3 -nwn-ch2ch3 i747°; I 1640 33 I_!_ 34 80 886
Taulukko 5 (jatkoa) 1780, 1750, -CH OCOC(CH ) X J 134-137 1680 5 2 3 3 (hajoaa) ^ 1650 ch3
Nsii> 141-142 1775, -CH OCOC(CH ) Γ J (hajoaa) 1740, * “N>/ 1650 10 I__ CH-, 177 5, %A> !740, —CH-OCOC (CH,) , -Lj 156-159 1670 2 3 3 Ύ ? 15 1640
O
HN^Si 151-153 1780, -CH~OCOC (CH,) L Π TT' \ 1745, 2 3 3 -Χγ» (hajoaa) 1660
O
20 O 17 8 0 -CH2OCOC(CH3)3 Aa, “a:"oa2a) Uit'.
1670 25 ΓΛ 1 fiO-164 1785, -CH2OCOC(CH3)3 (hajoaa) 1750 f
Ib o b n 1780, V-N 1740, 30 -CH^OCOC (CH.,) , -N VCH3 139-141 1690 2 33 (hajoaa) ) CH-, ^ 1660
: I
116-118 1780, j : -CH-OCOC (CH-.) , -N / CH-, , 1745,
35 1 2 33 \=t 3 (hajoaa) 1670 I
CH3 j 35 80886
Taulukko 5 (jatkoa) - | j 5 ^S—rtH, 1780, 5 -CH-OCOC(CH_)/ 3 112-113 1750, 2 33 ~*\_ 1675 * /N=N 154 1785' m "CH3 "NC 1730' IU N=l (hajoaa) 1655 ^CH3
O O
V-f 1780, -(CH2)3CH3 -NwN-CH2CH3 139-144 [720, 15 (hajoaa) 1640 -CHOCOC (CH~) , .N=N ^7-13° f!?!' | 3 3 “Nv (hajoaa) 1740, PH N=L^ 1675 20 uh3 lh3 -CHOCOC (CH_) ^ 1780, | -N^ I 145-147 1745, CH3 N=N 1670 -25 ci 1780 , -CHOCOC (CH3)3 °^° 198-201 CH3 -n—N-CH3 (hajoaa) ? 30 1640 Λ: -chococ(ch3)3 ^ CH3 -Nvc=J-CH2CH3 16 80, ·:··;: 35 ____ 36 80886
Taulukko 5 (jatkoa) 00 1707 -CHOCOC(CH3)3 —( 139-141 Ϊ740: 5 -^n-<ch2,4ch3 (ha.oaal 16 80, -CH0C0C (CHj) 3 14S-150 17 4?: m I “N N-(CH2)cCH3 ' 1685 10 CH3 W 2 5 3 (hajoaa) -CHOCOC(CH ) 170 172 1740' I 3 3 -fN-(CH2)7CH3 170'172 {li0' 15 CH3 W (hajoaa) ^80, : -CHOCOC(CH3)3 -V^N-(CH2)12CH3 153-158 1745' dl \—S (hajoaa) 1675, : 20 3 1640 OH 3 -CHOCOC(CH ) A 143-145 1180' I 33 Ai J 3 i4b 1740, CH-, T (hajoaa) 1655
25 O
-CHOCOC(CH3,3 V^h 112.116 1780 .· CH3 \==N 3 (hajoaa) 1660 : 30 -CHOCOC(CH3)3 V 118-121 CH, /=“ (hajoaa) 1660 CH-> 35 _
Taulukko 5 (jatkoa) 37 80886 * -CHOCOC (CH3) 3 _n/N=N 150-160 ]193' 5 I ^N=l 1742, CH3 ( hajoaa) 1675 * -N^ I 166-168 }ΊΊ1' 10 (ö) Ν'Λ0η3 (hajoaa) 1665' -ΛΓ0 °W° 1780' )—( ζ ' >200 1680, 15 <ö> -nwn-ch2ch3 1640 ** -ΝχΝ_Ν 121-124 1730' . . -CH0OCOCH, N\._ Χ 1745, ; 20 ^3 „ (hajoaa) 1670 ... Ln 2
. N — N
· —N"^ ^-7® ® ' -CH90C0(CH-) -CH, \xt_ 107-108 1760, 25 N^CH3 «70 -CHOCOC(CH) CH -« I 140-142 ]1H’ I 2 N=\CH ,haj0aal M™
30 CH3 ‘'“S
-CHOCOC(CH.) - ,N=N , I 33 -Ν'" I 153-157 }733' T: Γο] VN=^ch 1580' :· : 35 ^ CH3
Taulukko 5 (jatkoa) 38 80 8 86 -CHOCO-/Ö) -N^N~N 125 1780, 5 | ^ 1740' CH., w (hajoaa) 1675 j un 2
Huomautus: * Hydrokloridi(hydrokloridit valmistettiin tavan-10 omaisella tavalla) ** Diastereomeeri
Claims (4)
1. Menetelmä 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-substituoitu oksi-iminoasetamido]-kefalosporiinin, jolla 5 on kaava I /'^rc_C0NH —!—f Hv-o.,.· ^2 'i 10 0R COORJ (syn-isomeeri) jossa R2 on alempi alkyyliryhmä, R3 on vetyatomi tai karboksyyliryhmää suojaava ryhmä, ja 15 R4 on 2-(1,2,3,4-tetratsolyyli), 1-(1,2,4-triatsolyyli), 2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsin-l-yyli, 3,6-diokso- 1,2,3,4-tetrahydropyridatsin-l-yyli, 6-okso-l,6-dihydropy-ridatsin-l-yyli, 2-okso-l,2-dihydropyratsin-l-yyli, 6-okso-l, 6-dihydropyrimidin-l-yyli,2-okso-l,2-dihydropyrimid-20 in-l-yyli, 1,2,6-tiadiatsin-2-yyli-l,1-dioksidi tai isoti- atsolidin-2-yyli-l,1-dioksidi, jotka voivat valinnaisesti olla substituoitu vähintään yhdellä substituentilla joka on valittu ryhmästä, joka koostuu halogeeniatomista, C1.14-alkyyliryhmästä