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DE2258985A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(3benzoylphenyl)-propionsaeure und analogen produkten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-(3benzoylphenyl)-propionsaeure und analogen produkten

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DE2258985A1
DE2258985A1 DE19722258985 DE2258985A DE2258985A1 DE 2258985 A1 DE2258985 A1 DE 2258985A1 DE 19722258985 DE19722258985 DE 19722258985 DE 2258985 A DE2258985 A DE 2258985A DE 2258985 A1 DE2258985 A1 DE 2258985A1
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DE
Germany
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general formula
acid
manufacturing
propionic acid
benzene
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DE19722258985
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DE2258985C2 (de
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Jean-Paul Brunet
Andre Cometti
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Rhone Poulenc SA
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Rhone Poulenc SA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

. säure und analogen Produkten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Benzoylphenylessigsäuren und 2-(3-Benzoylphenyl)· propionsäuren der allgemeinen Formel
R -
COOH
(D
in tibr FL ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, und deren Salzen, die interessante antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen.
In der französischen Patentschrift 1 546 478 sind 3-Benzoylphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel
Js
co -.
-CH- COOH
R'
(II)
309824/Ί 188
BÄD ORSGiNAL
und deren Salze und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten, beschrieben.
In der allgemeinen Formel II bedeutet R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und die Benzolringe können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen oder mehrere Alkoxy- oder Alkylthioreste mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylreste substituiert sein.
Gemäss der französischen Patentschrift 1 5^6 478 und deren erstem Zusatz 91* 930 können die Produkte der allgemeinen Formel II nach einem der Verfahren, die in schematischer Weise wie folgt dargestellt sind, hergestellt werden:
1) falls R' ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei die Benzolringe wie oben angegeben substituiert sein können:
/\- CO -/\- CH, .^\- CO -./V- CH0 - Hai
υ υ ■ — υ υ
- CO -/\- CH0 - CN
2) falls R1 einen Alkylrest bedeutet, wobei die Benzolringe wie
oben angegeben substituiert sein können:
CN
- CO ~/\- CH0 - CW r^N- c0 -/\>- CH - COOK.
- co -,/ν*- c - cooR
3 0 9 8 2 A / 1 1 8 8
II ,R= Alkyl
bad original
In diesen Schemas bedeutet Hal ein Halogenatom (Chlor oder Brom) und R» stellt einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darj
3) falls Rf einen Alkylrest bedeutet und die Benzolringe nicht substituiert sind:
COOH
\v-CH - GOOH
- CH - COOK
R»
-> (II) , R= Alkyl
Erfindungsgemäss können nun die Säuren der allgemeinen Formel I aus leicht zugänglichen und wenig kostspieligen Ausgangsmaterialien mit einer geringeren Anzahl von Stufen nach dem folgenden Schema hergestellt werden:
HOOC-
CH
~ CN
(Ill)
- CO
-/V
CH - CN
(V)
Cl - CO-./ NS.- CH - CN
(IV)
(D
30 9 82Λ/Ϊ18
Die Nitrile der allgemeinen Formel III, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, können durch Umsetzung von Acetonitril oder Propionitril mit 2-Chlorbenzoesäure nach der von E.R. Biehl, J. Org. Chem., ^l, 602 (1966) beschriebenen Methode erhalten werden.
Die Säurechloride der allgemeinen Formel IV, in der R1 ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest bedeutet, können nach den üblichen Methoden zur Herstellung von Säurechloriden aus den entsprechenden Säuren hergestellt werden. Vorzugsweise verwendet man Thionylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediuras.
Die Nitrile der allgemeinen Formel V, in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung der Säurechloride der allgemeinen Formel IV, in der R. ein Wasserstoff-, atom oder einen Methylrest bedeutet, mit Benzol oder einem Halogenbenzol erhalten werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem überschuss von Benzol oder Halogenbenzol je nach dem Fall in Anwesenheit eines Katalysators, wie beispielsweise Aluminiumchlorid,bei der Rückfluss Temperatur des Reaktionsmediums vorgenommen.
Die Hydrolyse der Nitrile der allgemeinen Formel V kann nach den üblichen Methoden zur überführung eines Nitrils in die entsprechende Säure vorgenommen werden. Es ist besonders vorteilhaft, das Produkt der allgemeinen Formel V in V/asser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, . in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, zu erhitzen. Es ist bevorzugt, in einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise einer Stickstoffatmosphäre, zu arbeiten.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I können in Metallsalze oder in Additionssalze mit stickstoffhaltigen Basen übergeführt werden.
309824/1188 BAD ORIGiNAL
Die .folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung.der Erfindung.
Beispiel 1
a) Man erhitzt eine Suspension von 19**1 g 2~(3-Carboxyphenyl)-propionitril in 250 cnr Tetrachlorkohlenstoff, der 26 g Thionylchlorid enthält, 4 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 500C und destilliert dann den erhaltenen Rückstand. Man erhält so 13 g 2-(3-Chlorformylphenyl)-propionitril ( KpQ ±- 1380C).
b) Zu einer Suspension von 16,4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 50 cm wasserfreiem Benzol setzt man eine Lösung von 11,9 E 2-(3-Chlorformylphenyl)-propionitril in 20 cirr wasserfreiem Benzol zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluss. Nach Abkühlen wird das Reaktionsmedium auf 100 g zerstossenem Eis, das 10 cnr 10n-Salzsäure enthält, hydrolysiert.
Nach Dekantieren wird die organische Schicht mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1-4 g 2-(3-Benzoylphenyl)-prtpionitril vom P = 49°C.
Nach Umkristallisation aus 35 cirr Isopropylather erhält man 11,8 g 2-(3-Benzoylphenyl)-propionitril vom P = 51°C.
c) Eine Lösung von· 1,2 g 2-(3-Benzoylphenyl)-propionitril in 10 cirr eines Methanol-Wasser-ßemischs (1:1 Volumina), das 0,3 g 85 ySige Kaliumhydroxydplätzchen enthält, wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die erhaltene Lösung.unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 500C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 30 cirr destilliertem V/asser gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit je 20 crrr Diäthyläther gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 2 crrr 10n-Salzsäure angesäuert. Das Produkt, das auokristallisiert, wird abfiltriert, mit 10 cm destilliertem Wasser gewaschen und dann getrocknet.
309824/1188 ,_ 'bad ORIGINAL
Man erhält so 0,9 g 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure vom F= 92°C, B eispiel 2
a) Man erhitzt eine Suspension von 16,1 g 3-Carboxyphenylacetoni· tril /hergestellt nach E.R. Biehl, J.Org. Chem., j51, 602 (1966]/ in 150 cirr wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff, der 23»6 g Thionylchlorid enthält, 4 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm. Hg) bei 500C und destilliert den erhaltenen Rückstand. Man erhält so 11,8 g 3-Chlorformy!phenylacetonitril (Kpn o= I1JO - 1420C).
b ) Zu einer Suspension von 16,7 g Aluminiumchlorid in 120 cm wasserfreiem Chlorbenzol setzt man innerhalb von 20 Minuten 11,5 g 3~Chlorformylphenylacetonitril zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgeraisch auf 300 g zerstossenem Eis, das 60 cnr konzentrierte Salzsäure (d = 1,19) enthält, hydrolysiert. Nach dreimaliger Extraktion mit je 100 cm Äther wird die organische Schicht mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 50 C eingeengt. Man erhält so 16,7 g 3-(4-Chlorbenzoyl)-phenylacetonitril vom F = 93°C.
c) Man erhitzt eine Suspension von 16,5 g 3-(4-Chlorbenzoyl)-phenylacetonitril in 150 cm 3n-Natronlauge l8 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen wird die Lösung mit 6OO cm V/asser verdünnt und dann durch Zugabe von 50 cn^ konzentrierter Salzsäure (d = 1,19) angesäuert. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, viermal mit je 50 cnr Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Man erhält so 14,7 g 3~(4-Chlorbenzoyl)-phenylessigsäure vom F = 144°C.
Nach Umkristallisation aus 100 cm Benzol erhält man 12 g 3~(4-Chlorbenzoyl^phenylessigsäure vom F - 148 C.
309824/ 1 188 ßAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentanspruch'
    "V ^>- CO ~.*\- CH - COOK
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R ein Wasserstoff- oder Halogenätom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem
    Nitril der allgemeinen Formel
    Ci - OC
    in der R. die oben angegebene Bedeutung besitzt, und Benzol oder einem Halogenbenzol durchführt und dann das so erhaltene Produkt 2U der entsprechenden Säure hydrolysiert," die gegebenenfalls in
    ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base übergeführt wird.
    BAD ORIGINAL
    309 8 2 47 1188
DE2258985A 1971-12-03 1972-12-01 Verfahren zur Herstellung von 2-(3- Benzoylphenyl)-propionsäure Expired DE2258985C2 (de)

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