[go: up one dir, main page]

FI70006B - Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener - Google Patents

Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener Download PDF

Info

Publication number
FI70006B
FI70006B FI840921A FI840921A FI70006B FI 70006 B FI70006 B FI 70006B FI 840921 A FI840921 A FI 840921A FI 840921 A FI840921 A FI 840921A FI 70006 B FI70006 B FI 70006B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
aminoalkyl
cyanofluorene
formula
aminocarbonylfluorene
aminocarbonylfluorener
Prior art date
Application number
FI840921A
Other languages
English (en)
Other versions
FI840921L (fi
FI70006C (fi
FI840921A0 (fi
Inventor
William Bryant Lacefield
Richard Lee Simon
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of FI840921L publication Critical patent/FI840921L/fi
Publication of FI840921A0 publication Critical patent/FI840921A0/fi
Publication of FI70006B publication Critical patent/FI70006B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70006C publication Critical patent/FI70006C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/10—Impermeable to liquids, e.g. waterproof; Liquid-repellent
    • A41D31/102—Waterproof and breathable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/18—Elastic
    • A41D31/185—Elastic using layered materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 70006 Välituotteina N-alkyloitujen 9-aminoalkyyli-9-aminokarbo-nyylifluoreenijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoiset 9-aminoalkyyli-9-aminokarbonyylifluoreenit 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 800735 Tämän keksinnön kohteena ovat välituotteina N-alky-loitujen 9-aminoalkyyli-9-aminokarbonyylifluoreenien, joilla on kaava (I) 10 (CH2)n CONH2 15 i 2' X n3
R R
tai niiden suolojen valmistuksessa käyttökelpoiset 9-aminoalkyyli-9-aminokarbonyylifluoreenit, joilla on kaava (I") 20 / \_./ \ T l i! I <r'>
VW
(CHi)n CONHo 25 NHs Λ joissa kaavoissa n on kokonaisluku 3-5; ja R ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety, C-^-C^-alkyyli tai bentsyyli tai yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperidinoryhmä, 30 joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella C^-C^-alkyyliryhmällä.Edullisessa yhdisteessä n on 3.
Kaavan (I) mukaiset N-alkyloidut 9-aminoalkyvli-9-aminokarbonyylifluoreenit ovat käyttökelpoisia sydämen rytmihäiriöiden vastaisia aineita. Niitä ja niiden ominai-35 suuksia käsitellään lähemmin FI-patenttihakemuksessa 800 735.
2 70006
Aikaisemmin on kuvattu eräitä 9-dialkvyliaminopropyy- li-9-hydroksifluoreeneja, ks. esim. J. Org. Chem. 26 (1961) 2383-2392, jossa on kuvattu tällaisten yhdisteiden omaavan rauhoittavia ominaisuuksia. Voidaan myös viitata GB-patentti-5 julkaisuun 960 758, jossa on kuvattu tämänkin tyyppisten tertiääristen aminijohdannaisten omaavan psyykkisesti hoidollisia ominaisuuksia.
Kaavan (I") mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. hydraamalla sopiva 9-(syaanialkyyli)-9-aminokarbonyylifluo-10 reeni, alkyloimalla yhdiste, joka on kaava (IV) S\_./\ (IV)
I II II I
•v · t 9 \ / \/ \ / • # t
15 V
jossa R3- on CONH2 tai CN aminoalkyloimisaineella, ja kun R·*" on CN, hydrolysoimalla saatu yhdiste jossa Rl on CN vastaavaksi primaariseksi amidiksi, jossa·R^ on CONH2, 20 tai kondensoimalla yhdiste, joka on kaavaa (V) /\__/\ 1 i) Ϊ ) (V)
\ / \/ V
25 * / \ ,'~4 x:onh0 s V 1 n \ ** j 3 7 O O O 6 jossa A on poistuva ryhmä kuten kloori, bromi, jodi, atsido tai metaanisulfonyyli.
Tyypillisiä alkyloimisaineita ovat aminoalkyylihalo-genidit, kuten 3-metyyliaminopropyylikloridi, 3-isopropyyli-5 aminopropyylibromidi, 3-dietyyliaminopropyylijodidi, 3- etyyli-isobutyyliaminopropyylikloridi, 4-isopropvyliamino-butyylijodidi ja 3-di-n-heksyyliaminopropyylibromidi. Alky-lointireaktio voidaan suorittaa sekoittamalla suunnilleen ekvimolaarisia määriä kaavan (IV) yhdistettä ja aminoal-10 kyyli-alkyloimisainetta sopivassa inertissä liuottimessa kutentolueenissa tai bentseenissä, kun mukana on suunnilleen ekvimolaarinen määrä vahvaa emästä kuten natriumami-dia, litiumamidia, n-butyylilitiumia, natriummetoksidia, kaliumtert.-butoksia ja vastaavia. Normaalisti alkylointi 15 päättyy noin 10-20 tunnissa suoritettaessa lämpötilassa noin 30° - noin 100°C, joskin voidaan käyttää lämpötilaa jopa 150°C. Alkyloitu fluoreeni voidaan eristää yksinkertaisesti laimentamalla reaktioseosta vedellä ja uuttamalla sitten tuote seoksesta veteen sekoittumattomaan liuottimeen 20 kuten bentseeniin, dietyylieetteriin tai vastaavaan. Poistamalla sitten liuotin saadaan 9-syaanifluoreeni, jota haluttaessa voidaan puhdistaa edelleen vakiomenetelmin esim. tislaamalla tai muodostamalla suola. Tämä menetelmä on erityisen sopiva yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R"*- on 25 syaani.
Näin valmistettavissa olevat 9-aminoalkyyli-9-syaani-fluoreenit ovat arvokkaita sydämen rytmihäiriöiden vastaisia aineita ja lisäksi ne toimivat välituotteina, jotka johtavat tämän keksinnön primaarisiin 9-karboksamideihin 30 (kaava I"), so. yllä olevan kaavan yhdisteisiin, joissa R1 on CONH2. 9-aminoalkyyli-9-syaanifluoreenit voidaan hydrolysoida vastaaviksi primäärisiksi karboksamideiksi antamalla niiden reagoida jonkun sopivan hapon kuten väkevän rikkihapon, etikkahapon, booritrifluoridin tai kuivan 35 kloorivedyn kanssa tai vaihtoehtoisesti antamalla reagoida vetyperoksidin ja emäksen kuten natriumhydroksidin kanssa 4 70006 tai mangaanidioksidin kanssa dikloorimetaanissa. Hydrolyysi suoritetaan mukavasti lämpötilassa 20-110°C. Suositeltavassa hydrolyysimenetelmässä 9-syaanifluoreenin liuosta yksinkertaisesti kuumennetaan rikkihapossa noin tunti lämpöti-5 lassa noin 90-100°C. Muodostunut vastaava primaarinen karboks-amidi voidaan helposti eristää tekemällä reaktioseos emäksiseksi esim. lisäämällä natriumhydroksidia pH-arvoon noin 10 ja uuttamalla perimäärinen karboksamidi sopivaan veteen sekoittumattomaan liuottimeen kuten dietyylieetteriin tai 10 bentseeniin. Haihduttamalla sitten orgaaninen liuotin saadaan haluttu 9-aminoalkyyli-9-aminokarbonyylifluoreeni. Tätä yhdistettä voidaan haluttaessa puhdistaa edelleen kiteyttämällä tai muodostamalla suola.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 15 myös kondensoimalla kaavan (V) mukainen yhdiste kaavan 2 3 NHR R mukaisella amiinilla. Tämä menetelmä toteutetaan mieluiten kuumentamalla pystyjäähdyttäen tai kuumentamalla paineessa kaavan (V) mukaista yhdistettä happoakseptorin läsnä ollessa käyttäen amiinin ylimäärää liuottimena. Q on 20 meluiten halogeeniatomi kuten kloori. Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan Br(CH2)nQ mukaisen alkyloimis-aineen kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten to-lueenissa tai bentseenissä.
25 Kaavan (I") mukaiset primaariset amiinit voidaan al ky loida. Tällaista menetelmää voidaan kuvata seuraavan kaavion avulla: ^*\ / ^ ^*\ / ^ / \ 30 · ·—· · t ·—· · · #—· · l II II i i m n | / n n / • · · * « I I ,1 9 · t t ^ / \ / \ v ^ / \ / \ j ^ / \ / \ ^ • t · ? r •••a 2 · t · / \ / \ / \ (CHa) CONH / (CHa) CONH„ / (CHa) CONH n 2 I n 2 I ° 2 ,;rfs ys, yv 35 5 70006 jossa n, ja merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja 2 X on poistuva ryhmä kuten halogeeni. Primääristen amiinien alkylointi tunnetaan tekniikassa hyvin ja tyypillisesti se suoritetaan yhdistämällä amiini ja alkyloimisaine emäksen 5 kuten natriumbikarbonaatin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa, joka toimii happoa sitovana aineena. Normaalisti reaktiot suoritetaan orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenissa, dimetyylisulfoksidissa, etanolissa tai metanolissa. Esimerkkinä menetelmästä voidaan sekoittaa keäcenään fluoreeni-10 johdannainen kuten 9-{3-aminopropyyli)-9-syaanifluoreeni ja noin ekvimolaarinen määrä alkyloimisainetta kuten allyylibro-midia liuottimessa kuten bentseenissä trietyyliamiinin läsnä ollessa. Reaktioseos voidaan kuumentaa noin 50°C:seen ja sekoittaa noin kaksi tuntia, jolloin saadaan vastaava ai- 2 15 kyloitu aminopropyylifluoreenijohdannainen, jossa R on allyyli, eli 9-(3-allyyliaminopropyyli)-9-syanofluoreeni.
Alkyloimalla tätä sekundääristä amiinia vielä toisella alky- 3 2 loimisaineella, esim. R X :11a, jossa RJ on bentsyyli, saadaan vastaava tertiäärinen amiini eli 9-(3-N-allyyli-N-2 0 bentsyyli-aminopropyyli)-9-syanofluoreeni.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä 9-aminoalkyylisubstituentin typpiatomista johtuen. Siten tällaiset yhdisteet reagoivat monien happojen kanssa muodostaen suoloja.
25 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 9-(3-aminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni 3,3 g:n erää 9-(2-syaanietyyli)-9-aminokarbonyyli-fluoreenia hydrattiin 95 ml:ssa jääetikkahappoa 4 ilmakehän 30 paineessa ja ympäristön lämpötilassa 2 tuntia, jolloin läsnä oli 1,5 g platinaoksidi-katalyyttiä. Vetyä sitoutui teoreettinen määrä (0,025 moolia). Sen jälkeen etikkahappo poistettiin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin etyyliasetaatin ja 1-norm. suolahapon seoksen kanssa. Vesikerros erotettiin 35 ja pestiin etyyliasetaatilla, ja hapan liuos tehtiin emäksiseksi 50 %:sella natriumhydroksidilla ja uutettiin kaksi 6 70006 kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 2,3 g valkeaa kiinteää 5 ainetta. Sen sulamispiste oli 146-149°C hajoten. Kiinteä aine analysoitiin ydinmagneettista resonanssitekniikkaa (NMR) käyttäen 60 mHz:n laitteella CDCl3:ssa käyttämällä vertailussa tetrametyylisilaania. Amiiniprotonit ilmenivät leveänä singlettinä (2H) kohdalla 61,0, korvattavissa D20:lla. 10 Edellä saatu kiinteä aine, 9-(3-aminopropyyli)-9- aminokarbonyylifluoreeni, liuotettiin 1-norm. suolahappoon, suodatettiin ja laimennettiin vedellä 100 ml:ksi. Sitten liuos kylmäkuivattiin, ja kiinteä aine kiteytettiin liuottamalla se 50 ml:aan metanolia, kiehuttamalla metanoli pois 15 ja korvaamalla tämä etyyliasetaatilla tilavuuden pitämiseksi vakiona. Kiinteät aineet erotettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 1 g 9-(3-aminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreenia, hydrokloridia, sp. 198-200°C.
20 Esimerkki 2 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni
Liuosta, jossa oli 9-(3-aminopropyyli)-9-aminokarbonyylif luoreenia, joka sisälsi yhden ekvivalentin n-isopro-pyylibromidia ja trietyyliamiinia, sekoitettiin useita tun-25 teja. Poistamalla reaktioliuotin ja tislaamalla tuote saatiin 9-(3-n-isopropyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyyli-fluoreeni, sp. 94-95°C.
Esimerkki 3 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni 30 9-(3-aminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreenia (5,3 g) ja trietyyliamiinia (2,5 g) liuotettiin dimetyyli-formamidiin (100 ml) typpikehässä. Reaktioseokseen lisättiin yhtenä eränä 2-bromipropaania (2,5 g). Saatua reaktiose-osta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia, sitten si-35 tä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja lopuksi sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Tämän jäi- 7 70006 keen reaktioseos uutettiin dietyylieetteri/etyyliasetaatti-seoksella ja tavanomaisten työvaiheiden jälkeen saatiin otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 76-82° (uudelleenkiteytettynä Skelly B:stä).
5 Esimerkki 4 9-(3-dimetyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,6 g natriumami-dia 200 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen 30 minuutin aikana liuos, jossa oli 12,7 g 9-syaanifluo-10 reenia 300 mlrssa tetrahydrofuraania. Sitten reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kolme tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja lisättiin tiputtaen tunnin aikana liuos, jossa oli 14,2 g 3-fimetyyliaminopropyyli-15 kloridia 500 mlrssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennettiin uudelleen pystyjäähdyttäen ja sekoitettiin 16 tuntia. Kun seos oli jäähtynyt huoneen lämpötilaan siihen lisättiin 500 ml vettä. Tuote uutettiin dietyy-lieetteriin, eetteriuutteet yhdistetiin, pesiin vedellä ja 20 kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla vakuumissa saatiin tislauksen jälkeen 2,3 g 9-(3-dimetyyliaminopropyy- li) -9-syaanif luoreenia , kp. 195-201°C/0,1 Torr.
Esimerkit 5-8
Valmistettiin seuraavat 9-aminoalkyyli-9-syaanifluo-25 reenit antamalla 9-syaanifluoreenin reagoida asianmukaisen aminoalkyylihalogenidin kanssa esimerkin 4 menetelmän mukaan.
9-(3-piperidiinipropyyli)-9-syaanifluoreeni, kp. 200-208°C/ 0,18 Torr, 9-(3-piperidiinipropyyli)-9-syaanifluoreeni, kp. 200-208°C/ 30 0,18 Torr.
9-(3-dietyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni, kp. 182-195°C/ 0,18 Torr.
9-(3-N-bentsyyli-N-isopropyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni, sp. 220-245°C/0,18 Torr ja 35 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni, kp.
220-226°C/0,2 Torr.
8 70006
Esimerkki 9 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni
Liuosta, jossa oli 2,5 g 9-(3-isopropyyliaminopropyyli )-9-syaanifluoreenia 20 mlrssa väkevää rikkihappoa ja 5 8 ml:ssa vettä, kuumennettiin 45 minuuttia 100°C:ssa. Sit ten reaktioseos lisättiin 50 g:aan jäitä ja lisättiin 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta pH-arvoon 10. Alka-liseosta uutettiin useita kertoja dietyylieetterillä. Eet-teriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin.
10 Poistamalla liuotin haihduttamalla vakuumissa saatiin valkoinen kiintoaine, josta kiteyttämällä Skelly B:stä saatiin 1,2 g 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-aminokarbo-nyylifluoreenia, sp. 94-95°C.
Analyysi C20H24N2° 15 Laskettu: C 77,89, H 7,84, N 9,08
Saatu: C 78,17, H 7,65, N 9,00
Esimerkit 10-13
Valmistettiin seuraavat fluoreenikarboksamidit happo-hydrolysoimalla seuraavia fluoreeninitriilejä esimerkin 9 20 menetelmän mukaan.
9-(3-piperidinopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni, sp. 155-156,5°C
Analyysi C22H26N2°
Laskettu: C 79,00, H 7,84, N 8,38 25 Saatu: C 78,73, H 7,70, N 8,14
9-(3-dimetyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni, sp. 91-92°C
Analyysi C19H22N2°
Laskettu: C 77,52, H 7,53, N 9,52 30 Saatu: C 77,51, H, 7,50, N 9,29
9-(3-dietyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni, sp. 78-79°C
Analyysi C20H26N2°
Laskettu: C 78,22, H 8,13, H 8,69 35 Saatu: C 73,43, H 8,11, N 8,59 9-(3-N-bentsyyli-N-isopropyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylif luoreeni, sp. 165-167°C.
70006 9
Esimerkki 16 9- (4-isopropyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreenihydrokloridi a) 9-(3-klooripropyyli)-9-syaanifluoreeni
Kuumennettiin pystyjäähdyttäen yhdessä 19,1 g 5 (0,1 moolia) 9-syaanifluoreenia ja 4,3 g (0,11 moolia) nat- riumamidia kaksi tuntia 1 litran kolvissa käyttäen liuottimena tolueenia. Lisättiin 17,3 g (0,11 moolia) 3-bromipro-pyylikloridia tolueenissa ja reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen yli yön. Työstön ja etyyliasetaatista ja 10 Skelly B:stä uudelleen kiteyttämisen jälkeen saatiin otsikko-yhdiste kiintoaineena, sp. 75-77°C.
b) 9-(4-isopropyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreenihydrokloridi_
Annettiin reagoida 67,5 g 9-(3-klooripropyyli)-9-15 syaanifluoreenia ja 300 g isopropyyliamiinia lämpötilassa 160°C kun mukana oli 4 g kaliumjodidia. Reaktioseos konsentroitiin, lisättiin jääveteen ja hapotettiin 6-n kloorivety-hapolla. Tavanomaisen työstön jälkeen otsikkoyhdiste saatiin kiintoaineena, sp. 183-186°C, saanto 35,2 g.

Claims (2)

10 70006
1. Välituotteina N-alkyloitujen 9-aminoalkyyli-9-aminokar.bonyylif luoreenien, joilla on kaava (I) OoD - (CH2)n CONH2
10 N 2' x „3 R R tai niiden suolojen valmistuksessa käyttökelpoiset 9-amino-alkyyli-9-aminokarbonyylifluoreenit, joilla on kaava (I") 15 /\ /\ i ΓΊ (Ι"’ VW (CHz)n\:0NHs NH2 20 2 3 joissa kaavoissa n on kokonaisluku 3-5; ja R ja R ovat toisistaan riippumatta vety, ci~C4-alkyyli tai bentsyyli tai yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperidiniryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella C-^-C^- 25 alkyyliryhmäj.lä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote tunnettu siitä,että n on 3.
FI840921A 1979-03-12 1984-03-07 Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener FI70006C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1953379A 1979-03-12 1979-03-12
US1953379 1979-03-12
FI800735 1980-03-11
FI800735A FI67211C (fi) 1979-03-12 1980-03-11 Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840921L FI840921L (fi) 1984-03-07
FI840921A0 FI840921A0 (fi) 1984-03-07
FI70006B true FI70006B (fi) 1986-01-31
FI70006C FI70006C (fi) 1986-09-12

Family

ID=21793707

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800735A FI67211C (fi) 1979-03-12 1980-03-11 Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener
FI840920A FI69299C (fi) 1979-03-12 1984-03-07 Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener
FI840921A FI70006C (fi) 1979-03-12 1984-03-07 Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800735A FI67211C (fi) 1979-03-12 1980-03-11 Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener
FI840920A FI69299C (fi) 1979-03-12 1984-03-07 Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener

Country Status (40)

Country Link
US (1) US4277495A (fi)
EP (1) EP0018076B1 (fi)
JP (1) JPS55124743A (fi)
KR (2) KR840000279B1 (fi)
AR (6) AR228851A1 (fi)
AT (4) AT370407B (fi)
AU (1) AU527992B2 (fi)
BE (1) BE882166A (fi)
CA (1) CA1136624A (fi)
CH (1) CH643234A5 (fi)
CS (4) CS214699B2 (fi)
CY (1) CY1345A (fi)
DD (1) DD149511A5 (fi)
DE (1) DE3064872D1 (fi)
DK (1) DK158658C (fi)
EG (1) EG14592A (fi)
ES (5) ES489470A0 (fi)
FI (3) FI67211C (fi)
FR (2) FR2460287A1 (fi)
GB (1) GB2046257B (fi)
GR (1) GR68035B (fi)
GT (1) GT198062477A (fi)
HK (1) HK101086A (fi)
HU (1) HU179837B (fi)
IE (1) IE49553B1 (fi)
IL (1) IL59558A (fi)
IT (1) IT1140772B (fi)
LU (1) LU82236A1 (fi)
MA (1) MA18763A1 (fi)
MY (1) MY8700080A (fi)
NZ (1) NZ193078A (fi)
OA (1) OA06486A (fi)
PH (1) PH15594A (fi)
PL (1) PL122643B1 (fi)
PT (1) PT70927A (fi)
RO (2) RO79822A (fi)
SG (1) SG72286G (fi)
SU (2) SU1022656A3 (fi)
YU (1) YU65680A (fi)
ZA (1) ZA801422B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4212337A (en) * 1978-03-31 1980-07-15 Union Carbide Corporation Closure fastening device
US4452745A (en) * 1981-02-06 1984-06-05 Eli Lilly And Company 9-Aminoalkylfluorenes
US4484352A (en) * 1983-02-07 1984-11-20 Katzin Lawrence F Reclosable plastic bag
US4552982A (en) * 1983-08-01 1985-11-12 Eli Lilly And Company Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes
US4508735A (en) * 1983-09-21 1985-04-02 Eli Lilly And Company Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes
FI844067A7 (fi) * 1983-10-19 1985-04-20 Lilly Co Eli Menetelmä 9-karbamoyylifluoreeni-johdannaisten valmistamiseksi.
US4585894A (en) * 1983-10-19 1986-04-29 Eli Lilly And Company Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives
US4486592A (en) * 1983-10-19 1984-12-04 Eli Lilly And Company 9-Carbamoylfluorene derivatives
DE3444837A1 (de) * 1984-12-08 1986-06-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9304189D0 (en) * 1993-03-02 1993-04-21 Sturmey Archer Ltd Epicyclic change speed gear hubs
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5631203A (en) * 1995-05-04 1997-05-20 Phillips Petroleum Company Metallocene compounds and preparation thereof containing terminal alkynes
CN1209803A (zh) * 1996-01-16 1999-03-03 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 微粒体甘油三酯转移蛋白的构象限制性芳族抑制剂及方法
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB736372A (en) * 1953-05-06 1955-09-07 Miles Lab Fluorene derivatives
FR1345419A (fr) * 1962-12-21 1963-12-06 Boehringer & Soehne Gmbh Procédé pour la préparation de dérivés basiques du fluorène et des sels de ces dérivés
GB960758A (en) 1962-12-21 1964-06-17 Boehringer & Soehne Gmbh Basic fluorene derivatives
DE1203253B (de) * 1963-02-09 1965-10-21 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze
FR1482727A (fr) * 1965-06-10 1967-05-26 Upjohn Co 9-(2-amino-1-méthyléthyl) fluoren-9-ols et leur procédé de fabrication
GB1211459A (en) * 1967-05-10 1970-11-04 Abbott Lab Hydroxy amines
US3660485A (en) * 1970-10-05 1972-05-02 Searle & Co Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides
US3843657A (en) * 1972-12-08 1974-10-22 Searle & Co 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
CA1136624A (en) 1982-11-30
FI69299C (fi) 1986-01-10
RO79822A (ro) 1983-02-01
FI840920L (fi) 1984-03-07
FI840921L (fi) 1984-03-07
FR2457278B1 (fi) 1984-06-29
PT70927A (en) 1980-04-01
NZ193078A (en) 1981-11-19
IE800494L (en) 1980-09-12
SU1015820A3 (ru) 1983-04-30
AT368130B (de) 1982-09-10
FI70006C (fi) 1986-09-12
AU527992B2 (en) 1983-03-31
GB2046257A (en) 1980-11-12
FR2457278A1 (fr) 1980-12-19
EP0018076B1 (en) 1983-09-21
ES8201945A1 (es) 1982-01-01
ATA114081A (de) 1982-01-15
FI800735A7 (fi) 1980-09-13
ES8104186A1 (es) 1981-04-16
FR2460287B1 (fi) 1983-03-11
ATA113981A (de) 1982-01-15
DK158658C (da) 1990-12-31
FI840920A0 (fi) 1984-03-07
BE882166A (fr) 1980-09-11
ES8201943A1 (es) 1982-01-01
KR840001836B1 (ko) 1984-10-22
US4277495A (en) 1981-07-07
ES8201947A1 (es) 1982-01-01
AR228851A1 (es) 1983-04-29
GB2046257B (en) 1983-10-19
IL59558A (en) 1984-05-31
CH643234A5 (fr) 1984-05-30
PL222600A1 (fi) 1980-12-15
PH15594A (en) 1983-02-28
ES497302A0 (es) 1982-01-01
FI67211C (fi) 1985-02-11
CY1345A (en) 1987-01-16
FI840921A0 (fi) 1984-03-07
HK101086A (en) 1987-01-02
CS214700B2 (en) 1982-05-28
IL59558A0 (en) 1980-06-30
FR2460287A1 (fr) 1981-01-23
HU179837B (en) 1982-12-28
ES497300A0 (es) 1982-01-01
AT370407B (de) 1983-03-25
ES8201946A1 (es) 1982-01-01
IT1140772B (it) 1986-10-10
ES489470A0 (es) 1981-04-16
KR840000279B1 (ko) 1984-03-13
MY8700080A (en) 1987-12-31
OA06486A (fr) 1981-07-31
RO85074A (ro) 1984-08-17
MA18763A1 (fr) 1980-10-01
AR228059A1 (es) 1983-01-14
ATA134480A (de) 1982-08-15
DE3064872D1 (en) 1983-10-27
ES497301A0 (es) 1982-01-01
GT198062477A (es) 1981-09-02
AR229402A1 (es) 1983-08-15
LU82236A1 (fr) 1980-06-06
JPS6314702B2 (fi) 1988-04-01
AR227318A1 (es) 1982-10-15
ATA114181A (de) 1982-01-15
FI69299B (fi) 1985-09-30
JPS55124743A (en) 1980-09-26
IT8020502A0 (it) 1980-03-11
DK158658B (da) 1990-07-02
AT368125B (de) 1982-09-10
AR230983A1 (es) 1984-08-31
SG72286G (en) 1987-03-27
SU1022656A3 (ru) 1983-06-07
CS214699B2 (en) 1982-05-28
EP0018076A1 (en) 1980-10-29
FI67211B (fi) 1984-10-31
DK103380A (da) 1980-09-13
EG14592A (en) 1985-03-31
IE49553B1 (en) 1985-10-30
PL122643B1 (en) 1982-08-31
ES497303A0 (es) 1982-01-01
CS214696B2 (en) 1982-05-28
AU5630180A (en) 1980-09-18
GR68035B (fi) 1981-10-27
KR830001860A (ko) 1983-05-19
DD149511A5 (de) 1981-07-15
AR225526A1 (es) 1982-03-31
YU65680A (en) 1983-02-28
ZA801422B (en) 1981-10-28
CS214698B2 (en) 1982-05-28
AT368131B (de) 1982-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70006B (fi) Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener
FI81338C (fi) 4-/4-(dimetylamino)-1-(4&#39;-fluorfenyl)- 1-hydroxibutyl/-3-(hydroximetyl)bensonitril foerfarande foer framstaellning av denna och dess anvaendning vid framstaellning av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4&#39;-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobensofuran-5- karbonitril.
KR20130045249A (ko) 케토벤조푸란 유도체, 그의 합성 방법, 및 중간체
KR0143088B1 (ko) 치환된 인돌리논 유도체를 제조하는 향상된 방법
JPH01211567A (ja) 新規なスルホンアミド化合物
FI57106C (fi) Foerfarande foer framstaellning av dibenso(c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepinderivat
JP3973941B2 (ja) δ−アミノペンタジエン酸エステル誘導体の製造方法
JP2021521134A (ja) スピロケタール−置換環状ケトエノール類の製造方法
Schmidle et al. The aminomethylation of olefins. II. A new synthesis of 1-alkyl-4-aryl-4-piperidinols
US7915421B2 (en) Method for preparing phenyl acetic acid derivatives
Gnecco et al. An improved preparation of 1-methyl-4-cyano-4-phenylpiperidine
IL182439A (en) Intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the intermediates and aripiprazole
US4308206A (en) Process for preparing derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-one, and the final derivatives and synthesis intermediates obtained thereby
HU217981B (hu) N-(3-klór-fenil)-piperazin-származékok és eljárás ezek előállítására
US4419355A (en) Condensed as-triazine derivatives and method of using the same
US20010012901A1 (en) Sulphonyl compounds for use as linkers in solid phase and combinatorial synthesis
SU718011A3 (ru) Способ получени производных 4-фенилтиено-(2,3-с)пиперидина или их солей
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
EP1002798A1 (en) An improved process for preparing a therapeutically active pyrazolopyrimidinone derivative
DK149889B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocinderivater eller syreadditionssalte deraf
US5854273A (en) Bisimide compounds
US4160828A (en) Analgesic phosphinyl compounds and compositions
US6313349B1 (en) Aminophenol compound, method for producing the same and intermediate in synthesizing the same
US4374067A (en) Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates
Ikeda et al. Carbazoledioxazines having long alkyl groups. 3. Syntheses and properties of halogen free carbazoledioxazines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ELI LILLY AND COMPANY