ja C^-alkyylitioryhmästä, 25 tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, joka saadaan annettaessa yhdisteen, jolla on kaava II KL 1 /! —C-CONHR 30 h2n -f \\ Il S NX 2 II ^ OR (syn-isomeeri) 35 jossa R1 on vetyatomi tai C^-alkyyli, fenyyli- tai pyrid- yyliryhmä, jotka voivat olla substituoituja nitroryhmällä, 40 80886 ja R2 merkitsee samaa kuin edellä, reagoida boori tri fluori-din tai sen kompleksiyhdisteen kanssa, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 5 o. H2N-1-( "] III COOR3a 10 jossa R3· on karboksyyliryhmää suojaava ryhmä, ja R4 merkitsee samaa kuin edellä, orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja sen jälkeen, haluttaessa, karboksyyliryhmää suojaava ryhmä poistetaan tai tuote muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on vetyatomi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen, joka saadaan annettaessa yhdisteen, jolla on kaava Il-a 20 H2N_^YroNH2 ii_a N \ 2 OR (syn-isomeeri) 25 jossa R2:lla on patenttivaatimuksessa 1 annettu merkitys, reagoida booritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen kanssa, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
30 V—r-fs^i COOR3a 35 jossa R3a:lla ja R4:llä on patenttivaatimuksessa 1 annetut merkitykset, edullisesti -5 - 0°C:ssa orgaanisessa liuot- 41 80886 timessa ja sen jälkeen edullisesti 25 - 27°C:ssa pH:ssa 4,5 - 6,7 vettä ja orgaanista liuotinta sisältävässä liuotin-seoksessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että reaktioseoksen pH säädetään alueelle 4,5 - 6,7 emästä ja/tai puskuria käyttäen suolan läsnäollessa tai emästä ja/tai puskuria käyttäen. 42 80886
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI882603A FI82830C (fi) | 1984-05-25 | 1988-06-02 | Ny foerening som aer anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av cefalosporiner och foerfarande foer dess framstaellning. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59104759A JPS60248691A (ja) | 1984-05-25 | 1984-05-25 | セファロスポリン類の新規製造法 |
| JP10475984 | 1984-05-25 | ||
| JP59192635A JPS6172788A (ja) | 1984-09-17 | 1984-09-17 | セフアロスポリン類の新規製造法 |
| JP19263584 | 1984-09-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843959A0 FI843959A0 (fi) | 1984-10-09 |
| FI843959L FI843959L (fi) | 1985-11-26 |
| FI80886B FI80886B (fi) | 1990-04-30 |
| FI80886C true FI80886C (fi) | 1990-08-10 |
Family
ID=26445155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843959A FI80886C (fi) | 1984-05-25 | 1984-10-09 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-substituerad oximinoacetamido/cefalosporin. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4656287A (fi) |
| KR (1) | KR870001251B1 (fi) |
| AR (1) | AR240827A1 (fi) |
| AT (1) | AT386412B (fi) |
| BE (1) | BE900770A (fi) |
| CA (1) | CA1225391A (fi) |
| CH (1) | CH664965A5 (fi) |
| CS (1) | CS247185B2 (fi) |
| DE (1) | DE3436603A1 (fi) |
| DK (1) | DK482184A (fi) |
| EG (1) | EG16588A (fi) |
| ES (1) | ES8604181A1 (fi) |
| FI (1) | FI80886C (fi) |
| FR (1) | FR2564840B1 (fi) |
| GB (1) | GB2161476B (fi) |
| HU (1) | HU192469B (fi) |
| IL (1) | IL73234A (fi) |
| IT (1) | IT1199207B (fi) |
| LU (1) | LU85909A1 (fi) |
| NL (1) | NL8403069A (fi) |
| NO (1) | NO164772C (fi) |
| NZ (2) | NZ209725A (fi) |
| PH (2) | PH20486A (fi) |
| PL (1) | PL144987B1 (fi) |
| PT (1) | PT79331B (fi) |
| RO (2) | RO92777B (fi) |
| SE (2) | SE463973B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| JPH0830051B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 |
| JPH0717622B2 (ja) * | 1986-06-05 | 1995-03-01 | エーザイ株式会社 | チアジアゾリルアセトアミド誘導体 |
| US5066799A (en) * | 1986-07-28 | 1991-11-19 | American Cyanamid Company | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins |
| GB9216759D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Finpael Spa | Process for the production of 7-amino thiazolyl cephalosporins |
| US7514439B2 (en) * | 2005-07-11 | 2009-04-07 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Oxime derivative and preparations thereof |
| US10973414B2 (en) | 2009-05-20 | 2021-04-13 | Sotera Wireless, Inc. | Vital sign monitoring system featuring 3 accelerometers |
| US9492092B2 (en) * | 2009-05-20 | 2016-11-15 | Sotera Wireless, Inc. | Method for continuously monitoring a patient using a body-worn device and associated system for alarms/alerts |
| US20100324388A1 (en) | 2009-06-17 | 2010-12-23 | Jim Moon | Body-worn pulse oximeter |
| CN102093266B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-07-24 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备o-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL39062A (en) | 1971-04-15 | 1975-02-10 | Toyama Chemical Co Ltd | A process for producing an antibiotic substance of the penicillin and cephalosporin series |
| JPS5533719B2 (fi) | 1973-01-13 | 1980-09-02 | ||
| US4121026A (en) * | 1973-03-23 | 1978-10-17 | Petrolite Corporation | Copolymers of alpha-olefins and maleic anhydride reacted with amines in the presence of Lewis acids |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4299829A (en) * | 1976-03-12 | 1981-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds |
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| FR2461712A1 (fr) * | 1979-07-23 | 1981-02-06 | Hoechst Ag | Procede de preparation de derives de cepheme |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| EP0061234A3 (en) * | 1981-03-05 | 1983-11-16 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DK521883A (da) * | 1982-11-17 | 1984-05-18 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og fremgangsmaade til fremstilling af mellemprodukter herfor |
| JPH10772A (ja) * | 1996-06-14 | 1998-01-06 | Minolta Co Ltd | インクジェット記録ヘッド用圧電部材の駆動方法および圧電部材 |
-
1984
- 1984-09-27 GB GB08424417A patent/GB2161476B/en not_active Expired
- 1984-09-28 PH PH31281A patent/PH20486A/en unknown
- 1984-09-28 CA CA000464295A patent/CA1225391A/en not_active Expired
- 1984-10-01 NZ NZ209725A patent/NZ209725A/en unknown
- 1984-10-01 NZ NZ219361A patent/NZ219361A/en unknown
- 1984-10-05 DE DE19843436603 patent/DE3436603A1/de not_active Ceased
- 1984-10-07 EG EG621/84A patent/EG16588A/xx active
- 1984-10-08 FR FR8415373A patent/FR2564840B1/fr not_active Expired
- 1984-10-08 BE BE0/213793A patent/BE900770A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-10-08 IT IT48974/84A patent/IT1199207B/it active
- 1984-10-08 CS CS847593A patent/CS247185B2/cs unknown
- 1984-10-08 CH CH4822/84A patent/CH664965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 NL NL8403069A patent/NL8403069A/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-10-09 PL PL1984249955A patent/PL144987B1/pl unknown
- 1984-10-09 RO RO121801A patent/RO92777B/ro unknown
- 1984-10-09 NO NO844036A patent/NO164772C/no unknown
- 1984-10-09 AR AR298215A patent/AR240827A1/es active
- 1984-10-09 DK DK482184A patent/DK482184A/da unknown
- 1984-10-09 HU HU843797A patent/HU192469B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 AT AT0320884A patent/AT386412B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 PT PT79331A patent/PT79331B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 FI FI843959A patent/FI80886C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 SE SE8405043A patent/SE463973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 RO RO84115929A patent/RO89363A/ro unknown
- 1984-10-10 KR KR1019840006266A patent/KR870001251B1/ko not_active Expired
- 1984-10-14 IL IL73234A patent/IL73234A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-22 LU LU85909A patent/LU85909A1/fr unknown
- 1985-07-11 US US06/753,942 patent/US4656287A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-20 ES ES546296A patent/ES8604181A1/es not_active Expired
- 1985-11-12 PH PH33048A patent/PH21264A/en unknown
-
1986
- 1986-06-24 US US06/879,540 patent/US4736026A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-11-14 SE SE8804101A patent/SE502208C2/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80886C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-substituerad oximinoacetamido/cefalosporin. | |
| JP6301346B2 (ja) | セフタロリンフォサミルの新規製造方法 | |
| EP1546155B1 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
| US5614623A (en) | Diastereomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl 3-cephem-4-carboxylate and processes for their preparation | |
| HU192449B (en) | New process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| FI63586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| EP0408034B1 (en) | 3-Substituted vinyl cephalosporin derivatives | |
| US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
| JP2600878B2 (ja) | ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイミノアセトアミド］―３―セフェム化合物の製造法 | |
| WO2003093278A2 (en) | Process for the preparation of ceftiofur acid | |
| US6277996B1 (en) | Thiazole compound and a process thereof | |
| WO2004037833A1 (en) | Process for the preparation of cephalosporin antibiotics | |
| EP1028118B1 (en) | Process for producing 3-cephem compounds | |
| HU185977B (en) | Process for producing 7-amino-cepheme-compounds | |
| EP0590681B1 (en) | A process for the preparation of aminothiadiazolylacetyl halide derivatives | |
| US5416081A (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0832893A1 (en) | Process for the production of cephem compounds | |
| FI82830B (fi) | Ny foerening som aer anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av cefalosporiner och foerfarande foer dess framstaellning. | |
| FI72521C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat. | |
| JPS60248691A (ja) | セファロスポリン類の新規製造法 | |
| KR870001796B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조 방법 | |
| KR870001250B1 (ko) | 세팔로스포린의 중간체의 제조방법 | |
| JPH0342278B2 (fi) | ||
| KR19990054751A (ko) | 세펨 유도체의 신규한 제조방법 | |
| JPH072751B2 (ja) | 新規なセフアロスポリン類およびその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD. |