JPH0830051B2 - ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 - Google Patents
４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、合成中間体特にセファロ化合物の合成中間
体として有用な４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−
３−オキソ酪酸のエステルまたはアミド（以下“目的物
（Ｉ）”と称する）の工業的に有利な製造法に関する。
体として有用な４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−
３−オキソ酪酸のエステルまたはアミド（以下“目的物
（Ｉ）”と称する）の工業的に有利な製造法に関する。
［従来の技術］ ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪
酸のエステルまたはアミドは、たとえばセフメノキシム
に代表されるアミノチアゾールセファロスポリン類を製
造する際の重要な合成中間体である。アミノチアゾール
セファロスポリン類はきわめて広い抗菌スペクトルを有
する抗生物質として既に数種類が市販されかつ臨床的に
も広く使用されており、その構造，薬理活性および製造
法については“アンゲバンテ ヘミィー：インターナシ
ョナル エディション イン イングリッシュ”［Ange
w.Chem.Int.Ed.Engl.24 180〜202（1985）］，“ジャ
ーナル オブ アンチバイオチクス”［J.Antibiot.38
1738〜1751（1985）］等に記載されている。そして、
これらのアミノチアゾールセファロスポリン類の製造法
において、アミノチアゾール部分の合成中間体として用
いられるのが目的物（Ｉ）である。
酸のエステルまたはアミドは、たとえばセフメノキシム
に代表されるアミノチアゾールセファロスポリン類を製
造する際の重要な合成中間体である。アミノチアゾール
セファロスポリン類はきわめて広い抗菌スペクトルを有
する抗生物質として既に数種類が市販されかつ臨床的に
も広く使用されており、その構造，薬理活性および製造
法については“アンゲバンテ ヘミィー：インターナシ
ョナル エディション イン イングリッシュ”［Ange
w.Chem.Int.Ed.Engl.24 180〜202（1985）］，“ジャ
ーナル オブ アンチバイオチクス”［J.Antibiot.38
1738〜1751（1985）］等に記載されている。そして、
これらのアミノチアゾールセファロスポリン類の製造法
において、アミノチアゾール部分の合成中間体として用
いられるのが目的物（Ｉ）である。
そして、目的物（Ｉ）またはその遊離酸は、従来２−
置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸またはそのエステル
あるいはアミド（以下“化合物（II）”と称する）に直
接ハロゲン化剤を反応させる方法［特開昭54-98795;特
開56-92894;特開昭60-228486;特開昭60-248691;特開昭6
0-252473;ケミカル アンド ファーマス−チカル ブ
レチン（Chem.Pharm.Bull.）25巻 3115〜3117頁（1977
年）；ジャーナル オブ アンチバイオチクス（J.Anti
biot.）38巻 1738〜1751頁（1985年）；日本化学会誌
（日化）1981 No.5,785〜803頁等に記載の方法］、ある
いは２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸エステルを
一旦アセタール誘導体に導いた後ハロゲン化剤と反応さ
せ、次に脱エステル化そしてアセタールの加水分解を行
なう方法［特開昭55-94354記載の方法］によって合成さ
れている。
置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸またはそのエステル
あるいはアミド（以下“化合物（II）”と称する）に直
接ハロゲン化剤を反応させる方法［特開昭54-98795;特
開56-92894;特開昭60-228486;特開昭60-248691;特開昭6
0-252473;ケミカル アンド ファーマス−チカル ブ
レチン（Chem.Pharm.Bull.）25巻 3115〜3117頁（1977
年）；ジャーナル オブ アンチバイオチクス（J.Anti
biot.）38巻 1738〜1751頁（1985年）；日本化学会誌
（日化）1981 No.5,785〜803頁等に記載の方法］、ある
いは２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸エステルを
一旦アセタール誘導体に導いた後ハロゲン化剤と反応さ
せ、次に脱エステル化そしてアセタールの加水分解を行
なう方法［特開昭55-94354記載の方法］によって合成さ
れている。
［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、上記のごとき目的物（Ｉ）の従来合成
法では、反応を極めて強い酸性条件下で行なう必要があ
る、あるいは目的物（Ｉ）と分離が極めて困難な副産物
4,4−ジハロゲノあるいは4,4,4−トリハロゲノ−２−置
換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミ
ドが生成する、あるいは反応工程数が長い、あるいは収
率が悪い等の欠点があり、工業的な製造法としては有利
なものとは言えない。
法では、反応を極めて強い酸性条件下で行なう必要があ
る、あるいは目的物（Ｉ）と分離が極めて困難な副産物
4,4−ジハロゲノあるいは4,4,4−トリハロゲノ−２−置
換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミ
ドが生成する、あるいは反応工程数が長い、あるいは収
率が悪い等の欠点があり、工業的な製造法としては有利
なものとは言えない。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、目的物（Ｉ）の工業的に有利な製造法
を種々検討した結果、化合物（II）とシリル化剤とを反
応させると、新規な化合物の２−置換オキシイミノ−３
−シリルオキシ−３−ブテン酸のエステルまたはアミド
（以下“化合物（III）”と称する）が得られること、
さらにこの化合物（III）にハロゲン化剤を反応させる
と、予想外にも何ら高価な試薬を用いなくとも緩和な条
件下短工程で目的物（Ｉ）が高純度，高収率で得られる
こと、そしてこれらの反応が目的物（Ｉ）の工業的製造
法として従来法よりも有利なものであることを見出し、
これらに基づいて本発明を完成した。
を種々検討した結果、化合物（II）とシリル化剤とを反
応させると、新規な化合物の２−置換オキシイミノ−３
−シリルオキシ−３−ブテン酸のエステルまたはアミド
（以下“化合物（III）”と称する）が得られること、
さらにこの化合物（III）にハロゲン化剤を反応させる
と、予想外にも何ら高価な試薬を用いなくとも緩和な条
件下短工程で目的物（Ｉ）が高純度，高収率で得られる
こと、そしてこれらの反応が目的物（Ｉ）の工業的製造
法として従来法よりも有利なものであることを見出し、
これらに基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明は、 （１）化合物（III）にハロゲン化剤を反応させること
を特徴とする、目的物（Ｉの製造法および（２）化合物
（II）とシリル化剤とを反応させ、得られる化合物（II
I）にハロゲン化剤を反応させることを特徴とする、目
的物（Ｉ）の製造法に関するものである。
を特徴とする、目的物（Ｉの製造法および（２）化合物
（II）とシリル化剤とを反応させ、得られる化合物（II
I）にハロゲン化剤を反応させることを特徴とする、目
的物（Ｉ）の製造法に関するものである。
上記中、化合物（II）は、２−置換オキシイミノ−３
−オキソ酪酸またはそのエステルあるいはアミドである
が、このような化合物（II）の好ましい例としては、た
とえば式 ［式中、R1は水素原子または置換基を有していてもよい
アルキル基を、ＷはOR2,SR2または （R2は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基）を示す。］で表わされる化合物等が用いられる。
化合物（II′）中R1は、水素原子または置換基を有して
いてもよいアルキル基を示す。R1で示されるアルキル基
としては、たとえばメチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチル等の炭素数１〜４の直鎖状または分枝状
のアルキル基等が用いられる。そして、R1で示されるア
ルキル基は、置換基を有していてもよく、たとえばカル
ボキシル基（たとえばパラニトロベンジル,t−ブチル等
の脱離容易な保護基で保護されていてもよい）、炭素数
３〜６のシクロアルキル基（たとえばシクロプロピル
等）、複素環基（たとえばイミダゾール−５−イル等の
５員含窒素複素環基等）等の置換基を１〜２個有してい
てもよい。R1で示される「置換基を有していてもよいア
ルキル基」の具体例としては、たとえばメチル，エチ
ル，シクロプロピルメチル，イミダゾール−５−イルメ
チル,t−ブトキシカルボニルメチル,1−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−メチルエチル等が用いられる。ＷはOR2,
SR2または を示し、ここにおいてR2は水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示す。R2で示される炭化水素
基としては、たとえばメチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，イソブチル，第３級ブチル，ペンチ
ル，第３級ペンチル，ヘキシル等の炭素数１〜６の直鎖
状または分枝状のアルキル基，ビニル，アリル等の炭素
数２〜４のアルケニル基，フェニル，ナフチル等の炭素
数６〜10のアリール基，ベンジル，フェニルエチル等の
炭素数７〜10のアラルキル基等の炭化水素基が用いられ
る。R2で示される炭化水素基は、置換基を有していても
よく、たとえばC1-4アルキルスルホニル基（たとえばメ
チルスルホニル等），C1-4アルキルスルフィニル基（た
とえばメチルスルフィニル等），C1-4アルキルチオ基
（たとえばメチルチオ等），C3-6シクロアルキル基（た
とえばシクロプロピル，シクロブチル，シクロヘキシル
等），水酸基，ニトロ基，C1-4アルコキシ基（たとえば
メトキシ，エトキシ等），ジ−C1-4アルキルアミノ基
（たとえばジメチルアミノ，ジエチルアミノ等）等の置
換基を１〜２個有していてもよく、さらにR2がアリール
基，アラルキル基を示す場合は、たとえばC1-4アルキル
基（たとえばメチル，エチル，プロピル，ブチル,t−ブ
チル等）等を１〜２個置換基として有していてもよい。
R2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
の具体例としては、たとえばメチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，第３級ブチ
ル，ペンチル，第３級ペンチル，ヘキシル,1−シクロプ
ロピルエチル，アリル，メチルスルホニルエチル，メチ
ルスルフィニルエチル，メチルチオエチルなどの置換さ
れていてもよい脂肪族炭化水素基，フェニル,4−ヒドロ
キシ−3,5−ジメトキシフェニル,3,5−ジtertブチル−
４−ヒドロキシフェニル,4−ジメチルアミノフェニルな
どの置換されていてもよい芳香族炭化水素基，ベンジ
ル,p−ニトロベンジル,p−メトキシベンジル,2,4−ジメ
トキシベンジルなどの置換されていてもよいベンジル基
などが用いられるが、これらに限定されず公知のカルボ
キシ保護基がすべて用いられる。
−オキソ酪酸またはそのエステルあるいはアミドである
が、このような化合物（II）の好ましい例としては、た
とえば式 ［式中、R1は水素原子または置換基を有していてもよい
アルキル基を、ＷはOR2,SR2または （R2は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基）を示す。］で表わされる化合物等が用いられる。
化合物（II′）中R1は、水素原子または置換基を有して
いてもよいアルキル基を示す。R1で示されるアルキル基
としては、たとえばメチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチル等の炭素数１〜４の直鎖状または分枝状
のアルキル基等が用いられる。そして、R1で示されるア
ルキル基は、置換基を有していてもよく、たとえばカル
ボキシル基（たとえばパラニトロベンジル,t−ブチル等
の脱離容易な保護基で保護されていてもよい）、炭素数
３〜６のシクロアルキル基（たとえばシクロプロピル
等）、複素環基（たとえばイミダゾール−５−イル等の
５員含窒素複素環基等）等の置換基を１〜２個有してい
てもよい。R1で示される「置換基を有していてもよいア
ルキル基」の具体例としては、たとえばメチル，エチ
ル，シクロプロピルメチル，イミダゾール−５−イルメ
チル,t−ブトキシカルボニルメチル,1−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−メチルエチル等が用いられる。ＷはOR2,
SR2または を示し、ここにおいてR2は水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示す。R2で示される炭化水素
基としては、たとえばメチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，イソブチル，第３級ブチル，ペンチ
ル，第３級ペンチル，ヘキシル等の炭素数１〜６の直鎖
状または分枝状のアルキル基，ビニル，アリル等の炭素
数２〜４のアルケニル基，フェニル，ナフチル等の炭素
数６〜10のアリール基，ベンジル，フェニルエチル等の
炭素数７〜10のアラルキル基等の炭化水素基が用いられ
る。R2で示される炭化水素基は、置換基を有していても
よく、たとえばC1-4アルキルスルホニル基（たとえばメ
チルスルホニル等），C1-4アルキルスルフィニル基（た
とえばメチルスルフィニル等），C1-4アルキルチオ基
（たとえばメチルチオ等），C3-6シクロアルキル基（た
とえばシクロプロピル，シクロブチル，シクロヘキシル
等），水酸基，ニトロ基，C1-4アルコキシ基（たとえば
メトキシ，エトキシ等），ジ−C1-4アルキルアミノ基
（たとえばジメチルアミノ，ジエチルアミノ等）等の置
換基を１〜２個有していてもよく、さらにR2がアリール
基，アラルキル基を示す場合は、たとえばC1-4アルキル
基（たとえばメチル，エチル，プロピル，ブチル,t−ブ
チル等）等を１〜２個置換基として有していてもよい。
R2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
の具体例としては、たとえばメチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，第３級ブチ
ル，ペンチル，第３級ペンチル，ヘキシル,1−シクロプ
ロピルエチル，アリル，メチルスルホニルエチル，メチ
ルスルフィニルエチル，メチルチオエチルなどの置換さ
れていてもよい脂肪族炭化水素基，フェニル,4−ヒドロ
キシ−3,5−ジメトキシフェニル,3,5−ジtertブチル−
４−ヒドロキシフェニル,4−ジメチルアミノフェニルな
どの置換されていてもよい芳香族炭化水素基，ベンジ
ル,p−ニトロベンジル,p−メトキシベンジル,2,4−ジメ
トキシベンジルなどの置換されていてもよいベンジル基
などが用いられるが、これらに限定されず公知のカルボ
キシ保護基がすべて用いられる。
従って、化合物（II′）の代表例としては、たとえば
次のごときもの等がある。
次のごときもの等がある。
（ｉ）２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル （ii）２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸tert−ブチ
ル （iii）２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸 （iv）２−エトキシカルボニルメトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸tert−ブチル （ｖ）２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸メチル （vi）２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸アミド （vii）２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
３−オキソ酪酸ｐ−ニトロベンジル また、化合物（III）は、２−置換オキシイミノ−３
−シリルオキシ−３−ブテン酸のエステルまたはアミド
であり、化合物（III）の好ましい例としては、たとえ
ば式 ［式中、R1′は置換基を有していてもよいアルキル基ま
たはR3を、Ｗ′はOR2′，SR2′または （R2′は置換基を有していてもよい炭化水素基あるいは
R3）を、R3はトリアルキルシリル基またはハロゲノジア
ルキルシリル基を示す。］で表わされる化合物等が用い
られる。化合物（III′）中R1′で示される「置換基を
有していてもよいアルキル基」としては、たとえば上記
化合物（II′）のR1で述べたごときもの等が用いられ
る。また、R2′で示される「置換基を有していてもよい
炭化水素基」としては、たとえば上記化合物（II′）の
R2で述べたごときもの等が用いられる。R3はトリアルキ
ルシリル基またはハロゲノジアルキルシリル基を示し、
トリアルキルシリル基としては、たとえばトリメチルシ
リル，トリエチルシリル，トリプロピルシリル,tert−
ブチルジメチルシリル等のトリ−C1-4アルキルシリル基
等が用いられ、ハロゲノジアルキルシリル基としてはた
とえばクロロジメチルシリル等のハロゲノジメチルシリ
ル基等が用いられる。化合物（III′）の代表例として
は、たとえば次のもの等がある。
ル （iii）２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸 （iv）２−エトキシカルボニルメトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸tert−ブチル （ｖ）２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸メチル （vi）２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸アミド （vii）２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
３−オキソ酪酸ｐ−ニトロベンジル また、化合物（III）は、２−置換オキシイミノ−３
−シリルオキシ−３−ブテン酸のエステルまたはアミド
であり、化合物（III）の好ましい例としては、たとえ
ば式 ［式中、R1′は置換基を有していてもよいアルキル基ま
たはR3を、Ｗ′はOR2′，SR2′または （R2′は置換基を有していてもよい炭化水素基あるいは
R3）を、R3はトリアルキルシリル基またはハロゲノジア
ルキルシリル基を示す。］で表わされる化合物等が用い
られる。化合物（III′）中R1′で示される「置換基を
有していてもよいアルキル基」としては、たとえば上記
化合物（II′）のR1で述べたごときもの等が用いられ
る。また、R2′で示される「置換基を有していてもよい
炭化水素基」としては、たとえば上記化合物（II′）の
R2で述べたごときもの等が用いられる。R3はトリアルキ
ルシリル基またはハロゲノジアルキルシリル基を示し、
トリアルキルシリル基としては、たとえばトリメチルシ
リル，トリエチルシリル，トリプロピルシリル,tert−
ブチルジメチルシリル等のトリ−C1-4アルキルシリル基
等が用いられ、ハロゲノジアルキルシリル基としてはた
とえばクロロジメチルシリル等のハロゲノジメチルシリ
ル基等が用いられる。化合物（III′）の代表例として
は、たとえば次のもの等がある。
（ｉ）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸メチル （ii）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸エチル （iii）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオ
キシ−３−ブテン酸tert−ブチル （iv）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸フェニル （ｖ）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸アリル （vi）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸メチルスルホニルエチル （vii）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオ
キシ−３−ブテン酸メチルスルフィニルエチル （viii）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオ
キシ−３−ブテン酸メチルチオエチル （ix）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸ベンジル （ｘ）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸４−ニトロベンジル （xi）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸４−メトキシベンジル （xii）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオ
キシ−３−ブテン酸トリメチルシリル （xiii）３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
メトキシイミノ−３−ブテン酸メチル （xiv）３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
メトキシイミノ−３−ブテン酸エチル （xv）３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メ
トキシイミノ−３−ブテン酸tert−ブチル （xvi）２−メトキシカルボニルメトキシイミノ−３−
トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸メチル （xvii）２−エトキシカルボニルメトキシイミノ−３−
トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸tert−ブチル （xviii）２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテ
ン酸メチル （xix）２−tert−ブチルオキシカルボニルメトキシイ
ミノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸メチ
ル （xx）３−トリメチルシリルオキシ−２−トリメチルシ
リルオキシカルボニルメトキシイミノ−３−ブテン酸メ
チル （xxi）３−トリメチルシリルオキシ−２−トリメチル
シリルオキシイミノ−３−ブテン酸メチル （xxii）２−tert−ブチルジメチルシリルオキシイミノ
−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸メチル （xxiii）３−クロロジメチルシリルオキシ−２−メト
キシイミノ−３−ブテン酸メチル （xxiv）３−クロロジメチルシリルオキシ−２−メトキ
シイミノ−３−ブテン酸tert−ブチル （xxv）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオ
キシ−３−チオブテン酸メチル （xxvi）３−クロロジメチルシリルオキシ−２−メトキ
シイミノ−３−チオブテン酸エチル さらに、化合物（Ｉ）は、４−ハロゲノ−２−置換オ
キシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドで
あり、化合物（Ｉ）の好ましい例としては、たとえば式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を、R1′及びＷ′は前記と同
意義を示す。］で表わされる化合物等が用いられる。化
合物（Ｉ′）中Ｘはハロゲン原子を示し、この様なハロ
ゲン原子としてはフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等が用い
られる。また、化合物（Ｉ′）中のR1′及びＷ′は、上
記化合物（III′）で述べたごときR1′及びＷ′と同じ
意義を示す。そして、化合物（Ｉ′）の代表例として
は、たとえば次のごときもの等がある。
シ−３−ブテン酸メチル （ii）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸エチル （iii）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオ
キシ−３−ブテン酸tert−ブチル （iv）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸フェニル （ｖ）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸アリル （vi）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸メチルスルホニルエチル （vii）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオ
キシ−３−ブテン酸メチルスルフィニルエチル （viii）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオ
キシ−３−ブテン酸メチルチオエチル （ix）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸ベンジル （ｘ）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸４−ニトロベンジル （xi）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキ
シ−３−ブテン酸４−メトキシベンジル （xii）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオ
キシ−３−ブテン酸トリメチルシリル （xiii）３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
メトキシイミノ−３−ブテン酸メチル （xiv）３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
メトキシイミノ−３−ブテン酸エチル （xv）３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メ
トキシイミノ−３−ブテン酸tert−ブチル （xvi）２−メトキシカルボニルメトキシイミノ−３−
トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸メチル （xvii）２−エトキシカルボニルメトキシイミノ−３−
トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸tert−ブチル （xviii）２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテ
ン酸メチル （xix）２−tert−ブチルオキシカルボニルメトキシイ
ミノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸メチ
ル （xx）３−トリメチルシリルオキシ−２−トリメチルシ
リルオキシカルボニルメトキシイミノ−３−ブテン酸メ
チル （xxi）３−トリメチルシリルオキシ−２−トリメチル
シリルオキシイミノ−３−ブテン酸メチル （xxii）２−tert−ブチルジメチルシリルオキシイミノ
−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸メチル （xxiii）３−クロロジメチルシリルオキシ−２−メト
キシイミノ−３−ブテン酸メチル （xxiv）３−クロロジメチルシリルオキシ−２−メトキ
シイミノ−３−ブテン酸tert−ブチル （xxv）２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオ
キシ−３−チオブテン酸メチル （xxvi）３−クロロジメチルシリルオキシ−２−メトキ
シイミノ−３−チオブテン酸エチル さらに、化合物（Ｉ）は、４−ハロゲノ−２−置換オ
キシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドで
あり、化合物（Ｉ）の好ましい例としては、たとえば式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を、R1′及びＷ′は前記と同
意義を示す。］で表わされる化合物等が用いられる。化
合物（Ｉ′）中Ｘはハロゲン原子を示し、この様なハロ
ゲン原子としてはフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等が用い
られる。また、化合物（Ｉ′）中のR1′及びＷ′は、上
記化合物（III′）で述べたごときR1′及びＷ′と同じ
意義を示す。そして、化合物（Ｉ′）の代表例として
は、たとえば次のごときもの等がある。
（ｉ）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸メチル （ii）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸メチル （iii）４−ヨード−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチル （iv）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸エチル （ｖ）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸エチル （vi）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸tert−ブチル （vii）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸tert−ブチル （viii）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸アリル （ix）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸アリル （ｘ）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸フェニル （xi）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸フェニル （xii）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチルスルホニルエチル （xiii）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチルスルホニルエチル （xiv）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチルスルフィニルエチル （xv）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸メチルスルフィニルエチル （xvi）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチルチオエチル （xvii）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチルチオエチル （xviii）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸ベンジル （xix）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸ｐ−ニトロベンジル （xx）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸ｐ−メトキシベンジル （xxi）４−ブロモ−２−エトキシカルボニルメトキシ
イミノ−３−オキソ酪酸エチル （xxii）４−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ
イミノ−３−オキソ酪酸エチル （xxiii）４−ブロモ−２−tert−ブトキシカルボニル
メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル （xxiv）４−クロロ−２−tert−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル （xxv）４−クロロ−２−（４−ニトロベンジルオキシ
イミノ）−３−オキソ酪酸メチル （xxvi）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸トリメチルシリル （xxvii）４−クロロ−２−トリメチルシリルオキシイ
ミノ−３−オキソ酪酸メチル （xxviii）４−クロロ−２−（１−tert−ブトキシカル
ボニル−１−メチルエトキシイミノ）−３−オキソ酪酸
メチル （xxix）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸メチル （xxx）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸メチル （xxxi）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸アミド なお、上記式（Ｉ′）、（II′）、（III′）における は、それぞれシン（syn）配位 またはアンチ（anti）配位 あるいはそれらの混合物であることができ、いずれの状
態にあっても本発明方法に含まれる。
酸メチル （ii）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸メチル （iii）４−ヨード−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチル （iv）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸エチル （ｖ）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸エチル （vi）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸tert−ブチル （vii）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸tert−ブチル （viii）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸アリル （ix）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸アリル （ｘ）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸フェニル （xi）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸フェニル （xii）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチルスルホニルエチル （xiii）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチルスルホニルエチル （xiv）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチルスルフィニルエチル （xv）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸メチルスルフィニルエチル （xvi）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチルチオエチル （xvii）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸メチルチオエチル （xviii）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸ベンジル （xix）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸ｐ−ニトロベンジル （xx）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸ｐ−メトキシベンジル （xxi）４−ブロモ−２−エトキシカルボニルメトキシ
イミノ−３−オキソ酪酸エチル （xxii）４−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ
イミノ−３−オキソ酪酸エチル （xxiii）４−ブロモ−２−tert−ブトキシカルボニル
メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル （xxiv）４−クロロ−２−tert−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル （xxv）４−クロロ−２−（４−ニトロベンジルオキシ
イミノ）−３−オキソ酪酸メチル （xxvi）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸トリメチルシリル （xxvii）４−クロロ−２−トリメチルシリルオキシイ
ミノ−３−オキソ酪酸メチル （xxviii）４−クロロ−２−（１−tert−ブトキシカル
ボニル−１−メチルエトキシイミノ）−３−オキソ酪酸
メチル （xxix）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸メチル （xxx）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸メチル （xxxi）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸アミド なお、上記式（Ｉ′）、（II′）、（III′）における は、それぞれシン（syn）配位 またはアンチ（anti）配位 あるいはそれらの混合物であることができ、いずれの状
態にあっても本発明方法に含まれる。
本発明においては、化合物（II）とシリル化剤とを反
応させることにより化合物（III）を製造することがで
きる。
応させることにより化合物（III）を製造することがで
きる。
化合物（II）は、遊離酸の２−置換オキシイミノ−３
−オキソ酪酸である場合、たとえばナトリウム，カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属
と塩を形成していてもよい。シリル化剤としては、化合
物（II）を化合物（III）に導き得るものであればよ
く、たとえばクロロトリメチルシラン,tert−ブチルジ
メチルクロロシラン，ブロモトリメチルシラン，ヨード
トリメチルシランなどのハロゲノトリアルキル（C1-4）
シラン，トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリ
ルなどのトリフルオロメタンスルホン酸トリアルキル
（C1-4）シリル,2−（トリメチルシリル）酢酸エチルな
どの２−［トリアルキル（C1-4）シリル］酢酸アルキル
（C1-4）,N,O−ビストリメチルシリルアセトアミドなど
のN,O−ビストリアルキル（C1-4）シリルアセトアミド,
N−トリメチルシリルアセトアミドなどのＮ−トリアル
キル（C1-4）シリルアセトアミド，ヘキサメチルジシラ
ザンなどのヘキサアルキル（C1-4）ジシラザン，ジクロ
ロジメチルシランなどのジハロゲノジアルキル（C1-4）
シランなどが用いられるが、なかでもクロロトリメチル
シランなどのハロゲノトリアルキル（C1-4）シランなど
が好んで用いられる。これらのシリル化剤は通常化合物
（II）１モルに対して１〜10モル好ましくは１〜３モル
が用いられる。なお、化合物（II）のカルボキシル基が
遊離している場合あるいは２−置換オキシイミノ基がヒ
ドロキシイミノ基である場合には、カルボキシル基、ヒ
ドロキシ基がシリル化剤と反応してそれぞれシリルエス
テル、シリルエーテルを形成するので、そのためのシリ
ル化剤を余分に添加しておくのが好ましい。
−オキソ酪酸である場合、たとえばナトリウム，カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属
と塩を形成していてもよい。シリル化剤としては、化合
物（II）を化合物（III）に導き得るものであればよ
く、たとえばクロロトリメチルシラン,tert−ブチルジ
メチルクロロシラン，ブロモトリメチルシラン，ヨード
トリメチルシランなどのハロゲノトリアルキル（C1-4）
シラン，トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリ
ルなどのトリフルオロメタンスルホン酸トリアルキル
（C1-4）シリル,2−（トリメチルシリル）酢酸エチルな
どの２−［トリアルキル（C1-4）シリル］酢酸アルキル
（C1-4）,N,O−ビストリメチルシリルアセトアミドなど
のN,O−ビストリアルキル（C1-4）シリルアセトアミド,
N−トリメチルシリルアセトアミドなどのＮ−トリアル
キル（C1-4）シリルアセトアミド，ヘキサメチルジシラ
