FI67693B - Foerfarande foer framstaellning av 1-(3-merkapto-(2s)-metylpropionyl)-pyrrolidin-(2s)-karboxylsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-(3-merkapto-(2s)-metylpropionyl)-pyrrolidin-(2s)-karboxylsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI67693B FI67693B FI804016A FI804016A FI67693B FI 67693 B FI67693 B FI 67693B FI 804016 A FI804016 A FI 804016A FI 804016 A FI804016 A FI 804016A FI 67693 B FI67693 B FI 67693B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methylpropionyl
- pyrrolidine
- carboxylic acid
- formula
- proline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 20
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 19
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- -1 thio compound Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound BrCC(C)C(Cl)=O ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrCC(C)C(O)=O BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC(C)=O VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OULMZZGGALAOLR-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-tert-butyl pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OULMZZGGALAOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SCC(C)C(O)=O MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRDFWFRKGIRTC-SSDOTTSWSA-N BrC[C@H](C(=O)N1CCCC1)C Chemical compound BrC[C@H](C(=O)N1CCCC1)C GBRDFWFRKGIRTC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- LUDPWTHDXSOXDX-SCSAIBSYSA-N s-[(2r)-3-chloro-2-methyl-3-oxopropyl] ethanethioate Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)CSC(C)=O LUDPWTHDXSOXDX-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/38—Acyl halides
- C07C53/46—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group
- C07C53/50—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group of acids containing three or more carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 67693
Menetelmä 1-/3-merkapto-(2S)-2-metyylipropionyyli/-pyrroli-diini-(2S)-2-karboksyylihapon valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 1-/3-merkapto-(2S)-2-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-(2S)-2-karboksyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava
HOOC H
H0C O ^ 3* i| / hs-ch2c-c-n j (I) H -' N-asyloimalla L-proliini, jolla on kaava
HOOC H
V' X \ (IV) NH j \___/ 3-halogeeni-2-metyylipropionyylikloridilla, jolla on kaava
O
il
Hal-CH-CHC-Cl (III) z\ CH3 jossa Hai on halogeeniatomi, edullisesti bromi, ja antamalla saadun 1-/3-halogeeni-2-metyylipropionyyli/-pyrrolidiini-(2S)-2-karboksyylihapon reagoida tioyhdisteen kanssa.
Kaavan I yhdiste on verenpainetta alentava aine, joka inhiboi suonijännitystä muuttavaa entsyymiä.
Hakemusjulkaisussa DE-OS 2 703 828 (vastaa FI-kuulutusjulkaisua 66 596) on kuvattu useita mahdollisuuksia kaavan I yhdisteen valmistamiseksi. Niinpä L-proliini, jonka karboksyyliryhmä mahdollisesti on suojattu, asyloidaan 3-merkapto-2-metyylipro-pionihapolla tai sen johdannaisella, jossa on suojattu merkapto-ryhmä. Joko L-proliinin karboksyyliryhmän tai asylointiaineen merkaptoryhmän on oltava suojattu.
Hakemusjulkaisussa DE-OS 2 703 828 on myös aivan yleinen maininta toisesta synteesimahdollisuudesta, jonka mukaan L-proliini voitaisiin asyloida ω-halogeenialkyylikarboksyylihappohalogenidilla 2 67693 ja muodostunut 1 - ( Ίΐ-halogeeniasyyli) -pyrrolidiini-2-karboksyyli-happo voitaisiin muuttaa tiolin tai tiokarboksyylihapon avulla kaavan I yhdisteeksi, joka sisältää suojatun merkaptoryhmän. Tällaisesta reaktiosta ei ole kuitenkaan annettu mitään esimerkkiä eikä ole myöskään esitetty, kuinka haluttu isomeeri voitaisiin eristää.
Koska kaavan I yhdisteessä on kaksi kiraalista (ts. asymmetristä) hiiliatomia, synteesin aikana muodostuneiden mahdollisten isomeerien lukumäärä on 4. Silloinkin kun lähtöyhdiste on L-proliini, voi muodostua 2 isomeeriä.
Kaavan I 1-/3-merkapto-(2S)-2-metyylipropionyyli_/-pyrrolidiini- (2S)-2-karboksyylihapon valmistusta kuvataan yksityiskohtaisemmin julkaisussa Biochemistry, 1_6, (25), 5884 (1977).
Erään reaktiotavan mukaisesti L-proliinin tert.-butyyliesteri asyloidaan 3-asetyylitio-2-metyylipropionihapolla Ν,Ν'-disyk-loheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, tuote muutetaan disyk-loheksyyliamiinisuolakseen ja tämä saostetaan asetonitriilillä ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Tällä tavoin saadaan 1- /3-asetyylitio-(2S)-2-metyylipropionyyli/-pyrrolidiini-(2S)- 2- karboksyylihapon disykloheksyyliamiinisuola 25 prosentin saannolla, josta karboksyylihappo vapautetaan 83 prosentin saannolla. Tämän jälkeen merkaptoryhmää suojaava asetyyli-ryhmä poistetaan ammoniakin avulla metanolissa argonatmosfää-rissä 74 prosentin saannolla. Kaavan I yhdiste erotetaan disykloheksyyliamiinisuolanaan, josta karboksyylihappo vapautetaan 75 prosentin saannolla. Lähtöaineena käytetty L-proliinin tert.-butyyliesteri voidaan valmistaa L-proliinista kolmessa vaiheessa (ts. N-bentsyylioksikarbonyyli-L-proliini, saanto 89 %; N-bentsyylioksikarbonyyli-L-proliinin tert.-butyyliesteri, saanto 93 %; L-proliinin tert.-butyyliesteri, saanto 77 %), ja asylointi-aine, 3-asetyylitio-2-metyylipropionihappo voidaan valmistaa metakryylihaposta tioetikkahapon avulla 83 prosentin saannolla. Näin ollen koko synteesi koostuu kahdeksasta reaktiovaiheesta ja kokonaissaanto on 6,7 % laskettuna metakryylihaposta ja 8,1 % laskettuna L-proliinista.
3 67693
Toisen reaktiotavan mukaisesti L-proliini asyloidaan suoraan - esim. Schotten'in ja Baumann'in mukaisesti alkalihydroksidin läsnäollessa 3-asetyylitio-2-metyylipropionyylikloridilla. Jälkimmäinen reagenssi valmistetaan vastaavasta karboksyyli-haposta 60 prosentin saannolla. Vaikka asylointivaihe suoritetaan n. 95 prosentin saannolla, 1-/3-asetyylitio-(2S)-2-metyylipropionyyli/-pyrrolidiini-(2S)-2-karboksyylihapon disyk-loheksyyliamiinisuola saadaan vain 33 prosentin saannolla ja sitä seuraa suolan puhdistus isopropanolista. Näin ollen koko Schotten-Baumann-reaktion kokonaissaanto on alle 30 %. Karboksyylihappo vapautetaan disykloheksyyliamiinisuolasta 83 prosentin saannolla, minkä jälkeen merkaptoryhmää suojaava asetyyliryhmä hydrolysoidaan ammoniakin vesiliuoksen avulla ja kaavan I yhdiste vapautetaan kolonnissa, joka sisältää katio-ninvaihtajaa, 42 prosentin saannolla. Vaikka tämä reaktiotapa koostuu vain viidestä reaktiovaiheesta, mitään parannusta ei voitu saavuttaa kokonaissaannon suhteen, joka oli 5,2 % laskettuna metakryylihaposta ja 10,5 % laskettuna L-proliinista.
Mikään tunnetuista prosesseista ei takaa taloudellista menetelmää, joka voitaisiin toteuttaa yksinkertaisesti ja hyväksyttävästi saannolla kaavan I yhdisteen valmistamiseksi.
Tämän vuoksi tämän keksinnön pyrkimyksenä on eliminoida tunnettuihin menetelmiin liittyvät puutteet ja saada aikaan menetelmä, joka koostuu vain muutamasta reaktiovaiheesta ja joka voidaan toteuttaa taloudellisesti myös teollisuusmittakaavassa.
Keksintö koskee näin ollen parannettua menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että L-proliini asyloidaan 3-halogeeni-(RS)-2-metyylipropionyyli-kloridilla vesipitoisessa väliaineessa, reaktioseoksesta hapot-tamalla erotetun 1-/T-halogeeni-(2S)-2-metyylipropionyyli7~pyrro-lidiini-(2S)-2-karboksyylihappo-isomeerin, jolla on kaava
HOOC H
H-,C 0 3* li / \
Hal-CH-C-C-N / (II) Δ - \ H \. —t 4 67693 jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä, annetaan reagoida aikaiitiosulfaatin kanssa ja reaktiotuote hydrolysoidaan mine-raalihapolla, erityisesti kloorivetyhapolla.
