FI72514B - Foerfarande foer framstaellning av nya antiallergiska bensoxazol- och bensotiazol-2-karboxylsyraestrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya antiallergiska bensoxazol- och bensotiazol-2-karboxylsyraestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72514B FI72514B FI811448A FI811448A FI72514B FI 72514 B FI72514 B FI 72514B FI 811448 A FI811448 A FI 811448A FI 811448 A FI811448 A FI 811448A FI 72514 B FI72514 B FI 72514B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- iii
- preparation
- alcohol
- ethoxyethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- UUVDQMYRPUHXPB-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2SC(C(=O)O)=NC2=C1 UUVDQMYRPUHXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- CZTWXLWUDOCTAO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 6-methyl-1,3-benzoxazole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C=C2OC(C(=O)OCCOCC)=NC2=C1 CZTWXLWUDOCTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- KKIGWIJVSCPFCN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 5,6-dimethoxy-1,3-benzoxazole-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2OC(C(=O)OCCOCC)=NC2=C1 KKIGWIJVSCPFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- VKPJOERCBNIOLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)O)=NC2=C1 VKPJOERCBNIOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- -1 alkylation Chemical class 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N hydrofluoric acid Substances F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UXTZUUVTGMDXNG-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazine-3,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NOC2=C1 UXTZUUVTGMDXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CS1 IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFJFWZLUSCKB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 1,3-benzothiazole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)OCCOCC)=NC2=C1 UZOFJFWZLUSCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJUBRBHULQQFX-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 5-chloro-1,3-benzoxazole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(=O)OCCOCC)=NC2=C1 HNJUBRBHULQQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCEVLFNMZFGEPU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 5-nitro-1,3-benzoxazole-2-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C(=O)OCCOCC)=NC2=C1 ZCEVLFNMZFGEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N L-gulonic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N beta-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
1 72514
Menetelmä uusien, allergian vastaisten bentsoksatsoli-ja bentsotiatsoli-2-karboksyyylihappoestereiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien bentsoksat- soli- ja bentsotiatsoli-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi, joiden kaava on R1 10 - COOR (I) R2 ' 15 jossa X on 0 tai S, ja R£ tarkoittavat toisistaan riippumatta vety- tai klooriatomia, nitroa tai alempaa alkyy-li- tai alkoksiryhmää ja R on alempi-alkoksi-alempi-alkyy-liryhmä. Näillä yhdisteillä on allergian vastainen vaikutus ja ne ovat erityisen käyttökelpoisia astman hoidos- 20 sa.
Bentsoksatsoli-2-karboksyylihappoestereitä on kuvattu kirjallisuudessa. Esimerkiksi esterit, joissa esteröi-vä ryhmä on alkyyli, fenyyli·, kloorifenyyli ja allyyli mukaanlukien esterit, joissa bentseenirengas on substituoitu 25 ryhmillä kuten alkoksilla, nitrolla, alkyylillä, fenyylil-lä ja kloorilla, on kuvattu julkaisussa Lieb. Ann. Chem.
733, 70-87 (1970); ibid. 749, 1-11 (1971); DE-hakemusjulkaisussa 2 164 851; ja julkaisussa J. Chem. Soc. Chem. Comm. 24, 962-3 (1975).
30 Nyt on yllättävästi havaittu, että kaavan I mukai silla bentsoksatsoli-2-karboksyylihapon ja bentsotiatsoli-2-karboksyylihapon estereillä on voimakas antiallerginen aktiivisuus.
Kaavan I mukaisia uusia bentsoksatsoli- ja bentso- 2 72514 tiatsolikarboksyylihappoestereitä voidaan valmistaa siten, että 3-klooribentsoksatsin-2-oni tai 3-klooribentstiat-sin-2-oni, jonka kaava on (II) ' >X - R2 10 jossa X, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jonka kaava on (III) RÖH (III) 15 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja että näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi tai konjugoiduksi suolaksi. Sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden substituoimi-20 seen, joissa R^ ja/tai R2 on vety, voidaan käyttää esim. alkylointia, asylointia, nitraatiota tai vastaavaa, vety-atomista poikkeavien R^ ja R2 substituenttien muodostamiseksi.
Kaavan I mukaiset bentsotiatsoliesterit ovat bents-25 oksatsoliesterien rikkianalogeja.
Uudet bentsoksatsoliesterit valmistetaan edullisesti kaksivaiheisessa synteesissä, jolloin ensimmäisessä vaiheessa valmistetaan lähtöaineena käytetyn kaavan (II) mukainen 3-klooribentsoksatsin-2-oni saattamalla vastaava 30 bentsoksatsiinidioni, jonka kaava on 7251 4 3
W
R2 H
reagoimaan tionyylikloridin kanssa, jolloin saadaan kloori-johdannainen ^C^N^ci R2 joka reaktiossa ROH:n kanssa tuottaa uudet bentsoksatsoli-15 esterit. Bentstiatsoliesterit valmistetaan analogisesti.
Kaavan I mukaiset esterit valmistetaan myös helposti vaihtoesteröinnillä käyttäen RÖH:ta ja vastaavaa lyhytket-juista alkyyliesteriä, esim. metyyli- tai etyyliesteriä.
Edellä esitettyjen reaktioiden heterosykliset lähtö-20 aineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia sellaisinaan tai niitä voidaan käyttää suoloina, jotka on muodostettu erilaisten epäorgaanisten ja orgaanis-25 ten happojen kanssa. Terapeuttisesti hyväksyttävien happojen suolat ovat käyttökelpoisia muodostettaessa valmisteita, joille halutaan vesiliukoisuus. Terapeuttisesti sopimattomien happojen suolat ovat erityisen käyttökelpoisia käsiteltävänä olevien uusien esterien eristyksessä ja puh-30 distuksessa.
Farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloil-la on erityistä arvoa terapiassa. Näihin kuuluvat mineraa-lihappojen, kuten suolahapon, jodivetyhapon, bromivetyha-pon, fosforihapon, metafosforihapon, typpihapon ja rikki-35 hapon suolat, samoin kuin orgaanisten happojen kuten viini-hapon, etikkahapon, sitruunahapon, omenahapon, bentsoehapon, 4 72514 glykolihapon, glukonihapon, gulonihapon, meripihkahapon, aryylisulfonihappojen esim. p-tolueenisulfonihapon, ja näiden kaltaisten happojen suolat. Farmaseuttisesti sopimattomat happoadditiosuolat, vaikkakaan eivät ole käyttökelpoi-5 siä terapiassa, ovat arvokkaita eristettäessä ja puhdistettaessa uusi estereitä. Edelleen ne ovat käyttökelpoisia farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa.
Tästä ryhmästä yleisimpiin suoloihin kuuluvat ne, jotka on valmistettu fluorivety- ja perkloorihapon avulla.
10 Hydrofluoridisuolat ovat erityisen käyttökelpoisia valmistettaessa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esim. hydroklorideja liuottamalla hydrofluoridi suolahappoon ja kiteyttämällä muodostunut hydrokloridisuola. Perkloorihap-posuolat ovat käyttökelpoisia puhdistettaessa ja kiteytet-15 täessä uusia tuotteita.
Käsiteltävänä olevat yhdisteet muodostavat konjugaat-teja aminohappojen ja sokerihappojen kanssa. Esimerkiksi konjugaatteja voidaan muodostaa glukuronihapon kanssa, esim. beta-D-glukuronihapon, samoin kuin aminohappojen kans-20 sa, erityisesti alfa-aminohappojen kuten glysiinin, lysii-nin, kystiinin, metioniinin, asparagiinihapon, alaniinin ja näiden kaltaisten aminohappojen kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävien aminohappojen ja glukuronihapon konjugaatit ovat erityisen käyttökelpoisia terapeuttisten annosmuotojen 25 valmistuksessa.
Terapeuttisina aineina uudet esterit ovat erityisen käyttökelpoisia antiallergia-aineina, jotka vaikuttavat inhiboimalla välittäjäyhdisteen vapautumista.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksinään 30 tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa. Ne voidaan antaa esimerkiksi oraalisesti tabletteina tai kapseleina, jotka sisältävät sellaisia sideaineita kuin tärkkelys maitosokeri, tietyn tyyppiset kovettimet jne. Ne voidaan antaa oraalisesti liuoksena, joka sisältää 35 väri-, maku- ja hajuaineita tai ne voidaan antaa ruiskeena parenteraalisesti, s.o. intramuskulaarisesti, laskimon tai 5 72514 ihonalaisesti. Parenteraaliseen annosteluun ne voidaan käyttää steriilinä liuoksena, joka sisältää muita komponentteja esim. kylliksi suolaa tai glukoosia tekemään liuos isotoniseksi.
5 Käytettäessä oraalista antotapaa tarvitaan yleensä suurempia määriä aktiivista ainetta tuottamaan sama vaikutus kuin minkä pienempi määrä parenteraalisesti annettuna tuottaa. Yhdisteitä voidaan käyttää samalla tavalla kuin muita antiallergia-aineita ja annostustaso on samaa suuruus-10 luokkaa kuin mitä yleisesti käytetään muilla terapeuttisilla aineilla. Terapeuttinen annostus on yleisesti 10-750 mg päivässä ja korkeampikin, vaikkakin se voidaan antaa useissa erilaisissa annostusyksiköissä. Tabletit, jotka sisältävät 10-250 mg aktiivista ainetta, ovat erityisen käyttökel-15 poisia.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on voimakas aktiivisuus inhiboida näppylänmuodostusta kartoitettuna rotan Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA) screen-testillä kuten ovat kuvanneet I. Mota, Life Sciences, 1_, 20 465 (1963) ja Z. Ovary, et ai., Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, 8_K 584 (1952).
Lisäksi uusilla yhdisteillä on voimakas aktiivisuus histamiinin vapautumisen inhibiittoreina passiivisesti herkistetyistä rotan syöttösoluista (Rat mast-cells) tutkittu-25 na RMC-menetelmällä, jonka ovat kuvanneet E. Kusner et ai., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.
Uusilla yhdisteillä saatuja koetuloksia verrattiin tuloksiin, jotka oli saatu, kun DE-hakemusjulkaisusta 2 164 851 tunnettuja bentsoksatsoli-2-karboksyylihapon al-30 kyyliestereitä tutkittiin RMC-menetelmällä. Vaikka tunnetut esterit ja uudet esterit olivat suunnilleen yhtä voimakkaita inhiboimaan näppylänmuodostusta PCA-testissä, havaittiin yllättävästi, että uudet esterit ovat huomattavasti tehokkaampia inhiboimaan histamiinin vapautumista rotan 35 syöttösoluista. Tämän vertailun tulokset joidenkin uusien esterien osalta on esitetty yhteenvetona seuraavassa taulukossa, jossa tulokset ilmaistaan I^^-arvoina, t.s. annos 6 72514 mirkomooleina, joka tarvitaan alentamaan histamiinin vapautumista 50 % verrattuna kontrollikokeisiin.
R1\ X
5 iPX /h000* x N ' R2
Yhdiste X R R1 R2 RMC, I5Q yuM
10 tunnettu1^ O CH^ H H 140 tunnettu1^ O C2H5 H H 100 tunnettu1* O C^ H H 1000 uusi O (CH2)2OEt 6-CH3 H 5 uusi O (CH2)2OEt 5-N02 H 30 15 uusi O (CH2)2OEt 5-OCH3 6-OCH3 10 uusi O (CH2)2OEt 5-C1 H 15 uusi S (CH2)2OEt H H 36 % (100 /UM) 1)DE 2 164 851 20
Tuloksista huomataan, että uudet yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä huomattavasti, ts. jopa 200 kertaa tehokkaampia inhiboimaan histamiinin vapautumista rotan syöttö-soluista (RMC = rat mast-cells).
25 Uudet yhdisteet ovat näin ollen parempia lääkkeitä allergioita ja astmaa hoidettaessa.
Seuraavat esimerkit antavat lisävalaistusta keksintöön.
Esimerkki 1 30 A. 3,6-diklooribentsoksatsin-2-oni
Cl 35 7 72514
Seosta, jossa oli 80,5 g 6-klooribentsoksatsiini- 2,3-dionia, 40 ml tionyylikloridia, 15 ml dimetyyliforma-midia (DMF) ja 1,5 1 tolueenia refluksoitiin sekoittaen 5 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja suodos 5 konsentroitiin kumimaiseksi massaksi. Uudelleenkiteytys tolueenista antoi tuotteen, jonka sulamispiste oli 136 -138°C.
B. Etoksietyyli-5-klooribentsoksatsoli-2-karboksylaat-ti 10 „ o fV V c"° '0-(CH2)2-0-CH2CH3 15 Seosta, jossa oli 36 g tuotetta osasta A ja 13,7 g 250 mlrssa etoksietanolia, kuumennettiin 70°C:ssa 14 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml). Liuos pestiin vedellä, kuivattiin, siitä poistettiin väri aktiivihiilen avulla, 20 ja sitten haihdutettiin kuivaksi. Jäännös uudelleenkitey- tettiin etyyliasetaatti-heksaani-liuoksesta kiteiseksi tuotteeksi, joka sulamispiste oli 53-54°C.
Esimerkki 2 Käyttämällä esimerkin 1 mukaista menetelmää ja tar-25 koituksenmukaisia lähtöaineita valmistettiin seuraavat bentsoksatsoli-2-karboksylaatit: 2-etoksietyyli-6-metyylibentsoksatsoli-2-karboksylaatti (s.p. 65-67°C) 2-etoksietyyli-5-nitrobentsoksatsoli-2-karboksylaatti (s.p. 30 90-92°C) 2-etoksietyyli-5,6-dlmetoksibentsoksatsoli-2-karboksylaatti (s.p. 91-93°C) 2-etoksietyyli-bentsotiatsoli-2-karboksylaatti (s.p. 55 -57°C).
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av antlallergiska bensoxazol- och bensotiazol-2-karboxylsyraestrar med formeln 5 (I) R2 10 väri X är O eller S; och R2 betecknar oberoende av varand-ra en väte- eller kloratom, nitro eller en lägre alkyl-eller alkoxigrupp om R är en lägre-alkoxi-lägre-alkylgrupp, kännetecknat därav, att en motsvarande 3-klor-15 bensoxazin-2-on eller 3-klorbenstiazin-2-on med formeln (II) -i&X _ _ R0 20 2 väri X, R1 och R2 har ovan angiven betydelse, omsätts med en alkohol med formeln (III) RÖH (III) 25 väri R har ovan angiven betydelse, för erhällande av en förening med formeln (I), och att, om sä önskas, en sälunda erhällen förening med formeln (I) omvandlas tili ett syraadditionssalt eller ett kon-jugerat sait. 30
2. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställning av 2-etoxietyl-6-netylbensoxazol-2-karboxylat, kännetecknat därav, att man som utgängsämnen använder en 3-klorbensoxazin-2-on med formeln II, där R^ är metyl och R2 är väte, och en alkohol med formeln III, där R är etoxi-35 etyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14907980 | 1980-05-12 | ||
| US06/149,079 US4298742A (en) | 1980-05-12 | 1980-05-12 | Esters of benzoxa(thia)zole-2-carboxylic acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811448L FI811448L (fi) | 1981-11-13 |
| FI72514B true FI72514B (fi) | 1987-02-27 |
| FI72514C FI72514C (fi) | 1987-06-08 |
Family
ID=22528721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811448A FI72514C (fi) | 1980-05-12 | 1981-05-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya antiallergiska bensoxazol- och bensotiazol-2-karboxylsyraestrar. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4298742A (fi) |
| EP (1) | EP0039919B1 (fi) |
| JP (1) | JPS577474A (fi) |
| AU (1) | AU544451B2 (fi) |
| CA (1) | CA1182821A (fi) |
| DE (1) | DE3161764D1 (fi) |
| DK (1) | DK150508C (fi) |
| ES (1) | ES8203357A1 (fi) |
| FI (1) | FI72514C (fi) |
| NO (1) | NO155663C (fi) |
| NZ (1) | NZ197073A (fi) |
| ZA (1) | ZA813147B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4440935A (en) * | 1981-07-20 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Bicycloimidazoles |
| US4368201A (en) * | 1981-07-20 | 1983-01-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Tetrahydronaphthoxazoles |
| US4405633A (en) * | 1982-03-01 | 1983-09-20 | Usv Pharmaceutical Corporation | Method of treatment of asthma |
| US4490373A (en) * | 1983-05-20 | 1984-12-25 | Usv Pharmaceutical Corporation | Method of treating asthma |
| US4620010A (en) * | 1984-03-29 | 1986-10-28 | Usv Pharmaceutical Corp. | Process for preparing carboalkoxy substituted benzoxazole compounds |
| RU2290420C1 (ru) * | 2005-04-19 | 2006-12-27 | Институт проблем переработки углеводородов Сибирского отделения Российской Академии Наук (ИППУ СО РАН) | Способ производства технического углерода (сажи) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793341A (fr) * | 1971-12-27 | 1973-06-27 | Henkel & Cie Gmbh | Anti-inflamatoires pour compositions cosmetiques |
-
1980
- 1980-05-12 US US06/149,079 patent/US4298742A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-05-07 EP EP81103497A patent/EP0039919B1/en not_active Expired
- 1981-05-07 DE DE8181103497T patent/DE3161764D1/de not_active Expired
- 1981-05-08 CA CA000377169A patent/CA1182821A/en not_active Expired
- 1981-05-11 NO NO811600A patent/NO155663C/no unknown
- 1981-05-11 AU AU70452/81A patent/AU544451B2/en not_active Ceased
- 1981-05-12 NZ NZ197073A patent/NZ197073A/en unknown
- 1981-05-12 DK DK208981A patent/DK150508C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-05-12 ZA ZA00813147A patent/ZA813147B/xx unknown
- 1981-05-12 FI FI811448A patent/FI72514C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-05-12 ES ES502467A patent/ES8203357A1/es not_active Expired
- 1981-05-12 JP JP7024281A patent/JPS577474A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7045281A (en) | 1981-11-26 |
| EP0039919A1 (en) | 1981-11-18 |
| ZA813147B (en) | 1982-04-28 |
| JPH0124793B2 (fi) | 1989-05-15 |
| US4298742A (en) | 1981-11-03 |
| NO155663B (no) | 1987-01-26 |
| ES502467A0 (es) | 1982-04-01 |
| DK150508C (da) | 1987-12-21 |
| AU544451B2 (en) | 1985-05-30 |
| DE3161764D1 (en) | 1984-02-02 |
| CA1182821A (en) | 1985-02-19 |
| DK150508B (da) | 1987-03-16 |
| JPS577474A (en) | 1982-01-14 |
| ES8203357A1 (es) | 1982-04-01 |
| EP0039919B1 (en) | 1983-12-28 |
| DK208981A (da) | 1981-11-13 |
| FI811448L (fi) | 1981-11-13 |
| FI72514C (fi) | 1987-06-08 |
| NZ197073A (en) | 1984-07-06 |
| NO811600L (no) | 1981-11-13 |
| NO155663C (no) | 1987-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CY1444A (en) | Salts of 2-(2,6-dichloroanilino)phenylacetic acit and their production | |
| EP0090733B1 (fr) | Polyméthylènes-imines disubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4224342A (en) | Guanidinobenzoic acid compounds and process for preparing the same | |
| EP0579681A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| US4310533A (en) | Guanidinobenzoic acid derivatives | |
| FI72514B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiallergiska bensoxazol- och bensotiazol-2-karboxylsyraestrar. | |
| US4296033A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl proline | |
| US4654335A (en) | Antihypertensive 1,5-benzothiazepine derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| US4585589A (en) | Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials | |
| EP0122855B1 (fr) | Piperidines disubstitutées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2551063A1 (fr) | Nouveaux dimethyl-2,5 pyrroles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| KR101316653B1 (ko) | 헤테로고리 화합물의 제조방법 | |
| EP1960387B1 (fr) | Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu antagonistes du recepteur de l histamine h3 | |
| US6407235B1 (en) | Prodrug acid esters of [2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]phenol | |
| SE455701B (sv) | Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem | |
| US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| US4405633A (en) | Method of treatment of asthma | |
| US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives | |
| LU85780A1 (fr) | Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant | |
| Iwakura et al. | 1-Thioacylaziridines | |
| GB1580001A (en) | Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives | |
| US4755523A (en) | Abietamide derivatives | |
| US4353913A (en) | Benzimidazolylcarbamic acid ester compounds, their production, and their medicinal use | |
| FI80440C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. | |
| US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: USV PHARMACEUTICAL CORPORATION |