ザンなどのヘキサアルキル（C1-4）ジシラザン，ジクロ
ロジメチルシランなどのジハロゲノジアルキル（C1-4）
シランなどが用いられるが、なかでもクロロトリメチル
シランなどのハロゲノトリアルキル（C1-4）シランなど
が好んで用いられる。これらのシリル化剤は通常化合物
（II）１モルに対して１〜10モル好ましくは１〜３モル
が用いられる。なお、化合物（II）のカルボキシル基が
遊離している場合あるいは２−置換オキシイミノ基がヒ
ドロキシイミノ基である場合には、カルボキシル基、ヒ
ドロキシ基がシリル化剤と反応してそれぞれシリルエス
テル、シリルエーテルを形成するので、そのためのシリ
ル化剤を余分に添加しておくのが好ましい。
本シリル化反応は通常実質的に水を含まない非プロト
ン性有機溶媒中においておこなわれる。非プロトン性有
機溶媒としては反応に悪影響を与えないものなら何でも
よく、たとえばアセトニトリルなどのニトリル類，テト
ラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタン，ジオキサン，
ジエチルエーテルなどのエーテル類，塩化メチレン，ク
ロロホルム，四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類，
酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル類,N,N−ジメチ
ルホルムアミド,N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類，ベンゼン，トルエン，キシレン，ヘキサン，ペン
タンなどの炭化水素類など、またはこれらの混合物など
が用いられ、とりわけアセトニトリルなどのニトリル
類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類等が繁用
される。この様な非プロトン性有機溶媒の使用量は、化
合物（II）１モルに対して0.2〜20l好ましくは１〜5lで
ある。また、本シリル化反応は塩基の存在下に促進させ
られるのがよく、この様な塩基としてはたとえばトリア
ルキルアミン類（トリエチルアミン，トリメチルアミ
ン，トリブチルアミンなど）、環状アミン類（Ｎ−メチ
ルピロリジン,N−メチルピペリジン,N−メチルモルホリ
ン，ピリジン，ピコリン，ルチジン,1,8−ジアザビシク
ロ［5,4,0］−７−ウンデセン,1,5−ジアザビシクロ
［4,3,0］−５−ノネン,N,N−ジメチルアニリン,N−メ
チルイミダゾールなど），ジアミン類（テトラメチルエ
チレンジアミンなど）などの第３級アミン類，リチウム
ジイソプロピルアミド，リチウムジエチルアミド，リチ
ウムヘキサメチルジシラジド，リチウム2,2,6,6−テト
ラメチルピペリジド，リチウムジシクロヘキシルアミド
などの金属アミド類，ナトリウムメトキシド，カリウム
tert−ブトキシドなどの金属アルコキシド類，水素化ナ
トリウム，水素化カリウム，水素化カルシウムなどの金
属水素化物類，ブチルリチウム，メチルリチウム，臭化
エチルマグネシウム，フェニルリチウム,sec−ブチルリ
チウム,tert−ブチルリチウムなどのアルキル金属類な
どが用いられる。好ましい塩基は、たとえばトリエチル
アミン等のトリアルキル（C1-4）アミン類等である。こ
れらの塩基は通常化合物（II）１モルに対して１〜10モ
ル好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、反
応が進行する限り特に限定されないが、通常−50℃〜80
℃好ましくは０〜30℃である。原料（II）、溶媒、塩
基、反応温度等によって異なるが、反応を通常0.2〜６
時間好ましくは0.5〜３時間で完了するのがよい。代表
的な本シリル化反応は、アセトニトリル中においてトリ
エチルアミンの存在下化合物（II）１モルに対してクロ
ロトリメチルシラン１〜３モルを加えて20〜25℃でかく
はんすることによりおこなわれる。この場合反応は反応
条件によっても異なるが通常0.5〜３時間で完了する。
ン性有機溶媒中においておこなわれる。非プロトン性有
機溶媒としては反応に悪影響を与えないものなら何でも
よく、たとえばアセトニトリルなどのニトリル類，テト
ラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタン，ジオキサン，
ジエチルエーテルなどのエーテル類，塩化メチレン，ク
ロロホルム，四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類，
酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル類,N,N−ジメチ
ルホルムアミド,N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類，ベンゼン，トルエン，キシレン，ヘキサン，ペン
タンなどの炭化水素類など、またはこれらの混合物など
が用いられ、とりわけアセトニトリルなどのニトリル
類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類等が繁用
される。この様な非プロトン性有機溶媒の使用量は、化
合物（II）１モルに対して0.2〜20l好ましくは１〜5lで
ある。また、本シリル化反応は塩基の存在下に促進させ
られるのがよく、この様な塩基としてはたとえばトリア
ルキルアミン類（トリエチルアミン，トリメチルアミ
ン，トリブチルアミンなど）、環状アミン類（Ｎ−メチ
ルピロリジン,N−メチルピペリジン,N−メチルモルホリ
ン，ピリジン，ピコリン，ルチジン,1,8−ジアザビシク
ロ［5,4,0］−７−ウンデセン,1,5−ジアザビシクロ
［4,3,0］−５−ノネン,N,N−ジメチルアニリン,N−メ
チルイミダゾールなど），ジアミン類（テトラメチルエ
チレンジアミンなど）などの第３級アミン類，リチウム
ジイソプロピルアミド，リチウムジエチルアミド，リチ
ウムヘキサメチルジシラジド，リチウム2,2,6,6−テト
ラメチルピペリジド，リチウムジシクロヘキシルアミド
などの金属アミド類，ナトリウムメトキシド，カリウム
tert−ブトキシドなどの金属アルコキシド類，水素化ナ
トリウム，水素化カリウム，水素化カルシウムなどの金
属水素化物類，ブチルリチウム，メチルリチウム，臭化
エチルマグネシウム，フェニルリチウム,sec−ブチルリ
チウム,tert−ブチルリチウムなどのアルキル金属類な
どが用いられる。好ましい塩基は、たとえばトリエチル
アミン等のトリアルキル（C1-4）アミン類等である。こ
れらの塩基は通常化合物（II）１モルに対して１〜10モ
ル好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、反
応が進行する限り特に限定されないが、通常−50℃〜80
℃好ましくは０〜30℃である。原料（II）、溶媒、塩
基、反応温度等によって異なるが、反応を通常0.2〜６
時間好ましくは0.5〜３時間で完了するのがよい。代表
的な本シリル化反応は、アセトニトリル中においてトリ
エチルアミンの存在下化合物（II）１モルに対してクロ
ロトリメチルシラン１〜３モルを加えて20〜25℃でかく
はんすることによりおこなわれる。この場合反応は反応
条件によっても異なるが通常0.5〜３時間で完了する。
シリル化反応の結果生成した化合物（III）は、反応
混合物より塩基を除いた後あるいは単離した後に次のハ
ロゲン化反応に使用されることができる。シリル化反応
に使用した塩基はハロゲン化反応において再ハロゲン化
の原因になることがあるため、化合物（III）の反応混
合物より塩基を完全にとり除いておくことが望ましい。
化合物（III）の反応混合物からの塩基の除去あるいは
化合物（III）の単離は、公知の手段たとえば濃縮，減
圧濃縮，ろ過，溶媒抽出，結晶化，再結晶，蒸留，減圧
蒸留，昇華，遠心分離，クロマトグラフィー，膜透過あ
るいはこれらの組み合わせなどによりおこなわれてもよ
い。たとえば塩基としてたとえばトリエチルアミンのよ
うな揮発性物質を用いた場合には減圧濃縮などによりこ
れらを容易にとり除くことができるので便利である。
混合物より塩基を除いた後あるいは単離した後に次のハ
ロゲン化反応に使用されることができる。シリル化反応
に使用した塩基はハロゲン化反応において再ハロゲン化
の原因になることがあるため、化合物（III）の反応混
合物より塩基を完全にとり除いておくことが望ましい。
化合物（III）の反応混合物からの塩基の除去あるいは
化合物（III）の単離は、公知の手段たとえば濃縮，減
圧濃縮，ろ過，溶媒抽出，結晶化，再結晶，蒸留，減圧
蒸留，昇華，遠心分離，クロマトグラフィー，膜透過あ
るいはこれらの組み合わせなどによりおこなわれてもよ
い。たとえば塩基としてたとえばトリエチルアミンのよ
うな揮発性物質を用いた場合には減圧濃縮などによりこ
れらを容易にとり除くことができるので便利である。
次に、本発明方法においては、化合物（III）にハロ
ゲン化剤を反応させることにより、目的物（Ｉ）を製造
することができる。
ゲン化剤を反応させることにより、目的物（Ｉ）を製造
することができる。
化合物（III）としては、上記化合物（III）の製造法
で得られる反応混合物より塩基を除去したもの、あるい
は同反応混合物より単離された化合物（III）が用いら
れることができる。ハロゲン化剤としては、たとえばハ
ロゲン（塩素，臭素，ヨウ素など）、ハロゲン化スルフ
リル（塩化スルフリルなど）,N−ハロゲノコハク酸イミ
ド（Ｎ−ブロモコハク酸イミド,N−クロロコハク酸イミ
ドなど）、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン
などが用いられ、とりわけ臭素，塩化スルフリル,N−ブ
ロモコハク酸イミド等が繁用される。これらのハロゲン
化剤は通常化合物（III）に対して等モル使用すれば充
分であるが過剰（化合物（III）１モルに対して１〜1.5
モル）に使用してもよい。このハロゲン化反応は通常溶
媒中でおこなわれる。この様な溶媒としては反応に悪影
響を与えないものなら何でもよいが、たとえばヘキサ
ン，ベンゼン，トルエン，キシレンなどの炭化水素類，
テトラヒドロフラン，イソプロピルエーテル，ジオキサ
ン，ジエチルエーテルなどのエーテル類，塩化メチレ
ン，クロロホルム，四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素類，酢酸エチルなどのエステル類，アセトンなどのケ
トン類,N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類またはこれらの混合物などが用
いられる。好ましい溶媒としては、たとえば塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素類，テトラヒドロフランな
どのエーテル類などが用いられる。反応温度は目的のハ
ロゲン化が進行する限り特に限定されないが、通常−50
〜80℃好ましくは−30〜20℃である。反応時間は、用い
られる化合物（III）、溶媒、反応温度等によって異な
るが１時間以内好ましくは１〜30分間である。かくして
得られる目的物（Ｉ）は、反応混合物のまま合成中間体
として用いてもよく、また公知の手段たとえば濃縮、液
性変換、溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離、精製した後に合成中間体として提供
されることもできる。
で得られる反応混合物より塩基を除去したもの、あるい
は同反応混合物より単離された化合物（III）が用いら
れることができる。ハロゲン化剤としては、たとえばハ
ロゲン（塩素，臭素，ヨウ素など）、ハロゲン化スルフ
リル（塩化スルフリルなど）,N−ハロゲノコハク酸イミ
ド（Ｎ−ブロモコハク酸イミド,N−クロロコハク酸イミ
ドなど）、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン
などが用いられ、とりわけ臭素，塩化スルフリル,N−ブ
ロモコハク酸イミド等が繁用される。これらのハロゲン
化剤は通常化合物（III）に対して等モル使用すれば充
分であるが過剰（化合物（III）１モルに対して１〜1.5
モル）に使用してもよい。このハロゲン化反応は通常溶
媒中でおこなわれる。この様な溶媒としては反応に悪影
響を与えないものなら何でもよいが、たとえばヘキサ
ン，ベンゼン，トルエン，キシレンなどの炭化水素類，
テトラヒドロフラン，イソプロピルエーテル，ジオキサ
ン，ジエチルエーテルなどのエーテル類，塩化メチレ
ン，クロロホルム，四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素類，酢酸エチルなどのエステル類，アセトンなどのケ
トン類,N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類またはこれらの混合物などが用
いられる。好ましい溶媒としては、たとえば塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素類，テトラヒドロフランな
どのエーテル類などが用いられる。反応温度は目的のハ
ロゲン化が進行する限り特に限定されないが、通常−50
〜80℃好ましくは−30〜20℃である。反応時間は、用い
られる化合物（III）、溶媒、反応温度等によって異な
るが１時間以内好ましくは１〜30分間である。かくして
得られる目的物（Ｉ）は、反応混合物のまま合成中間体
として用いてもよく、また公知の手段たとえば濃縮、液
性変換、溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離、精製した後に合成中間体として提供
されることもできる。
なお、本発明において原料として用いられる化合物
（II）は、たとえばジャーナル オブ ジ インディア
ン ケミカル ソサエティ（Jour.Indian Chem.So
c.），第42巻,677〜680頁（1965年）；薬学雑誌（YAKUG
AKU ZASSHI），第87巻（No.10）,1209〜1211（1967
年）；ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエティ（J.Am.Chem.Soc.），第60巻,1328〜1331頁
