FI73217B - Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt aktiv 5-(2-klorbensyl)-3-hydroxi-5,6,7,7a-tetrahydro- 4h-tieno/3,2-c/pyridin-2-on samt dess additionssalter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt aktiv 5-(2-klorbensyl)-3-hydroxi-5,6,7,7a-tetrahydro- 4h-tieno/3,2-c/pyridin-2-on samt dess additionssalter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73217B FI73217B FI832208A FI832208A FI73217B FI 73217 B FI73217 B FI 73217B FI 832208 A FI832208 A FI 832208A FI 832208 A FI832208 A FI 832208A FI 73217 B FI73217 B FI 73217B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- derivative
- thieno
- pyridin
- Prior art date
Links
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- -1 keto oxime Chemical class 0.000 claims description 4
- PYQVFGJHIWJNFS-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical class C1CNCC2=CC(=O)SC21 PYQVFGJHIWJNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 5
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- JTGDNYSVJRBREB-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxy-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound C1CC2SC(=O)C(O)=C2CN1CC1=CC=CC=C1Cl JTGDNYSVJRBREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- UPTAHAWATRJHAU-UHFFFAOYSA-N C1CC2SC(=O)C(=NO)C2CN1CC1=CC=CC=C1Cl Chemical compound C1CC2SC(=O)C(=NO)C2CN1CC1=CC=CC=C1Cl UPTAHAWATRJHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100008049 Caenorhabditis elegans cut-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001455 anti-clotting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
1 73217
Menetelmä uuden terapeuttisesti aktiivisen 5-(2-klooribent-syyli)-3-hydroksi-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c/pyridin-2-onin ja sen additiosuolojen valmistamiseksi.
Förfarande för framställning av en ny terapeutiskt aktiv 5—(2— klorbensyl)-3-hydroxi-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno/3,2-cJ-pyridin-2-on samt dess additionssalter.
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c/pyridin-2-onijohdannaisen valmistamiseksi, jolla johdannaisella on käyttöä ihmisten ja eläinten lääkkeenä. Keksinnön mukaan valmistetaan seuraavan kaavan (I) “JnCr-O » mukainen uusi 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c7pyridin-2-onijohdannainen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät additio-suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
: Epäsymmetrisen hiiliatomin läsnäolon takia tämä yhdiste voi esiintyä kahtena enantiomeerimuotona.
Keksinnön mukaan kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan siten, että: a) nitrosoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste 0 ^ S Cl b) hydrataan muodostunut kaavan (III) mukainen keto-oksiimi H0N^ (III) ·. JXr$> 2 73217 c) käsitellään saatu kaavan (IV) - mukainen hydrattu yhdiste hapon avulla kaavan (I) mukaisen halutun johdannaisen saamiseksi.
Kaavan (II) mukainen yhdiste, joka on tämän keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetun yhdisteen valmistuksen lähtömateriaali, selitetään yhdessä sen valmistusmenetelmän kanssa hakijan jättämässä FR-patenttihakemusjulkaisussa 80 25 274.
Nitrosointivaihe, jonka avulla saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste, toisin sanoen 5-(2-kloori-bentsyyli)-3-(hydroksi-imi-no)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-tieno/3,2-c/pyr idin-2-oni, suoritetaan jääetikkahappoväliaineessa inertissä kaasussa saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan natriumnitriitin kanssa.
Hydrausvaihe suoritetaan perkloorihapon ja katalysaattorin ollessa läsnä edullisesti palladium-hiiltä käyttäen, liuotettuna alkoholiin kuten metanoliin, etanoliin, isopropanoliin tai alkoholin vesiliuokseen 10...50 °C:ssa.
Happokäsittely suoritetaan kaavan (IV) mukaisella yhdisteellä, joka on liuotettu seokseen, jossa on alkoholia, kuten metano-lia, etanolia, tai isopropanolia, ja happoa, kuten kloorivety-happoa tai bromivetyhappoa, jonka konsentraatio on 1 N...3 N. Tämä vaihe suoritetaan palautustislausolosuhteissa inertissä kaasussa 3...6 tuntia.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä: . a) 5- (2-kloori-bentsyyli)-3- (hydroksi-imino)-4,5,6,7-tetr a-hydro-SH-tieno/^, 2-c/pyr idin-2-oni 3 73217
Suspendoidaan 25 g (0,0068 moolia) 5-(2-kloori-bentsyyli)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-1 ieno/*3,2-c/pyr id in-2-oni ok salaatti a 125 ml:aan jääetikkahappoa inertissä kaasutilassa, minkä jälkeen reaktioväliaine jäähdytetään 0...-5 °C:een ja lisätään siihen tiputtaen liuos, jossa on 5 g (0,072 moolia) natrium-nitriittiä 30 mltssa vettä. Muodostuneen materiaalin annetaan olla huoneenlämmössä 7 tuntia. Kiteet'poistetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan. Tuote kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan keltaisia kiteitä, joiden sulamispiste on 222 °C. Saanto 70 %.
b) 5- (2-kloor i-bentsvyli) -3- (hydroksi-imino) -3a,4,5,6,7,7a- heksahydro-3H-tieno/3,2-c/pyrid in-2-oni
Liuotetaan 15 g (0,0376 moolia) edellä saatua kaavan (III) mukaista yhdistettä seokseen, jossa on 900 ml metanolia ja 8 ml 70-prosenttista perkloorihappoa. Reaktioväliaineeseen lisätään 4 g 10-prosenttista palladiumhiiltä suspendoituna 100 ml:aan etanolia. Reaktioväliaine hydrataan reaktorissa ilmanpaineessa (1 atm) ja sen annetaan sitten olla huoneenlämmössä 6 tuntia. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, minkä jälkeen reaktioväliaine haihdutetaan kuiviin.
Saatu jäännös liuotetaan veteen ja neutraloidaan sitten natriumbikarbonaatin kyllästyneellä vesiliuoksella. Vesifaasi uutetaan dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan sitten kuiviin. Öljymäinen jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappo-geeliä sisältävässä pylväässä, käyttämällä eluenttina toluee-nin ja etyyliasetaatin 1:1 seosta.
Lopullinen puhdistus tehdään oksalaatin kautta. Beigenvärisiä kiteitä, sp. 200 °C, saanto 65 %.
c) 5-(2-kloori-bentsyyli)-3-hydroksi-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c/pyr id in-2-oni 4 73217
Liuotetaan 10,4 g (0,0334 moolia) edellisessä vaiheessa saatua kaavan (IV) mukaista yhdistettä seokseen, jossa on 250 ml iso-propyylialkoholia ja 45 ml 2 N kloorivetyhappoa. Saatua liuosta keitetään palautustislausta soveltaen 4 tuntia inertissä kaasutilassa. Tämän jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan natriumbikarbonaatin kyllästyneeseen vesi-liuokseen. Vesifaasi uutetaan dikloorimetaani1la. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljymäinen jäännös puhdistetaan suodattamalla piihappogeeliä sisältävän kerroksen läpi käyttämällä eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin 1:1 seosta. Emäs saadaan 81 % saantona beigenvärisinä kiteinä, sp. 121 °c.
Valmistettiin tavanomaisin menetelmin eri suoloja: hemioksalaatti: kermanvärisiä kiteitä, sp. 170 °c (uudel-leenkiteytettynä isopropyylialkoholin ja asetonitriilin seoksesta ) nitraatti: vaaleanpunaisia kiteitä, sp. 181 °c (uudelleen-kiteytettyinä isopropanolin ja metanolin seoksesta) - hydrokloridi: beigenvärisiä kiteitä, sp. 139 °C (uudelleen-kiteytettyinä isopropanolista).
Keksinnön mukaan valmistettua yhdistettä voidaan käyttää terapeuttisessa seoksessa, jolla erikoisesti on verihiutaleiden kasautumista ja veritukoksen syntymistä vastustava aktiviteetti, ja joka tehollisena komponenttina sisältää kaavan (I) mukaista johdannaista tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää additiosuolaa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
Toksikologinen tutkimus koski akuuttista, kroonista, alikroo-nista ja hidastettua myrkyllisyyttä ja todisti keksinnön mukaisen johdannaisen hyvän toleranssin ja pienen myrkyllisyyden.
Hiirillä, rotilla ja kaniineilla suoritetut kokeet näyttivät, että keksinnön mukainen johdannainen suun kautta tai vatsaon- 5 73217 telon sisäisesti annettuna ei koskaan antanut mitään paikallista tai systeemistä reaktiota, mitään säännöllisesti suoritettujen biologisten kontrollien häiriöitä eikä mitään makroskooppista tai mikroskooppista vahinkoa suoritetuissa eri kokeissa .
Farmakologinen tutkimus osoitti keksinnön mukaisen yhdisteen verihiutaleiden kasautumista ja veritukosten muodostumista vastustavaa vaikutusta.
1- Verihiutaleiden kasautumista vastustava vaikutus Tämä koe suoritettiin rotilla, joille suun kautta annettiin 100 mg keksinnön mukaista yhdistettä kolme päivää ajankohtina -48 h, -24 h ja -2 h. Ajankohtana 0 otettiin 4 ml suuruinen verinäyte puudutetun eläimen kaulalaskimosta soveltamalla Renaud in tekniikkaa. Tätä sitraatilla käsiteltyä verta käytettiin kasautumisen määrityksessä.
a) Adenosiini-difosfaatilla (A.D.P.) aiheutetun verihiutaleiden kasautumisen määritys
Kaadettiin nopeasti 2 ml sitraatilla käsiteltyä verta pieneen pikariin, joka oli sijoitettu magneettitangolla varustettuun magneettiseen sekoittimeen. Muutaman sekunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin pikariin 0,4 ml liuosta, jossa oli 0,66 adenosiini-difosfaattia/ml. Sekoitettiin 5 sekuntia, minkä jälkeen otettiin kaksi 0,5 ml verinäytettä: ensimmäiseen näytteeseen sekoitettiin 0,5 ml EDTA-formalde-hydiliuosta (EDTA = etyleenidiamiinitetraetikkahappo) toiseen näytteeseen sekoitettiin ainoastaan 0,5 ml EDTA-liuosta.
EDTA-formaldehydilisäyksen tarkoituksena on stabiloida veri ja täten kiinnittää kasautuminen, kun taas päinvastoin EDTA saat taa kaikki verihiutaleiden kasautumiset hajoamaan.
6 73217
Molempien seosten annettiin olla levossa 10 minuuttia, minkä jälkeen ne sentrifugoitiin hitaasti 5 minuuttia punaisten verisolujen erottamiseksi, minkä jälkeen pinnalle nouseva runsaasti hiutaleita sisältävä plasma (PRP) poistettiin, laimennettiin ja laskettiin hiutaleet.
Kasautumisen taso määritettiin seuraavan suhteen mukaan hiutaleiden lukumäärä EDTA- formaldehydissä_ x 3.OO = prosenttimäärä kasautu- hiutaleiden lukumäärä EDTA:ssa mattomia hiutaleita
Mitä lähempänä tämä suhde on arvoa 100, sitä suurempi on kokeiltavan materiaalin estävä vaikutus verihiutaleiden kasautumiseen.
Täten määritettiin, että 5 rotan ryhmässä, jotka oli käsitelty keksinnön mukaisella yhdisteellä, oli saavutettu prosenttiluku 44 + 13, kun taas 5 rotan kontrolliryhmässä prosenttiluku oli 6 + 2.
b) Kollageenilla aiheutetun verihiutaleiden kasautumisen määritys
Lisättiin 0,5 mitään sitraatilla käsiteltyä verta 0,10 ml liuosta, jossa oli 10 yg kollageenia/ml. Verihiutaleiden laskenta suoritettiin keskeytyksettä, jolloin väliainetta jatkuvasti sekoitettiin.
Vapaiden verihiutaleiden lukumäärän pienenemistä ajan funktiona seurattiin jatkuvasti ja täten voitiin piirtää käyrä, jonka kaltevuus antoi alkuperäisen kasautumisnopeuden.
Viiden rotan ryhmällä, jotka oli käsitelty keksinnön mukaisella yhdisteellä, oli alkuperäinen kasautumisnopeus 2,33 + 1,18, kun taas 5 rotan käsittelemättömällä ryhmällä tämä nopeus oli 12,44 + 2,65.
7 73217
Tutkimukseen, joka kohdistettiin verihiutaleiden kasautumien estävään vaikutukseen, liittyi myös keksinnön mukaisen yhdisteen vaikutus verenvuotoaikaan.
Käytetty menetelmä oli sovellutus tekniikasta, jonka ovat esittäneet L. Stella, M.B. Donati & G. de Gaetano, Thromb. Res., 1975, 7, 709-716.
Koe suoritettiin rotilla, joita oli suun kautta käsitelty 65 h, 41 h ja 17 h aikaisemmin 200 mg:lla keksinnön mukaista yhdistettä suspendoituna 10 ml:aan/kg arabikumin 5-prosenttis-ta vesiliuosta. Pentobarbitaalilla suoritetun puudutuksen jälkeen häntä leikattiin 5 mm sen päästä. Veri imettiin huolellisesti pois 15 sekunnin välein, jolloin pidettiin huoli siitä, että ei kosketettu haavaa.
Verenvuodon tyrehtyminen oli saavutettu, kun verenvuoto päättyi minuutiksi.
Verenvuotoajat lausuttiin sekunteina, eikä enää laskettu aikoja, jotka olivat pitempiä kuin 1200 sekuntia (20 minuuttia).
Täten määritettiin, että vertailueläimissä, joille annettiin ainoastaan arabikumia, oli keskimääräinen verenvuotoaika 390 sekuntia, kun tämä aika käsiteltyjen eläinten tapauksessa oli yli 1200 sekuntia.
2- Antitromboottinen vaikutus Tämä vaikutus tutkittiin kahden menetelmän mukaan.
a) Kokeellinen tromboosimenetelmä silkkilankaa käyttäen.
Tämän tutkimuksen periaate on sovellutus ruumiin ulkopuolella tapahtuvaan kiertoon perustuvasta kokeellisesta tromboosimene-telmästä, jonka ovat selittäneet Teruhiko Umetsu & Kazuko Sanai (Thromb. Haemost., 3j*/ 1, 1978).
8 73217
Paljastettiin vatsaontelonsisäisellä pentobarbitaaliruiskeella puudutetun rotan vasemmanpuoleinen kaulalaskimo ja oikeanpuoleinen ulkopuolinen päänvaltimo.
Valtimon ja laskimon välinen ohikytkentä koostui keskeisestä katetrista ja kahdesta sivukatetrista. Valkoinen luonnonsilk-kilanka sovitetiin keskeiseen osaan ja verenvirtaus aikaansaatiin uudelleen 20 minuutin ajaksi. Veren virtauksen tultua keskeytetyksi puristamalla lanka poistettiin varovasti ja punnittiin välittömästi. Kostean silkkilangan keskipaino oli määritetty aikaisemmin.
Käsittely suoritettiin 48 h, 24 h ja 2 h ennen kuin verenvirtaus ohikytkennän läpi aloitettiin, antamalla suun kautta 200 mg/kg keksinnön mukaista yhdistettä suspendoituna 10 ml:aan/kg arabikumin 5-prosenttista liuosta, jolloin kontrollille annettiin ainoastaan arabikumin 5-prosenttista liuosta.
Täten määritettiin, että keskimääräisen veritukoksen paino molemmissa 10 rotan ryhmissä oli 38,62 + 1,18 mg kontrolli-eläimillä ja 25,0 + 6,42 mg käsitellyillä eläimillä ( -35 %).
b) Laskimotromboosimenetelmä metallikierukkaa käyttäen Tämä menetelmä oli sovellutus menetelmästä, jonka ovat esittäneet Friedman & co-workers Am. J. Physiol., 1960, 199, 770-774. Metallikierukka (hammaslääkäreiden käyttämä tahnantäyttö-laite) leikattiin sopivaan kokoon ja työnnettiin rottien alempaan ontelolaskimoon, kun rotille oli 48 h, 24 h ja 2 h aikaisemmin suun kautta annettu 200 mg/kg kokeiltavaa yhdistettä suspendoituna 10 ml:aan/kg arabikumin 5-prosenttista vesiliuosta.
Viisi tuntia myöhemmin tämä metallikierukka poistettiin yhdessä sen pidättämän veritukoksen kanssa, kuivattiin varovasti peräkkäin useaan kertaan imemällä suodatinpaperilla, ja punnittiin. Tämän jälkeen veritukos poistettiin metallikierukas-ta, joka jälleen kuivattiin ja punnittiin. Erotuksesta saatiin 9 73217 täten veritukoksen keskipaino: se oli 3,4 + 0,4 mg kontrolli-rotille (10 rottaa), joille annettiin ainoastaan arabikumia, ja 2,1 + 0,3 mg rotille (10 eläintä), joita käsiteltiin keksinnön mukaisella aktiivisella komponentilla ( - 36 %).
Edellä selitetyt toksikologiset ja farmakologiset tutkimukset todistavat keksinnön mukaisen yhdisteen pienen myrkyllisyyden ja sen erinomaisen toleranssin yhdessä sen mielenkiintoisten verihiutaleiden kasautumista ja veritukoksia estävien ominaisuuksien kanssa, minkä seurauksena tämä yhdiste on erittäin arvokas lääkintätarkoituksiin ihmis- ja eläinlääkinnässä.
Tämän keksinnön mukainen lääkeseos voidaan muotoilla suun kautta annettaviksi tableteiksi, pinnoitetuiksi tableteiksi, kapseleiksi, tipoiksi, rakeiksi tai siirapiksi. Siitä voidaan myös muodostaa peräpuikkoja peräaukon kautta annettaviksi ja parenteraalista antamista varten ruiskutettavia liuoksia.
Jokainen yksikköannos sisältää edullisesti 0,010 g...0,500 g keksinnön mukaista yhdistettä, jolloin päivittäinen annos vaihtelee rajoissa 0,025...1,50 g aktiivista komponenttia, riippuen potilaan iästä ja käsitellyn tilanteen vakavuudesta.
: Keksinnön mukaisen yhdisteen verihiutaleiden kasautumista estävien antitromboottisten ominaisuuksien ansiosta voidaan tätä yhdistettä käyttää sellaisten sairauksien estämiseen ja käsittelyyn, jotka aiheuttavat verihiutaleiden kasautumisen patologista modifikaatiota, kuten veritukos-veritulppa-sairau-det.
Claims (6)
10 7321 7
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c/pyridin-2-onijohdannaisen, jonka rakennekaava (I) on no r^\ ΓχΤΟ o ^ ^ Cl ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) nitrosoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste .*Xr£> b) hydrataan muodostuva, seuraavan kaavan (III) mukainen keto-oksiimi c) käsitellään saatu seuraavan kaavan (IV) mukainen hydrattu johdannainen hapolla kaavan (I) mukaisen halutun johdannaisen saamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nitrosointi suoritetaan natriumnitriitillä jää-etikkahappoväliaineessa ja inertissä kaasussa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu 11 7321 7 siitä, että hydraus suoritetaan katalysaattorin ja perkloori-hapon ollessa läsnä.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happokäsittely suoritetaan edullisesti kloorivety-hapolla, jonka konsentraatio on 2 N, palautustislausta soveltaen ja inertissä kaasussa.
1. Förfarande för framställning av ett terapeutiskt aktivt 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c/pyridin-2-onderivat med följande strukturformel (I) :zcrp » och dess additionssalter med farmaceutiskt acceptabla oorga-niska eller organiska syror, kännetecknat därav, att man a) nitroserar en förening med formeln (II) b) hydrogenerar den resulterande ketooximen med följande formel (III) ^ /==\ (III) . sXrP c) behandlar det resulterande hydrogenerade derivatet enligt följande formel (IV) HCN /=\ .ΧΧΓ'Ρ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210926 | 1982-06-16 | ||
| FR8210926A FR2528848A1 (fr) | 1982-06-16 | 1982-06-16 | Nouveau derive de thieno-pyridone, son procede de preparation et son application therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832208A0 FI832208A0 (fi) | 1983-06-16 |
| FI832208L FI832208L (fi) | 1983-12-17 |
| FI73217B true FI73217B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73217C FI73217C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=9275281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832208A FI73217C (fi) | 1982-06-16 | 1983-06-16 | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt aktiv 5-(2-klorbensyl)-3-hydroxi-5,6,7,7a-tetrahydro- 4h-tieno/3,2-c/pyridin-2-on samt dess additionssalter. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4500534A (fi) |
| EP (1) | EP0097079B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6041076B2 (fi) |
| KR (1) | KR870000207B1 (fi) |
| AT (1) | ATE22563T1 (fi) |
| AU (1) | AU555855B2 (fi) |
| CA (1) | CA1200551A (fi) |
| CS (1) | CS235041B2 (fi) |
| DD (1) | DD210051A5 (fi) |
| DE (1) | DE3366558D1 (fi) |
| DK (1) | DK267183A (fi) |
| EG (1) | EG16053A (fi) |
| ES (1) | ES523226A0 (fi) |
| FI (1) | FI73217C (fi) |
| FR (1) | FR2528848A1 (fi) |
| GR (1) | GR78286B (fi) |
| HU (1) | HU186330B (fi) |
| IE (1) | IE55458B1 (fi) |
| IL (1) | IL68916A (fi) |
| NO (1) | NO159092C (fi) |
| NZ (1) | NZ204584A (fi) |
| OA (1) | OA07460A (fi) |
| PH (1) | PH19864A (fi) |
| PL (1) | PL139772B1 (fi) |
| PT (1) | PT76872B (fi) |
| SU (1) | SU1207394A3 (fi) |
| YU (1) | YU43185B (fi) |
| ZA (1) | ZA834088B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2596392B1 (fr) * | 1986-03-27 | 1988-08-05 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| US6669965B2 (en) | 1992-02-07 | 2003-12-30 | Vasogen Ireland Limited | Method of treating atherosclerosis |
| US5591457A (en) * | 1992-02-07 | 1997-01-07 | Vasogen Inc | Method of inhibiting the aggregation of blood platelets and stimulating the immune systems of a human |
| US5980954A (en) | 1992-02-07 | 1999-11-09 | Vasogen Ireland Limited | Treatment of autoimmune diseases |
| GB9617611D0 (en) * | 1996-08-22 | 1996-10-02 | Vasogen Inc | Treatment of autoimmune disease |
| US6204058B1 (en) | 1992-02-07 | 2001-03-20 | Vasogen Ireland Limited | Treatment of autoimmune diseases |
| IL156456A0 (en) * | 2000-12-25 | 2004-01-04 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions containing aspirin |
| ATE401574T1 (de) * | 2001-08-23 | 2008-08-15 | Immunivest Corp | Analyse zirkulierender tumorzellen, fragmente und trümmer |
| EP1903042A3 (en) * | 2006-09-22 | 2008-05-28 | Cadila Pharmaceuticals Limited | An improved process for hydrogenation of 5-(substituted Benzylidene) 2,4- Thiazolidine Dione compounds to give corresponding ( +/- ) 5- (substituted Benzyl ) 2,4-Thiazolidine Dione |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2495156A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2495157A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 |
-
1982
- 1982-06-16 FR FR8210926A patent/FR2528848A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-06-01 DE DE8383401110T patent/DE3366558D1/de not_active Expired
- 1983-06-01 AT AT83401110T patent/ATE22563T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 EP EP83401110A patent/EP0097079B1/fr not_active Expired
- 1983-06-06 ZA ZA834088A patent/ZA834088B/xx unknown
- 1983-06-07 IL IL68916A patent/IL68916A/xx unknown
- 1983-06-08 AU AU15469/83A patent/AU555855B2/en not_active Ceased
- 1983-06-10 DK DK267183A patent/DK267183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-10 EG EG368/83A patent/EG16053A/xx active
- 1983-06-10 KR KR1019830002587A patent/KR870000207B1/ko not_active Expired
- 1983-06-13 GR GR71643A patent/GR78286B/el unknown
- 1983-06-13 OA OA58027A patent/OA07460A/xx unknown
- 1983-06-14 ES ES523226A patent/ES523226A0/es active Granted
- 1983-06-15 IE IE1407/83A patent/IE55458B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 NZ NZ204584A patent/NZ204584A/en unknown
- 1983-06-15 US US06/504,524 patent/US4500534A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-15 PL PL1983242534A patent/PL139772B1/pl unknown
- 1983-06-15 PT PT76872A patent/PT76872B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 HU HU832134A patent/HU186330B/hu unknown
- 1983-06-15 NO NO832164A patent/NO159092C/no unknown
- 1983-06-15 SU SU833604954A patent/SU1207394A3/ru active
- 1983-06-15 CA CA000430433A patent/CA1200551A/fr not_active Expired
- 1983-06-16 JP JP58108514A patent/JPS6041076B2/ja not_active Expired
- 1983-06-16 PH PH27068A patent/PH19864A/en unknown
- 1983-06-16 YU YU1333/83A patent/YU43185B/xx unknown
- 1983-06-16 CS CS834367A patent/CS235041B2/cs unknown
- 1983-06-16 DD DD83252091A patent/DD210051A5/de unknown
- 1983-06-16 FI FI832208A patent/FI73217C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73218C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma tieno/3,2-c/pyridinderivat. | |
| US5037844A (en) | Substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
| FI73217B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt aktiv 5-(2-klorbensyl)-3-hydroxi-5,6,7,7a-tetrahydro- 4h-tieno/3,2-c/pyridin-2-on samt dess additionssalter. | |
| US4847265A (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it | |
| FI64376B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt anvaendbar 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo(5,4-c)pyridin-3-ol | |
| JPH08508979A (ja) | 複素環式化合物およびそれらの製法および使用 | |
| JPS61176591A (ja) | 新規チエノ‐トリアゾロ‐１，４‐ジアゼピノ‐２‐カルボン酸アミド | |
| EP0503471A1 (de) | Neue acylaminosubstituierte Hetrazepine | |
| KR850000472B1 (ko) | 벤조디아제핀 화합물의 제조방법 | |
| CA1072960A (en) | Indolo (3,2,1-de) (1,5) naphthyridine derivatives | |
| FI91411B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo/4,5-c/pyridiini-johdannaisten ja niiden isomeerien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| CA1100136A (en) | 4a-aryl octahydro-1h-2-pyrindines | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| EP0426018A2 (en) | Thiophene compounds and their pharmaceutical uses | |
| FR2508457A1 (fr) | Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| FR2566775A1 (fr) | Derives de tetrahydro-4,5,6,7 furo ou 1h-pyrrolo(2,3-c)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2597102A1 (fr) | Derives de l'acide a-(hydroxy-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant | |
| SI9800045A (sl) | Postopek za pripravo novih derivatov tieno (3, 2 - c) piridina | |
| IE922258A1 (en) | New acylamino-substituted hetrazepines | |
| CZ215992A3 (cs) | Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |