FI66828C - Saett att oeka andelen av en saodan enatiomer vilken har en hog biologisk aktivitet - Google Patents
Saett att oeka andelen av en saodan enatiomer vilken har en hog biologisk aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- FI66828C FI66828C FI780738A FI780738A FI66828C FI 66828 C FI66828 C FI 66828C FI 780738 A FI780738 A FI 780738A FI 780738 A FI780738 A FI 780738A FI 66828 C FI66828 C FI 66828C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- salt
- propionic acid
- diluent
- biphenylyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 20
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- -1 6-methoxy-2-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIADVXDSQWLFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1F GIADVXDSQWLFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N myrcene group Chemical group CC(=CCCC(C=C)=C)C UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNVQKQRUQRLPQS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-4-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNVQKQRUQRLPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQHQOKQJDYQTLB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,4-difluorophenyl)-3-fluorophenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F SQHQOKQJDYQTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSUHIIYPJIGYBH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical group C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F MSUHIIYPJIGYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMQUELHMHMORKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1Cl OMQUELHMHMORKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanamine Chemical compound NCCC1CCCCC1 HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNFYXBUYWMPBY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC(Cl)=C1 LUNFYXBUYWMPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N alpha-myrcene Natural products CC(=C)CCCC(=C)C=C VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- HKLYFRBMZTWRTJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,6-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=C(OC)C=CC=C1OC HKLYFRBMZTWRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUSPWDWPGXKTFO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1OC RUSPWDWPGXKTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical group CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
I55F1 [B] «D^^ULUTUSjULKAISU
jgjA m ' ' utlAggni NGSSKRIFT DOO/O
(51) KvJk?/bK.CL3 C 07 B 19/00 // C 07 C 57/38,
11 C 07 C 59/52, 59/6A
SUOMI—FINLAND (21) Pfwmtwkwnu»—p*«ntm»akii<m 780738 (22) A-BlfwImwlH 07.03.78 (23) AHwpIMi—GHtigMadag 07.03.78 (41) TvMm|«ΜμΜ — BIMtaiancRg 09.09.78
ihatent- och ragiatentyralaan ^ AraSkan utkfd oä udjkrt^ 31.08.8A
(32)(33)(31) Pyr*«ty woHum Βΐ|Μ priorim 08.03.77 18.01.78 Englanti-England(GB) 9697/77, 19A6/78 (71) The Boots Company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, Englanti-England(GB) .
(72) John Stuart Nicholson, Beeston, Nottingham,
James Gordon Tantum, Nuthal1, Nottinghamshire, Englanti-England(GB) (7A) Oy Koister Ab ' (5A) Tapa lisätä 2-aryyliprop ioni hapon sellaisen enantiomeerin osuutta, jonka biologinen aktiviteetti on suuri - Sätt att oka andelen av en. sädan enatiomer, vilken har en hög biologisk aktivitet
Keksinnön kohteena on tapa lisätä sellaisen 2-aryylipropi-onihapon halutun enantiomeerin osuutta, jossa aryyliryhmä on 6-metoksi-2-naftyyli tai ryhmä, jonka kaava on R. Rc 4 5 jossa m on O tai 1 ja R^, R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, klooria, fluoria, hydroksia tai metoksia. Tunnetusti määrätyillä 2-aryylipropionihapoilla on arvokkaita biologisia ominaisuuksia ja erityisesti tulehduksenvastaisia ominaisuuksia.
66828
Eräitten 2-aryylipropionihappojen kohdalla uskotaan, että niiden yhden optisen isomeerin biologinen aktiivisuus on suurempi kuin sen enantiomeerin ja on toivottavaa saada yksinkertainen menetelmä, jolla pääasiassa voidaan valmistaa yhtä enantiomeeriä.
Tavanomaiset hajoittamismenetelmät hapon diastereoisomeeris-ten suolojen seoksen erottamiseksi ovat tavallisesti hyvin työläitä, koska niissä usein vaaditaan useita uudelleenkiteytysvaiheita ja myös ei-halutun enantiomeerin rasemointia saannon parantamiseksi.
Nyt on havaittu, että 2-aryylipropionihapon haluttu enantio-•v,ee t i voidaan saada yksinkertaisella tavalla diastereoisomeeristen suolojen seoksesta, jolloin yleensä tarvitaan vähemmän vaiheita kuin tavanomaisissa hajotusmenetelmissä.
Tekniikan tunnettuun tasoon kuuluvissa menetelmissä haluttua isomeeriä voidaan eristää vain niin paljon kuin sitä on läsnä iso-meeriseoksessa, kun taas keksinnön mukaisessa menetelmässä tapahtuu konversiota.
Keksinnölle on tunnusomaista, että muodostetaan seos 2-aryylipropionihapon suolasta ja kiraalisen orgaanisen typpeä sisältävän emäksen enantiomeeristä inertissä nestemäisessä hiilivetylaimenti-messa, johon osa suolasta on liukenematon jolloin kiraalinen orgaaninen typpeä sisältävä emäs on oC-sykloheksyyliamiini tai oC-fenyyli-etyyliamiini, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu C^^-alkyy-lillä, C^_^-alkoksilla tai halogeenilla, ja jolloin suolaa ja lai-menninta käytetään suhteessa välillä 1:1 ja 1:100 paino/til., emäs ja laimennin valintaan siten, että raseemisen 2-aryylipropionihapon suolan liukoisuus laimentimeen on 0,1-10% (paino/til.), seosta kuumennetaan lämpötilassa 90-150°C, jolloin osa happamen komponentin toisesta optisesta isomeeristä muuttuu enantiomeerikseen, ja sen jälkeen kun kuumentaminen on lopetettu erotetaan saatu kiinteä suola nestefaasista ja tehdään happameksi sellaisen 2-aryylipropionihapon saamiseksi, joka sisältää lisääntyneen osuuden haluttua enantiomeeria.
Keksintö soveltuu erityisesti 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-pro-pionihapolle ja varsinkin (+)-isomeerin saamiseksi pääkomponenttina.
Keksintö voidaan toteut.taa käyttäen raseemista 2-aryylipro-pionihappoa joko 2-aryylipropionihapon enentiomeerinä tai jompaa kumpaa enantiomeeriä pääasiassa sisältävinä seoksina. Prosessin ko.
Il 3 66828 suoloista riippuen voi pääasiassa muodostua hapon jcmpaa kumpaa enan-tiomeeriä. Prosessissa materiaali ei kaikissa tapauksissa anna hapon pelkästään yhden enantiomeerin suolaa, joten on usein toivottavaa käsitellä saatua materiaalia mahdollisimman harvassa, yleensä enintään kahdessa tavanomaisessa uudelleenkiteytysvaiheessa tai puhdistaa muulla tavoin.
Haluttu happo voidaan esitää suolasta tavanomaisin keinoin esim. hapottamalla suola laimealla mineraalihapolla ja uuttamalla sitten vesiseoksesta sopivalla orgaanisella liuottimena. Hapon uudelleenkiteytys saattaa vielä parantaa optista puhtautta.
On huomattava, että emäksen valinta riippuu 2-aryylipropioni-haposta. Laimentimen valinta riippuu 2-aryylipropionihaposta ja emäksestä.
Emäs on yleensä o( -monosubstituoitu alkyyliamiini ja erityisesti oC-monosubstituloitu etyyliamiini, varsinkin o(-fenyylietyyli-amiini, jonka fenyylirenkaan substituenttina voi olla yksi tai useampi ryhmä kuten alkyyli, esim. C^C^-alkyyli, erityisesti isopro-pyyli, halogeeni, esim. kloori tai fluori tai alkoksi, esim. C^-C^-alkoksi, erityisesti metoksi. Erityisen suositeltavia emäksiä ovat (-)- θ(-metyylibentsyyliamiini ja (-)- °ζ-(2-metoksifenyyli)-etyyliamiini. Muita sopivia emäksiä ovat (-)- (X.-(4-isopropyylifenyyli)-etyyliamiini, (-)- - (3-kloorifenyyli)-etyyliamiini, (-)-o(-(4- fluorifenyyli)-etyyliamiini, {-)- oC-(3—fluorifenyyli)-etyyliamiini, (-)- oC -(2-fluorifenyyli)-etyyliamiini, (-)- o(-(2-kloorifenyyli)-etyyliamiini, ( + )- o(-(2-metoksifenyyli) -etyyliamiini , (-)-^(-2,6- dimetoksifenyyli)-etyyliamiini ja myös ( + )- ^-sykloheksyylietyyli-amiini.
Laimentimen ja suolan seosta kuumennetaan edullisesti lämpötilassa 90-150°C esim. 95-130°C. Tavallisesti kuumennusta jatketaan vähintään tunti, esim. 8-96 tuntia.
On suositeltavaa, että suolan ja laimentimen suhde on 1:1... 1:100 p/t, esim. 1:5...1:15 p/t.
Raseemisen hapon suolan liukoisuus laimentimeen on työskente-lylämpötilassa edullisesti 0,5-2 p/t-%.
Työskentelylämpötilassa jää edullisesti 50-98 paino-% esim. 80-95% liukenematta laimentimeen.
τπ: 66828
Reagoimaton laimennin on nesteenä seoksen kuumennuslämpöti-lassa ja se voi koostua yhdestä tai useammasta orgaanisesta yhdisteestä. Tavallisesti laimentimen polaarisuus on vähäinen ja se voi koostua esim. yhdestä tai useammasta hiilivedystä. Laimennin on edullisesti alifaattisten hiilivetyjen seos, jonka kiehumapiste edullisesti on 110-135°C. Laimennin voi sisältää polaarisia yhdisteitä esim. 1%:iin saakka.
Laimennin on edullisesti sellainen, että reaktio voidaan suorittaa palautusjäähdytysolosuhteissa.
Saattaa olla toivottavaa sivutuotteiden muodostuksen estämiseksi suorittaa kuumennus reagoimattomassa kaasukehässä, esim. typpikehässä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Niissä fluoribipro-feeni on (-)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo. Jollei muuta mainita ominaiskiertokyky mitataan etanolissa konsentraation ollessa 1 p/t-% ympäristölämpötilassa.
Esimerkit 1-31
Sekoitettiin ja kuumennettiin erilaisia seoksia, jotka muodostuivat 2-aryylipropionihapon amiinisuolasta ja yhtä tai useampaa nestemäistä orgaanista yhdistettä sisältävästä laimentimesta. Kuumennuksen päätyttyä kuumat seokset suodatettiin vesihöyryllä kuumennetun Buchner-suppilon läpi, suoloja pestiin kuumalla laimentimella, kuivattiin vakuumissa, hapotettiin laimealla rikki- tai kloorivety-hapolla ja happoseokset uutettiin eetterillä. Eetteriuutteita pestiin vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 2-aryylipropioni-happo ja, joiden optinen aktiivisuus poikkesi suolan happokomponentin aktiivisuudesta kokeen alussa.
Eri esimerkkien yksityiskohdat ja tulokset ilmenevät taulukosta I.
66828 _ - - - - ^«1^^^ '" ' 1 ' —1 G in g ώ^ΙΛΛΙ(Λσ\^·ίΟ·ίΙΛ®ΰΟΐηΐ04-ί4
$¢0 ' ^inH^m-iNMtOfOinmNNNinintNjH
— (ΜΙΛ^ΙΛ(Μ(ΛΝ(Λ(ΛΙΛ(\ΙΗ(ΜΓΐΟί1(ΛΙΟΙΛ-ί S + + + + + + + + + + + + + + + + + +1 H - ITj \ ooocoK^oof^mK^motnoomoo ιό CO COHOHHHCnm-imviDO-vOCrNHK^O'X)-^·
ra -U ir\NCq^vONvONNSNNvD4SNSNCO
o ra —^ _ *... ...... — 3 ra d(> --- CC to '—
-iC\JCMCM(\JtMCM(\J(\Jt\J(M(Mt\JC\JCO C\1 C\l C\J
jj cgt>iN[>-[^t>-i>-[>[^-[>-t^t^-(Ni>- σ^ r- i>~ ^- '¾ J§ ~ m «s ·_____ ilo oo inmmLnirimino-tNK^cotn-mmmLPiuomir.