（1938年）；特開昭60-64986;特開昭60-199894;特開昭6
0-252473などに記載されている方法あるいはそれに準じ
た方法等によって合成されることができる。
（II）は、たとえばジャーナル オブ ジ インディア
ン ケミカル ソサエティ（Jour.Indian Chem.So
c.），第42巻,677〜680頁（1965年）；薬学雑誌（YAKUG
AKU ZASSHI），第87巻（No.10）,1209〜1211（1967
年）；ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエティ（J.Am.Chem.Soc.），第60巻,1328〜1331頁
（1938年）；特開昭60-64986;特開昭60-199894;特開昭6
0-252473などに記載されている方法あるいはそれに準じ
た方法等によって合成されることができる。
［作用］ 本発明方法では、目的物（Ｉ）が工業的に安価に、緩
和な反応条件下、短工程で、高純度かつ高収率で得られ
るので、本発明方法は目的物（Ｉ）の工業的製法として
は極めて有用である。その結果、目的物（Ｉ）を合成中
間体として使用する最終目的物の工業的製法において、
本発明方法はその合成中間体（Ｉ）の有利な製法となり
得る。たとえば、本発明方法で得られる目的物（Ｉ）と
チオ尿素とを反応させ、得られる（Ｚ）−２−置換オキ
シイミノ−２−（アミノチアゾール−４−イル）酢酸の
エステルまたはアミドを必要に応じてそのカルボキシル
基の反応性誘導体に導いた後に７−アミノ−３−無置換
または置換−３−セフェム−４−カルボル酸またはその
塩あるいはエステルと反応させる、あるいは目的物
（Ｉ）を必要に応じてそのカルボキシル基の反応性誘導
体に導いた後に７−アミノ−３−無置換または置換−３
−セフェム−４−カルボン酸またはその塩あるいはエス
テルと反応させ、次いでチオ尿素と反応させるなどによ
り、優れた抗菌作用を有するアミノチアゾール系セファ
ロスポリンの７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−置換オキシイミノアセトアミ
ド］−３−無置換または置換−３−セフェム−４−カル
ボン酸またはその塩あるいはエステルなどに導くことが
できる（特開昭51-149296,特開昭52-102293,特開昭52-1
25190,特開昭53-137988,特開昭54-9296,特開昭53-5193,
特開昭54-98795,特開昭60-64986,特開昭60-24869
1）］。
和な反応条件下、短工程で、高純度かつ高収率で得られ
るので、本発明方法は目的物（Ｉ）の工業的製法として
は極めて有用である。その結果、目的物（Ｉ）を合成中
間体として使用する最終目的物の工業的製法において、
本発明方法はその合成中間体（Ｉ）の有利な製法となり
得る。たとえば、本発明方法で得られる目的物（Ｉ）と
チオ尿素とを反応させ、得られる（Ｚ）−２−置換オキ
シイミノ−２−（アミノチアゾール−４−イル）酢酸の
エステルまたはアミドを必要に応じてそのカルボキシル
基の反応性誘導体に導いた後に７−アミノ−３−無置換
または置換−３−セフェム−４−カルボル酸またはその
塩あるいはエステルと反応させる、あるいは目的物
（Ｉ）を必要に応じてそのカルボキシル基の反応性誘導
体に導いた後に７−アミノ−３−無置換または置換−３
−セフェム−４−カルボン酸またはその塩あるいはエス
テルと反応させ、次いでチオ尿素と反応させるなどによ
り、優れた抗菌作用を有するアミノチアゾール系セファ
ロスポリンの７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−置換オキシイミノアセトアミ
ド］−３−無置換または置換−３−セフェム−４−カル
ボン酸またはその塩あるいはエステルなどに導くことが
できる（特開昭51-149296,特開昭52-102293,特開昭52-1
25190,特開昭53-137988,特開昭54-9296,特開昭53-5193,
特開昭54-98795,特開昭60-64986,特開昭60-24869
1）］。
［実施例］ 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明する
が、これらによって本発明は何ら限定されるものではな
い。
が、これらによって本発明は何ら限定されるものではな
い。
なお、実施例，参考例で用いる記号は次のような意義
を有する。
を有する。
s:シングレット,br:幅広い,d:ダブレツト,ABq:AB型のク
ァルテット，CDCl3：重クロロホルム,DMSO-d6：ジメチ
ルスルホキシド−d6，D2O：重水，％：重量％ NMR（核磁気共鳴スペクトル）は特記しない場合60MHz
または90MHzにおいてテトラメチルシランまたは4,4−ジ
メチル−４−シラペンタンスルホン酸ナトリウム（重水
を溶媒に用いた場合のみ）を内部標準に用いて測定し、
化学シフトの値をδ値（ppm）により示した。
ァルテット，CDCl3：重クロロホルム,DMSO-d6：ジメチ
ルスルホキシド−d6，D2O：重水，％：重量％ NMR（核磁気共鳴スペクトル）は特記しない場合60MHz
または90MHzにおいてテトラメチルシランまたは4,4−ジ
メチル−４−シラペンタンスルホン酸ナトリウム（重水
を溶媒に用いた場合のみ）を内部標準に用いて測定し、
化学シフトの値をδ値（ppm）により示した。
実施例１ ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgを
アセトニトリル15mlに溶解し、この中にトリエチルアミ
ン2.1mlを加えつづいてクロロトリメチルシラン1.9mlを
氷冷下に滴下し、20〜25℃で１時間かくはんしてシリル
化反応をおこなつた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物
にヘキサン15mlを加えてけんだく液とし、これを窒素気
流中でろ過して不溶物をとり除いた。ろ液を−30℃に冷
却し、臭素0.8gを塩化メチレン2mlに溶解した溶液を反
応液が赤かっ色に着色し始めるまで滴下した。水10mlを
加えて10分間かくはん後分液し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン−エーテル混液（1:1V/
V）100mlで溶出し、フラクションを減圧濃縮して４−ブ
ロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチルの無
色油状物1.01gを得た。
アセトニトリル15mlに溶解し、この中にトリエチルアミ
ン2.1mlを加えつづいてクロロトリメチルシラン1.9mlを
氷冷下に滴下し、20〜25℃で１時間かくはんしてシリル
化反応をおこなつた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物
にヘキサン15mlを加えてけんだく液とし、これを窒素気
流中でろ過して不溶物をとり除いた。ろ液を−30℃に冷
却し、臭素0.8gを塩化メチレン2mlに溶解した溶液を反
応液が赤かっ色に着色し始めるまで滴下した。水10mlを
加えて10分間かくはん後分液し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン−エーテル混液（1:1V/
V）100mlで溶出し、フラクションを減圧濃縮して４−ブ
ロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチルの無
色油状物1.01gを得た。
収率 84.9％ NMR（CDCl3）：δ 3.89（3H,s）,4.15（3H,s）,4.35（2
H,s）ppm 実施例２ ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgを
アセトニトリル15mlに溶解しこの中にトリエチルアミン
2.1mlを加え、つづいてクロロトリメチルシラン1.9mlを
氷冷下に滴下し20〜25℃で１時間かくはんしてシリル化
反応をおこなった。反応液を減圧下に濃縮し、残留物に
テトラヒドロフラン15mlを加えてけんだく液とし、これ
を窒素気流中でろ過して不溶物をとり除いた。ろ液を−
30℃に冷却し、塩化スルフリル0.405mlを滴下し、20℃
まで昇温した。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン−エーテル（1:1V/V）混液10
0mlで溶出し、フラクションを減圧濃縮して４−クロロ
−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチルの無色油
状物813mgを得た。収率 84.1％ NMR（CDCl3）：δ 3.90（3H,s）,4.17（3H,s）,4.63（2
H,s）ppm 実施例３ 実施例１と同様の操作によってシリル化反応をおこな
い得られた反応液を減圧下に濃縮し、残留物にテトラヒ
ドロフラン15mlを加えてけんだく液とし、これを窒素気
流中でろ過して不溶物をとり除いた。ろ液を−30℃に冷
却しヨウ素1.27gのテトラヒドロフラン（5ml）溶液を加
え20℃まで昇温した。水5mlを加えてしばらくかくはん
後分液し、有機層を10％食塩水10mlで洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチレン100mlで溶出し、
フラクションを減圧濃縮して４−ヨード−２−メトキシ
イミノ−３−オキソ酪酸メチルの無色油状物を得た。
H,s）ppm 実施例２ ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgを
アセトニトリル15mlに溶解しこの中にトリエチルアミン
2.1mlを加え、つづいてクロロトリメチルシラン1.9mlを
氷冷下に滴下し20〜25℃で１時間かくはんしてシリル化
反応をおこなった。反応液を減圧下に濃縮し、残留物に
テトラヒドロフラン15mlを加えてけんだく液とし、これ
を窒素気流中でろ過して不溶物をとり除いた。ろ液を−
30℃に冷却し、塩化スルフリル0.405mlを滴下し、20℃
まで昇温した。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン−エーテル（1:1V/V）混液10
0mlで溶出し、フラクションを減圧濃縮して４−クロロ
−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチルの無色油
状物813mgを得た。収率 84.1％ NMR（CDCl3）：δ 3.90（3H,s）,4.17（3H,s）,4.63（2
H,s）ppm 実施例３ 実施例１と同様の操作によってシリル化反応をおこな
い得られた反応液を減圧下に濃縮し、残留物にテトラヒ
ドロフラン15mlを加えてけんだく液とし、これを窒素気
流中でろ過して不溶物をとり除いた。ろ液を−30℃に冷
却しヨウ素1.27gのテトラヒドロフラン（5ml）溶液を加
え20℃まで昇温した。水5mlを加えてしばらくかくはん
後分液し、有機層を10％食塩水10mlで洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチレン100mlで溶出し、
フラクションを減圧濃縮して４−ヨード−２−メトキシ
イミノ−３−オキソ酪酸メチルの無色油状物を得た。
NMR（CDCl3）：δ 3.86（3H,s）,4.14（3H,s）,4.22（2
H,s）ppm 元素分析（C6H8NO4Iとして） 計算値:C 25.28％,H 2.83％,N 4.91％ 測定値:C 25.41％,H 2.82％,N 4.96％ 実施例４ ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgの
代りに２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸tert−ブチ
ル1.00gを用いた以外は実施例１と同様の操作をおこな
い４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸te
rt−ブチルの無色油状物1.24gを得た。収率 89.1％ NMR（CDCl3）：δ 1.54（9H,s）,4.12（3H,s）,4.34（2
H,s）ppm 実施例５ ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgの
代りに２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸tert−ブチ
ル1.00gを用いた以外は実施例２と同様の操作をおこな
い４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸te
rt−ブチルの無色油状物1.06gを得た。収率 90.5％ NMR（CDCl3） δ 1.56（9H,s）,4.15（3H,s）,4.60（2
H,s）ppm 実施例６ 実施例１と同様の操作によってシリル化反応をおこな
い得られた反応液にキシレン10mlを加え減圧下に濃縮し
た。残った溶液にヘキサン15mlを加えてけんだく液と
し、これを窒素気流中でろ過して不溶物をとり除いた。
ろ液を−30℃に冷却し、臭素0.8gを塩化メチレン2mlに
溶解した溶液を反応液が赤かっ色に着色し始めるまで滴
下した。水10mlを加えて10分間かくはん後分液し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残っ
た溶液にテトラヒドロフラン10mlを加え、つづいてこの
中にチオ尿素761mgと酢酸ナトリウム３水和物2.04gを水
10mlに溶解した溶液を加え、20〜25℃で30分間かくはん
した。酢酸エチル10mlずつで抽出を２回おこない、合わ
せた抽出有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液10ml,
水10mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮をおこない、析出物をろ過により集め少量
（2ml）のキシレンで洗浄後、減圧乾燥して２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ酢酸メチルの結晶性粉末875mgを得た。収率 81.
4％ NMR（DMSO-d6）：δ 3.75（3H,s）,3.82（3H,s）,6.83
（1H,s）,7.13（2H,br.s） 実施例７ 実施例１と同様の操作によってシリル化反応をおこな
い得られた反応液にキシレン10mlを加え減圧下に濃縮し
た。残った溶液にテトラヒドロフラン15mlを加えてけん
だく液とし、これを窒素気流中でろ過して不溶物をとり
除いた。ろ液を０〜５℃に冷却し、この中にＮ−ブロモ
コハク酸イミド890mgを少量ずつ加え、同温度で30分間
かくはんした。５％炭酸水素ナトリウム水溶液10mlずつ
で２回洗浄し、さらに10％食塩水10mlで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮をおこない、残留
物にテトラヒドロフラン10mlを加え、この中にチオ尿素
761mgと酢酸ナトリウム３水和物2.04gを水10mlに溶解し
た溶液を加え、20〜25℃で30分間かくはんした。以後は
実施例６と同様の後処理をおこない２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢
酸メチルの結晶性粉末825mgを得た。収率 76.7％ 本品のNMRスペクトルは実施例６で得られたものと一
致した。
H,s）ppm 元素分析（C6H8NO4Iとして） 計算値:C 25.28％,H 2.83％,N 4.91％ 測定値:C 25.41％,H 2.82％,N 4.96％ 実施例４ ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgの
代りに２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸tert−ブチ
ル1.00gを用いた以外は実施例１と同様の操作をおこな
い４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸te
rt−ブチルの無色油状物1.24gを得た。収率 89.1％ NMR（CDCl3）：δ 1.54（9H,s）,4.12（3H,s）,4.34（2
H,s）ppm 実施例５ ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgの
代りに２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸tert−ブチ
ル1.00gを用いた以外は実施例２と同様の操作をおこな
い４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸te
rt−ブチルの無色油状物1.06gを得た。収率 90.5％ NMR（CDCl3） δ 1.56（9H,s）,4.15（3H,s）,4.60（2
H,s）ppm 実施例６ 実施例１と同様の操作によってシリル化反応をおこな
い得られた反応液にキシレン10mlを加え減圧下に濃縮し
た。残った溶液にヘキサン15mlを加えてけんだく液と
し、これを窒素気流中でろ過して不溶物をとり除いた。
ろ液を−30℃に冷却し、臭素0.8gを塩化メチレン2mlに
溶解した溶液を反応液が赤かっ色に着色し始めるまで滴
下した。水10mlを加えて10分間かくはん後分液し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残っ
た溶液にテトラヒドロフラン10mlを加え、つづいてこの
中にチオ尿素761mgと酢酸ナトリウム３水和物2.04gを水
10mlに溶解した溶液を加え、20〜25℃で30分間かくはん
した。酢酸エチル10mlずつで抽出を２回おこない、合わ
せた抽出有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液10ml,
水10mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮をおこない、析出物をろ過により集め少量
（2ml）のキシレンで洗浄後、減圧乾燥して２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ酢酸メチルの結晶性粉末875mgを得た。収率 81.
4％ NMR（DMSO-d6）：δ 3.75（3H,s）,3.82（3H,s）,6.83
（1H,s）,7.13（2H,br.s） 実施例７ 実施例１と同様の操作によってシリル化反応をおこな
い得られた反応液にキシレン10mlを加え減圧下に濃縮し
た。残った溶液にテトラヒドロフラン15mlを加えてけん
だく液とし、これを窒素気流中でろ過して不溶物をとり
除いた。ろ液を０〜５℃に冷却し、この中にＮ−ブロモ
コハク酸イミド890mgを少量ずつ加え、同温度で30分間
かくはんした。５％炭酸水素ナトリウム水溶液10mlずつ
で２回洗浄し、さらに10％食塩水10mlで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮をおこない、残留
物にテトラヒドロフラン10mlを加え、この中にチオ尿素
761mgと酢酸ナトリウム３水和物2.04gを水10mlに溶解し
た溶液を加え、20〜25℃で30分間かくはんした。以後は
実施例６と同様の後処理をおこない２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢
酸メチルの結晶性粉末825mgを得た。収率 76.7％ 本品のNMRスペクトルは実施例６で得られたものと一
致した。
実施例８ 実施例１と同様の操作によってシリル化反応をおこな
い得られた反応液にキシレン10mlを加え減圧下に濃縮し
た。残った溶液にテトラヒドロフラン15mlを加えてけん
だく液とし、これを窒素気流中でろ過して不溶物をとり
除いた。ろ液を−30℃に冷却しこの中に塩化スルフリル
0.45ml滴下し、20℃まで昇温した。減圧濃縮し、残留物
のうちタール状物質を除いた上澄み液にテトラヒドロフ
ラン30mlを加え、この中にチオ尿素761mgと酢酸ナトリ
ウム３水和物2.04gを水30mlに溶解した溶液を加えて50
〜60℃に加温して４時間かくはんした。20℃に冷却後、
実施例６と同様の後処理をおこない２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢
酸メチルの結晶性粉末850mgを得た。
い得られた反応液にキシレン10mlを加え減圧下に濃縮し
た。残った溶液にテトラヒドロフラン15mlを加えてけん
だく液とし、これを窒素気流中でろ過して不溶物をとり
除いた。ろ液を−30℃に冷却しこの中に塩化スルフリル
0.45ml滴下し、20℃まで昇温した。減圧濃縮し、残留物
のうちタール状物質を除いた上澄み液にテトラヒドロフ
ラン30mlを加え、この中にチオ尿素761mgと酢酸ナトリ
ウム３水和物2.04gを水30mlに溶解した溶液を加えて50
〜60℃に加温して４時間かくはんした。20℃に冷却後、
実施例６と同様の後処理をおこない２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢
酸メチルの結晶性粉末850mgを得た。
収率 79.1％ 本品NMRスペクトルは実施例６で得られたものと一致
した。
した。
実施例９ ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸tert−ブチル1.
00gをアセトニトリル15mlに溶解し、この中にトリエチ
ルアミン2.1mlを加えつづいてクロロトリエチルシラン
1.9mlを氷冷下に滴下し、20〜25℃で1.5時間かくはんし
てシリル化反応をおこなった。反応液を減圧下に濃縮
し、残留物にヘキサン15mlを加えてけんだく液とし、こ
れを窒素気流中でろ過して不溶物をとり除いた。ろ液を
−30℃に冷却し、この中に臭素0.8gを塩化メチレン2ml
に溶解した溶液を反応液が赤かっ色に着色し始めるまで
滴下した。水10mlを加えてしばらくかくはん後分液し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物にトリフルオロ酢酸10mlを加え、20〜25℃で
40分間かくはんして脱エステル化反応をおこなった後、
減圧下に濃縮した。四塩化炭素3mlより濃縮物の結晶化
をおこない、結晶をろ取し減圧乾燥して４−ブロモ−２
−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸の結晶性粉末785mg
を得た。収率70.5％ NMR（CDCl3）：δ 4.19（3H,s）,4.39（2H,s）,9.4（1
H,br.s）ppm IR（KBr）:2930,1735,1710,1595,1045cm-1 元素分析（C5H6NO4Brとして） 計算値:C 26.81％,H 2.70％,N 6.25％ 測定値:C 27.16％,H 2.61％,N 6.37％ 実施例10 実施例９と同様の操作によつてシリル化反応をおこな
い得られた反応液にキシレン10mlを加え減圧下に濃縮し
た。残った溶液にテトラヒドロフラン15mlを加えてけん
だく液とし、これを窒素気流中でろ過して不溶物をとり
除いた。ろ液を−30℃に冷却し、この中に塩化スルフリ
ル0.405mlを滴下し20℃まで昇温した。減圧濃縮し残留
物のうちタール状物質を除いた上澄み液に、氷冷下にお
いてトリフルオロ酢酸10mlを加え、20〜25℃で40分間か
くはんした。減圧濃縮し残った溶液に水20mlを加え、20
％水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpHを9.0にした。
塩化メチレン20mlずつで２回洗浄をおこない、分液した
水層に濃塩酸を滴下してpHを0.5にした。水層に塩化ナ
トリウムを飽和するまで加え、エーテル20mlずつで抽出
を３回おこない、合わせた抽出有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮した。混合比3:2の四塩化炭素
−塩化メチレン混液5mlより濃縮物の結晶化をおこな
い、結晶をろ取し減圧乾燥して４−クロロ−２−メトキ
シイミノ−３−オキソ酪酸の結晶性粉末670mgを得た。
収率75.1％ NMR（CDCl3）：δ 4.23（3H,s）,4.65（2H,s）,9.1（1
H,br.s）ppm IR（KBr）:3000,1730,1705,1600,1040cm-1 元素分析（C5H6NO4Clとして） 計算値:C 33.45％,H 3.37％,N 7.80％ 測定値:C 33.31％,H 3.30％,N 7.95％ 実施例11 ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸725mgをアセト
ニトリル15mlに溶解し、この中にトリエチルアミン2.8m
lを加えつづいてクロロトリメチルシラン2.5mlを氷冷下
に滴下し、20〜25℃で２時間かくはんした。この中にキ
シレン10mlを加え減圧下に濃縮し、残った溶液にテトラ
ヒドロフラン15mlを加えてけんだく液とし、これを窒素
気流中でろ過して不溶物をとり除いた。この２−メトキ
シイミノ−３−オキソ酪酸トリメチルシリルのトリメチ
ルシリルエノールエーテル（即ち、２−メトキシイミノ
−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸トリメチ
ルシリル）を含んでいるろ液を30℃に冷却し、この中に
塩化スルフリル0.45mlを滴下し20℃まで昇温した。減圧
濃縮し残った溶液に水20mlを加え、10分間かくはんして
トリメチルシリルエステルの加水分解をおこない２規定
水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpHを9.0にした。塩
化メチレン20mlずつで２回洗浄をおこない、水層に濃塩
酸を滴下してpHを0.5にした。塩化ナトリウムを飽和す
るまで水層に加え、エーテル20mlずつで抽出を３回おこ
ない合わせた抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に濃縮をおこない４−クロロ−２−メトキ
シイミノ−３−オキソ酪酸を得た。
00gをアセトニトリル15mlに溶解し、この中にトリエチ
ルアミン2.1mlを加えつづいてクロロトリエチルシラン
1.9mlを氷冷下に滴下し、20〜25℃で1.5時間かくはんし
てシリル化反応をおこなった。反応液を減圧下に濃縮
し、残留物にヘキサン15mlを加えてけんだく液とし、こ
れを窒素気流中でろ過して不溶物をとり除いた。ろ液を
−30℃に冷却し、この中に臭素0.8gを塩化メチレン2ml
に溶解した溶液を反応液が赤かっ色に着色し始めるまで
滴下した。水10mlを加えてしばらくかくはん後分液し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物にトリフルオロ酢酸10mlを加え、20〜25℃で
40分間かくはんして脱エステル化反応をおこなった後、
減圧下に濃縮した。四塩化炭素3mlより濃縮物の結晶化
をおこない、結晶をろ取し減圧乾燥して４−ブロモ−２
−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸の結晶性粉末785mg
を得た。収率70.5％ NMR（CDCl3）：δ 4.19（3H,s）,4.39（2H,s）,9.4（1
H,br.s）ppm IR（KBr）:2930,1735,1710,1595,1045cm-1 元素分析（C5H6NO4Brとして） 計算値:C 26.81％,H 2.70％,N 6.25％ 測定値:C 27.16％,H 2.61％,N 6.37％ 実施例10 実施例９と同様の操作によつてシリル化反応をおこな
い得られた反応液にキシレン10mlを加え減圧下に濃縮し
た。残った溶液にテトラヒドロフラン15mlを加えてけん
だく液とし、これを窒素気流中でろ過して不溶物をとり
除いた。ろ液を−30℃に冷却し、この中に塩化スルフリ
ル0.405mlを滴下し20℃まで昇温した。減圧濃縮し残留
物のうちタール状物質を除いた上澄み液に、氷冷下にお
いてトリフルオロ酢酸10mlを加え、20〜25℃で40分間か
くはんした。減圧濃縮し残った溶液に水20mlを加え、20
％水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpHを9.0にした。
塩化メチレン20mlずつで２回洗浄をおこない、分液した
水層に濃塩酸を滴下してpHを0.5にした。水層に塩化ナ
トリウムを飽和するまで加え、エーテル20mlずつで抽出
を３回おこない、合わせた抽出有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮した。混合比3:2の四塩化炭素
−塩化メチレン混液5mlより濃縮物の結晶化をおこな
い、結晶をろ取し減圧乾燥して４−クロロ−２−メトキ
シイミノ−３−オキソ酪酸の結晶性粉末670mgを得た。
収率75.1％ NMR（CDCl3）：δ 4.23（3H,s）,4.65（2H,s）,9.1（1
H,br.s）ppm IR（KBr）:3000,1730,1705,1600,1040cm-1 元素分析（C5H6NO4Clとして） 計算値:C 33.45％,H 3.37％,N 7.80％ 測定値:C 33.31％,H 3.30％,N 7.95％ 実施例11 ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸725mgをアセト
ニトリル15mlに溶解し、この中にトリエチルアミン2.8m
lを加えつづいてクロロトリメチルシラン2.5mlを氷冷下
に滴下し、20〜25℃で２時間かくはんした。この中にキ
シレン10mlを加え減圧下に濃縮し、残った溶液にテトラ
ヒドロフラン15mlを加えてけんだく液とし、これを窒素
気流中でろ過して不溶物をとり除いた。この２−メトキ
シイミノ−３−オキソ酪酸トリメチルシリルのトリメチ
ルシリルエノールエーテル（即ち、２−メトキシイミノ
−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン酸トリメチ
ルシリル）を含んでいるろ液を30℃に冷却し、この中に
塩化スルフリル0.45mlを滴下し20℃まで昇温した。減圧
濃縮し残った溶液に水20mlを加え、10分間かくはんして
トリメチルシリルエステルの加水分解をおこない２規定
水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpHを9.0にした。塩
化メチレン20mlずつで２回洗浄をおこない、水層に濃塩
酸を滴下してpHを0.5にした。塩化ナトリウムを飽和す
るまで水層に加え、エーテル20mlずつで抽出を３回おこ
ない合わせた抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に濃縮をおこない４−クロロ−２−メトキ
シイミノ−３−オキソ酪酸を得た。
実施例12 ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgを
アセトニトリル15mlに溶解し、この中にトリエチルアミ
ン2.1mlを加えつづいてクロロトリメチルシラン1.9mlを
氷冷下に滴下し20〜25℃で１時間かくはんしてシリル化
反応をおこなつた。反応液を減圧下に濃縮した。残留物
に四塩化炭素10mlを加えてけんだく液とし、これを窒素
気流中でろ過して不溶物をとり除いた。減圧下にろ液の
濃縮をおこない２−メトキシイミノ−３−トリメチルシ
リルオキシ−３−ブテン酸メチルの油状物1.00gを得
た。収率86.5％ NMR（CCl4）：δ 0.21（9H,s）,3.85（3H,s）,3.98（3
H,s）,4.63（2H,br.s）ppm 実施例13 ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgの
代りに２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸tert−ブチ
ル1.06gを用いた以外は実施例12と同様の操作をおこな
い、２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキシ
−３−ブテン酸tert−ブチルの油状物1.27gを得た。収
率88.2％ NMR（CCl4）：δ 0.22（9H,s）,3.93（3H,s）,4.58と4.
64（2H,ABq,J＝2Hz）ppm 実施例14 ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgと
ヨウ化ナトリウム2.25gをアセトニトリル20mlに溶解
し、この中にトリエチルアミン2.1mlを加えつづいてter
t−ブチルジメチルクロロシラン1.13gをアセトニトリル
10mlに溶かした溶液を滴下し6.5時間還流をおこなっ
た。減圧濃縮し残留物にヘキサン20mlと水20mlを加えて
溶解後分液し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム20ml,1
規定塩酸20ml,水20mlにて順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付しヘキサン−エーテル混液
（5:1 V/V）100mlで溶出し、フラクションを減圧濃縮し
て３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メトキ
シイミノ−３−ブテン酸メチルの油状物を得た。
アセトニトリル15mlに溶解し、この中にトリエチルアミ
ン2.1mlを加えつづいてクロロトリメチルシラン1.9mlを
氷冷下に滴下し20〜25℃で１時間かくはんしてシリル化
反応をおこなつた。反応液を減圧下に濃縮した。残留物
に四塩化炭素10mlを加えてけんだく液とし、これを窒素
気流中でろ過して不溶物をとり除いた。減圧下にろ液の
濃縮をおこない２−メトキシイミノ−３−トリメチルシ
リルオキシ−３−ブテン酸メチルの油状物1.00gを得
た。収率86.5％ NMR（CCl4）：δ 0.21（9H,s）,3.85（3H,s）,3.98（3
H,s）,4.63（2H,br.s）ppm 実施例13 ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgの
代りに２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸tert−ブチ
ル1.06gを用いた以外は実施例12と同様の操作をおこな
い、２−メトキシイミノ−３−トリメチルシリルオキシ
−３−ブテン酸tert−ブチルの油状物1.27gを得た。収
率88.2％ NMR（CCl4）：δ 0.22（9H,s）,3.93（3H,s）,4.58と4.
64（2H,ABq,J＝2Hz）ppm 実施例14 ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgと
ヨウ化ナトリウム2.25gをアセトニトリル20mlに溶解
し、この中にトリエチルアミン2.1mlを加えつづいてter
t−ブチルジメチルクロロシラン1.13gをアセトニトリル
10mlに溶かした溶液を滴下し6.5時間還流をおこなっ
た。減圧濃縮し残留物にヘキサン20mlと水20mlを加えて
溶解後分液し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム20ml,1
規定塩酸20ml,水20mlにて順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付しヘキサン−エーテル混液
（5:1 V/V）100mlで溶出し、フラクションを減圧濃縮し
て３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メトキ
シイミノ−３−ブテン酸メチルの油状物を得た。
NMR（CDCl3）：δ 0.18（6H,s）,0.93（9H,s）,3.85（3
H,s）,3.96（3H,s）,4.67（2H,s）ppm 実施例15 ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgの
代りに２−エトキシカルボニルメトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸tert−ブチル1.37gを用いた以外は実施例２と
同様の操作をおこない、４−クロロ−２−エトキシカル
ボニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸tert−ブチルの
無色油状物1.33gを得た。収率86.2％ NMR（CDCl3）：δ 1.31（3H,t,J＝7Hz）,1.56（9H,s）,
4.27（2H,q,J＝7Hz）,4.54（2H,s）,4.76（2H,s）ppm 実施例16 ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸tert−ブチル
1.07gをアセトニトリル15mlに溶解し、この中にトリエ
チルアミン2.8mlを加えつづいてクロロトリメチルシラ
ン2.5mlを氷冷下に滴下し、20〜25℃で1.5時間かくはん
した。減圧下に濃縮し残った溶液にテトラヒドロフラン
15mlを加えてけんだく液とし、これを窒素気流中でろ過
して不溶物をとり除いた。この２−トリメチルシリルオ
キシイミノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン
酸tert−ブチルを含んでいるろ液を−30℃に冷却し、こ
の中に塩化スルフリル0.46mlを滴下し20℃まで昇温し
た。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン−エーテル混液（1:1 V/V）100mlで溶出
し、フラクションを減圧濃縮して４−クロロ−２−ヒド
ロキシイミノ−３−オキシ酪酸tert−ブチルの無色油状
物1.08gを得た。収率85.2％ NMR（CDCl3）：δ 1.51（9H,s）,4.50（2H,s）ppm 参考例１ （１）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸2.02gを塩化メチレン15mlに溶解し、０〜５℃で五塩
化リン2.06gを少量ずつ加えた。同温度で５分間かくは
んし20〜25℃でさらに１時間かくはんしたのち減圧濃縮
した。残留物にヘキサン20mlを加えてしばらくかくはん
後、静置し上澄液を減圧濃縮して４−ブロモ−２−メト
キシイミノ−３−オキソ酪酸クロリドの油状物2.1gを得
た。収率96％ NMR（CDCl3）：δ 4.18（3H,s）,4.29（2H,s）ppm （２）７β−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸1.64gと炭酸水素ナトリウム1.68gを水50mlとテト
ラヒドロフラン35mlの混合溶媒に溶解した。この中に４
−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸クロリ
ド2.1gをテトラヒドロフラン15mlに溶解した溶液を加え
て20〜25℃で５分間かくはんしたのち、チオ尿素1.52g
を水20mlに溶解した溶液を加えて同温度で１時間かくは
んした。20％炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを7.0に
し、減圧濃縮後ダイヤイオンHP-40（三菱化成社製）の
カラムクロマトグラフィーに付し、水とイソプロピルア
ルコールの混液（9:1 V/V）400mlで溶出した。フラクシ
ョンを凍結乾燥して７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のナト
リウム塩2.35gを得た。収率88.2％ 高速液体クロマトグラフィーによる定量により（Ｅ）−
異性体の量は（Ｚ）−異性体の１％以下であった。
H,s）,3.96（3H,s）,4.67（2H,s）ppm 実施例15 ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸メチル795mgの
代りに２−エトキシカルボニルメトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸tert−ブチル1.37gを用いた以外は実施例２と
同様の操作をおこない、４−クロロ−２−エトキシカル
ボニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸tert−ブチルの
無色油状物1.33gを得た。収率86.2％ NMR（CDCl3）：δ 1.31（3H,t,J＝7Hz）,1.56（9H,s）,
4.27（2H,q,J＝7Hz）,4.54（2H,s）,4.76（2H,s）ppm 実施例16 ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸tert−ブチル
1.07gをアセトニトリル15mlに溶解し、この中にトリエ
チルアミン2.8mlを加えつづいてクロロトリメチルシラ
ン2.5mlを氷冷下に滴下し、20〜25℃で1.5時間かくはん
した。減圧下に濃縮し残った溶液にテトラヒドロフラン
15mlを加えてけんだく液とし、これを窒素気流中でろ過
して不溶物をとり除いた。この２−トリメチルシリルオ
キシイミノ−３−トリメチルシリルオキシ−３−ブテン
酸tert−ブチルを含んでいるろ液を−30℃に冷却し、こ
の中に塩化スルフリル0.46mlを滴下し20℃まで昇温し
た。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン−エーテル混液（1:1 V/V）100mlで溶出
し、フラクションを減圧濃縮して４−クロロ−２−ヒド
ロキシイミノ−３−オキシ酪酸tert−ブチルの無色油状
物1.08gを得た。収率85.2％ NMR（CDCl3）：δ 1.51（9H,s）,4.50（2H,s）ppm 参考例１ （１）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸2.02gを塩化メチレン15mlに溶解し、０〜５℃で五塩
化リン2.06gを少量ずつ加えた。同温度で５分間かくは
んし20〜25℃でさらに１時間かくはんしたのち減圧濃縮
した。残留物にヘキサン20mlを加えてしばらくかくはん
後、静置し上澄液を減圧濃縮して４−ブロモ−２−メト
キシイミノ−３−オキソ酪酸クロリドの油状物2.1gを得
た。収率96％ NMR（CDCl3）：δ 4.18（3H,s）,4.29（2H,s）ppm （２）７β−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸1.64gと炭酸水素ナトリウム1.68gを水50mlとテト
ラヒドロフラン35mlの混合溶媒に溶解した。この中に４
−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸クロリ
ド2.1gをテトラヒドロフラン15mlに溶解した溶液を加え
て20〜25℃で５分間かくはんしたのち、チオ尿素1.52g
を水20mlに溶解した溶液を加えて同温度で１時間かくは
んした。20％炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを7.0に
し、減圧濃縮後ダイヤイオンHP-40（三菱化成社製）の
カラムクロマトグラフィーに付し、水とイソプロピルア
ルコールの混液（9:1 V/V）400mlで溶出した。フラクシ
ョンを凍結乾燥して７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のナト
リウム塩2.35gを得た。収率88.2％ 高速液体クロマトグラフィーによる定量により（Ｅ）−
異性体の量は（Ｚ）−異性体の１％以下であった。
NMR（D2O）：δ 3.43と3.79（2H,ABq,J＝18Hz）,3.95
（3H,s）,3.98（3H,s）,4.02と4.32（2H,ABq,J＝14H
z）,5.13（1H,d,J＝5Hz）,5.72（1H,d,J＝5Hz）,6.92
（1H,s）ppm 参考例２ ７β−アミノ−３−（1,2,3−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸1.65
gを用いて参考例１（２）と同様の操作をおこない、７
β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（1,
2,3−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸のナトリウム塩2.24gを得た。
収率83.8％ 高速液体クロマトグラフィーによる定量により（Ｅ）−
異性体の量は（Ｚ）−異性体の１％以下であった。
（3H,s）,3.98（3H,s）,4.02と4.32（2H,ABq,J＝14H
z）,5.13（1H,d,J＝5Hz）,5.72（1H,d,J＝5Hz）,6.92
（1H,s）ppm 参考例２ ７β−アミノ−３−（1,2,3−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸1.65
gを用いて参考例１（２）と同様の操作をおこない、７
β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（1,
2,3−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸のナトリウム塩2.24gを得た。
収率83.8％ 高速液体クロマトグラフィーによる定量により（Ｅ）−
異性体の量は（Ｚ）−異性体の１％以下であった。
NMR（D2O）：δ 3.37と3.72（2H,ABq,J＝18Hz）,3.95
（3H,s）,3.92と4.33（2H,ABq,J＝14Hz）,5.13（1H,d,J
＝5Hz）,5.71（1H,d,J＝5Hz）,6.92（1H,s）,8.59（1H,
s）ppm ［発明の効果］ 本発明方法により目的物（Ｉ）が工業的に有利に製造
されるので、本発明は目的物（Ｉ）を合成中間体とする
最終目的物の工業的製法における合成中間体（Ｉ）の供
給をより有利に行うことができる。
（3H,s）,3.92と4.33（2H,ABq,J＝14Hz）,5.13（1H,d,J
＝5Hz）,5.71（1H,d,J＝5Hz）,6.92（1H,s）,8.59（1H,
s）ppm ［発明の効果］ 本発明方法により目的物（Ｉ）が工業的に有利に製造
されるので、本発明は目的物（Ｉ）を合成中間体とする
最終目的物の工業的製法における合成中間体（Ｉ）の供
給をより有利に行うことができる。
Claims (2)
- 【請求項１】２−置換オキシイミノ−３−シリルオキシ
−３−ブテン酸のエステルまたはアミドにハロゲン化剤
を反応させることを特徴とする、４−ハロゲノ−２−置
換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミ
ドの製造法。 - 【請求項２】２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸ま
たはそのエステルあるいはアミドとシリル化剤とを反応
させ、得られる２−置換オキシイミノ−３−シリルオキ
シ−３−ブテン酸のエステルまたはアミドにハロゲン化
剤を反応させることを特徴とする、４−ハロゲノ−２−
置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはア
ミドの製造法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61116673A JPH0830051B2 (ja) | 1986-05-21 | 1986-05-21 | ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 |
| US07/050,332 US4845257A (en) | 1986-05-21 | 1987-05-18 | 4-halogeno-2-oxyimino-3-oxobutyric acids and derivatives |
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