FI57757C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tioxantenderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tioxantenderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57757C FI57757C FI3395/74A FI339574A FI57757C FI 57757 C FI57757 C FI 57757C FI 3395/74 A FI3395/74 A FI 3395/74A FI 339574 A FI339574 A FI 339574A FI 57757 C FI57757 C FI 57757C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thioxanthene
- formula
- trifluoromethyl
- therapeutic
- fluoro
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229940054058 antipsychotic thioxanthene derivative Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- -1 theophylline acetic acids Chemical class 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WFPIAZLQTJBIFN-BLLMUTORSA-N 2-[4-[(3e)-3-(2-chlorothioxanthen-9-ylidene)propyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C/1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\1 WFPIAZLQTJBIFN-BLLMUTORSA-N 0.000 description 3
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 description 3
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 2
- PZQVJGHDMPYSGG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-9H-thioxanthen-9-yl)-N,N-dimethylprop-2-en-1-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C=CCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PZQVJGHDMPYSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMCQSHMMGIWGKY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-9H-thioxanthen-9-yl]-N,N-dimethylprop-2-en-1-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(C=CCN(C)C)C3=CC=C(F)C=C3SC2=C1 CMCQSHMMGIWGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N hydroxyethyl piperidine Natural products OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJWXZHLWKYGRPY-UHFFFAOYSA-N 3-(9H-thioxanthen-10-ylidene)propan-1-amine Chemical class C1=CC=C2S(=CCCN)C3=CC=CC=C3CC2=C1 IJWXZHLWKYGRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGGCIXEWFPFAH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-(trifluoromethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(=O)C3=CC=C(F)C=C3SC2=C1 ZDGGCIXEWFPFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRFZWXGOHAQNGF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-9-prop-2-enylidene-2-(trifluoromethyl)thioxanthene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2SC3=CC(F)=CC=C3C(=CC=C)C2=C1 GRFZWXGOHAQNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWNPWQRBFNOGHM-UHFFFAOYSA-N 9h-thioxanthen-9-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 IWNPWQRBFNOGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Γβ1 KUULUTUSjULKAISU ennen yggr· .m <11) utläggningsskaift 5 f ' 57 C un Patentti uyJi.r.cily 10 10 1920 ^ Patent meddelat ^—v ^ (51) Kv.ik.3/htt.a.3 C 07 D 335/20, 409/06
SUOMI—FINLAND <*0 3395/7U
(22) Hukumltpilvt—AmOknlnptfag 22.11.7U
(23) Alkupttvl—CUtithMsd·! 22.11.7U
(41) Tullut julMaebl — BlJylt offuncllg 31.05.75
Patentti- I» rekisterihallitus /44) Nihttvtk*ipm» }· kuutjulkabun pvm.—
Patani och registerstyrelsen Aieaktn utligd och utl.*krtfc*n publicured 30.06.80 (32)(33)(31) Pyjr4uttjf «tuuUuui—Bugird pHoiim 30.11.73 Englanti-England(GB) 55759/73 (71) Kefalas A/S, Ottiliavej 7“9» 2500 Ktfbenhavn-Valby, Tanska-Danmark(DK) (72) Georg Ujvari, Nyk^bing Sj., Peter Bregnedal Hansen, H^rsholm, Tanska-Danmark (DK) (71*) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tioksanteenijohdannaisten valmis-tamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara tioxantenderivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien tioksanteenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R1
fS
/*3
\=/ N
R2 2 57757 1 ..... . 2 jossa R on kloonatomi tai tnfluonmetyyliryhma, R on vety- tai fluoriatomi,
. 3 . 2| . . . . . 3 . U
ja R ja R ovat kumpikin metyyliryhmiä tai R ja R muodostavat yhdessä typpi- atomin kanssa piperatsiini- tai piperidiinirenkaan, joka on mahdollisesti substi- tuoitu U-asemässä metyyliryhmällä tai 2-hydroksietyyliryhmällä, joka haluttaessa on esteröity alifaattisella karboksyylihapolla, jossa on 16 hiiliatomia, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuoloja.
Nyt on yllättäen havaittu, että kun esillä olevan keksinnön menetelmän 1 2 mukaisesti kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R ja R ovat yllä määritellyn mukaiset, käsitellään kaavan
NH'' III
V
mukaisella amiinilla noin huoneen lämpötilassa ja poissulkien valo, saadaan kaavan I mukainen yhdiste, joka voidaan eristää vapaana emäksenä tai myrkyttömänä happo-additiosuolana, ja siinä tapauksessa, että kaavan I mukainen yhdiste sisältää vapaan hydroksyyliryhmän, yhdiste haluttaessa saatetaan reaktioon alifaattisen 16 hiiliatomia sisältävän karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa ja muodostunut esteri eristetään vapaana emäksenä tai myrkyttömänä happoadditiosuolana. Lisäys suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa, ja käyttäen ylimäärin kaavan III mukaista amiinia.
Jo joitakin vuosia on sellaisten aminoalkylideenisubstituoitujen tioksan-teenien, joissa on substituentti fenyylirenkaiden 2-asemassa, tiedetty olevan käyttökelpoisia trankviloivina ja neuroleptisina aineina psykoosien käsittelyssä. Näistä voidaan mainita klorprotikseeni (trans~9~(3-dimetyyliaminopropylideeni)-2-klooritioksanteeni), klopentiksoli (9-Z3-(^“(2-hydroksietyyli)piperatsinyyli-(1)-propylideeni7~2-klooritioksanteeni) ja flupentiksoli (9~T3~(h-{2-hydroksi-etyyli)piperatsinyyli-(1))-propylideeni7-2-trifluorimetyylitioksanteeni. Edullinen menetelmä näiden tioksanteenien valmistamiseksi käsittää amiinin lisäämisen 9~allylideenitioksanteeniin, jolloin saadaan aminopropylideenitioksanteeneja tyydyttävällä saannolla, kun reaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa. Reaktiota voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: |i1 R1 0 ,.Ö S 10 9 C>CH.CH=CH2 B ) ?q-CH-CH2CH2I. R n o
'2 R
R II
3 57757
Kaavein II mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan saattamalla kaavan IV
R1 O*
/ C=0 IV
0 R2 , . . 1.2.
mukainen tioksanteeni, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, reaktioon ailyy1imagnesiumbromidin kanssa, hydrolysoimalla muodostunut Grignard-komp-leksi ja dehydratoimalla tioksantenoli tunnetulla tavalla, esimerkiksi siten kuin " on kuvattu US-patentissa n:o 3 116 291.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavia edullisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on kloori tai trifluorimetyyli, B2 on vety tai fluori ja ja R*1 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 2-hydroksi-etyylisubstituoidän piperatsllnirenkaan, joka on mahdollisesti esteröity alifaatti-sella, lfi hiiliatomia sisältävällä karhoksyylihappotähteellä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan myös kaavan I mukaisten emästen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja myrkyttömien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Tällaiset suolat valmistetaan helposti sinänsä tunnetuin menetelmin. Emäs saatetaan reaktioon joko lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa veden kanssa sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa ja suola eristetään väkevöimällä ja jäähdyttämällä tai käytetään ylimäärin happoa veden kanssa sekoittumattomassa liuottimessa, kuten etyylieetterissä tai kloroformissa, jolloin haluttu suola erkanee suoraan. Esimerkkejä näistä orgaanisista suoloista ovat seuraavien orgaanisten happojen suolat: maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, emboni-, meripihka-, bismetyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, asparagiini-, steariini-, palmi-tiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini-, bentseenisulfoni- ja teofylliinietikkahapot sekä 8-teofylliinit, esimerkiksi 8-bromiteofylliini. Esimerkkejä tällaisista epäorgaanisista suoloista ovat kloorivety-, bromivety-, rikki-, sulfamiini-, fosfori- ja typpihappojen suolat. Tietenkin näitä suoloja voidaan myös valmistaa klassisella menetelmällä sopivien suolojen kaksoishajaantumis-reaktiolla sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden myrkyttömiä happoadditiosuoloja voidaan ottaa lääkkeeksi sekä oraalisti että parenteraalisti, esimerkiksi tablettien, kapselien, jauheiden, siirappien tai injektioliuosten muodossa.
57757
Valmistettaessa sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden estereitä, joissa 3 . L .
on hydroksiryhma, so. kun R ja R yhdessä typpiatomm kanssa muodostavat pipe-ratsiini- tai piperidiinirenkaan, joka on l+-asemassa substituoitu 2-hydroksi-etyyliryhmällä, kyseinen alifaattisen karboksyylihapon reaktiivinen johdannainen on edullisesti hapon happohalogenidi tai happoanhydridi.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden farmakologinen kokeilu suoritettiin julkaistulla luotettavalla standardikokeella, joka osoittaa yhdisteiden neuroleptisen aktiviteetin. Ne ovat antagonistisia sellaisia keskushermostoa stimuloivia yhdisteitä vastaan kuin amfetamiini ja metyylifenidaatti. Metyylifenidaattikoe valittiin, koska se oli osoittautunut luotettavaksi koemenetelmäksi useiden tunnettujen neuroleptien suhteen, viittaamme julkaisuun: Pedersen V ja Christensen A.V.: "Methylphenidate antagonism in mice as rapid screening test for neuroleptic drugs"; Acta pharmacol. et toxicol. 1971* 29, suppl.
Kokeen suoritus voidaan lyhyesti kuvata seuraavasti:
Eläimiä käytettiin NMRI uroshiiriä, paino 18-25 g·
Kullakin annostasolla käytettiin 5x2 hiirtä.
30 minuuttia, 1 tunti, 2 tuntia, 3 tuntia jne. koeaineen i.p. injektion jälkeen annettiin metyylifenidaattia 60 mg/kg injektiona s.c. tai p.o. Joka aikavälillä käytettiin eri hiiriryhmiä. Metyylifenidaatin antamisen jälkeen hiiret pannaan tarkkailuhäkkeihin, 2 kuhunkin häkkiin, jossa ne saavat olla tunnin ajan. Häkit asetetaan aaltopaperille epätasainen pinta ylöspäin. Tutkitaan, purevatko hiiret vai eivätkö ne pure aaltopaperia. Jos ne eivät pure, on aineella antagonistinen teho. Jos yksi tai useampi kontrollipareista ei myöskään ole purrut aaltopaperia, koe on suoritettava uudelleen uusilla hiirillä. Kutakin aikaväliä kohti käytettiin eri hiiriryhmiä. Kullakin kokeiltavalla aineella ja joukolla tunnettuja neurolepteja määritettiin huippuvaikutus.
Koe suoritettiin useilla uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja useilla lähisukuisilla tioksanteenijohdannaisilla. Vertailulääkkeinä käytettiin kolmea tunnettua neuroleptia klorprotikseenia, klopentiksolia ja flupentiksolia puhtaina ^-isomeereinä, jotka ovat aktiivisimmat isomeerit /^-isomeerien ollessa teholtaan heikompia.
Seuraavat yhdisteet kokeiltiin: 2-trifluorimetyyli-6-fluori~9-(3-(l*-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)tioksanteeni (lyhyesti: Lu 10-153), 2-tri fluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(^-(2-hydroksietyylipiperidiini)-1-prope-nyyli)-tioksanteeni (lyhyesti: Lu 12-001), 57757 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(^-metyylipiperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)-tioksanteeni (lyhyesti: Lu 11-185), 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-dimetyyliamino-l-propenyyli)tioksanteeni (lyhyesti: Lu 11-186, 2-kloori-9-(3-dimetyyliamino-1-propenyyli)-tioksanteeni (lyhyesti: Lu 8-030), 2-kloori-9~(3-(^-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)-tioksan-teeni (lyhyesti: Lu 9~2hk) ja 2-trifluorimetyyli-9“(3-(^-(2-hydroksietyyli)piperat sin-1-yyli)-1-propenyyli )-tioksanteeni (lyhyesti: Lu 9-212).
Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa:
MetyIfenidaatti-antagonismi yhdiste huipputeho huipputehon ED mg/kg huipputeho i.p. mg/kg kestoaika 2U h i η ED50 08/kg tunteja ,p‘ ' p.o.
Lu 10-153 0,02 30 0,06 0,03
Lu 12-001 0,1 72 0,1 0,2
Lu 11-185 0,3
Lu 11-186 0,05 8 0,08
Lu 8-030 3,1 3 > 20 5,5
Lu 9-2¾¾. 0,3 10 1¾, 1 0,22
Lu 9-212 0,11 10 >10 0,13 oi-klorprotikseeni 2,2 2 >20 2,6 <*-klopentiksoli 0,7 6 >20 1,3 «^-flupentiksoli 0,19 6 >20 0,22
Verrattaessa taulukossa olevia tuloksia huomataan, että yhdiste Lu 10-153 on omaa luokkaansa siinä yhdistyessä samalla korkein vaikutushuippu ja kauimmin kestävä vaikutus ilmoitettuna huipputehon kestoaikana ja ED^ 2k tuntia yhdisteen antamisen jälkeen. Kun verrataan yhdisteitä Lu 8-030, Lu 9~2hk ja Lu 9-212 parhaiten verrattavissa oleviin substansseihin havaitaan niillä taipumus, varsinkin verrattaessa yhdisteitä, joilla on 2-asemassa trifluorimetyyliryhmä, pitkitettyyn aktiviteettiin huipputehon pysyessä samantasoisena tai jonkin verran korkeampana.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden myrkyttömiä happoadditiosuoloja voidaan siten antaa lääkkeeksi eläimille, kuten koirille, kissoille, hevosille, lampaille tms. käsittäen myös ihmiset, sekä oraalisesti että parenteraalisesti, ja niitä voidaan.käyttää esim. tablettien, kapselien, jauheiden, siirappien tai tavallisten steriilien injektioliuosten muodossa. Ihmisille annettuina niillä on saatu erittäin lupaavia tuloksia.
57757
Sopivimmin kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan oraalisti yksikköannoksina, kuten tabletteina tai kapseleina, jolloin kilkin yksikköannos sisältää jonkin esitetyn yhdisteen myrkytöntä happoadditiosuolaa määrinä noin 0,05 - noin 50 mg, edullisemmin kuitenkin noin 0,5-25 mg laskettuna vapaana amiinina. Kokonaispäiväännös on tavallisesti noin 0,5 - noin 300 mg. Tarkat yksilölliset annokset sekä päiväannokset kussakin tapauksessa määräytyvät tietenkin lääketieteellisten periaatteiden mukaan lääkärin johdolla,
Valmistettaessa tabletteja aktiiviaine useimmissa tapauksissa sekoitetaan tavallisten tablettilisäaineiden kanssa, kuten maissitärkkelyksen, perunatärkkelyksen, talkin, magnesiumstearaatin, gelatiinin, laktoosin, kumien tms. kanssa.
Kun kaavan I mukainen yhdiste on palmitiinihappoesteri, koostumus voi edullisesti olla öljyliuos injektiota varten ja tällaisilla liuoksilla on usein erittäin pitkitetty vaikutus verrattuna vastaaviin esteröimättömiin yhdisteisiin.
Tyypillisiä lääkekoostumuksia, jotka sisältävät 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(^-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)tioksanteenia (lyhyesti: Lu 10-153) aktiiviaineena, esitetään seuraavassa: 1) Tabletit, jotka sisältävät 1 mg Lu 10-153 laskettuna vapaana emäksenä dihydrokloridin muodossa:
Lu 10-153 1 mg
Laktoosi 37 mg perunatärkkelys 7^* mg gelatiini 2 mg talkki 8 mg 2) Injektioliuos, joka sisältää ml:aa kohti:
Lu 10-135 0,5 mg natriumkloridi 9,0 mg steriili vesi ad 1 ml 3) Siirappi, joka sisältää ml:aa kohti:
Lu 10-153 0,2 mg metyyliparabeeni 1,0 mg propyyliparabeeni 0,1 mg sakkaroosi UOO mg vesi ad 1 ml M Kapselit, jotka sisältävät kapselia kohti:
Lu 10-135 2 mg laktoosi U0 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg
Voidaan käyttää mitä tahansa muita tabletointilisäaineita, sillä edellytyksellä, että ne sopivat yhteen aktiiviaineen kanssa. Muut koostumukset ja annos-muodot voivat olla samankaltaisia kuin neurolepteilla, kuten tiotikseenilla, klopentiksolilla tai flupentiksolilla käytetyt.
7 57757
Kuten edellä esitettiin, kun kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään happo-additiosuolan muodossa, happo valitaan edullisesti siten, että sen anioni on myrkytön ja farmakologisesti hyväksyttävä ainakin tavallisina terapeuttisina annoksina. Edustavia suoloja edullisimpien suolojen ryhmästä ovat kaavan I mukaisten amiinien hydrokloridit, hydrohromidit, sulfaatit, asetaatit, fosfaatit, nitraatit, metaanisulfonaatit, etaanisulfonaatit, laktaatit, sitraatit, tartraatit tai bitartraatit, embonaatit ja maleaatit. Myös muut hapot ovat sopivia ja niitä voidaan haluttaessa käyttää. Esimerkiksi: fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, meripihka-, salisyyli-, bismetyleenisalisyyli-, propioni-, glukoni-, omena-, maloni-, manteli-, kaneli-, sintrakoni-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, _ bentseenisulfoni- ja sulfamiinihappoja voidaan myös käyttää happoadditiosuolojen muodostamiseen.
Haluttaessa eristää keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste vapaana emäksenä tämä voidaan tehdä tavanomaisella menetelmällä liuottamalla eristetty tai eristämätön suola veteen, käsittelemällä sopivalla alkalilla, uuttamalla vapautunut emäs sopivalla orgaanisella liuottimena, kuivaamalla uutos ja haihdutte-, maila kuiviin.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1: 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(^-(2-hydroksietyyli)pipe- ratsin-1-yyli)-1-propenyyli)tioksanteeni ja sen dihydrokloridi 60 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-allylideenitioksanteenia liuotettiin 200 ml:aan N-(2-hydroksietyyli)-piperatsiinia ja liuos jätettiin huoneen lämpötilaan 100 tunniksi. Seos kaadettiin 1 litraan vettä ja uutettiin 1 litralla eetteriä. Eetterifaasi erotettiin, pestiin 3 kertaa 200 ml:11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen dihydrokloridi saos-— tettiin suoraan eetterifaasista kuivalla kloorivedyn eetteriliuoksella. Eetteri dekantoitiin ja dihydrokloridi kiteytettiin 2-propanoli/asetonista (1:1). Kiteytyksen jälkeen 99 £:inen etanoli-eetteriseoksesta (1:1) sulamispiste oli 199-202°C. _ Saanto 16,5 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(^-(2-hydroksietyyli)-piperatsin- 1-yyli)-1-propeenyyli)tioksanteenidihydrokloridia.
8 57757 Lähtöaine, 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9~allylideenitioksanteeni valmistettiin seuraavasti: 200 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-tioksantonia lisättiin Grignard-1luokseen, joka oli valmistettu 160 g:sta allyylibromidia ja 192 g:sta magnesiumia 1 litrassa eetteriä. Seosta keitettiin palauttaen 15 minuuttia, sen annettiin jäähtyä ja se kaadettiin ammoniumkloridin vesiliuokseen. Eetterifaasi erotettiin, uutettiin 300 ml:lla vettä 3 kertaa ja eetterifaasi haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 300 mlcaan bentseeniä ja liuokseen lisättiin JO ml etikkahappo-anhydridiä, 3 ml asetyylikloridia ja 1 tippa väkevää rikkihappoa. Seosta kuumennettiin höyryhauteella noin 60°C:ssa, kunnes dehydrataatio alkoi ja sen jälkeen vielä 15 minuuttia. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin jäämurskalle, se tehtiin - alkaliseksi natriumhydroksidilla, uutettiin 1 litralla eetteriä, pestiin 3 kertaa 100 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Saanto: 210 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-allylideenitioksanteenia keltaisena öljynä.
Esimerkki 2: 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(U-metyylipiperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)tioksanteeni ja sen dihydrokloridi 50 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-allylideenitioksanteenia sekoitettiin N-metyylipiperatsiinin (50 g) kanssa ja jätettiin 150 tunniksi pimeään, huoneen lämpötilaan. Seos kaadettiin 1 litraan vettä ja uutettiin 1 litralla eetteriä, eetterifaasi pestiin 3 kertaa 200 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja suodatettiin. Dihydrokloridi saostettiin lisäämällä kuivalla kloorivetykaasulla kyllästettyä eetteriä ja eetterifaasi dekantoitiin. 99 5»:nen etanoli/asetoniseoksesta (1:1) kiteytettiin 9 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-(3-(l4-metyylipiperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)-tioksanteenidihydrokloridia, jolla oli sulamispiste 268-270°C.
Esimerkki 3: 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3_dimetyyliamino-1-propenyyli)-tioksanteeni ja sen hydrokloridi 50 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-allylideenitioksanteenia liuotettiin dimetyyliamiinin 30 #:seen etanoliliuokseen ja liuos jätettiin huoneen lämpötilaan pimeään 150 tunniksi. Seoksen jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, paitsi että eetteristä saostettu 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-dimetyy-liamino-1-propenyyli)-tioksanteeni hydrokloridi kiteytettiin asetoni/eetteristä (1:1). Sulamispiste 177-180°C. Saanto: 1U g.
9 57757
Esimerkki U: 2-kloori-9-(3-dimetyyliamino-1-propenyyli)-tioksanteeni, sen hydrokloridi ja oksalaatti
Kun esimerkki 3 suoritettiin käyttäen 50 g 2-kloori-9~allylideenitioksan-teenia 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9~(2-propenylideeni)-tioksanteenin (50 g) sijasta, saatiin 2-kloori-9-(3’-dimetyyliamino-2-propenyyli)tioksanteeni hydro-kloridia värittöminä kiteinä, jotka sulivat 191~193°C:ssa. Saanto: 20 g. Vastaava oksalaatti sulaa 157“160°C:ssa.
Esimerkki 5: 2-kloori-9~(3-(^-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)-tioksanteeni ja sen dihydrokloridi
Kun esimerkki 1 suoritettiin käyttäen 60 g 2-kloori-9-allylideenitioksan-^ teenia 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9~allylideenitioksanteenin sijasta, saatiin 2-kloori-9~(3-(^-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-propenyyli)tioksanteeni hydrokloridia, joka suli 250-260°C:ssa. Saanto: 8 g.
Esimerkki 6: 2-trifluorimetyyli-9-(3-(^-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-1-propenyyli)tioksanteeni ja sen dihydrokloridit
Kun esimerkki 1 suoritettiin käyttäen 60 g 2-trifluorimetyyli-9-allylidee-nitioksanteenia 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9~allylideenitioksanteenin sijasta, saatiin 2-trifluorimetyyli-9-(3“(U-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1-yyli)-1-prope-nyyli)tioksanteeni-dihydrokloridia värittöminä kiteinä, jotka sulivat 205-209°C:ssa.
Esimerkki J: 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(1*-(2-hydroksietyyli)pipe-ridiini)-1-propenyyli)-tioksanteeni ja sen sulfaatti
Kun esimerkki 1 suoritettiin käyttäen U-(2-hydroksietyyli)piperidiiniä N-(2-hydroksietyyli)piperatsiinin sijasta ja käyttäen rikkihappoa kloorivedyn sijasta, saatiin 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(1+-(2-hydroksietyyli)piperidiini)-1-propenyyli)-tioksanteeni-sulfaattia valkean kiteisenä aineena, jolla oli epätarkka sulamispiste noin 100°C:ssa.
-- Esimerkki 8: 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(l+-(2-hydroksietyyli)pipe- ratsin-1-yyli)-1-propenyyli)-tioksanteenin palmitiinihappo-esteri 9 g 2-trifluorimetyyli-6-fluori-9-(3-(U-(2-hydroksietyyli)piperatsin-1- yyli)-propenyyliä liuotettiin 50 ml:aan kuivaa asetonia ja liuos jäähdytettiin 0°C:een. Tässä lämpötilassa lisättiin 10 g palmitoyylikloridia ja seos jätettiin pimeään ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Lisättiin ylimäärin kuivaa kloorivetyä eetterissä ja seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Lisättiin ,0 57757 kuivaa eetteriä, ja seos suodatettiin. Vahamainen sakka kuivattiin eksikkaattoris-sa, jauhettiin ja muutettiin emäkseksi uuttamalla 200 ml:lla eetteriä kylmästä alkalisesta liuoksesta. Eetterifaasi ravisteltiin hyvin 1-n natriumhydroksidiliuok-sen (100 ml) kanssa, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. 8,3 g painava öljymäinen jäännös oli 2-trifluorimetyyli - 6-fluori-9-(3-(U-(2-hydroksietyyliJpiperatsin-1-yyli)-1-propenyyliHioksanteenin palmitiinihappoesteriä.
UV-spektri osoitti maksimiekstinktion a 156 278 pm:ssä.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tioksanteenijohdannaisten ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden kaava on R1 0 / \ r3 yä=CH'CH V . ' . 1 K . . 2 jossa kaavassa R on kloonatami tai tnfluorimetyyliryhmä, R on vety- tai fluori- . . 3 . H . . . . . 3 . b atomi, ja R ja R ovat kumpikin metyyliryhmia tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperatsiini- tai piperidiinirenkaan, joka on mahdollisesti substituoitu 4-asemassa metyyliryhmällä tai 2-hydroksietyyliryhmällä, joka on haluttaessa esteröity alifaattisella 16 hiiliatomia sisältävällä karboksyylihapolla, tunnettu siitä, että kaavan R1 /A S \= CH-CH=CH II \—/ 0 2 R^ 1.2 mukainen yhdiste, jossa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan 3 kaavan -R ΗΝ0 k III mukaisen amiinin kanssa noin huoneen lämpötilassa ja valolta suojattuna, jossa 3 . 1+ kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, ja kaavan I mukainen yhdiste eris- 57757 12 tetään vapaana emäksenä tai myrkyttömänä happoadditiosuolana ja siinä tapauksessa, että kaavan I mukainen yhdiste sisältää vapaan hydroksiryhmän, yhdiste hilluttaessa saatetaan reaktioon alifaattisen 16 hiiliatomia sisältävän karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa ja muodostunut esteri eristetään vapaana emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1 . . . > 2 ..3.1 R on tnfluorimetyyliryhma, R on fluori ja R ja R muodostavat yhdessä typpi- atomin kanssa piperatsiini- tai piperidiinirenkaan, joka on 1-asemassa substi- tuoitu 2-hydroksietyyliryhmällä. 57757
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5575973 | 1973-11-30 | ||
| GB55759/73A GB1480593A (en) | 1973-11-30 | 1973-11-30 | Xanthene and thioxanthene derivatives having pharmaceutical activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI339574A7 FI339574A7 (fi) | 1975-05-31 |
| FI57757B FI57757B (fi) | 1980-06-30 |
| FI57757C true FI57757C (fi) | 1980-10-10 |
Family
ID=10474807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3395/74A FI57757C (fi) | 1973-11-30 | 1974-11-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tioxantenderivat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3951961A (fi) |
| JP (1) | JPS5093973A (fi) |
| AT (1) | AT336013B (fi) |
| BE (1) | BE822710A (fi) |
| CA (1) | CA1048038A (fi) |
| CH (1) | CH605895A5 (fi) |
| DE (1) | DE2456098C3 (fi) |
| DK (1) | DK137575B (fi) |
| ES (1) | ES432439A1 (fi) |
| FI (1) | FI57757C (fi) |
| FR (1) | FR2253510B1 (fi) |
| GB (1) | GB1480593A (fi) |
| IE (1) | IE40261B1 (fi) |
| NL (1) | NL7415177A (fi) |
| NO (1) | NO140795C (fi) |
| SE (1) | SE415659B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE409860B (sv) * | 1977-07-04 | 1979-09-10 | Astra Laekemedel Ab | En ny mellanprodukt for framstellning av terapeutiskt aktiva pyridinforeningar |
| SE7909514L (sv) * | 1979-11-16 | 1981-05-17 | Astra Laekemedel Ab | Nya halofenyl-pyridyl-allylaminderivat |
| CZ114199A3 (cs) | 1996-10-04 | 1999-09-15 | Novo Nordisk A/S | N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny |
| CN102786511B (zh) * | 2011-05-18 | 2014-10-15 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种制备盐酸氟哌噻吨中间体的改进方法 |
| EP2998303B1 (en) | 2014-09-17 | 2018-06-13 | B & G Partners, LLC | Phenothiazine derivatives and methods for treating tumors |
| CN115850232B (zh) * | 2023-02-16 | 2023-05-26 | 广州佳途科技股份有限公司 | 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE557002A (fi) * | 1956-07-09 | |||
| US3192204A (en) * | 1960-03-07 | 1965-06-29 | Smith Kline French Lab | Trifluoromethylthiaxanthene and -xanthene derivatives |
| US3282930A (en) * | 1962-08-17 | 1966-11-01 | Smith Kline French Lab | Hydroxyalkylenepiperazine derivatives and analogs thereof |
| US3310553A (en) * | 1962-09-25 | 1967-03-21 | Pfizer & Co C | Alkylated thioxathenesulfonamides |
| US3157658A (en) * | 1963-07-05 | 1964-11-17 | Searle & Co | 1-carbalkoxy-4-(9-xanthenyl) piperazines and related compounds |
| US3681346A (en) * | 1969-06-20 | 1972-08-01 | Kefalas As | {60 -isomer of the decanoic acid ester of 10-{8 3,-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)propylidene{9 -2-trifluoro-methyl thiaxanthene, acid addition salts thereof, method of use and compositions |
-
1973
- 1973-11-30 GB GB55759/73A patent/GB1480593A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-11-19 IE IE2383/74A patent/IE40261B1/en unknown
- 1974-11-21 NL NL7415177A patent/NL7415177A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-11-21 US US05/525,967 patent/US3951961A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-11-22 FI FI3395/74A patent/FI57757C/fi active
- 1974-11-27 DE DE2456098A patent/DE2456098C3/de not_active Expired
- 1974-11-28 JP JP49135963A patent/JPS5093973A/ja active Pending
- 1974-11-28 BE BE150952A patent/BE822710A/xx unknown
- 1974-11-28 AT AT952174A patent/AT336013B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-11-29 CA CA214,934A patent/CA1048038A/en not_active Expired
- 1974-11-29 SE SE7414983A patent/SE415659B/xx unknown
- 1974-11-29 CH CH1588074A patent/CH605895A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-29 ES ES432439A patent/ES432439A1/es not_active Expired
- 1974-11-29 NO NO744310A patent/NO140795C/no unknown
- 1974-12-02 DK DK624774AA patent/DK137575B/da unknown
- 1974-12-02 FR FR7439427A patent/FR2253510B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE822710A (fr) | 1975-05-28 |
| NO140795C (no) | 1979-11-14 |
| IE40261B1 (en) | 1979-04-25 |
| FR2253510A1 (fi) | 1975-07-04 |
| ES432439A1 (es) | 1976-11-16 |
| DE2456098B2 (de) | 1978-04-27 |
| FR2253510B1 (fi) | 1977-12-09 |
| IE40261L (en) | 1975-05-30 |
| FI57757B (fi) | 1980-06-30 |
| FI339574A7 (fi) | 1975-05-31 |
| DK137575B (da) | 1978-03-28 |
| US3951961A (en) | 1976-04-20 |
| AU7561574A (en) | 1976-05-27 |
| NO744310L (fi) | 1975-06-23 |
| JPS5093973A (fi) | 1975-07-26 |
| SE415659B (sv) | 1980-10-20 |
| NL7415177A (nl) | 1975-06-03 |
| DE2456098A1 (de) | 1975-06-05 |
| ATA952174A (de) | 1976-08-15 |
| CA1048038A (en) | 1979-02-06 |
| SE7414983L (fi) | 1975-06-02 |
| AT336013B (de) | 1977-04-12 |
| GB1480593A (en) | 1977-07-20 |
| NO140795B (no) | 1979-08-06 |
| DK624774A (fi) | 1975-07-28 |
| DE2456098C3 (de) | 1979-01-18 |
| DK137575C (fi) | 1978-09-11 |
| CH605895A5 (fi) | 1978-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| DE1695556C3 (de) | 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate | |
| DE1795183B1 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel | |
| NO138565B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinyl-propyl-1,2,4-triazolinonderivater | |
| DE1470125C3 (de) | 4-Oxo-13,8-triazaspiro [4,5] decane | |
| US3388128A (en) | Substituted 1, 4-diazabicyclo [4. 4. 9] decanes | |
| HUT58316A (en) | Process for producing carbostiryl derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI57757C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tioxantenderivat | |
| US3966930A (en) | Phenothiazine derivatives, compositions thereof and methods of preparation thereof | |
| DE3586411T2 (de) | Dopamin-antagoniste. | |
| DE2719211A1 (de) | Arylalkylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2707268A1 (de) | Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4042695A (en) | Thiaxanthene derivatives, compositions thereof and methods of treating therewith | |
| DE2707270A1 (de) | Pyrazolo-diazepine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3963727A (en) | 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives | |
| US4029790A (en) | 1-Benzoyl-2 or 4 [2-(4-phenyl-piperazino)-ethyl]-piperidines | |
| DE2757422A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten 2-phenyl-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen- 3-amin-derivaten | |
| US2928835A (en) | New esters | |
| DE1115259B (de) | Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzylen | |
| US3657440A (en) | Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents | |
| US4022896A (en) | Xanthene and thioxanthene compositions and method of treating | |
| US3466290A (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers | |
| DE2359359A1 (de) | Fluor-substituierte thioxanthene und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| US3205134A (en) | Antidepressant benzilates of piperazinoalkanols | |
| EP0000693A1 (de) | Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |