[go: up one dir, main page]

FI63416B - Som soetningsmedel anvaendbara 4,5-dimetyl- och 5-metyl-tieno(3,2-d)isotiatsol-3(2h)-on-1,1-dioxider och deras framstaellningsfoerfarande - Google Patents

Som soetningsmedel anvaendbara 4,5-dimetyl- och 5-metyl-tieno(3,2-d)isotiatsol-3(2h)-on-1,1-dioxider och deras framstaellningsfoerfarande Download PDF

Info

Publication number
FI63416B
FI63416B FI783357A FI783357A FI63416B FI 63416 B FI63416 B FI 63416B FI 783357 A FI783357 A FI 783357A FI 783357 A FI783357 A FI 783357A FI 63416 B FI63416 B FI 63416B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
thieno
isothiazol
dioxide
group
Prior art date
Application number
FI783357A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI63416C (fi
FI783357A7 (fi
Inventor
Guenter Trummlitz
Ernst Seeger
Wolfhard Engel
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19772749640 external-priority patent/DE2749640A1/de
Priority claimed from DE19782839266 external-priority patent/DE2839266A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI783357A7 publication Critical patent/FI783357A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63416B publication Critical patent/FI63416B/fi
Publication of FI63416C publication Critical patent/FI63416C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • A23L27/33—Artificial sweetening agents containing sugars or derivatives
    • A23L27/34—Sugar alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)

Description

ΏΕΪμΠ ΓαΙ KUULUTUSJULKAISU , -, . „ .
MA W (11) UTLÄGGNINOSSKRIFT 6341 6 C (45) Patentti cy3nnctty 10 06 1983 <S*£/ 3 Pat3cnfe-0#!f^13/0^- // C 07 D 495/04, (SI) Kv.ik. /taco. A 23 L 1/236 SUOMI—FINLAND (21) -r»t««»n»flhnlnt 783357 • (22) Htk#ml*pthrt — AMÖfcntapdtf 03.11.78 * * (23) AlkupUvt—Giitl|h«cad»| 03.11.78 (41) Tuikit |ulkiMk*l — Uhrit oitatUf 06.05.79 . ' . .__. , (44) Nlhttviluipanon j· kuuL|ulkaitun pvm. — ?o op o,
Patent· och registarstyrelMA ' ' AittMun utl*^ och utUkrtfcun puWk*r*d ^ö.u^.öj (32)(33)(31) hn^««y Stueiktui—Seglrd prtertm 05.11.77 O9.O9.78 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland(DE) P 271+9640.8, P 2839266.7 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tiyskland(DE) (72) Gunter Trummlitz, Biberach, Ernst Seeger, Biberach, Wolfhard Engel,
Biberach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (54) Makeutusaineina käyttökelpoiset 4,5-dimetyyli- ja 5-metyyli-tieno-/3,2-47isotiatsol-3(2H)-oni-l,l-dioksidit sekä niiden valmistusmenetelmä - Scan sötningsmedel användbara 4,5-dimetyl- och 5-metyl--tieno/3 > 2-^7i sotiatsol-3(2H)-on-1,1-dioxi der och deras framställ-nings förfarande
Oheisen keksinnön kohteena ovat yleiskaavan (I) mukaiset makeutusaineina käyttökelpoiset 4,5-dimetyyli- ja 5-metyyli-tieno/3,2-d/iso-tiatsol-3(2H)-oni-l,l-dioksidit jj R1 -T-
I tl N - H
(I) niiden fysiologisesti vaarattomat suolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, niiden valmistusmenetelmät, näitä aineita sisältävät valmistemuodot sekä näiden aineiden käyttö makeuttimina.
Edellä olevassa yleiskaavassa I on vetyatomi tai metyyliryhmä.
Syklamaatin ja sakariinin käyttö makeuttimena ei ole täysin vaaratonta, kuten eräät toksikologiset havainnot ovat osoittaneet, kun naiden makeuttimien annostukset ovat olleet suuria. Tällä hetkellä markkinoilla ei ole mitään näiden makeuttimien korviketta. Myöskään yksittäisillä luonnonaineilla tai dipeptideillä tai oksatiatsinoni-dioksideilla suoritetut kokeet eivät tähän mennessä ole tuottaneet moitteettomia tuotteita, joilla kokonaan voitaisiin korvata tähän 2 6 3 4 1 ί$ mennessä käytetyt makeuttimet myrkyttömyyden, suuremman makuutta-mistehon ja sivu- tai jälkimaun puuttumisen kannalta.
Yllättäen on havaittu, että yleiskaavan I mukaiset kondens oicu _ is etiafcsol-3 (2H)-oni-1,1-dioksid it ja niiden fysiologiset ;.i vaarattomat suolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa ovat makeuttamisvoimaltaan vähintään samanarvoisia kuiri tähän mennessä käytetyt makeuttimet, ja että niille on sitä paitsi tunnusomaista epämiellyttävän sivumaun ja toksisten sivuvaikutusten puuttuminen.
Lnnen kaikkea ei kuitenkaan ollut odotettavissa, että yleiskaavan I mukaisilla kondens oidui 1 la isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioks ide il la ja niiden suoloilla olisi ollut erityisen suuri makeuttamisvoima , koska tunnetulla 5-metyyli-sakar’ ir; i^ls (J.G. Lombardino, J. org. Chem. 36.» 1843 /1971), jossa heteroatomin -X- asemesta on ryhmä -CH=CH-, jolloin jälkimmäisen ryhmittymän rengassysteemiin kohdistama vaikutus on tunnetusti lähes samanlainen kuin ryhmällä -S-, ja sen a Ikä li suoloi1la ei ole Sakari in iin verrattavissa olevaa rnakeuttamisvoimaa. Sen vuoksi oli odotettavissa, että myös yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden makeuttamisvoima olisi oleellisesti huonompi kuin saksalaisesta kuulutus j u lka is'..st a 2 536 65 9 tunnetulla tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-d inks id ilia .
Yleiskaavan I keksinnön mukaiset kondensoidut isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidit ovat kemiallisesti katsoen lähellä patenttijulkaisun DT-OS 2 534 689 t ie no - i s ot ia t solon id ie ks ide j a mutta näihin yhdisteisiin verrattuna niillä on kuitenkin seuraavat edulliset ominaisuudet: a) Keksinnön mukaisen dioksidin molekyylissä olevalla 5-metyyli -ryhmällä on oleellisesti makua parantava vaikutus (esimerkiksi epämiellyttävää jälkimakua, jollainen Sakariinilia on, ei siten esiinny), lisäksi yhdisteet käyttäytyvät toksikolu·· gisesti ja metabolisesti eri tavalla, koska niiden mataboli-soituminen tapahtuu eri tietä 5-asemassa olevan olkyy J iryhmän johdosta 3 63416 b) Keksinnön mukaisiin dioksideihin päästään oleellisesti helpommin, koska tiofeeni-lähtöaineessa oleva a-aseman alkyyliryhmä mahdollistaa sulforyhmän yksinkertaisen liittämisen a'-aseman ja karboksiryhmän B'-asemaan niin, että saadaan erittäin puhdasta lopputuotetta korkealla saannolla.
c) Makeuttamisteho on suurempi.
Koridensoitujen isotiät sol-3 (2H)-oni-1,1-dioksid ie n suoloina tulevat kysymykseen kaikki fysiologisesti vaarattomat suolat. Tällöin on kysymys ensi sijassa aikalisuoloista, kuten natrium-, kalium- tai ammoniumsuolasta, erityisesti kuitenkin natriumsuolasta; maa-a lka lisuoloista, kuten kalsiumsuolasta ja myös muista metallisuoloista, jotka ovat vesiliukoisia ja myrkyttömiä.
Yleiskaavan I keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti:
Yleiskaavan II mukainen 2-sulfamoyyli-3-karboksyylihappojoh-danna inen R —j-j- C0R4
(ID
CH3 S02-NH-R3 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rj on vetyatomi tai 4-19-hiiliatominen tert.-alkyyliryhmä, ja R^ on nukleo-fiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten hydroksiryhmä, 1-10-hiildatominen alkoksiryhmä, aryylioksiryhmä, jonka aryyliryhmä tarkoittaa fenyyli- tai naftyyliryhmää, fenyyli-(tai naftyy li-) alkoks iryhmä, jonka alky leenio sassa on 1 -3 hiiliatomia, tai halogeeniatomi, käsitellään lämpötiloissa viilillä 0 - 100°C, parhaiten 50 - 70°C, hapoilla, kuten 4 63416 fosforihapolla, polyfoaforihapo11a, rikkihapolla tai näiden happojen seoksilla, jolloin tapahtuu syklisoituminen. Tällöin muodostunut lopputuote eristetään tavalliseen tapaan, esimerkiksi lisäämällä jäitä ja puhdistamalla tällöin muodostunut sakka. Reaktio voidaan suorittaa myös ilman mineraalihappoa pelkästään kuumentamalla lämpötiloissa välillä 100 ja 250°C, esimerkiksi myös liuottimen, kuten o-d ik loor iben tseenin tai tolueenin läaBollessa. Myös emäksiset reaktio-olosuhteet ovat osoittautuneet yhtä scpi'iviksi, esimerkiksi reaktio voidaan suorittaa natriummetylaatin läsnäollessa.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi seruaavasti: Vastaavasta tiofeenistä valmistetaan kloorieulfonihapon ja fosforipentakloridin avulla vastaava sulfokloridi, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan kaavan ^2^”R2 mukaisen amiinin kanssa, jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, yleiskaavan III mukaiseksi sulfonamidiksi
Ri—- I f CH3—- S02NH-R3 (III) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä. Yleiskaavan III mukainen sulfonamidi käsitellään sen jälkeen kuivassa tetra-hydrofuraanissa tai analogisessa eetterissä, johon se on liuotettu, lämpötiloissa noin -40°C litiumalkyyIillä, kuten n-butyyli litiumilla, joka on liuotettu hiilivetyyn, kuten hekeaaniin, ja saatetaan sen jälkeen reagoimaan hiilidioksidin kanssa -60°C:ssa. Suolahapolla happameksi tekemisen jälkeen vapautetaan tuote, so. vastaava 2-sulfamoyyli~3-karboksyyli-happo; tämä yleiskaavan II mukainen lopputuote eristetään ja puhdistetaan tavalliseen tapaan. Kokeiden perusteella saadaan esimerkiksi 2-metyylitiofeenista 60 - 7Q % kokonais- 5 63416 saannolla kaavan II mukaista lähtötuötetta, jossa R^ on vety ja on tert.alkyyli.
Yleiskaavan I mukaiset kondensoidut isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidit ovat happamia yhdisteitä, joita voidaan käyttää makeuttimina sekä sellaisinaan että fysiologisesti vaarattomina suoloina. Suolat saadaan yleiskaavan I mukaisista edellä mainituista dioksideista saattamalla nämä reagoimaan sopivien orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa; parhaiten käytetään alkalimetallihydroksideja, kuten natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, tai maa-alkalimetallihdyroksideja, kuten ka Isiumhydroksid ia tai ammoniumhydroksidia.
Kuten jo mainittiin on yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla suoloilla arvokkaita makeutinominaisuuksia.
Useat makutestaajat tutkivat esimerkiksi yhdisteiden
5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,l-dioksidi-natriumsuola = A
5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)_oni-l, 1-dioksidi-kalsiumsuola = B
ja
4,5-dimetyyli-tieno(3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l, 1-dioksidi-natriumsuola a C
makeuttamistehoa ja maun laatua verrattuna tunnettuihin DT-AS 2 534 689 yhdisteisiin
tieno/3,4-d/isotiatsol-3(2H)oni-1,1-dioksidi = T
tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidi s X
a) Raiakonsentraation määrittäminen
Yhdisteistä A, B ja vertailuaineista T ja X valmistettiin vesiliuokset, joiden konsentraatiot olivat 1:40000, 1:80000 ja 1:160000. Kymmenen mauntestaajaa arvioi jokaisen liuoksen seuraavien kriteerioiden perusteella: Erittäin makea (= 3 pistettä), kohtalaisen makea (= 2 pistettä), heikosti 6 63416 makea (= I piste) ja ei makea (= O pistettä). Testi suoritettiin muutoin H.G. Schutz'in ja F.J. Pilgrim'in /Food Research 22, 206 (1957)/ mukaisesti. Makeana pidetyksi laimennukseksi määritellään konsentraatio, jossa arviointi-pisteiden keskiarvo on 1,0 tai enemmän.
Saadut tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon:
Yhdiste Konsentraatio Arvioimispis- Makeana pidetty teiden keskiarvo laimennus A 1:40000 1,B 1:80000 1:80000 1,2 B 1:40000 2,0 1:80000 1:80000 1,4 C 1:80000 1,8 1:160000 1:160000 1,0 V ertailu-aineet: T 1:80000 1,4 1:160000 0,4 1:80000 / X 1:40000 1,2 1:80000 0,2 1:40000 b) Suhteellisen makeuttamistehon määrittäminen sakkaroosiin verrattuna
Makeuttimien suhteellinen makeuttamisteho (määritellään usein makeuttamisasteeksi) sakkaroosiin verrattuna (ruokosokeri) muuttuu konaentraatioiden mukana laajoissa rajoissa.
Siten sakariinin suhteellinen makeuttamisteho vaihtelee 7 63416 välillä 200 ja 700 normaaleissa konsentraatioissa vastaten Z-10-prosenttista sakkaroosiliuosta). Edellä mainittujen yhdisteiden suhteellinen makeuttamisteho määritettiin sen vuoksi aina verrattuna 3-prosenttiseen sakkaroosin vesiliuokseen.
Suhteellisen makeuttamistehon määrittäminen suoritettiin muutoin suurimmilta osilta R. Paul'in /Chemiker-Ze itung 44, 744 (1920)/ ja T. Paul'in /Chemiker-Zeitung 45 38 (1921)/ mukaisesti. Neljä mauntestaajaa tutki jokaisen tutkimussarjan.
Saadut tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon.
Yhdiste Suhteellinen makeuttamisvoima (Sakkaroosi = 1) A 525 B 525 C 1050
Vertailua ineet: T 700 X 325 c) Maun laadun arviointi Tähän mennessä tunnettujen makeuttimien, erityisesti myös sakariinin, maun laatu ei ole yhtä hyvä kuin sakkaroosilla.
Niillä on usein sivumaku ja jälkimaku. Viidelle koehenkilölle annettiin tehtäväksi havaita yhdisteiden B ja X yhteydessä esiintyvät sivumaut. Yhdisteen B kohdalla konsentraatio oli 1:15000 (vastaa suurin piirtein 3-prosenttisen ruoko-sokeriliuoksen makeutta) ja yhdisteen X konsentraatio oli 1:10000. Koe suoritettiin suurin piirtein samalla tavalla kuin rajakonsentraation määrittäminen. Kaksi henkilöä havaitsi 8 63416 yhdisteelle X selvää katkeraa jälkimakua, kun taas yhdisteelle B ainoastaan yksi henkilö havaitsi lievää sivumakua.
d) Yhdisteiden farmakologisten vaikutusten tutkiminen
Yhdisteiden A, B, T ja X vaikutus narkotisoituihin kissoihin tutkittiin annoksina 10 mg/kg ja 5 mg/kg. Tällöin voitiin todeta, että yhdisteillä T ja X oli erittäin voimakas verenpainetta alentava ja hengitystiheyttä pienentävä vaikutus, kun taas yhdisteillä A ja B samoilla i.V-annoksilla ei todettu minkäänlaista vaikutusta verenpaineeseen tai hengitykseen .
Seuraavassa taulukossa on esitetty kokeissa saadut keskimää-räisarvot, jolloin annosta kohti käytettiin kolmea koe-eläintä:
Yhdiste Annos Verenpaineen Verenpaineen Hengityksen Hengityksen mg/kg aleneminen, % alenemisen.. hidastumi- hidästumi- s ° ' nen, % sen kesto (min.)
Tekni ikan taso T 5 57 13 55 20 10 741 251 Hengitys ~20 pysähtynyt 1,5 minuuttia X 10 34 26 55 10 A 10 0 0 00 B 10 0 0 0 0
Yhdisteen T 10 mg/kg-annoksen jälkeen kuoli 5 minuutin sisällä kaksi kolmesta kissasta. Eloonjääneelle kissalle annos annettiin hitaasti 10 minuutin aikana, joka annos aiheutti noin 25 minuuttia kestävän 74-prosenttisen veren- 9 6341 6 paineen laskun sekä 20 minuuttia kestävän hengityksen voimakkaan alenemisen, jonka yhteydessä hengitys pysähtyi 1,5 minuuttia täysin.
e) Yhdisteiden akuutti toksisuus
Yhdistettä X annettiin peroraalisena annoksena (5000 mg/kg) 11 rotalle ja hiirelle ja yhdistettä A ja B samoina annoksina 6 rotalle ja hiirelle. Tällöin saatiin seuraavat arvot:
Yhdiste Kuolleiden leäinten lukumäärä 14 päivän tarkkailun jälkeen Rotta Hiiri X 0 2 AO 0 BO 0
Suolan C vapaa yhdiste 4,5-dimetyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidi ei osoittanut saman tarkkailuajän jälkeen minkäänlaisia vaikutuksia koe-eläimiin 1000 mg/kg annokse11a.
f) Yhteenveto
Yhdisteillä A ja B ei saavuteta samaa suhteellista makeut-tamistehoa kuin yhdisteellä T, kun taas yhdiste C on selvästi makeampi kuin yhdiste T. Yhdisteiden A ja B rajapitoisuudet vastaavat yhdisteen T pitoisuutta, mutta koska yhdisteellä T ja X on voimakas vaikutus verenkiertojärjestelmään, on näiden tunnettujen yhdisteiden käyttö erittäin rajoitettua.
Seuraavat esimerkit selventävät makeuttimien valmistusta: 10 6341 6
Esimerkki 1 5-metyyli-tieno/3,2-d/istotiasol-3(2H)-oni-l,1-dioksidi 1.1. 5-metyyli-2-(N-tert.-butyyli)-s ulfamoyyli-tiofeeni- 3-karboksyylihaposta 139 g (0,5 moolia) 5-metyyli-2-(N-tert.butyyli)sulfamoyyli-tiof eeni-3-karboksyylihappoa lisättiin annoksittain 500 ml:aan juuri valmistettua ja 60°C:een jäähdytettyä polyfosfori-happoa (valmistettu 140°C:ssa käyttämällä 570 g fosforipentok-sidia ja 250 ml 85-prosenttista fosforihappoa). Reaktio seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen kaadettiin jäille. Saostunut raakatuote erotettiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä jäävettä ja kuivattiin. Metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 98,5 g (97 % teoreettisesta) 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia;
Sulamispiste: 231°Cj IR (KBr): 3200 (NH), 1740 (CO), 1325 ja 1150 cm"1 (S02); 1H-NMR (/d6/-DMS0): θ r 7,2 (d, 1, J=1 Hz, 4-H), 2,6 (d,3,J = 1 Hz, CHj) ja 1 vaihtuva protoni.
C6H5N03S2 (203,23)
Laskettu: C 35,46 H 2,48 N 6,89 S 31,55 Tulos: 33,35 2,64 7,10 31,40 Lähtöyhdiste valmistettiin seuraavalla tavalla: 208 g (1,0 moolia) fosforipentakloridia lisättiin annoksittain ja samalla sekoittaen ja jäähdyttäen 291 g:aan (2,5 moolia) kloorisulfonihappoa. Sen jälkeen, kun kloorivedyn kehittyminen oli vaimennut, tiputettiin sekoittaen 98 g (1,0 moolia) 2-metyylitiofeenia lämpötilassa 10°C ja lisäyksen jälkeen sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin 2,5 kg:aan jäitä ja muodostunut sulfokloridi erotettiin uuttamalla viisi kertaa 500 ml:lla eetteriä.
u 63416
Orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa 200 ml:11a vettä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäljelle jäänyt öljy otettiin 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja tiputettiin sekoittaen 20°C:ssa liuokseen, joka sisälsi 183 g (2,5 moolia) tert.butyyliamiinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania.
Tämän jälkeen sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja 20 minuuttia 70°C haudelämpötilassa ja kiteytynyt tert.-butyyliamiini-hydrokloridi erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Yhdistetty suodos haihdutettiin ja jäännös otettiin eetteriin. Pestiin 2n suolahapolla ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaati11a ja haihdutettiin uudelleen. Saatu raaka-aines kiteytettiin uudelleen sykloheksaa-nista, jolloin saatiin 182 g (78 Ä teoreettisesta) N-tert.butyy-1i-5-metyyli-tiofeeni-2-sulfonamidia; sulamispiste: 89°C.
117 g (0,5 moolia) N-tert-butyyli-5-metyyli-tiofeeni-2-sulfonamidia liuotettiin 1 litraan kuivattua tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin -4Q°C:een. Typpikaasun alla tähän liuokseen tiputettiin 640 ml n-butyyli litiumin 15-prosenttista liuosta heksaanissa (1,05 moolia), jolloin lämpötila pidettiin alle -40°C. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia -20°C:ssa, jäähdytettiin -60°C:ssa ja reaktioseokseen johdettiin hiilidioksidivirta. Voimakas eksoterminen reaktio pidettiin -50°C:ssa ja reaktion jälkeen johdettiin vielä 10 minuuttia hiilidioksidia. Reaktioseos lämmitettiin -10°C:een, tehtiin varovasti happameksi väkevällä suolahapolla (noin 110 ml) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin eetteriin (noin 3 litraa) ja pestiin vedellä (noin 2,5 litraa), Kuivaamalla ja haihduttamalla eetterifaasi saatiin raakatuotetta, joka kiteytettiin uudelleen bentseenistä. Näin saatiin 114 g (82 % teoreettisesta) 5-metyyli-2-(N-tert.butyyli)-sul-famoyyli-tiofeeni-3-karboksyylihappoa;
Sulamispiste: 178°C; IR (CH2C12): 1730 ja 1690 cm'1 (CO), 1335 ja 1160 (S02; 1H-NMR (CDC13 + CD30D): δ = 7,2 (d,l,J = 0,5 Hz, 3-H), 2,52 (d,3,J = 0,5, CH3), 1,26 (s,9, C(CH3)3), 2 vaihtuvaa protonia.
C10H15N04S2 (277-37) 12 6341 6
Laskettu: C 43,30 H 5,45 N 5,05 S 23,12
Tulos: 43,50 5,48 4,91 22,82 1.2. 5-metyyli-2-sulfamoyyli-tiofeeni-3-karboksyylihaposta säätämällä reagoimaan poly f osf orihapon kanssa 0,5 g (2,26 millimoolia) 5-metyyli-2-sulfamoyyli-tiofeeni- 3-karboksyylihappoa saatettiin reagoimaan esimerkin 1.1 mukaisesti, jolloin saatiin 0,44 g (96 Ä teoreettisesta) 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiätsoi-3(2H)-oni-l,1-dioks idia; Sulamispiste: 231°C (metanolista);
CfiH5N03S2 (203,23)
Laskettu: C 35,46 H 2,48 N 6,89 S 31,55
Tulos: 35,50 2,50 6,78 31,48 Lähtöyhdiste valmistettiin seuraavalla tavalla: 5,0 g (18 millimoolia) 2-(N-tert.butyyli)-sulfamoyyli-5-metyyli-tiofeeni-3-karboksyylihappoa kuumennettiin 4 tuntia sekoittaen 140°C:ssa 20 ml:ssa o-diklooribentseeniä. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos jaettiin eetterin ja laimean vesipitoisen natriumhydroksidin, jota oli ekvivalentti määrä, kesken.
Eeetterifaas in erottamisen jälkeen vesiosa tehtiin happameksi suolahapolla ja saostunut aine erotettiin suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/sykloheksaanista saatiin 3,3 g (83 % teoreettisesta) 5-metyyli-2-sulfamoyyli-tiofeeni-3-karboksyylihappoa;
Sulamispiste: 198°C C6H?N04S2 (221,26)
Laskettu: C 32,57 H 3,19 N 6,33 S 28,98 Tulos: 32,89 3,30 6,34 28,90 1.3. 5-metyyli-2-suifamoyyli-tiofeeni-3-karboksyylihaposta säätämällä reagoimaan fosforipentakloridin kanssa 0,5 g (2,26 millimoolia) 5-metyyli-2-sulfamoyyli-tiofeeni- 3-karboksyylihappoa ja 0,5 g (2,2 millimoolia) fosfori-pentakloridia kuumennettiin 9 tuntia refluksoiden 30 ml:ssa 13 6341 6 vedetöntä tolueenia. Jatkokäsittelemällä esimerkin 1 mukaisesti saatiin 0,41 g (89 % teoreettisesta) 5-metyyli-tieno/3,2-d/iso-tiatsol-3(2H)-oni-l,l-dioksidia;
Sulamispiste: 231°C (metanolista) 1.4 5-metyyli-2-sulfamoyyli-tiofeeni-3-karboksyylihaposta kuumentamalla katalyyttisen määrän kanssa p-tolueeeni-sulf on ihappoa 0,1 g (0,45 millimoolia) 5-metyyli-2-sulfamoyyli-tiofeeni- 3-karboksyylihappoa kuumennettiin 10 tuntia käyttämällä vedenerotinta 60 mlrssa vedetöntä tolueenia, kun mukana oli 5 mg p-tolueenisulfonihappoa. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä kuiviin ja erotettiin pylväskromato-graafisesti. Saatiin 0,40 mg (49 % teoreettisesta) 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioks idia;
Sulamispistei 231°C (metanolista ).
1.5. 2-tert.butyyli-5-metyyli-tieno/3,2-d/istotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidi 0,2 g (0,77 millimoolia) N-tert.-butyyli-5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidia kuumennettiin 8 tuntia refluksoiden o-diklooribentseenissä. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos jaettiin eetterin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kesken. Erotettu vesiliuos tehtiin happameksi ja uutettiin metyleenikloridillä. Haihduttamalla ja kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin 0,13 g (83 % teoreettisesta) 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(/2H)-oni-l,l-dioksidia; Sulamispiste: 231°C; C6H5N0?S2 (203,23)
Laskettu: C 35,46 H 2,48 N 6,89 S 31,55 Tulos: 35,50 2,50 6,78 31,48 Lähtöyhdisteen valmistaminen tapahtuu esimerkiksi seuraavalla tavalla: 6 341 6 14 3,0 g (10,8 millimoolia) 2-(N-tert.butyyli)-sulfamoyyli-5-metyyli-tiofeeni-3-karboksyylihappoa ja 2,25 g (10,8 millimoolia) fosforipentakloridia kuumennettiin 7 tuntia refluksoiden 60 ml:ssa tolueenia. Reaktioseos suodatettiin kuumana, jäähdytettiin ja siihen lisättiin 300 ml eetteriä.
Liuos pestiin natriumvetykarbonaattiliuokse11a ja vedellä, kuivattiin ja haihdutetti ia. Jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista, jolloin saatiin 1,5 g (54 % teoreettisesta) 2- tert.butyyli-5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-1,Ι-dioksidia;
Sulamispiste: 80 - 81°C; C10H13N03S2 (259*35>
Laskettu: C 46,31 H 5,05 N 5,40 S 24,73 Tulos: 46,39 5,15 5,44 24,45 1.6. 5-metyyli-2-sulfamoyyli-tio feeni-3-karboksyylihappo-metyyliesteristä 2,4 g (10,2 millimoolia) 5-metyyli-2-sulfamoyyli-tiofeeni- 3- karboksyylihappometyyliesteriä lisättiin liuokseen, jossa oli 0,24 g (10,2 millimoolia) natriumia 50 ml:ssa vedetöntä metanolia. Kuumennettiin 4 tuntia refluksoiden, minkä jälkeen haihdutettiin tyhjiössä kuiviin. Jäännöksestä liuotettiin suurin osa etanoliin ja suodattamisen jälkeen suodokseen lisättiin eetteriä. Tällöin kiteytyi 2,1 g (91 % teoreetti-sesta) 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,1- dioks id i-natriumsuolaa Sulamispiste: 325°C (hajoaa); C6H4NNa03S2 (225,22)
Laskettu: C 32,00 H 1,79 N 6,22 S 28,47 Tulos: 32,00 1,91 6,13 28,50, joka voidaan muuntaa 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidiksi /sulamispiste: 231°C/ liuottamalla veteen ja tekemällä happameksi suolahapolla.
Lähtöyhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 15 6341 6 3,0 g (13 mi Himo Olia) 5-metyy li-2-s ulfamoyy li-tiofeeni- 3-karboksyylihappoa ja 150 ml metanolipitoista suolahappoa sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden. Reaktioseos haihdutettiin ja liuotettiin eetteriin. Liuos pestiin laimealla natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja vedellä, kuivattiin, haihdutettiin tyhjiössä ja kiteytettiin uudelleen metanoli/vedestä, jolloin saatiin 2,9 g (95 % teoreettisesta) 5-metyy li-2-sulfamoyyli-tiofeeni- 3-karboksyylihapon metyyliesteriä;
Sulamispiste: 137 - 138°C C7H9N04S2 (235,29)
Laskettu: C 35,73 H 3,86 N 5,95 S 27,25 Tulos: 36,20 4,00 5,95 27,50
Esimerkki 2 5-metyyli-tieno(3,2-d/isotiätsol-3(2H)-oni-l.l-dioksidin suolat 2.1. 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksid i-natriumsuola 20,3 g (0,1 moolia) 5-metyyli-tieno(3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia liuotettiin 500 ml:aan etanolia ja liuokseen lisättiin 4,0 g (0,1 moolia) natriumhydroksidia 50 ml sssa vettä. Seos haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä, jolloin saatiin 17,5 g (78 % teoreettisesta) 5-metyyli-tien o/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,1-d io ks id i-natriums uo laa;
Sulamispiste: 325°C (hajoaa); IR (KBr): 1630 cm"1 (CO).
C6H4NNa03S2 (225,22)
Laskettu: C 32,00 H 1,79 N 6,22 S 28,47 Tulos: 32,20 1,88 6,01 28,15 2.2 5-metyy li-tieno/3,2-d/is oti at soi-3 (2H)-on i-1, l-dioksid i-ka Is iumsuola 6341 6 16 0,49 g (12,3 milimoolia) kalsiumia lisätään 500 ml:aan metanolia ja saatetaan refluksoimalla reagoimaan. Saatuun öuspensiobn lisätään 5,0 g (24,6 millimoplia.) 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidia. Syntynyt liuos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen pienestä määrästä etanoli/eetteriä, jolloin saatiin 3,9 g (71 % teoreettisesta) 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioks idi-kalsiumsuolaa;
Sulamispiste: 306 - 308°C (hajoaa) C12HgCaaN206S4 (444,55)
Laskettu: C 32,42 H 1,81 N 6,31 S 28,85 Tulos: 32,55 2, 05 6,12 28,88 2.3 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-diksidi-ammoniumsuola ____________________________________________________
Valmistetti in 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni- 1.1- diokaidistä ja vesipitoisesta ammoniakista 81 % saannolla teoreettisesta;
Sulamispiste: 224°C (etanoli/eetteristä).
C6H8N2°3S2 <220*28)
Laskettu: C 32,72 H 3,66 N 12,72 S 29,11
Tulos: 32,90 3,46 12,62 29,20 2.4 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,l-dioksidi- ka liumsuola ———————
Valmistetti in 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni- 1.1- dioksidista ja vesipitoisesta kaliumhydroksidistä 84 % saannolla teoreettisesta.
Sulamispiste: 297°C (etanoli/eetteristä).
C6H4KN03S2 t241»3*)
Laskettu: C 29,86 H 1,67 N 5,80 S 26,57
Tulos: 29,81 1,74 5,94 26,35 17 6341 6
Esimerkki 3 4«5-d imetyyli-tieno/3.2-d/isotiätsol-3(2H)-oni-l,1-dioks idi 20,0 g (68,6 millimoolia) 2-(N-tert.-butyyli)-sulfamoyyli- 4,5-dimetyyli-tiofeeni-3-karboksyylihappoa lisättiin 100 ml:aan polyfosforihappoa ja kuumennettiin 1 tunti 80°C:ssa.
Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin jäille ja kiteytynyt raaio-aine (14 g) erotettiin suodattamalla, kuivattiin ja kiteytettiin kaksi kertaa uudelleen bentseenistä. Saanto: 12,5 g (84 % teoreettisesta) 4,5-dimetyyli-tieno/3,2-d/iso-tiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidia; sulamispiste: 187°C; IR (CH2C12): 3350 (NH), 1730/1720 (CO), 1340 ja 1175 cm-1 (so2).
1H-NMR (CDC13): 6 = 7,5 (1,NH»vaihtuva), 2,5 (3,8,5-CHj), 2,35 (3,8,4-CHj).
C?H7N03S2 (217,27)
Laskettu: C 38,70 H 3,25 N 6,45 S 29,52 Tulos: 38,50 3,21 6,39 29,35 Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla: 22,0 g (0,196 moolia) 2,3-dimetyylitiofeenia saatettiin 2-etyylitiofeenin (kts. esimerkin 7 lähtöaine) kanssa analogisesti reagoimaan kloorisulfonihappo/fosforipentakloridin kanssa 4,5-dimetyylitiof eeni-2-sulf onihappok loridiks i ja sen jälkeen tert.butyyli-amiinin kanssa, jolloin saatiin 51,5 % saannolla teoreettisesta eli 25,0 g N-tert.butyyli-4,5-dimetyyli-tiofeeni-2-sulfonaroi-dia. Sulamispiste: 102°C (petrolieetteristä); 1H-NMR (COCl^): 6 = 7,35 (s,1,3-H), 4,8 (s,1,NH,vaihtuva), 2,45 (s,3,5-CH3), 2,2 (s,3,4-CH3), 1,35 (e,9,C(CH3)3), C10H17N02S2 ^247»39)
Laskettu: C 48,55 H 6,93 N 5,66 S 25,92 Tulos: 48,40 6,97 5,66 25,70/ Tämän jälkeen saatettiin reagoimaan n-butyylilitiumin kanssa tetrahydrofuraanissa lämpötiloissa välillä -60 ja -20°C ja hiilidioksidin kanssa myös -60 - -20°C:ssa, jolloin 10 6341 6 saatiin 26,3 g (90 % teoreettisesta) 2-(N-tert.-butyyli)-sulfa-moyyli-4,5-dimetyyli-tiofeeni-3-karboksyylihappoa;
Sulamispiste: 193 - 194°C (bentseenistä); IR (KBr): 32340 (NH ja OH), 1725 ja 1710 (CO), 130 ja 1130 cm~* (SO2); 1H-NMR (CDC13 + CDjOH): δ = 2,4 (s,3,5-CH3), 2,28 (s,3,4-CH3), 1,3 (s,9,C(CH3)3) ja 2 vaihtuvaa protonia.
Esimerkki 4 4,5-dimetyyli-tieno/3,2-d/isotiätsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidin suolat 4.1 4,5-dimetyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,l-dioksidi-natriumsuola 3,0 g (13,8 millimoolia) 4,5-dimetyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidia liuotettiin vesiliuokseen, jossa oli 1,16 g (13,8 millimoolia) natriumvetykarbonaattia 50 ml:ssa vettä. Liuos haihdutettiin tyhjiössä ja kiteytettiin uudelleen etanolista: 2,5 g (76 % teoreettisesta) 4,5-dimetyy li-tie no/3,2-d/isoti atsol-3(2H)-on i-1,l-dioks id i-natr iumsuola;
Sulamispiste: yli 250°C (hajoaa); C7H6NNa03S2 (239,26)
Laskettu: C 35,14 H 2,59 N 5,85 S 26,80 Tulos: 35,40 2, 70 5,88 26,90 4.2 4,5-dimetyyli-tieno/3,2-d/isotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dio k s id i-ka Is iumsuola 37 mg (0,5 millimoolia) kalsiumhydroksidia ja 217 mg (1 mi 11imooli) 4,5-dimetyyli-tieno/3,2-d/isotiätsoi-3(2H)-oni-1,1-dioksidia lisättiin 50 ml:aan kiehuvaa vettä. Lähes kirkas liuos suodatettiin ja haihdutettiin 1 ml:ksi. Tällöin kiteytyi 180 mg (76 % teoreettisesta) 4,5-dimetyyli-tieno/3,2- 19 6341 6 d/isotiatso1-3(2H)-oni~l,1-dioks idi-kaIs iumsuolaa;
Sulamispiste: 320°C (hajoaa).
C14H12N2°6S4Ca (472>61>
Laskettu: C 35,58 H 2,56 N 5,93 S 27,14 Tulos: 35,30 2,71 5,74 26,84

Claims (4)

1. Makeutusaineina käyttökelpoiset yleiskaavan (I) mukaisen 4,5-dimetyyli- ja 5-metyyli-tieno/3,2-d/-isotiatsol-3(2H)-oni-l,l-dioksidit τ—Λ » I N - H U; CHj-ks>vs/ jossa on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti vaarattomat suolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
2. 5-metyyli-tieno/3,2-d/isotias*ol-3.(2H)-oni-l,l-dioksidi ja sen fysiologisesti vaarattomat suolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
3. 4,5-dimetyyli-tieno/3,2-d/iso t iatsol -3(2H)-oni-l,l-dioksidi ja sen farmakologisesti vaarattomat suolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
4. Menetelmä valmistaa yleiskaavan (I) mukaisia 4,5-dimetyyli-ja 5-metyyli-tieno/3,2-d/-isotiatsol-3(2H)-oni-l,l-dioksideja „ 63416 21 O Λ 1 ~T-"l N - H (I) ^Λ5Λ/ / S Ο Ο jossa R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, tunnettu siitä, että syklisoidaan yleiskaavan (II) mukainen 2-sulfamoyyli-3-karboksyylihappojohdennainen R1—n-;— cor4 CHj-J- SOj-NH-Rj (II) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, on vetyatomi tai 4-19-hiiliatominen tert.-alkyyliryhmä ja R^ on nukleofii- lisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten hydroksiryhmä, 1-10-hiillitominen alkoksiryhmä, aryylioksiryhmä, jonka aryyliryhmä on fenyyli- tai naftyyliryhmä, fenyylialkoksiryhmä, jonka alkyleeniosassa on 1 - 3 hiiliatomia, tai halogeeniatomi. 22 634 1 6 L
FI783357A 1977-11-05 1978-11-03 Som soetningsmedel anvaendbara 4,5-dimetyl- och 5-metyl-tieno(3,2-d)isotiatsol-3(2h)-on-1,1-dioxider och deras framstaellningsfoerfarande FI63416C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772749640 DE2749640A1 (de) 1977-11-05 1977-11-05 Ein thieno eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu isothiazolondioxid, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung
DE2749640 1977-11-05
DE19782839266 DE2839266A1 (de) 1978-09-09 1978-09-09 Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1- dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE2839266 1978-09-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783357A7 FI783357A7 (fi) 1979-05-06
FI63416B true FI63416B (fi) 1983-02-28
FI63416C FI63416C (fi) 1983-06-10

Family

ID=25773036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783357A FI63416C (fi) 1977-11-05 1978-11-03 Som soetningsmedel anvaendbara 4,5-dimetyl- och 5-metyl-tieno(3,2-d)isotiatsol-3(2h)-on-1,1-dioxider och deras framstaellningsfoerfarande

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4233333A (fi)
JP (1) JPS5473792A (fi)
AT (1) AT364852B (fi)
CA (1) CA1112646A (fi)
CH (1) CH638222A5 (fi)
DK (1) DK490678A (fi)
ES (1) ES474600A1 (fi)
FI (1) FI63416C (fi)
FR (1) FR2407934A1 (fi)
GB (1) GB2007227B (fi)
GR (1) GR65280B (fi)
HU (1) HU179354B (fi)
IE (1) IE47488B1 (fi)
IL (1) IL55868A (fi)
IT (1) IT1157400B (fi)
LU (1) LU80472A1 (fi)
NL (1) NL7810949A (fi)
NO (1) NO149355C (fi)
NZ (1) NZ188818A (fi)
PH (1) PH14846A (fi)
PT (1) PT68743A (fi)
SE (1) SE7811418L (fi)
YU (1) YU254078A (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT364852B (de) 1977-11-05 1981-11-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von kondensierten isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxiden und von deren salzen
DK169255B1 (da) * 1983-02-22 1994-09-26 American Home Prod Analogifremgangsmåde til fremstilling af thieno-isothiazol-1,1-dioxid-derivater og farmaceutisk acceptable salte heraf
CA1257262A (en) * 1985-05-20 1989-07-11 George Levitt Herbicidal thiophenesulfonamides
FI862513A7 (fi) * 1985-07-04 1987-01-05 Chemie Linz Ag Uudet tieno-1,2-tiatsolijohdokset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja näitä sisältävät farmaseuttiset tuotteet.
US4732984A (en) * 1985-10-17 1988-03-22 American Home Products Corporation Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
ATA39088A (de) * 1988-02-18 1990-06-15 Binder Dieter Dr Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5523416A (en) * 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
DE4427996A1 (de) * 1994-08-08 1996-02-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Saccharincarbonsäuren und -carbonsäureestern
ZA978372B (en) * 1996-09-25 1999-03-17 Lilly Co Eli Process for the synthesis of benzothiophenes
ZA9710262B (en) * 1996-11-19 1999-05-13 Lilly Co Eli Process for the synthesis of benzothiophenes
WO2017079719A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Regents Of The University Of Minnesota Aromatic surfactants
EP3371159B1 (en) 2015-11-06 2021-10-27 Regents of the University of Minnesota Methods of forming aromatic containing compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2534689B2 (de) 1974-09-16 1979-03-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 23-Dihydro-3-oxo-thieno-isothiazol-1,1-dioxide
AT364852B (de) 1977-11-05 1981-11-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von kondensierten isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxiden und von deren salzen

Also Published As

Publication number Publication date
FR2407934B1 (fi) 1982-10-01
CA1112646A (en) 1981-11-17
FI63416C (fi) 1983-06-10
IL55868A (en) 1981-07-31
NZ188818A (en) 1981-01-23
NO149355C (no) 1984-04-04
PT68743A (pt) 1978-12-01
FR2407934A1 (fr) 1979-06-01
ATA711178A (de) 1981-04-15
IE47488B1 (en) 1984-04-04
LU80472A1 (de) 1979-12-06
NL7810949A (nl) 1979-05-08
ES474600A1 (es) 1979-03-16
JPS5473792A (en) 1979-06-13
US4430355A (en) 1984-02-07
IT1157400B (it) 1987-02-11
GB2007227B (en) 1982-03-24
IL55868A0 (en) 1979-01-31
DK490678A (da) 1979-05-06
AT364852B (de) 1981-11-25
NO783699L (no) 1979-05-08
SE7811418L (sv) 1979-05-06
GR65280B (en) 1980-07-31
FI783357A7 (fi) 1979-05-06
YU254078A (en) 1983-01-21
PH14846A (en) 1981-12-16
NO149355B (no) 1983-12-27
IE782185L (en) 1979-05-05
CH638222A5 (de) 1983-09-15
IT7851769A0 (it) 1978-11-03
US4233333A (en) 1980-11-11
GB2007227A (en) 1979-05-16
HU179354B (en) 1982-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63416B (fi) Som soetningsmedel anvaendbara 4,5-dimetyl- och 5-metyl-tieno(3,2-d)isotiatsol-3(2h)-on-1,1-dioxider och deras framstaellningsfoerfarande
Sheehan et al. The Synthesis of Substituted Penicillins and Simpler Structural Analogs. I. Alpha Amino Monocyclic β-Lactams1
DK158346B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden
PT98100A (pt) Processo para a preparacao de novos compostos do acido 4-amino-butirico e de composicoes farmaceuticas que os contem
GB2140412A (en) Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
NO157979B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzotiazindioksyd-salter.
ES2371699T3 (es) nuevos derivados diolato de diazenio, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
NO821768L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye benzotiazin-dioksyd-salter
PL106076B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotiazyny
PT90905B (pt) Processo para a preparacao de derivados condensados de pizanol-3-oxo- propanonitrilo
Campaigne et al. Thiazoles and thiadiazines. The condensation of ethyl 4‐chloroacetoacetate with thiosemicarbazide
CA1103245A (en) Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives
FI78084B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat.
NO174200B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 2-imino-6-polyfluoralkoksybenzotiazol-forbindelser
FI62314C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny 3-((3-alkylisokinol-5-yl)imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotia zoo(3,4-b)isokinoliner
JPH0699396B2 (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
KR20050057654A (ko) 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 ｋ 채널 개방제
NO883263L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater.
US4957909A (en) Benzobicycloalkane derivatives as anticonvulsant neuroprotective agents
FI74464B (fi) 4-hydroxi-1,2-benzisotiazol-3(2h)-on- 1,1-dioxider, deras salter, deras framstaellning och anvaendning.
KR900001885B1 (ko) 5-클로로-s-트리아졸로[4, 3-a]피리딘-7-카복실산 및 그의 제조방법
KR810001175B1 (ko) 농축 이소티아졸로-3(2h)-온-1,1-디옥사이드의 제조방법
JP4530853B2 (ja) 抗コレシストキニン活性（抗−ｃｃｋ−１）を有するアントラニル酸誘導体、その製造法および医薬用途
NO179004B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater
JPH06135925A (ja) ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT