[go: up one dir, main page]

FI78694B - Foerfarande foer framstaellning av (2s,3s,5s)-5-/(s)-2-formamido-4-metylvaleryloxi/-2-hexyl-3- hydroxihexadekansyralakton. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av (2s,3s,5s)-5-/(s)-2-formamido-4-metylvaleryloxi/-2-hexyl-3- hydroxihexadekansyralakton. Download PDF

Info

Publication number
FI78694B
FI78694B FI842422A FI842422A FI78694B FI 78694 B FI78694 B FI 78694B FI 842422 A FI842422 A FI 842422A FI 842422 A FI842422 A FI 842422A FI 78694 B FI78694 B FI 78694B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
liters
liter
lipstatin
brown
tetrahydrolipstatin
Prior art date
Application number
FI842422A
Other languages
English (en)
Other versions
FI842422A0 (fi
FI78694C (fi
FI842422L (fi
Inventor
Paul Hadvary
Erich Hochuli
Ernst Kupfer
Hans Lengsfeld
Ernst Karl Weibel
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4255488&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI78694(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI842422A0 publication Critical patent/FI842422A0/fi
Publication of FI842422L publication Critical patent/FI842422L/fi
Publication of FI78694B publication Critical patent/FI78694B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78694C publication Critical patent/FI78694C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
    • C12P13/06—Alanine; Leucine; Isoleucine; Serine; Homoserine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

1 78694
Menetelmä (2S,3S,5S)-5-£(S)-2-formamido-4-metyylivaleryy-lioksi/-2-heksyyli-3-hydroksiheksadekaanihappolaktönin valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää (2S,3S,5S)-5^(S)-2-
formamido-4-metyylivaleryylioksi^-2-heksyyli-3-hydroksi-heksadekaanihappolaktonin valmistamiseksi, jolla on kaava I
10 H Y
HCON I
\& 0^0 o— is ja jota seuraavassa nimitetään tetrahydrolipstatiiniksi.
Tämä yhdiste on uusi ja sillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Se inhiboi erityisesti haiman li-20 paasia ja sitä voidaan käyttää liikalihavuuden ja veren liikarasvaisuuden hoitoon ja ennaltaehkäisyyn.
Edellä esitetyn kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää tehoaineena lääkkeissä ja teollisesti valmistetuissa elintarvikkeissa.
25 Ravinnon yhteydessä nautittujen rasvojen (trigly- seridien) sulatus tapahtuu suolessa haiman lipaasin vaikutuksesta. Haiman lipaasi pilkkoo triglyseridien primääriset esterisidokset, jolloin tuotteina syntyy vapaita rasvahappoja ja 2-monoglyseridejä. Nämä tuotteet voivat sit-30 ten imeytyä ja tulla käytetyiksi. Haiman lipaasin inhiboi-tumisen seurauksena mainittu ravintorasvojen pilkkoutuminen ja samalla myös näiden aineiden imeytyminen ja hyväksikäyttö estyy osittain, jolloin triglyseridit poistuvat muuttumattomina.
2 78694
Haiman lipaasin inhibointi kaavan I mukaisella yhdisteellä voidaan osoittaa kokeellisesti siten, että määritetään sian haiman lipaasin vaikutuksesta tapahtuvassa trioleiinin pilkkoutumisessa vapautuneen öljyhapon määrä 5 titrimetrisesti.
Emulsioon, jossa on 1 mmol/1 taurodeoksikolaattia, 9 mmol/1 taurodeoleaattia, 0,01 mmol/1 klooriesteriiniä, 1 mmol/1 munalesitiiniä, 15 mg/ml BSA, 2 mmol/1 Tris-HCl, 100 mmol/1 natriumkloridia, 1 mmol/1 kalsiumkloridia ja 10 substraattina trioleiinia, lisätään etanoliin tai dimetyy- lisulfoksidiin (10 % emulsion tilavuudesta) liuotettua kaavan I mukaista yhdistettä, ja aloitetaan reaktio lisäämällä 100 pl (175 U) sian haiman lipaasia. Reaktion aikana pidetään pH arvossa 8 lisäämällä natriumhydroksidi-15 liuosta, 10 minuutin aikana kuluneesta natriumhydroksidin määrästä lasketaan IC,-q. IC5q on se konsentraatio, jolla lipaasiaktiivisuus inhiboituu puoleen maksimiarvosta. Tet-rahydrolipstatiinille todettiin IC^Q-arvo 0,18 pg/ml.
Tetrahydrolipstatiinia voidaan valmistaa hydraa-20 maila (2S , 3S , 5S , 7Z , 10Z)-5-^(S)-2-formamido-4-metyylivale-ryylioksi^-2-heksyyli-3-hydroksi-7,10-heksadekadieenihap-polaktoni, jolla on kaava
25 H
HCON I
| &7 11 o^o o-^° ja jota seuraavassa nimitetään lipstatiiniksi.
3 78694
Keksinnön mukaisesti valmistettu tetrahydrolipsta-tiini eroaa FR-patenttijulkaisusta 2 426 679 tunnetusta tetrahydroesterastiinista siten, että ensin mainitussa on formamidoryhmällä monosubstituoitu isoheksanoyylioksisivu-5 ketju, kun taas jälkimmäisessä on asetamidoryhmällä ja karbamoyyliryhmällä disubstituoitu propionyylioksisivuket-ju. Tetrahydrolipstatiini on lisäksi ominaisuuksiltaan huomattavasti edullisempi kuin tetrahydroesterastiini. Jäljempänä esitetyssä kokeessa saatiin tetrahydrolipstatiinin 10 IC,-Q-arvoksi 0,18 pg/ml; samassa kokeessa tetrahydroeste-rastiinin IC^Q-arvoksi saatiin 400 pg/ml.
Lipstatiinia voidaan valmistaa siten, että kasvatetaan aerobisesti tätä yhdistettä tuottavaa Streptomyces toxytricini-lajien mikro-organismia vesipitoisessa kasva-15 tusalustassa, joka sisältää sopivat hiili- ja typpilähteet ja epäorgaanisia suoloja, ja erotetaan muodostunut kaavan II mukainen yhdiste kasvatusalustasta.
Eri seutujen näytteistä on voitu eristää Strep-tomyceten-kantoja, jotka tuottavat lipstatiinia, kaavan II 20 mukaista yhdistettä. Esimerkkinä mainittakoon Mallorcalta
Espanjasta maanäytteestä eristetty mikro-organismi, joka sai laboratoriomerkinnän Streptomyces sp. 85-13, ja jonka CBS, Baarb, Hollanti, on identifioinut Streptomyces toxy-tricini Preocrachenskaya & Sveshnikovaksi (vrt. Bergey's 25 Manual of Determinative Bacteriology, 8th edition, sivu 811). Se sai sen jälkeen uuden merkinnän Streptomyces to-xytricini 85-13. Tämän lajin lyofilisoitu näyte talletettiin 14.6.1983 talletuslaitokseen Agricultural Research Culture Collection, Peoria, Illinois, USA, talletusnumerol-30 la NRRL 15443.
Seuraavana esitetään Streptomyces sp. 85-13:n identifioinnin kuvaus:
Kasvualustat
Yhteenveto käytetyistä kasvualustoista on esitet-35 ty julkaisussa Int. J. Syst. Bacteriol. 1966, 16, 3:, ss. 313 - 321.
4 78694
Nonomura-diaqrammi
Nonomura käytti International Streptomyces Project1 in (ISP) tuloksia Streptomyceten-lajien luokitteluun (J. Ferment. Technol. 1974, 52, 2).
5 Värit
Ilmarihmastojen nimet ja värien koodinumerot ovat peräisin lähteestä Tresner & Backus, "System of color wheels for Streptomycete taxonomy". Pesäketaustojen värien nimet ovat peräisin H. Frauser'in valikoimasta Baumann'in 10- "Farbkarte Atlas I".
Menetelmät
Toimittiin ISP-menetelmien mukaisesti (vrt. Int. J. Synt. Bacteriol. 1966, 16, 3:, ss. 313 - 340).
I. Aqarkasvustot 16 päivän kuluttua 28°C;ssa (kak-15 soismääritys) a) Kaurajauhoagar Kasvu: erittäin hyvä Pesäkkeet: ohuet, levinneet
Ilmarihmasto: pehmeä, ruusunpunaisenruskea (Light Brown 20 57)
Pesäketausta: kellertävä (Pr. Coo-3-m), leveät purppuran-harmaat reunat (Pr. Oc-6-c)
Liukeneva pigmentti: epäselvä b) Tärkkelys-suola-aqar 25 Kasvu: hyvä
Pesäkkeet: ohuet, levinneet
Ilmarihmasto: pehmeä, ruusunpunaisenruskea (Light Brown 57), jossa valkoinen sektori
Pesäketausta: tumma oljenväri (Pr. Coo (Cr)5a), reunat ja 30 muita vyöhykkeitä ruusunpunaisia (Pr. Oc-5-b), jossa muutamia tummanpunaruskeita pisteitä (Pr. 0-5-5(r))
Liukeneva pigmentti: epäselvä Tärkkelystä hajottava aktiivisuus on erittäin selvä.
c) Glyseriini-asparagiiniaqar 35 Kasvu: hyvä
Pesäkkeet: ohuet, levinneet
Ilmarihmasto: pehmeä, vaalean ruusunpunaisenruskea (R4ec: Grayish Wellowish Pink) 5 73694
Pesäketausta: oranssi (Pr. Oc-3-m/r)
Liukeneva pigmentti: kalpea ruusunpunaisenruskea d) Hiiva-mallasagar Kasvu: hyvä 5 Pesäkkeet: ohuet, suuret
Ilmarihmasto: pehmeä, punaruskea (4ge: Light Grayish Reddish Brown 45)
Pesäketausta: keltainen (Pr. Coo-4-5) ja tummanruskea (Pr. Oc-5-r) 10 Liukeneva pigmentti: erittäin kalpea kellanruskea II. Agarkasvustot 62 päivän kuluttua 28°C;ssa (kaksoismääritys) a) Kaurajauhoaqar Kasvu: hyvä 15 Pesäkkeet: ohuet, levinneet
Ilmarihmasto: pulverimainen - pehmeä, kanelinväri (R-4ie; Light Brown 57 - Cork Tan), jossa leveä, vaaleampi reuna (R.5gc; Light Reddish Brown (4.2) - Peach Tan) Pesäketausta: kellanruskea, jossa okrankeltainen (Pr. Coo- 20 3-a) reuna, vaaleanharmaa vaaleampaa keskustaa vasten (Pr.
Oc-4-r)
Liukeneva pigmentti: kirkas okranruskea b) Tärkkelys-suola-agar
Kuten kaurajauhoagar, mutta voimakkaammin harmaanruskea 25 tausta (Pr. Oc-6-c), ja jossa tummanruskeita pilkkuja ja ympyröitä ristileikkauksien päissä.
c) Glyseriini-asparagiiniagar
Kuten tärkkelys-suola-agar, mutta vaaleampi, vaalea kullanruskea (5ec; Grayish Yellowish Pink 32 - Dusty Peads) 30 Tausta: okrankeltainen (Pr. Coo (=Cr)-4-b), kirkkaampi keskustassa. Ei liukenevaa pigmenttiä.
d) Hiiva-mallasagar Kasvu: kohtuullinen
Pesäkkeet: lähes kuten kaurajauhoagarilla, mutta tässä on 35 erittäin kapea, vaaleanharmaa reuna
Tausta: tummankeltainen (Pr. Coo-4-b) tummanruskea lähellä reunaa
Liukeneva pigmentti: epäselvä , 73694 Ο III. Melanoidipigmentti Peptoni-hiivauute-agar: 24 tunnin kuluttua negatiivinen 48 tunnin kuluttua positiivinen 5 Tyrosiini-agar: 24 tunnin kuluttua positiivinen 48 tunnin kuluttua positiivinen IV. Itiöitä tuottavien ilmarihmastojen morfologia Sektio: Spira-retinaculum Apertum.
10 Haaroittumistapa: yhdyshaarainen
Spiraalit usein epäsäännöllisiä, niissä on korkeintaan 5 kierrettä ja ne ovat halkileikkaukseltaan erilaisia.
V. C-lähteiden käyttö
Ei lainkaan kasvua tai vain vähäistä kasvua arabinoosilla, 15 ksyloosilla, inositolilla, mannitolilla, fruktoosilla, ramnoosilla, sakkaroosilla ja raffinoosilla.
VI. Itiöt
Soikeista sylinterimäisen soikeisiin, toisinaan epäsäännöllisen suuruisia, tasainen yläpinta. ItiÖketjut, joissa on 20 enemmän kuin 10 itiötä.
VII. Nonomura-diagrammi R (Gy) 100 S RA sm (±) (±) (±)--- Tämän keksinnön tarkoituksiin sopivat kaikki Strep-25 tomyceten-kannat, jotka tuottavat lipaasia ehkäisevää lipstatiinia, erityisesti Streptomyces toxytricini 85-13, NRRL 15443 ja sen alakasvustot, mutantit ja muunnelmat.
Lipstatiinin valmistamista varten näitä mikro-organismeja voidaan kasvattaa erilaisilla fermentointimenetel-30 millä. Kasvatus voidaan suorittaa esimerkiksi ravistuspul- loissa tai 10 litran tai 200 litran ja 1000 litran ferment-toreissa. Tietty määrä lipstatiinia tuottavan kannan itiö-materiaalia tai rihmastoa pannaan nestemäiseen kasvualustaan, jossa on sopivat hiili- ja typpilähteet ja kasvun 35 kannalta tarpeelliset suolat, ja kasvatetaan 20 - 37°C:ssa 1-6 päivää aerobisesti. Hiililähteiksi sopivat esimerkiksi dekstriini, glukoosi, tärkkelys, riboosi ja glyseroli. Sopivia typpilähteitä ovat esimerkiksi hiivauute, 7 73694 peptoni tai soijajauho. Sopivia suoloja ovat esimerkiksi ammonium-, magnesium- ja kalsiumsuolat. Fermentointi suoritetaan pH-arvossa 6 - 8.
Lipstatiinin eristäminen suoritetaan tunnetuil-5 la ja alan ammattilaisten tuntemilla meentelmillä ja voi daan suorittaa esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Fermentoinnin jälkeen sentrifugoidaan kasvusto, jolloin 60 - 90 % aktiivisuudesta on solumassassa ja loppuosa on sentrifugaatissa. Solumassaa voidaan sitten käsitellä 10 alemmalla alkoholilla, kuten metanolilla tai etanolilla, ja uuttaa sitten samalla liuottimena. Sentrifugaatti voidaan uuttaa sopivalla orgaanisella liuottimena, kuten esimerkiksi metyleenikloridilla tai etikkaesterillä. Uutteista saatu aine sisältää toivotun lipstatiinin ja se 15 voidaan rikastaa ja puhdistaa kromatografisilla menetelmillä. Sopivia menetelmiä ovat esimerkiksi uuttaminen monta kertaa heksaani/metanoli/vesisysteemillä (50:40:9); suodatuskromatografia piidioksidigeelillä käyttäen eluoin-nissa kloroformia; pylväskromatografia piidioksidigeelil-20 lä käyttäen eluoinnissa heksaania, etikkaesteriä ja niiden seoksia; kromatografia siten, että kantaja-aineena on ei-polaarinen aine ja uuttamalla sitten polaarisella liuottimena, kuten metanolilla (käänteisfaasikromatogra-fia); ja korkeapainenestekromatografiällä.
25 Seuraavissa esimerkeissä olevat yksityiskohtaiset tiedot koskevat kannan Streptomyces toxytricini 85-13 kasvattamista ja lipstatiinin erottamista.
Kaavan I mukainen yhdiste, tetrahydrolipstatiini, voidaan valmistaa siten, että lipstatiini hydrataan sopi-30 van katalysaattorin läsnäollessa. Sopivia katalysaatto reita ovat esimerkiksi palladium/hiili, platinaoksidi, palladium ja vastaavat. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alemmat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli. Edullisesti käytetään alhaisia vetypaineita ja reaktiolämpö-35 tilana huoneen lämpötilaa.
8 78694
Tetrahydrolipstatiinia voidaan käyttää lääkeaineena esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttiset valmisteet voidaan annostella suun kautta esimerkiksi tabletteina, lakkatabletteina, rakeina, kovina ja 5 pehmeinä gelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina.
Farmaseuttisten valmisteiden valmistuksessa voidaan käyttää tetrahydrolipstatiinin lisäksi farmaseuttisesti inerttejä epäorgaanisia tai orgaanisia kantaja-aineita. Täl-10 laisia kantaja-aineita ovat tabletteja, lakkatabletteja, rakeita ja kovia gelatiinikapseleita varten esimerkiksi laktoosi, maissitärkkelys tai sen johdannainen, talkki, stea-riinihappo tai sen suolat ja vastaavat. Pehmeiden gelatiini-kapseleiden valmistukseen sopivat kantaja-aineiksi esimer-15 kiksi kasviperäiset öljyt, vahat, rasvat, puolikovat ja nestemäiset polyolit ja vastaavat; aineiden laadun mukaisesti ei pehmeiden gelatiinikapseleiden valmistuksessa välttämättä tarvita lainkaan kantaja-aineita. Liuosten ja siirappien valmistukseen sopivat kantaja-aineiksi esimerkiksi vesi, po-20 lyolit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi ja vastaavat.
Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää lisäksi säilöntäaineita, liuottimia, stabiloimisaineita, kostutus-aineita, emulgoijia, makeuttimia, väriaineita, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskureita, 25 päällysteitä ja antioksidantteja. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Tetrahydrolipstatiinia sisältäviä lääkkeitä valmistetaan siten, että tetrahydrolipstatiini ja yksi tai useampi muu terapeuttisesti arvokas aine saatetaan galeeni-30 seen antomuotoon. Kuten aikaisemmin on mainittu, voidaan tetrahydrolipstatiinia käyttää sairauksien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn ja aivan erityisesti liikalihavuuden ja veren liikarasvaisuuden hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Annos voidaan sovittaa laajojen rajojen puitteissa kunkin yksittäi-35 sen tapauksen mukaisesti. Yleisesti voi suun kautta tapahtuvassa annostelussa vuorokausiannos olla noin 0,1 - 100 mg potilaan painokiloa kohti.
9 73694
Tetrahydrolipstatiinia voidaan lisätä myös teollisesti valmistettuihin elintarvikkeisiin, jolloin tulevat kysymykseen lähinnä rasvat, öljyt, voi, margariini, suklaa ja muut makeiset.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin, mutta ne eivät rajoita keksintöä millään tavalla.
Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 A. Lipstatiinin valmistus 10 a) Fermentointi
Ympätään ravistelupulloon, jossa on esikasvatusalus-taa 391, Streptomyces toxytricini 85-13:n itiöitä (tai sen kasvurihmastoa) ja kasvatetaan 72 tuntia 28°C:ssa raviste-luviljelmänä aerobisesti. Tästä viljelmästä käytetään noin 15 2 - 5 % esikasvatusalustaa 391 sisältävän 10 litran fermen- toimiseksi viljelmän ympäämiseen. Inkuboidaan 3 päivän ajan 28°C:ssa samanaikaisesti ilmastamalla nopeudella 1 litra ilmaa/1 litra käymislientä/1 minuutti ja sekoittamalla 400 kierrosta minuutissa. Tällä 10 litran esiviljelmällä ympä-20 tään 200 litran tuotantofermenttori, jossa on tuotantoalus-taa N7. Fermentoidaan 124 tuntia 28°C:ssa samanaikaisesti ilmastamalla (1 litra ilmaa/1 litra käymislientä/ 1 minuutti) ja sekoittamalla 150 kierrosta minuutissa. Säännölliset analyysit osoittavat 124 tunnin kuluttua solun ulkopuolisen 25 lipaasia inhiboivan aktiivisuuden olevan 53 IC^/ml.
Esikasvatusalustassa (pH 7,0) on seuraavat aineosat : 3 % maissitärkkelystä 4 % dektriiniä 30 3 % soijajauhoja 0,2 % (NH2)2S04 0,6 % CaC03 0,8 % soijaöljyä.
pH säädettiin arvoon 7.
ίο 78694
Tuotantoalustalla N7 on seuraava koostumus: 1 % perunatärkkelystä 0,5 % glukoosia 1 % riboosia 5 0,5 % glyserolia 0,2 % peptonia 2 % soijajauhoja 0,2 % (NH4)2S04 b) Jatkokäsittely 10 Sentrifugoidaan ferraentointiseos putkisentrifugilla, jolloin saadaan 175 litraa viljelysuodosta ja 12 kg rihmastoa. Rihmasto heitetään pois ja viljelysuodosta kuumennetaan 10 minuuttia 80°C:ssa, jäähdytetään ja sentrifugoidaan uudelleen ja konsentroidaan 30°C:ssa vakuumissa 50 litrak-15 si. Tätä konsentraattia uutetaan 50 litralla heksaania jat kuvatoimisella uuttolaitteistolla, saatu emulsio sekoitetaan 50 litraan heksaani/etikkaesteriseosta (1:1) ja erotetaan orgaaninen faasi. Tämä kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 199 g raakauutetta I. Vesi-20 faasi laimennetaan vedellä 100 litraksi ja uutetaan 100 litralla etikkaesteriä. Etikkaesteriliuoksen haihduttamisen jälkeen saadaan 49 g raakauutetta II. Vesifaasia uutetaan lopuksi toisen kerran 100 litralla etikkaesteriä, jolloin saadaan haihduttamalla 78 g raakauutetta III.
25 c) Puhdistus
Raakauutteet II ja III suodatetaan kolmena osana Kieselgel 60:n läpi, jota käytetään kullekin osalle 1 kg (raekoko 0,040 - 0,063 mm), ja eluoidaan kloroformilla (pylväs 10 x 100 cm). Tällä tavalla saadaan 18,3 g rikas-30 tettua ainetta. 178 g tätä ainetta suodatetaan uudelleen piidioksidin läpi eluoiden kloroformilla. Tällöin saadaan 5,29 g aktiivista ainetta. 802 mg tätä ainetta puhdistetaan käänteisfaasikromatografiällä käyttäen kaupallisesti saatavaa Lobar-valmispylvästä (Lichoprep RP-8, koko C) ja eluoi-35 den metanolilla. Saadaan 158 mg (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-£(S)-2-formamido-4-metyylivaleryylioksi)r-2-heksyyli-3-hydroksi- 7,10-heksadekadieenihappolaktonia (lipstatiinia), joka on 78694 11 huoneen lämpötilassa keltainen öljy. Matalammissa lämpötiloissa se on vahamainen kiteinen aine.
Mikroanalyysi (kuivattu 20 tuntia suurtyhjössä 50°C: ssa) C29H49N1°5 : lie (491,713): 5 Laskettu: C 70,84 H 10,04 N 2,85
Havaittu: C 70,85 H 9,97 N 2,59.
Optinen kierto £0*7^ = -19° (c = 1, kloroformissa). Massaspektri (kemiallinen ionisointi NH^ reagenssikaasuna): huiput mm. kohdissa m/z 509 (M + NH^) ja 494 (M + H+).
10 IR-spektri (filmi): juovat mm. kohdissa 3318, 3012, 2928, 2558, 2745, 1823, 1740, 1673, 1521, 1382, 1370, 1250 ja 1191 cm ^.
Hajoittamalla lipstatiini kemiallisesti ja vertaamalla saatuja tuotteita tunnettuihin aineisiin, voitiin 15 määrittää absoluuttinen konfiguraatio.
B. Lipstatiinin valmistus (1. vaihtoehto) a) Fermentointi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetulla Streptomyces toxytricini 85-13:n esiviljelmällä (ravistelupullot ja sit-20 ten 10 litran fermentointi) ympätään 200 litran fermentto-ri, jossa on tuotantoalustaa N16. Tuotantoalusta N16 vastaa esimerkissä 1 käytettyä tuotantoalustaa N7, mutta sisältää lisäksi 0,1 % sianrasvaa. Fermentointi suoritetaan 120 tunnissa kuten esimerkissä 1. 120 tunnin kuluttua on solun si-25 säinen lipaasia inhiboiva aktiivisuus 71 IC^/ml ja solun ulkopuolinen 4 IC5Q/ml.
b) Jatkokäsittely
Fermentoinnin päättymisen jälkeen fermentointi-seos kuumennetaan 10 minuuttia 80°C:ssa, jäähdytetään tä-30 män jälkeen jä solumassa erotetaan putkisentrifugin avulla. 2 kertaa suoritetun sentrifugoinnin avulla saadaan 11,4 kg rihmastoa; viljelysuodos heitetään pois. Rihmastoa sekoitetaan 30 minuuttia 70 litrassa metanolia, minkä jälkeen saatu suspensio suodatetaan. Suodattimeen jäänyt osa sekoite-35 taan uudelleen 50 litrassa metanolia ja suodatetaan. Yhdistetyt metanoliuutteet konsentroidaan 1,8 litraksi. Tätä konsentraattia uutetaan 3 kertaa kulloinkin 2 litralla bu-tyyliasetaattia. Yhdistetyistä orgaanisista faaseista saadaan haihduttamisen jälkeen 160 g raakatuotetta.
12 78694 c) Puhdistus Tämä raakauute puhdistetaan usemman kerran uuttamalla heksaani/metanoli/vesi-systeemillä (5:4:0,9). Ensin siirretään aktiivinen aine alemmasta faasista ylempään faasiin.
5 160 g raakauutetta liuotetaan 4 litraan alempaa faasia ja sekoitetaan sekoitusastiassa 4 litraan ylempää faasia. Ylemmän faasin erottamisen jälkeen uutetaan alempi faasi toisen kerran 4 litralla tuoretta ylempää faasia. Tällöin muodostuu stabiili emulsio, johon lisätään vielä 4 litraa sekä 10 ylempää että alempaa faasia, jolloin saavutetaan hyvä faasien erottuminen. Ylemmän faasin erottamisen jälkeen uutetaan alempaa faasia vielä 8 litralla tuoretta ylempää faasia. Yhdistetyistä ylemmistä faaseista saadaan haihduttamisen jälkeen 90,3 g uutetta. Uutettu alempi faasi heitetään 15 pois. Tämän jälkeen siirretään aktiivinen aine ylemmästä faasista alempaan faasiin. Liuotetaan 90,3 g ylempää uutetta 4 litraan ylempää faasia ja uutetaan 4 litralla alempaa faasia. Faasien erottamisen jälkeen uutetaan ylempää faasia vielä 3 kertaa tuoreella alemmalla faasilla. Ylempi faasi 20 heitetään lopuksi pois. Yhdistetyt alemmat faasit konsentroidaan 0,7 litraksi vesipitoista konsentraattia ja tätä uutetaan 8 kertaa yhteensä 0,2 litralla etikkaesteriä. Haihduttamisen jälkeen saadaan 25,8 g tuotetta. Uutettu vesipitoinen faasi heitetään pois. Näiden aineiden puhdistaminen 25 edelleen tapahtuu suodattamalla 1 kg:n läpi Kieselgel 60:tä (0,050 - 0,063 mm:n raekoko) ja eluoimalla kloroformilla. Saadaan 649 mg tuotetta, joka kromatografioidaan Lobar-val-mispylväällä (Lichoprep RP-8, koko C) ja eluoidaan metano-lilla (käänteisfaasikromatografia). Saadaan 204 mg lipsta-30 tiinia, joka ohutkerroskromatogrammin mukaan on puhdasta.
C. Tetrahydrolipstatiinin valmistus Liuotetaan 138 mg lipstatiinia 10 ml:aan etanolia, lisätään 60 mg 5-%:ista palladium/hiiltä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia vetyilmakehässä (pallo). Lopuksi 35 suodatetaan katalysaattori erilleen. Hydraustuote kromato-grafoidaan lyhyen piidioksidipylvään läpi (1x5 cm) kloroformilla. Näin saadaan 112 mg (2S,3S,5S)-5-^(S)-2-formamido- i3 73694 4-metyylivaleryylioksi/-2-heksyyli-3-hydroksiheksadekaani-happolaktonia (tetrahydrolipstatiinia) vahamaisena, heikosti kellertävänä kiinteänä aineena.
Optinen kierto = -32,0° (c = 1, kloroformissa).
5 Massaspektri (kemiallinen ionisointi NH^ reagenssikaasuna): huippuja mm. kohdissa m/z 513 (M + NH^") ja 452 (M + H+-C02) . IR-spektri (filmi): juovat mm. kohdissa 3332, 2956, 2853, 1838, 1731, 1709, 1680, 1665, 1524, 1383, 1249 ja 1200 cm-1. 1H-NMR-spektri (270 MHz, CDC13): 0,89 (6H), 0,97 (6H), 10 1,15 - 1,5 (27 H), 1,5 - 1,85 (6H), 1,9 - 2,25 (2H), 3,24 (1H), 4,32 (1H), 4,68 (1H), 5,03 (lh), 6,43 (1H), 8,07 ja 8,21 (1H) ppm.
D. Lipstatiinin valmistus (2. vaihtoehto) a) Fermentointi 15 Ympätään 2 litran ravistelupulloon, jossa on alustaa 391, Streptomyces toxytricini 85-13:n agar-vinopintaviljel-män itiöitä ja inkuboidaan 72 tuntia 28°C:ssa aerobisesti. Tämän jälkeen 2 litran esiviljelmä siirretään 50 litran fer-menttoriin, jossa on tuotantoalustaa N16, ja inkuboidaan 20 28°C:ssa 77 tuntia ilmastaen 0,5 litraa ilmaa/1 litra käy-mislientä/1 minuutti. Tällä 50 litran esiviljelmällä ympätään alustaa N16 sisältävä 1000 litran fermenttori. Tätä tuotantofermenttoria pidetään 28°C:ssa ja ilmastetaan nopeudella 0,5 litraa ilmaa/1 litra käymislientä/1 minuutti 25 91 tuntia, jolloin saavutetaan lipstatiini-tiitteri 73 IC^g/ml solun sisällä ja 16 IC^/ml solun ulkopuolella. Koko fermentointiseos jäähdytetään 2°C:seen ja sentrifugoi-daan, jolloin saadaan 41 g kosteaa biomassaa, joka jäähdytetään -20°C:ssa.
30 b) Jatkokäsittely 37 kg rihmastoa sulatetaan 4°C:ssa ja homogenisoidaan noin 40 litran kanssa vettä sekoittimessa. Saatuun ke-vytliikkeiseen suspensioon lisätään 140 litraa metanolia ja sekoitetaan 20 minuuttia. Tämän jälkeen suodatetaan ja suo-35 dattimelle jäävää osaa uutetaan vielä 140 litralla metanolia. Metanoliuutteet konsentroidaan 30°C:ssa noin 22 litraksi. Saatu konsentraatti laimennetaan vedellä 50 litraksi ja uutetaan sekoitusastiassa 3 kertaa kulloinkin 50 litralla w 73694 14 heksaani/etikkaesteriä (1:1). Toisella ja kolmannella kerralla saadaan emulsiot, jotka voidaan hajottaa lisäämällä noin 1,4 kg tai vastaavasti 0,5 kg keittosuolaa. Yhdistetyt orgaaniset uutteet konsentroidaan, kuivataan natrium-5 sulfaatilla ja haihdutetaan kunnes saadaan öljymäinen jäännös. Näin saadaan 428 g raakauutetta.
c) Puhdistus Tämä raakauute suodatetaan neljässä osassa Kiesel-gel 60:n läpi, jota käytetään kullekin osalle 1 kg (0,04 -10 0,063 raekoko) eluoiden kloroformilla (pylväs 10 x 100 cm).
Näin saadaan 70 g rikastettua valmistetta, joka suodatetaan kahdessa osassa Kieselgel 60:n läpi, jota käytetään kummallekin osalle 1 kg, eluoiden heksaani/etikkaesterillä (gra-dientti 9:1 - 4:1). Näin saadaan 4,2 g aktiivista ainetta, 15 joka puhdistetaan neljässä osassa käänteisfaasikromatogra-fian avulla Lobar-valmispylväässä (Lichoprep RP-8, koko C) eluoiden metanolilla. Näin saadaan 1,77 g lisptatiinia.
Esimerkki 2
Valmistetaan pehmeitä gelatiinikapseleita, joilla 20 on seuraava koostumus (määrät kapselia kohti): tetrahydrolipstatiini 50 mg NEOBEE M-5 450 mg
Vaikuttavan aineen NEOBEE M-5-liuoksella täytetään sopivan kokoiset pehmeät kelatiinikapselit.

Claims (1)

  1. 20 HCON ^J ύο 11 0^0 o-f° -fs;-^ ^
FI842422A 1983-06-22 1984-06-14 Foerfarande foer framstaellning av (2s,3s,5s)-5-/(s)-2-formamido-4-metylvaleryloxi/-2-hexyl-3- hydroxihexadekansyralakton. FI78694C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH341583 1983-06-22
CH341583 1983-06-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI842422A0 FI842422A0 (fi) 1984-06-14
FI842422L FI842422L (fi) 1984-12-23
FI78694B true FI78694B (fi) 1989-05-31
FI78694C FI78694C (fi) 1989-09-11

Family

ID=4255488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI842422A FI78694C (fi) 1983-06-22 1984-06-14 Foerfarande foer framstaellning av (2s,3s,5s)-5-/(s)-2-formamido-4-metylvaleryloxi/-2-hexyl-3- hydroxihexadekansyralakton.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4598089A (fi)
EP (1) EP0129748B1 (fi)
JP (1) JPS6013777A (fi)
KR (1) KR920002314B1 (fi)
AT (1) ATE30025T1 (fi)
AU (1) AU572851B2 (fi)
BG (1) BG60766B2 (fi)
CA (1) CA1247547A (fi)
DE (2) DE3466538D1 (fi)
DK (1) DK160496C (fi)
ES (1) ES8600650A1 (fi)
FI (1) FI78694C (fi)
GR (1) GR82120B (fi)
HU (1) HU193579B (fi)
IE (1) IE57761B1 (fi)
IL (1) IL72122A (fi)
LU (1) LU90302I2 (fi)
LV (1) LV5747B4 (fi)
MC (1) MC1602A1 (fi)
MX (1) MX9203633A (fi)
NL (1) NL980029I2 (fi)
NO (2) NO159941C (fi)
NZ (1) NZ208521A (fi)
PH (1) PH19704A (fi)
PT (1) PT78777B (fi)
ZA (1) ZA844558B (fi)

