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KR890001236B1 - 소염제 조성물의 제조방법 - Google Patents

소염제 조성물의 제조방법 Download PDF

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KR890001236B1
KR890001236B1 KR1019860008148A KR860008148A KR890001236B1 KR 890001236 B1 KR890001236 B1 KR 890001236B1 KR 1019860008148 A KR1019860008148 A KR 1019860008148A KR 860008148 A KR860008148 A KR 860008148A KR 890001236 B1 KR890001236 B1 KR 890001236B1
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gastric
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리 라손 데이비드
조오지 롬바르디노 조셉
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화이자 인코포레이티드
윌리암 데이비스 휸
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Abstract

내용 없음.

Description

소염제 조성물의 제조방법
본 발명은 피록시캄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염(특히 피록시캄의 에탄올아민염)과 같은 비스테로이드성 소염제와 N-아세틸-L-메티오닌 또는 5'-구아닐산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 배합물로 이루어진 개선된 소염제 조성물, 이의 제조방법 및 이를 사용하여 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 일반명은 문헌[USAN 및 USP Dictionary of Drug Names, 1961-1981, Griffiths et al., U.S.pharmacopeial convention Inc., Rockville,Md., 1984]에 기술된 것이고/이거나 문헌 The Merck Index 10판에서 주염칭으로 사용된 것이다. 다음 구조식(Ⅰ)의 피록시캄에 대한 계통적 명칭은 4-히드록시-2-메틸-N-2-피리디닐 -2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아미드1,1-디옥사이드[The Merck Index 10th Ed., Monograph No.7378 and page PEG-68]이다.
Figure kpo00001
하기 구조식(Ⅱ)의 5'-구아닐산에 대한 다른 명칭은 구아노신 5'-모노포스페이트 및 구아닌 리보사이드-5-인산이다(Merck Index, 10th Ed.).
Figure kpo00002
궤양을 포함한 위장 관계 자극은, 다소 차이는 있지만, 소염제에 수반되는 일반적인 부작용이다. 많은 경우에, 이러한 소염제의 치료를 필요로 하는 환자들은 이러한 부작용에 대한 민감성 때문에 이러한 약제의 치료 효과를 이용할 수가 없다. 본 발명에 비-스테로이드성 소염제와 5'-구아닐산 또는 N-아세틸-L-메티오닌과의 배합물은 목적하는 소염성 치료 효과를 나타내면서 위장 관계 자극 또는 궤양 형성을 예방하거나 경감시킨다.
문헌[The Merck Index, 10판]에서 언급하고 있는 바와같이, N-아세틸메티오닌의 DL형은 친지성(lipotropic) 약제로서의 치료학적 용도를 가지고 있으며, 디나트륨 염의 형태인 5'-구아닐산은 향미 강화제로서 사용된다. 이들 화합물을, 비-스테로이드성 소염제의 위에 대한 부작용을 경감시키기 위해서나 어떤 상황하에서의 궤양의 발생을 경감시키기 위해 사용한다는 보고는 없었다. N-아세틸-L-카르노신이나 L-카르노신 그 자체가 아닌, N-아세틸-L-글루타민이나 N-아세틸-L-카르노신[N-(N-아세틸-베타-알라닐)-L-히스티딘]의 알루미늄 염은 특정의 소염제에 의해 랫트에서 위궤양이 악화되는 것을 방지하는 것으로 보고되어 있다. [Tanaka et al., Japan. J. pharamacol., V.32, pp 307-313(1982) : kunimi et al., loc.cit., pp.469-477 (1982)]. 한편, 메티오닌을 포함한 특정 아미노산은 인도메타신의 피하주사에 의해 유도되는 위장관계 궤양을 억제시키고[Urishidani et al., Japan. J . Pharmacol.27 pp.316-319(1977)], 랫트에서 아스피린 용액에 의한 위점막 손상에 대해 유익한 효과를 나타내는 것으로 보고되어 있다. [Lim et al., J. Pharm. Sci. 68,pp. 295-298 (1979)].
