DE3124091C2

DE3124091C2 - N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester und deren Verwendung

Info

Publication number: DE3124091C2
Application number: DE3124091A
Authority: DE
Inventors: Axel Dipl.-Chem. Dr. 6450 Hanau Kleemann; Jürgen Dipl.-Chem. Dr. 8755 Alzenau Martens; Horst 6458 Rodenbach Weigel
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1981-06-19
Filing date: 1981-06-19
Publication date: 1983-06-01
Also published as: JPS58951A; JPS616061B2; FR2508036B1; US4511719A; DE3124091A1; FR2508036A1; CH647752A5; US4426532A

Description

in denen R¹ einen Methyl-, Ethyl- oder Benzylrest, η 2, 3 oder 4 und R² Wasserstoff oder einen der folgenden Reste bedeuten:

-CH₂-^f V-O- C — CHj

— CH- O — C — O — CH,

-CH₂-CH₂-S-CH₃

O —C-CH₃

— CH-O —C —O —CH₂-<f\

40 CH₃

oder

-CH₂-O-C-O-C(CHj)₃

Il ο

50

2. Verwendung der N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester der allgemeinen Formeln (I) oder (!I) zur Herstellung von Dipeptiden der 4-Aminobuttersäure. 55

60

65

Gegenstand der Erfindung sind N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester der allgemeinen Formel -CH₂-O-C-O-C(CHj)₃ O

Die N-p-CyanopropanoylJ-aminocarbonsäureester der allgemeinen Formeln (I) und (II) sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika, da sie sich durch katalytisch·,- Hydrierung der Cyanogruppe leicht in entsprechende Dipeptide der 4-Aminobuttersäure überführen lassen.

Ein weitere; Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung der N-(3-Cyanopropanol)aminocarbonsäureester der allgemeinen Formeln (I) oder (II) zur Herstellung von Dipeptiden der 4-Amino-buttersäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können da' durch hergestellt werden, daß 3*Cyano'propionsäure mit dem Methyl', Ethyl- oder Benzylester der entsprechenden Aminocarbonsäure in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimidj umgc setzt wird. Dabei können als Lösungsmittel Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Nitrile, wie Acetonitril; oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, dienen. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei

einer Temperatur zwischen -20 und +20⁰C, vorzugsweise zwischen -10 und +10⁰C

Sofern der eingesetzte «-Aminocarbonsäureester neben der a-Aminogruppe noch eine Hydroxylgruppe enthält, muß diese Hydroxylgruppe nach den bekannten Methoden der Peptidchemie geschützt sein, beispielsweise durch die Benzyloxycarbonyl- oder die tert-Butyloxycarbonylgruppe.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die Methyl-, Ethyl- oder Benzylestervon

N-(3-Cyanopropanoyl)-azetidincarbonsäure,

N-(3-CyanopropanoyI)-proIin oder

N-(3-Cyanopropanoyl)-pipecolinsäure.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind die Methyl-, Ethyl- oder Benzylester von

N-(3-CyanopropanoyI)-glycin,

N-(3-CyanopropanoyI)-aIanin,

N-(3-Cyano-propanoyI)valin,

N-ß-CyanoprojanoylJ-isoIeucin,

N-(3-CyanopropanoyI)-ieucin,

N-(3-Cyanopropanol)-methionin,

N-(3-CyanopropanoyI)-phenylalanin,

N-(3-CyanopropanoyI)-O-acetyltyrosin,

N-(3-CyanopropanoyI)-O-(benzyIoxycarbonyI)-threonin oder

N-(3-Cyanopropanoyl)-O-tert-butyIoxy-

carbonyl)-serin.

Die den erfindungsgemäßen Verbindungen zugrunde liegenden «-Aminocarbonsäuren können, abgesehen vom Glycin, in der D-Form, in der L-Form oder als Racemat vorliegen.

Aus den N-p-CyanopropanoyO-aminocarbonsäureestern der allgemeinen Formeln (I) c'pr (II) können Dipeptide der 4-Amino-buttersäure zweckmäßigerweise dadurch hergestellt werden, daß man sie in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, eines Edelmetallkatalysators und von Chlorwasserstoff bei einer Temperatur zwischen 0 und 150⁰C hydriert. Sofern in der allgemeinen Formel (II) der Rest R² eine Schutzgruppe aufweist, wird bei der Hydrierung normalerweise auch diese Schutzgruppe abgespalten, so daß man ein Dipeptid der 4-Amino-buttersäure erhält, das im Λ-Aminocarbonsäurerest eine weitere freie funktioneile Gruppe aufweist.

Im allgemeinen entstehen bei der Hydrierung zunächst die Hydrochloride der Dipeptide der 4- Aminobuttersäure, die gegebenenfalls auf sehr einfache Weise, so z. B. durch Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher oder mit einer geeigneten Base, in die freien Dipeptide der 4-Amino-buttersäure umgewandelt werden können.

Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines unter den Bedingungen der Hydrierungsreaktion inerten Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, primäre oder sekundäre Alkohole mit bis zu 6, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatomen oder deren Gemische untereinander oder mit Wasser. Die angewandte Menge an Lösungsmittel ist nicht kritisch, sie sollte aber zweckmäßigerweise so bemessen werden, daß der eingesetzte N-p-CyanopropanoylJ-aminocarbonsäureester bei der gewählten Reaktionstemperatur vollständig gelöst ist. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol. Die Hydrierung erfordert ferner die Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, insbesondere eines Platin-

20

25

so

35

40 metallkatalysators. Besonders bevorzugte Katalysatoren sind metallisches Platin und Platin-IV-oxid, Ebensogut können auch Gemische von mehreren Edelmetallen oder Gemische von Edelmetallen mit Platin-IV-oxid eingesetzt werden. Die Katalysatoren können in freier Form oder als Trägerkatalysatoren (z. B. auf Aktivkohle niedergeschlagen) angewandt werden. Sie können nach beendeter Hydrierung wiedergewonnen und ohne weitere Reinigung wiederholt eingesetzt werden, wobei es im Falle des Platin-IV-oxids unerheblich ist, ob dieses nach dem ersten Gebrauch partiell oder vollständig zu Pt²+-Verbindungen oder metallischem Platin reduziert vorliegt Die einzusetzende Menge an Edelmetallkatalysator ist nicht kritisch. Zur Erzielung kurzer Hydrierungszeiten empfiehlt es sich jedoch, den Edelmetallkatalysator in solcher Menge einzusetzen, daß das Gewichtsverhältnis zwischen dem eingesetzten N-(3-CyanopropanoylJ-aminocarbonsäureester und dem Katalysator 300 :1 bis 1 :1, vorzugsweise 100 :1 bis 5 :1, beträgt

Die Hydrierung erfolgt schließlich in Gegenwart von Chlorwasserstoff, der zweckmäßigerweise in äquimolarer Menge zu dem eingesetzten N-(3-CyanopropanoyI)-aminocarbonsäureester angewandt wird. Aber auch die Verwendung eines geringen Überschusses an Chlorwasserstoff ist möglich.

Die Hydrierung erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0 und 150⁰C, vorzugsweise zwischen 10 und 50⁰C Sie kann drucklos vorgenommen werden, indem man Wasserstoff durch das Reaktionsgemisch hindurchleitet, oder in einem druckfesten Reaktionsgefäß unter einem Wasserstoffdruck bis zu 100 bar. Vorzugsweise erfolgt die Hydrierung bei Drücken bis zu 20 bar. Der Wasserstoffdruck hat zwar einen gewissen Einfluß auf die für die vollständige Hydrierung erforderliche Zeit, die mit zunehmendem Druck etwas verkürzt wird, aber kaum auf die Reinheit des gebildeten Dipeptide der 4-Amino-buttersäure.

Die Erfindung wird durch die Beispiele näher erläuterL

45

Beispiel

Eine Lösung von 26,9 g (0,15MoI) L-Phenylalaninmethylester in 200 ml Dichlormethan wird bei 0⁰C nacheinander tropfenweise

a) mit einer Lösung von 30,9 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid in 75 ml Dichlormethan und

b) mit einer Lösung von 14,9 g (0,15 Mol) 3-Cyanopropionsäure in 30 ml Dichlormethan

55 versetzt. Man läßt über Nacht stehen und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert, Man erhält 26,8 g (68,6% der Theorie) N-(3-Cyanopropanoyl)-L-phenylaninmethylester.

Schmelzpunkt: 71 -72° C
«g> +12,2° (c=4 in Methanol)

Elementaranalyse: ChH_I6N₂O3(260,29)

Berechnet

Gefunden

ι I •I s

C
H

64,60

6,20

10,76

65,00

5,99

10,89

IR-Spektrum (Film):v(-C=N) 2270 cm'.

Beispiel 2

26 g (0,1 Mol) N-(3-Cyanopropanoyl)-L-phenylalaninmethylester werden in 150 ml Ethanol, das 0,1 MoI Chlorwasserstoff enthält, gelöst und in Gegenwart von 0,8 g Platin-IV-oxid bei Normaldruck und 30 bis 35° C hydriert Nach Vh Stunden ist die theoretisch berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator wi;a abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird zur Abspaltung der Estergruppierung 2 Stunden mit 0,2 Mol NaOH in Ethanol/Wasser gerührt. i3eim Neutralisieren auf pH 6 kristallisiert ein farbloser Niederschlag von N-(4-Aminobutyryl)-L-phenylaIaninaus.

Ausbeute: 19,6 g(78,4% der Theorie)
Schmelzpunkt: 225 - 226° C
et ¹S +32,6° (c= 1 in Wasser)

Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv.
Beispiel 3

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, daß anstelle des L-Phenylalaninmethylesters der D-Phenylalaninmethylester eingesetzt wird.

esters der D,L-Pbenylalaninmethylester eingesetzt wird,

Ausbeute an N-(3-Cyano-propanoyl)-D,L-phenylalaninmethy!e5ter;22,l g(56,6% derTheorie)

Elementaranalyse:C_HH|6N2O₃(260,29)

Ausbeute an N-(3-Cyanopropanoyl)-D-phenyIalaninmethylester:26,9 g(68,9% derTheorie)

Schmelzpunkt: 72 - 73° C

Mf-12,1* (c=4 in Methanol) IR-Spektium(Film):r(-C = N)2270cm-'.

Beispiel 4

Das Beispiel 2 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, daß anstelle des N-(3-Cyanopropano> I)-L-phenylalaninmethylesters das D-Isomere eingesetzt wird.

Man erhält 20,1 g(80,4% derTheorie)
N-(4-Amino-butyryl)-D-phenylalanin
Schmelzpunkt: 224 - 225° C
<xS> -31,9° (<?= 1 in Wasser)

Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv.
Beispiel 5

Das Beispiel 1 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, daß anstelle des L-Phenylaüaninmethyl-

50

Berechnet

Gefunden

64,60

6,20

10,76

64,29

5,99

10,81

IR-Spektrum (Film):v(-C = N) 2270 cm-'. Beispiel 6

Es wird nach Beispiel 1 verfahren. Anstelle des L-Phenylalaninmethylesters werden 19,4 g (0,15MoI) L-Prolinmethylester eingesetzt

Ausbeute an N-{3-Cyanopropanoy!)-L-pro!inincihy!- ester: 21,5g (68% der Theorie) als farbloses bis gelbliches Öl.

Düniischichtchromatogramm

(SiO₂; Laufmittel

= n-Butanol: Eisessig : Wasser =4:1 :1):RF=0,53

IR-Spektrum (KBr-Preßling):

*(-C=N) 2245 cm-'

v(-COOR) 1745 cm-'

v(-CO-N=c) 1650cm-'

Beispiel 7

45

Das Beispiel 2 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, daß anstelle des N-(3-Cyanopropanoyl)-L-phenylalanin-methylestcrs 0,1 MoI N-(3-Cyanopropanoyl)-L-prolinmethyIester eingesetzt werden.

Die Ausbeute an N-(4-Amino-butyryI)-L-prolin · HCI beträgt \2J5g (52£% der Theorie). Die Substanz ist ninhydrinpositiv. Im IR-Spektrum (KBr-Preßling) ist keine Nitrilbande mehr nachweisbar.

Beispiel 8

Das Beispiel 6 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, daß anstelle des L-Prolinmethylesters die gleiche Gewichtsmenge des D-Prolinmethylesters eingesetzt wird.

Ausbeute an l^-(3-Cyanopropanoyl)-D-prolinmethylester: 23,0 g (73% der Theorie).
Dünnschichtchromatügramm

(SiO₂; Laufmittel

= n-Butanol: Eisessig : Wasser = 4:1 :l):RF = 0,53.

Claims

Patentansprüche;

1. N-ß-CyanopropanoyO-aminocarbonsäureester der allgemeinen Formel

(CH₂),,

= C-CH₂-CH₂-C-N

N = C-CH₂-CH₂-C-N

in

oder

15

COOR¹ (I) NHC-Ch₂-CH₂-C-NH-CH-COOR¹

Il I

0 R² (Π)

in denen R¹ einen Methyl-, Ethyl- oder Benzylrest, 20 λ 2, 3 oder 4 und R² Wasserstoff oder einen der folgenden Reste bedeuten:

-CH₃, -CH(CHj)₂
-CH-C₂H₅

CHj

-CH₂-CH(CHj)₂ J«

-CH₂-CH₂-S-CH₃

35 NSC-CH₂-CH₂-C-NH-CH-COOr¹ O R² (Π)