FI102173B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heksahydrobents£CD|indolien valmistamiseksi - Google Patents

Description

102173

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heksahydro-bents[CD]indolien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten heksahydrobents [CD] indolien valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä serotoniini-toiminnan modifioinnissa kehossa.

Viime vuosina on tullut ilmeiseksi, että neuro-transmitteriin, serotoniiniin (5-hydroksitryptamiini, 10 ts. 5-HT) liittyy monia fysiologisia ilmiöitä, kuten hapon eritystä, ahdistusta, masennusta, seksuaalista vajaatoimintaa, oksentamista, vaikutuksia muistiin, kohonnutta verenpainetta, sekä vaikutusta ruokahaluun ja uneen. [Glennon, R. A., J. Med. Chem.. 30. 1 (1987)]. Monia re-15 septoreita on havaittu 5-HT:lie. Nämä reseptorit on luokiteltu 5-HT, 5-HTlf 5-HT2 ja 5-HT3 reseptoreiksi, joista 5-HT! on edelleen luokiteltu reseptoreiksi 5-HT1Ä, 5- HT1B> 5-HTlc ja 5-HT1D. Yhdisteen sidosaktiivisuuden yhteen tai useampaan näistä 5-HT reseptoreista on hyväksytty olevan 20 ennustettavissa yhdisteen fysiologisesta aktiivisuudesta.

Flaugh kuvaa US-patentissa nro 4 576 959 (julkaistu 1986) 6-substituoitujen-4-dialkyyliamino-l,3,4,5-tetrahyd-robents[cd]indolien, jotka osoittavat sidosaffiniteettiä 5-HT-reseptoreille, ryhmää ja niitä kuvataan keskeisinä 25 serotoniini-vaikuttajina. Leander kuvaa US-patentissa 4 745 126 (1988) menetelmää ihmisen ahdistuksen hoita miseksi käyttäen 4-substituoitua-l,3,4,5-tetrahydrobents-[cd]indoli-6-karboksiamidijohdannaista.

On esitetty tiettyjä indoliineja, kuten Bach et ai. 30 US-patentissa nro 4 110 339 (1978), Flaugh et ai.. julkaisussa J. Med. Chem.. 31. sivut 1746 - 1753 (1988), Flaugh US-patentissa nro 4 576 959 ja EP-patenttihakemuksessa 0 153 083 (julkaistu 1985). Näitä käytettiin välituotteina vastaavien indolien valmistuksessa.

2 102173

Nyt on havaittu, että tietyt 4- ja 6-substituoidut heksahydrobents[cd]indolit (indoliinit), erityisesti tietyt tällaisten indoliinien stereoisomeerit, ovat hyödyllisiä hoidettaessa sairauksia, joissa tarvitaan 5-HT1Ä-resep-5 torin toiminnan muutosta kehossa. 2aS4R-isomeeri on havaittu erityisen hyödylliseksi.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä (kaavan (IA) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten heksahydrobents [cd]indolien tai niiden farmaseuttisesti 10 hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 0 n

Q—C

h _ NR’R2 15 (IA) 1 i 2 H-N-if-h

H

jossa 20 R1 on vety, C^-C^-alkyyli, syklopropyylimetyyli, - (CHjJnStCi-CValkyyli) tai - (CH2) nCONR9R10; R2 on vety, C^-C^-alkyyli tai syklopropyylimetyyli; Q on OR3 tai NR5R6 ; R3 on Cj-Cg-alkyyli; 25 n on 1-4;

Rs ja R6 merkitsevät toisistaan riippumattomasti vetyä tai Ci-C^-alkyyliä; ja R9 ja R10 merkitsevät toisistaan riippumattomasti vetyä, C^-C^-alkyyliä tai C5-C8-sykloalkyyliä, edellyttäen, 30 että kun toinen R9:stä ja R10:stä on sykloalkyyli, toinen on vety.

Kaavan (IA) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia biologisen reagoinnin toteuttamiseksi 5-HT1A-reseptorissa. Yhdisteitä (IA) voidaan täten käyttää hoidettaessa monia 102173 sairauksia, joissa tarvitaan serotoniinitoiminnan säätelyä kehossa.

Kaavan (IA) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 5 a) hydrolysoidaan polyfosforihapolla yhdiste, jolla on kaava

CN

10 B-N- 15 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja B on vety tai aminosuojaryhmä, ja tarvittaessa korvataan näin saadun yhdisteen aminosuojaryhmät vedyllä, jolloin saadaan kaavan (IA) mukainen yhdiste, jossa Q on -NH2; tai b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 20

O

II

NKCHjVL

25 B-N- 30 jossa Q, B ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, reagoimaan kaavan (C-^-alkyyli) -SH mukaisen tiolin kanssa, ja tarvittaessa korvataan näin saadun yhdisteen aminosuojaryhmä vedyllä, jolloin saadaan kaavan (IA) mukainen yhdiste, jossa R1 on (CH2) nS (C1_4-alkyyli) ; tai 35 c) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 4 102173

O

II

Q—C

5 nr2h LAs/ B-N- 10 jossa Q, B ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan CH3- (CH2)m-CONR9R10 mukaisen amidin kanssa, jossa m on 0 - 3, ja tarvittaessa korvataan näin saadun yhdisteen aminosuojaryhmä vedyllä, jolloin saadaan kaavan (IA) 15 mukainen yhdiste, jossa R1 merkitsee ryhmää - (CH2) n-CONR9R10,· tai d) alkyloidaan pelkistävästi yhdiste, jolla on kaava 0 2 0 __11

Q—C

NR1!! 25 γγ B-N- jossa Q, B ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan C^.j-30 alkyyli-C(0) H mukaisen aldehydin kanssa, ja tarvittaessa korvataan näin saadun yhdisteen aminosuojaryhmä vedyllä, jolloin saadaan kaavan (IA) mukainen yhdiste, jossa R2 merkitsee C^-alkyyliä; tai e) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 35 102173 NRlR2 5

B-N--H

A

10 jossa R1, R2 ja B merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan CO:n sekä Q-H:n kanssa, palladiumkatalyytin läsnäollessa, ja tarvittaessa korvataan näin saadun yhdisteen aminosuojaryhmä vedyllä, jolloin saadaan kaavan (IA) mukainen yhdiste.

15 Tässä käytettynä termi "alkyyli" on suora tai haa rautunut alkyyliketju, jolla on ilmoitettu lukumäärä hiiliatomeja. Esimerkiksi, "C1-C4-alkyyli"-ryhmiä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyy- : li, isobutyyli ia tert-butvvli. "C^Cf, alkyyli"-ryhmiä ovat * 20 ne, jotka on lueteltu C1-C4-alkyylille, ja lisäksi n-pen-tyyli, 2-metyylibutyyli, 3-metyylibutyyli, n-heksyyli, 4-metyylipentyyli, n-heptyyli, 3-etyylipentyyli, 2-metyy-liheksyyli, 2,3-dimetyylipentyyli, n-oktyyli, 3-propyyli-pentyyli, 6-metyyliheptyyli ja vastaavat.

25 Termi "sykloalkyyli" kuvaa alifaattista karboksyy- lirakennetta, jolla on ilmoitettu lukumäärä hiiliatomeja renkaassa. Esimerkiksi, termi "C3-C7-sykloalkyyli" on syk-lopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyyli.

30 Termiä "aminosuojaryhmä" käytetään toistuvasti synteettisessä orgaanisessa kemiassa, jolloin viitataan ryhmään, jolla suojataan aminoryhmä osallistumasta reaktioon, joka toteutetaan molekyylin jossakin toisessa funktionaalisessa ryhmässä, mutta joka voidaan poistaa amii- 35 nista kun näin halutaan. Tällaisia ryhmiä ovat käsitelleet 6 102173 T. W. Greene julkaisussa Protective Groups in Organic Synthesis. luvussa 7, John Wiley and Sons, New York, 1981, ja J. W. Barton luvussa 2 julkaisussa Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, julk., Plenum Press, 5 New York, 1973, jotka on liitetty tähän viitteinä kokonaisuudessaan.

Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat ne, joilla on kaava -COOR, jossa R käsittää sellaiset ryhmät kuin metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, 10 1-metyyli-l-fenyylietyyli, isobutyyli, t-butyyli, t-amyy- li, vinyyli, allyyli, fenyyli, bentsyyli, p-nitrobentsyy-li, p-nitrobentsyyli ja 2,4-diklooribentsyyli, bentsyyli ja substituoitu bentsyyli, kuten 3,4-dimetoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli ja trifenyylimetyyli; asyyliryhmät ja 15 substituoidun asyylin, kuten formyylin, asetyylin, kloori-asetyylin, diklooriasetyylin, triklooriasetyylin, trifluo-riasetyylin, bentsoyylin ja p-metoksibentsoyylin; ja muut ryhmät kuten metaanisulfonyylin, p-tolueenisulfonyylin, p-bromibentseenisulfonyylin, p-nitrofenyylietyylin ja 20 p-tolueenisulfonyyliaminokarbonyylin. Edullisia aminosuo- jaryhmiä ovat bentsyyli-(-CH2C6H5) , asyyli-[C (O) R] tai SiR3, jossa R on C^-C^-alkyyli, halogeenimetyyli, 2-halogeeni-substituoitu (C2-C4-alkoksi) tai fenyyli.

Kaavan (IA) mukaisilla yhdisteillä on vähintään . 25 kaksi kiraliakeskusta ja täten kullakin voi olla vähintään neljä stereoisomeeriä. Mikäli substituenttiryhmä sisältää kiraliakeskuksen, lisästereoisomeerejä voi tietenkin muodostua. Kaavan IA raseemisten seosten yhdisteet, kuten myös kaavan IB pääosin puhtaat stereoisomeerit kuuluvat 30 tämän keksinnön piiriin. Termi "pääosin puhdas" viittaa ·· siihen, että vähintäin n. 90 mooli-%, edullisemmin 95 mooli-% ja edullisimmin vähintäin 98 mooli-% halutusta stereoisomeeristä on läsnä verrattuna muihin läsnäoleviin stereoisomeereihin. Erityisen edullisia stereoisomeerejä 7 102173 ovat ne, joissa kiraliakeskusten konfiguraatio asemassa 2a on S ja asemassa 4 on R.

Termejä "R" ja "S" käytetään tässä kuten on tavallista orgaanisessa kemiassa ilmaisemaan kiraliakeskuksen 5 erityisiä konfiguraatioita. Termi "R" on "oikea" ja ilmaisee, että kiraliakeskuksen konfiguraatio ryhmäprioriteet-tien suhteen on myötäpäivään (korkeimmasta molekyylipa!-nosta toiseksi alhaisimpaan) tarkasteltaessa sidosta al-haisimpaa prioriteettiryhmää kohti. Termi "S" tai "vasen" 10 tarkoittaa, että kiraliakeskuksen konfiguraatio on vasta-päivään suhteessa ryhmäprioriteetteihin (korkeimmasta mo-lekyylipainosta toiseksi alhaisimpaan) tarkasteltaessa sidosta alhaisimpaa prioriteettiryhmää kohti. Ryhmien prioriteetti perustuu niiden atomipainoon (korkein iso-15 tooppi ensin). Osittainen ominaisuustaulukko ja kuvaus stereokemiasta on kirjassa The Vocabulary of Organic Chemistry. Orchin, et ai. John Wiley and Sons Inc., julkaisijat, sivu 126, joka on liitetty tähän viitteenä.

Vaikka kaikki kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat 20 käyttökelpoisia tässä kuvattuja tarkoituksia varten, tietyt tämän keksinnön yhdisteet ovat edullisia. Erityisen edullisesti R1 ja R2 ovat molemmat C1-C4-alkyylejä ja erityisesti n-propyylejä ja R3 on vety tai C1-C3-alkoksi, erityisesti metoksi tai etoksi. Muita tämän : 25 keksinnön edullisia piirteitä on kuvattu seuraavassa.

Kuten edellä on kuvattu, tämän keksinnön kohteena ovat myös kaavan IA mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Koska yhdisteet (IA) ovat amiineja, ne ovat luonteeltaan emäksisiä ja tämän mukaisesti ne 30 reagoivat lukuisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, kuten vetykloridihapon, typpihapon, fosforihapon, rikkihapon, vetybromidihapon, vetyjodidihapon, fosfori-hapon ja muiden kanssa, muodostaen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja kuten myös suoloja, jotka on saatu 35 ei-myrkyllisistä orgaanisista hapoista, kuten alifaatti- β 102173 sista mono- ja dikarboksyylihapoista, aminohapoista, fe-nyyli-substituoiduista alkanoiinihapoista, hydroksialka-noiini- ja hydroksialkaanitioiinihapoista, aromaattisista hapoista, alifaattisista ja aromaattisista sulfonihapois-5 ta. Tällaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat sulfaatti, pyrosulfaatti, bisulfaatti, sulfiitti, bisul-fiitti, nitraatti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, divety-fosfaatti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, bromidi, jodidi, asetaatti, propionaatti, kaprylaatti, akrylaatti, 10 formiaatti, tartraatti, isobutyraatti, kapraatti, heptano-aatti, propiolaatti, oksalaatti, malonaatti, sukkinaatti, suberaatti, sebakaatti, fumaraatti, maleaatti, mandelaat-ti, butyyli-1,4-dioaatti, heksyyni-1,6-dioaatti, hippu-raatti, bentsoaatti, klooribentsoaatti, metyylibentsoaat-15 ti, ftalaatti, tereftalaatti, bentseenisulfonaatti, tolu-eenisulfonaatti, klooribentseenisulfonaatti, ksyleenisul-fonaatti, fenyyliasetaatti, fenyylipropionaatti, fenyyli-butyraatti, sitraatti, laktaatti, β-hydroksibutyraatti, glykolaatti, malaatti, naftaleeni-l-sulfonaatti, naftalee-20 ni-2-sulfonaatti ja mesylaatti.

Seuraava luettelo kuvaa tämän keksinnön edullisia yhdisteitä: 4 - (n-butyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-bents[cd]indoli-6-karboksyylihappo, etyyliesteri; : 25 4 -(metyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]- indoli-6-karboksyylihappo, n-propyyliesteri; 4-amino-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli-6-karboksyylihappo, metyyliesteri; 4-(dietyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]-30 indoli-6-karboksyylihappo, n-propyyliesterimaleaatti; *' 4 - ( dimetyyliamino) -1,2,2a,3,4,5-heksahydro- bents[cd]indoli-6-karboksyylihappo, metyyliesteri; 4 -(di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-bents[cd]indoli-6-karboksialdehydi; 9 102173 4-(metyylietyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-bents[cd]indoli-6-karboksyylihappo, etyyliesteri; 4- (di-η,-propyyliamino) -6-aminokarbonyyli-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli; 5 (2aS,4R)-4-(di-n-propyyliamino)-6-aminokarbonyyli- 1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli.

Edullisessa valmistusmenetelmässä 6-jodi-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli 2 on hyödyllinen välituote kaavan (IA) mukaisille yhdisteille. Amino-10 karbonyyliryhmä voidaan lisätä saattamalla 6-jodi-indolii-ni reagoimaan ammoniakin ja hiilimonoksidin kanssa palla-diumkatalyytin läsnäollessa, kuten ovat kuvanneet Schoenberg et ai. julkaisussa J. Ora. Chem.. 39, s. 3327, 1974 ja Schoenberg et ai. . julkaisussa J. Org. Chem. . 39., 15 s. 3318, 1974 ( molemmat liitettyinä tähän viitteinä).

Substituoituja amideja voidaan lisätä 6-asemaan käyttämällä amiinia ammoniakin asemesta reaktiossa. 6-asemassa substituoidut karboksyylihappoesterit voidaan valmistaa käyttämällä alkoholeja ammoniakin asemesta. Edullisia pal-20 ladiumkatalyyttejä ovat bis(trifenyylifosfiini)palladium-kloridi, bis(trifenyylifosfiini)palladiumbromidi jatetra-kis(trifenyylifosfiini)palladium. Inertit liuottimet, kuten asetonitriili tai tolueeni ovat sopivia. Kun ammoniakkia käytetään, lisätään n. ekvimolaarinen määrä hiilimo-; 25 noksidia ja ammoniakkia reaktioseokseen n. 1 - 20 ilmake hän paineessa. Kun käytetään reagoivaa ainetta, kuten amiinia tai alkoholia ammoniakin asemesta, reagoivia aineita sekoitetaan reaktioastiässä ja lisätään haluttu hii-limonoksidipaine. Reaktioseosta sekoitetaan lämpötilassa 30 n. 25 - n. 150 °C kunnes 6-jodi-indoliini on pääosin kulu-nut, mikä määritetään esimerkiksi ohutkerroskromatografi- • .

sesti tai nestekromatografisesti. Tätä reaktiota voi sitten seurata ylimääräiset vaiheet minkä tahansa aminosuoja-ryhmän poistamiseksi ja alkyylin, alkenyylin tai muiden 35 haluttujen substituenttien lisääminen aminoryhmään 4-ase- 10 102173 massa. Tietenkin tämän valmistustavan modifioinnit voivat olla toivottavia.

Edullisesti 1-typpi suojataan suojaryhmällä Z, kuten tert-butoksikarbonyyliryhmällä ennen kuin karbonyloin-5 ti käynnistetään. Yhdisteiden, jotka sisältävät reaktiivisia 6-substituentteja, tulisi myös sisältää suhteellisen epästabiilin 1-aminosuojaryhmän, niin että suojaryhmä voidaan selektiivisesti poistaa. Esimerkiksi, kun 6-alkoksi-karbonyylijohdannaisia valmistetaan, voi olla suositelta-10 vaa käyttää 1-amino-suo jaryhmää, kuten Cl3CCH2OCO-osaa tert-butoksikarbonyylin ja erityisesti bentsoyyliryhmän asemesta. Riippuen halutusta lopputuotteesta, 4-aminoryhmä voidaan suojata helposti poistettavalla suojaryhmällä, kuten bentsoyylillä, kun R1 ja/tai R2 on vety. Aminosuoja-15 ryhmät käsittävät asyyliryhmät, kuten formyylin, asetyy-lin, trifluoriasetyylin, ja näitä vastaavia yhdisteitä voidaan lisätä 4-aminoasemaan käyttäen menetelmiä, joita ovat kuvanneet T. W. Greene luvussa 7 julkaisussa Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, New 20 York, 1981, ja J. W. Barton luvussa 2 julkaisussa Protective Groups in Organic Chemistry. J. F. W. McOmie, julk., Plenum Press, New York, 1973. Kun R1 tai R2 on alkyyli tai alkenyyli halutussa kaavan I yhdisteessä, on edullista, että 4-aminoryhmä alkyloidaan ennen kun karbylointi on 25 suoritettu.

Toisessa valmistusmenetelmässä kaavan IA mukaiset 6-esteri- ja 6-amidiyhdisteet voidaan valmistaa 6-karb- oksyylihappojohdannaisesta. Esimerkiksi, 6-karboksyylihap-po voidaan saattaa reagoimaan reagoivan aineen RTH:n kans-30 sa (jossa R on haluttu hiiltä sisältävä substituentti ja T on happi, rikki tai typpi) ja kytkentäaineen kanssa. Mitä tahansa kytkentäainetta, jota tavallisesti käytetään peptidien ja estereiden valmistuksessa, voidaan käyttää ja haluttu esteri tai amidi eristetään. Esimerkkejä tällai- 35 sista kytkentäaineista ovat karbodi-imidit, kuten 102173 11 N,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidi, N,N'-di-isopropyyli-karbodi-imidi tai N,N'-dietyylikarbodi-imidi; imidatsoli-dit, kuten karbonyylidi-iraidatsoli kuten myös reagoivat aineet, kuten N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokino-5 liini.

Kaavio 2 kuvaa välituotteiden valmistusta, jotka ovat hyödyllisiä tämän keksinnön yhdisteiden valmistuksessa. Kuten on ilmeistä, kun rakenteen 1_ yhdisteitä on saatavilla, joissa A on haluttu 6-substituentti (A = C(0)Q ), 10 haluttuja kaavan IB yhdisteitä voidaan valmistaa suoraan. Kuitenkin edullinen tie on käyttää helposti saatavilla olevaa kaavan 7 lähtöaineketonia, jossa A on vety ja B on bentsoyyliryhmä.

Kaavan 8 epoksidit ovat alalla tunnettuja ja niitä 15 voidaan valmistaa alalla tunnetuista yhdisteistä käyttäen tavallisia aineita ja menetelmiä. Esimerkiksi, Flaugh, et ai.. J.Med. Chem.. 31. 1746 (1988); Nichols et ai..

Kaavio 2 20

An A NHR’ 25 n—/ \_j B L b' & / 2

B

30 /’ φςτ_ φα“__ .N ' 12 N—' 11 N—/ jjj 35 12 102173

Orq. Prep, ia Proc.. Int.. 9, 277 (1977) ; ja Leanna et al.. Tet.Lett.. 30. No. 30, 3935 (1989), kuvaavat kaavan 8. yhdisteiden erilaisten suoritusmuotojen valmistusmenetelmiä. Orgaanisen kemian alaan perehtyneet huomaavat, 5 että kaavalla 8. on neljä stereoisomeeriä: , ® ® ® / aa / Sb / ac / aa

Kaavoihin 8^ ja 8.bviitataan tässä kollektiivisesti ekso-isomeereinä; vastaavasti kaavat ja 8d ovat endoiso-15 meerejä. Leanna et ai. . supra, kuvaavat kaavan £ epoksi-dien valmistusta, jotka ovat pääosin ekso tai pääosin en-do, miten toivotaan. Edullinen lähtöaine on kaavan 8. yhdiste, jossa B on bentsoyyli ja A on vety, joista edullisin lähtöaine on niiden eksoisomeerien seos.

2 0 Kaavan 9. aminoalkoholit valmistetaan saattamalla kaavan 9 epoksidi reagoimaan kaavan R7NH2 amiinin kanssa. Tällaisia amiineja on helposti saatavilla. Epoksidirenkaan avaaminen etenee pääosin aluespesifisesti aminoryhmän ollessa 5-asemassa ja hydroksyyliryhmän 4-asemassa. Reaktio 25 on myös stereospesifinen sen suhteen, että kaavojen 9a_d stereoisomeerit muodostuvat todennäköisesti, vastaavasti, kaavojen 8a_d stereoisomeereistä.

a nhr7 a nhr7 a nhr7 a nhr7

X X vpH JL X >OH /X X /0H 1 X yPH

“ 00' ¢0 w \ 7\. \ Λη h \ JSh / / y / B 2a BX Sb B Se B Sd

Kaavan 9. aminoalkoholin stereoselektiivinen valmis-35 tus ja täten kaikki seuraavat kaavion 2 välituotteet ja 13 102173 tuotteet voidaan toteuttaa käyttäen pääosin puhdasta kaavan R7NH2 amiinin enantiomeeriä, jossa R7 sisältää vähintäin yhden kiraliakeskuksen. Saadun aminoalkoholin diastereo-meerit voidaan sitten erottaa monilla alalla tunnetuilla 5 menetelmillä, esimerkiksi kromatografisesti tai kiteyttämällä. Sopivia toistokiteyttämisliuottimia ovat ne, kuten dietyylieetteri, n-butanoli ja heksaanin ja etyyliasetaatin seokset. Vaihtoehtoinen menetelmä stereospesifisessä valmistuksessa on kaavan 9. diastereomeerien konversio vas-10 taaviksi kaavan 10. diastereomeereiksi, mitä seuraa diastereomeerien erotus, jota vaihtoehtoista menetelmää käsitellään seuraavassa. Mikäli ei haluta stereoselektiivistä valmistusta, mitään kaavan 8. aminoalkoholin stereoisomee-rien erotusta ei tarvita ja amiinin R7NH2 ei tarvitse olla 15 optisesti aktiivinen. Tässä tapauksessa R7 voi olla sama kuin R1 ja kaavaa 11. voidaan käyttää halutun yhdisteen valmistamiseen .

Erityisen tehokas stereoselektiivinen menetelmä hyvin edulliselle kaavan 9 yhdisteelle, l-bentsoyyli-4-20 hydroksi-5-(1-fenyylietyyli)amino-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-bents[cd]indolille, käsittää reaktion, jossa saatetaan seos, jossa on pääosin kaavan 8. vastaavan epoksidin ekso-isomeerejä, tai seos, jossa on pääosin kaavan 8. vastaavan epoksidin endoisomeerejä, reagoimaan 1-fenetyyliamiinin 25 pääosin puhtaan enantiomeerin kanssa sopivassa 1iuottimes-sa, kuten n-butanolissa ja tämän jälkeen selektiivisesti kiteyttämällä toinen aminoalkoholin kahdesta isomeeristä. Reaktiolämpötila voi olla n. 50 - n. 150 °C, edullisesti n. 80 - n. 100 °C.

30 Täydellisen reaktion jälkeen, mikä määritetään ·. esimerkiksi ohutkerroskromatografisesti tai nestekroma- tografisesti, haluttu aminoalkoholi kiteytetään n. -20 -n. 40 °C:ssa, edullisen lämpötilan ollessa n. 0 - 15 °C. Tällä menetelmällä on se arvokas ominaisuus, että stereo-35 isomeerien reaktio ja erottaminen tapahtuvat tehokkaasti 14 102173 yhdessä vaiheessa. Epoksidi-isomeerien, ekso tai endo, ja 1-fenyylietyyliamiinin, R tai S, tarkoituksenmukaisella valinnalla voidaan määrittää mikä kaavan 9 yhdisteen ste-reoisomeereistä saostuu reaktioseoksesta. Esimerkiksi 5 l-bentsoyyli-4-hydroksi-5-(1-fenyylietyyli)-amino-1,2,2a- 3.4.5- heksahydrobents[cd]indolin stereoisomeeri, (2a-S,4- 5.5- S)-isomeeri (rakenne 9b) voidaan selektiivisesti valmistaa saattamalla ekso-epoksidit reagoimaan S-l-fenyylietyyliamiinin kanssa.

10 Monet menetelmät atsiridiinien, kuten niiden, joil la on kaava 10., valmistamiseksi aminoalkoholeista, kuten niistä, joilla on kaava S, ovat tunnettuja alalla. Kaksi esimerkkiä ovat dietyyliatsodikarboksylaatin ja trifenyy-lifosfiinin käyttö (0. Mitsunobu, Synthesis. tammikuu 15 1981, sivu 1) ja bromiinin ja trifenyylifosfiinin käyttö (J. P. Freemer ja P. J. Mondron, Synthesis. joulukuu, 1974, sivu 894).

Erityisen tehokas vaihtoehto edeltäville menetelmille käsittää kaavan 9 yhdisteen käsittelyn tertiaarisel-20 la amiinilla inertissä liuottimessa, mitä seuraa metaani-sulfonyylikloridin lisääminen. Seuraavat kaavan 10. atsiri-diinistereoisomeerit, 10a_d muodostuvat vastaavasti kaavan 9a_d stereoisomeereistä konfiguraation retentiolla missä tahansa kiraliakeskuksessa substituenteissa A, B tai R1, ' 25 kuten myös asemassa 2a: R7 R7 R7 R7 A / A / A / A/ ö3 όα ό5 63

N-7 *H N-N-'Sh N-' *H

30 y y y y l£a jfib jflc lQd

Sopivia tertiaarisia amiineja ovat ne, joilla on kaava (R8)3N, jossa R8 ryhmät ovat riippumattomasti C1-C4-alkyyli. Sopivia liuottimia ovat klooratut hiilive-35 dyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi 15 102173 ja dikloorietaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentsee-ni, tolueeni ja ksyleenit; ja eetterit, kuten tetrahydro-furaani, dietyylieetteri ja metyyli t-butyylieetteri. Reaktio voidaan toteuttaa lämpötilassa -35 - n. 45 °C.

5 Edullisessa suoritusmuodossa aminoalkoholia käsitellään trietyyliamiinilla metyleenikloridissa n. -20 - 0 °C:ssa, sitten reaktioseosta lämmitetään n. 15 - n. 35 °C:ssa, kunnes reaktio on täydellinen. Haluttaessa tuote, kaavan 10 atsiridiini, voidaan kiteyttää tarkoituksenmukaisesta 10 liuottimesta, kuten asetonitriilistä tai isopropanolista vesikäsittelyn jälkeen. Siinä tapauksessa, että R7 sisältää vähimtäin yhden kiraliakeskuksen pääosin yhdessä stereo-konfiguraatiossa ja että kaavan 10 atsiridiini valmistetaan stereoisomeerien seoksena, mainitut stereoisomeerit 15 voidaan erottaa menetelmillä, kuten kromatografisesti ja kiteyttämällä, muodostaen täten kaavan 10. atsiridiinin ja seuraavien tuotteiden stereospesifisen valmistuksen.

Atsiridiinirengas voidaan avata muodostamaan välituote, kaavan 11 sekundaarinen amiini. Monet atsiridiini-20 renkaan avaamismenetelmät ovat yleisesti tunnettuja. Kuitenkin on tärkeää, että käytetty atsiridiinin avaamismene-telmä kaavan 11. sekundaarisen amiinin muodostamiseksi on pääosin regiospesifinen; atseridiini on avattava niin, että muodostuu pääosin 4-aminoyhdistettä mieluummin kuin 25 5-aminoyhdistettä. Eräs menetelmä on katalyyttinen hydro- genolyysi, kuten ovat esittäneet Y. Sugi ja S. Mitsui julkaisussa Bull. Chem. Soc. Jap. 43., sivut 1489 - 1496 (1970) . Katalyytit, jotka ovat sopivia, ovat tavallisia hydraus- ja hydrogenolyysikatalyyttejä, kuten jalometalli-30 katalyyttejä; edullinen katalyytti on palladium. Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, kuten heksaanit ja heptaanit; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleenit, etyylibentseeni ja t-butyylibentseeni; alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli; ja liuottimien 35 seokset, kuten etikkahappo sekoitettuna mainittujen alko- ie 102173 hoiien kanssa. Edullisia liuottimia kaavan 11 yhdisteen valmistamiseksi, jossa B on bentsoyyli, A on vety ja R7 on 1-fenyylietyyli, ovat jääetikkahappo tai metanolin ja fosforihapon seos. Vedyn lähde voi olla vedyn ilmakehä 5 n. yhden atmosfäärin tai korkeammassa paineessa, tai vedyn lähteenä voivat olla yhdisteet, jotka sopivasti toimivat vedyn luovuttajina katalyyttisessä hydrogenolyysireaktios-sa, kuten muurahaishappo, sykloheksaani tai hydratsiini. Edullinen vetylähde on vetykaasun ilmakehä n. 1 - 10 10 ilmakehän paineessa. Reaktiolämpötila voi olla n. -20 -n. 80 °C; atsiridiinin, jossa B on bentsoyyli, A on vety ja R7 on 1-fenyylietyyli, edullinen hydrogenolyysilämpötila on n. -20 - n. 0 °C.

Kaavan 10 yhdisteiden konversio kaavan 11 yhdis-15 teiksi etenee ilman että stereokemiallinen konfiguraatio häiriintyy kiraliakeskuksissa 2a- tai 4-asemissa kaavassa 11 tai kiraliakeskuksissa, jotka voivat olla läsnä missä tahansa substituenteista.

* Haluttaessa kaavan 11 yhdiste voidaan eristää ta-20 vallisten menetelmien avulla, kuten kiteyttämällä. Kaavan 11 sekundaarinen amiini voidaan muuttaa kaavan 12 primaariseksi amiiniksi monien orgaanisen kemian alalla tunnettujen menetelmien avulla, tai vaihtoehtoisesti sekundaarinen amiini voidaan eristää. Kuitenkin edullinen menetelmä • 25 on muuttaa kaavan 11 sekundaarinen amiini kaavan 12 pri maariseksi amiiniksi ilman sekundaarisen amiinin eristämistä, mutta mieluiten yksinkertaisesti jatkamalla, ilman keskeytystä, hydrogenolyysireaktiota, joka muodosti kaavan 11 yhdisteen. Täten edullinen liuotin ja katalyytti ovat 30 samoja kuin kaavan 11 sekundaarisen amiinin valmistuksessa. Voi olla toivottavaa toteuttaa kaavan 11. sekundaarisen amiinin hydrogenolyysi eri lämpötiloissa tai eri paineissa kuin kaavan 10. atsiridiinin hydrogenolyysissä. Kaavan 11, edullisen yhdisteen, jossa B on bentsoyyli, A on vety ja R7 35 on 1-fenyylietyyli, hydrogenolyysi toteutetaan edullisesti 17 102173 lämpötilassa ja paineessa, jotka ovat n. 50 - 60 °C ja n. 1-20 ilmakehää.

Kaavan 11 yhdisteiden hydrogenolyysi kaavan 12 yhdisteiksi tapahtuu ilman stereokemiallisen konfiguraation 5 häiriintymistä kiraliakeskuksissa 2a- tai 4-asemissa.

Kaavan 12 yhdisteen eristäminen voidaan toteuttaa tavallisten menetelmien avulla, kuten kiteyttämällä. Haluttaessa kaavan 12 yhdiste voidaan edelleen puhdistaa esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä.

10 Tietenkin alaan perehtyneet ymmärtävät, että muun nelmat kaavioon 2 voivat olla toivottavia tai tarpeellisia tietyissä keksinnön suoritusmuodoissa. Esimerkiksi, voi olla ei-toivottavaa saattaa yhdiste, jossa A on halogeeni, katalyyttiseen hydrogenolyysivaiheeseen kaaviossa 2, koska 15 ei-toivottu halogeenikorvaus voi kilpailla halutun hiili-typpisidosten hydrogenolyysin kanssa. Tavallisesti on edullista siirtää halogenointi hydrogenolyysin jälkeen. Toinen vaihtoehtoinen menetelmä on käyttää lievempiä pel-kistysmenetelmiä, jotka jättävät halogeenin paikalleen. 20 Kolmas vaihtoehto on toteuttaa haluttu halogeenikorvaus ennen hydrogenolyysivaihetta, vaikka on pidettävä huolta siitä, että uusi ryhmä 6-asemassa ei ole herkkä hydrauk-selle.

Kaavan (IA) yhdisteitä voidan valmistaa kaavan 12 25 yhdisteistä, riippumatta siitä, ovatko ne stereoisomeerien seoksena tai pääosin puhtaina enantiomeereinä, käyttäen tavallisia reaktioaineita ja menetelmiä, jotka ovat hyvin tunnettuja alalla.

Kaavan (IA) mukaisten yhdisteiden edullinen 30 välituote on 6-jodijohdannainen 2, kuten edellä on ·/ kuvattu. Edullisesti B on amino-suo jaryhmä, kuten bentsoyyli tai p-nitrofenyylietyyli. Edullisessa jodin lisäysmenetelmässä 6-asemaan saatetaan 6-hydroindoliini reagoimaan jodin ja ortoperjodihapon kanssa hapon, kuten 35 trifluorietikkahapon tai rikkihapon, läsnäollessa 18 102173 liuottimessa, kuten etikkahapossa. Toinen edullinen jo-dausmenetelmä on N-jodisukkiini-imidin käyttö trifluori-etikkahapon läsnäollessa. Aminosuojaryhmiä voidaan lisätä haluttaessa 4-aminosubstituenttiin käyttäen menetelmiä, 5 joita ovat kuvanneet Greene, suora. ja Barton, supra.

Alkyyliryhmiä voidaan lisätä, haluttaessa, 4-aminosubstituenttiin käyttäen tällaisia tavallisia menetelmiä, kuten reaktiota tarkoituksenmukaisen halidin kanssa, kuten Morrison ja Boyd ovat esittäneet sivuilla 734 ja 73 5, luku 10 22, Organic Chemistry, kolmas painos, Allyn ja Bacon,

Boston, 1973.

Erityisen edullinen välituote on (2a-S,4-R)-1-bent-soyyli-4-(di-n-propyyli)amino-6-jodi-1,2,2a,3,4,5-heksa-hydrobents[cd]indoli, kaava 13 .

15 ρν^|.-Ν(03Η7)2

VH

20 Ov N- V 13 ό 25 Tämä voidaan valmistaa kaavan 12. yhdisteestä, jossa B on bentsoyyli ja A on vety, jodauksen avulla, kuten edellä on kuvattu, mitä seuraa 4-aminoryhmän alkylointi n-propyylijodidilla emäksen, kuten kaliumkarbonaatin, läsnäollessa liuottimessa, kuten asetonitriilissä.

30 6-nitriili-indoliini voidaan valmistaa vastaavasta ; 6-bromijohdannaisesta saattamalla bromiyhdiste kosketuk seen kuparisyanidin kanssa korotetussa lämpötilassa, kuten 200 °C:ssa. Muita tunnettuja menetelmiä voidaan käyttää, kuten saattamalla 6-bromi-indoliini kosketukseen natrium- 35 syanidin kanssa alumiinioksidin läsnäollessa.

19 102173 6-nitriili-indoliiniyhdisteet voidaan hydrolysoida tunnettujen menetelmien avulla, kuten vesipitoisella hapolla tai emäksellä korotetussa lämpötilassa antamaan 6-karboksyylihappojohdannainen. 6-nitriilin hydrolyysi 5 polyfosforihapolla antaa helposti 6-karboksiamidijohdannaisen.

Yhdisteillä (IA) on havaittu olevan selektiivinen affiniteetti 5-HT1Ä reseptoreita kohtaan, joilla yhdisteillä on huomattavasti pienempi affiniteetti muita 10 reseptoreita kohtaan. Johtuen niiden kyvystä selektiivisesti vuorovaikuttaa 5-HT1Ä-reseptoreihin, kaavan (IA) yhdisteet ovat hyödyllisiä sairaustilojen hoidossa, joihin tarvitaan 5-HT1Ä toiminnan muuttumista ilman sivuvaikutuksia, joita voi liittyä vähemmän selektiivisiin 15 yhdisteisiin. Tämä muutos voi käsittää serotonii- nitoiminnan lisääntymisen (vaikuttaja) tai inhibition (antagonisti). Näitä tautitiloja ovat ahdistus, depressio, kohonnut verenpaine, happoeritys, seksuaalisen toiminnan häiriö, matkasairaus, pahoinvointi, vanhuuden 20 tylsistyminen (tietoisuus) ja liikakäytöstä johtuvat sairaudet, kuten liikalihavuus, alkoholismi, huumeiden väärinkäyttö ja tupakointi. Tarvitaan farmaseuttisesti vaikuttava määrä kaavan (IA) yhdistettä edeltävien sairauksien hoitamiseksi.

25 Seuraava koe toteutettiin kaavan (IA) mukaisten yhdisteiden vuorovaikutuskyvyn osoittamiseksi serotoniini la reseptoreiden suhteen. Tämä yleinen menetelmä on esitetty julkaisussa Wong et ai. . J. Neural Transm. 71: 207 - 218 (1988).

30 Urospuolisille Sprague-Dawley rotille (110 - 150 g) \ Harlan industries1 ta (Cumberland, IN) syötettiin Purina

Chow1ia mielinmäärin vähintäin kolme päivää ennen niiden käyttöä kokeessa. Rotat tapettiin katkaisemalla kaula. Aivot poistettiin nopeasti ja aivokuori leikeltiin 35 4 °C:ssa.

20 1 02 1 73

Aivokudokset homogenoitiin 0,32M sakkaroosiliuoksessa. Sentrifugoinnin jälkeen 1000 x g:ssä 10 minuuttia ja sitten 7000 x g:ssä 20 minuuttia, raaka synaptosomaali-nen fraktio sedimentoitui. Pelletti suspendoitiin 100 ti-5 lavuuteen 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, inkuboitiin 37 °C:ssa 10 minuuttia ja sentrifugoitiin 50000 x g:ssä 10 minuuttia. Menetelmä toistettiin ja lopullinen pelletti suspendoitiin jääkylmään 50 mM Tris-HCl:ään, pH 7,4. Radioligan-disidosmenetelmällä spesifisesti merkatut kohdat tritioi-10 dulla 8-hydroksi-2-dipropyyliamino-l,2,3,4-tetrahydronaf-taleenilla (3H-8-OH-DPAT) on tunnistettu 5-HT1A-resepto-reiksi.

(3H-8-OH-DPAT)-sitoutuminen toteutettiin edellä kuvatun menetelmän mukaisesti [Wong et ai.. J. Neural 15 Transm. 64: 251-269 (1985)]. Lyhyesti, aivokuoresta eristettyjä synaptosomaalisia kalvoja inkuboitiin 37 °C:ssa 10 minuuttia 2 ml:ssa 50 mM Tris-HCl, pH 7,4; 10 /xM:ssa pargyliiniä; 0,6 mMrssa askorbiinihappoa; 0,4 nM:ssa : 3H-8-OH-DPAT; ja 1-1000 mMrssa koeyhdistettä. Sitoutuminen 20 päätettiin suodattamalla näyte alennetussa paineessa lasi-kuitusuodattimien (GFB) läpi. Suodokset pestiin kahdesti 5 ml :11a jääkylmää puskuria ja pantiin tuikeampulleihin, joissa oli 10 ml PCS (Amersham/Searle) tuikeliuosta. Radioaktiivisuus määritettiin nestetuikemittarilla. Merkkaa-25 matonta 8-OH-DPAT 10 μΜ:3Ξ3 oli myös läsnä eril lisissä näytteissä ei-spesifisen sidoksen määrittämiseksi. 3H-8-OH-DPAT:n spesifinen sidos määritettiin radioaktiivisen sidoksen erona 10 μΜ:η merkkaamatonta 8-OH-DPAT:ta kanssa, ja ilman sitä.

30 Kaavan (IA) mukaisten yhdisteiden tulosten arviointi on esitetty seuraavassa taulukossa I. Taulukon I ensimmäisessä sarakkeessa on arvioidun yhdisteen esimerkki -No; ja toisessa sarakkeessa on koeyhdisteen määrä ilmoitettuna nanomolaarisena pitoisuutena, joka tarvitaan 35 estämään (3H-8-OH-DPAT:n) sitoutuminen 50-%:sesti ja on 102173 λ* J- ilmoitettu taulukossa I arvona IC50. Niille yhdisteille, jotka estivät 3H-8-OH-DPAT:n sitoutumista vähemmän kuin 50 %, prosentuaalinen esto on annettu suluissa.

Taulukko I 5

Esimerkki ICc* (a) 1(*> (6 %) (b) 3 (*) (5 %) (bl 5(*> (n %) (b> 10 7'*’ ‘ (21 %) (b)

9 11 nM

10 2,1 nM

11 5,7 nM

12 5,1 nM 15 (*) ei kaavan (IA) mukainen yhdiste (a) pitoisuus nanomooleissa, joka estää 8-0H-DPAT:n sitoutumisen 50-%:sesti (b) 8-OH-DPAT:n sitoutumisen esto prosentteina 20 100 nanomoolissa, mikäli se on pienempi kuin 50 %.

Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen tämän keksinnön yhdisteiden valmistusta. Esimerkit on annettu ainoastaan kuvaamistarkoituksessa eikä niitä tule pitää tämän keksinnön piiriä rajoittavina millään tavalla.

• 25 Näissä esimerkeissä käytetyt termit ja lyhennykset eivät poikkea normaalista, jollei muuta ilmoiteta. Esimerkiksi "°C" viittaa Celsius-asteisiin; "N" viittaa normaalisuuteen; "mmooli"viittaa millimooliin; "g" viittaa grammaan; "ml" viittaa millilitraan; "M" viittaa molaarisuu-30 teen; "NMR" viittaa ydinmagneettiresonanssiin; "IR" viittaa infrapunaspektroskopiaan,* "U.V." viittaa ultraviolet-tispektroskopiaan; ja "m.s." viittaa massaspektrometriaan.

22 102173

Esimerkki 1 (ei keksinnön mukainen yhdiste) (2aR,4S)-1-bentsoyyli-4-amino-6-bromi-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoliinin valmistus (2aR,4S)-1-bentsoyyli-4-amino-1,2,2a,3,4,5-heksa-5 hydrobents[cd]indolia (29,4 g, 0,106 moolia) pantiin 500 ml:n kolmikaulapyörökolviin, jossa oli mekaaninen sekoittaja, typpisisääntulo ja lisäyssuppilo. Substraatti liuotettiin jääetikkahappoon (250 ml) ja natriumasetaattia (34,7 g, 0,423 moolia, 4 mooliekvivalenttia) lisättiin 10 sitten. Liuos, jossa oli bromia (21,8 ml, 0,424 moolia) etikkahapossa, lisättiin sitten tipoittain yhden tunnin aikana voimakkaasti sekoittaen ja sitten sekoittaen huoneen lämpötilassa yön yli. Saatu paksu liete laimennettiin etyylieetterillä, suodatettiin ja pestiin etyylieetteril-15 lä. Näin saatu aine lietettiin H20:iin ja pH säädettiin 11 - 12 5N NaOHtlla. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin hyvin H20:lla ja kuivattiin tyhjössä antamaan 33,6 g (88,8 %) otsikkoyhdistettä. Analyyttinen näyte valmistettiin uudelleenkiteyttämällä isopropyylialkoholista. Sp. : 20 169 - 173 °C.

IR: 3010, 2934, 1640, 1580, 1468, 1454, 1384 cm”1.

NMR: ^H, ppm, CDC13): 7,42-7,58 (m, 7H), 4,27 (br S, 1H), 3,68 (t, 1H, j = 11.1 Hz), 3.33 (m, 2H), 3.16 ' / (dd, 1H, J = 6,3, 17.3 Hz), 2,28 (dd, 1H, J = 9,6, 25 17,3 Hz), 2,17 (m, 1H), 1,44 (br s, 2H), 1;32 (q, 1H, J = 11,6 Hz).

(13C, ppm, CD3OD): 170,6, 141,9, 137^3, 136^4, 134,1, 132,1, 132,0, 129,8, 128,.1, 118,8, 116,2, 59,.5, 49,3, 37,8, 37,.1, 25,4.

30 M.S.:m/e = 356, 358, 339, 341, 105, 77.

U'V*:Amax = 272 <ε=14400> etanolissa.

Analyysi:

Teoreettinen: C 60,52; H 4,80; N 7,82 35 Havaittu: C 60,33; H 4,89; N 7,72 [a] D = +20,73 (589 nm) .

23 102173

Esimerkki 2 (ei keksinnön mukainen yhdiste) (2aS,4R)-l-bentsoyyli-4-amino-6-bromi-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indolin valmistus.

Seurattiin esimerkin 1 menetelmää käyttäen 5 (2aS,4R)-l-bentsoyyli-4-amino-1,2,2a,3,4,5-heksahydro- bents[cd]indolia, antamaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 3 (ei keksinnön mukainen yhdiste) (2aR,4S)-l-bentsoyyli-4-(di-n-propyyli)-amino-6-bromi-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indolin valmistus 10 (2aR,4S)-l-bentsoyyli-4-amino-6-bromi-1,2,2a,3,4,5- heksahydrobents [cd]indolia (9,82 g, 0,0275 moolia) pantiin 500 ml:n pyörökolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lauhduttimellä, jossa oli typen sisääntulo, ja termoelimellä. Asetonitriiliä (175 ml) ja K2C03 15 (0,275 moolia) lisättiin, mitä seurasi propyylijodidin (13,2 ml, 0,137 moolia) lisääminen voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 75 ± 5 °C typen paineessa yön yli. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan, reaktioseos laimennettiin CH2Cl2:lla (200 ml) 20 ja pestiin peräkkäisesti H20:lla, NaHC03-liuoksella, H20:11a, suolaliuoksella ja kuivattiin Na2S04:llä. Suodattamisen jälkeen haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä antamaan 11,5 g (94 %) raakaa tuotetta. Tämä aine uudelleenkiteytettiin 95-%:sesta etanolista antamaan ha-25 luttu tuote värittöminä neulasina, 9,7 g (80,0 %). Sp.: 93 - 93 °C.

IR: 2958, 1655, 1464, 1453, 1381 cm-1.

NMR: OH, ppm, CDCI3): 7,41-7,58 (m, 7H), 4;27 (m, 30 1H), 3,34 (m, 1H), 3;19 (m, 1H), 2,92 (dd, 1H, J = 5,6, 18,1 Hz), 2,48 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,40 (m, 1H), 0,90 (t, 6H, J = 7.3 HZ) .

(13C, ppm, CDCI3): 168-,9, 140,9, 134,7, 131,3, 130.0, 128.9, 127.7, 118,6, 57.8, 53.1, 30,6, 35 // f ; i / / 29^2, 22,9, 12;1.

M.S:m/e = 440/442.

U.V.:λ = 272 (ε=15600)etanolissa, max 24 102173

Analyysi :

Teoreettinen: C 65,31; H 6,62; N 6,35; Br 18,10 Havaittu: C 65,15; H 6,70; N 6,36; Br 18,31 [a] 589 = 11, 6° (etanoli).

5 Esimerkki 4 (ei keksinnön mukainen yhdiste) (2aS,4R)-l-bentsoyyli-4-(di-n-propyyli)amino-6-bro-mi-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indolin valmistus.

Seurattiin samaa esimerkin 3 menetelmää käyttäen (2aS, 4R)-1-bentsoyyli-amino-6-bromim-1,2,2a,3,4,5-heksa-10 hydrobents[cd]indolia antamaan uusi yhdiste.

Esimerkki 5 (lähtöaine) (2aR,4S)-l-bentsoyyli-4-(di-n-propyyli)amino-6-syaani-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indolin valmistus A. (2aR,4S)-l-bentsoyyli-4-(di-n-propyyli)amino-6-15 bromi-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli (154,48 g, 0,35 moolia) liuotettiin N-metyylipyrrolidinoniin (NMP, 850 ml), johon oli lisätty CuCN (37,6 g, 0,42 moolia, 1,2 mooliekvivalenttia). Pullo oli varustettu lauhdutti-mella, jonka päässä oli Firestone venttiili, termoelin ja 20 mekaaninen sekoitin. Seoksesta poistettiin kaasua viisi kertaa (tyhjö/N2 tyhjennys Firestone venttiilin kautta) ja tuotiin hitaasti 200 °C:seen ± 5 °C:seen (sisäinen lämpötila) . Yhden tunnin kuluttua TLC osoitti, että reaktio oli lähes täydellinen. 2,5 tunnin kokonaisajän jälkeen TLC • 25 osoitti, että lähtöainetta ei ollut läsnä. Muodostunut tumma reaktioseos oli saostanut Cu pullon seinämille ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Seos laimennettiin CH2Cl2:lla (1 1) ja pestiin 15-%: sella NH4OH:lla (= 500 ml vettä + 500 ml väkevää reagenssia) . Kerrokset 30 erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin CH2Cl2:lla (500 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin H20:lla (4x11), suolaliuoksella (1 1) ja kuivattiin Na2S04:llä. Sakka poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin. Raaka jäännös kromatografoitiin monina pieninä an-35 noksina silikageelillä heksaani/etyyliasetaatti pitoisuus- 25 102173 gradientilla antamaan 102,7 g nitriiliä (75,7 %) . Tätä ainetta käytettiin seuraavassa suojauksenpoistovaiheessa ilman kiteyttämistä. Tämä aineosa uudelleenkiteytettiin 50-%:sesta vesipitoisesta etanolista analyysiä varten.

5 Sp.: 109 - 111 °C.

IR: 2959, 2213, 1661, 1616, 1470, 1453, 1368, 1355 cm"1.

NMR: (1E, ppm, CDC13): 7,34-7.58 (m, 7H), 4,35 (m, 1H), 3,72 (t, 1H, J - 11.2 Hz), 3,30 (m, 2H), 3;13 10 (m, 1H), 2;72 (m, 1H), 2;45 (m, 4H), 2;27 (m, 1H), 1,46 (ra, 5H), 0,90 (t, 6H, J = 7,3 Hz).

(13C, ppm, CDCI3: 169,0, 145;0, 138;2, 135;8, 134 ? 1, 133,2, 131,0, 128.6, 127,3, 117;5, 113;9, 106,3, 58,4, 56,9, 52,7, 37f7, 29,3, 27,9, 22,5, 15 11,7.

M.S.:m/e = 387.

U.V.:λ = 304 (ε=19600), 287 (£=19800), 225 (£=23000)

IQcLX

EtOH:ssa.

Analyysi: 20 Teoreettinen: C 77,47; H 7,55; N 10,85

Havaittu: C 77,09; H 7,65; N 10,74 [<x]D = +1,59 (589 nm) .

B. Vaihtoehtoinen menetelmä:

Bromidilähtöainetta (441 mg, 1 mmooli), KCN

; 25 (100 mg, 1,5 mmoolia) , trifenyylifosfiinia (52 mg, 0,2 mmoolia), Zn pölyä (20 mg, 0,3 mmoolia) ja

NiBr2 [P (C6H5) 2] 2 (74 mg, 0,1 mmoolia) yhdistettiin kuivassa 25 ml:n kolmikaulapyörökolvissa, joka oli varustettu lauh-duttimellä, johon oli typpivirtaus, ja muissa kauloissa 30 oli kumiväliseinä. Reaktioastiasta poistettiin sitten kaasua useita kertoja toistuvilla tyhjö/typpi-tyhjennyssyk-leillä. Vastatislattua THF (5 ml) lisättiin sitten suppilon kautta ja pulloa sekoitettiin 60 °C:ssa (öljyhaudeläm-pötila). Alkuperäisesti vihreä liuos muuttui oranssinrus-35 keaksi 30 minuutin aikana. Reaktiota seurattiin HPLC:llä ja TLC:llä. 7 tunnin kuluttua HPLC osoitti, että ainoas- 26 102173 taan 2 % lähtöaineesta oli jäljellä. 9 tunnin kokonaisajän kuluttua reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan yön ajaksi. Reaktioseos muuttui lähes värittömäksi. Liukenematon aine poistettiin suodattamalla piimään läpi 5 ("Hyflo") (1 g) ja pestiin huolellisesti tetrahydrofuraa-nilla (THF) (4x5 ml). THF-liuos siirrettiin kolmikaula-pulloon ja sitä käsiteltiin tipoittain n-butyylilitiumilla kuten esimerkissä 7 on kuvattu.

Esimerkki 6 (lähtöaine) 10 (2aS,4R)-l-bentsoyyli-4-(di-n-propyyli)amino-6- syaani-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indolin valmistus Seurattiin esimerkin 5A menetelmää käyttäen (2aS, 4R) -l-bentsoyyli-4-(di-n-butyyli)amino-6-bromi -1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indolia antamaan otsikko-15 yhdiste.

Esimerkki 7 (lähtöaine) (2aR,4S)-4-(di-n-propyyli)amino-6-syaani-1,2,2a- 3,4,5-heksahydrobents[cd]indolin valmistus (2aR,4S) -l-bentsoyyli-4-(di-n-propyyli)amino-6 -20 syaani-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indolia (41,02 g, 0,106 moolia) liuotettiin vastatislattuun THF:ään (375 ml) ja jäähdytettiin -78 °C:seen hiilihappojää-asetonissa typen paineessa, n-butyylilitiumia (59,3 ml, 0,148 moolia, 1,6 mooliekvivalenttia, 2,5 M) lisättiin sitten tipoittain • 25 nopeudella, jolla lämpötila pysyi alle -65 °C. Kun ohut- kerroskromatografia-analyysi osoitti, että reaktio oli täydellinen, jääetikkahappoa (10 ml) lisättiin varovasti ja reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Etyyli-eetteriä (250 ml) ja IN HCl (250 ml) lisättiin ja kerrok-30 set erotettiin. Orgaaninen faasi uutettiin ylimäärällä IN HCl (2 x 100 ml), ja yhdistetty vesipitoinen faasi pestiin etyylieetterillä (2 x 250 ml) . 5N NaOH (90 - 100 ml) lisättiin tipoittain sekoittaen, mitä seurasi uuttaminen CH2Cl2:lla (250 + 2 x 150 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi 35 pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:llä ja väkevöi- 27 102173 tiin kuiviin. Saatu vaaleanruskea hyvin kiteinen aine kuivattiin tyhjössä vakiopainoon (28,4 g, 94,5 %). Tämä aine uudelleenkiteytettiin kuumasta vesipitoisesta etanolista (etanoli:H20 = 75:25), jäähdytettiin, suodatettiin ja pes-5 tiin jääkylmällä liuottimena. Sp. : 113 - 114 °C.

IR: 3336, 2934, 2210, 1625, 1586, 805 cm"1.

NMR: (ΧΗ, ppm, CDCI3): 7r27 (1H, d, J - 9,0 Hz), 6y39 (1H, d, J = 9j,0 Hz), 4,12 (1H. br s), 3,75 (1H, m) 3,20 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J - 18, 6r0 Hz), 2y63 (1H, ddd, J = 18, 12, 2,0 Hz), 2,45 (4H, t, J = 9,0 Hz), 2,19 (1H, dt, J = 6.0, 3,0 Hz), 1;45 (5H, m), 0,89 (6H, t, J = 9,0 Hz).

(13C, ppm, CDCI3): 154,0, 137,4, 134,0, 130,7, 5 119,2, 105,7, 99r 6, 57,4, 55,7, 52,8, 38,9, 29,7, 27,6, 22,6, 11,8.

M.S.:m/e = 283, 254, 240, 183, 156, 128, 98, 72.

U,V':\nax = 296 (£=16500), 231 (ε=14100, 205 (εΐ

EtOHrssa.

20 Analyysi:

Teoreettinen: C 76,28; H 8,89; N 14,83 Havaittu: C 76,56; H 8,85; N 14,71 [o]D = -34,0 (589 nm), THF, c = 0,01.

[a] D = -217,7 (365 nm) .

25 Esimerkki 8 (lähtöaine) (2aS,4R)-4 -(di-n-propyyii)amino-6-syaani -1,2,2a- 3,4,5-heksahydrobents[cd]indolin valmistus.

Seurattiin esimerkin 7 menetelmää käyttäen (2aS,4R)-l-bentsoyyli-4-(di-n-propyyli)amino-6 - syaani -30 1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indolia antamaan otsikko- . yhdiste.

Esimerkki 9 (2aR,4S)-4-(di-n-propyyliamino)-6-aminokarbonyy1i-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[c,d]indolin valmistus 35 Polyfosforihappoa (PPA, 300 ml) pantiin 500 ml:n kolmikaulapulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, tulpalla ja lauhduttimellä, jonka päässä oli 28 1 02 1 73

typpisisääntulo. Reaktioastiasta poistettiin kaasu tyhjö/-tyhjennyssykleillä (5x). Pullo kuumennettiin sitten 85 -90 °C:seen (sisäinen lämpötila) ja (2aR,4S)-4-(di-n-pro-pyyli)amino-6-syaani-1,2,23,3,4,5-heksahydrobents[cd]indo-5 lia (22,65 g, 0,080 moolia) lisättiin annoksittain. Reak-tioseos muuttui homogeeniseksi hydrolyysin yhteydessä. Kun kaikki nitriili oli lisätty, seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa ylimääräiset 2,0 tuntia täydellisen hydrolyysin varmistamiseksi. Reaktioseos kaadettiin varovasti 10 murskattuun jäähän ja sitä sekoitettiin voimakkaasti. Kun jää oli sulanut, pH säädettiin 5N NaOHrlla välille 11 - 12 ja uutettiin useilla annoksilla CH2C12. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 23,53 g amidia vaahtona. Sp. 161 - 164 °C

15 IR: (KBr): 3392 (br), 3180 (br), 2957 (m), 2934 (m), 2870 (w), 2810 (w), 1654 (s), 1584 (s), 1457 (s), 1380 (s), 1350 (s) cm"1.

NMR: Oh, ppm, CDCIs): 7,30 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,7 f * f (brs, 2H), 3.9 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3-05-3,30 2 0 (m, 4H), 2;85 (dd, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 1j45 (m, 4H), 0,90 (t, 6H).

IR: 3381 (s), 3377 (s), 2956 (m), 2932 (m), 1645 (s), 1616 (s), 1585 (m), 1379 (s) cm-1.

M.S.:m/e = 301 (fd).

25 U.V.: \nax=273 (e=:k5400)' 214 (ε=22300) etanolissa.

Analyysi:

Teoreettinen: C 71,72? H 9,02; N 13,94

Havaittu: C 68,40; H 8,78? N 13,73 30 [0]D = -70,46 (589 nm) (CH3OH, C=l,02).

Esimerkki 10 (2aS,4R)-4- (di -n-propyyli) - 6 -aminokarbonyyli-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[c,d]indolin valmistus

Seurattiin esimerkin 1 menetelmää käyttäen 35 (2aS,4R)-4-(di-n-propyyli)amino-6-syaani-l,2,2a,3,4,5-hek sahydrobents [c,d]indolia antamaan edeltävä otsikkoyhdiste.

29 102173

Esimerkki 11

Metyyli-(2aS,4R)-4 -(di-n-propyyliamino)-1,2,2a- 3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli-6-karboksylaatin valmistus A. (2aS,4R)-1-(t-butyylioksikarbonyyli)-6-jodi-4-5 (di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli

Seosta, jossa oli 10,0 g (20 mmoolia) (2aS,4R)-lbentsoyyli-6-jodi-4-(di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indolia ja 100 ml 3M H2S04, palautus-10 jäähdytettiin typen paineessa 2,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin IM H2S04:llä. Suodokset ja pesut yhdistettiin, pestiin CH2Cl2:lla ja tehtiin emäksiseksi 10N NaOH:lla. Erotettu öljy uutettiin CH2Cl2:lla. Kuivaamisen jälkeen Na2S04:llä 15 liuotin haihdutettiin jättämään 6 g ruskeaa öljyä. Kroma-tografointi 100 g:11a Florisil'iä käyttäen etyyliasetaattia, antoi 4,82 g öljyä, joka NMR:n mukaisesti oli 1:2 seos (2aS,4R)-6-jodi-4-(di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents [cd] indolia ja vastaavaa des-jodi-yhdistet-20 tä. Tämä seos liuotettiin 25 ml:aan CH2C12 ja käsiteltiin 4,0 ml :11a di-t-butyylidikarbonaattia. Sekoittamisen jälkeen yön yli haihtuva aines poistettiin tyhjössä. Jään-nösöljy liuotettiin pieneen määrään CH2C12 ja lämmitettiin hetken muutaman ml:n Na2C03-liuosta läsnäollessa.

/ 25 CH2Cl2-liuos erotettiin ja kuivattiin Na2S04:llä. Liuotin haihdutettiin sitten ja tuoteseos kromatografoitiin sili-kageelillä käyttäen etyyliasetaatti/tolueenia (1:9). Kiteinen (2aS,4R)-1-(t-butyylioksikarbonyyli)-6-jodi-4-(di-n-propyyliamino) -1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli 30 uudelleenkiteytettiin iso-oktaanista antamaan 1,89 g tuo-tetta, sp. 124 - 128 °C.

30 102173 B. Metyyli (2aS,4R)-l-(t-butyylioksikarbonyyli)-4-(di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli -6-karboksylaatti

Liuosta, jossa oli 0,50 g (1,03 mmoolia) (2aS,4R)-5 1-(t-butyylioksikarbonyyli)-6-jodi-4-(di-n-propyyliamino)- 1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indolia, 0,5 ml trietyy-liamiinia ja 50 mg (PH3P)4Pd 100 ml:ssa metanolia, kuumennettiin 55-60 °C:ssa CO:n ilmakehän paineessa 20 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä, minkä jälkeen liuotin haihdu-10 tettiin alennetussa paineessa. Jäännösöljy liuotettiin CH2Cl2:een, joka sisälsi 5 % metanolia. Tämä liuos pestiin sitten NaCl-liuoksella ja CH2C12 haihdutettiin. Liuosta, jossa oli jäännöstä 25 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 3-%:sella H202-liuoksella. 30 minuutin kuluttua hienojakoi-15 nen musta sakka suodatettiin pois. Suodos laimennettiin vedellä ja uutettiin CH2Cl2:lla. Uute kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin sitten. Jäännösöljy kromatografoitiin 15 g:11a silikageeliä käyttäen ensin 1:9 etyyliasetaatti/-tolueeni (1:9) seosta ja sitten 1:4 EtOAc/tolueeni (1:4)-20 seosta. Muutamat tuotetta sisältävät jakeet pylväästä si sälsivät Ph3P epäpuhtauksia. Nämä jakeet puhdistettiin edelleen jakamalla ne laimean viinihapon ja CH2Cl2-.n kesken, tekemällä vesipitoinen kerros emäksiseksi IN NaOH:lla ja uuttamalla CH2Cl2:lla. Metyyli (2aS,4R)-1-(t-butyyliok-25 sikarbonyyli)-4-(di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksa-hydrobents [cd] indoli-6-karboksylaatin kokonaissaanto, vis-koosisena öljynä, oli 0,415 g (97 %).

Liuoksen, jossa oli 0,284 g (0,68 mmoolia) metyyli (2aS,4R)-1-(t-butyylioksikarbonyyli)-4-(di-n-propyyliami-30 no-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[c,d]indoli-6-karboksylaat-

tia 3 ml:ssa trifluorietikkahappoa, annettiin seistä yksi tunti. Ylimäärä happoa haihdutettiin tyhjössä. Jäännösöljy liuotettiin CH2Cl2:een. Liuoksen pesemisen jälkeen IN NaOH:lla tuote uutettiin laimealla viinihapolla (3 an-35 nosta). Tämä vesipitoinen liuos tehtiin emäksiseksi IN

3i 102173

NaOH: 11a ja tuote uutettiin CH2Cl2:lla. Na2S04:llä kuivatun uutteen haihduttaminen antoi 0,214 g (95 %:n saanto) metyyli (2aS,4R)-4-(di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-hek-sahydrobents[cd]indoli-6-karboksylaattia viskoosisena öl-5 jynä.

Analyysi (C19H28N202)

Teoreettinen: C 72,12; H 8,92; N 8,85

Havaittu: C 72,30; H 9,09; N 8,94 10 NMR: (300 MHz, CDC13) δ 0,89 (t, 6H, CCH3), 1,41 (dd, 1H, 3α-H), 1,48(sekstetti, 4H, CH2Me), 2r17 (br d, 1H, 3β-Η), 2,49 (mult, 4H, CH2Et), 2,85 (dd, 1H, 5a-H), 3,14 (mult, 1H, 2aH), 3,19 (mult, 2H, 2a-H & 2β-Η), 3,41 (dd, 1H, 5β-Η), 3,72 (mult, 1H, 4-H), 3,82 (s, 15 3H, 0CH3), 3,98 (br s, 1H, 1-H), 6,43 (d, 1H, 8-H), 7,80 (d, 1H, 7-H).

Esimerkki 12 (2aS,4R)-N,N-dimetyyli-4 -(di-n-propyyliamino)-20 1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli-6-karboksiamidin valmistus A. (2aS,4R)-N,N-dimetyyli-1-(t-butyylioksikarbonyy-li ) -4 -(di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents-[cd]indoli-6-karboksiamidi 25 Liuosta, jossa oli 0,50 g (1,03 mmoolia) (2aS,4R)- 1-(t-butyylioksikarbonyyli)-6-jodi-4-(di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[c,d]indolia (katso edellinen esimerkki), 5 g dimetyyliamiinia ja 50 mg (Ph3P)4Pd 100 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin autoklaavissa CO:n 30 paineessa 100 psi:ssä 8 tuntia 100 °C:ssa. Kun saatu kir-·, kas keltainen liuos pestiin NaCl-liuoksella, erottui väri tön sakka. Tämä sakka kerättiin suodattimelle ja pestiin huolellisesti etyyliasetaatilla, joka sisälsi 5 % metano-lia. Nämä pesut yhdistettiin alkuperäiseen tolueeniliuok-35 seen. Liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa.

32 102173 Jäännösöljy liuotettiin 25 ml:aan metanolia ja käsiteltiin muutamalla miellä 3-%:sta H202. 3 0 minuutin kuluttua liuos suodatettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin CH2Cl2:lla. Uute kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin 5 sitten alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin 15 g:11a silikageeliä käyttäen peräkkäisesti 1:9 etyyli-asetaatti/tolueenia, 1:4 etyyliasetaatti/tolueenia, 2:3 etyyliasetaatti/tolueenia ja 100-%:sta etyyliasetaattia. Kuten edeltävissä esimerkeissä muutamat tuotetta sisältä-10 vät jakeet tarvitsivat jatkopuhdistuksen jakamalla ne CH2Cl2:n ja vesipitoisen viinihaon kesken. (2aS,4R)-N,N-dimetyyli-1- (t-butyylioksikarbonyyli)-4-(di-n-propyyliami-no)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd] indoli-6-karboksiami-din kokonaissaanto oli 0,184 g (42 %).

15 B. Liuoksen, jossa oli 0,162 g (0,38 mmoolia) (2aS,4R)-N,N-dimetyyli-l-(t-butyylioksikarbonyyli)-4-(di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli-6-karboksiamidia 3 ml:ssa trifluorietikkahappoa, annettiin seistä yksi tunti. Ylimäärä happoa haihdutettiin tyhjössä. 20 Jäännösöljy liuotettiin CH2Cl2:een. Tämän liuoksen pesemisen jälkeen IN NaOH:lla tuote uutettiin laimeaan viinihappoon (3 annosta). Vesipitoinen liuos tehtiin emäksiseksi IN NaOH:lla ja tuote uutettiin CH2Cl2:lla. Na2S04:llä kuivatun uutteen haihduttaminen antoi 0,110 g (89 %-.n 25 saanto) (2aS,4R)-N,N-dimetyyli-4-(di-n-propyyliamino)- 1,2,2a, 3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli-6-karboksiamidia viskoosisena öljynä.

Analyysi (C20H31N3O) :lle

Teoreettinen: C 72,91; H 9,48; N 12,75 30 Havaittu: C 73,02; H 9,47; N 12,88 NMR: (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (t, 6H, CCH3), 1,40 (dd, 1H, 3or-H), 1,46 (sekstetti, 4H, CH2Me), 2,18 (br d, 1H, 3β-Η), 2,45 (oktetti 4H, CH2Et), 2; 63 (dd, 1H, 5<x-H), 2,77 (dd, 1H, 5β-Η), 2,94 (br s, 3H, NCH3), 3,07 (br s, 35 3H, NCH3), 3,15 (mult, 3H, 2cr-H & 2β-Η & 2a-H), 3,68 (mult, 1H, 4-H), 6,43 (d, 1H, 8-H), 6,86 (d, 1H, 7-H).

33 102173

Seuraavat formulointiesimerkit kuvaavat eräiden kaavan (IA) mukaisia yhdisteitä sisältävien farmaseuttisten koostumusten valmistusta.

Formulointi 1 5 Kovat gelatiinikapselit valmistetaan käyttäen seu- raavia aineosia: Määrä (mg/kapseli) metyyliesteri 25 tärkkelys, kuiva 425 10 magnesiumstearaatti 1£ kokonaismäärä 460 mg

Edeltävät aineosat sekoitetaan ja täytetään koviin gelatiinikapseleihin 460 mg:n määrinä.

Formulointi 2 15 Tablettiformulointi valmistetaan käyttäen seuraavia aineosia: Määrä (mq/tabletti) 4-(di-n-propyyliamino)-6-amino-karbonyyli-1,2,23,3,4,5-heksa-20 hydrobents[cd]indoli 25 selluloosa, hienokiteinen 625 kolloidinen piidioksidi 10 steariinihappo 5

Aineosat sekoitetaan ja puristetaan tableteiksi, 25 joista kukin painaa 665 mg.

Formulointi 3

Valmistetaan kuiva sisäänhengitettävä jauheformu-lointi, joka sisältää seuraavat aineosat:

Paino-% 3 0 4 -(dietyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksa- hydrobents[cd]- indoli-6-karboksyyli-happo, etyyliesteri 5 laktoosi 95

Aktiivinen yhdiste sekoitetaan laktoosin kanssa ja 35 seos lisätään kuivan jauheen sisäänhengityslaitteeseen.

34 1 02 1 73

Formulointi 4

Tabletit, joista kukin sisältää 60 mg aktiivista aineosaa, valmistetaan seuraavasti: (2aS,4R)-N,N-dimetyyli-4-5 (di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5- heksahydrobents[cd]indoli-6- karboksiamidi 60 mg tärkkelys 45 mg hienokiteinen selluloosa 35 mg 10 polyvinyylipyrrolidoni (10-%:sena liuoksena vedessä) 4 mg natriumkarboksimetyylitärkkelys 4,5 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg talkki i ma 15 kokonaismäärä 150 mg

Aktiivisen aineosan, tärkkelyksen ja selluloosan annetaan kulkea No. 20 mesh U.S. seulan läpi ja sekoitetaan huolellisesti. Polyvinyylipyrrolidoni-liuos sekoitetaan muodostuneen jauheen kanssa, jonka tämän jälkeen an-20 netaan kulkea No. 4 mesh U.S. seulan läpi. Näin muodostuneet granulaatit kuivataan 50 - 60 °C:ssa ja niiden annetaan kulkea No. 16 mesh U.S. seulan läpi. Natriumkarboksi-metyylitärkkelys, magnesiumstearaatti ja talkki, joiden äskettäin on annettu kulkea No. 30 mesh U.S. seulan läpi, 25 lisätään sitten granulaatteihin, jotka, sekoittamisen jälkeen, puristetaan tablettikoneessa antamaan tabletteja, jotka painavat kukin 150 mg.

Formulointi 5

Kapselit, joista kukin sisältää 20 mg lääkeainetta, 30 valmistetaan seuraavasti: ; (2aS,4R)-4-(di-n-propyyliamino)- 6-aminokarbonyyli-l,2,2a,3,4,5- heksahydrobents[cd]indoli 20 mg tärkkelys 169 mg 35 magnesiumstearaatti l mg kokonaismäärä 190 mg 35 1 02 1 73

Aktiivinen aineosa, selluloosa, tärkkelys ja mag-nesiumstearaatti sekoitetaan, annetaan kulkea No. 20 mesh U.S. seulan läpi ja täytetään koviin gelatiinikapseleihin 190 mg:n määrinä.

5 Formulointi 6

Peräpuikot, joista kukin sisältää 225 mg aktiivista aineosaa, valmistetaan seuraavasti: (2aS,4R)-(di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd] in-10 doli-6-karboksyylihappo, metyyli- esteri 225 mg tyydytettyjä rasvahappoglyseridejä 2 000 mg:ksi

Aktiivisen aineosan annetaan kulkea No. 60 mesh U.S. seulan läpi ja lietetään tyydytettyihin rasvahappo-15 glyserideihin, jotka juuri ennen on sulatettu käyttäen mahdollisimman alhaista lämpötilaa. Seos kaadetaan sitten peräpuikkomuottiin, jonka nimellinen kapasiteetti on 2 g, ja annetaan jäähtyä.

Formulointi 7 20 Suspensiot, joista kukin sisältää 50 mg lääkeainet ta 5 ml:n annosta kohti, valmistetaan seuraavasti: 4-(di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli-6-karbo-tioiinihappo, S-metyyliesteri 50 mg . 25 ksantaanikumi 4 mg natriumkarboksimetyyliselluloosa (11 %) hienokiteinen selluloosa (89 %) 50 mg sakkaroosi 1,75 g natriumbentsoaatti 10 mg 30 makuaine q.v.

väriaine q.v.

puhdistettu vesi 5 ml Lääkeaine, sakkaroosi ja ksantaanikumi sekoitetaan, annetaan kulkea No. 10 mesh U.S. seulan läpi ja sekoite-35 taan sitten juuri tehtyyn liuokseen, jossa on hienokiteis- 36 1 02 1 73 tä selluloosaa ja natriumkarboksimetyyliselluloosaa vedessä. Natriumbentsoaatti, maku- ja väriaine laimennetaan osalla vedestä ja lisätään sekoittaen. Sitten lisätään riittävästi vettä muodostamaan tarvittava tilavuus.

5 Formulointi 8

Kapselit, joista kukin sisältää 150 mg lääkeainetta, valmistetaan seuraavasti: 4-(metyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli-βίο karboksyylihappo, metyyliesteri 50 mg tärkkelys 507 mg magnesiumstearaatti 3 ma kokonaismäärä 560 mg

Aktiivinen aineosa, selluloosa, tärkkelys ja mag-15 nesiumstearaatti sekoitetaan, annetaan kulkea No. 20 mesh U.S. seulan läpi ja täytetään koviin gelatiinikapseleihin 560 mg:n määrinä.

Claims (5)

37 1 02 1 73 Patentt ivaat iraukset

1. Menetelmä (kaavan (IA) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten heksahydrobents[cd]indolien tai 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, O II Q-c 10 (I .1 Ij (IA) 11 2 H-N-"j“ H H jossa

15 R1 on vety, C^-Q-alkyyli, syklopropyyl ime tyyli, - (CH2)nS (C^C^alkyyli) tai - (CH2)nCONR9R10; R2 on vety, Ci-C^-alkyyli tai syklopropyylimetyyli; Q on OR3 tai NR5R6; R3 on Ci-Cg-alkyyli; 20. on 1-4; R5 ja R6 merkitsevät toisistaan riippumattomasti vetyä tai C1-C4-alkyyliä; ja R9 ja R10 merkitsevät toisistaan riippumattomasti vetyä, C1-C4-aikyyllä tai C5-C8-sykloalkyyliä, edellyttäen, 25 että kun toinen R9:stä ja R10:stä on sykloalkyyli, toinen on vety; tunnettu siitä, että a) hydrolysoidaan polyfosforihapolla yhdiste, jolla on kaava

30 P* JL NR1 R2

35 T B-N- 38 1 02 1 73 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja B on vety tai aminosuojaryhmä, ja tarvittaessa korvataan näin saadun yhdisteen aminosuojaryhmä vedyllä, jolloin saadaan kaavan (IA) mukainen yhdiste, jossa Q on -NH2; tai 5 b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava O II /R2 1 ° ΓίΓ N-(GH2)n'L yy B-N- 15 jossa Q, B ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, reagoimaan kaavan (C·^-alkyyli)-SH mukaisen tiolin kanssa, ja tarvittaessa korvataan näin saadun yhdisteen aminosuojaryhmä vedyllä, jolloin saadaan kaavan 20 (IA) mukainen yhdiste, jossa R1 on - (CH2) nS (C^,,-alkyyli) ; tai c) saatetaan yhdiste, jolla on kaava O II Q—C NR2H

30 I B-N- jossa Q, B ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan CH3- (CH2) m-CONR9R10 mukaisen amidin kanssa, jossa m on 0 - 3, ja tarvittaessa korvataan näin saadun yhdisteen 35 aminosuojaryhmä vedyllä, jolloin saadaan kaavan (IA) 39 1 02 1 73 mukainen yhdiste, jossa R1 merkitsee ryhmää - (CH2) n-CONR9R10; tai d) alkyloidaan pelkistävästi yhdiste, jolla on kaava

5 O II Q—C NRJH B-N- jossa Q, B ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan C-^-15 alkyyli-C(O)H mukaisen aldehydin kanssa, ja tarvittaessa korvataan näin saadun yhdisteen aminosuojaryhmä vedyllä, jolloin saadaan kaavan (IA) mukainen yhdiste, jossa R2 merkitsee C1.4-alkyyliä; tai e) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 20 j nr*r2 25 | B-N--H 3 jossa R1, R2 ja B merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan 30 CO:n sekä Q-H:n kanssa, palladiumkatalyytin läsnäollessa, ja tarvittaessa korvataan näin saadun yhdisteen aminosuojaryhmä vedyllä, jolloin saadaan kaavan (IA) mukainen yhdiste. 102173

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (2aR,4S)-4-(di-n-pro-pyyliamino)-6-aminokarbonyyli-l,2,2a,3,4,5-heksahydro-bents[cd]indoli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (2aS,4R)-4-(di-n-pro-pyyliamino)-6-aminokarbonyyli-l,2,2a,3,4,5-heksahydro-bents[cd]indoli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että valmistetaan (2aS,4R)-4-(di-n-pro- pyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents[cd]indoli-6-kar-boksylaatti.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (2aS,4R)-N,N- 15 dimetyyli-4-(di-n-propyyliamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobents [cd]indoli-6-karboksamidi. Λ1 102173