본 발명은 소염 유효량의 피록시캄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 위 자극 방지 및 위궤양 억제에 유효한 양의 N-아세틸-L-메티오닌 또는 5'-구아닐산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 배합물로 이루어진 개선된 소염제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 소염유효량의 상기 언급한 피록시캄 또는 염에 의한 치료와 더불어 위 자극 방지 및 위궤양 억제에 유효한 양의 상기 언급한 구아닐산 또는 염에 의한 치료를 행하여, 인간을 포함한 포유동물에서의 염증의 치료하는 개선된 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용한 것으로,“약제학적으로 허용되는 염”이란 용어는 일반적으로 양이온성염, 예를 들면 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속의 염 : 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 염 : 암모늄염 : 및 유기염기[예를들어 에탄올아민, 벤자틴 (N,N'-디벤질 에틸렌디아민), 클린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진 및 트로메타민 (2-아미노-2-히드록시메틸-1, 3-프로판디올)]과 같은 아민과의 염을 의미한다. 바람직한 염은 피록시캄의 에탄올아민염(미합중국 특허제4, 434, 164호) 및 5'-구아닐산의 거의 중성인 디나트륨 및 디칼륨염 및 N-아세틸-L-메티오닌의 나트륨 및 칼륨염이다. 선행기술에서 구체적으로 이용하지 않은 이들 염은 본 화학분야에서 잘 알려진 중화, 농축, 추출, 침전 및 결정화의 표준방법에 의해 용이하게 제조된다.
피록시캄에 의해 유도되는 위자극 및 위궤양을 억제하는 본 발명의 개선된 제제의 임상적 효과는 적합한 동물실험에 의해 입증된다. 상기와 같이 유도되는 위의 병변을 예방하거나 경감시키는 시험 화합물의 능력을 측정하는 대표적인 실험방법은 하기의 구체적 실시예에 기술되어 있다.
본 발명은 용이하게 수행된다. 피록시캄(또는 등략의 그 염)을 포유동물, 특히 인간에게, 그의 통상적인 용량 범위로, 예를들어 일일 0.1 내지 1mg/kg의 양으로, 일반적으로는 일일 1회 투여한다. 구아닐산(또는 등량의 그의 염)은 일반적으로 일일 0.4 내지 40mg/kg의 용량 범위로 투여하는데 이는 필요에 따라 일일 1회 또는 수회로 분할하여 투여할 수 있다. 아세틸 메티오닌(또는 등량의 그의 염)도, 일반적으로 더 고용량(일일 3 내지 70mg/kg의 범위)을 사용하는 것을 제외하고는 마찬가지로 사용된다.
바람직하고 편리하게는, 피록시캄제 및 구아닐산 또는 아세틸메티오닌을 단일의 배합제제로 동시 투여한다. 이 제제는 비경구 투여에 적합한 형태일수 있지만, 바람직하게는 경구투여에 적합한 형태이다. 배합 투여 제형중의 각 약제의 비율은, 약제를 원하는 바에 따라 일일 1회 또는 수회 분할하여 투여하기에 적합한 양으로, 단독 투여하는 경우의 각 약제의 총 일일 용량의 비율일 수 있다. 피록시캄은 생체내 반감기가 길기 때문에 일일 1회 투여형이 바람직하다. 가장 바람직한 배합물을 피록시캄의 에탄올아민염과 5'-구아닐산의 디나트륨 또는 디칼륨염 또는 N-아세틸-L-메티오닌의 나트륨 또는 칼륨염이다.
바람직한 경구투여 경로에서, 위장관계 자극 또는 궤양과 같은 부작용에 민감한 환자에게서 피록시캄에 의해 다른식으로 유도될 수 있는 위장관계 자극 또는 궤양을 억제하기에 일반적으로 충분한 양인 구아닐산 25 내지 3000mg/1일 또는 아세틸메티오닌 200 내지 5000mg/1일과의 배합물중의 평균 성인환자를 위한 피록시캄(또는 등가의 염)의 양은 5내지 50mg/1일의 범위일 수 있다. 물론, 특수한 경우에 담당의사의 판단에 따라 이 범위를 벗어나는 양이 투여될수도 있다.
배합된 화합물들은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 더 배합되어 투여한다. 경구 투여시, 적합한 약제학적 담체에는 불활성 희석제 또는 충진제가 포함되며, 정제, 산제, 캅셀제 등과 같은 투여형으로 제조한다. 경우에 따라, 이들 약제학적 조성물은 향미제, 결합제, 부형제등과 같은 추가성분을 함유할 수 있다. 예를들어, 전분, 알긴산 및 어떤 콤플렉스 실리케이트와 같은 여러가지 붕해제 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 나트륨 시트레이트와 같은 여러가지 부형제를 함유하는 정제를 사용한다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 활탁제가 때때로 정제의 제조시에 사용될 수 있다. 유사한 형태의 고형 조성물은 또한 연질 및 경질 젤리틴 갑셀제 중의 충진물로서 사용될수도 있다. 이에 바람직한 물질에는 락토오즈 또는 유당(milk sugar) 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예의 구체적인 상세한 설명에 의해 제한되지는 않음을 이해하여야 한다.
[실시예 1]
랫트에서 피록시캄에 의해 유도된 위의 병변에 대한 디나트륨 5'-구아닐레이트의 보호효과.
체중 140 내지 160g의, “특수한 병원균이 없는”성숙한 CD종(Sprague-Dawley)의 수컷 랫트를 차알스 리버 브리딩 라보레이터리즈(Charles River Breeding Laboratories)(kingston, N.Y.)로부터 얻는다. 동물을 약 1주일동안 환경에 적응시키고 이들의 체중이 200 내지 225g에 도달하면 시험을 실시한다. 랫트를 16시간동안 굶기고 이들로부터 평균 체중면에서 표준화된 10마리의 동물로 이루어진 그룹을 무작위로 선별한다.
동물에게서 수성 0.1% 메틸렌셀룰로오즈(pH=6.8)2ml중의 피록시캄(에탄올아민염)120mg/kg의 1회 용량을 경구 투여하여 동물에게서 위궤양을 유발시킨다. 별도로 디나트륨 5'-구아닐레이트를 투여한 동물에게 거의 동시에 추가로 동일한 매질 2ml중의 2차 약제를 투여한다. 6시간 30분후, 동물을 경부 탈구시켜 죽이고 해부한다. 위를 외과적으로 적출하고 대만곡을 따라 절개하여 냉수로 세척한다. 위는 선상 및 반점상 병변 모두에 대해 각각 기록한다. 병변의 총수는 기록용으로 사용한다. 쥐의 각 그룹으로부터 수득된 데이타를, 평균치 +/-총 위병변의 표준 오차를 계산하여 분석한다. 수득된 수치는 또한 짝을 이루지 않은 데이타를 위한 루-테일드 스투덴트 T-시험(Two-tailed Student's T-test)에 의해, 단지 피록시캄만을 투여한 대조군과 비교한다. 피록시캄-유도성 궤양에 대한 구아닐레이트의 보호효과는 표Ⅰ에 나타내었다. 이들 데이타는 디나트륨 5'-구아닐레이트가 단식시킨 건강한 랫트에게서 피록시캄-유도성 위병변을 현저히 감소시킴을 나타낸다.
[표 1]
디나트륨 5'-구아닐레이트의 보호효과 피록시캄의 에탄올 아민염에 의해 유도된 병변
Figure kpo00003
a 피록시캄의 에탄올아민염 120mg/kg을 투여한, 대조군을 포함한, 모든 동물.
b 평균치
Figure kpo00004
+/-표준오차(SE)를 나타냄.
c 짝을 이루지 않은 데이타에 대한 스투덴트 투-테일드 T-시험(Student's two tailed T-test)에 의해 측정됨.
d 선형 회귀분석에 의해 계산하여 20mg/kg의 ED50(대조군의 위병변 50%를 억제하는데 필요한 구아닐산의 투여량)을 측정한다.
[실시예 2]
랫트에서 피록시캄-유도성 위병변에 대한 N-아세틸-L-메티오닌의 보호효과.
전술한 실시예의 방법에 따라, 랫트에서 피록시캄-유도성위병변에 N-아세틸 -L-메티오닌의 보호효과를 측정한다. 결과는 표Ⅱ에 나타내었다.
[표 2]
피록시캄의 에탄올아민염에 의해 유도된 위병변에 대한 N-아세틸-L-메티오닌의 보호효과
Figure kpo00005
a 피록시캄의 에탄올아민염 120mg/kg을 투여한, 대조군을 포함한, 모든동물.
b 평균치
Figure kpo00006
+/-표준오차(SE)를 나타냄.
c 짝을 이루지 않은 데이타에 대한 스투덴트 투-테일드 T-시험에 의해 측정.
d ED50(대조군의 위병변 50%를 억제하는데 필요한 N-아세틸메티오닌의 투여량)은 100 내지 333mg/kg의 범위이다.
[실시예 3]
캅셀제-피록시캄(20mg) 및 N-아세틸-L-메티오닌(1000mg)
하기 성분들을 다음과 같은 중량비로 배합한다 :
피록시캄(분쇄됨) 20
N-아세틸-L-메티오닌(분쇄됨) 1000
탄산칼슘 250
폴리에틸렌글리콜, 평균분자량 4000 430
균일한 분말이 수득되도록 혼합물은 완전히 혼합한다. 혼합물 1700mg을 적절한 크기의 캅셀에 충진시켜 피록시캄 20mg 및 N-아세틸-L-메티오닌 1000mg을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀제를 제조한다.
경질 젤라틴 캅셀제를 제조하기 위해서는, 불활성 성분의 양을 조절하여 각 활성성분의 목적량을 함유하는 표준 크기의 젤라틴 캡슐을 편리하게 충진시킨다.
[실시예 4]
캅셀제-피록시캄(10mg) 및 5'-구아닐산(500mg)
하기 성분들을 다음과 같은 중량비로 배합한다 :
피록시캄 에탄올 아민염(분쇄됨) 11.84(유리산으로서 10에 해당)
디칼륨 5'-구아닐레이트 606.25(유리산으로서 500에 해당)
옥수수 전분 477.91
마그네슘 스테아레이트 4
혼합물을 완전히 혼합하여 균일한 분말을 형성시킨다. 생성된 혼합물을 적절한 크기의 경질 젤라틴 캅셀에 충진시켜 (충진중량 1100mg) 각 활성성분의 목적량을 함유하는 캅셀제를 제조한다.
[실시예 5]
캅셀제-피록시캄(20mg) 및 5'-구아닐산(150mg)
하기 성분들을 다음과 같은 중량비로 배합한다 :
피록시캄(분쇄함) 20
5'-구아닐산 150
폴리에틸렌글리콜, 평균분자량 4000 630
혼합물을 완전히 혼합하여 균일한 분말을 수득한다. 생성된 혼합물을 적절한 크기의 경질 젤라틴 캅셀에 충진시켜(충진중량 800mg) 목적하는 역가의 캅셀제를 수득한다.
[실시예 6]
정제-피록시캄(20mg) 및 5'-구아닐산(20mg)
하기 성분들을 다음과 같은 중량비로 배합한다 :
피록시캄 에탄올아민염 23.68(유리산으로서 20에 해당
디나트륨 5'-구아닐레이트일수화물(분쇄됨) 23.41(유리산으로서 20에 해당)
락토오즈 182
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 3
나트륨 전분 글리콜레이트 13.91
마그네슘 스테아레이트 4
혼합물을 완전히 혼합하여 균일한 분말을 제조한다. 중량 250mg에 상응하는 측정한 용적의 분말을 각 활성성분의 목적량을 함유하는 정제로 타정한다.
[실시예 7]
정제-피록시캄(10mg) 및 N-아세틸-L-메티오닌(25mg)
하기 성분들을 다음과 같은 중량비로 배합한다 :
피록시캄 에탄올아민 염(분쇄됨) 11.84(유리산으로 10에 해당)
N-아세틸-L-메티오닌의 나트륨염 27.86(유리산으로서 25에 해당)
락토오즈 235.3
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 4
나트륨 전분 글리콜레이트 16
마그네슘 스테아레이트 5
혼합물을 완전히 혼합하여 균일한 분말을 제조한다. 중량 300mg에 해당하는 측정된 용적의 분말을 각 활성성분의 목적량을 함유하는 정제로 타정한다.
[실시예 8]
정제-피록시캄(20mg) 및 5'-구아닐산(50mg)
하기 성분들을 다음과 같은 중량비로 배합한다.
피록시캄 20
디나트륨 구아닐레이트 일수화물 58.54(유리산의 50에 해당)
락토오즈 241.46
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 4
나트륨 전분 글리콜레이트 16
마그네슘 스테아레이트 5
혼합물을 균일한 분말이 되도록 혼합하고 중량 345mg에 상응하는 측정된 부피의 분말을 정제로 타정하여 각 약제의 목적량을 함유하는 정제를 수득한다.

Claims (20)

  1. 소염유효량의 피록시캄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 위 자극방지 및 위궤양 억제에 유효한 양의 5'-구아닐산 또는 N-아세틸-L-메티오닌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 배합시킴을 특징으로 하여, 개선된 소염제 조성물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 피록시캄이 그의 에탄올아민염의 형태인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 피록시캄이 그의 유리 에놀형태인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 위 자극방지 성분이 디나트륨 또는 디칼륨염의 형태의 5'-구아닐산인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 위 자극방지 성분이 그의 디나트륨염의 형태의 5'-구아닐산인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 위 자극방지 성분이 디나트륨 염의 형태의 5'-구아닐산인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 위 자극방지 성분이 나트륨 또는 칼륨염의 형태의 N-아세틸-L-메티오닌인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 위 자극방지 성분이 나트륨 또는 칼륨염의 형태의 N-아세틸-L-메티오닌인 방법.
  9. 제8항에 있어서, N-아세틸-L-메티오닌이 그의 나트륨염의 형태인 방법.
  10. 제3항에 있어서, 위 자극방지 성분이 유리산 형태의 N-아세틸-L-메티오닌인 방법.
  11. 소염 유효량의 피록시캄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 위 자극방지 및 위궤양 억제에 유효한 양의 5'-구아닐산 또는 N-아세틸-L-메티오닌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어짐을 특징으로 하는 개선된 소염제 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 피록시캄이 그의 에탄올아민염의 형태인 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 피록시캄이 그의 유리 에놀 형태인 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 위 자극방지 성분이 디나트륨 또는 디칼륨염의 형태의 5'-구아닐산인 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 위 자극방지 성분이 그의 디나트륨 염의 형태인 5'-구아닐산인 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 위 자극방지 성분이 디나트륨 염의 형태의 5'-구아닐산인 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 위 자극방지 성분이 나트륨 또는 칼륨염의 형태의 N-아세틸-L-메티오닌인 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 위 자극방지 성분이 나트륨 또는 칼륨염의 형태의 N-아세틸-L-메티오닌인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, N-아세틸-L-메티오닌이 그의 나트륨염의 형태인 조성물.
  20. 제13항에 있어서, 위 자극방지 성분이 유리산 형태의 N-아세틸-L-메티오닌인 조성물.
KR1019860008148A 1985-10-02 1986-09-29 소염제 조성물의 제조방법 Expired KR890001236B1 (ko)

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