•H rH (—1 i—I H H H H H »—I rH O rH rH C\J C\J C\i rH —j i—ΙγΗγΗγΗγΗιΗγΗγ-I rl rl H i—I r—( r—I i—If—I rl p)
f§ iH
«53 ----- ---------—----- o -¾ 3 -I ra m £ ^ ,n $ H $ οοοιηοοο'ΌΐηοονβΓοοΜΓίΛ-^-ΐΐ-ΐΝ^ίο M 8 c 9 P -H $ —. |~j'jHOOqqO>C\JHvOCOLnO'hOCNJ(MlAH>lo 3 m’ § 3 'H -P rI txi f-Hr-HH HH H ΚΛ ,—I I—I I—1,-(
3 I O -H C (3 -P rH I
(0—3oS<u:oe
^ +j^ a) m g u &·= ________I
c^ä 2222 2299000°oooooo<j-' mrfliö HHHHHHHi—ΙΗΗΗγ-ΙγΗΗγ-ΙΗγΗγ-Ιη S +J rH — π
•H C 0 H
s-ä s§ C . ' " '
*d rH
g Qit^odc ojCtt;coHDa;a;>tt;^^x^a; oaorc^oooocioooo^oaoollj
^ W C\| H H H i—li—li—IrHi—I CO ι—I iH rH i—I r—I r—I
3 cccc^raocccccccccccc
►E
o c . rHC\J K"\ in ^ N CO o O H C\J Γ<Λ <j- in kD N CO en
E rHrHr—IrHrHrHrHi—IrHr—I
•rl
(A
Cd 8 6 66828 ...-------------- p cn ο tn tn -d- c\i ·η vo vo vo m 0- vo c\) O- ro in tn cm t-* cm cm S Q tn tn m cu m tn tn m m ,η en Q + + + + + + i + + + + + __ t/j \
OvnOOOOinrHvoorfr' Λ -vt O vo O- O co en o n oo in η tg ^ tOiflvDtDCONvD cointntotn
0 SU
p ta do -——------ ti to — •h c\ic\jc\ic\ic\jc\jc\jc\jc\j(\j(\jc\j +> O-O-O-O-lSO-O-KO-Oo-O- «1« to .2« inmtMinNNiPiinirtinintn
-P ΗΗι—IHHHHHHHi—I H
1— I r—I rH ι—I H rH r-IrHrHi—It—IH
$ u ______________ M ^ k O H H C 'Jo (ϋ
v C H Q) H II) LO
p S‘ S § -5 4J rS 'S» ^ oocoinvovcoocpcoo i—i £ ,η S .ρ ,ν ·η \ cr> rHininrHCNvovo^rvncMcjv
P | O -H C (3 +J H rH rH
rO - 3 O i 0) C E
E-t +J_ 0) X £ M Q.iw _______________________________________
1 CP
G N. <c •M” n cm ω ro ro *. *. » · •h c *0 H ooiominvoin^voror-
’tO Ή P g rH rH rH
(H C M ^
G
d c\j
g GGDGHCOGGGGG
H
G (M
^ sooooozrj ο·.0η o o
E rl <f H rHrHrHrHr—IrH
td c<co<<<<;<<;w(jH
S
o • ·
G
• OrHnjtn<finvoo-oocnoH
£ WMtMtMMtMtMtMtMNtntn rl ΙΛ w 1_ 7 66828
Taulukon I selitykset: 2-aryylipropionihapot
Ai = (-)-2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo A2 = 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo, /= “30 A3 = 2- (2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo, /gl/q = “44,7 A4 = 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo, /°(/D = +8,9° Näiden optisesti puhtaiden isomeerien /o//D on + tai -44,7° B = (-)-2-(2'-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo; optisesti puhtaan ( + ) -isomeerin /<X/^= +50,3° C = (-)-2-(2,2',4'-trifluori-4-bifenylyyli)-propionihappo; optisesti puhtaan (+)-isomeerin /<X/O = +35,9° D = (-)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoj optisesti puhtaan (+) -isomeerin /o^/_ = +66° E = (-)-2-/4-(2-fluorifenoksi)-fenyyli/-propionihappo; optisesti puhtaan (+)-isomeerin /o< / = +42,0° F = (-)-2-(2-hydroksi-4-bifenylyyli)-propionihappo; optisesti puhtaan (+)-isomeerin /οζ/^ - +47,6° xTämän hapon ominaiskiertokyky mitattiin kloroformissa konsentraation ollessa 1 p/t-%
Amiinit; G = (-)-^-metyylibentsyyliamiini H = (-)-c<-(4-isopropyylifenyyli)-etyyliamiini J = ( + )-o( -sykloheksyylietyyliamiini K = (-)-°<i-(3-kloorifenyyli)-etyyliamiini Li = (+)- (2-metoksifenyyli)-etyyliamiini L2 = (-)-CV-(2-metoksifenyyli)-etyyliamiini M = (-)-oC-(4-fluorifenyyli)-etyyliamiini N = (+)-oC-(2-fluorifenyyli)-etyyliamiini O = (-)- ^ -(2-kloorifenyyli)-etyyliamiini P = (-)- o<i- (3-f luorifenyyli) -etyyliamiini Liuottimet: R = maaöljyjae, alkukiehumapiste 112°C S = (-)- oC-pineeni T = myrseeni
UI = 85 % R:ää + 15 % tolueenia U2 = 67 % R:ää + 33 % tolueenia V = maaöljyjae, kiehuma-alue 120-160°C W = maaöljyjae, alkukiehumapiste 125°C
66828 8 X = oktaani Y = maaöljyjae, alkukiehumapiste 115°C, sisältää 1 % n-butanolia Z = tolueeni
Esimerkki 32
Sekoitettiin 4,75 kg flurbiprofeenia ja 48 1 maaöljyjaetta, kp. 125°C, ja seosta sekoitettiin typpisuojassa ja kuumennettiin liuoksen saamiseksi. Lisättiin sekoittaen 2,35 kg (-)-°C-metyyli-bentsvyliamiinia 23 litrassa samaa maaöljyä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen typpisuojassa 72 tuntia. Sisälämpötila oli 125°C. Seos suodatettiin, suolaa pestiin kuumalla bensiinillä, kuivattiin ja saatiin 5,4 kg (saanto 76 %) 2-(2—fluoro-4-bifenylyyli)-pro-pionihapon (-)-^V-metyylibentsyyliamiinisuolaa. Tästä hapotettiin pieni osa 2- (2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihapoksi, /°C/D = +41°.
Sekoitettiin 4,3 kg jäljelle jäänyttä uudelleen kiteytettyä suolaa, 35 1 petrolieetteriä (kp. 102-120°C) ja 37 1 vettä ja seosta sekoitettiin typpisuojassa. Lisättiin 1 kg väkevää kloorivety-happoa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti. Kuuma orgaaninen kerros eristettiin suodattamalla, pestiin heksaanilla, kuivattiin ja saatiin 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo, /<X/D = +43,7°, joka merkitsee 98 %:een optista puhtautta.
Ensimmäisen 72 tunnin suolan kuumennuksen jälkeen saatu suodos ja kiintoaine, joka eristettiin suolan isopropanolista uudel-leenkiteytyksen ja hapon bensiinistä kiteytyksen emäliuoksista kierrätettiin uudelleen käsiteltäviksi lisämäärän kanssa flurbiprofeenia.
Raseemisen hapon amiinisuolan liukoisuus maaöljyjakeeseen oli 125°C:ssa 124 ml/g.
Esimerkki 33
Sekoitettiin 1 paino-osaa flurbiprofeenin (-)- o^-metyylibents-yyliammoniumsuolaa ja 10 tilavuusosaa petrolieetteriä (kp. 40°-60°C) ja kuumennettiin 116°C:ssa 72 tuntia suljetussa autoklaavissa. Seos jäähdytettiin, suodatettiin, suolaa pestiin petrolieetterillä, kuivattiin vakuumissa ja saatiin 93,5 %:n saantona suola, josta saatiin 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihanpo, /0(/ = +21,9°.
9 66828
Tekninen teho
Edellä esitetyn taulukon I arvoista voidaan laskea jokaisessa kokeessa talteenotetussa hapossa olevan vallitsevan enantiomeerin osuus seuraavan kaavan mukaan: hapossa olevan vallitsevan r , , r / = L*Jx& + -* e enantiomeerin -— x 100 prosenttimäärä ^ x jossa = talteenotetun hapon optinen kiertokyky ja Γe(Je = puhtaan enantiomeerin optinen kiertokyky.
On valaisevaa ilmoittaa suolassa olevan vallitsevan enantiomeerin prosenttimäärä (joka luonnollisesti on sama kuin talteenotetussa hapossa olevan vallitsevan enantiomeerin prosenttimäärä) prosentteina saannosta laskettuna hapon alkuperäisestä painosta.
Näin ollen V = p x s 100 jossa Y = suolassa olevan vallitsevan enantiomeerin saanto %, P = suolassa olevan vallitsevan enantiomeerin määrä %, S = suolan saanto % S:n arvot saadaan esimerkeistä ja P ja Y on laskettu ja esitetty seuraavassa talukossa II. josta ilmenee, että vallitsevan enantiomeerin saanto on yleensä yli 50%. Tämä on selvä ero tavanomaiseen resolvointimenetelmään verrattuna, jossa suurin teoreettinen saanto on 50% laskettuna raseemisen hapon alkuperäisestä painosta.
___ " Γ“ . ____ 10
Taulukko II 6 6 8 2 8
Suolassa olevan Vallitsevan
Esimerkin n:o Suolan saanto % vallitsevan enantiomeerin (S) enantiomeerin määrä saanto % % (P) (Y)_ 1 · 58,0 76,4 44,3 2 71T0 89,5 63,5 3 80,0 85,0 68,0 4 61;2 88,3 54,0 5 61,3 82,8 50,7 6 71,0 84t7 ’ 60,1 7 69,0 88,9 61,3 8 73,3 87,4 64,0 9 74,5 86,9 64,7 10 75,5 87,4 65,8 11 76,5 78,5 60,1 12 77,0 67,7 52,1 13 66,5 80,9 53,8 14 49,0 91,4 44,8 15 71,0 75,2 53,4 16 73,5 87,6 64/4 17 70,0 89,6 62,7 18 76,0 86,2 65,5 19 84,3 96,4 81,2 20 64,0 91,7 58,7 21 80,5 89,1 71,7 22 66,0 86,2 56,9 23 67,7 70,7 47,9 24 87,0 87,3 75^9 25 79,0 89,6 70,8 26 69,5 89,4 62,1 27 80,1 97,1 77,8 • 28 57,6 '92,1 53,0 29 53,0 89,0 51,6 30 65,4 65,0 42,5 31 57,7 83,9 48,4 32 76,0 86,9 66,0 33 93,5 74,4 69*6
Claims (11)
1. Tapa lisätä sellaisen 2-aryylipropionihapon halutun enantiomeerin osuutta, jossa aryyliryhmä on 6-metoksi-2-naftyyli tai ryhmä, jonka kaava on <w> R4 lT5 jossa m on O tai 1 ja R^, R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, klooria, fluoria, hydroksia tai metoksia, tunnettu siitä, että muodostetaan seos 2-aryylipropionihapon suolasta ja kiraalisen orgaanisen typpeä sisältävän emäksen enantiomeeristä inertissä nestemäisessä hiilivetylaimenti-messa, johon osa suolasta on liukenematon jolloin kiraalinen orgaaninen typpeä sisältävä emäs on c^-sykloheksyyliamiini tai <7^-fenyylietyyliamiini, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu _^-alkyylillä, _^-alkoksilla tai halogeenilla, ja jolloin suolaa ja laimenninta käytetään suhteessa välillä 1:1 ja 1:100 paino/ til., emäs ja laimennin valitaan siten, että raseemisen 2-aryyli-propionihapon suolan liukoisuus laimentimeen on 0,1-10% (paino/til.), seosta kuumennetaan lämpötilassa 90-150°C, jolloin osa happamen komponentin toisesta optisesta isomeeristä muuttuu enantiomeerik-seen, ja sen jälkeen kun kuumentaminen on lopetettu erotetaan saatu kiinteä suola nestefaasista ja tehdään happameksi sellaisen 2-aryylipropionihapon saamiseksi, joka sisältää lisääntyneen osuuden haluttua enantiomeeria.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että 2-aryylipropionihappo on 2-{2 — fluori-4-bifenylyyli)-propioni-happo, 2—(2’-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo, 2-(2,2',4’-tri- fluori-4-bifenylyyli)propionihappo, 2-/4-(2—fluorifenoksi)fenyyli.7-propionihappo tai 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen tapa, tunnettu siitä, että 2-aryylipropionihappo on 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo . 12 66828
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että inertti laimennin on maaöljyjae, jonka kiehuma-alue on 110-135°C.
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että kiraalisen orgaanisen typpeä sisältävän emäksen enantiomeeri on (-)- oC -metyylibentsyyliamiini, (-)-o( -(2-metoxifenyyli)etyyliamiini, (-) - ¢(-(4-isopropyyli-fenyyli)etyyliamiini, (-)- -(3-kloorifenyyli)etyyliamiini, (-)- - (4-fluorifenyyli)etyyliamiini, (-)-«C - (2-fluorifenyyli)- etyyliamiini tai (-)-- (2-kloorifenyyli)etyyliamiini.
6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että lämpötila on 95-130°C.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että seosta kuumennetaan 8-96 h ajan.
8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että suolan ja laimentimen välinen suhde on välillä 1:5 ja 1:15 paino/til.
9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että suolan liukoisuus raseemiseen happoon on 0,5 - 2% (paino/til.).
10 Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen tapa, tunnettu siitä, että 50-98 paino-% suolasta on liukenematon laimentimeen työskentelylämpötilassa.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen tapa, tunnettu siitä, että 80-95 paino-% suolasta on liukenematonta laimentimeen. li 66828 13
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB969777 | 1977-03-08 | ||
| GB9697/77A GB1596032A (en) | 1977-03-08 | 1977-03-08 | Resolution of optically active 2-arylpropionic acids |
| GB194678 | 1978-01-18 | ||
| GB194678 | 1978-01-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780738A7 FI780738A7 (fi) | 1978-09-09 |
| FI66828B FI66828B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66828C true FI66828C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=26237091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780738A FI66828C (fi) | 1977-03-08 | 1978-03-07 | Saett att oeka andelen av en saodan enatiomer vilken har en hog biologisk aktivitet |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53112841A (fi) |
| AT (1) | AT360508B (fi) |
| AU (1) | AU521708B2 (fi) |
| BG (1) | BG28567A3 (fi) |
| CA (1) | CA1105942A (fi) |
| CH (1) | CH638482A5 (fi) |
| CS (1) | CS222255B2 (fi) |
| DD (1) | DD136261A5 (fi) |
| DE (1) | DE2809794A1 (fi) |
| DK (1) | DK154418C (fi) |
| EG (1) | EG13345A (fi) |
| ES (1) | ES467606A1 (fi) |
| FI (1) | FI66828C (fi) |
| FR (1) | FR2383155A1 (fi) |
| GR (1) | GR64816B (fi) |
| HU (1) | HU178810B (fi) |
| IE (1) | IE46476B1 (fi) |
| IN (1) | IN147834B (fi) |
| IT (1) | IT1202818B (fi) |
| LU (1) | LU79186A1 (fi) |
| NL (1) | NL189126C (fi) |
| NO (1) | NO146197C (fi) |
| NZ (1) | NZ186644A (fi) |
| PH (1) | PH13333A (fi) |
| PL (1) | PL110888B1 (fi) |
| PT (1) | PT67743A (fi) |
| SE (1) | SE436422B (fi) |
| SU (1) | SU784759A3 (fi) |
| YU (1) | YU41472B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2826952A1 (de) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Bayer Ag | Enantiomerentrennung von chiralen carbonsaeuren |
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| JPS57145830A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-09 | Hiroyuki Nohira | Optical resolution of 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoic acid |
| JPH01126425U (fi) * | 1988-02-23 | 1989-08-29 | ||
| DE3824353A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Paz Arzneimittelentwicklung | Verfahren zur trennung von gemischen enantiomerer arylpropionsaeuren |
| DE4028906A1 (de) * | 1990-09-12 | 1992-03-19 | Paz Arzneimittelentwicklung | Arzneimittel sowie deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von schmerzen und/oder entzuendungen und/oder fieber an tieren und menschen |
| DE4319438C1 (de) * | 1993-06-11 | 1994-06-01 | Gerd Dr Dr Geislinger | Arzneimittel auf der Grundlage von Ketoprofen zur Bekämpfung von Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber an Menschen und Tieren |
| JP3782834B2 (ja) | 1994-10-26 | 2006-06-07 | 株式会社トクホン | 鎮痛抗炎症貼付剤 |
| DE19717429A1 (de) | 1997-04-25 | 1998-12-24 | Bayer Ag | Herstellung enantiomerenreiner Biarylketocarbonsäuren |
| EP2393771A1 (en) | 2009-02-06 | 2011-12-14 | DSM IP Assets B.V. | Method for the synthesis of chiral alpha-aryl propionic acid derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL23268A (en) * | 1964-05-07 | 1969-02-27 | Merck & Co Inc | Anti-inflammatory preparations containing the 4-phenyl-alpha-methyl acid acetic phenyl acid |
| FR2015728A1 (en) * | 1968-04-18 | 1970-04-30 | Lilly Co Eli | Anti-inflammatory substd-phenylalkanoic acids and - derivs |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
-
1978
- 1978-03-06 PT PT67743A patent/PT67743A/pt unknown
- 1978-03-06 CS CS781413A patent/CS222255B2/cs unknown
- 1978-03-06 GR GR55617A patent/GR64816B/el unknown
- 1978-03-07 SU SU782588501A patent/SU784759A3/ru active
- 1978-03-07 HU HU78BO1703A patent/HU178810B/hu unknown
- 1978-03-07 IN IN241/CAL/78A patent/IN147834B/en unknown
- 1978-03-07 CH CH249378A patent/CH638482A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 ES ES467606A patent/ES467606A1/es not_active Expired
- 1978-03-07 NO NO780785A patent/NO146197C/no unknown
- 1978-03-07 DE DE19782809794 patent/DE2809794A1/de active Granted
- 1978-03-07 DK DK100878A patent/DK154418C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 SE SE7802603A patent/SE436422B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 IE IE467/81A patent/IE46476B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 IT IT48320/78A patent/IT1202818B/it active
- 1978-03-07 FI FI780738A patent/FI66828C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 AT AT163478A patent/AT360508B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 YU YU540/78A patent/YU41472B/xx unknown
- 1978-03-07 BG BG038943A patent/BG28567A3/xx unknown
- 1978-03-07 CA CA298,426A patent/CA1105942A/en not_active Expired
- 1978-03-08 NZ NZ186644A patent/NZ186644A/xx unknown
- 1978-03-08 LU LU79186A patent/LU79186A1/xx unknown
- 1978-03-08 JP JP2644878A patent/JPS53112841A/ja active Granted
- 1978-03-08 PL PL1978205161A patent/PL110888B1/pl unknown
- 1978-03-08 DD DD78204036A patent/DD136261A5/xx unknown
- 1978-03-08 FR FR7806692A patent/FR2383155A1/fr active Granted
- 1978-03-08 AU AU33977/78A patent/AU521708B2/en not_active Expired
- 1978-03-08 NL NLAANVRAGE7802520,A patent/NL189126C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-11 EG EG161/78A patent/EG13345A/xx active
- 1978-03-13 PH PH20873A patent/PH13333A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66828C (fi) | Saett att oeka andelen av en saodan enatiomer vilken har en hog biologisk aktivitet | |
| CN103059168B (zh) | 一种二苯甲酮类光引发剂及其制备方法 | |
| EP0500005B1 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierte Indene | |
| JP2007231022A (ja) | ハロゲン化触媒としてのｎ，ｎ−ジ置換ホルムアミドの使用 | |
| KR20160108333A (ko) | 시클로부탄테트라카르복실산 유도체의 제조 방법 | |
| BR112016008769B1 (pt) | Processo para a preparação de um composto | |
| CN101061090B (zh) | α,α-二氟胺的制备方法 | |
| JP7075544B2 (ja) | 均一Ｎｉ触媒作用によるフルオロアルキル化化合物を調製するための方法 | |
| DE3039999A1 (de) | N-alkylierte formamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| JP5736201B2 (ja) | ２，３−ジクロロピリジンの製造方法 | |
| PL107772B1 (pl) | Sposob wytwarzania kwasow arylopropionowych method of producing arylopropionic acids | |
| JPH0236142A (ja) | ４‐ジ置換フェニル‐１‐テトラロン類の製造方法 | |
| US2688631A (en) | Process for preparing dicyano stilbenes | |
| DE2258985A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(3benzoylphenyl)-propionsaeure und analogen produkten | |
| KR20150118157A (ko) | 피리다지논 화합물 및 그의 제조 중간체의 제조 방법 | |
| DE102009045366A1 (de) | Polycyclische Pentafluorsulfanylbenzolverbindung und Verfahren zur Herstellung der Verbindung | |
| JP3220508B2 (ja) | ２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸の製造方法 | |
| EP0380043B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von D(+)-2-(4-Acetylphenoxy)- propionsäureestern | |
| JPH03101673A (ja) | ３，３’，５，５’，６，６’―ヘキサフルオロ―４，４’―ビフタル酸無水物の合成法、並びに、３，３’，５，５’，６，６’―ヘキサフルオロ―４，４’―ビフタル酸無水物及びその中間体 | |
| JPS6113446B2 (fi) | ||
| JP6809485B2 (ja) | 酸ハライド溶液の製造方法、及びモノエステル化合物の製造方法 | |
| CN115974825B (zh) | 一种无金属催化氢化制备3-取代色满酮的方法 | |
| CN114685377B (zh) | 嘧菌酯类化合物的制备方法 | |
| JPH0258253B2 (fi) | ||
| SU706404A1 (ru) | Способ получени -диарилоксамидов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: THE BOOTS COMPANY PLC |