Yllättäen havaittiin, että kaavan I yhdiste saatiin L-prolii-nista 30 prosentin kokonaissaannolla.
L-proliini asyloidaan Schotten'in ja Baumann'in mukaan vesipitoisessa väliaineessa 0-25°C:ssa alkalihydroksidin, -karbonaatin tai -bikarbonaatin läsnäollessa. Emästä käytetään yleensä määrä, joka vastaa kaksinkertaista ekvimolaarista määrää. Yllättäen kun reaktioseos hapotetaan, 1-/3-halogeeni-(2S)-2-metyyli-propionyyl_i/-pyrrolidiini- (2S) -2-karboksyylihappo erottuu jäähtyessä ja toinen diastereomeeri 1-/3-halogeeni-(2R)-2-metyy-lipropionyyli/-pyrrolidiini-(2S)-2-karboksyylihappo jää jäljelle vesipitoiseen emäliuokseen.
1-/3-halogeeni-(2S)-2-metyylipropionyyli/-pyrrolidiini-(2S)-2-karboksyylihappo, joka voidaan erottaa 40 prosentin saannolla, on puhdas ja yhtenäinen aine, joten mitään monimutkaista puhdistusvaihetta ei vaadita disykloheksyyliamiinin tai muun emäksen kanssa tapahtuvan suolanmuodostuksen kautta, joka johtaisi suuriin häviöihin.
Toinen diastereomeeri, joka jää emäliuokseen sivutuotteena, voidaan hydrolysoida lähtö-L-proliinin vapauttamiseksi käytettäväksi uudelleen asylointivaiheessa.
Mieluummin kaavan II yhdisteen reaktio aikaiitiosulfaatin kanssa suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa. Suositeltava alkalitiosulfaatti on natriumtiosulfaatti. Saatu reaktiotuote
on Bunte'n suola, jolla on kaava V
O CH
+ — ^
Na O -S - S - CH_ - CH - CO - proliini V
»I ^ o ja se voidaan hydrolysoida kaavan I yhdisteen saamiseksi. Hydro-lyysi suoritetaan mineraalihapolla, erityisesti kloorivetyhapolla. Tällä tavoin kaavan I tuote saadaan kaavan II yhdisteestä 70 prosentin saannolla. Yleensä muuta puhdistusta ei tarvita.
5 67693
Asylointiaineena käytetty 3-halogeeni-2-metyylipropionyyli-kloridi valmistetaan seuraavasti:
Metakryylihappoa käsitellään halogeenivedyllä, mieluummin bromivedyllä /Cesk. Fram. , 2£, 1 12 (1975J_7 ja 3-bromi-2-metyylipropionihapon, joka on saatu 97 prosentin saannolla, annetaan reagoida tionyylikloridin kanssa, jolloin saadaan happokloridi 91 prosentin saannolla /Izv. Acad. Nauk. SSSR,
Ser. Chim. 644 (1964)_/.
Tämän keksinnön menetelmä on erittäin taloudellinen verrattuna tunnettuihin menetelmiin. Kaavan I yhdiste valmistetaan metakryylihaposta 4:llä reaktiovaiheella 25 prosentin kokonaissaannolla ja L-rproliinista kahdella reaktiovaiheella 30 prosentin kokonaissaannolla. L-proliinin asylointi ja saadun kaavan II yhdisteen muuttaminen voidaan suorittaa vesipitoisessa väliaineessa ja lyhyellä reaktioajalla. Keksinnön mukaisen menetelmän taloudellisuutta voidaan edelleen parantaa regene-toimalla L-proliini sivutuotteena muodostuneesta 1-/3-halogeeni-(2R)-2-metyylipropionyyli/-pyrrolidiini-(2S)-2-karboksyyli-haposta.
Keksintöä selvitetään tarkemmin seuraavan esimerkin avulla: Esimerkki 1 A. 1-/3-bromi-(2S)-2-metyylipropionyyli/-pyrrolidiini-(2S)-2-karboksyylihappo 8,28 g (0,072 mol) L-proliinia lisätään liuokseen, jossa on 2,88 g (0,072 mol) natriumhydroksidia 35 ml:ssa vettä. Saatuun liuokseen lisätään samanaikaisesti 13,34 g (0,072 mol) 3-bromi-(RS)—2-metyylipropionyylikloridia ja liuos, jossa on 2,88 g (0,072 mol) natriumhydroksidia 35 ml:ssa vettä 0-5°C:ssa. Nämä kaksi lisäystä suoritetaan nopeudella, joka takaa, että reaktio-seoksen lämpötila ei ylittäisi +10°C ja molemmat lisäykset pitäisi saada päätökseen lähes samaan aikaan. Jäähdytys lopetetaan ja reaktioseosta sekoitetaan vielä 6 tuntia ja jätetään sitten seisomaan 12 tunniksi.
6 67693
Seos uutetaan 15 ml:11a eetteriä ja hapotetaan 37 prosenttisella kloorivetyhapolla pH-arvoon 2 jää-jäähdytyksellä. Tuote, joka erottuu värittömänä öljynä, kiteytyy yhdessä tunnissa. Se suodatetaan ja pestään pienellä määrällä jäävettä.
11.1 g saatuja valkoisia kiteitä (sp. 67-72°C) kiteytetään uudelleen 44 ml:sta vettä, jolloin saadaan 8,0 g (40 %) 1-/3-bromi- (2 S)-2-metyylipropionyyli/-pyrrolidiini-(2 S)-2-karboksyylihapon monohydraattia, sp. 71-74°C.
_/ a_/j^ = “89° (c = 1 ; etanoli) .
Kun tuotetta kuivataan fosforipentoksidilla 20 mm Hg:n tyhjössä 1 tunti, saadaan hydratoitumaton tuote, sp. 110-114°C.
/~α_7^°= -94,9° (c = 1; etanoli).
(S-S)-isomeerien emäliuokset yhdistetään, uutetaan kloroformilla kolme kertaa, orgaaniset faasit kuivataan, haihdutetaan, jäännös kiteytetään hiilitetrakloridilla ja kiteytetään uudelleen 50-ker-taisesta määrästä eetteriä. Saadaan 1-/3-bromi-(2R)-2-metyyli-propionyyli/-pyrrolidiini-(2S)-2-karboksyylihappo, sp. 102-104°C. Γα_ 7^0= -33,5°C (c = 1; etanoli).
B. 1 -/3-merkapto- (2S)-2-metyylipropionyyli/-pyrrolidiini- (2S) — 2-karboksyylihappo 14.1 g (0,050 mol) 1-/3-bromi-(2S)-2-metyylipropionyyli./-pyrroli-diini-(2S)-2-karboksyylihappoa liuotetaan liuokseen, jossa on 4,4 g (0,053 mol)natriumbikarbonaattia 100 ml:ssa vettä. Saatuun liuokseen lisätään 13,0 g (0,053 mol) kiteistä natriumtiosulfaattia (Na2S203.5H20).
Seosta refluksoidaan 1 tunti, jäähdytetään sitten, hapotetaan 20 ml:11a 37 %:sta kloorivetyhappoa, refluksoidaan jälleen tunnin ajan ja jäähdytetään 20°C:een.
Seos uutetaan etyyliasetaatilla kolme kertaa, orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 40 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Väritön öljymäinen jäännös liuotetaan 40 mlraan kuumaa etyyliasetaattia, suodatetaan ja tuote saostetaan n-heksaanilla.
7 67693
Saadaan 7,0 g (70 %) valkoista kiteistä 1-/3-merkapto-(2S)-2-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-(2S)-2-karboksyylihappoa, sp. 103-105°C.
/“a72° = 130,3° (c = 1,7; etanoli).
Lähtöyhdisteen valmistus; 3-bromi-2-metyylipropionyylikloridi A. 3-bromi-2-metyylipropionihappo 86 ml (1,01 mol) metakryylihappoa liuotetaan 80 mitään kloroformia ja bromivetyä puhalletaan liuokseen -10°C:ssa samalla sekoittaen. Sen jälkeen, kun laskettu määrä kaasumaista bromivetyä on absorboitunut, liuos jätetään seisomaan 0°C:een 12 tunniksi. Kloroformi haihdutetaan ja jäännös tislataan tyhjössä.
Saadaan 164,8 g (97,3 %) 3-bromi-2-metyylipropionyylikloridia, kp. 101-104°C/7 mm Hg. nD24'5= 1,4753.
B. 3-bromi-2-metyylipropionyylikloridi
Seosta, jossa on 125,0 g (0,75 mol) ja 3-bromi-2-metyylipropioni-happoa ja 150 ml tionyylikloridia, kuumennetaan 70°C;ssa 6 tuntia, minkä jälkeen tionyylikloridi haihdutetaan 40 mm Hg:n tyhjössä ja jäännös tislataan 8 mm Hg:n tyhjössä.
Saadaan 126,8 g (91,4 %) 3-bromi-2-metyylipropionyylikloridia, kp. 40-41°C/8 mm Hg. n23 = 1,4815.
Claims (2)
- 8 67693 Patenttivaatimus Menetelmä 1-/3-merkapto-(2S)-2-metyylipropionyyli)-pyrrolidii-ni-(2S)-2-karboksyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava HOOC H H^C 0 >0'
- 3. H / , HS-CH0C-C-N / (I) H \-J N-asyloimalla L-proliini, jolla on kaava H00C H V;' HN / (IV) \J 3-halogeeni-2-metyylipropionyylikloridilla, jolla on kaava 0 II Hal-CH~CHC-Cl CH3 <ln> jossa Hai on halogeeniatomi, edullisesti bromi, ja antamalla saadun 1-/3-halogeeni-2-metyylipropionyyli/-pyrrolidiini-(2S)- 2-karboksyylihapon reagoida tioyhdisteen kanssa, tunnettu siitä, että L-proliini asyloidaan 3-halogeeni-(RS)-2-metyyli-propionvylikloridilla vesipitoisessa väliaineessa, reaktioseok-sesta hapottamalla erotetun 1-/3-halogeeni-(2S)-2-metyylipro-pionyylij-pyrrolidiini-(2S)-2-karboksyylihappo-isomeerin, jolla on kaava HOOC H H,C O 3T II / \ Hal-CH2C-C-N j (II) H \. . / jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä, annetaan reagoida alkalitio- sulfaatin kanssa ja reaktiotuote hydrolysoidaan mineraalihapolla, erityisesti kloorivetyhapolla.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79EE2720A HU184082B (en) | 1979-12-29 | 1979-12-29 | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| HUEE002720 | 1979-12-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI804016L FI804016L (fi) | 1981-06-24 |
| FI67693B true FI67693B (fi) | 1985-01-31 |
| FI67693C FI67693C (fi) | 1986-06-10 |
Family
ID=10995884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI804016A FI67693C (fi) | 1979-12-29 | 1980-12-23 | Foerfarande foer framstaellning av 1-(3-merkapto-(2s)-2-metylpropionyl)-pyrrolidin-(2s)-2-karboxylsyra |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332725A (fi) |
| JP (1) | JPS6058230B2 (fi) |
| AT (1) | AT375340B (fi) |
| CA (1) | CA1137499A (fi) |
| CH (1) | CH646423A5 (fi) |
| CS (1) | CS219935B2 (fi) |
| DD (1) | DD155898A5 (fi) |
| DE (1) | DE3049273C2 (fi) |
| DK (1) | DK157009C (fi) |
| ES (1) | ES8200340A1 (fi) |
| FI (1) | FI67693C (fi) |
| GB (1) | GB2066252B (fi) |
| GR (1) | GR72303B (fi) |
| HU (1) | HU184082B (fi) |
| NL (1) | NL186960C (fi) |
| NO (1) | NO154307C (fi) |
| PL (1) | PL130249B1 (fi) |
| PT (1) | PT72222B (fi) |
| SE (1) | SE440350B (fi) |
| SU (1) | SU1139374A3 (fi) |
| YU (1) | YU43485B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4385062A (en) * | 1980-01-09 | 1983-05-24 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 1-[(-2-Mercaptocycloalkyl)carbonyl]-L-proline derivatives, the process for their manufacture, the intermediates for their synthesis and their use as anti-hypertensive agents |
| IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| DE3124091C2 (de) * | 1981-06-19 | 1983-06-01 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester und deren Verwendung |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| HU196368B (en) * | 1986-07-04 | 1988-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of 1-/3-brom-/25/-methil-prophionil/-pirrolidin-/25/-carbonic acid |
| JPH026833A (ja) * | 1988-06-24 | 1990-01-11 | Nippon Alum Mfg Co Ltd | 粉粒体混合装置 |
| US5166361A (en) * | 1988-09-13 | 1992-11-24 | Sepracor, Inc. | Methods for preparing captopril and its analogues |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
| US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
| KR940005014B1 (ko) * | 1991-11-07 | 1994-06-09 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 |
| HUT64965A (en) * | 1992-03-13 | 1994-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the production of 2-imino-selenazolydes and medical preparations containing them |
| CN102452970A (zh) * | 2010-10-16 | 2012-05-16 | 华中药业股份有限公司 | D-3-溴-2-甲基丙酰-l-脯氨酸的制备方法 |
| CN103086940B (zh) * | 2011-10-28 | 2014-07-09 | 华中药业股份有限公司 | 一种1-(3-巯基-2-d-甲基丙酰基)-l-脯氨酸的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| CA1132985A (en) * | 1978-12-22 | 1982-10-05 | John Krapcho | Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines |
| US4181663A (en) * | 1979-01-29 | 1980-01-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid |
| US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
| US4288368A (en) * | 1979-07-30 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacylproline derivatives |
| US4284561A (en) * | 1979-12-03 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
-
1979
- 1979-12-29 HU HU79EE2720A patent/HU184082B/hu unknown
-
1980
- 1980-11-28 AT AT0582080A patent/AT375340B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-03 CA CA000366072A patent/CA1137499A/en not_active Expired
- 1980-12-04 ES ES497458A patent/ES8200340A1/es not_active Expired
- 1980-12-04 NL NLAANVRAGE8006613,A patent/NL186960C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-15 SU SU803228098A patent/SU1139374A3/ru active
- 1980-12-18 PT PT72222A patent/PT72222B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 CS CS809026A patent/CS219935B2/cs unknown
- 1980-12-18 SE SE8008942A patent/SE440350B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-22 US US06/218,814 patent/US4332725A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-23 FI FI804016A patent/FI67693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 GR GR63748A patent/GR72303B/el unknown
- 1980-12-23 DD DD80226586A patent/DD155898A5/de unknown
- 1980-12-23 PL PL1980228689A patent/PL130249B1/pl unknown
- 1980-12-23 DK DK553680A patent/DK157009C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 NO NO803939A patent/NO154307C/no unknown
- 1980-12-24 CH CH956480A patent/CH646423A5/de unknown
- 1980-12-24 YU YU3259/80A patent/YU43485B/xx unknown
- 1980-12-29 DE DE3049273A patent/DE3049273C2/de not_active Expired
- 1980-12-29 JP JP55189498A patent/JPS6058230B2/ja not_active Expired
- 1980-12-29 GB GB8041403A patent/GB2066252B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67693B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-(3-merkapto-(2s)-metylpropionyl)-pyrrolidin-(2s)-karboxylsyra | |
| US4154935A (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acids | |
| US4129566A (en) | Derivatives of dehydrocyclicimino acids | |
| US4297282A (en) | Resolution of mercaptopropionic acids | |
| WO2001042190A1 (en) | Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids | |
| KR100498869B1 (ko) | Ｎ-[(ｓ）-１-카르복시부틸]-（ｓ）-알라닌 에스테르 및페린도프릴의 합성에서의 용도 | |
| WO2003024930A1 (en) | Process for producing pipecolamide derivative | |
| ES2198389T3 (es) | Procedimiento para la sintesis de derivados n-(mercaptoacil)-aminoacidos a partir de acidos alfa-substituidos. | |
| US5387697A (en) | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline | |
| FI87770B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av merkaptoacylprolin | |
| US4266065A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
| JP2896818B2 (ja) | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 | |
| US4411836A (en) | Racemization of an α-methyl-β-acylthiopropionic acid | |
| EP1378507B1 (en) | Process for producing optically active imidazole derivatives, intermediates and synthesis thereof | |
| KR100434915B1 (ko) | 광학활성시아노히드린의제조방법 | |
| van der Linden et al. | Synthesis of chiral sulfines by oxidation of dithio esters | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| HU201008B (en) | Process for producing 3,3'-dithio-bis (propionic acid) derivatives | |
| HU182778B (en) | Process for preparing 4-/n-alkyl-carbamoyloxy/-l-proline | |
| HU186987B (en) | Process for preparing hydroxy-ethyl-azetidinone derivatives | |
| JPS6322557A (ja) | アシル化複素環化合物の製造方法 | |
| MXPA06011712A (es) | Metodo para la sintesis e intermedios de benzoxatiepina. | |
| HU187648B (en) | Process for preparing 3,3-dithio-bis/propionic acid/derivatives | |
| RU93038244A (ru) | Способ получения диалкилфосфитов и фосфонитов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E GY T GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR |