FI73678B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara azabicyklo-oktankarboxylsyror. - Google Patents

Description

7 3 6 7 8

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten atsabisyklo-ok-taanikarboksyylihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara azabicyklo-oktan-karboxylsyror Tämä keksintö koskee farmaseuttisesti käyttökelpoisten atsabisyklo-oktaanikarboksyylihappojen valmistusmenetelmää.

Tarkemmin sanottuna keksintö koskee menetelmää yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi

COOH

A^N — CO — CH— (CH,), —X — R, (I)

R

jossa kaavassa A on vinyleeni- tai dimetyleeniryhmä, q on 0 tai 1, R on Ci-C4-alkyyli, jossa voi olla aminoryhmä, X on -S- ja Ri on vety tai vaihtoehtoisesti X on -NH- ja Ri on vety tai ryhmä -CH-R3 CO-R2, R2 on hydroksi tai Ci-C4-alkoksi ja R3 on vety tai suora- tai haaraketjuinen alkyyli, sykloalkyy-lialkyyli tai fenyylialkyyli, joissa kussakin on korkeintaan 8 hiiliatomia tai ryhmä -(CH2)p-S-CH-R5 R4 jossa kaavassa R4 on vety, Ci-C4-alkyyli tai C3-Cg-sykloalkyyli, R5 on vety, C^-Cg-sykloalkyyli tai (Ci-C4-alkoksi)karbonyyli ja p on 1 tai 2, raseemisessa muodossa tai optisena isomeerinä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, epäorgaanisten tai orgaanisten 2 7 3 6 7 8 emästen kanssa muodostettavien suolojen valmistamiseksi ja kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on NH, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettavien additio-suolojen valmistamiseksi.

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on vähintään 2 asymmetristä hiiliatomia. Substituenttien asemista ja hydrausas-teesta riippuen asymmetriakeskuksia on 2-8.

Raseemiset yhdisteet voidaan jakaa diastereoisomeeri-siksi tai epimeerisiksi seoksikseen tai enantiomeereikseen tunnetulla tavalla. Eri isomeerit ja raseemiset yhdisteet kuuluvat tämän keksinnön kattamaan alaan.

Tämä keksintö koskee erityisesti yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on NH ja R3 on alkyyli- tai fe-nyylialkyyliryhmä, joissa on korkeintaan 8 hiiliatomia. Edullisia yhdisteitä ovat lisäksi ne, joissa A on dimetyleeniryh-mä ja R on mielellään metyyliryhmä.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Muuntavaa entsyymiä inhiboimalla ne inhiboivat varsinkin angioten-siini I:n, joka dekapeptidi, muuntumista angiotensiini II: ksi, joka oktapeptidi.

Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat inhiboivasti sellaisiin entsyymeihin kuin karboksipolypeptidaasit tai en-kefalinaasit. Niiden terapeuttinen käyttö mahdollistaa näiden entsyymien aktiivisuuden vähentämisen tai jopa eliminoimisen vaikutuksen kohdistuessa mekanismeihin, jotka välittömästi liittyvät kohonneeseen verenpaineeseen tai sydämen toiminnan vajavuuteen.

Annosmäärät voivat vaihdella riippuen potilaan iästä ja painosta, sairauden vakavuudesta ja antotavasta. Oraalinen antotapa asetetaan etusijalle, mutta laskimonsisäinen antotapa on myös varsin sopiva kohonneen verenpaineen hoidossa.

Yksikköannokset ovat yleensä alueella 10-200 mg.

Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yleisen kaavan (II) mukainen atsabisyklo-ok-taanikarboksyylihappo tai sen esteri

II

3 73678 COR'

/V

\£ÄH <ji> jossa kaavassa substituentti A on sama kuin kaavassa I ja R1 on hydroksi tai Ci-C/j-alkoksi, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen substituoidun karboksyylihapon kanssa X'-(CH2)q-CH-COOH (III)

R

jossa kaavassa R ja q tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja X' on SH- tai NH2~tyhmä, suojattuna tavanomaisilla asyyli-ryhmillä, tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan IV mukainen happo COR' N — CO — CH—(CHj), — X’ IIV)

^ A

jossa substituentit ovat edellä määriteltyjä, ja tästä haposta poistetaan suojaryhmät tavanomaisella tavalla esim. saippuoimalla tai hydraamalla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ?i on vety, ja sitten kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri on vety ja X on NH, alkyloidaan haluttaessa pelkistävästi saattamalla se reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa R2-CO-CO-R3 (V) jossa kaavassa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on NH ja Rl on -CH-R3 COP-2.

73678

Yleisen kaavan (II) mukaiset välituotteet ovat uusia ja kuuluvat tämän keksinnön kattamaan alaan. Ne valmistetaan siten, että yleisen kaavan (VI) mukainen imidatso-py-ridiini

Av- A } N - r6 (VI) < 5 jossa A on edellä määritelty ja on radikaali, kuten fe-nyyliryhmä, joka voi olla substituoitu, hydrolysoidaan jollakin tavallisella menetelmällä, kuten keittämällä natrium-hydroksidin vesiliuoksen kanssa. Kaavan VI mukaisia yhdisteitä on selostettu julkaisussa Ben-Ishai ja Goldstein, 10 Tetrahedron 27, ss. 3119-3127 (1971).

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Esimerkki 1:

(3RS,2'RS)-N-(3-merkapto-2-metyylipropionyyli)-2-atsa-3-karboksibisyklo(2,2,2)oktaani 15 Vaihe A

(3RS)-2-atsa-3-karboksibisyklo(2,2,2)oktaani 3,8 g (0,0148 moolia) 8,8a-dihydro-1,3-diokso-5,8-etano-2-fenyyli-(2H,5H)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä (valmistettu menetelmällä D.Ben-Ishai ja E.Goldstein, Tetrahedron, 20 voi. 27, ss. 3119-3127) suspendoidaan liuokseen, jossa on 30 ml 4N natriumhvdroksidiliuosta ja 10 ml metanolia. Seosta palautusjäähdytetään 24 tuntia, jäähdytetään ja suodatetaan ja suodos tehdään happamaksi lisäämällä 30 ml 4N suolahappoa ja lasketaan ioninvaihtohartsin (200 ml, Dowex 50 25 H+) läpi.

Kun hartsia on pesty tislatulla vedellä niin, ettei kloridi-ioneja enää ole läsnä, haluttu yhdiste eluoidaan 500 ml:11a 1N ammoniakkiliuosta. Kun ammoniakkieluaatit haihdutetaan kuiviin, saadaan jäännökseksi haluttu tuote.

30 Paino: 1,8 g (78 %).

Sulamispiste (Kofler-blokki): 253-255°.

Il 73678

Vaihe B

(3RS,2'RS)-N-(3-asetyylitio-2-metyylipropionyyli)-2-atsa- 3-karboksibisyklo(2,2,2)oktaani 0,850 σ (0,0055 moolia) edellisessä vaiheessa saatua 5 (3RS)-2-atsa-3-karboksib isvklo(2,2,2 ) oktaan ia suspensoidaan liuokseen, jossa on 1,33 g (0,011 moolia) N-dimetyyliani-liinia 40 mlrssa metyleenikloridia.

Näin saatuun huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen lisätään tipoittain 5 minuutin aikana 1 g (0,0055 moo-10 lia) (2RS)-3-asetyylitio-2-metyylipropionihappokloridia.

Sekoitusta jatketaan 15 tuntia. Näin saatu liuos kaadetaan seokseen, jossa on 150 g murskattua jäätä ja 30 ml suolahapon VN vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 1N suolahapolla ja sen jälkeen tislatulla vedellä neutraalik-15 si, kuivataan kalsiumsulfaatilla, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja haihdutusjäännös kromatografoidaan silikageelil-lä (Merck F 254) käyttämällä eluenttina metyleenikloridi-metanoliseosta (95/5).

Näin saadaan 0,550 g (34 %) haluttua tuotetta öljynä, 20 jonka IR- ja NMR-spektri vastaavat tarkoitettua rakennetta. Vaihe C

(3RS,2'RS)-N-(2-merkapto-2-metyylipropionyyli 1-2-atsa-3-karboksibisyklo(2,2.2)oktaani 0,500 g (0,0017 moolia) edellisessä vaiheessa valmis-25 tettua (.3RS , 2 ' RS) -N- (3-asetyyl.itio-2-metyy!.ipropionyyli) -2-atsa-3-karboksibisyklo(2,2,2)oktaania liuotetaan typpiatmos-fäärissä seokseen, jossa on 1,7 ml na t r iumhydrok s id in 1N vesiliuosta ja 25 mi etanolia. Kun reaktion on annettu tapahtua 15 tuntia, etanoli haihdutetaan tyhjössä ja vesiliuos 30 uutetaan eetterillä, neutraloidaan tarkalleen 1,7 ml:lla suolahapon 1N vesiliuosta ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös on haluttu tuote (0,3 g seosta, jossa on 0,0995 g natrium-kloridia) . Tuotteelle suoritettiin NMR-analyysi D20-liuok-sessa.

6 73678 s /Λ^/ε0ΟΗ 6 L \ li. 1 ' 2' 4'

\4/2 CO - CH - CH - SH

1 ’ z ' CH.

3' 2 H asemissa 1 ja 3 δ = 4,10 ja 4,40 ppm 3 H asemissa 2' ja 4' δ = 2,3-3 ppm 1 H asemassa 4 δ =2-3 ppm (multipletti) 8 H (4 CH2) asemissa 5, 6, 7, 8 δ = 1,7 ppm (blokki) 5 3 H asemassa 3' δ = 1,5 ppm (dupletti)

Integraatio on koherentti.

Esimerkki 2: (3RS,4RS,7RS,1"RS)-N-(n-(1-etoksikarbonyylipentyyli)-(S)-alanvyli'l -2-atsa-3-karboksibisyklo (2,2,2) okt-5-eeni .

10 Vaihe A

(3RS,4RS,7RS)-2-atsa-3-karboksibisyklo(2,2,2)okt-5-eeni.

Seosta, jossa on 34,5 g (0,119 moolia) menetelmällä Ben-Ishai et ai. (vrt. esim. 1, A) valmistettua 1,3-diokso- 5,8-etano-2-(4-kloorifenyyli)-(2H,5H)-imidatso 1,5-a pyri-15 diiniä ja 355 ml (1,42 moolia) natriumhydroksidin 4N vesi-liuosta palautusjäähdytetään typpiatmosfäärissä 5 tuntia. Seos jäähdytetään 5°:seen, 14 g 4-kloorianiliinia kuivataan ja suodos tehdään happamaksi (pH 1) lisäämällä väkevää suolahappoa. Suodos lasketaan hartsin läpi (800 ml, 20 Dowex (H+) 50 WX-8). Pestään tislatulla vedellä, kunnes kloridi-ioneja ei ole läsnä, ja haluttu tuote eluoidaan 2250 ml:11a 1N ammoniakkia. Ammoniakkieluaatit haihdutetaan kuiviin vesisuihkupumpulla aikaansaadussa tyhjössä 40°:ssa. Paino: 17,5 g (96,2 % teoreettisesta saannosta).

25 Analyysi CgH^NC^

Laskettu C % 62,72 H % 7,24 N % 9,14 Saatu 62,30 6,87 9,10 IR : OH ja NH„+ 3600-3200 cm”1 COO~ 1630 cm_1

II

7 73678 NMR : (D2° “ koherentti integraatio) 4 H 1,3-2,1 ppm 2 K 6,5 ppm 1 H 4,3 ppm 1 H 3,7 ppm 1 H 3,25 ppm 5 Vaihe 3 (3RS,4RS,7RS)-2-atsa-3-metoksikarbonyylibisyklo(2,2,2)okt- 5-eenin hydrokloridi 1 g (0,00655 moolia) edellisessä vaiheessa valmistettua aminohappoa liuotetaan 15 mitään vedetöntä metanolia ja 10 alle +5°:ssa lisätään tipoittain 1,5 moolia tionyyliklori-dia. Seosta palautusjäähdytetään 2 tuntia ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin vesisuihkupumpulla aikaansaadussa tyhjössä 40°:ssa. Näin saadaan 1,2 g (90 % teoreettisesta saannosta) haluttua tuotetta.

15 Sul.p. 207° (hajoaa) IR : CO (esteri) 1740 cm 1 NH2+ 2800-2200 cm"1.

Epäpuhdas tuote käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

20 Vaihe C

(3RS,4RS ,7RS)-N-(N-(t-butoksikarbonyyli)-alanyyli)-2-atsa- 3-metoksikarbonyylibisyklo(2,2,2)okt-5-eeni.

8,9 g (0,044 moolia) edellisessä vaiheessa kuvatulla menetelmällä valmistettua esteriä liuotetaan 70 ml:aan di-25 metyylitormamidia (DMF) trietyyliamiinin (6,15 ml, 0,044 moolia) läsnäollessa. Näin saatuun, huoneen lämpötilassa pidettuun liuokseen, lisätään perättäisestä: - 8,3 g (S)-tert.-butoksikarbonyylialaniinia liuotettuna 45 ml:aan DMF:a, 30 - 6,45 g (0,044 moolia) hydroksibentstriatsolia (HOVT) liuo tettuna 55 ml:aan DMF:a ja - 9,05 g (0,044 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCCI) liuotettuna 80 ml:aan kloroformia.

Kun on sekoitettu 24 tuntia, muodostunut disyklohek-35 syyliurea (DCU) suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin vesisuihkupumpulla aikaansaadussa tyhjössä 50°:ssa. Jäännös sekoitetaan 250 ml:aan etyyliasetaattia ja liuos 73678 8 suodatetaan ja pestään perättäisestä: 2 x 50 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, 3 x 50 ml:lla sitruunahapon 10 t:sta vesiliuosta.

2 x 50 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, 5 3 x 50 ml:11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja 2 x 5C ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja sen jälkeen kuivataan kalsiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.

10 Näin saadaan 12,8 g (86,5 %) haluttua tuotetta hyvin viskoosisena öljynä.

Analyysi C17H26H2C>5

Laskettu C % 60,34 H 1 7,74 N % 8,28

Saatu 60,10 7,79 8,21 15 IR : NH 3400-3300 cm"1 CO amidi 1700 cm ^ ja 1510 cm ^ -1 CO esteri 1750 cm NMR 2 H (6,1-6,8 ppm) 1 H (5,2-5,8 ppm) vaihtuva 20 3 H (4,2-4,9 ppm) 3 H (3,73 ppm) 1 H (3,2 ppm) 9 H ( 1,5 ppm) 7 H (1 , 2-2,2 ppm) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

II

Vaihe D

2 (3RS,4RS,7RS)-N-(n-(t-butoksikarbonyyli)-(S)-alanyylil-2- 3 atsa-3-KarPoksibisyklo(2,2,2}okt-5-eeni.

4 12,8 g (0,038 moolia) edellisessä vaiheessa saatua yh 5 distettä liuotetaan 140 ml:aan metanolia 1N natriumhydroksi- 6 din (40 ml) läsnäollessa. Kun sekoitusta on jatkettu 8 tun 7 tia huoneen lämpötilassa, liuos haihdutetaan kuiviin vesi- 8 suihkupumpulla aikaansaadussa tyhjössä 30°:ssa ja sen jäl 9 keen saatu jäännös liuotetaan uudelleen 150 ml:aan vettä, 10 uutetaan pienellä määrällä etyyliasetaattia saippuoitumat- 11 toman materiaalin erottamiseksi ja sen jälkeen tehdään happamaksi 40 ml:11a 1N suolahappoa. Saostunut happo uutetaan 7367 8 rikkihappopitoisella eetterillä (2 x 100 ml), eetteriliuos kuivataan kalsiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 11,1 g (90 % teoreettisesta saannosta) haluttua tuotetta.

5 IR : NH ja OH 3420 cm"1 ja 3300-2300 cm"1 CO (happo ja amidi) 1700 cm ^ -1 -1 CO (tertiäärinen amidi) 1635 c, ja 1500 cm NMR : 1 H (8,4 ppm) vaihtuva 2 H (6,3-6,6 ppm) 10 1 H (5,5 ppm) vaihtuva 3 H (3,9-4,8 ppm) 1 H (2,9-3,5 ppm) 16 H (1-2 ppm).

Vaihe E

15 ( 3RS ,4RS,7RS)-N- ( (S)-alanyyli)-2-atsa-3-karboksibisyklo- (2,2,2)okt-5-eeni; (yhdiste no 2 seuraavassa taulukossa): 11,1 g (0,034 moolia) edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 95 mlraan metyleenikloridia, saatu liuos jäähdytetään alueelle 0 - +5° ja siihen lisätään sekoituksen 20 alaisena tipoittain liuos, jossa on 75 ml trifluorietikka-happoa 80 ml:ssa metyleenikloridia. Sen jälkeen seosta sekoitetaan vielä ensin 1 tunti alueella 0 - +5° ja sen jälkeen 1 tunti +25°:ssa ja haihdutetaan kuiviin ensin vesisuih-kupumpulla ja sen jälkeen keskipakopumpulla aikaansaadussa 25 tyhjössä (0,1 mm Hg).

Epäpuhdas jäännös (13,6 g) lasketaan vesiliuoksen hartsin läpi (Dowex 50 H+), hartsi pestään tislatulla vedellä ja sitten haluttu tuote eluoidaan 1 litralla 1N ammoniakkia.

Kun ammoniakkieluaatit haihdutetaan kuiviin, saadaan halut-30 tu tuote.

Paino: 6,3 g (83 % teoreettisesta saannosta).

Analyysi C^H^N^

Laskettu C % 58,91 H % 7,19 N % 12,50 Saatu 57,80 7,09 12,83 35 IR ja NMR: katso taulukkoa 1 o 73678

Vaihe F

(3RS,4RS,7RS,1"RS)-N-(n-(1-etoksikarbonyylipentyyli)- (S) -alanyyli)-2-atsa-3-karboksibisyklo(2,2,2)okt-5-eeni; (yhdiste no S seuraavassa taulukossa).

5 1 g (0,045 nooiia) edellisessä vaiheessa saatua yhdis tettä liuotetaan sekoituksen alaisena 55 ml:aan etanolia, joka sisältää 13 g molekyyliseulaa 0,4 nm ja 2,85 g (0,018 moolia) etyyli-2-oksoheksanoaattia (kp.^ = 89-91°, valmistettu menetelmällä P.A.Manis ja M.W.Rathke, J.Org.Chem. 45, 10 4952-54 (1980)). Kun on sekoitettu 1 tunti huoneen lämpö tilassa, lisätään 6 tunnin kuluessa liuos, jossa on 0,28 g (0,0045 moolia) natriumsyanohydridiä 2,25 ml:ssa vedetöntä etanolia. Sekoitusta jatketaan 15 tuntia, sitten liuos suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös sekoitetaan 50 ml: 15 aan natriumkloridin vesiliuosta. Ylimääräinen ketoesteri uutetaan pois eetterillä ja sen jälkeen vesifaasin pH säädetään arvoon 3 lisäämällä pieni määrä 1N suolahappoa ja sen jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan kalsiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan 20 kuiviin. Haihdutusjäännös on haluttu tuote natriumsuolan muodossa.

Analyysi 9H29N2Na°r'

Laskettu C % 58,7u H % 7,53 N % 7,21 Saatu 58,74 7,71 7,48 25 Edellä olevissa esimerkeissä valmistetut yhdisteet ja muita samalla tavalla valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä on lueteltu seuraavassa taulukossa.

II

7 3 6 7 8 4 Λ

j I Γ~"ϊ i i I

n : g g e g ‘ ! -Hu) -H (B -H HJ Ή 3

2 I . j , ^ Ή H H M I-1 n H

1 1 1 . -P Ο -P 0 · -P O -P O

p , 33 3 3 I 3 3 33 ;__—__!_______G co p w \ c m cw 1 " ^-- A K =Γ I ^ ^ ! \y <-> ro co I 1 = 5.5 ! to u _jy>

cm c\j <_> G "*V

“ zz CNJ (\J tp <-> x := c ' <_) O j tn _tr> —» .—. <-3 Ξ3 — id tn ln I cm CNJ 2T Ο 3Γ

I C—> OP CNJ CNJ CNJ

& — = o ooo o O O O o o (-> O f_J <_) C_> too to G too too to 5 a: a: c£ e; c; --— -—,-.— -j—in-: M ! ! +-> ;

o I I

ρ I ! ! ! I

% ! — I ' ! I

3 ^5, iC- ^2, 1/1 pTjco'jtir ” =Γ* 3Γ5 _Γ*> jr> _co _co I CO j

^°0 ^ 0 <-> m3 g 5 ! g 5 I

__ ! I

X to — ' ! ξ 5 2 s 2 ! 5 ; 5 ! _ 1 1 " "" "1 " Ί - - -— _1 1 -1- σ Ooo 0 00 0 3 ^ I "1 ΰ s S S S' ’ 5* ~ , ~ nr C- 22, ^ o: | co cr

6 I

>< ΤΛ i 3

g ^fM _CM __CNI CN) _CNI

roMJ = oG G GG =

0 l . . MJ

C^-.^TMCMJM^pj^csj

0 o o o G G G G

---———--ί___I_ — I w 1 ! ~ CD ^ 1 cxJ I c\] -Pi!

3 · I . ) I

·- O <M H ^ «=> tn to 1 n. t co P

'S 2 -H -H i I I -H

•3 y\ ί 1 ! ω £_dL_kJ_ .J___j I 5 73678 I i I ]-!-i-!-1--- \ i I I 1 i I ! I I .1 , ' .

n 5 i § I § £ . I £ >-j4J

O 3 : 3 3 ID ! p r{ m S T] +J -H ai i -Η d Ή ΐ ·Η d j 1 i ·Η d ! 3 d 3 d 0 P 3 M H H I 3 i—‘ I p I—1 p 3 I—1(«

P I 4J O I -U O -PO I O : 4JO

5 rop|33 dp i d 3 ! is 3 ’£ $ £ $ -:_g_JL__c„v) 3 m I c m I cm +J $ jj $ i 1 1- -—-- i ! - __ I p*·»· n-j

0\ I ©*> χ 2C

*» X m α·> r^i| i i I x- =- <9

-- i i~ i i §~S^ 1 s~ 8~ T

sis S ϋ “ “ Ö “ · s5~

„^^3* L—^— T- 1 I _ CNJ I I

^ '-5 i £ to O Co O Lo D PUT) = —,0— 5 __ —^ 5, j5, * , 1“ , ES, &v-0 “7 £-9 - 0

i ___I

alii ! i s I

j|| ! : ; ; I

jc(iC- '-ίΰ-!ϋ Η ^ «λ "J =Γ =Γ 1 =Γ =T =T _p ,p

O j ° ^ O 00 o D

~ ' I 1 1 1 1 . .

es ; I

_1__ z j = z , z I ' 5 2 2 ____ί_I_ I_________

! I I 1 I

σθ|°|ο ojojo I 0 0 j . i r j i [ ! H t/Γ j j j I I ! £ ! 5 ! £ j “ |ύ.ίΙϋ i£. 2 in’ ω I < ^ I· ! 1 1 : 0) ] j 1 d j 250 i ^ _fM _J\J _c\4 f\J ! i: ^ u ! ΰ jo D D Ö 5' cT ’ 1 ’ I ' ' 1 1 · “ 2^ 2^ ~Γ° ! —00 _oo _rvi

< 0 <-> O j O j D D o D

. ( 1 Γ ί 1 j ^ i -p . 1 I !

! ” 0! 0-1 ! 2 ! - ' ^ O

j ri’z i ! : , j - ; —

II

13 73678 -1—.—I-1 0 ! 6 +-1 -H 8 § . rs ! C ω i -1-- n ln ! e “Kj I _J_ cj

! CO D O

I co ; (

) CNJ

5

kO

·—' ~CM

cc 1 O

o o

C-J

I to D

j e;

ί W

tt ; -r-{ l μ «Ρ s £ c _ro

™ O

u ^ ec

~^ cr O

re t ~ o ε ε !>ι U)

it! _CNJ

c D

co : I

H

«C 5

φ I

4-) V) 0 f- •h —· !

^ I

Xi I

7 3 6 7 8 1 4 Π i i !-i-i-i---1 0} j I ; i ; j Μ i '· I ' i'^ θ| 00 i ^ - un ud ^ ro f'asv I i |£ , I | ; ! j ! ! i j I I - j ! | | j ! ! - j ! : ^ i c ;

si I ^ I I

!>| is ! - ; , j 3 j! i ! ! ! U ~ ; i 5 i | ! ^ “ | it, % 1 I .- : 7 ? ! , -H ! I 1 I ! 1 ί I— «3“ : j -:- ; ! ~ ; j ^ : £ ^ : £ ~ i ; ,¾ ! i o j «c : 0 0 ί

I 3 ; ; - ί I 1 ~ ° I

4 j ^ I I j

° j i ‘ s j. i ! I

I 5 j ^ I ^ o , —^ — 3 ' j fj > I

: ! ^ j = _ _ _ I - o <c j I c-s. = I 5 o .: j 3 g· , > j ~ ^ : ^ j £ ! o j o e ί ~ ί > 5“ I 3Γ iT i ^ rT )-^ 0 : « if- ! ? or I|? <? ...° I ?<= j > _ ci j 11 1 g 't ^ "3 | g g : λ w c Li mm j u? cv; ! ,' j g.. g, 21- Fg : gg, j ^ ^ 'r cnj^ ! cw j o o j ; : ' " ™ "J c0 ! rS ^ .--05 " SS, 3 j O 50 ' 1 f cvj j j --:-----!--j-i-!--- 1 I j I j ! ί I o ° O O O o' t- . p LO Ο ΙΛ o o I g , tv Ln , u-j un ^ ] 2 ~ f I g 7 - ^ ~ oo £ i g 1 |gg 3 9 ί S ί ί1 O oo lomo Iolho o ino P ί ? C u. O fNj N O a’ LO Cvj f\j rH (\j f^| ο Γ”*) ^3"

0 ! £ g £ £ ! £ g g g £ S

O \ Γ, rH ; 0--l Γ-> — — ' 0-.-1 O — — j ! o i ** ! -J •'--l ' ‘ ! '' -'-r ‘ ’ j ...... !......j

1 I — ! O « H ^ -H I in -H I -H I

*> ! O :i ί Ο TJ 0) Ό CU Ό I V-i -H S-l -h I

! . o ; :' Ti i O -j I VV I

! i j f r.^ i-M S ' ί ^ i ^ -P -r-t 4—> -ί—I , j CsT ; <"·*> J I L' ^ . Φ Oj ! (D JJ j ’Si j rr in P ( ' I Ξ ί ^ ; ** 1 1 = ! = o ns ° o to 1 ! I , i— l r- o oo ;ooo |ooo !»00| ' +. i ^ ' I ! 3 ,-- _ · ί _ f; ff ; ί r,^ _j> ii^ n : ι:^ π i

II

1 ·> 7 5 6 7 8 I i 1 !----

I I

QJ 1 ' 4J j !

“ O I ^ ^ U"> ID

'Ό sr I I

Ϊ7 ! I

" 1 I__ I i i --- j oo ! £

S I

2 !

Qj 1 | £ i : » — c c\j > · · -P OJ ^ •rH J ( “ 1 m j i co ! ^. ! i 2 _ ! _j i I 1 · "- · ·

! , C f-f CO CV

i—I \ * t » I I

j -H I 2 UO I ' CO i ; -H ! ^ i fo j

·* ~ IS ^ I

·» '

? i I

I a * £ I ! ? I

i H ! > 3 > i ; I

! I ! .£ ! £

I ·ι~ί i *H

g m σι n cc j m > uo *· csjo mo no csj co uor^ cd lo Lni pLid cCid co'lco coco * * * * ·· ·· · » · » φ 4 ^*cnj ^tcnj cnj o «3" ; r-^ *3- cc rs --:-,-1-:--:-j o o I I I I O ! o •'f I ! I ! ro

CsJ IT) j lo \ ro ,- I I > Z. ; .

2 9? ί o o I o i o 'So i 2 !° ο i o<7’o ] ! S β 72 I ^ <O ro -n ! oi ! — 00 -n ,co ro (NJ I csj rsj !

I Ö S 9 2 ^ 2 2 ^ O LT) O O ID O O id :D ooo ooo I

c- 2 £ ”7 ocnjcnj ot\jNiO(\jn oojo o n o c- m i f; 2 2 c Λ n ^ ^ O oor-^iD or^iD rOr^o CC rv id csj id ! O T-H fO —> r-H (O o fOr-lr-i m^r— rO^I^ CSJ -Η ,—I pr) _ [ £j...... i j

Jf Ο £ Ο -Η ϋ , £ -Η £ -H j ΐ -Η 'ϋ1 -Η £ -H £ ,H

·· ^ fl1 cj"o QJO Cl "C Ο Ο O — ΟΌ 1 ** a ''Z-^ —> — 4_> -r- .r- *-l ·τ- -r- . . 4_> I „ I IfV = C0c| 1Λ E IP = . IPS Ifl c

2ί ..Φ“ raoj aifD "CO airo --00 ••Ore r <1J O

ooj~o°i^°o =oo or o o oroo’oroo ° oo j ’ ^ i w' O O O ! ««_

: j 11 ! 11 11 , _r II » Il II i J· Il II _» I' II _« n u c\J11 II

j J 0 0 croo;rroo r::oo zool^oo j 7 3 6 7 8 1 f-' --1 ia;! i ' Cfi I j : ^ P i CO j : O ^ | r-H 1 1 i

; ί I

S ! I

i £ tn

I >iS

-P E-I ] ^-i '"''‘v ί ’ -H E ; ' 'H Qj ,

oi a I

; ! i ; -4-1 ! j

s a> f I

! ir ! '

! -r-* | I

l 1 ' : '

f ’ I

1 Tj ! 1 7 ! !

Γ0 i I

: 5 ί = ~

U CNJ

j - ^ 1 i ! cnj !

: £ \ ~ cZ

. s j — r^j j | I i i i ! i i ί 1 i ί i ! i 1 f ( ' 1 i ;_[__; j J ; ; i ! i ί I !

i ! I

i ^ O u"> un 1 o rsj «—' ; , *:r il ro -H ,-H - f- i I i p p! i co cj o , i > , '-’ m ^ , 'S· --

, j * · Q,' rZ

j cc , to c o i i —· j C· j ' S o- o i 1 --- i

(I

7 3 6 7 8

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen tutkimus.

Keksinnön mukaiset yhdisteet testattiin antamalla niitä i.v. tai p.o. valvetilassa oleville koirille.

Taulukko II

(Angiotensiini I- ja angiotensiini II-injektion (0,3 y/kg) indusoiman painevasteen inhibitio valvetilassa olevilla koirilla )

Yhdisti; n:o Annos Antotapa % inhibitio % inhibitio ja isomeeri (mg/kg )___1 h kuluttua__6 h kuluttua kaptopriili 5 i.v. 76 30 ( S ) ( S )_________________5________p .cp.________87___________30_____ 1 (S) (S)_________5_______i.v.______60_____48 4 (S) (S) (RS)_5 i.v.____66___38 5 (RS) < S)(RS) 10 i.v. 93 77 10 p.o. 82 67 7 (S)(S)(RS) 2 i.v. 70 38 7 (S) ( S) ( S) ____1__p.o.___58_____52__ 9 (RS)(S)(RS) 5 i.v. 77 38 10 (S) (S) (S) 1______p^o_.______64__ 55_ 12 (S)(S)(RS) 2 i.v. 80 44 _______ 2___p.o.______4 7___ 45_ 13 (S) (S) (RS)______2_i.v.___88_ 55__ 14 (S)(S)(RS) 2 i.v. 84 58 2 p.o. 88,5 50 16 (S) (S) (S; JL________o ._o_._________79_______ 39_ 1 8 7 3 6 7 8

Koirien valtimoverenpaine mitattiin painemittarilla (Statham P 23 Db), kun aorttaan oli asetettu katetri reisi-valtimon kautta. Mittaustulokset rekisteröitiin rekiste-röintilaitteella (Brush 400).

5 Angiotensiini I:tä ja angiotensiini II:ta injektoi tiin eläimiin laskimonsisäisesti annoksina 0,3 γ/kg. Kummallekin hormonille määritettiin annos/aktiivisuuskäyrä. Sitten keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin suun kautta tai laskimonsisäisesti annoksina 1-10 mg/kg. Testattavan 10 yhdisteen antamisen jälkeen määritettiin angiotensiini I:n ja angiotensiini II:n toinen annos/aktiivisuuskäyrä.

Kohonnutta verenpainetta 50-100-prosenttisesti inhiboiva vaikutus ilmeni 30-90 minuutin kuluttua yhdisteiden antamisesta ja se pysyi 40-80 prosentin tasolla yli 6 tuntia an-15 tamisen jälkeen. Eräät yhdisteet olivat aktiivisia vielä 24 tunnin kuluttua antamisesta, mitä ei ole havaittu tähän asti tunnettujen yhdisteiden kohdalla. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei myöskään ole akuuttia myrkkyvaikutusta (LDq > 500 mg/kg i.p. hiirillä).

Il

Claims (1)

1. 73678 Patenttivaatimus : Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten, yleisen kaavan I mukaisten atsabisyklo-oktaanikarboksyylihappojen valmis tam is e ks i COOH — CH— (CH2)q — X — R, (1) R jossa kaavassa Λ on vinyleeni- tai dimetyleeniryhmä, q on 0 tai 1, R on Ci_-C4-alkyyl i, jossa voi olla aminoryhmä, X on -S- ja R.]_ on vety tai vaihtoehtoisesti X on -NH- ja Rt on vety tai ryhmä -CH-Ro co-r2, R2 on hydroksi tai Cg-C4-alkoksi ja R3 on vety tai suora- tai haaraketjuinen alkyyli, sykloalkyy-lialkyyli tai fenyv1ialkyyli, joissa kussakin on korkeintaan 8 hiiliatomia tai ryhmä -(CH2)p-S-CH-R5 Ra jossa kaavassa R4 on vety, Cg-C4-alkyyli tai C3“Cg-sykloalkyyli, R5 on vety, C^-Cg-sykloalkyyli tai (C4-C4-alkoksiJkarbonyyli ja p on 1 tai 2, raseemisessa muodossa tai optisena isomeerinä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa muodostettavien suolojen valmistamiseksi ja kaavan T mukaisten yhdisteiden, joissa X on NH, epäorgaanisten tai orgaanisten happoien kanssa muodostettavien additio- 20 73678 suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II mukainen atsabisyklo-oktaanikarboksyylihappo tai sen esteri, COR' /V \^NH (ID jossa kaavassa substituentti A on sama kuin kaavassa I ja R1 on hydroksi tai C^-C^alkoksi, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen substituoidun karboksyylihapon kanssa X 1 - (CH2)q-CH-COOH (III) R jossa kaavassa R ja q tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja X' on SH- tai NH2-ryhmä, suojattuna tavanomaisilla asyyli-ryhmillä, tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan IV mukainen happo COR' \^N^-CO — CH— (CHi), — X' (I'-') R jossa substituentit ovat edellä määriteltyjä, ja tästä haposta poistetaan suojaryhmät tavanomaisella tavalla esim. saippuoimalla tai hydraamalla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vety, ja sitten kaavan I mukai nen yhdiste, jossa R^ on vety ja X on NH, alkyloidaan haluttaessa pelkistävästi saattamalla se reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa ti 7 7 6 7 8 R2-CO-CO-R3 (V) jossa kaavassa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on NH ja R^ on -CH-Ra i c°-r2. törfarande För framställning av farmaceutiskt använd-bara azabicyklo-oktankarboxylsyror med den allmänna tornein I COOH A^N~C°--CH—(CTH^ —X —R, (T) i R 1 vilken Δ är en vinvlen- eiler dimetylengrupp, q Mr 0 eiler 1, R är C]_-C^-alkyl, som kan uppbära en aminogrupp, X är -S- och är väte eiler aiternativt X. är -NH- och Rj_ at väte eiler gruppen -CH-R3 co-r2, R2 är hydroxi eiler C^-C^alkoxi och R3 är väte eiler en rak eiler grenad alkyl, cykloalkylalkyl eiler fenylalkyl, av vilka var och en innehaller högst 8 kol-atomer, eiler gruppen 22 7 3 6 7 8 “(CH2)p-S-CH—R5 r4 vari R4 är väte, C^-C4-alkyl eller Cg-Cg-cykloalkyl, R5 är väte, C3~Cg-cykloalkyl eller (C^-C4-alkoxi) carbonyl och pari eller 2, i racemisk form eller som optiska isomerer samt deras salter med farmaceutiskt acceptabla oorganiska eller organiska baser och additionssalter av föreningar med formeln I, väri X är NH, med farmaceutiskt acceptabla oorganiska eller organiska syror, kännetecknat därav, att en azabi-cyklo-oktankarboxylsyra eller dess ester med den allmänna formeln II COR' /W 7nh (II) vari substituenten A betecknar detsamma som i formeln I och R’ är hydroxi eller C^-C4-alkoxi, omsätts med en substitue-rad karboxylsyra med den allmänna formeln III X * -(CH2)q-CH-COOH R vari R och q betecknar detsamma som i formeln I och X1 är en SH- eller NH2~grupp, skyddade med vanliga acylgrupper, eller med ett funktionellt derivat därav, varvid en syra erhalls med den allmänna formeln IV COR' \^N — CO — CH— (CHi)q — X' (IV) R II