[go: up one dir, main page]

FI72977B - Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar foerening, 9- /2-hydroxi-1-(hydroximetyl)etoxi/metyl guanin. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar foerening, 9- /2-hydroxi-1-(hydroximetyl)etoxi/metyl guanin. Download PDF

Info

Publication number
FI72977B
FI72977B FI812857A FI812857A FI72977B FI 72977 B FI72977 B FI 72977B FI 812857 A FI812857 A FI 812857A FI 812857 A FI812857 A FI 812857A FI 72977 B FI72977 B FI 72977B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
hydroximetyl
foerening
anvaendbar
etoxi
Prior art date
Application number
FI812857A
Other languages
English (en)
Other versions
FI72977C (fi
FI812857L (fi
Inventor
Kelvin K Ogilvie
Original Assignee
Ens Bio Logicals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ens Bio Logicals Inc filed Critical Ens Bio Logicals Inc
Publication of FI812857L publication Critical patent/FI812857L/fi
Publication of FI72977B publication Critical patent/FI72977B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI72977C publication Critical patent/FI72977C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 72977
Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen, 9- ^/2-hydroksi-l- (hydroks ime tyyli) etoksi/metyylij' guaniinin valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uuden terapeuttisesti käyt tökelpoisen yhdisteen, 9-^/,2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli) etok-si7metyylijfguaniinin valmistamiseksi.
Nukleosidit muodostuvat N-riboosi- tai 2-deoksi-D-riboosisokeriyksiköstä, joka on kemiallisesti sidottu puriini-10 tai pyrimidiiniemäkseen, joka on adeniini, sytosiini, guanii-ni, tyrniini tai urasiili, emäksen rengastyppiatomin kautta.
Koska nukleosidit ja nukleotidit ovat soluissa luonnollisesti esiintyvien nukleiinihappojen osia, on viime aikoina otaksuttu, että niillä ja niiden sukulaisaineilla voisi olla tehoa 15 kemoterapeuttisina aineina. Niiden mahdollinen käytännön arvo pienenee usein kuitenkin siitä syystä, että ne deaminoituvat helposti in vivo deaminaasien vaikutuksesta. On tehty tutkimuksia rakenteen ja aktiivisuuden välisen yhteyden määrittämiseksi sekä adenosiinideaminaasin substraateille että inhibiit-20 toreille, jotkut tällaiset tutkimukset koskevat nukleosideja vastaavia avoketjuisia yhdisteitä. Tähän mennessä ei kuitenkaan, huolimatta lukuisista lupaavista uusia yhdisteitä koskevista raporteista, ole valmistettu yhtään kemoterapeuttiseen käyttöön sopivaa tällaista yhdistettä, mahdollisesti lukuun-25 ottamatta asykloguanosiinia, jota kuvataan US-patenttijulkai-sussa 4 146 715, Schaeffer.
On huomattavaa, että keksinnön mukainen yhdiste on rakenteeltaan ja ryhmiltään läheisesti analoginen luonnossa esiintyvien nukleosidien ja nukleotidien kanssa. Siinä on 30 välttämätön ketjun alkuainejärjestys ja pituus. Asiaankuuluvat funktionaaliset O- ja OH-ryhmät, jotka biologisessa ympäristössä aktiivisesti sitoutuvat biologisiin keskuksiin, ovat luonnollisissa kohdissaan ja asemissaan emäkseen nähden, mutta mahdollisesti varustettuina suojäävillä ryhmillä. Itse-35 asiassa emäksen viereiset ryhmät ovat niin samanlaisia kemialliselta koostumukseltaan deoksiriboosiyhdisteiden kanssa, 2 72977 että niillä voi olla deoksiriboosirenkaalle luonteenomainen konfirmaatio sopivissa olosuhteissa. Peruserona on se, ettei keksinnön mukaisella yhdisteellä ole hiilihydraattirenkaan rakenteellista jäykkyyttä, minkä vuoksi se on ennalta arvaa-5 mattomalla tavalla erilainen ominaisuuksiltaan ja käyttäytymiseltään. Lisäksi yhdisteen C-4'-asema ei ole kiraalinen, joten stereoisomeerejä ei esiinny. Jokainen hydroksyyliryhmä on primaarinen. Glyoksidisidoksen syn-anti--isomeriaa ei voi esiintyä.
10 Menetelmälle uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen G*, eli 9- <yj2-hydroksi-l- (hydroksimetyy li) etoksi/- metyylij^guaniinin valmistamiseksi on tunnusomaista, että liitetään puriiniemäsyhdisteeseen, joka on mahdollisesti kemiallisesti suojattu muista aktiivisista kohdistaan, mutta jolla 15 on vapaa >NH - tai = N-M-ryhmä, jossa M on kloori, bromi tai jodi, substituoitu silyyli, erikoisesti tr imetyy lisilyyli, alempi alkyyli tai elohopea-, hopea- tai tinasuola, 9-asemaan yhdiste, jonka kaava on R.0-CHo-CH-CH_-0Ro 20 12,22
O
! CH2Hal jossa R^ ja R^ ovat toisistaan riippumatta vety, bentsyyli tai tert.-butyylidimetyylisilyyli , sopivissa reaktio-olosuhteis-25 sa, ja mikäli R^ ja/tai R2 on muu kuin vety, käsitellään saatu yhdiste ryhmien R·^ ja R2 korvaamiseksi vedyllä.
Keksinnön mukainen yhdiste voidaan siis valmistaa käsittelemällä sopivasti halogenoitua emästä sopivalla alkyylitähteel-lä. Synteesi voidaan käynnistää käsittelemällä 1,3-dikloori-30 2-propanolia natriumbentsylaati11a typpi suojakaasuna, ja sen jälkeen trioksimetyleenillä ja HCl:llä kloorimetoksijohdannaisen valmistamiseksi, jolloin on huolehdittava ylimääräisen veden poistamisesta. Tästä 1,3-dibentsyylioksi-2-propanolin johdannaisesta voidaan valmistaa sopivasti halogenoitu emäs, 35 kuten 6-klooripuriini, DMFrssa käyttäen trietyyliamiinia hapon sitojana. Käsiteltäessä täten muodostunutta klooriyhdis- 3 72977 tettä metanolia sisältävällä ammoniakilla teräksisessä reak-tioastiassa saadaan 6-aminojohdannainen. Tuote voidaan de-bentsyloida, jolloin saadaan keksinnön mukainen yhdiste, esimerkiksi käsittelemällä vedyllä palladiumoksidin läsnä-5 ollessa metanolissa. Suojaavat ryhmät liitetään haluttaessa tavanomaisilla tunnetuilla menetelmillä.
Vaihtoehtoisesti halogenoidut alkyylitähteet voidaan liittää halogenoituun tai halogenoimattomaan puriiniemäkseen.
Keksinnön mukaisella yhdisteellä on hyvin voimakas 10 virusten vastainen vaikutus, ja se tehoaa esimerkiksi Herpesvirusta, rakkulaista suutulehdusta aiheuttavaa VSV-virusta sekä Varvicella zoster-virusta vastaan.
Keksinnön mukainen yhdiste voidaan antaa potilaalle parenteraalisesti, intertekaalisesti, paikallisesti voiteena, 15 suihkeena tai jauheena, sekä myös silmä- tai nenätippoina tai suun kautta. Yleensä antotavat ja annostusmuodot noudattavat tunnettuja, julkaistuja menetelmiä, joita käytetään tunnetuille virusten vastaisille lääkkeille, kuten asykloguanosiinille. Tehokas kerta-annos annettaessa yhdisteitä intertekaalisesti 20 tai parenteraalisesti on vapaana emäksenä laskettuna suunnilleen 0,1-100 mg nisäkkään painokiloa kohti, edullisesti 0,2-20 mg/kg ja edullisimmin noin 5 mg/kg annettaessa annos 2-4 kertaa päivässä.
Suun kautta annettavat valmisteet ovat edullisesti 25 hienojakoisena jauheena tai rakeina yhdistettyinä laimennus-aineisiin ja/tai dispergoiviin aineisiin ja/tai pinta-aktii-visiin aineisiin, esimerkiksi vesi- tai siirappidispersioina tai tabletteina tai kapseleina. Yhdisteiden tislattuun veteen tai fysiologiseen suolaliuokseen valmistetut liuokset, esi-30 merkiksi isotoniset, mahdollisesti fosfaattipuskuroidut liuokset, joiden pitoisuus on 1-20 %, edullisesti 2-15 % ja edullisimmin noin 10 %, ovat soveltuvia parenteraalisesti tai intertekaalisesti annettaviksi. Ulkoisten infektioiden hoitoon voidaan käyttää yhdisteitä sisältäviä voiteita, esimer-35 kiksi öljy-vedessä-voidepohjaan valmistettuja, joiden pitoisuus on suunnilleen 0,1-10 %, edullisesti korkeintaan 3 % ja edullisimmin noin 1 % (paino/tilavuus) aktiivista aineosaa.
72977
Ne voidaan yhdistää myös parafiiniöljyyn tai vaseliiniin emulsioksi, mahdollisesti stabiloivan pinta-aktiivisen aineen kanssa, tai dimetyylisulfoksidiin.
Herpes-viruksen vastaisen vaikutuksen tutkiminen ja 5 arviointi
Herpes simplex-virus (HSV) - kannat kasvatettiin ja laskettiin 36°C:ssa ihmisen sikiökudoksista saaduissa side-kudosemosoluissa, jotka käytettiin virusten kasvatukseen.
Solut kasvatettiin Eagle-perusväliaineessa (BME; Auto-Pow, 10 Flow Laboratories), johon lisättiin 0,112 % natriumbikarbonaat tia, 2 mM 1-glutaniinia, 3 mg neomysiiniä 100 rftl kohti sekä 5-20 % vasikan seerumia. 5 % BME, kuten edellä on kuvattu, tarkoittaa väliainetta, joka sisältää 5 ml vasikan seerumia kokonaistilavuuden ollessa 100 ml.
15 HSV-tiitteri määritetään plakkititraus-menetelmällä (Roizman & Roane, "Virology" 15 (1961) 75-79). Kudosviljelmä-maljohin siirrostetaan soluja, ja ne käytetään kokeisiin, kun pinnasta suunnilleen 75 % on peittynyt. Tilavuudeltaan samanlaiset määrät (0,2 ml) logaritmisesti laimennettuja vi-20 rusliuoksia siirrostetaan kummallekin kudosviljelmämaljalle, adsorboidaan 1 h välillä sekoittaen, ymppi poistetaan ja lisätään 2 ml 5 % BME, johon on lisätty 0,5 % ihmisen seerumin immunoglobuliinia. 48 tunnin inkuboinnin (36°C, 5 % C(>>) jälkeen pinnalla oleva väliaine poistetaan ja solut värjätään 25 0,05 % kristallivioletin vesiliuoksella. Plakkien lukumäärä lasketaan, rinnakkaisnäytteistä lasketaan keskiarvo ja plakkia muodostavien yksiköiden (pfu) lukumäärä lasketaan.
Yhdisteiden herpes-simplex -kantojen vastainen vaikutus tutkitaan käyttäen yhdisteen juuri valmistettua varas-30 toliuosta, joka on valmistettu liuottamalla 1,2 mg yhdistettä BMEreen. Yhdisteestä tehdään sopiva laimennos 5 % BMEreen, joka sisältää 0,5 % ihmisseerumin immunoglobuliinia, juuri ennen käyttöä.
Kudosviljelmämaljät (35 kpl 10 mm), joissa on noin 35 75-%rinen solukerros, siirrostetaan noin 50 plakkia muodostavaa HVS-yksikköä/0,2 ml sisältävällä liuoksella, ja viruksia 5 72977 adsorboidaan 1 h välillä sekoittaen. Ympin poistamisen jälkeen lisätään 2 ml 5 % BME:a, jossa on 0,05 % immunoglobu-liinia ja lääkeainetta kolminkertaisena laimennoksena. Yhteen maljaryhmään ei lisätä lääkeainetta, ja sitä käytetään 5 vertailuryhmänä. 48 tunnin inkuboinnin (36°C, 5 % CC>2) jälkeen päällä oleva väliaine poistetaan, solut värjätään mainitulla tavalla ja plakit lasketaan. Eri maljoista saaduista tuloksista lasketaan keskiarvo ja kussakin lääkeainelaimen-noksessa esiintyvät plakit lasketaan. Kunkin lääkeainepitoi-10 suuden aiheuttama plakkikoon pieneneminen vertailunäytteisiin verrattuna arvioidaan visuaalisesti. Plakkien lukumäärän väheneminen osoittaa, että lisätty yhdiste estää virussolujen lisääntymistä. Kasvavien plakkien pinta-alan pieneneminen osoittaa plakkien kasvun estämistä, so. virusten lisääntymi-15 sen estämistä, jonka lääke aiheuttaa.
Tulokset osoittivat, että keksinnön mukainen yhdiste G* oli erittäin tehokas herpes simplexiä vastaan. Yhdiste pienensi plakkikokoa 25 % jopa niin pienenä pitoisuutena kuin 0,02 μg/ml, 50 S pitoisuutena 0,1 pg/ml ja 75 % pitoi-20 suutena 0,8 pg/ml. Yhdiste vähensi plakkien lukumäärää 25 % pitoisuutena 0,04 pg/ml, 50 % pitoisuutena 0,1 jug/ml ja 75 % pitoisuutena 0,2 ^g/ml. Suurimpanakaan kokeiltuna pitoisuutena (250 ^ug/ml) se ei osoittanut merkkejä myrkyllisyydestä soluille. Kun yhdistettä käytettiin pitoisuutena 2 jug/ml tai 25 enemmän, ei esiintynyt minkäänlaista plakkien kasvua tai li sääntymistä. Selvä vaikutus oli huomattavissa jopa niin pienenä pitoisuutena kuin 0,007 yug/ml.
Keksinnön mukaiselle yhdisteelle tehtiin kokeita tavanomaisilla plakkien titrausmenetelmillä sen useiden muiden 30 virusten vastaisen vaikutuksen tutkimiseksi.
Virusten vastaista vaikutusta tutkivat kokeet tehtiin yllä kuvatuilla plakkikokeilla. Yhdiste G* oli VSV (rakkulaista suutulehdusta aiheuttavan)-viruksen vastainen pieninä pitoisuuksina, ja coxsackievirus CVB3:n vastainen pieninä pi-35 toisuuksina.
Yhdistettä G* tutkittiin myös Varicella Zoster-viruk-sen, joka aiheuttaa vesirokkoa ja vyöruusua, suhteen saman- 6 72977 laisilla menetelmillä. Sen huomattiin olevan aktiivinen Varicella Zosteria vastaan jopa niin pieninä pitoisuuksina kuin 13 ^ig/ml.
Olennaisilta osiltaan samanlaisia tuloksia saatiin 5 tutkittaessa yhdistettä G* 8 erilaisen HSV, tyyppi I-kannan, sekä 6 erilaisen HSV, tyyppi II-kannan suhteen.
Verrattaessa keksinnön mukaista yhdistettä G* FI-patentti julkaisun 60 709 mukaiseen edulliseen yhdisteeseen, joka on tunnettu nimellä asykloviiri, 9-(2-hydroksietoksi-10 metyyli)guaniini, ilmenee, että rakenteelliset erot johtavat keksinnön mukaisen yhdisteen suurempaan käyttökelpoisuuteen. Keksinnön mukaisen yhdisteen G* aktiivisuus on vähintään kolminkertainen verrattuna asykloviirin aktiivisuuteen. (EDj.q = pitoisuus, jota tarvitaan inhiboimaan plakkimuodostusta 50 %). 15 Yhdiste Koevirus Virus ED^q G* HSV-1 0,09 asykloviiri HSV-1 0,7
Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla.
20 Esimerkki 1 2-N-asetyyli-9- cVj^-bentsyylioksi-l·- (bentsyylioksime-tyyli)etoksl7metyyli\guaniinin valmistus (lähtöaine) 2-N-asetyyliguaniini (1,93 g, 10 mmol) ja ammonium-sulfaatti (100 mg) suspendoitiin 1,1,1,3,3,3-heksametyylidi-25 silatsaaniin (HMDS) (20 ml). Seosta refluksoitiin sekoittaen 3 tuntia, jolloin se muuttui kirkkaaksi. Ylimääräinen HMDS poistettiin alipaineessa kuumalla vesihauteella, jolloin saatiin valkea kiinteä tuote, silyylisuojattu 2-N-asetyyliguaniini, jota käytettiin jatkossa puhdistamatta. Valkea kiinteä 30 aine liuotettiin DCE:een (50 ml) ja lisättiin 1,3-dibentsyyli-oksi-2-kloorimetoksipropaania (5 mmol) ja sitten juuri tislattua vedetöntä tina (IV)kloridia (1 ml). Liuoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja kloroformin seokseen ja ravis-35 teltiin. Seos suodatettiin seliitin läpi saostuman poistamiseksi. Faasit erotettiin ja vesifaasia uutettiin kerran kloroformilla.
7 72977
Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,19 g tuotetta. Reaktiotuote liuotettiin kloroformiin (5 ml) ja laitettiin TLC-silikageeli-5 kolonniin (9 x 6,5 cm). Eluoitiin ensin kloroformilla (60 ml) ja sitten 2 % metanolilla kloroformissa. Saatiin kolme suhteellisen puhdasta fraktiota putkista 15 (0,047 g), 19-20 (0,148 g) ja 23-27 (0,43 g). Kukin näistä fraktioista kiteytettiin etanolista ja niistä saatiin noin 20 mg, 64 mg ja 10 250 mg tuotetta. Viimeinen fraktio (250 mg) määritettiin UV-spektrin avulla 2-N-asetyyli-9- ,^2-bentsyylioksi-l-(bent- ·» syylioksimetyyli) etoksi/metyyli}guaniiniksi .
Tuote kiteytettiin uudelleen etanolista ja sen sp. oli 142-144°C. UV-spektri: >·. (H00) 259, 278 (olkapää),
ItlclX Δ 15 (pH 1) 262, (pH 13) 263.
Yhdisteestä käytetään tästedes nimeä N-asetyyli-bentsyyli G*, ja sen rakennekaava on: i 20
I I
ch3-co-hn i CH_ i 2
25 O
^O^^CH2-0-CH2-CH-CH2-0-CH2-^Oy
Esimerkki 2 3 0 9- //2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etoksi/metyylirgua- niinin valmistus
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettu N-asetyylibentsyyli G* (1,288 g, 0,00270 ml) liuotettiin pyridiiniin (1,5 ml) ja seokseen lisättiin väkevöityä ammoniumhydroksidia (6 ml).
35 Astia suljettiin tiukasti ja laitettiin vesihauteeseen, jonka lämpötila oli säädetty 55°C:seen. 15 tunnin kuluttua oli muo- __________ -. ---- T7^ 8 72977 dostunut kiteitä, jotka suodatettiin ja pestiin etanolilla. Kiteiden sp. oli 170-177°C, ja ne kiteyttiin uudelleen etanoilta (60 ml), jolloin saatiin 1,863 g (0,00191 mol, 70,7 %) 9- ^Z_2-bentsyylioksi-l-bentsyylioksietyyli) etoks£7metyylij -5 guaniinia, sp. 180-182°C.
Yllä mainitulla tavalla valmistettu yhdiste (0,665 g, 0,00139 mol) liuotettiin kiehuvaan etanoliin (40 ml). Seokseen lisättiin palladiumoksidia (0,67 g) ja sitten syklo-hekseeniä (20 ml). Refluksointia jatkettiin ja 2 tunnin ku-10 luttua tuotteessa oli vielä paljon lähtöainetta TLC:n mukaan. Siksi lisättiin vielä palladiumoksidia (0,6 g, Aldrich Gold Label). 5,5 tunnin kuluttua reaktio näytti vieläkin etenevän hitaasti, ja siksi lisättiin palladiummustaa (0,5 g, jota oli säilytetty useita kuukausia veden alla, ja nyt kuivattiin 15 suodattamalla ja pesemällä etanolilla), 7 tunnin kuluttua lisättiin syklohekseeniä (15 ml). 12 tunnin kuluttua reaktio oli keskeneräinen TLC-levyn mukaan, mutta 22,5 tunnin kuluttua reaktio oli mennyt loppuun. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja katalysaattori pestiin kuumalla 95 % etanolilla.
20 Jäähtymisen aikana erottui kiteitä, jotka suodatettiin ja pestiin 95 % etanolilla. Saatiin 127 mg kiteitä, jotka eivät sulaneet alle 360°C:n lämpötilassa, vaikka ne muuttuivat tummanruskeiksi. Katalysaattori sisälsi vielä absorboitunutta tuotetta, joten se pestiin kuumalla 75 % etanolilla. Pesu-25 liuos yhdistettiin yllämainittuun emäliuokseen ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin kuumaan veden (2,5 ml) ja etanolin (2,5 ml) seokseen ja lisättiin sitten vielä etanolia (17,5 ml) kuumentaen. Liuoksen annettiin kiteytyä. Kiteet (155 mg) suodatettiin ja pestiin etanolilla. Kiteet 30 eivät sulaneet kuumennettaessa 360°C:seen. Emäliuoksesta saatiin noin 60 mg jäännöstä. Täten tuotteen saanto oli 282 mg (0,00110 mol, 79 %). UV-spektri: /j (EtOH) 254, 270 (olkapää),(H^O) 252, 269 (olkapää),(pH 1) 254, 272 (olkapää) , (pH 13) 262.
35 Tuote on 9-//_2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etoksi/- metyylijguaniini, yhdiste G*, jonka rakennekaava on: 9 o 72977 !! HN ^ \--Ή v [ ι > b CH_ I 2 0
HO-CH2-CH-CH2-OH

Claims (2)

10 72977 Patenttivaatimus Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen , 9- //2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etoksi7metyyli(-5 guaniinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että liitetään puriiniemäsyhdisteeseen, joka on mahdollisesti kemiallisesti suojattu muista aktiivisista kohdistaan, mutta jolla on vapaa >NH - tai = N-M-ryhmä, jossa M on kloori, bromi tai jodi, substituoitu silyyli, erikoisesti trimetyylisilyyli, 10 alempi alkyyli tai elohopea-, hopea- tai tinasuola, 9-asemaan yhdiste, jonka kaava on r1o-ch2-ch-ch2-or2 0 1. n
15 CH2Hal jossa R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, bentsyyli tai tert.-butyylidimetyylisilyyli, sopivissa reaktio-olosuhteissa, ja mikäli R^ ja/tai R2 on muu kuin vety, käsitellään saatu yhdiste ryhmien R-^ ja R2 korvaamiseksi vedyllä.
FI812857A 1980-09-16 1981-09-14 Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar foerening, 9- /2-hydroxi-1-(hydroximetyl)etoxi/metyl guanin. FI72977C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/187,631 US4347360A (en) 1980-09-16 1980-09-16 Ring open nucleoside analogues
US18763180 1980-09-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI812857L FI812857L (fi) 1982-03-17
FI72977B true FI72977B (fi) 1987-04-30
FI72977C FI72977C (fi) 1987-08-10

Family

ID=22689793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI812857A FI72977C (fi) 1980-09-16 1981-09-14 Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar foerening, 9- /2-hydroxi-1-(hydroximetyl)etoxi/metyl guanin.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4347360A (fi)
EP (2) EP0243670B1 (fi)
JP (1) JPS5785373A (fi)
AR (1) AR228756A1 (fi)
AU (1) AU546840B2 (fi)
CA (1) CA1305137C (fi)
CS (1) CS258109B2 (fi)
DE (1) DE3177156D1 (fi)
DK (1) DK411081A (fi)
ES (1) ES8206488A1 (fi)
FI (1) FI72977C (fi)
HK (1) HK82292A (fi)
IE (1) IE58275B1 (fi)
IL (1) IL63832A (fi)
MX (1) MX7299E (fi)
NO (1) NO161739C (fi)
PT (1) PT73678B (fi)
SG (1) SG74392G (fi)
YU (1) YU224281A (fi)
ZA (1) ZA816389B (fi)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4501744A (en) * 1980-09-16 1985-02-26 Ens Bio Logicals Inc. Substituted-aza-cytosine compounds and anti-viral uses thereof
US4508898A (en) * 1980-09-16 1985-04-02 Ogilvie Kelvin K Antiviral triazine compounds
US5157120A (en) * 1980-09-16 1992-10-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Guanine derivatives
US4423050A (en) * 1981-05-21 1983-12-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US4355032B2 (en) * 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
DD202717A5 (de) * 1981-08-11 1983-09-28 Wellcome Found Antivirale purinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
NZ201662A (en) * 1981-08-26 1986-07-11 Merck & Co Inc 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation
US5250535A (en) * 1982-02-01 1993-10-05 Syntex Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
US4902678A (en) * 1982-02-12 1990-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-viral compositions
US4451478A (en) * 1982-03-12 1984-05-29 Newport Pharmaceuticals International, Inc. Imidazole compounds
US4609661A (en) * 1982-08-09 1986-09-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted 9-(1-O- or 3-O-monosubstituted or 1,3-di-O-substituted propoxymethyl)purines as antiviral agents
EP0104066B1 (en) * 1982-09-17 1988-08-10 Glaxo Group Limited 5-halovinyl-2'-deoxyuridine derivatives
ES526064A0 (es) * 1982-09-30 1985-09-16 Syntex Inc Procedimiento para la preparacion de 1-esteres monofosfato, 1,3-bis-esteres fosfato y esteres fosfato ciclico de 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanina
US4609662A (en) * 1982-10-14 1986-09-02 Burroughs Wellcome Co. Method for using purine derivatives
US4462986A (en) * 1982-11-04 1984-07-31 Ens Bio Logicals, Inc. Synergistic anti-herpes compositions
US4565868A (en) * 1983-02-07 1986-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing guanine derivatives
US4460690A (en) * 1983-02-18 1984-07-17 Ens Bio Logicals Inc. Stimulation of viral growth rate
US4461757A (en) * 1983-02-23 1984-07-24 Ens Bio Logicals Inc. Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds
GB2150570B (en) * 1983-05-24 1987-04-08 Stanford Res Inst Int Novel antiviral agents
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
US4880820A (en) * 1983-06-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Guanine derivatives
US4670424A (en) * 1983-09-19 1987-06-02 Merck & Co., Inc. Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides
US4897479A (en) * 1983-09-30 1990-01-30 Merck & Co., Inc. Arylsulfonyloxy purine intermediates
IE842642L (en) * 1983-10-31 1985-04-30 Harvard College Purine Derivatives
US4806642A (en) * 1984-10-05 1989-02-21 Warner-Lambert Company Purine derivatives
US4918219A (en) * 1983-10-31 1990-04-17 Warner-Lambert Company Glycerine derivatives
IL73682A (en) * 1983-12-20 1991-08-16 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation
US4579849A (en) * 1984-04-06 1986-04-01 Merck & Co., Inc. N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents
JPH0625061B2 (ja) * 1984-07-03 1994-04-06 ザ ウエルカム フアウンデ−シヨン リミテツド 抗ウイルス性化合物
WO1986000901A1 (en) * 1984-07-20 1986-02-13 Gauntt Charles O Immunoregulatory and anti-viral compound
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
MY101126A (en) * 1985-12-13 1991-07-31 Beecham Group Plc Novel compounds
CA1330794C (en) * 1987-03-27 1994-07-19 Phillip Frost Anti-viral compounds, dosage forms and methods
US4863927A (en) * 1987-05-11 1989-09-05 Merck & Co., Inc. 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
JPH0819111B2 (ja) * 1987-10-22 1996-02-28 ポーラ化成工業株式会社 ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤
CH676712A5 (fi) * 1988-03-31 1991-02-28 Mitsubishi Chem Ind
US5246931A (en) * 1988-10-25 1993-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs
GB8829571D0 (en) * 1988-12-19 1989-02-08 Wellcome Found Antiviral compounds
EP0375329B1 (en) * 1988-12-19 1995-05-31 The Wellcome Foundation Limited Antiviral pyrimidine and purine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH02247191A (ja) * 1989-02-02 1990-10-02 Merck & Co Inc 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類
DE3906357A1 (de) * 1989-03-01 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh Neue acyclische nucleosid-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindungen als antivirale arzneimittel
DE4020481A1 (de) * 1990-06-27 1992-01-02 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von substituierten acyclischen nukleosiden und dabei auftretende zwischenprodukte
US5068119A (en) * 1990-09-28 1991-11-26 Nabisco Brands, Inc. Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics
US5532225A (en) * 1992-07-31 1996-07-02 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods
US6338963B1 (en) 1994-07-25 2002-01-15 Neotherapeutics, Inc. Use of carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers to stimulate neuritogenesis
WO1999057120A1 (en) 1998-05-04 1999-11-11 Neotherapeutics, Inc. Novel serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
US6297226B1 (en) 1999-10-15 2001-10-02 Neotherapeutics, Inc. Synthesis and methods of use of 9-substituted guanine derivatives
US6407237B1 (en) 2001-02-21 2002-06-18 Neotherapeutics, Inc. Crystal forms of 9-substituted hypoxanthine derivatives
US6849735B1 (en) 2000-06-23 2005-02-01 Merck Eprova Ag Methods of synthesis for 9-substituted hypoxanthine derivatives
DE60144123D1 (de) 2000-07-07 2011-04-07 Spectrum Pharmaceuticals Inc Verfahren zur Behandlung von Arzneimittelinduzierter peripherer Neuropathie und verwandten Krankheitsformen
US6759427B2 (en) * 2001-04-20 2004-07-06 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Synthesis and methods of use of tetrahydroindolone analogues and derivatives
US20030055249A1 (en) * 2001-07-17 2003-03-20 Fick David B. Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives
ATE487729T1 (de) * 2005-12-08 2010-11-15 Leuven K U Res & Dev Als antivirale mittel geeignete azacytosinderivate
CA2644297A1 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Alt Solutions, Inc. Prevention and treatment of cancer and other diseases
CN103338754A (zh) 2010-12-10 2013-10-02 西格玛制药实验有限责任公司 口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
US4146715A (en) * 1975-08-27 1979-03-27 Burroughs Wellcome Co. 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines
JPS52105195A (en) * 1976-03-01 1977-09-03 Wellcome Found Substituted purine
US4158056A (en) * 1978-07-13 1979-06-12 Eli Lilly And Company Antiviral method
US4355032B2 (en) * 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
DD202717A5 (de) * 1981-08-11 1983-09-28 Wellcome Found Antivirale purinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
NZ201662A (en) * 1981-08-26 1986-07-11 Merck & Co Inc 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CS683281A2 (en) 1987-08-13
US4347360A (en) 1982-08-31
EP0049072B1 (en) 1990-01-31
JPS5785373A (en) 1982-05-28
PT73678A (en) 1981-10-01
ES505491A0 (es) 1982-08-16
MX7299E (es) 1988-04-27
DE3177156D1 (de) 1990-03-08
AU546840B2 (en) 1985-09-26
SG74392G (en) 1992-10-02
JPH052671B2 (fi) 1993-01-13
IL63832A0 (en) 1981-12-31
NO161739B (no) 1989-06-12
NO161739C (no) 1989-09-20
ES8206488A1 (es) 1982-08-16
ZA816389B (en) 1982-09-29
EP0243670B1 (en) 1992-07-22
AU7527381A (en) 1982-03-25
CA1305137C (en) 1992-07-14
EP0243670A1 (en) 1987-11-04
CS258109B2 (en) 1988-07-15
PT73678B (en) 1983-10-20
DK411081A (da) 1982-03-17
AR228756A1 (es) 1983-04-15
NO813140L (no) 1982-03-17
YU224281A (en) 1983-10-31
FI72977C (fi) 1987-08-10
US4347360B1 (fi) 1985-10-08
FI812857L (fi) 1982-03-17
IL63832A (en) 1985-06-30
EP0049072A1 (en) 1982-04-07
IE812140L (en) 1982-03-16
HK82292A (en) 1992-10-30
IE58275B1 (en) 1993-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI72977B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar foerening, 9- /2-hydroxi-1-(hydroximetyl)etoxi/metyl guanin.
US5668113A (en) Method of using 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues to treat viral infections
CS203092B2 (en) Method of preparing substituted purines
US4210638A (en) Antiviral composition and method of treating virus diseases
SK391891A3 (en) Xanthine derivatives and pharmaceutical composition comprising same
US4782062A (en) 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines
PL158285B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 9-(2-hydroxyetoxymethyl-guanine
PL160322B1 (pl) Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL PL
NO158539B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2,6-diaminopurinforbindelse.
US3666856A (en) Treating immune response with amino purine derivatives
EP0031128B1 (en) (e)-5-(2-halogenovinyl)-arabinofuranosyluracil, process for preparation thereof, and uses thereof
US4081534A (en) Amino purine nucleosides as autoimmune suppressant agents
US4868187A (en) Anti-viral N-substituted pyrimidines
CA1091660A (en) 5-iodo-5&#39;-amino-2&#39;, 5&#39;-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4048307A (en) Cyclic adenosine monophosphate 8-substituted derivatives
US4863927A (en) 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
US4060616A (en) Purine derivatives with repeating unit
US5157120A (en) Guanine derivatives
US4501744A (en) Substituted-aza-cytosine compounds and anti-viral uses thereof
HK136493A (en) Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents
US4720497A (en) 6-purinyl N-/2-chloroethyl/carbamate and thiocarbamate and process for the preparation thereof
EP0589335B1 (de) N1-Substituierte 1H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel
DE3177285T2 (de) Purin- und pyrimidin-verbindungen und deren verwendung als antivirusmittel.
SK24393A3 (en) Carboxylic acid esters with 2-amino-7-(1,3-dihydroxy- -2-propoxymethyl)purine, their preparation and use
GB1588550A (en) Cytidine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: SYNTEX INC.