Families Citing this family (234)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA859574B (en) * 1984-12-21 1986-08-27 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of oxetanones
CA1270837A (en) * 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA1328881C (en) * 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
JPH0618793Y2 (ja) * 1986-06-13 1994-05-18 パイオニア株式会社 作業台
US4806564A (en) * 1987-05-26 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic beta-lactones
US4816477A (en) * 1987-05-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US5063210A (en) * 1989-04-20 1991-11-05 Lange Iii Louis G Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption
US5017565A (en) * 1989-04-20 1991-05-21 Lange Iii Louis G Use of sulfated polysaccharides to inhibit pancreatic cholesterol esterase
US5484777A (en) * 1989-04-20 1996-01-16 Lange, Iii; Louis G. Pancreatic cholesterol esterase inhibitor
US5376640A (en) * 1989-12-25 1994-12-27 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Lipolytic enzyme inhibitors
JP2960947B2 (ja) * 1989-12-25 1999-10-12 日清製粉株式会社 脂質分解酵素阻害剤
CA2098167C (en) * 1992-06-24 2006-12-19 Dorothea Isler Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor
TW381025B (en) * 1993-08-05 2000-02-01 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition containing a glucosidase inhibitor and a lipase inhibitor
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
MY116591A (en) * 1996-04-26 2004-02-28 Hoffmann La Roche Process for the production of lipstatin and tetrahydrolipstatin
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
YU34199A (sh) * 1997-02-05 2002-08-12 F. Hoffmann-La Roche Ag. Primena inhibitora gastrointestinalne lipaze
US7344713B1 (en) * 1997-07-07 2008-03-18 Pimentel Julio L Decreased fat absorption with an anti-lipase antibody
GB9727131D0 (en) * 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
RU2234917C2 (ru) * 1997-12-24 2004-08-27 Кнолль Акциенгезелльшафт Терапевтические средства
US6299868B1 (en) 1999-07-14 2001-10-09 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Fat-binding polymers
US7048917B1 (en) 1998-01-09 2006-05-23 Genzyme Corporation Fat-binding polymers
US6264937B1 (en) 1998-01-09 2001-07-24 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Fat-binding polymers
DK1105123T3 (da) * 1998-08-14 2004-08-09 Hoffmann La Roche Farmaceutiske præparater indeholdende lipase-inhibitorer og chitosan
DK1105122T3 (da) 1998-08-14 2005-08-08 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors
PT1140188E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Searle Llc Combinacoes de inibidores do transporte de acidos biliares do ileo e de inibidores da proteina de transferencia de esteres de colesterilo para doencas cardiovasculares.
AU776664B2 (en) 1998-12-23 2004-09-16 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
DE69908644T2 (de) 1998-12-23 2004-05-13 G.D. Searle Llc, Chicago Kombnationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen
MXPA01006472A (es) 1998-12-23 2004-03-10 Searle Llc Combinaciones de inhibidores de transporte de acido biliar ileal y derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares.
WO2000038721A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
US6562860B1 (en) 1998-12-23 2003-05-13 G. D. Searle & Co. Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
ATE228118T1 (de) * 1999-01-29 2002-12-15 Hoffmann La Roche Reinigung von lipstatin
CA2379308A1 (en) * 1999-07-14 2001-01-25 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Fat-binding polymers, optionally combined with lipase inhibitors
AR025609A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones lipidas solidas
AR025587A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
HK1052183A1 (zh) 2000-03-10 2003-09-05 Pharmacia Corporation 制造tetrahydrobenzothiepines的方法
EP1142572A1 (de) * 2000-04-04 2001-10-10 Volker Dr. Helmstädter Oxetanon-enthaltende Präparate zur Behandlung von Darmerkrankungen
DE10021618A1 (de) * 2000-05-04 2001-11-15 Volker Helmstaedter Präparat für Darmerkrankungen und dessen Verwendung
JP4149803B2 (ja) * 2000-06-27 2008-09-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 組成物の調製方法
CN1261094C (zh) * 2000-07-28 2006-06-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 脂肪酶抑制剂的新用途
EP1307264B1 (en) * 2000-07-28 2004-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New pharmaceutical composition
DE60133470T2 (de) * 2000-08-09 2009-05-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Lipase inhibitoren zur behandlung von dyspepsia
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
AR038762A1 (es) 2000-10-16 2005-01-26 Hoffmann La Roche Derivados de indolina, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento
GB0030710D0 (en) * 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US6610685B2 (en) 2000-12-27 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Fused indole derivatives
GB0106177D0 (en) * 2001-03-13 2001-05-02 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US20030072804A1 (en) * 2001-03-19 2003-04-17 The Procter & Gamble Company Use of non-digestible polymeric foams to sequester ingested materials thereby inhibiting their absorption by the body
US20030091610A1 (en) * 2001-03-19 2003-05-15 The Procter & Gamble Company Use of non-digestible polymeric foams to sequester ingested materials thereby inhibiting their absorption by the body
CA2446324A1 (en) * 2001-05-21 2002-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as ligands for the neuropeptide y receptor
US20030027786A1 (en) * 2001-06-06 2003-02-06 Karsten Maeder Lipase inhibiting composition
US6730319B2 (en) 2001-06-06 2004-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions having depressed melting points
US7041280B2 (en) * 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
US7049345B2 (en) 2001-06-29 2006-05-23 Genzyme Corporation Fat-binding polymers
RU2324696C2 (ru) 2001-08-30 2008-05-20 Ализайм Терапевтикс Лимитед Тиено-(1,3)-оксазин-4-оны, обладающие ингибирующей активностью по отношению к липазе
US6787558B2 (en) * 2001-09-28 2004-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
GB0125659D0 (en) * 2001-10-25 2001-12-19 Ssl Int Plc Spermicides
US6740663B2 (en) 2001-11-02 2004-05-25 G.D. Searle, Llc Mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
AU2002359601A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Biogal Gyogyszergyar Rt A fermentation process for lipstatin and method of extracting lipstatin from a fermentation broth
AU2002362061A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Biogal Gyogyszergyar Rt Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms
EA009368B1 (ru) 2001-12-20 2007-12-28 Оси Фармасьютикалз, Инк. Соединения-ингибиторы липазы поджелудочной железы, их синтез и применение
WO2003061604A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Pharmacia Corporation Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines.
GB0202015D0 (en) * 2002-01-29 2002-03-13 Hoffmann La Roche Piperazine Derivatives
JP4216196B2 (ja) * 2002-02-04 2009-01-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｐｙアンタゴニストとしてのキノリン誘導体
ATE373654T1 (de) * 2002-02-28 2007-10-15 Hoffmann La Roche Thiazolderivate als npy-rezeptorantagonisten
US7728153B2 (en) 2002-04-17 2010-06-01 The Burnham Institute For Medical Research Method for the asymmetric synthesis of beta-lactone compounds
AU2003226370A1 (en) * 2002-04-17 2003-11-03 The Burnham Institute Inhibition of fatty acid synthase by beta-lactones and other compounds for inhibition of cellular proliferation
MXPA04010371A (es) * 2002-04-26 2005-02-03 Hoffmann La Roche Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de lipasa y glucomanan.
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
BR0312461A (pt) * 2002-07-05 2005-04-26 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização e métodos para tratamento e profilaxia
AU2003253364B2 (en) * 2002-08-07 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
ES2275105T3 (es) * 2002-09-12 2007-06-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de acido 1-h-indol-5-propionico n-sustituidos como agonistas ppar utiles para el tratamiento de diabetes.
PL377320A1 (pl) * 2002-11-25 2006-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne indolilowe
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20040178058A1 (en) * 2003-03-10 2004-09-16 Hsueh-Chung Chen Electro-chemical deposition apparatus and method of preventing cavities in an ECD copper film
EP1457206A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-15 Fournier Laboratories Ireland Limited Combined use of a fibrate and orlistat for the treatment of obesity
CA2526730A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
WO2004113314A1 (en) * 2003-06-23 2004-12-29 Biocon Limited Novel boronate esters
GB0314967D0 (en) * 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US20060025337A1 (en) * 2003-07-01 2006-02-02 President And Fellows Of Harvard College Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases
AU2003253254A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-04 Biocon Limited Preparation of tetrahydrolipstatin by hydrogenation of lipstatin, solvent extraction and purification
WO2005014592A1 (en) * 2003-08-12 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-amino-5-benzoylthiazole npy antagonists
EP1656374B1 (en) * 2003-08-12 2009-03-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives as npy antagonists
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
CN1902177A (zh) 2003-09-22 2007-01-24 万有制药株式会社 新哌啶衍生物
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US8017634B2 (en) 2003-12-29 2011-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
AU2004312072B2 (en) * 2003-12-29 2011-06-23 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating or preventing obesity and insulin resistance disorders
PL209905B1 (pl) 2004-01-15 2011-11-30 Bringwell Internat Ab Preparat do leczenia otyłości i związanego z nią syndromu metabolicznego
EP1704861A4 (en) 2004-01-16 2009-11-25 Fuji Oil Co Ltd lipase
US7074822B2 (en) 2004-02-23 2006-07-11 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Alkyl carbamate-substituted β-lactones, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
WO2005107777A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 Den Kgl. Veterinær- Og Landbohøjskole Flaxseeds for body weight management
JP2008508190A (ja) * 2004-07-19 2008-03-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満または肥満に関連する疾患および障害の治療におけるカプサイシン受容体の活性の阻害
AU2005298692A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CB1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type I, obesity and related conditions
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
WO2006110809A2 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
EP1888585B1 (en) * 2005-05-03 2011-06-29 F. Hoffmann-La Roche AG Tetracyclic azapyrazinoindolines as 5-ht2 ligands
CA2609388C (en) 2005-05-30 2013-08-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
WO2006138418A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
US20070149466A1 (en) * 2005-07-07 2007-06-28 Michael Milburn Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
EP1945635B1 (en) * 2005-08-18 2009-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazolyl piperidine derivatives useful as h3 receptor modulators
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd BICYCLIC AROMATIC SUBSTITUTED PYRIDONE DERIVATIVE
US7355055B2 (en) * 2005-09-08 2008-04-08 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Compounds for treatment of lipase-mediated diseases
RU2008119687A (ru) 2005-10-21 2009-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинации органических соединений
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
BRPI0618379A2 (pt) * 2005-11-08 2011-08-30 Ranbaxy Lab Ltd processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico
WO2007055418A1 (ja) 2005-11-10 2007-05-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. アザ置換スピロ誘導体
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
BRPI0619268A2 (pt) * 2005-11-30 2011-09-20 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, uso dos compostos e método para o tratamento ou prevenção de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal
CN101316838B (zh) * 2005-11-30 2013-01-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作h3调节剂的1,1-二氧代-硫代吗啉基吲哚基甲酮衍生物
ES2342979T3 (es) * 2005-11-30 2010-07-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de indol-2-carboxamida sustituidos en 5.
EP1960401B1 (en) * 2005-12-09 2009-11-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity
ATE449776T1 (de) * 2005-12-15 2009-12-15 Hoffmann La Roche Pyrroloä2,3-cüpyridinderivate
AU2006326067A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo [2 , 3-b] pyridine derivatives as H3 receptor modulators
SK22006A3 (sk) * 2006-01-03 2007-08-02 Biotika, A. S. Kmeň Streptomyces toxytricini produkujúci lipstatín a príprava lipstatínu s uvedeným kmeňom
US20080021092A1 (en) * 2006-01-06 2008-01-24 Deepak Murpani Stable pharmaceutical compositions of orlistat
EP1976840A1 (en) * 2006-01-13 2008-10-08 F.Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl piperazinyl methanone derivatives and their use as histamine h3 receptor modulators
KR101047274B1 (ko) * 2006-01-23 2011-07-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｈ3 수용체 활성을 갖는 사이클로헥실 설폰아마이드 유도체
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
KR101252635B1 (ko) 2006-04-20 2013-04-10 (주)아모레퍼시픽 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제
US7432255B2 (en) * 2006-05-16 2008-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
WO2007137955A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidinyl pyrimidine derivatives
JP2009543773A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の多形体及びその使用
US7514433B2 (en) 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
TW200831497A (en) * 2006-10-12 2008-08-01 Epix Delaware Inc Carboxamide compounds and their use
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
US20080146559A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Li Chen 4,5,6,7-Tetrahydro-Thieno [2,3-C] Pyridine Derivatives
US20080200422A1 (en) * 2007-01-09 2008-08-21 Cavener Douglas R Methods for reduction of adipose tissue mass
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
AU2008236616A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
US8158677B2 (en) 2007-06-01 2012-04-17 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
KR101504777B1 (ko) * 2007-06-06 2015-03-20 랜박시 래보러터리스 리미티드 오르리스타트의 제조 방법
US9066536B2 (en) * 2007-09-12 2015-06-30 University Of Copenhagen Compositions and methods for increasing the suppression of hunger and reducing the digestibility of non-fat energy satiety
WO2009039157A2 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Orlistat pharmaceutical formulations
WO2009044380A2 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Ranbaxy Laboratories Limited Formulations containing orlistat particles having controlled particle size
US20100317642A1 (en) * 2007-10-15 2010-12-16 Inventis Dds Pvt Limited Pharmaceutical composition of orlistat
US8298583B2 (en) * 2007-10-19 2012-10-30 Monosol Rx, Llc Film delivery system for tetrahydrolipstatin
BRPI0820701A2 (pt) 2007-12-11 2015-06-16 Cytopathfinder Inc Composto de carboxamida e seu uso como agonistas do receptor de quimiocina
US20090214682A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Heuer Marvin A Composition and methods for weight loss in a subject
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINDERIVATE
EP2268822B1 (en) * 2008-03-26 2019-08-28 Biocon Limited Improved fermentation process for higher yield coefficient of lipase-inhibitor with respect to consumed fatty acid
WO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2727914A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field
EP2141236A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-06 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for production of lipstatin and microorganisms therefore
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
JP2012504600A (ja) 2008-10-03 2012-02-23 シグマ・アリメントス・ソシエダ・アノニマ・デ・カピタル・バリアブレ 総コレステロールおよびｌｄｌコレステロールの制御ならびに／または体重減少ならびに／または熱産生を促進するための組成物
US8309107B2 (en) * 2008-10-06 2012-11-13 Banner Pharmacaps, Inc. Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms
WO2010043592A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
EP2395987A1 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
US20100215635A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Zoltan Kiss Small molecules to induce weight loss or to reduce weight gain
US8993509B2 (en) 2009-03-31 2015-03-31 Robert Zimmerman Method for treatment of cachexia by administering inhibitors of adipose triglyceride lipase expression or activity
WO2010112569A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Robert Zimmermann Modulation of adipose triglyceride lipase for prevention and treatment of cachexia, loss of weight and muscle atrophy and methods of screening therefor
BRPI0901602B8 (pt) 2009-04-03 2021-05-25 Ems S/A formulação farmacêuticas
RU2412713C2 (ru) * 2009-05-14 2011-02-27 Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" Фармацевтическая композиция, биологически активная добавка и способ уменьшения поглощения жира из пищи
WO2011028309A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 University Of Toledo PROCESSES FOR PRODUCING OPTICALLY PURE β-LACTONES FROM ALDEHYDES AND COMPOSITIONS PRODUCED THEREBY
SI2496583T1 (sl) 2009-11-02 2015-02-27 Pfizer Inc. Derivati dioksa-biciklo(3.2.1)oktan-2,3,4-triola
UA107369C2 (en) 2010-02-01 2014-12-25 Lab Bago S A Pharmaceutical composition with anti-obesity activity comprising a premixture of pure orlistat and preparation process
US8524909B2 (en) 2010-02-02 2013-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydro-pyran derivatives
RU2441654C2 (ru) * 2010-02-17 2012-02-10 Лабораториос Баго С.А. Фармацевтическая композиция с активностью против ожирения, включающая премикс чистого орлистата, и способ ее изготовления
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
US8450350B2 (en) 2010-05-05 2013-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase
EP2566853B1 (en) 2010-05-05 2017-01-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
US20130072519A1 (en) 2010-05-21 2013-03-21 Edward Lee Conn 2-phenyl benzoylamides
NO2575768T3 (fi) 2010-05-24 2018-05-12
EP2392327A1 (en) 2010-06-04 2011-12-07 Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Use of orlistat for the anti-parasitic treatment of a parasitic disease
PE20130781A1 (es) 2010-07-06 2013-07-20 Astrazeneca Ab Agentes terapeuticos 976
CN101885713B (zh) * 2010-07-19 2011-11-30 大邦(湖南)生物制药有限公司 一种毒三素链霉菌发酵液中分离提取利普司他汀的工艺
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN101948450B (zh) * 2010-10-13 2013-04-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种生产制备奥利司他的方法
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
AU2011326871B2 (en) 2010-11-04 2015-02-12 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
WO2012064267A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
JP5728099B2 (ja) 2011-02-25 2015-06-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病剤として有用な新規環状アザベンゾイミダゾール誘導体
JP2014513923A (ja) 2011-03-04 2014-06-19 ファイザー・インク Ｅｄｎ３様ペプチドおよびその使用
UY34194A (es) 2011-07-15 2013-02-28 Astrazeneca Ab ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad?
CN102304105B (zh) * 2011-07-15 2013-07-10 鲁南新时代生物技术有限公司 一种制备高纯度奥利司他的方法
CN103030613B (zh) * 2011-09-29 2014-11-12 北大方正集团有限公司 一种利普司他汀的提纯方法
JP2013249293A (ja) * 2012-06-04 2013-12-12 Kao Corp リパーゼ活性阻害剤、抗真菌剤、及びフケ抑制剤
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
WO2014060445A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Akzo Nobel Chemicals International B.V. Method for preparing high purity orlistat
CN102936234B (zh) * 2012-11-15 2015-04-01 江苏阿尔法药业有限公司 一种制备脂肪酶抑制剂奥利司他的方法
CN102993134B (zh) * 2012-12-31 2015-08-05 鲁南新时代生物技术有限公司 一种利普司他汀的提纯方法
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
HK1220611A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 用於治疗胃肠道病症的组成物
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
MX389591B (es) 2014-08-29 2025-03-20 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA
US10743813B2 (en) 2014-09-11 2020-08-18 Rattan Nath Diabetes control using postprandial feedback
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
EP3452023A1 (en) 2016-05-05 2019-03-13 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine compositions
US12427121B2 (en) 2016-05-05 2025-09-30 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine compositions
US12433850B2 (en) 2016-05-05 2025-10-07 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine and prodrug compositions
BR112019007543A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Tes Pharma S R L inibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdeido decarboxilase
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
WO2020104456A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Tes Pharma S.R.L INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
FI3911648T3 (fi) 2019-01-18 2025-01-10 Astrazeneca Ab 6'-[[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pyrimidinyyli]amino]syklopentyyli]amino][1(2h),3'-bipyridin]-2-oni pcsk9:n estäjänä ja menetelmät sen käyttöön
NL2022615B1 (en) 2019-02-21 2020-08-31 Patrick Alexander Unger Pharmaceutical composition comprising tetrahydrocannabivarin for the prevention and treatment of overweight
US20230338387A1 (en) 2020-02-05 2023-10-26 Nof Corporation Agent For Treating Or Preventing Pancreatic Fistula
US12465564B2 (en) 2021-10-25 2025-11-11 Aquestive Therapeutics, Inc. Oral and nasal compositions and methods of treatment

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS608117B2 (ja) * 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
GB2023604B (en) * 1978-05-25 1982-07-28 Microbial Chem Res Found Physiologically active derivatives of esterastin and production thereof
JPS56128774A (en) * 1980-03-14 1981-10-08 Microbial Chem Res Found New physiologically active substance ebelactone and its preparation
CA1328881C (en) * 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones

Also Published As

Publication number Publication date
HU193579B (en) 1987-10-28
NZ208521A (en) 1988-02-29
LV5747A4 (lv) 1996-10-20
ES533557A0 (es) 1985-10-16
GR82120B (fi) 1984-12-13
AU572851B2 (en) 1988-05-19
IL72122A0 (en) 1984-10-31
ATE30025T1 (de) 1987-10-15
PH19704A (en) 1986-06-16
LV5747B4 (lv) 1996-12-20
ZA844558B (en) 1985-02-27
IE841566L (en) 1984-12-22
AU2947884A (en) 1985-01-03
FI842422A0 (fi) 1984-06-14
MC1602A1 (fr) 1985-05-09
DE3466538D1 (de) 1987-11-05
LU90302I2 (fr) 1998-12-21
KR920002314B1 (ko) 1992-03-21
DK160496C (da) 1991-08-26
PT78777A (en) 1984-07-01
KR850000530A (ko) 1985-02-27
HUT34545A (en) 1985-03-28
DK308584D0 (da) 1984-06-22
ES8600650A1 (es) 1985-10-16
EP0129748B1 (de) 1987-09-30
MX9203633A (es) 1992-07-01
NO842512L (no) 1984-12-27
NO2000003I1 (no) 2000-05-31
DK308584A (da) 1984-12-23
DE19875045I2 (de) 2000-01-20
IL72122A (en) 1987-07-31
NL980029I1 (nl) 1999-01-04
CA1247547A (en) 1988-12-28
DK160496B (da) 1991-03-18
IE57761B1 (en) 1993-03-24
EP0129748A1 (de) 1985-01-02
FI78694C (fi) 1989-09-11
NO159941C (no) 1989-02-22
NO159941B (no) 1988-11-14
US4598089A (en) 1986-07-01
JPS6013777A (ja) 1985-01-24
BG60766B2 (bg) 1996-02-29
NL980029I2 (nl) 1999-06-01
FI842422L (fi) 1984-12-23
JPH0516426B2 (fi) 1993-03-04
PT78777B (en) 1986-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78694B (fi) Foerfarande foer framstaellning av (2s,3s,5s)-5-/(s)-2-formamido-4-metylvaleryloxi/-2-hexyl-3- hydroxihexadekansyralakton.
EP0627009B1 (en) Macrocyclic lactones and a productive strain thereof
MC1364A1 (fr) Composes polyethers et procede pour leur preparation
EP0185456A2 (en) CL-1577D and CL-1577E antibiotic/antitumor compounds, their production and use
FR2568892A1 (fr) Nouvel antibiotique sandramycine, procede de preparation de celui-ci, culture biologiquement pure du micro-organisme nocardioides sp, atcc no 39419, et composition pharmaceutique contenant la sandramycine
US4264607A (en) A40A Efrotomycin-like antibiotic in fermentation broth
DE3785868T2 (de) Tierwachstum foerdernde mittel.
US4904470A (en) Antibiotic F-0769, process for its production, and its use as a growth accelerating and feed efficiency increasing agent and as an antitumour agent
WO2000053792A1 (en) Substances wk-5344a and wk-5344b and process for producing the same
CA2005159A1 (en) Tan-1120 and its derivatives, production and use thereof
EP0525361B1 (en) Novel antibiotics NK374186A, NK374186B, NK374186B3 and NK374186C3, process for producing the same, and use of the same
BE865590A (fr) Compositions antibiotiques et leur utilisation
RU1808007C (ru) Способ получени антибиотика
US4696794A (en) CL-1957D antibiotic compound and its production
JPS6311341B2 (fi)
JPH0420438B2 (fi)
JPH06312997A (ja) Ｋｏ−８１１９物質及びその製造法
BE830043A (fr) Antibiotique a-28086 et procede de production
IE47098B1 (en) Bl580 zeta
JPH0631283B2 (ja) 生理活性物質ｆａ−１８１９，その製造法およびそれを含有する治療剤
JPH0372618B2 (fi)
JPH0733736A (ja) 新規抗生物質アジセマイシンｂおよびその製造方法
NO143107B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en antibiotisk blanding som inneholder makrocykliske laktoner og depsipeptider eller dens bestanddeler
JPH0799982A (ja) 新規抗生物質ＭＪ８８５−ｍＦ８およびその製造方法
JPH07107993A (ja) ミクソールの製造法およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L133

Extension date: 20090613

MA Patent expired

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO.