DK162444B

DK162444B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af azabicyklooctancarboxylsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf

Info

Publication number: DK162444B
Application number: DK460181A
Authority: DK
Inventors: Michel Vincent; Georges Remond; Michel Laubie
Original assignee: Adir
Priority date: 1980-10-21
Filing date: 1981-10-19
Publication date: 1991-10-28
Also published as: FR2525604A2; ES8301927A1; SU1138022A3; YU245481A; NZ198701A; AU7662481A; JPS6112911B2; NO155098B; FR2492381A1; US4397857A; FI73678C; JPS5798281A; CA1183140A; DD201891A5; IL64075A0; DE3165428D1; FR2492381B1; IE51823B1; IE812460L; GR75389B

Description

DK 162444 B

Opfindelsen angår en ana 1 og i fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte azabicyklooctancarboxylsyrer med den i kravets indledning angivne formel I og farmaceutisk acceptable salte heraf, og anal ogi fremgangsmåden er ejendommelig 5 ved det i kravets kendetegnende del angivne.

Forbindelserne med formlen I har mindst 2 asymmetriske carbonatomer. Afhængigt af substituenternes stilling og af hydrogeneringsgraden er der fra 2 til 8 asym-metricentre.

10 De racemiske forbindelser kan opspaltes i deres di- astereoisomere eller epimere blandinger, eller i deres enantiomere på kendt måde.

Opfindelsen angår mere specielt fremstilling af 3 forbindelser med formlen I, hvor X er NH og R er en alkyl-15 eller phenylalkylgruppe med ikke over 8 carbonatomer. Endvidere foretrækkes forbindelserne, hvbr A er en dimethyl-gruppe og R fortrinsvis betyder en methylgruppe.

Forbindelserne fremstillet efter analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen og saltene deraf har betydningsfulde farma-20 kologiske egenskaber. De hæmmer navnlig omdannelsen af deca-peptidet angiotensin I til octapeptidet angiotensin II ved at hæmme dannelsen af det omdannede enzym.

Forbindelserne fremstillet efter analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen har en hæmmende virkning på enzymer, såsom 25 carboxypolypeptidaserne eller encepha1 i naserne. Deres terapeutiske anvendelse gør det muligt at reducere eller endog helt at eliminere disse enzymers aktivitet ved at påvirke en af de mekanismer, der er indirekte ansvarlig for hypertension eller cardial insufficiens, og de er derfor anvendelige til behandl-30 ing af arteriel hypertension og cardial insufficiens.

Doseringen kan variere stærkt afhængig af patientens alder og vægt, alvoren af den terapeutiske indikation og af indgiftsmåden. Oral indgift foretrækkes, men intravenøs indgift er også velegnet ved behandling af hyperten-35 sion. Doseringen vil generelt ligge mellem 10 og 200 mg.

DK 162444 B

2

Mellemprodukterne med formlen II er hidtil ukendte forbindelser, og de fremstilles ved, at en imidazopyridin med formlen: ^ (71) k / N - Η« hvor A har den betydning, der er angivet for formlen I, g 5 og R er en gruppe, såsom substitueret phenyl,"underkastes hydrolyse under anvendelse af sædvanlige fremgangsmåder, såsom kogning med en vandig opløsning af natriumhydroxid. Forbindelserne med formlen VI er beskrevet af Ben-Ishai og Goldstein (Tetrahedron 2_7, 3119-3127 (1971 ))· 10 Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere i de efterfølgende eksempler(

Eksempel 1.

(3BS,21JM3)-N-[3-mercapto-2-methylpropionyl]-2-aza-3~car-boxybicyclo[2,2,2]octan-.

15 Trin A.

(3RS)-2-aza-3-earboxybieyclo[2,2,2]octan.

3,8 g (0,01U8 mol) 8,8a-dihydro-1,3~dioxo-5,8-ethan- 2-phenyl-(2H.5H)-imidazo[1,5~a]pyridin, der er fremstillet som beskrevet af D. Ben-Ishai og E. Goldstein, Tetrahedron, 20 bind 27, side 3119-3127, suspenderes i en opløsning af 30 ml UN natriumhydroxid og 10 ml methanol. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2k timer, afkøles og filtreres, og filtratet syrnes med 30 ml UN saltsyre og passerer derefter over 200 ml ionvekslerharpiks Dowex 50 H+.

25 Efter at harpiksen er blevet vasket med destilleret vand, indtil der ikke er flere chloridioner til stede i eluatet, elueres den ønskede forbindelse med 500 ml 1N ammoniak. Efter inddampning til tørhed efterlader de ammo-niakalske eluater en rest, som er det ønskede produkt.

30 Vægt 1,8 g (78 %).

Smeltepunkt (Kofler block) 253-255°C.

DK 162444 B

3

Trin B.

( 3RS. 2 * RS )-R-[ 3-aeetylthio-2-methylpropionylj-2-aza-3-carboxybicyclo[2,2,2]octan.

0,850 g (0,0055 mol) (3RS)-2-aza-3-carboxybicyclo-5 [2,2,2]octan fremstillet i det foranstående trin suspende res i en opløsning af 1,33 g (0,011 mol) K-dimethylanilin i kO ml methylenchlorid.

1 g (0,0055 mol) (2RS)-3-aeetylthio-2-methylpro-pionsyrechlorid sættes dråbevist i løbet af 5 min. til 10 denne suspension under omrøring og ved stuetemperatur. Omrøringen fortsættes i 15 timer. Den fremkomne opløsning hældes i en blanding bestående af 150 g knust is og 30 ml af en normal vandig opløsning af saltsyre. Den organiske fase aftrækkes, vaskes med N HC1 og derefter med destil-15 leret vand, indtil den er neutral, tørres over CaSO^, filtreres, koncentreres til tørhed og den tilbageblivende rest kromatograferes over silica (Merck F 25k) under anvendelse af en methylenchlorid/methanolblanding (95/5) som eluant.

20 Man får 0,550 g (3^+ %) af det ønskede produkt i form af en olie, hvis IR og HMR spectra svarer til den forventede struktur.

Trin C.

( 3RJ3,2 ' RS )-N-[ 3-mer c apt o-2-met hylpr op i ony 1]-2-a za-3~c ar-25 boxybicyclo[2,2,2]octan.

Under nitrogen opløses 0,500 g (0,0017 mol) (3RS, 2'RS)-N-i3-acetylthio-2-methylpropionyl]-2-aza~3-carboxy-cyclo-[2,2,2]octan fremstillet i det foranstående trin i en blanding af 1,7 ml normal vandig natriumhydroxid og 25 30 ml ethanol. Efter 15 timers kontakt bortdampes ethanolen i vakuum, og den vandige opløsning ekstraheres med ether, neutraliseres med 1,7 ml normal vandig saltsyre og inddampes til tørhed. Den tilbageblivende rest er det ønskede produkt, 0,3 g blandet med 0,0995 g natriumchlorid.

35 Produktet testes ved NMR opløst i D^0

DK 162444 B

k

U COOH

5xW

6lV?X 1' 2· V

1 * XCO - CH - CH. - SH

I 2 CH« 3* 2H ved 1 og 3 i = lf-,10 og- U,U0 ppm 3H ved 2' og U* S- 2,3 til 3 ppm 1 H ved S- 2 til 3 ppm (multiplet) 8 H (U GH^) ved 5S6,7,8 & = 1 ,7 ppm (block) 5 3 H ved 3' S = 1*5 ppm (dublet)

Eksempel 2.

(3ES,^RS,7RS, 1 1 *B_S_) —li— [N— (l-ethoxycarbonylpentyl)-(S)-alanyl]-2aza~3-carboxybicyclo[2,2,2]oct-5-en.

Trin A.

10 (3RS , ^.RS , 7RS )-2-aza-3-carboxybicyclo[ 2,2,2 ]oet-5~en .

3^, 5 g (0,119 mol) 1,3-dioxo-5,8-eth.an-2-(ii-chlor-phenyl)-(2H,5H)-imidazo[1,5~a]pyridin, der er fremstillet som beskrevet af Ben-Ishai og medarbejdere (se eksempel 1, A) opvarmes under tilbagesvaling og under nitrogen 15 i. 5 timer med 355 ml tk2 mol) af en vandig tø-H natrium-hydro-xidop-løsning.

Efter afkøling til 5°C tilsættes 1U g tørt lt-chlor-anilin og filtratet syrnes til pH 1 med koncentreret saltsyre. Den filtrerede opløsning passeres ben over 800 ml 20 harpiks (Dowex(H+) 50 WX-8). Efter udvaskning med destilleret vand indtil der ikke er flere chloridioner til stede, elueres det ønskede produkt under anvendelse af 2250 ml 1N ammoniak. De ammoniakalske eluater koncentreres til tørhed i vakuum fra en vandstrålepumpe ved 1*0°C. Vægt 25 17j5g (96,2 % af det teoretiske udbytte).

Analyse CgH .jN-Og C % Η % Ή ί

Beregnet 62,72 7*2^ 9,1

Fundet 62,30 6,87 9»10

DK 162444 B

5 IR: OH og m2+ 3600-3200 cm"1 C00~ 1630 cm"1 NMR: (D^O - integrering) 4H 1,3-2,1 ppm 5 2H 6,5 ppm 1H b,3 ppm 1H 3,7 ppm 1H 3,25 ppm

Trin B.

( 3RS , ^RS, 7HJ3 ) -2-aza-3-methoxycarbonylbicycloi 2,2,2]oct-5_ en-hydrochlorid.

10 1 g (0,00655 mol) af aminosyren, der er fremstil let i det foran stående trin, opløses i 15 ml vandfri methanol og, uden at temperaturen overstiger +5°C, tilsættes dråbevist 1,5 mol thionylchlorid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer og koncentreres deref-15 ter til tørhed i vakuum under anvendelse af en vandstråle-pumpe ved U0°C. Man får 1,2 g (90 % af det teoretiske udbytte) af det ønskede produkt. Smeltepunkt = 207°C (under dekomponering) IR: CO (ester) 17^-0 cm 1 NH* 2800-2200 cm"1 20 Det rå produkt anvendes i det efterfølgende trin uden rensning .

Trin C.

( 3RS , li-RS , 7RS ) -H-[ U- (t-but oxycarbonyl) -alanyl]-2-aza~3-methoxycarbonylbicyclo[2,2,2]-oct-5-en.

25 8,9 g (OfObb mol) af esteren fremstillet i det fore gående trin opløses i 70 ml dimethylformamid (DMF) under tilstedeværelse af 6,15 ml (0,0¼¼ mol) triethylamin. Til den fremkommende opløsning, som holdes på stuetemperatur, sættes efter hinanden: 30 - 8,3 g (S_)-tert.-Boc .-alanin opløst i U 5 ml DMF, - 6 ,l+5 g (0,0¾¼ mol) hydroxybenztriazol (HOBT) opløst i 55 ml DMF, og - 9,05 g (0,0¾¾ mol) dicyclohexylcarbodiimid (DCCl) opløst i 80 ml chloroform.

35 Efter omrøring i 2¾ timer filtreres det dannede dicyclohexylurinstof (DCU) fra og koncentreres til tørhed i vakuum med en vandstrålepumpe ved 50°C. Den tilbage- 6

DK 162444 B

blivende rest optages i 25.0 ml ethylac et at , og opløsningen filtreres og vaskes efter hinanden med: 2 x 50 ml af en mættet vandig RaCl-opløsning, 3 x 50 ml af en 10 %' s vandig citronsyreopløsning, 5 2 x 50 ml af en mættet vandig EaCl-opløsning 3 x 50 ml af en mættet vandig RaHCO^-opløsning, og 2 x 50 ml af en mættet vandig EaCl-opløsning, tørres over CaSQ^, filtreres og koncentreres til tørhed.

Man får 12,8 g (86,5 %) af det ønskede produkt i 10 form af en meget viskos olie.

Analyse C^H^R^ C % Η % R %

Beregnet 60,3^ 7,7^ 8,28

Fundet 60,10 7,79 8,21 15 IR : RH 3^00-3300 cm“1 CO amid 1700 cm ^og 1510 c® ^ CO ester 1750 cm 1 RMR 2H (6,1-6,8 ppm) 1H (5,2-5,8 ppm) ombyttelig 20 3H (lj-,2-^,9 ppm) 3H (3,73 Ppm) 1H (3,2 ppm) 9H- (1,5 ppm) 7H (1,2-2,2 ppm) 25 Trin D.

(3RS,ARS,7RS) -R- [ R- (t^-butoxy carbonyl )-(s) -alanyl ] -2-aza- 3-carboxybicycloL2,2,2]-oct-5-en · 12,8 g (0,038 mol) af forbindelsen, der er fremstillet i det foregående trin, opløses i 1^0 .ml methanol un-30 der tilstedeværelse af HO ml 1R natriumhydroxid. Efter omrøring i 8 timer ved stuetemperatur koncentreres opløsningen til tørhed i vakuum med en vandstrålepumpe ved 30°C, og den tilbageblivende rest opløses i 150 ml vand, ekstra-heres med lidt ethylacetat til fraskillelse af uforsæbet 35 materiale og syrnes derefter med 1ί0 ml 1R HC1. Den udfældede syre ekstr.aheres med 2 x 100 ml svovlsur ether, og etheropløsningen tørres over CaSO^, filtreres og kon-

DK 162444B

7 centreres til tørhed. Man får 11,1 g (90 % af det teoretiske udbytte) af det ønskede produkt.

IR : UH og OH 3*120 cm”1 og 3300-2300 cm”1

_ -J

CO (syre og amid) 1700 cm 5 CO (tertiær amid) 1635 cm og 1500 cm NMR: 1H (8,*+ ppm) ombyttelig 2H (6,3-6,6 ppm) 1H (5,5 ppm) ombyttelig 3H (3,9-M ppm) 10 1H (2,9-3,5 ppm) 16H (1-2 ppm)

Trin E.

( 3RS,URS,7RS)-N-[ (^3)-alanyl]-2-aza-3-carboxybicyclo[2,2,2]-oct-5-en (forbindelse nr. 2 i den efterfølgende tabel).

15 11,1 g (0,03*1 mol) af forbindelsen fremstillet i det foranstående trin opløses i 95 ml methylenchlorid, og til denne opløsning, der er kølet til 0 til +5°C, sættes under omrøring dråbevist 75 ml trifluoreddikesyre opløst i 80 ml methylenchlorid. Efter en time med omrøring ved 20 0 til +5°C og derefter 1 time ved +25°C koncentreres opløsningen til tørhed i vakuum fra en vandstrålepumpe (0,1 mm Hg) .

Den rå rest (13,6 g) passerer i vandig opløsning over harpiks (Dowex 50 H ), harpiksen vaskes med destil-25 leret vand og derefter elueres det ønskede produkt med 1 liter 1N ammoniak. Yed inddampning til tørhed af det amminoakalske eluat får man det ønskede produkt. Vægt 6,3 g (83 % af det teoretiske udbytte).

Analyse CiiH-|6N2°3 30 C % Η % N %

Beregnet 58,91 7,19 12,50

Fundet 57,80 7,09 12,83 IR og NMR se tabel.

Trin F.

3 5 (3^,*tRS,7RS>1 ' 1 RS ) -N- [N- ( 1 -ethoxycarbonylpentyl) — (S ) — alanyl]-2-aza-3-carboxybicyclo[2,2,2]oct-5~en, (forbindelse nr. 8 i den efterfølgende tabel).

8

DK 162444 B

1 g (o ,0^5 mol) af forbindelsen., der er fremstillet i det foregående trin, opløses under omrøring i 55 ml vandfri ethanol under tilstedeværelse af 13 g molecular sigte il· Å og 2,85 g (0,018 mol) ethyl-2-oxohexanoat (koge-5 punkt^ = 89-91°C, fremstillet som beskrevet af E.A— Manis og M.W. Rat hk e , J. Org. Chem. k$_ ^952-5^ (1980)). Efter en times omrøring ved stuetemperatur tilsættes en opløsning af 0,28 g (O,00^5 mol) natriumcyanborhydrid i 2,25 ml vandfri ethanol i løbet af 6 timer. Omrøringen fort-10 sættes i 15 timer, derefter filtreres opløsningen, koncentreres til tørhed og optages i 50 ml af en vandig RaCl-opløsning. Efter ekstraktion med ether til fraskillelse af overskud af ketoester bringes den vandige fase til pH 3 med lidt 1H HC1 og ekstraheres derefter med ethylacetat.

15 Ben organiske fase tørres over CaSO^, filtreres og koncentreres til tørhed. Inddampningsresten er det ønskede produkt i form af natriumsaltet.

Analyse C^ Έ. TS^a.0^ C % Η % H % 20 Beregnet 58, 75 7,53 7,21

Fundet 58,7¼ 7,71 7,^8

Forbindelserne fremstillede i de foran anførte eksempler og andre forbindelser med formlen I, der er fremstillede på samme måde, er anførte i den efterføig'endre 25 tabel 1.

9

DK 162444 B

\ - t i 'i I ..... ..... i 1' "" I " I """......

i -p I -P I -P 1 -P

•ri (—{ ·Η H *rl rH H

u Μ o3 U ti U ti

S JJ>03-PW+3CQ-PCQ

U } ti § ti £ O I i i £3 62 33 32

Γ OJ

/IN "-· OJ OJ

V ; s" : r i ra w I O W W Μ :3 ^ ‘cu °cm

^ g g SI

td LT\ LfN LT\ LT\

CM W W W W

o OJ CM OJ CM

*- _ o o o O

P4 w W W o ooo o o o o o 3 0333

K ^ w — K W Λ W

CQO to O too CO O OOO

3 i 3 i 3 i 3 i 3 i p

(D

•p CÆ ^ ^ ^ •hmcococo cqoocqcq

Jh O^ CO CO CO OO CO 00 00 00

•η W « W W W W W W

,3 Ch O OOO O o o O

0 cd

• — I

I—t Ά ι-H ^

OJ

X! ____________ cd ----—

E-1 h w W IH W W W

xcossfe s w w w cd V- ooo o o o o m xsi vi m cq^-^o

ffifrjcdc« W W 03 M

<D

+3 H-^OJ cm cm cm OJ cm

3 oo W W W WWW

J-l O O M O o o o o W

•Η O ,,° ,3 ch I II 1 1 1 .1 ο ιβ 11

— CM OJ CM CM OJ CM

MWWW W W W W

<; o ooo o o o o ri ^ w 3

3 I W

•Hl) OJ

rd CQ * · *

Cl Η ^ X CM X CO -=»· cr\ V£) C-COX

O (U Μ H w h tJ ^ ^

DK 162444 B

10

I I

i I I I I k k essse s o o

k d d d d d d -P d -P

O ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ,—I ο5 fed 'Η k-Pk-Pk-Pk-PI ίπ ρ Uh -Ρ l·! -μ -pi—I -Ρ i—i -Pi—I -P fe -p i—I ·γΗ flJ Ή d dccSdddccidd o3 ct3 ko ko praampjmøcQ d « -P d -p d tn .

0\ 0\ t— W Lf\

tn tn tn en o I II

-n- -=r en o d 2 [I

0 o o d i ^ f ft

d d d i ^ u"\ ^s. tn / tn I II

Λ Λ Λ '“Γτχ nT w ΓΠ w w

ΙΛ UN LfX ϋΤ WOI . W L J £ CM O I

K td td . CM O 2 2 w o ! -

CM CM CM O O O [ O O O CM

OOOOOOCMO O W

r— O O O O O o td I O

K O O O O — Ol II

Μ o o o - 1—' 1 11

O- O- O- Μ I 1 CM CM

'—' w '-'tn tn ^ tn —~o cm tn w tn tn cq o tn o cq o tao cq cq tn tn '-o—o '-o-o tn k k tn k · μ o—o tn tn

—' I — I — 1 — 1 .— I — I — I -— I

-P

o -P .

H ' ' CQ CQ · CQ CQ CQ . CQ CQ CQ

k O cn

ri CO (O CO ' tn OO CO CO CO

m fe tn m tn o w tn tn tn 003000 — o o o o

1 I I I I I I I

tn !*! tn tn w tn tn tn tn tn s s s tn s tn tn s 0*000000 o o

-P M CQ tn CQ CQ CQ CQ CQ

•P

•H

H CM CM CM CM CM CM CM CM

cecotnwtntntntn tn . tn k- o o o o o o o o o

•H

ni fe i i i i i i i i 0 d

— CM CM CM CM CM CM CM CM

tn tn tn tn tn tn tn tn <000000 o o k 1 d d

•ri <D

rQ CO

kfeO\Or-CMPQfe- U~\ CO

fe τ3

DK 162444 B

1 1 i

S -H

u ^+3 o +i d y ci ti <P ΰ w ro lt\ W tu

O C\J

^ I o co M o 'x' Ov O I

CO

OJ

w 0 T- LT\

« M

CM

o o o o CQ g K °

— I

+3 0) p . ·Η ' '

H ' CO

ci3 CM —'

fH O

•H CO

43 Ή CU

O d O

«

M

X S

σ' O

CQ

-P — <s> -p

•H

H ^ CM

ci co m

h ϋ O

H

43 ep I

0 o3

--- CM

M

<i O

ρ 1 S3 ti p a> ,α ω PH c— O <D . fe τ) 12

DK 162444 B

Ί------*--—

P

m

rH

p · *- CM co ft ir\ mo t— co "ti P 3 cJ •Η ft

Pi

O

Pi

0 O

OJ CM

CO ft ft a Εκ ft ·Η a κ w pi a a

Pi a a ^ Λ o ^ t— I LA ^ ^ " CO (3\ T~ co

T“ C O A A

1 CM *— O CO O

CM I I

— a- ft -P W W MM««'

ft t— MO ft ft ft CM

•H CM CM CM —- — a - to o LPi >— w w

K ·» MO O

a P CO ^ CM

M ft I LA I

ft P LA MO ft bO

g .p —· r, n bo <r|

P ft CO ^ ft bO H

X o ^ ~—· H -HP

,- P H -P M

.. WM WW ·Ρ P ft ft

H CM ,- GO CO -P ft S H

CO P a ft ft P

h a ft a s ft oS'-'--' a--' ^ ft o —^ -p ftp CM a- ooo t- B LA t>- a O CQ ° Λ Λ ri Ο Λ ' Λ ,£> νο οη^-Ν oj no o on o s •H <D ! -—► I LT\ -—- I II ^| II O ^ tf\T-if\T- CO tr\ LT\ LT\ OOLTN U\ U\ LT\ P% O ΛΛΛΛ CV f\ ΛΛ Π Cl ΛΛ /—N «

g CO MO tr\ ft- CM LAft ft" CM ft* CM ft CM COMO

w w w w w w aw ww ww ww

CM <— CO *— CM CO t—ft T-MO t-MO »— CM

CM _ 0 o o o o o o.

. O Lf\ O LTN O OO O

W IA ft ΙΑ 1A LA CO

CM i- CM *- CM t- CM

1 I I I I I I

OO OO OLALA OOO OLAO O LAO OLAO

OLA OLA O CM CM O CM LA CM CM ,- CM CM r- O CO ft

• MD MO MO MO LA t— MO CO t—MO CO t—MO CO t— MO MO t—MO

V- .(Or- CO T- P T- rr CO — ·— CO T- 1- (Or-T- flT)t— ,- a ........

o o o

Pr| „ ,, ...... ...... ,, ,, ,, ,, ,, ,,

•rl Ο If II P P P P P

P Ό p W p W p w p w m «ο o -p ·ρ ft ·η ft ·η ft ·η ft ft »V + rag mg Mg mgWcQg

I co PoJ Prt Po3 PcdOPnJ

·· W W W W

a ο ·· ο o oo ooo ooo „ ο o K + +

Η o «> CMII II II II " II II « II II CM II II

WWW w w w w a a aoo aoo aoo aoo woo

DK 162444 B

13 Φ ω Η Φ Μ · £ ^ C?\ O v~ CM 00 -d- la •i-ld r-r-r-r-i-'- ft

fH

o ft vo n CM -=f r\ «s CQ w ^ a

MM

g CM on ft ^ ft VO ^

„ VD t- CM

O o -~s " " i o *- on oj +3 LT\ i 1

f| j λ LA I CO I

•H CM

,y ^ cm on on

M S- MM MM

to CM VO CT\ VO-d- H cm ν α) -rl bo hO ft •H -H <u ..ft H ft φ o ft +3 ft a ft +> £ co ft ^ ' -—' ft'-' o ft a la o\ b- co on S la O O Λ ft Λ ---> Λ λ O Λ ^ Ο mcMO ono on o cm on ^ ^ 0 ^ i il li II ^-1 '"'i ^ ^ iA f- vo la lavd t-vo cm la on lt\ cn cn A ft ft Λ Λ «V fl ft ΛΛ ΟΛ «ft • rt C— df df CM db CM dj* CM VD J· c—dT CO ft-

M MM MM MM MM MM MM MM

a CM VD tftdl- ft- CM ft- CM CM VD LA VD OD LA

M CM CM CM

O

So o on dt m

I A VO

Ot- OOO O v- O

,9 ooo ο o be '— .— on on ho cm o on on cm cm o cm

- - III II

1 M OO OOLA OIAO O LA O OLAO O LA LA OOO OOO

S °ononov-CM o cm cm ocmcm ocMon o cm o oo t- ooncM

O O ft-VO df VD t— VD t~- VD VO IftVO VO t— VD 00 ft-VD CO t—VD CM ft-VO

O v-T- fOr t- on V— v~ OO ϊ- Γ- ΟΟν-Γ- (Ο i- r- CM v- r- (O r- r- •H on CM ............................ .. .. .. .· .. ·· A k Ό SqfH ^ ^ ^ ^ cq o a) ft Μα; φ Ό φ Ό φ Ό φμ φ ft oft t— ft g ·Η -p +3 ·γΗ +3 ·Η +3 ft ft Ή +3 ·Η .· ft ·Η V cm ω α3 am ma ma ma ma ma ma 0) ο3Φ φ aj Φπ3 Φο3 Φ α5 Φο3ΜΦο3 Ο ΟΟ ΜΟΟ Μ Ο Ο Μ Ο Ο Μ ο ο ΜΟΟ Μοο *Ό ο Μ + O O Ο O Ο Ο +

Η CM II II « II II « II II η II II <3 II II η II II ·> II II CMII II

ΜΜΜΜΜΜΜΜ Μοο Μοο Μοο Μοο μοο Μοο Μοο Μοο

DK 162444B

Ik <u

CQ

r-i

(U

Ό ·

£ !h OD

•h a T- u o

Pr

CQ

s

EH

a P( ft +3

•H

Λί

CQ

Λί ra

•H

a ω Μ co

CO

H CM τ-

Ο I

O co i 0

-=!- CM

•ri '—"" "—" K w w

g *— CM

S ^ CM

*— O IC\ ICN

1 O CM r- a -a- t— \o o co *- i- •rl · ··

<U TJ

CQ -P -H

9* CQ a ••(Ud w o o w o

Η « II II

K

s o o 15

DK 162444 B

Pharmakologiske undersøgelser af forbindelser fremstillet efter ana 1 og i fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

5 Forbindelser med formlen I blev undersøgte givet intravenøst og oralt til bedøvede hunde.

Hundenes blodtryk blev målt med en trykdetektor (Statham P 23 Db) efter kateterisering af aorta gennem den femorale arterie. Resultaterne blev nedskrevne ved 10 hjælp af et registrerende apparat (Brush UOO).

Angiotensin I og angiotensin II blev givet dyrene intravenøst i doser på 0,3 γ/kg. En dosis/aktivitets-kurve blev tegnet for hvert af disse hormoner. Derefter blev forbindelserne med formlen I givet oralt eller in-15 travenøst i doser på fra 1 til 10 mg/kg. En anden dosis/ aktivitets-kurve blev tegnet for angiotensin I og angiotensin II efter indgift af det produkt, der skal undersøges. Til sammenligning med resultaterne opnået for forbindelserne med formlen I fremstillet ved analogifremgangsmåden 20 ifølge opfindelsen blev der under samme forsøgsbetingelser udført et forsøg med forbindelsen captopril med formlen:

T^co2H

25 I

C0-jIH-CH2-SH

ch3

Resultaterne af forsøgene er angivet i den efterfølgende tabel 2.

30 35 16

DK 162444 B

Tabel 2

Eks. nr. Dosis Administra- % % 5 isomer (mg/kg) tionsvej Inhibering Inhibering efter 1 time efter 6 timer

Captopril 5 i.v. 76 30 (S)(S) 5 p.o. 87 30 10 A 1 5 i.v. 60 48 (S)(S) 4 5 i.v. 66 38 (S)(S)(RS) 15 5 10 i.v. 93 77 (RS)(S)(RS) 10 p.o. 82 67 7 2 i.v. 70 38 (S)(S)(RS) 7 1 p.o. 58 52 (S)(S)(S) 9 5 i.v. 77 38 (RS)(S)(RS) 25 10 1 p.o. 64 55 (S)(S)(S) 12 2 i.v. 80 44 (S)(S)(RS) 2 p.o. 47 45 30 13 2 i.v. 88 55 (S)(S)(RS) 14 2 i.v. 84 58 (S)(S)(RS) 2 p.o. 88,5 50 16 1 p.o. 79 39 (S)(S)(S) _____________I___ 35

Claims

15 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel: 20 C00H vi ,(i) - CO - CH - (CH2)^ - X - R1 R 25 hvor A er en vinylen- eller dimethylengruppe, q er 0 eller 1, R er alkyl med 1 til 4 carbonatomer, som kan bære en usubsti-tueret aminogruppe, X er -S- eller -NH-, Ri er hydrogen eller en gruppe med formlen: 30 - CH - R1 io - R2 2 hvor R er hydroxyl eller en alkoxygruppe med 1 til b car- bonatomer, R hydrogen, en lige eller forgrenet alkylgrup-35 pe, en cycloalkylalkylgruppe eller en phenylalkylgruppe hver med ikke mere end 8 carbonatomer totalt, eller en gruppe med formlen: DK 162444B - (OH ) - S - CH - R5 hvor R er hydrogen, en alkylgruppe med 1 til h carbonato-mer eller en cycloalkylgruppe med 3 til 6 carbonatomer, 5. er hydrogen, en cycloalkylgruppe med 3 til 6 carbonato-mer eller en alkoxycarbonylgruppe med 1 til 1+ carbonatomer og p er 1 eller 2, i deres raeemiske form eller som optisk isomere eller saltene deraf fremstillede med en organisk eller uorganisk base eller additionssalte af forbindelser-ne med formlen I, i hvilke X er HH med en uorganisk eller organisk syre, kend et egnet ved, at en azabicyc-looctancarboxylsyre eller en ester deraf med den almene formel: xs Λύ'™' A / I (II) A/™ hvor A har samme betydning som i formel I, og R* er hydroxy 20 eller alkoxy med 1 til k carbonatomer, underkastes en ind virkning af en substitueret carboxylsyre med den almene formel: - X' - (CH_) - CH- C00H ίτττ\ 2 q | (III) R' ' 25 hvor q har samme betydning som anført ved formlen I, R'1 er alkyl med 1 til 1+ carbonatomer eller beskyttet amino-alkyl, og X' er SH eller en NHg gruppe, hver beskyttet af de sædvanlige acylgrupper som f.eks. acetyl, benzyl-oxycarbonyl eller tert.-butoxycarbonyl eller et af de 30 funktionelle derivater deraf, til fremstilling af en sy re med den almene formel: /'TV-C0E' A / (IV) 35 νΛ / - CO - CH - (CHg)q - X' DK 162444 B hvor substituenterne har de foran angivne betydninger, hvilken forbindelse underkastes de sædvanlige afbeskyt-® telsesfremgangsmåder, såsom forsæbning og/eller hydroge- nolyse, og omdannes således til forbindelserne med form-len I, hvor R er hydrogen, .og derefter, om ønsket, underkastes forbindelsen med formlen I, hvor R^ er hydrogen og X er HH en reduktiv alkyleringsreaktion med en forbindel- 1 0 se med formlen: R2 - CO - CO - R3 2 3 . hvor R og R har de for formlen I angivne betydninger, til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor X er HH og R1 er - CH - R3.

15 I 2 COR 20 25 30 35