[go: up one dir, main page]

FI73684C - Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt verksamma /1,2/-anellerade 1,4-bensodiazepinfoereningar. - Google Patents

Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt verksamma /1,2/-anellerade 1,4-bensodiazepinfoereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI73684C
FI73684C FI824479A FI824479A FI73684C FI 73684 C FI73684 C FI 73684C FI 824479 A FI824479 A FI 824479A FI 824479 A FI824479 A FI 824479A FI 73684 C FI73684 C FI 73684C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
tai
benzodiazepine
same
Prior art date
Application number
FI824479A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI824479A0 (fi
FI824479L (fi
FI73684B (fi
Inventor
Horst Zeugner
Werner Benson
Hans Liepmann
Henning Heinemann
Michael Ruhland
Herbert Muesch
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of FI824479A0 publication Critical patent/FI824479A0/fi
Publication of FI824479L publication Critical patent/FI824479L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73684B publication Critical patent/FI73684B/fi
Publication of FI73684C publication Critical patent/FI73684C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1 73684
Menetelmä ja välituote farmakologisesti vaikuttavien /1,2/-anelloitujen 1,4-bentsodiatsepiiniyhdisteiden valmistamiseksi. Förfarande och mellanprodukt för framställning av farmakolo-giskt verksamma /1,2/-anellerade 1,4-bensodiazepinföreningar.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien /1,2/-anelloi-tujen 7-heteroaryyli-1,4-bentsodiatsepiiniyhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi.
DE-hakemusjulkaisusta 16 95 211 tunnetaan 1,4-bentsodiatsepii-nijohdannaisia, joiden 1,2-asemassa sijaitsee anelloitunut he-terorengas, jonka typpiatomi on liittynyt suoraan bentsodi-atsepiinirungon C2~atomiin kaksoissidoksen kautta. Näillä yhdisteillä on diatsepam-tyyppisten yhdisteiden tyypilliset rauhoittavat ominaisuudet.
FI-patenttijulkaisusta 65 431 tunnetaan 1,4-bentsodiatsepiine-ja, joissa on 1,2-asemasta anelloitunut rengas, jonka hetero-atomi erottuu bentsodiatsepiinirungon C2-atomista metyyliryh-män kautta ja jonka bentsodiatsepiinirungon 5-asema on substi-tuoitunut fenyylillä. Näillä yhdisteillä ei ole rauhoittavien aineiden tyypillistä vaikutusta vaan niillä on selvä haavaumia parantava vaikutus.
Keksinnön perustana on ollut tarve kehittää uusia /l,2/-anel-loituja 1,4-bentsodiatsepiiniyhdisteitä, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Nyt on todettu, että keksinnön mukaisilla /1,2/-anelloiduilla 7-heteroaryyli-l,4-bentsodiatsepiiniyhdisteillä on uudentyyppinen farmakologinen vaikutusprofiili, jossa on selviä neuro-leptisiä vaikutuskomponentteja ja jonka terapeuttinen leveys on hyvä ja toksisuus vähäinen. Yhdisteillä on edelleen se etu, että niillä on hyvä neuroleptinen vaikutus yhdistettynä miltei olemattomaan rauhoittavaan sivuvaikutukseen neuroleptisesti tehokkaalla annostuksella.
2 73684
Keksinnön mukaisilla /1,2y~anelloiduilla 1,4-bentsodiatsepii-neilla on bentsodiatsepiinirungon 5-asemassa heteroaryylisubs-tituentti. Ne poikkeavat siten DE-hakemusjulkaisusta 16 95 211 tunnetuista yhdisteistä olennaisesti kemiallisen rakenteensa suhteen, sillä ne eivät ole johdettavissa diatsepam-tyyppisis-tä yhdisteistä ja 1,2-asemaan anelloituneen renkaan heteroato-mi erottuu bentsodiatsepiinirungon C2~atomista metyyliryhmän kautta. Tämä ero johtaa myös olennaisesti toisenlaiseen vaiku-tusspektriin. Vastakohtana DE-hakemusjulkaisusta tunnettujen yhdisteiden vaikutukseen keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä ei ole 1,4-bentsodiatsepiinityyppisten rauhoittavien aineiden tyypillisiä ominaisuuksia vaan niillä on selvä neuro-leptinen vaikutus. Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet eroavat FI-patenttijulkaisusta 65 431 tunnetuista yhdisteistä kemiallisen rakenteensa suhteen siinä, että bentsodiatsepiinirungon 5-asemassa on heteroaryylisubstituentti. Tunnettujen yhdisteiden haavaumia parantavan vaikutuksen vastakohtana keksinnön mukaan valmistetuilla 5-heteroaryyliyhdisteillä on selvä neuroleptinen vaikutus.
Tämä keksintö koskee näin ollen yleisen kaavan I mukaisten /1,2/-aneIloitujen 7-heteroaryyli-l,4-bentsodiatsepi iniyhdisteiden, ja niiden optisten isomeerien ja happoadditiosuolojen valmistusta "PtIo,.
R3 jossa kaavassa X on happi, rikki tai iminoryhmä =N-R4, jossa ryhmässä R4 on vety, C]_-C5-alkyyli, pääteryhmänä olevalla nietoksilla tai hydroksilla substituoitu C2-C5~alkyyli, C3-C5~alkenyyli tai syklopropyylimetyyli; il 3 73684 on vety, alempi alkyyli, halogeeni, alempi alkoksi tai nitro, ja R2 on vety, alempi alkyyli, halogeeni, alempi alkoksi tai nitro, tai, jos Rj on vety, myös alempi alkyylitio tai, mikäli sen lisäksi X on 3 tai =N-R-ryhmä, myös trifluorimetyyli; tai Rl ja R2 ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmän; *3 on jokin seuraavista ryhmistä a, b, c tai d -r> 4[~ΐΗ5 "TSH “0 R6 a b cd joissa kaavoissa R5 on vety, alempi alkyyli, fluori, kloori, bromi tai nitro, ja
Rg on vety, Cp-Cg-alkyyli, pääteryhmänä olevalla hydroksilla tai nietoksilla substituoitu C2~C5-alkyyli, C3-C5~alkenyyli tai syklopropyylimetyyli; ja n on 0, tai jos R3 on ryhmä a tai b, myös 1.
Mikäli kaavan I mukaisissa yhdisteissä substituentit Ry ja R2 ovat alempia alkyyliryhmiä tai ne sisältävät sellaisen, kyseinen ryhmä voi olla suora tai haaroittunut, edullisesti 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, erityisesti metyyli tai etyyli. Näin ollen ryhmissä esiintyy alempia alkyylisubsti-tuentteja, edullisesti metyyli, ja alempia alkoksi- tai al-kyylitiosubstituentteja, edullisesti metoksi tai metyylitio. Substituenttien ja R2 halogeeniatomeina tulevat kysymykseen erityisesti fluori, kloori, tai bromi. Substituentit ja R2 ovat edullisesti 9- ja/tai 10-asemassa, tai, jos ne ovat NO2 tai CF3, 9-asemassa ja ovat edullisesti vety, metoksi, metyyli, kloori, bromi tai fluori.
Mikäli X on =N-R4-ryhmä ja P.4 on mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä, tämä on edullisesti suoraketjuinen 1-5, erityi- 4 73684 sesti 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä. R4 on edullisesti metyyli, etyyli, metoksietyyli tai hydroksietyyli.
Mikäli R5 on alempi alkyyli, tämä voi olla suora tai haaroittunut ja sisältää erityisesti 1-4-hiiliatomia. Edullisesti ryhmä R5 on metyyli tai etyyli.
Mikäli ryhmä R3 on furyyliryhmä a, R5 on erityisesti vety, alempi alkyyli tai nitro, edullisesti vety tai metyyli.
Mikäli R3 on tienyvli-ryhmä b, R5 on erityisesti vety, alempi alkyyli, edullisesti metyyli, fluori, kloori, bromi tai myös nitro.
Mikäli R3 on pyrrolyyli-ryhmä c, R3 on erityisesti vety tai metyyli. Mikäli Rg on mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä, tämä on edullisesti suoraketjuinen ja sisältää 1-5, edullisesti 1-3 hiiliatomia, ja on edullisesti metyyli, etyyli, metoksietyyli tai hydroksietyyli. Rg on edullisesti metyyli. Mikäli X on =N-R4-ryhmä, R4 ja Rg voivat olla edullisesti identtisiä.
Mikäli R3 on pyridyyliryhmä d. tämä on edullisesti sitoutunut 2-asemastaan bentsodiatsepiinirakenteeseen.
Keksinnön mukaan saadaan uusia kaavan I mukaisia (l,2)-anel-loituja bentsodiatsepiiniyhdisteitä, samoin niiden optisia isomeerejä ja happoadditiosuoloja siten, että sinänsä tunnetulla tavalla annetaan kaavan II tai III mukaisten yhdisteiden tai niiden seosten (II) (III) il Γ> 7 3 6 8 4 joissa kaavoissa R] , R?, Pm ja n ovat. edellä esitetyn mukaisia ja Y on halogeeni.. a.ie.ap·'' ' lkse~ l rn i.f onyy 1 iok s 1 tai bentsecni sulf onyyIloksi tai ben t seer, i s u 1 f ony y 1 i ok s i ; jonka ben t seen i rengas on substituoitu alemmalla alkyylillä tai halogeenilla, reagoida ai kaiimetal1ihydroksidin tai alkalimetallisulfidin tai kaavan R4-NH2 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R4 on edellä esitetyn mukainen, jolloin kaavan Te m” k 3-' 5 te n yhdisteiden valmistamiseksi O"* ’ 1 (Ie) R; __L_ ^6 jossa kaavassa
Rl, R2, Rt ja Rg ovat edellä esitetyn mukaisia, kaavan Ha mukaisista yhdisteistä .— v (j1 «f-tY ) (I Ia) H-, | ' O* jossa kaavassa R]_, R2, R5 ja Y ovat edellä esitetyn mukaisia, annetaan kaavan Ha mukaisten yhdisteiden reagoida yli 75 °C olevissa lämpötiloissa kaavan Rg-NH2 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa Rg on edellä esitetyn mukainen, ja mahdollisesti tämän jälkeen a) kaavan Ia muka isoon yhdisteiden valmistamiseksi 73684 6 r, _£ Ύ ) <Ia> B2 'P ''o jossa kaavassa
Rl ja R2 ovat edellä esitetyn mukaisia, X' on happi tai rikki, ja R3' on ryhmä a tai b, hapetetaan kaavan Ib mukaisia yhdisteitä ^8 -
«rV
V
jossa kaavassa
Rl, R2, R3' ja X' ovat edellä esitetyn mukaisia, tai b) kaavan Ie mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi (ie) *1 -fcjl j
V
jossa kaavassa
Rl, R2, R3' ja X ovat edellä esitetyn mukaisia, pelkistetään kaavan Id mukaisia yhdisteitä ii 7 ^ γ 73684
Q
(Id) R1 -¾. X. / «ί ΤΛ
V
jossa kaavassa
Rj, R?, R3' ja X ovat edellä esitetyn mukaisia, tai c· kaavan li mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
O
Ri df) Ό ‘ [ Φ-Η jossa kaavassa R^, k'2, R5, R6 ja X ovat edellä esitetyn mukaisia, annetaan kaavan Iq mukaisten yhdisteiden Π r·» 5 rl t "Γ"'ϋ 1 / dg) jossa kaavassa R^, Ry, R5 ja X ovat edellä esitetyn mukaisia, reagoida kaavan Rg-NH2 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R$ on edel i ä esitetyn mu k·? inen, 8 73684 ja/tai haluttaessa erotetaan kaavan I mukaisten yhdisteiden raseemiset seokset optisiksi isomeereikseen ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet happoadditiosuo-loikseee tai happoadditiosuolat muutetaan kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi.
Menetelmän mukainen syklisointi voi tapahtua /1,2/-anelloi-tujen bentsodxatsepiiniyhdisteiden muodostuksessa käytetyissä renkaan sulkemisolosuhteissa, jotka ovat tunnettuja Dt hake-musiulkaisusta nro. 2 835 708. Lähtöyhdisteinä voidaan käyttää kaavan TI mukaisia 2-kloorimetyyli-1,4-bentsodiatsepiiniyh-disteita, mutta myös kaavan II mukaisia 2-kloorimetyyli-1,4-bentsodiatsosiiniyhdisteitä tai kaavan II mukaisten bentso-diatsepiinien ja vastaavien kaavan III mukaisten bentsodiat-sosiinien seoksia, jolloin kaavan III mukaisten yhdisteiden bentsodiatsosiinirakenne muuttuu syklisointiolosuhteissa bentsod iatsepi ini rakenteeksi . Mikäli Y on kaavan II ja/tai III mukaisissa yhdisteissä halogeeni, tämä voi olla kloori, bromi, jodi, edullisesti kuitenkin kloori. Mikäli Y on sylfonyyli-oksitähde, se on edullisesti tolueenisulfonyylioksiryhmä.
Kaavan I mukaisten anelloitujen oksatsino- ja tiatsino-/4,3-a/ /l,4/bentsodiatsepiiniyhdisto.’den (X=0 tai S) valmistamiseksi annetaan kaavan II ja/tai III mukaisten yhdisteiden reagoida alkalimetallihydroksid ien tai -sulfidien, esimerkiksi natrium-tai kaliumhydroksidin kanssa. Kaavan I mukaisten (X=N-R4) anelloitujen pyratsino/1,2-a//l,4/bentsodiatsepiiniyhdisteiden valmi r* amiseks i annetaan kaavan II ja/tai III mukaisten yhdisteiden reagoida kaavan R4-NH2 mukaisen amiinin kanssa. On tarkoituksenmukaista käyttää kulloistakin syklisointireagens-sia ylimäärin. Syklisoiva reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, joka on inerttia käytetyissä reaktio-olosuhteissa, noin 50 ja 150 °C:n välisissä lämpötiloissa. Liuottimiksi soveltuvat syklisoinnissa erityisesti orgaaniset liuottimet, esimerkiksi alemmat alkoholit kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli, alemmat ketonit kuten asetoni, alemmat uvoketjuiset ;ai sykliset eetterit kuten dietyylleetteri, 11 9 73684 dioksaani tai tetrahydrifuraani, pyridiini, dimetyylisulfoksidi tai dimetyyliformamidi, jolloin veden lisäys voi olla edullista. Mikäli syklisointiaineena käytetään amiinia R4-NH2/ tätä amiinia voidaan käyttää myös liuottimena. Siinä tapauksessa, että R3 on furaaniryhmä ja n on 0, kaavan II ja/tai III mukaisten yhdisteiden reagoidessa amiinin R4-NH2 kanssa yli 75 °C:n syklisointilämpötiloissa, ryhmässä R3 tapahtuu lähes täydelleen hapen vaihtuminen N-R4~ryhmään, niin että päätuotteeksi saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on pyrrolyyliryhmä. Mikäli syklisoiva reaktio amiinin kanssa tapahtuu kuitenkin alle 75 °C:n lämpötiloissa tai vahvan emäksen, esim. epäorgaanisen emäksen kuten natriumhydroksidin läsnäollessa, jää mainitun kaltainen vaihtoreaktio melkein kokonaan pois, ja saadaan furaanirenkaan sisältävää tuotetta.
Kaavan Ia mukaisia N-oksidiyhdisteitä voidaan saada siten, että hapetetaan kaavan Ib mukaisia yhdisteitä menetelmän a mukaisesti sinänsä tunnetulla tavalla vastaaviksi N-oksideik-seen. Hapetus voi tapahtua esimerkiksi orgaanisilla perhapoil-la orgaanisessa liuottimessa, joka on käytetyissä reaktio-olosuhteissa inerttiä, esimerkiksi julkaisussa Chem. Rev. 68, 747 (1968) kuvatun menetelmän mukaan. Hapettimeksi soveltuvat erityisesti perbentsoehapot kuten esimerkiksi 3-klooriperbent-soehappo. Liuottimeksi soveltuvat esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi.
Kaavan Ie mukaisia yhdisteitä voidaan saada siten, että vastaavia kaavan Id mukaisia N-oksideja pelkistetään sinänsä tunnetulla tavalla (katso esimerkiksi J. Org. Chem. 26, 1.111 (1961). Pelkistimeksi soveltuu erityisesti PCI3 orgaanisessa liuottimessa, joka on inerttiä käytetyissä reaktio-olosuhteissa, esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä kuten kloroformi tai metyleenikloridi. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus vastaavia N-oksideja pelkistäen soveltuu erityisesti kaavan I mukaisten 7-furyylipyratsino /l,2-a//l,4/-bentsoediatsepii-niyhdisteiden valmistukseen (R3=a, X=NR4). Pelkistettäessä PCI3:11a voi tapahtua vähäisessä määrin furyylirenkaan R3 1C 7 3 6 8 4 K ioorai: turn, i sta , ni J. n että saadaan sivutuotteina vastaavia ίι?α-':·η 1 mukaisia kloorattuja yhdisteitä (Ry=Cl).
rieaete'. '"•’in τ:ύ ίΊΤι voidaan kaavan TV mukaiset f uryvl iyhd isteet "-..••it ta·- · evin t e mukaisiksi py · roliyhd i.steiksi antamalla ri. iden reagoida amiinin R^-NH2 kanssa. Furyylirenkaan muuttuminen oyr: olyylirenkaaksi voi tapahtua bO ja 150 °C:n välisissä lampoti.oissa menetelmässä a kuvatuissa syklisointi-olosuhte issa.
1,4-bentöodiatsepi in i rakenteessa olevan fenyylirenkaan subs-i it a oi.'-ti o e. mahdollista tehdä jälkikäteen sekä kaavan I mukaisille anelloi du iIle lopputuotteille että myös kaavan II ja/tai m mukaiselle syklisoiduille välituotteille. Substi-tuoir.ti tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla halogeenilla tai mikäli ?.·} ui ole pyr. 'olyyl i , myös n i trocyhmäl la. Ha loqenointi-ai.neena voivat toimia esimerkiksi N-kloor isukki n imidi tai N-bromisukk inimidi. Nitroryhmän liittämisessä voidaan käyttää tavailisla nitrausreagensseja, esimerkiksi KNO3:a H2SO4:ssa, tai lievänä nitrausreagenssina kupani-II-nitraattitrihydraat- i a a s o t a n h. y d r i s '> a .
Haluttaessa voidaan myös yhdisteessä oleva nitroryhmä korvata halogeenilla jälkikäteen sinänsä tunnetulla tavalla tai nit-roryhmä voidaan poistaa kokonaan.
ikek.sin.nou ir·” iäisten menetelmien avulla saadut kaavan I mukai-"·.' voidaan er isrsä ja puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla joko vapaana emäksenä tai happoadditiosuoloinaan. Happoadditiosuoiat voidaan muuttaa tavalliseen tapaan vapaiksi emäksiksi ja nämä voidaan muuttaa haluttaessa tunnetulla tavalla farmakologisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi. Tällöin lisätään esimerkiksi johonkin liuottimeen liuotettuun kaavan I mukaiseen yhdisteeseen halutun suolakomponen t i n sisältävää happoa. Reaktioon valitaan edullisesti orgaaninen liuotin, iohor vastaava suola liukenee vaikeasti. Kaavan I muka'st-v- y no i -dv' 1 <.':< n armakol ·>’ i s s t j. hyväksyttävien suolojen muodostukseen soveltuvat esimerkiksi epäorgaaniset hapot, 11 73684 kuten kloorivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo, tai orgaaniset hapot, esimerkiksi orgaaniset sulfonihapot, kuten metaani- tai tolueenisulfonihapot tai sykloheksyyliaminosul-fonihapot, alemmat alifaattiset karbonihapot, jotka sisältävät mahdollisesti hydroksyyliryhmiä tai kaksoissidoksen, kuten viinihappo, meripihkahappo, fumaarihappo, maleiinihappo tai sitruunahappo, tai alemmat aromaattiset karbonihapot kuten bentsoehappo.
Keksinnön mukaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan syn- ' teesissä rasemaattimuodossaan. Tämän keksinnön suojapiiriin kuuluvat siis kaavan I mukaisten yhdisteiden raseemiset seokset sekä myös optisesti aktiiviset muodot. Optisesti aktiiviset yhdisteet voidaan erottaa raseemisista seoksista sinänsä tunnetulla tavalla muodostamalla suoloja sopivien optisesti aktiivisten happojen, kuten esimerkiksi viinihapon kanssa, ja kiteyttämällä tämän jälkeen näin saadut suolat fraktioivasti optisesti aktiivisina antipodeinaan.
Lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset bentsodiatsepiini-yhdisteet ja kaavan III mukaiset bentsodiatsosiiniyhdisteet ovat uusia. Niiden valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi saksalaisissa hakemusjulkaisuissa nro 2 221 558, 2 353 187 tai 2 810 349 kuvattujen menetelmien mukaan.
: Erityisesti voidaan kaavan V mukaisia 2-hydroksi-1,3-diamino- propaaneja CH2-CH2-R7 / CHOH v 12 7368 4 jossa kaavassa R]/ ja R2' ovat samat kuin Ry ja R2 lukuunottamatta nitroryhmää ja R7 on hydroksyyli tai metoksi, asyloida kaavan VI mukaisen asyylikloridin kanssa
r3'-co-ci VI
jossa kaavassa R3' on edellä esitetyn mukainen, jolloin saadaan kaavan VII mukaisia asyyliamiineja CH0-CH~-R7 ! p 1 ί^Ύ
R1 L/ ]) I 2 VII
CHOH
R/ c62 oc-nh^ !
V
jossa kaavassa Ry', R2', R3' ja R7 ovat edellä esitetyn mukaisia.
Tämän jälkeen syklisoidaan kaavan VII mukaiset yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla antamalla niiden reagoida fosforyyli-halogenidien, edullisesti fosforyylikloridin kanssa. Tällöin käsitellään tarkoituksenmukaisesti kaavan VII mukaisia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja, kuten saksalaisessa hakemusjulkaisussa nro 2520 937 on kuvattu, fosforyyliklori-dilla 100 ja 150 °C: n välisessä lämpötilassa, edullisesti reakticseoksen kiehumislämpötilassa. Tällöin muodostuu kaavojen VIII ja IX mukaisten isomeeristen yhdisteiden seosta CR2"^R2~R7 * CHp-Ci^-Ry1 jLph2-c1 -iOÖ ™ *fCr - v Γ R3 R3' tl 73684 joissa kaavoissa Ri , R2 ja R3 ovat edellä esitetyn mukaisia ja R7 on kloori tai metoksi.
Mikäli R7 on metoksi, voidaan tämä ryhmä muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla lohkaisemalla jodivetyhapon avulla hydrok— siryhmäksi, joka voidaan tämän jälkeen esteröida sinänsä tunnetulla tavalla sulfonyyliesteriryhmäksi y tai muuttaa halo-geeniryhmäksi Y. Samoin voidaan haluttaessa tässä vaiheessa liittää nitroryhmiä sinänsä tunnetulla tavalla rengasrakenteen fenyyliosaan.
Näin saadussa kaavojen Ha ja lila mukaisten isomeeristen yhdisteiden seoksessa ch2-ch2-y ch2-ch2-y
Ri "iUT ) Ri ~iUC J
V 2 3’
Ila Ula joissa kaavoissa R^, R2* R3' ja Y ovat edellä esitetyn mukaisia, on molempia isomeerisia yhdisteitä vaihtelevina määrä-suhteina riippuen substituenttien Ri, R2 ja R3' tyypistä. Tällä ei kuitenkaan ole merkitystä jatkoreaktiota ajatellen, koska molempia isomeerejä voidaan syklisoida yhtenäisellä reaktiolla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Isomeerisen seoksen erottaminen on tämän johdosta tarpeetonta ennen reaktion jatkamista. Isomeerit voidaan kuitenkin luonnollisesti erottaa haluttaessa myös tässä vaiheessa ja niitä voidaan käyttää erikseen seuraavassa reaktiossa.
Kaavojen Ila ja lila mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla vastaaviksi N-oksideiksi, esimerkiksi olosuhteissa, jotka on annettu edellä menetelmässä a.
14 73684
Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R3 on pyrrolyvli, muutetaan kaavan Ha mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R3' on furyyli, ensin sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi analogisesti saksalaisessa hakemusjul-kaisussa nro 2 520 937 kuvatun menetelmän kanssa, vastaaviksi kaavan X mukaisiksi dihydroksiyhdisteiksi
CH2-CH2-0H
R1 -n J[ ) x R2 | jossa kaavassa Rj, R2 ja R5 ovat edellä esitetyn mukaisia, ja nämä muutetaan tämän jälkeen antamalla niiden reagoida amiinin R6-NH2 kanssa vastaaviksi kaavan XI mukaisiksi pyrrolyyiiyh-disteiksi ch2-ch2-oh i r6 jossa kaavassa Ri, R2r r5 3a R6 ovat edellä esitetyn mukaisia. Muuttaminen voi tapahtua esimerkiksi reaktio-olosuhteissa, jotka on annettu menetelmässä a. Kaavan XI mukaisissa yhdisteissä olevat hydroksiryhmät voidaan muuttaa tämän jälkeen klooriksi sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittele- li 15 73684 maila POCljrlla tai trifenyylifosfiin in ja tetrakloorihii1i-vedyn seoksella.
Kaavan II mukaisten yhdiste iden valmistuksessa voidaan käyttää lähtöaineena myös kaavan XII mukaisia 2-halogeenibentsoyyli-yhdisteitä "’pc 2 l.
R3 jossa kaavassa R]_ ja R2 ovat edellä esitetyn mukaisia ja R3' ' on ryhmä a, b tai d, ja Hai on halogeeni, edullisesti kloori tai fluori. Niiden annetaan reagoida ensin kaavan XIII mukaisen propanolidiamiiniyhdisteen kanssa xCh2-ch2-r7 H(
XCH2-CHOH-CH2-Q
jossa kaavassa R7 on edellä esitetyn mukainen ja Q on ryhmä, joka voidaan muuttaa aminoryhmäksi, esimerkiksi suojattu ami-noryhmä, ja muutetaan tämän jälkeen ryhmä Q vapaaksi amino-ryhmäksi, jolloin saadaan kaavan XIV mukaisia yhdisteitä ch2-ch2-r7 0> 2 R," I 2 CH2NH2 jossa kaavassa Rj_, R2 ja R3' ovat edellä esitetyn mukaisia.
16 7 3 6 8 4
Kaavan XIV mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi sinänsä tunnetulla tavalla sykiisoimalla ensin ja muuttamalla tämän jälkeen ryhmä R7 ryhmäksi Y. Tämä menetelmä soveltuu erityisesti sellaisten kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistukseen, joissa bentsodiatsepiinirakenteen fenyylirengas sisältää nitroryhmän ja R3 on pyridiini.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistukseen voidan käyttää myös kaavan XV mukaisia 2-aminobentsoyyliyhdisteitä "iDC:
R/ y-° XV
R2 R3" jossa kaavassa R]_, R2 ja R3''ovat edellä esitetyn mukaisia. Ensiksi monosubstituoidaan näiden yhdisteiden aminoryhmä sinänsä tunnetulla tavalla CH2-CH2~R7-ryhmällä, jossa ryhmässä R7 on edellä esitetyn mukainen, ja tämän jälkeen annetaan reagoida analogisesti DE hakemusjulkaisussa 2810 349 kuvatun menetelmän kanssa 1,2-epoksipropyyliftalimidin kanssa. Saaduista kaavan XVI mukaisista yhdisteistä xCH2-CH2-R7
Rl ^jxvi \h2 o 2 k iH0H/ >^ C"XX) jossa kaavassa Rj_f R2, R3'* ja R7 ovat edellä esitetyn mukaisia, lohkaistaan tämän jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla ftalimidiryhmä, ja saadut aminoyhdisteet syklisoidaan inertis-sä liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa, tai etikkahapossa, kaavan XVII mukaisiksi bentso-diatsosiiniyhdisteiksi
II
17 73 68 4 ch2-ch2-r7
„ V-0H
R1-i- j| J XVII
V
jossa kaavassa R]_, R2» R3 ja R7 ovat edellä esitetyn mukaisia. Kaavan XVII mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan II mukaisiksi bentsodiatsepiiniyhdisteiksi sinänsä tunnetulla tavalla käsittelemällä POCl3:lla.
Keksinnön mukaisilla heteroaryylisubstituoiduilla /l',2/-anel-loiduilla 1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisilla ja niiden farmakologisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ja niillä on 1,4-bentso-diatsepiineille täysin uuden tyyppinen vaikutusprofiili.
Ne eroavat näin ollen edukseen tähän mennessä tunnetuista fenyylisubstituoiduista 1,4-bentsodiatsepi inijohdannaisista, esim. DE hakemusjulkaisusta tunnetuista haavaumia ehkäisevistä yhdisteistä tai lievästi rauhoittaviksi aineiksi tunnetuista 5-fenyyli-l,4-bentsodiatsepiini-2-oneista, kuten diatsepaami ja klooridiatsepoksidi, siinä, että niissä on selviä neuroleptisiä vaikutuskomponentteja, kun taas rauhoittaville aineille tyypilliset vaikutukset ovat lähes täydelleen poissuljettuja.
Näin ollen keksinnön mukaiset yhdisteet saavat aikaan voimakkaita vaikutuksia eläimille tehdyissä standarditesteissä, jotka soveltuvat osoittamaan neuroleptisten vaikutusten olemassaolon. yhdisteet estävät esimerkiksi hiirissä neurolep-tisille aineille tyypillisellä tavalla apomorfiinin aikaansaamaa psykoottista kiipeämiskäyttäytymistä. Keskushermostoa rauhoittavia ominaisuuksia on yhdisteissä sitä vastoin vain erittäin paljon vähäisemmässä määrin, kuten voidaan osoittaa 18 7 3 6 8 4 standarditesteissä, esim. mittaamalla hiirillä heksobarbitaa-linarkoosin keston pidentyminen.
Keksinnön mukaisilla neuroleptisesti vaikuttavilla 1,4-bentso-diatsepi inijohdannaisilla on neuroleptisesti vaikuttavalla annosalueella vain vähäisessä määrin rauhoittavaa vaikutusta, ja ne ovat erinomaisia alhaisen toksisuuden ja suuren terapeuttisen leveyden ansiosta. Suotuisan vaikutusprofiilinsa johdosta ne soveltuvat käytettäviksi silloin, kun hoidetaan jakomielitautia sairastavan potilaskunnan sairauksia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden uuden tyyppinen vaikutuspro-fiiii on myös nähtävissä seuraavana kuvattujen hiirille tehtyjen farmakologisten standarditestien tuloksista.
Farmakologisten tutkimusmenetelmien kuvaus 1. Akuutti toksisuus 7 päivän akuutti toksisuus määritetään antamalla kerta-annoksena per os valkoiselle syömättömälle NMRI-hiirelle ja laskemalla LD5o~arvot luotettavuusanalyysi11a tietokonetta käyttäen.
2. Neuroleptisten ominaisuuksien testaus
Apomorfiinin aikaansaaman ki ipeämiskäyttäytymisen ehkäisemiseksi tarvittavan vaikuttavan annoksen määritys hiirellä (mu-k.aeltu menetelmä P. Protais et ai mukaan, Psychopharmacology 50, (1976) , 1-6) .
Testiannosta kohden käytetään ryhmiä, joissa kussakin on 10 koiraspuolista 18-24 g painavaa NMRI-hiirtä. Koeainetta annetaan per os 2% tyloosi1iuoKseen suspendoituna. 60 minuutin kuluttua annetaan kullekin eläimelle 1,0 mg/kg apomorfiinia injisoiden s.c., ja jokainen eläin pannaan heti injektion jälkeen pystysuorassa olrvan teraslankaverkkosylinter in (haikaili 19 7 3684 sija 13 cm, korkeus 16 cm, ylhäältä suljettu) alle. 10, 20, ja 30 minuutin kuluttua määritetään eläinten ki ipeämiskäyttäytyin in en s euraava n pi steytycsyn teemin muka a n: 0 pistettä · ei yhtään raajaa verkossa 1 piste = yksi tai kaksi raajaa koskettavat verkkoa 2 pistettä - kolme tai kaikki raajat tarttuvat verkkoon tai kiipeävät joka 1 sen koeryhmän pisteiden summa (maksimipistemäärä=20) määritetään kolmena testausajankohtana ja otetaan keskiarvo 3 arvosta, jotta saataisiin selville koeaineen aiheuttama kiipeämis käyt tay tyrnistä ehkäisevä vaikutus.
Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu ehkäisevä vaikutus eh-käisy-%:na verrattuna sellaisen kontrolliryhmän kiipeämiskäyt-täytymiseen, jota ei ole käsitelty koeaineella.
3. Keskushermostoa rauhoittavien ominaisuuksien testaaminen
Heksobarbitaalinarkoosia pidentävästä vaikuttavan annoksen määritys hiirellä (mukaeitu menetelmä J.W. Kemp et ai mukaan, Arch. Int. Pharmacology j93, (1971), 37-47).
Koeannosta kohden käytetään ryhmiä, joissa kussakin on 10 22-26 g painavaa urospuolista hiirtä. Koeaine annetaan per os suspendoj tuna 2¾ tv'oosiliuokseen.
60 minuutin kuluttua injisoidaan eläimiin i.v. 50 mg/kg hek-sobarbitaalinatriumia (=narkoottinen annos). Mitataan kymme-nesosaminuutin tarkkuudella tasapainorefleksin menetyksen kesto. Koeaineen aiheuttama pidennys tässä refleksin menetyksen kestossa saadaan selville vertaamalla sitä sellaisten kontrollieläinten refleksin menetyksen kestoon, jotka on käsitelty heksobarbitaali-natriumilla, mutta joille on annettu vain fyloosi1ijosta ilman koeainetta. Seuraavassa taulukossa on annettu koe·» i?^e: don aiheuttama r· 1 d enny s t e k i g a .
20 7 3 6 8 4
Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu edellä kuvattujen testimenetelmien tulokset.
Kaavan I mukaisille yhdisteille annetut esimerkkinumerot viit-taavat jäljellä oleviin valmistusesimerkkeihin.
tl 2’ 7 3 6 8 4 ‘ -° ,-. -: -t c-i ^ n o if ι/> o o o in o I »-< r-; rs ο o'» ^ o <-t <n σ' m I j .r, ··., ίο ^ *Mr ·* t- tn r» r- .? O ' 1 ’'· A A Λ Λ Λ .'/ , 1 t i i ! H - : i
V '' I
! .5 a . U-) r-t tn ο σ> m o ! .7! r V, ' ' -
j ο Γ - -1 ^ ° ° O r-i O r-t H O O (N
i C ^ V · “ 9. j j -H ’f- i ra 4) :..... ....... f ; ^ ? ! , ^ ! i
'm -. c-> ,-v .·>· tM m o cd m cc O O CD I
! 7 C C - (C W <N O t- HnnN,i,S2m 1 ' - O )-' \ r. -if vO if «Jr rf 0-4 <N CD m I ·. -- ; X · .· vv vs vi v* V* V» j i 3 X. ; i I ’ Γ ~7 ' ’ i
I 3 I
I : - :
r¥' I
'J k. -7. - )"> L~| r-1 if >--I Λί 03 if O > t" ^ O I
,ρ O . Γ: Γ' ~n h *r rH n. vD tn Γ·· -<-i --1 '•j :¾ :rC. i
c -x M
Ή ^ ,C
o a; l w ; ί D C _ _____ ___________ ; ro ο Γ i c 0:- ! ! , - i* r- } Ό -* ! r -n ; :r; r cr; r"» (r) ro Φ ’ « 0" f\* CS Γ* <N Π j : -ri n*.-------'*-·**»·»
; ^ >T· r? V1" fv r-< CS *** rn rs! (N O O CS CO I
I > · J .>·' f’\j CS CS r·* j 0 ^ £ -X :- n I C Cj '7 6-
a -H
; < £ Γ >., ^ ί c o ; j ") -v I flj
I -V Av; i η O -Xi m LT) O' tH 'S* rH 1Λ O' O
! C >· -v rr- ri (-) Φ V4 «tf (Λ ΙΛ VO r» r* I ra cj a) , f n! t
: .V -1 · · I
j_ts, m r- j 7 3684
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja voidaan antaa lääkeaineena yhdessä tavallisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa galeenisissa valmisteissa, jolloin annostus sopeutetaan hoidettavan spesieksen ja yksilöllisten vaatimusten mukaan. Parenteraaliset valmisteet sisältävät yleensä vähemmän aktiiviainetta kuin oraaliseen antotapaan soveltuvat preparaatit. Esimerkkeinä galee-nisista lääkemuodoista mainittakoon tabletit, kapselit, jauheet, granulaatit, lääkerakeet, liuokset, emulsiot, suspensiot tai peräpuikot. Näitä galeenisia valmisteita voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä käyttämälllä tavallisia farmaseuttisia kanto- ja/tai apuaineita. Kiinteät preparaatit voivat sisältää epäorgaanisia kantoaineita, kuten talkkia, tai orgaanisia kantoaineita kuten maitosokeria tai tärkkelystä ja mahdollisesti muita tablettien hajotusainetta. Nestemäiset preparaatit voivat sisältää tavallisia ohennusaineita kuten vettä, nestemäisiä rasvaöljyja tai parafiineja kuten mahdollisesti muita apuaineita, esim. suspensioaineita kuten poly-oksietyleeniglukolia, emulgaattoreita ja muuta sen kaltaista.
Seuraavat esimerkit valaisevat yleisen kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden valmistusta, ne eivät kuitenkaan rajoita keksinnön piiriä millään tavalla.
Uusien yhdisteiden rakenteet varmistetaan spektroskooppisten tutkimusten, erityisesti tarkan NMR-spektrianalyysin avulla. IR-spektreistä määritetään C-N-piikki alueella 1600-1630 cm-!. Taulukossa ilmoitetaan suolamuotojen kyseessä ollessa mahdollisesti sitoutunut vesi, asetoni, etanoli tms..
Esimerkki 1 1,2,3,4 a-tetrahydro-9-kloor i-7-(3-tienyyli)-5H/1,4/oksatsino-/4,3-a//l,4/bentsodiatsepi ini.
A. Liuokseen, jossa on 92 g Νχ-(2-metoksietyyli)-Νχ-(4-kloori-
II
73684 f ° " V 7 i ; y7 : Ci. \:-\x- oyaania ja 40 g trietyyli- ani i n ·. a vll v: . :·. . .aeera, . d i a, .lisätään huoneenlämpöti- -.ar·;·, pi 4 ’ r o.-. 3;· ·. . ' 1 ... a rt. a, j'r'-.sa ai, 53 g tiofeeni-3-karbo- nv v’: -lo: a',· f o o. i;rji v .‘-sinkior i(3j.a ja r eak t i. oseok sen •a 'isi ; on: .· ' i .:4,: ai ajoi·. 5, a r e a a u i.o 3 e a a on käsitelty tavalliseen Pioaaa, kiteytetään reaktiotuote isopropanolista. Gna5 non Ui g Ny- ; ?~t ;.enyy 11 3 r t o ny y n i) -Ny- ( 2 -mo toksιe tyy1i) -Ny- ( 4 - k λ, ό ? i ieryy i; - / ·· nyd l ok s : , 5- d; ami nopr. opaan ia . Sulamis piste 14.1-3.42. -n: t, e , · K nn a at 3 l s 3 e " Lientään 10 ml fosfo- ίϊϊ!’.·.! i k - 'n . j j ··. a.n:-: aan 'eagoina ϋ 1 g y i > a u t eo s a a 16 tuntia iin m, :si)4. and i o e s ta imen;' ° taan sen jälx.een kloroformilla, jonka jälkeen siihen lisätään ensin jäätä ja sitten nat-r iuntylrc^e mom vos i 1 i un .; ta , Kun or yuaninen faasi on käsitelty, kiteytetään raakatuote eetteristä. Saadaan 8 g 7-kloor i-1- ( /' - k io. r '. e ' yy i 1 i -1 - \ i o o r ime· tyyli- ö- il-ti*; nyyli) -2 , J-dihyd-r o-lTT-l, 4-bentsodiatsepi inia . Sulamispiste 115-116 °C.
C. -oluesta, jossa on 11 g 7-klooi i-1- ( β - kloor ietyyli )-2-kloo-r imetyyii-5- ( 3- ti e.nyyli) - 2,3-di bydro-l.H-1,4-bent.sod iatsepi inia tv !'a;8So aiia-ocii). i. in ίου mx *; , a % nat r ι umhya r oks id i 11 uos ta fcvmmenn.etaan 8 turtia : -..lautus jaäbd /ttimessä, Kun liuotin on poistettu aUpL ’ mara k ay V r 'ien , eristetään reaktiotuote kloroformi sta ja kvomatogi af oi.daan tämän jälkeen käyttäen eluent tina metyieeniklor id ia ja stationäär if aasina alumi iniunt-oksidia, jonka r- k M 1 -n s u i j sas te on TI. Kun metyleeniklor id i on ρο-.-'.‘"ι f t osa.- -o. - - 2 j ·· f3 ,.·· - ·. luo r , - i 3~t i·· enyyii) - .Ή--/.Ϊ , 4/ oksats ino/"4,3-a/./l, 4y bentsodiatsepi inia öljynä . lämä mnute taan nyctcklor iaikseen antamalla sen reagoida alkoholipitoisen kloor ivetyhappoliuoksen kanssa. Tämä kiteytyy 1 sopropaaol. is ta muod^sväen nyeir oklor idi · ύ , 3H20. Sulamispiste 2 0 7 - 12 °C.
EsJ.merkk:·. 3 r ' - - ' - '·*' - - ' ' ' > - / - I : n — , L , 4_,' O ή 6 O ä .
24 7 3 6 8 4 sino-/i ,, 3-a//l, 4/bentsodiatsepi ini.
A. 100 g N]_-(2-hydrcksietyyli)-N]_-(3-metoksifenyyli)-2-hyd- r ok s i-Ο. , 3-d iami r.opr opaan ia saatetaan reagoimaan 800 ml:ssa kloroformia 54,4 g:n kanssa furaani-2-karbonyylikloridia 45,8 a:n trietyyliaminia läsnäollessa. Kun reaktioseos on käsitelty, reaktiotuote kiteytetään isopropanolista. Saadaan 120 g N]_- ( 2-furyylikarbonyyli) -N2~ (2-hydroksietyyli) -N2- (3-metoksifenyyli)-2-hydroksi-l,3-diaminopropaania. Sulamispiste 92-94 °C.
B. 30 g:n edellä saatua amidiyhdistettä annetaan reagoida 40 ml:ssa fos foryylitriklorid ia 2 tuntia öljyhauteessa 135 °C:ssa. Tämän jälkeen laimennetaan kloroformilla ja liuosta käsitellään ensin jäällä, sitten natriumhydroksidiliuok-sella. Orgaaninen faasi erotetaan ja käsitellään. Saadaan 25,4 g öljyistä seosta, joka sisältää noin 20% 9-metoksi-l-(^3-kloor ietyyli)-3-kloori-6-(2-furyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-1,5-bentsodiatsosiinia ja noin 80% 8-metoksi-l- (/ö-kloor ietyyli)-2-kloor imetyyli-5-(2-furyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatse-piinia. Tämä seos käytetään ilman lisaerotusta seuraavassa reaktiossa. Haluttaessa voidaan 105-106 °C:ssa sulavat bentso-diatsepi inikomponentit erottaa kiteisinä eetteristä kiteyttämällä .
C. Liuosta, jossa on 25 g edellä kuvattua isomeeristä seosta liuotettuna 125 mlraan dioksaania, ja 325 ml 4,5% natriumhyd-roksidiliuosta kuumennetaan 2 tuntia palautus jäähdy ttimessä . Kun liuotin on poistettu alipaineessa, reaktiotuote erotetaan kloroformista ja kromatofoidaan käyttäen eluenttina metyyli-kloridia ja stationäärifaasina alumiiniumoksidia, jonka aktii-visuusaste on II. Kun metyleenikloridi on poistettu, tuote kiteytetään eetteristä. Saadaan 6,7 g l,2,3,4a-terahydro-10-met.oksi-7 - ( 2-f ur yyl.i) - 5H-/1,4./oksatsino/4,3-aJ/l, 4/bentsodia t-sepiinia. Sulamispiste 130-132 °c.
11 25 7 3 684
Esimerkki 3 1,2,4,4a-tetrahydro-10-metoksi-7-(2-furyyli)-5H-/1,4/oksat-sino-/4,3-a//l,4/bentsodiatsepiini-6-oksidi.
Liuosta, jossa on 6 g l,2,4,4a-tetrahydro-10-metoksi-7-(2-furyyli-5H-/l, 4y-oksatsino/4, 3-ay/l, 4/bentsod iatsepi inia (valmistus: katso esimerkki 2) liuotettuna 100 ml:aan metyleeni- kloridia, kuumennetaan 4,2 g:n kanssa 3-klooriperbentsoehappoa 3 tuntia palautusjäähdyttimessä. Tämän jälkeen tehdään reak-tioliuos laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella alkaa-Iisaksi ja käsitellään tavalliseen tapaan. Erotettu raaka tuote puhdistetaan kromatografoimalla, käyttämällä eluenttina me-tyleenikloridia ja stationäärifaasina alumiinioksidia, jonka aktiivisuusaste on II, ja kiteytetään isopropanolista. Saadaan 2,3 g 1,2,4,4a-tetrahydro-10-metoksi-7-(2-furyyli)-5H-/1,4y-oksatsino/4,3-ay/1,4y-bentsodiatsepiini-6-oksidia. Sulamispiste 183-186 °C.
Esimerkki 4 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-3-metyyli-7-(2-tienyyli)-pyratsino-/1,2-ay/l,4ybentsodiatsepiini.
A. 170 g Ny- (2-hydroksietyyli) -Ny-fenyyli-2-hydroks i-1,3-di-aminopropaania saatetaan reagoimaan 118,7 g:n kanssa tiofee-ni-2-karbonyylikloridia 800 ml:ssa kloroformia 89 g:n trie-fcyyl i ami inia läsnäollessa. Kun reaktioliuos on käsitelty, erotetaan reaktiotuote isopropanolista. Saadaan 190 g Ny-(ΣΙ ienyyli karbonyyli) -N2“(2-hydroksietyyli)-N2~fenyyli-2-hydrok-si-1,3-diaminopropaania. Sulamispiste 141-142 °c.
B. 60 g:n edellä olevaa amidiyhdistettä annetaan reagoida 70 ml:ssa fosforyylikoridia 2 tuntia öljyhauteessa hauteen lämpötilan ollessa 140 °C. Tämän jälkeen reaktioseosta käsitellään ensin jäällä, sitten natriumhydroksidiliuoksella ja käsitellään kuten tavallisesti ja reaktiotuote erotetaan kloroformista. Saadaan 51,0 g öljyistä seosta, jossa on noin 90% 26 „ 7 3 6 8 4 1- (/3 -kloorietyyli)2-kloorimetyyli-5-(2-tienyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia ja noin 10% 1-( /3 -kloorietyyli)-3-kloor i-6-(2-tienyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-bentsodiatsosi i-nia, joka voidaan käyttää ilman lisäpuhdistusta jatkoreaktios-sa.
C. 20 g: n edellä olevaa seosta annetaan reagoida 300 mlrssa metanolia 20 g:n kanssa metyyliamiinia 95 °C:ssa autoklaavissa 14 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseosta käsitellään kuten tavallisesti ja reaktiotuote puhdistetaan kromatografoimalla käyttäen eluenttina metyleeniklorid in ja kloroformin seosta ja stationäärifaasina alumiinioksidia, jonka aktiivisuusaste on II. Saadaan 12,8 g 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-3-metyyli-7-(2-tienyyli ) -pyratsino/1,2-a//l, 4_/bentsodiatsepi inia. Sulamispiste 124-125 °C.
Esimerkki 5 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-metyyli-7-(2—furyyli)-py-ratsino/1,2-aJfl, 4/bentsodiatsepi ini-6-oks id i.
A. 118,3 g:n Νχ- (2-metoks ie tyyli) -N]_- (4-kloor i f enyyl i)-2-hyd-roksi-1,3-diaminopropaanin annetaan reagoida 61,0 g:n kanssa furaani-2-karbonyylikloridia lOOO ml:ssa kloroformia 51,0 g:n trietyyliamiinia läsnäollessa. Kun reaktioliuos on käsitelty, reaktiotuote kiteytetään isopropanolista. Saadaan 147 g Np-(2-furyylikarbonyyli)-N2-{2-metoksietyyli)-N2(4-kloorifenyy-li)-2-hydroks.i--l < 3-diaminopropaania. Sulamispiste 121-123 °C.
B. 146 g:n edellä olevaa amidiyhdistettä annetaan reagoida 4 tuntia 150 ml:ssa fosforyylitrikloridia öljyhauteessa, jonka lämpötila on 120 °C. Tämän jälkeen reaktioseosta käsitellään ensin jäällä, sitten natriumhydroksidin vesiliuoksella ja käsitellään edelleen tavalliseen tapaan. Reaktiotuote erotetaan kloroformista. Saadaan 106,5 g öljyistä seosta, jossa on 7-kloori-l-(/ö - Kloor ietyyli)-2-kloor imetyyli-5- (2-furyyli)-2,3 -dihydro*· 1H-1,4 -bentsodiaf sepi inia ja 3,8-dikloor i-1- [p -kloo- I! 27 7368 4 r ie tyyli) --5- (2-f uryyli) 1,2,3,4-te tr ahydro-1,5-bentsodiatso- s i i n i a.
Kun edellä olevaa seosta käsitellään eetterillä, kiteytyy 47,8 g edellä olevaa bentsodiatsepiiniyhdistettä, jonka sulamispiste on 90-92 °C.
Kun liuotin on poistettu alipaineessa ja jäljelle jäävä jäännös on puhdistettu kromatografoimalla metyleenikloridia ja aktiivisuusasteeltaan II olevaa alumiinioksidia käyttäen, saadaan emaliuoksesta 43 g seosta, jossa on suurinpiirtein yhtä suuret osat bentsodiatsepiini- ja benstodiatsosiini-iso-meereja. Tätä seosta kuumennetaan 1 tunti palautusjäähdytti-messä 215 ml:ssa tetrakloorietaania. Kun liuotin on poistettu alipaineessa, käsitellään reaktiotuotetta natriumhydroksidin vesiliuoksella ja puhdistetaan uudelleen kromatografisesti alumiinioksidia käyttäen ja kiteytetään tämän jälkeen eetteristä. Saadaan lisää 34 g bentsodiatsepiiniyhdistettä, jonka sulamispiste on 92-94 °C.
C. Liuosta, jossa on 17,8 g 7-kloori-1-( (5 -kloorietyyli)-2-kloor imetyyli-5-(2-furyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatse-piinia 250 ml:ssa metyleenikloridia, kuumennetaan 10,4 g:n kanssa 3-klooriperbentsoehappoa 2 tuntia palautusjäähdytti-messä. Tämän jälkeen reaktioliuos tehdään alkaaliseksi nat-riumhydroksidin vesiliuoksella ja käsitellään tavalliseen tapaan, reaktiotuote eristetään ja puhdistetaan tämän jälkeen kromatografoimalia käyttäen metyleenikloridia eluenttina ja stationäärifaasina alumiinioksidia, jonka aktiivisuusaste on II, ja kiteytetään metanolista. Saadaan 13 g 7-kloori-1-(fb -kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(2-furyyli)-2,3-dihydro-1h- 1,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia. Sulamispiste 158-159°C.
D. 12 g:n edellä olevaa N-oksidia annetaan reagoida 150 ml:ssa metanolia 12 g:n kanssa metyyliamiinia 95 °C:ssa autoklaavissa 14 tunnin ajan. Kun reaktioseos on käsitelty, saatu raakatuote puhdistetaan kromatografoimalia käyttäen eluenttina metylee- 'β 7 3 6 8 4 ni.kioridin ja klorcfonnin seosta ja stationäarifaasina alu-miinioks:dia, jonka aktiivisuusaste on II, ja kiteytetään isopropa.no li sta . Saadaan 7,3 g 1,2,3,4,4a , 5-heksahydro-9-kloo-r i-3-metyyli-7~;2-furyyli' -pyratsino/1,2-a//l,4/bentsodiatsepi i n i-u-oks id ^ a . Sulamispiste 202-204 °C.
Esimerkki 6 l,2,4,4a-tetrahydro-9-kloori-7-(2-furyyli)-5H-/1,4/tiatsino /4,2-a.J/l, 4/benosodiatsepiini .
Liuokseen, jossa on 12,7 g 7-kloori-1- ( /3 -kloorietyyli)-2-kloor imetyyl i-5- ( 2-f uryyli) -2,3-dihydro-lH-.l, 4-bentsod iatse-piinis (tai tämän yhdisteen seka sen kanssa isomeerisen 3,8-d iklcor i-1- (/3 -kloor ietyyli )-6-(2-furyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 1,5-bentsodiat-sosiinin seosta, valmistus: katso esimerkki 5B) 150 Dl:ssa dioksaania, lisätään 8,5 g dinatriumsulfidi-nona-hydraattia 75 mlrssa vettä ja reaktioseosta kuumennetaan 5 tuntia palautusjäähdyttimessä. Kun liuotin on poistettu alipaineessa, raaka reaktiotuote eristetään kloroformista ja puhdistetaan tämän jälkeen kromatografoimalla käyttäen eluent-tina metyleeniklorid ia ja stationäarifaasina alumiinioksidia, jonka aktiivisuusaste on II, ja kiteytetään eetteristä. Saadaan 9,7 g 1,2,4,4a-tetrahydro-3-kloori-7-(2-furyyli-5H-/l, 4/-tiats.ino/4,3-a//l,4/bentsodiatsepiinia. Sulamispiste 138 140 °C.
Es imer kk__7 1,2,3,4,4a,5-heksahydr o-9-kloor i-3-metyyli-7-(2-furyyli)-pyratsino/1 ,2~a//l, 4/bentsod iatsepi ini.
3,4 g:n 7-kloori-l-( /3 -kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(2-furyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiinia annetaan reagoida 100 ml:ssa metanolia 0 8 g:n kanssa natriumhydroksid ia 1 ml:ssa vettä ga 2,5 g:n kanssa metyyliamiinia 95 °C:ssa autoklaavissa 5 tuntia. Tämän jäi keen reaktioseosta käsitellään II: 2S 7 3684 kuten tavallista ja reaktiotuote puhdistetaan kromatografoi-malla käyttäen eluenttina metyleenikloridin ja kloroformin seosta ja stationäar ifaasina alumiinioksidia, jonka aktiivi-suusaste on II, jolloin tulevat erotetuiksi keskivahvasti polaarista tuotetta sisältävät fraktiot ja näin saatu l,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-metyyli-7-(2-furyyli)pyrat-s i no/1, 2-a//l, 4_/bentsod iatsepi in 1 liuotetaan isopr opanol i in ja muutetaan suolakseen alkoholipitoisella kloorivetyhapolla. Tämä kiteytyy isopropanolista dihydrokloridihemihydraattina, jossa on 0,1 mol isopropanolia. Sulamispiste >240°c, saanto 0,3 q.
E s imer kk i _6 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloor i-3-metyyli-7-(2-furyyli)-py-rats ino/l,2-a//l,4/bentsodiatsepi ini.
1 g:n 7-kloori-1-(/3-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(2-furyyli )-2,3-dihydro-lH-1,4-bentsodiatsepiinia annetaan reagoida 40 ml:ssa metanolia 0,8 g:n kanssa metyyliamiinia 50 °C:ssa 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseosta käsitellään kuten esimerkissä 7 on kuvattu. Kromatograafisessa puhdistuksessa erot-: tuvat otsikossa mainitun yhdisteen vahvasti polaariset frak tiot. Tästä saadaan 0,4 g 1,2,3,4,4a , 5-heksahyd r o-9-kloor i--3-metyyli-7-(2-furyyli)pyratsino/1,2~a//l, 4/bentsodi atsepi inia.
Esimerk_ki__9 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloor i-3-metyyli-7-/2-(N-metyyli)-pyrrolyyli/pyratsino/1,2-a//l,4/bentsodiatsepi ini.
19 g:n 7-kloori-1-( /3 -kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(2-fu-ryyli) -2,3--dihydro-lH-l, 4-bentsodiatsepiinia annetaan reagoida 300 mlrssa metanolia 15 g:n kanssa metyyliamiinia autoklaavissa 95 °C:ssa 14 tuntia. Kun reaktioseos on käsitelty ja raakatuote on puhdistettu kromatografisesti käyttäen eluenttina metyleer ikloridin ja kloroformin seosta, muutetaan näin 3ϋ 73684 s a? t ν. ·,'?-! 4 , ? , 'i-hPKsakydro-9--k loor i -3-me tyyl 1-7-/2- (N-me- k y y 1 i ; y r r o .1 v y i ·, / ny r:··. i. r n 1, 2 - a ) (1,4) bentsod iatsepiini (etanolissa.· Ot;no· : gi t )\vrjila klocr i vetyhapol la suolakseen . Tämä k i keytyv λ f ano : ..n ja eetterin seoksesta d i hyd r oklor idina , .iossa <.··' k , · vv·-'! .'..m n-, · am; spist'· >2 30 °C, saanto 13,4 g.
Esimerkki J C
a) 1,2,3,4,4a,5~heksahydro-3,9-dimetyyli-7-(2-furyyli)pyrat- sino/1»·-' · -17 / -1., 4/ b e n t s o d iatsepi i n i j a >) : r b b vs . V·1 -n, .ovi vo - 3,9 , -imetyy 1 i~ 7- (5-kloori-2-fu- r yy \ '· ) · a is 1 n ·:>/!, 2 -a/ / L, 4/oentsodiatsepi ini.
0,3 3 1? 2,3,4,4a,t-heksahydro-3,9-dimetyyli-7-(2-furyyli)py- r e t s i n o / 1., 2 -- a/ /1,4/11 e n t s ' s iatsepi ini-6-oks id ia (valmistettu analogisesti es imetkin 5 kanssa) kuumennetaan 150 ml: ssa klo-i o loi m ia 17 'tl: n kanssa fosforyylitr ikioridia 1 tunti palautus jäähdyttimessä. Tämän jälkeen reaktioliuosta käsitellään natriumhydroksidin vesiliuoksella ja käsitellään edelleen tavalliseen tapaan. Saatu raakatuote erotetaan kromatografoi-malla käyttäen met yleeni kloridin ja kloroformin seosta elu-e:·* m no ja utat onö är llaasina alumiinioksidia, jonka aktiivi-;i!V!G*?K' on II. Tällöin tulo- ulos ensin esifraktiossa 1,7 g vähemmän polaarista 1,2,3,4,4a, >-heksahydro-3,9-dimetyyli-7-(5-kloor i-2-furyyli)pyratsino/1,2-a//l» 4/bentsodiatsepi inia, joka erotetaan öljynä (IR: 1615 cm-1 C-N) (b).
T.äm?n jälkeen s a an a o 3 <_ /·:, i makkaammin polaarista i , 2 , 3 , 3 , la , 5 - h'’k sahydr o-'·’·, 9-dimetyy 11-7- ( 2-f uryyli) pyratsino-/1,2-//1,2/bentsodiatsepiinia (a;.
1,2,3,4,4a,5-heksahydro-3,9-dimetyyli-7-(2-furyy1i)pyratsino-,11,2-a//l, 4/bentsod iatsepi inin muuttamiseksi suolakseen tätä käsitellään isopropanolissa kloorivetykaasulla . Isopropanolin ja eetterin seoksesta kiteytyy π i kloridi trihydraatti. Sulamispiste 210 °C (hajoaa).
li 7368 4 > '
Esimerkki _1I
1/2,3,4, 4 e , 5-heksahydr o-9-ni tro-3--metyyl i-7- (2-tienyyl i)pyrat-siTto/i , 7 - v"/’ ’ ‘-/bentsod i a tsep i ini .
A. Liuokseen, jossa on 15,5 g 1- ( fi -kloorietyyli)-2-kloori-me tyy 1 i-5- {2-tienyyl i) - 2,3-dihydr o-lH-1,4-bentsod iät sepi inia 110 ml:ssa asetanhydridia, lisätään 45 °C:ssa annoksittain 12 g kupari~II-ni traattitrihydraattia. Kun reaktio on päättynyt, reaktioliuokseen lisätään jäävettä ja se tehdään alkaaliseks i. PeaiitiowUote puhdistetaan kromatograafisosti käyttäen eluent-t ’ n;··. Tetyy J.ik (oridia ja stationääri f aasina alumiinioksidia, jonka akti ivisuusaste on II. Saadaan 7,3 g 7-ni tro-1- (/3 --kloori etyyli)-?-kloor imetyyli-5-(2-1ienyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsod i atsepi in i a öljynä.
3. 2,7 g:n edellä olevaa yhdistettä annetaan reagoida ICO
mltssa metanolia 10 g:n kanssa metyyliamiinia 95 °C:ssa autoklaavissa 14 tuntia. Kun reaktioseos on käsitelty, reaktio-tuote puhdistetaan kromatograafisesti käyttäen eluenttina metyleeniklor idin ja kloroformin seosta ja stationäärifaasina alumiinioksidia,- jonka akti ivisuusaste on II. Saadaan 1,1 g 1.2,3,4,4a, 5-heksabyd.ro 7-nitr o -3-metyyli-7- (2-tienyyli)pyrat-sino/1,2-a//l,4/benrsodiatsepiinia. Sulamispiste 174-175 °C.
Esimerkki 12 1 , 7 , 3 t Λ . <: n t -he* s a V.y d r o~3-*r tv '·. v v1 i.-9-metyy 1 i - ( 2- f n r yy 1 i ) py — re.r s i no/.l, 2--a//l. 4/bent. sodi at sepi ini-6-o k s id i .
4 g 7-metyyl i-1- { -kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(2-furyy-li)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia (valmis tettu analogisesti asimerkin 5A-C kanssa) liuotetaan 10 ml:aan n-butyyliamiinia, ja liuosta kuumennetaan 14 tuntia autoklaavissa 90 °C:ssa. Kun reaktioliuosta on käsitelty, saatu raa-katuote puhdistetaan kromatografoimalla käyttäen eluenttina me ty leer* ik lori »3 i n ja kloroformin seosta ja stationäär ifaasina 32 7 3 6 8 4 alumiinioksidia, jonka aktiivisuusaste on II, ja kiteytetään eetteristä. Saadaan 2,1 g 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-3-(n-butyy-li)-9-metyyli-7-(2-furyyli)pyratsino/1,2-a//l, 4/bentsodiatse-piini-5-oksid ia. Sulamispiste 104-106 °C.
Esimerkki 13 1,2,4,4a-tetrahydro-9-kloor i-7-/2-(N-metyyli)pyrrolyyli/-5H-/1,4yoksatsino/4 ,3-aJ/l,4/bentsodiatsepiini.
2 g l,2,4,4a-tetrahydro-9-kloori-7-(2-furyyli)-5H-/l,4/oksat-sino/4,3-^//1,4/bentsodiatsepiinia (valmistettu analogisesti esimerkin 2 kanssa) kuumennetaan 1,8 g:n kanssa metyyliamii-nihydrokloridia ja 4 g:n kanssa metyyliamiinia 100 ml:ssa metanolia 4 tuntia autoklaavissa 95 °C:ssa. Kun kiuotin on poistettu, raakatuote eristetään kloroformista, puhdistetaan tämän jälkeen kromatografoimalla käyttäen metyleenikloridia eluenttina ja stationäärifaasina alumiinioksidia, jonka aktiivisuusaste on II, ja kiteytetään sitten heksaanista. Saadaan 1,5 g 1,2,4,4a-tetrahydro-9-kloori-7-/2-(N-metyyli)pyr-rolyyli/-5H-(1,4)oksatsino(4,3-a) (1,4)bentsodiatsepi inia. Sulamispiste 95-97 °C.
Esimerkki 14 1,2,4,4a-tetrahydro-9,10-etyleenidioksi-7-(2-tienyyli)-5H-/1,4/oksatsino-/4,3-a//l, 4/bentsodiatsepiini.
A. 29,6 g:n N]_-(2-tienyylikarbonyyli)-N2-(2-hydroksietyyli)-N2~(3,4-etyleenidioksifenyyli)-2-hydroksi-l,3-diaminopropaania annetaan reagoida 30 mlrssa fosforyylitrikloridia 14 tuntia öljyhauteessa 120 °C:n lämpötilassa. Tämän jälkeen laimennetaan kloroformilla, ja liuosta käsitellään ensin jäällä ja sitten natriumhydroksidiliuoksella. Orgaaninen faasi erotetaan ja käsitellään. Saatu reaktiotuote jähmettyy, kun liuotin on poistettu. Kiteyttämällä isopropanolista saadaan 25,6 g 7,8-etyleenidioksi-l-( β -kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(2- 33 7 368 4 ti envy H ) -2 , 3~d ihydro-lH-l,4-bentsod iatsepi inia. Sulamispiste 134-' R7 Op B. Liuosta. ’osr.a on 13 g edellä kuvattua tuotetta liuotettuna 50 ml :an d i.oksaan ; a , 35 ml 20% natriumhydroksidi liuosta ja 100 ml vettä kuumennetaan 4 tuntia palautusjäähdyttimessä. Kun liuotin on poistettu alipaineessa, reaktiotuote eristetään kloroformista ja kromatografoidaan tämän jälkeen käyttäen eluenttina metyleenikloridia ja stationäärifaasina alumiinioksidia, jonka aktii visuusaste on II. Kun metyleenikloridi on haihdutettu, kiteytetään tuote eetteristä. Saadaan 5,5 g 1,2,-4 . la totraliydi:c-9,10-etyleenidioksi-7- {2-tienyyli) -5H-/1,4/-oksats ino/'4,3-n//L , 4/bentsodiatsepi inia. Sulamispiste 192- 19 4 °C.
Esimerkeissä 1-14 kuvattujen menetelmien mukaan voidaan valmistaa myös seuravanaa taulukossa esitettyjä, kaavan I mukaisia (1,2)-aneIlo ituja 7-heteroaryy1i-1,4-bentsodiatsepiini- yhdisteitä, käyttäen lähtöaineena vastaavia kaavan II tai III mukaisia yhdisteitä.
34 736 8 4
(MlDvfJr-IrHCNfMOvO'-trOO
IvOTtcMt^ncriCMCMinffiom P Jlllltt'S·'*' % jon^i-a^ornr-xteoco
C" (O^NvDNtfNHinCOON
I -r I -t-) a d c o o ^ (N r-l K 3
Ln to *· τ"ί ·Η
(tJO r-i C
I—I m ui · inininwfflininte >ι Φ Ο Λ :iö h h * »0 MO :d MO MO :d mö >i 0) 3 εευυεεεεεεεε -< 3 to φφγτκφφφφφφφφ o —i V) o >4 4-1
---->ι I
a a c OOOOOr-lOOrH'-'OO 11 11 rH ·
;-----------:. o CO
! VH o i M 4-)
; >. I
^ oooooooowwtnw aa j--1 to
:fC
ε -Η φ • r—i c >, <o 0) >1(0 -H M 0i 4-) 3 (0 • · I · · 4-4 >
Ce,C,#,r\|*CG*
Οΐ4ί4φί-|)4>-|Ι>4φφί4 II II
H 3 3 -H 3 3 3 >4 3 -H H 3
4->Cm444J'4-I4-|'+-ICQ'444J4->‘*-1 I · CO
CO I I I I I I I I I I I I >4 M0 DC (N(NniN(NrOCOLn(NCM(N(N 3ε 44 φ ;.Γ I ΪΙΪΪΚΪΚΪΪΚΜΜ
I ’ -H
: Ό
H
i o o ^
•O (0 HO
! B «««««o B no r-i I-1 rH mBBBBBÖ BB >1 uoöDuöCi Du JH IIIIIIIO II c V4 oc Βφο^φφφφφμΒφ?* φ ό H >1 ____ 4-) x
• Il II
E
-r4 lOiCNCO^OHMn^IDlO
! U)V4 HHHHrINNNNNMIN c ] ω c ai —*
1 -H U
J_ *-* K
II
35 7368 4 .. O^r-t.HOTi'O-HCOO'O',-,
0 · I · I Λ I I 1 » I
n m ld oo tn σ> r- cm o m rr O O O rH O' O <-l ® 00 O'
^ Ή <M CM t-H r-1 OM r-t H iH
o C\l
X
in o
(0 I
-h to tototn^Htotototototn O * H :ij J3 Λ U =(0 :(0 :(0 :(0 :(0 :(0 3 ευεεεκεεεεεε to Ι1)Χ(1)1)(ΪΡΙΙ1)(1)(1ΙΙ1)Φ(1) _j_
G OOr-tOHOHOHrHOO
0)
-P
---------- tn
Φ -H
X a * U) COOOH C0f0Cjr)U >1
« esBSsUse ί I
t I I I I I I I *
WWZÄÄ*»ÄÄÄZZ E
x:
__(D
a
1 Ή II
o g ε P x >1 Φ • a a
Ή I
0 CM
• G I
C P -» <1> σ» p a sc +J t
I...... (N U
·ΓΜβεαΰπα··ιι m ^ItUtUtUtUtUCJMLimC (0
3 p Η -Η Η Η Η -H 3 3 DC I O
H-lpa-p-P-P-P-P-PiwM-lCJ'-' -Γ-) η I I I I I I I I I I I I <o K ΓΟιηΓΜΓΜΓΜΓΟΓΜΓΜΓΜΓΊίΖΖ X!
II
- —— _£
pf tutaBKtBBKKKtEffiK
o c « <L>
_ « «03«" C
R 6 3 3 3 B B . B B S
ή VV ΥιΥ I I o I I ε 05 O'O'SJO'O'^tCO'O'HO'O' >,
I...-.1-1. ......I — 1,.1-----. .. I .. I I I. -' ' I I
:θ ! .§ t^OOOOrHrMnrflDOn-CO 11 m ^ CMCMCMcnmmncnnnmco WC -(-1 r—i . ..........:0 36 7 3 6 8 4 1 π : " o ' s: ·γ-^ο·γίοο^>χ>ο(ν^γογη o J ' —4·φι—ItNiNO'fiMCO^in :0 CN :0 *-h < r-H cn »-H γ-h cm γ-η a O A i I I A 1 1 Λ 1 co I o uri .—i ro ' ( (N a> I CM fs) (N ffl ΓΗ X) ·<3·
J r-H I—< r—| f-H Γ—I rH
j I x : o o o o
rsj a; (N (N
K U X X
in (N m · ln - r-^ tfl
O ro rH o i—I
(0 ' · X -P · -h rHcjt/jiHinintnirHtnujrHin O ftU :<0 :<c U :n3 3 X rH £ X £ E E x E E X £
in <m otNGja)C)fNtNa)<UfM(D
j
' O rHOOOOOOOrHOO
' I
] <0 OW CO C) Π R CO CO
* s s s s s e e g s
I II I I I I ffi I I
2 *2002222222 l »H f o • P · c C P C 0) . ·: · <d >, cu -h
- · : -H Cl -H -P
-P I -P I
| · Γ0 · | CN · · :·- C!CC!nic».cc
l <l)ro(U<Ui ro φ p p Q) (D
iH -H ® Ή -H rH K Ή 3 3 -H -H
CQ -UO-P-POU-PMHPl-P-P
ro | | | I | | I I I I I I
X LO CN2<N<NrorOCNCNCNJ<N(N
oT aatcöi«tBaB3BKWKW
i j
o O O O I
I M N B n » w CQtCB«
δ o N O 2 U U « K
*0*1 h I I U O
| | I I H I O O I I
rH 0» 0'0>OrH®BOMrHff»C'
K
\ E os otH^n^mvon-ooo U)P **> ω c i ____._____|____________________ - -- -11 il 37 7368 4 υ οοοοσιηοίΝΐη^^^Ξ" O s-
Hr-I r-C CS H rH rH r-I ‘ α llllllll _ _ LO νοσιηΓ-Ήσ'σ'Γο00'^'00 ! ΝΪΙΝΗΗΨΨιλΓ’^^Τ’ I ΗΗΗΓΜιΗι-Ι-«ΗίΝΓ)'~ΙΓΝ1
E
o
O X
cm O U
3 (N CM
m 3 O .—.
r\j in (N n
' - X X
O rH fN cj (0 · . . ^
H t/}WO)V)WtntflWrH Ifl r-l CN
O :tj :rtf :<0 :rs :ro :<ö :rfl :fl U ή :rC U
3 EE£EEEEE:eUExo tn ooja)(uai<u<D<ufNX(unj· c ΟΟΟΟΟΟΟΗΟΗΟΟ
M « «« J? J? « W M W
* g E g S g g E S g B
^ I I S3 I I I I I I · · ÄMZÄ*W*ÄÄZ35* i
f-H
O
VJ
U >-t · c >1 O VJ 0)
Dj *w 3 -H
Il >W 4J
......CM CM · I I
CCCCCCllCnjCMC
tl) CL) 0) (D (D <D ncOQJI | CL)
•H -H -H -H -H -Η x x -H rH Vj H
4J4J4J4J4J4JUU4JUCQ4J m I I I I I I I I I I I I
X (ΝΓΜΓΜΓΜΓΜΓΜΧίΠΓΜίη'ΤΓΜ cm mmmommmm«mmm a '«e
OM G H
«UI Ό «
δ n O IM
—> I Uj o U
I « O I H I
OM r-t O O
hum -hMMMOMMh H "—O' a i σ> e
H HCMn^tflWDP'OOO'OHCM
tn vj ininmininininmmvovOsD
wc --: 38 n 3 6 8 4 i ,, ! o μ 7~> cm o o ^ ,,-, , § ] ^ -η ώ ιΛ ^ 3: „ L ΐ I " I 7
(M JL * ‘ > I Λ Λ II
' '0 ‘ I? P · 7 LO (MOO
‘ ? 1 * cr Tr < co
j Γ r-~. ,—I r~l ,—I ,—I
; i 1
: ! O <N
! <M ,-, I c x o rn
1 .M LI' !M o X
: j :. -X cm u
j rs · . · ~ VD
I —I I 1C1 H to LA (/) rH μ3 *-3 O’) Cfi >—lv£>
j O j :<T U :($ :¾ U U U W Ή U
2 I £ rr £ £ E x 5: s £ E ~ o ua j Cj ·“' Cl· 0» (U cm CN 0 0 cn ·
r O OOOOOOOOOOO
_____________i____________________________
I fj CM <*) ·~· M
I K - ~ ~
λ U «Ί co K CT
i m m n K IS ffi W EC
j K w EnKUOOO
! υ u u u u >-» >- · ^
' I I 8 I ä ! U C K
i : 02^2022 nKI'-cj i v S O 2 I <n I ^ U I 2 ~
I 25 CJ
2 S3
U
2 ! ... j
- ' · iCCC^-C-CCCCC
; 0&Q}(DUQ)OQjOQ)Q)ty
. ' . J Ή H -H -H L3 Ή -H -1-4 Ή Ή ·Η -H
I iJp4-i4JM-!4->4J-4J4J«P-UaJ
! ri i I ί I ! | | ! ! I I | I Di 1 ΓΊ iN ΓΊ fNJ 00 M OJ iN (N (N ΓΊ (\ ! i 1 i ; !_ _ ______ i_ _ _ __________ ____________________
: ί „ I O
! cti ; λ λ co SJ t>C rt S3 03 03 CC S3 33 i g 6 δ e i Iti i
! i -H -H -H -H
Ό Ό Ό Ό
1 Isiin I
CD Φ IS b 03
i » ' ' SJ
rH O O O I O
j pr, μηγΗ<^Β0γΗ®»Κ2ΚΚ ί i c ! ! M C : f__________________________ il 39 7 3 6 8 4 T E'—('Γ'ϊ cr rH ΰ o ro -η ιο U ro to £ η σι rro Ο'ΤΓΜι—ι^Η O r— o> <U -—i :0 iH -( (N (N γμ :C i—i
I I CL, I II I I I
Dj r—I Γ- LO CT LP (Ti T}· on Tf :ά r--· σι oo ro cp r\i o cn i—i r—^ -1 t—I r—I (N C\J 1—1
O
ΓΝ
X
LT) fe.
pH
rfl
-H 10 M H 10 K tn tn II) H to ID
O TO TO U TO to TO TO TO U TO TO
3 £ E 3= E E E E E E E E
tn (U <D (N 0) QJ <d Q) D (N Q) <u c ooooo o o o o o o o « « 53 05 _
6 E °»? Y
O Ö 53 « Nrtnoort 1
NnU'-' 55 53 53 53 S 53 δ^ΐΝ o ö o ö o o m m 53 tillit ~ I^ggöo O 053525¾¾¾ K — I 7 01¾¾ !
i Z
M
. δ 04 04 δ δ
II
j t ' N
rt · 53 ·
•“•r-t O H
• · * · rt O O O......
CCCCejMnMCCCCCC
οφωαιΟΜΕ^φωαι^ωα) Ή -H Ή -H S* M -H -H Ή -H Ή Ή
JJ+J+J^wQ.wS-P-P-D+JJJ+J m I I I I I I I I I I I t I I
K rO(N^tMjjNjjrNMrNrS(NNN
------—--* S* 53 03 53 53 05 53 53 53 53 ? 53 ! H f* i V 8
H I
Ό O U μ I « n 53 O O 0? 53 53 03 53 05 53 « β & B ό u
. "" ^ rH I
K I I - o
^ Ol 01 Ol H
•h tn VX) r- CO O' o H D! £ 2 £ £ tnD co w ® ® ® ® ® w c

Claims (4)

  1. 7 3 6 8 4 40 Patentt ivaatimukset
  2. 1. Menetelmä 1ääkea.ineina käyttökelpoisten yleisen kaavan I mukaisten /1,2J -anelle itujen 7-heteroaryyli-l,4-bentsodiatse-piiniyhdisteiden ja niiden optisten isomeerien ja happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi R; I \o) RJ jossa kaavassa X on happi, rikki tai iminoryhmä =N-R4, jossa R4 on vety, Ci-Cs-alkyyli, pääteryhmänä olevalla nietoksilla tai hydroksilla substituoitu C2-C5~alkyyli, C3-C5~alkenyyli tai syklopropyy]imetyyli; Rl on vety, alempi alkyyli, halogeeni, alempi alkoksi tai nitro, ja Pv2 on vety, alempi alkyyli, halogeeni, alempi alkoksi tai nitro, ta:., jos Ry on vety. myös alempi alkyylitio tai, mikäli lisäksi X en S tai = N-R4-ryhr;'ä , myös tr i f luo r ime tyyli ; tai Rl ja Ry ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmän; R3 on jokin seuraavista ryhmistä a, b, c tai d —4 "-h 4-j- Rc R6 a b cd joissa kaavoissa R5 on vety, alempi alkyyli, fluori, kloori, bromi tai nitro, Ί a R5 on vety, Ci-C5~alkyyli, pääteryhmänä olevalla hydroksilla 41 73684 tai nietoksilla substituoitu C2-C5-alkyyli, C3-Cs-alkenyyli tai syklopropyylimetyyli; ja n on 0 tai, mikäli R3 on ryhmä a tai b myös 1; tunnettu siitä, että annetaan kaavan II tai III mukaisten yhdisteiden tai niiden seosten 4 [3\o)n *2 i3 <°>n (II) (III) joissa kaavoissa Rl, R2, R3 ja n ovat edellä esitetyn mukaisia ja Y on halogeeni, alempi alkaanisulfonyylioksi tai bentseenisulfonyyli-oksi tai bentseenisulfonyylioksi, jonka bentseenirengas on substituoitu alemmalla alkyylillä tai halogeenilla, reagoida alkalimetallihydroksidin tai alkalimetallisulfidin tai kaavan R4-NH2 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R4 on edellä esitetyn mukainen, jolloin kaavan Ie mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi de, jossa kaavassa Rl, r2, r5 ja r6 ovat edellä esitetyn mukaisia, kaavan Ha mukaisista yhdisteistä 42 y 7 3 6 8 4 Γ ci ' D lj > Ula) R2 ' d^5 jossa kaavassa R^, R2, R5 ja Y ovat edellä esitetyn mukaisia, annetaan kaavan Ha mukaisten yhdisteiden reagoida yli 75 °C olevissa lämpötiloissa kaavan R5-NH2 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R5 on edellä esitetyn mukainen, ja mahdollisesti tämän jälkeen a) kaavan la mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi '-:pS n2 j N0 jossa kaavassa Rl 3a R2 ovat edellä esitetyn mukaisia, X' on happi tai rikki, ja R3 ' on ryhmä a tai b, hapetetaan kaavan Ib mukaisia yhdisteitä ’-£30 R2 I V i ossa kaavassa il 43 73684 Rl, R2/ R3' ja X' ovat edellä esitetyn mukaisia, tai b) kaavan le mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi V jossa kaavassa Rl, R2, R3' ja X ovat edellä esitetyn mukaisia, pelkistetään kaavan Id mukaisia yhdisteitä V jossa kaavassa Rl, R2f R3' ja X ovat edellä esitetyn mukaisia, tai c) kaavan If mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi Riiy *6 jossa kaavassa Rl, R2t R5, Rg ja X ovat edellä esitetyn mukaisia, annetaan 44 73684 k a civ ·?. n lo muka is ten yhdisteiden ... ft· I I V (Ig) jOoT'd ^OäV iiSSd ?; f K5 "a X ovat edellä esitetyn mukaisia, reagoida kaavan R5-NH2 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa P.f on edellä esitetyn mukainen, ja./tai haluttaessa erotetaan kaavan I mukaisten yhdisteiden raseemiset seokset optisiksi isomeereikseen ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet happoadditiosuo-loikseen tai happoaod1tiosuolat muutetaan kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi. I, Patent! ivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaa.an I mukaista l,2,3,4,4a,5-hek-sahydro-10-fluori-3-metyyli-7-(2-tienyyli)-pyratsino(1,2-a)-(1,4)bentsodiatsepiinia ja sen happoadditiosuolaa.
  3. 3. Pat« n t1 ivaa t i mu^sen 1 mukainen menetelmä, tunnettu ? 3 » f ä, e*-*·'·* vaimisreta»·.' kaavan I mukaista 1,2,3,4,4a,5-hek-sahydro-3-metyvi1-7-(2-tienyyli)-pyratsino(1,2-a)(1,4)bentsodiatsepiinia ja sen happoadditiosuolaa.
  4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaista 1,2,3,4,4a,5-hek-sab.ydro-3~etyy.li-7- (2-tienyyli) -py r atsino (1,2-a) (1,4) bentso- α iät setvi inia ja sen happoadditiosuolaa.
FI824479A 1981-12-28 1982-12-27 Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt verksamma /1,2/-anellerade 1,4-bensodiazepinfoereningar. FI73684C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3151597 1981-12-28
DE19813151597 DE3151597A1 (de) 1981-12-28 1981-12-28 (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI824479A0 FI824479A0 (fi) 1982-12-27
FI824479L FI824479L (fi) 1983-06-29
FI73684B FI73684B (fi) 1987-07-31
FI73684C true FI73684C (fi) 1987-11-09

Family

ID=6149862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI824479A FI73684C (fi) 1981-12-28 1982-12-27 Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt verksamma /1,2/-anellerade 1,4-bensodiazepinfoereningar.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4508716A (fi)
EP (1) EP0084155B1 (fi)
JP (1) JPS58118590A (fi)
AT (1) ATE26116T1 (fi)
AU (1) AU555893B2 (fi)
CA (1) CA1194474A (fi)
DD (1) DD208807A5 (fi)
DE (2) DE3151597A1 (fi)
DK (1) DK574582A (fi)
ES (1) ES518573A0 (fi)
FI (1) FI73684C (fi)
GR (1) GR78408B (fi)
HU (1) HU186207B (fi)
IL (1) IL67564A (fi)
NO (1) NO158462C (fi)
NZ (1) NZ202902A (fi)
PH (1) PH19310A (fi)
PT (1) PT75966B (fi)
SU (1) SU1331431A3 (fi)
ZA (1) ZA829526B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3151597A1 (de) * 1981-12-28 1983-07-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4596799A (en) * 1985-01-29 1986-06-24 Ciba-Geigy Corporation 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US4882323A (en) * 1988-02-23 1989-11-21 American Home Products 1,2,3,4,5,6-hexahydro[1,3,6]triazocino[1,1-a]benzimidazoles
FI99271C (fi) * 1996-04-12 1998-02-25 Valmet Corp Menetelmä ja sovitelma kuiturainan kuivatuslaitteen energian hyödyntämiseksi

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3182067A (en) * 1964-04-09 1965-05-04 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds
BE790839A (fr) * 1971-11-02 1973-04-30 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines, leur procede de preparation et medicament les contenant
DE2221558C2 (de) * 1972-05-03 1982-12-02 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2314993A1 (de) * 1973-03-26 1974-10-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung
US3933816A (en) * 1974-09-12 1976-01-20 The Upjohn Company 3-(Substituted aminomethyl)-7-substituted-3,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][1,5]benzodiazepines
US4073784A (en) * 1977-03-09 1978-02-14 The Upjohn Company Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine-1,2-dione compounds
DE2835708A1 (de) * 1978-08-16 1980-03-06 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE2952279A1 (de) * 1979-12-24 1981-06-25 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3151597A1 (de) * 1981-12-28 1983-07-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4594436A (en) 1986-06-10
HU186207B (en) 1985-06-28
ZA829526B (en) 1983-10-26
FI824479A0 (fi) 1982-12-27
FI824479L (fi) 1983-06-29
ES8308565A1 (es) 1983-09-01
US4508716A (en) 1985-04-02
AU555893B2 (en) 1986-10-16
DD208807A5 (de) 1984-04-11
PT75966A (en) 1983-01-01
EP0084155A2 (de) 1983-07-27
NZ202902A (en) 1985-07-12
AU9192782A (en) 1983-07-07
PT75966B (en) 1985-10-04
NO158462C (no) 1988-09-14
DK574582A (da) 1983-06-29
JPS58118590A (ja) 1983-07-14
NO158462B (no) 1988-06-06
SU1331431A3 (ru) 1987-08-15
PH19310A (en) 1986-03-14
CA1194474A (en) 1985-10-01
GR78408B (fi) 1984-09-27
DE3275830D1 (en) 1987-04-30
IL67564A0 (en) 1983-05-15
IL67564A (en) 1986-10-31
DE3151597A1 (de) 1983-07-07
NO824379L (no) 1983-06-29
EP0084155B1 (de) 1987-03-25
ATE26116T1 (de) 1987-04-15
FI73684B (fi) 1987-07-31
EP0084155A3 (en) 1984-07-25
ES518573A0 (es) 1983-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019246753B2 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
US4690930A (en) Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents
HU218950B (hu) Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
CN101648962B (zh) 以均三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和应用
JP2012509856A (ja) 抗腫瘍および抗神経変性剤としての二環式ピラゾールおよびイソオキサゾール誘導体
WO1999043682A1 (en) 2-(het-)aryl-4-(cyclic amino substituted) heteroaryl fused pyridine derivatives, their preparation and their use as (ant-)agonists for gaba (a) brain receptors
JP2020063289A (ja) フラバグリン誘導体
AU2006244424A1 (en) HIV integrase inhibitors
Okuda et al. Polycyclic N‐Heterocyclic Compounds. Part 86: Synthesis and Evaluation of Antiplatelet Aggregation Activity of 2, 4‐Disubstituted 9‐Chloro‐5, 6‐dihydropyrimido [5, 4‐d] benzazepine and Related Compounds
CA3160478A1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators
FI89915C (fi) Foerfarande foer framstaellning av psykotropiska acykliska amidderivat
FI73684C (fi) Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt verksamma /1,2/-anellerade 1,4-bensodiazepinfoereningar.
ES2274972T3 (es) Derivados de tri- y tetra-aza-acenaftileno como antagonistas de los receptores de crf.
NL8601146A (nl) Antipsychotische pyridinylpiperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die zulke verbindingen bevatten.
AU2001270783B2 (en) Variolin derivatives as anti-cancer agents
CA2792918A1 (en) Benzazepine compound
AU2004208890A1 (en) Novel tricyclic azepine derivatives, method for production therof and pharmaceutical compositions comprising the same
Jasim Synthesis and Characterization of Some Bis-1, 3 Oxazepine-4, 7-dione and 1, 3–Diazepine-4, 7-dione Derivatives
Janciene et al. A straightforward synthesis of novel 4H‐thiazolo [3, 2‐d][1, 5] benzodiazepine derivatives
AU2022406595A1 (en) Anti-apoptotic protein bcl-2 inhibitor, pharmaceutical composition and uses thereof
Brukštus et al. Synthesis of novel pyrimido [5, 4-f][1, 2, 4] triazolo [3, 4-b][1, 3, 4] thiadiazepines
Prabhakar et al. Design, synthesis, structural elucidation and antimicrobial screening of novel 1, 5-benzothiazepine derivatives derived from thieno [3, 2-d] pyrimidine nucleus
EP4491627A1 (en) Synthetic cannabinoids based on chromenopyrimidine scaffold and use thereof
FI65431C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande (1,2)-anellerade 7-fenyl-1,4-bensodiazepinderivat
Hameed et al. Regioselectivity in the multicomponent reaction of 5-aminopyrazoles, Meldrum’s Acid and triethyl orthoformate

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH