NO176757B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av 6-substituerte heksahydrobenz[cdÅindoler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel

II

hvor: A er hydrogen eller

Q er OR<3> eller NR<5>R<6>;

R<2> er hydrogen eller C^- C^ alkyl;

R<3> er Ci-Cs-alkyl;

R<1> er hydrogen, eventuelt med C3-C5 cycloalkyl, C-^- C^ alkoksykarbonyl eller hydroksy substituert C^- C^ alkyl, -(CE2)nS(C1-C4-alkyl) eller -(CE2 )nCONR9R10;

n er 1-4;

R<5> og r<6> er hver uavhengig hydrogen eller C^- C^ alkyl, forutsatt at R^ og R^ ikke begge er hydrogen,

R9 og R<10> er hver uavhengig hydrogen eller C5-C8 cykloalkyl forutsatt at når en av R<9> eller R<10> er en cykloalkyl er den andre hydrogen;

X er oksygen;

B er hydrogen og konfigurasjonen i posisjon 2a er S og i posisjon 4 er R, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Disse forbindelsene er nyttige for å modifisere serotoninfunksjonen i kroppen.

Det er i de senere år blitt kjent at neurotransmitter serotonin (5-hydroksytryptamin dvs. 5-HT) er assosiert med et antall fysiologiske fenomener så som syresekresjon, angst, depresjon, seksuell dysfunksjon, emesis, hukommelse, hypertensjon, apetitt og søvn. [Glennon, R.A., J. Med. Chem., 30, 1 (1987)]. Mange reseptorer er blitt funnet for 5-HT. Disse reseptorene er blitt klassifisert som 5-HT, 5-HT^, 5-HT2 og 5-HT3 reseptorer idet den førstnevnte er videre klassifisert som 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HTlc og 5-HT1D. Bindings-aktiviteten av en forbindelse til en eller flere av disse 5-HT-reseptorene er blitt kjent som å angi den fysiologiske aktiviteten til forbindelsen.

Flaugh i US-patent nr. 4.576.959 (utstedt 1986) beskriver en familie 6-substituerte-4-dialkylamino-l,3,4,5-tetrahydro-benz[cd]indoler som viser bindingsaffinitet for 5-HT-reseptorer og er beskrevet som sentrale serotoninagonister. Leander i US-patent 4.745.126 (1988) beskriver en fremgangsmåte for behandling av angst i mennesker ved anvendelse av et 4-substituert-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboksamid-derivat.

Visse indoliner er blitt rapportert som i US-patent nr. 4.110.339 til Bach et al. (1978), Flaugh et al., J. Med. Chem., 31, s. 1746-1753 (1988), Flaugh i US-patent nr. 4.576.959 og europeisk patentpublikasjon 0153083 (publisert 1985). Disse ble anvendt som mellomprodukter for fremstilling av tilsvarende indoler.

Det er nå blitt oppdaget at visse 4- og 6-substituerte heksahydrobenz[cd]indoler (indoliner), spesielt visse stereoisomerer av slike indoliner, er nyttige for behandling av bestingelser som krevet endring av 5-HT-^ reseptorfunk-sjonen i kroppen. 2aS,4R isomeren er blitt funnet å være spesielt nyttig.

Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved å (a) omsette

a) omsette når A er

en forbindelse med formel

hvor:

Ri og R<2> er som definert ovenfor og B er en amino-blokkerende gruppe, med CO og Q-H i nærvær av en palladiumkatalysator; og

avspalter den aminoblokkerende gruppe B, eller

b) hydrolysere en forbindelse med formel

hvor:

R<1> og R<2> er som definert ovenfor og B er en amino-blokkerende gruppe, med polyfosforsyre; og avspalter gruppen

B;

c) omsette en forbindelse med formel

hvor :

A, R<2> og n er som angitt ovenfor, B er en amino-blokkerende gruppe og L er en avspaltbar gruppe, med en tiol med formel (C^-C4~alkyl)SH for å tilveiebringe en forbindelse med formel (II) hvor R<1> er -(CH2 )nS(C1-C4-alkyl); og eventuelt avspalter gruppen B

d) omsette en forbindelse med formel

hvor:

A, B og R<2> er som angitt ovenfor med et amid med 0 formel CH3-(CH2)m-CNR<9>R10 (hvor m er 0 til 3) for å tilveiebringe en forbindelse med formel (II) hvor R<1 >er -(CH2)n-CONR<9>R1<0> og eventuelt avspalter gruppen B eller e) reduktivt alkylere en forbindelse med formel hvor:

A, B og R<1> er som definert ovenfor, med et aldehyd med formel (C1-C3-alkyl)-C(0)H for å tilveiebringe en forbindelse med formel (II) hvor R<2> er C^- C^ alkyl.

Det fremstilles også en forbindelse med formel

der

Q er OR3;

B er hydrogen;

Ri, R<2> og R<3> er hver uavhengig C-^- C^ alkyl; og farmasøytisk akseptable salter derav ved at man anvender tilsvarende eventuelt substituerte utgangsmaterialer.

Det fremstilles videre en forbindelse hvor R<*> og R<2>

er hver C2~C3alkyl, R<3> er metyl, etyl eller isopropyl og farmasøytisk akseptable salter derav_.

Forbindelser hvor R<1> og R<2> er hver n-propyl, R<3> er metyl eller etyl og farmasøytiske akseptable salter derav og forbindelser hvor R<*> og R<2> er hver uavhengig hydrogen, Q er NR5r<6> hvor R*5 og R^ er uavhengig hydrogen, C1-<C>4 alkyl, forutsatt at R<5> og R^ ikke begge er hydrogen, B er hydrogen og farmasøytiske akseptable salter derav, videre fremstilles en forbindelse hvor R<1> og R<2> er uavhengig C2-C3 alkyl, R<5> og r<6> er uavhengig hydrogen eller C^- C^ alkyl, og farmasøytiske akseptable salter derav og forbindelser hvor R<1> og R<2> hver er n-propyl, R<5> og R^ er hver metyl og farmasøytiske akseptable salter derav.

Som anvendt heri representerer betegnelsen "alkyl" en lineær eller forgrenet alkylkjede med det angitte antallet karbonatomer. For eksempel "C^-C4alkyl"-grupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, isobutyl og tert-butyl.

Betegnelsen "cykloalkyl" betyr en alifatisk karbocyklisk struktur som har det angitte antallet karbonatomer i ringen.

Ovenfor betyr betegnelsen "C^-C3alkyl" hvilke som helst av metyl, etyl, n-propyl og isopropyl; betegnelsen "C^-C3alk-oksy" betyr et hvilket som helst metoksy, etoksy, n-propoksy og isopropoksy.

Betegnelsen "amino-blokkerende gruppe" blir anvendt som den ofte blir anvendt i syntetisk organisk kjemi for å betegne en gruppe som vil forhindre en aminogruppe fra å delta i en reaksjon utført på en annen funksjonell gruppe av molekylet, men som kan bli fjernet fra aminet når det er ønskelig. Slike grupper er diskutert av T. W. Greene i kapittel 7 i Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981, og av J. W. Barton i kapittel 2 i Protective Groups in Orangic Chemistry, J. F. W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973, som er inkorporert heri som referanse. Eksempler på slike grupper inkluderer de med formel -COOR der R innbefatter grupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, 2,2,2-trikloretyl, 1-metyl-l-fenyletyl, isobutyl, t-butyl, t-amyl, vinyl, allyl, fenyl, benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl og 2,4-diklorbenzyl, benzyl og substituert benzyl så som 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl og trifenylmetyl; acylgrupper og substituert acyl så som formyl, acetyl, kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl trifluoracetyl, benzoyl og p-metoksybenzoyl; og andre grupper så som metansulfonyl, p-toluensulfonyl, p-brombenzensulfonyl, p-nitrofenyletyl og p-toluensulfonylaminokarbonyl. Foretrukne aminoblokkerende grupper er benzyl (-CHgC^Hs), acyl [C(0)R] eller SiR^» der R er C]_-C4alkyl, halometyl 2-halo-substituert (C2~C4alkoksy) eller fenyl.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har minst 2 chirale sentere og derfor kan minst fire stereoisomerer eksistere for hver. Dersom en substituentgruppe inneholder et chiralsenter, kan selvfølgelig ytterligere stereoisomerer eksistere. De racemiske blandingene av forbindelsene med formel IA samt vesentlig rene stereoisomerer med formel IB, er betraktet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen "vesentlig ren" refererer til minst omtrent 90 mol-%, fortrinnsvis 95 mol-% og mest foretrukket minst 98 mol-% av den ønskede stereo-isomeren er tilstede sammenlignet med andre tilstedeværende stereoisomerer. Spesielt foretrukne stereoisomerer er de hvori konfigurasjonen av chiralsentrene i posisjon 2a er S og posisjon 4 er R.

Betegnelsene "R" og "S" blir anvendt heri som vanlig innen organisk kjemi for å betegne spesifikk konfigurasjon til chiralsentret. Betegnelsen "R" refererer til "høyre" og refererer til den konfigurasjonen av et chiralsenter med et i klokkeretning forhold av gruppeprioriteter (høyest til nest lavest) når sett langs bindingen mot den laveste prioritetsgruppen. Betegnelsen "S" eller "venstre" refererer til den konfigurasjonen av et chiralsenter med et mot klokkeretning forhold av gruppeprioriteter (høyest til nest lavest) når sett langs bindingen mot den laveste prioritetsgruppen. Prioriteten til gruppene er basert på deres atomiske tall (tyngste isotop først). En del-liste av prioriteter og en diskusjon av stereokjemi er innbefattet i boken: The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin, et al. John V/iley and Sons Inc., publishers, s. 126, som er inkorporert heri som referanse.

På grunn av at forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen er aminer, er de basiske av natur og reagerer dermed med et hvilket som helst antall uorganiske og organiske syrer for dannelsen av farmasøytisk akseptable salter så som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyrer og andre, samt salter avledet fra ikke-toksiske organiske syrer så som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, aminosyrer, fenyl-substituerte alkanoiske syrer, hydroksyalkanoisk- og hydroksyalkandioisk syre, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer. Slike farmasøytisk akseptable salter innbefatter dermed sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfittnitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogen-fosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, kaprylat, akrylat, format, tartrat, isobutyrat, kaprat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, suksinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, butyn-1,4-dioat, heksyn-1,6-dioat, hippurat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, ftalat, tereftalat, benzensulfonat, toluen-sulfonat, klorbenzensulfonat, xylensulfonat, fenylacetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, citrat, laktat, g-hydroksy-butyrat, glykolat malat, naftalen-l-sulfonat, nafthalen-2-sulfonat og mesylat.

Følgende liste illustrerer representative forbindelser: 4-(dimetylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydro-benz[c,d]indol-6-karbotiosyre, S-metylester; 4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4 ,5-heksahydro-benz[c,d]indol-6-karbotiosyre, O-etylester; 4 - (metyletylamino )-l ,2 ,2a,3,4 , 5-heksahydro-benz[c,d]indol-6-karboditiosyre, metylester;

4-(n-butylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydro-benz[c,d]indol-6-karboksysyre, etylester;

4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4 , 5-heksahydro-benz [c ,d]indol-6-karbotiosyre, S-metylester;

4-amino-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d] indol-6-karboditiosyre, n-propylester;

4-(metylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydro-benz[c,d]indol-6-karboksylsyre, n-propylester;

4-amino-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d] indol-6-karboksylsyre, metylester;

4-(dietylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydro-benz [c,d]indo1-6-karboksylsyre, n-propylestermaleat;

(2aS,4R)-4-(di-n-propylamino)-6-j od-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol;

4-(dimetylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydro-benz [c ,d]indol-6-karboksylsyre, metylester;

4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksa-hydrobenz[c,d]indol-6-karboksaldehyd;

4-(metyletylamino)-l ,2 ,2a,3,4 , 5-heksa-hydrobenz[c,d]indol-6-karboksylsyre, etylester;

4-(di-n-propylamino)-6-aminokarbonyl-l,, 2 , 2a,3,-4,5-heksahydrobenz[c,d]indol;

( 2aS , 4R ) - 4- ( di -n-propylamino )-6-aminokarbonyl-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol;

(2aS,4R)-4-(di-n-propylamino)-6-brom-l,2,2a,-3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol;

( 2aS , 4R ) - 4- ( di -n-propylamino )-6-cyano-l, 2 ,2a,-3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol; og

(2aS,4R)-4-(di-n-propylamino)-6-metoksy-l, 2 , - 2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol.

6-jod-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol 2 er et nyttig mellomprodukt for forbindelser der substituenten i 6-posisjonen er aminokarbonyl, alkyl- eller arylsubstituerte amider, eller alkyl- eller arylkarboksylsyreestere. Aminokar-bonylgruppen kan bli introdusert ved omsetning av 6-jodindolin med ammoniakk og karbonmonoksid i nærvær av en palladiumkatalysator som beskrevet av Schoenberg et al. J. Org. Chem., 39, s. 3327, 1974 og Schoenberg et al. J. Org. Chem., 39, s.3318, 1974 (begge inkorporert som referanse). Substituerte amider kan bli innført i 6-posisjonen ved anvendelse av et amin i steden for ammoniakk i reaksjonen. Karboksylsyreestere substituert i 6-posisjonen kan bli fremstilt ved anvendelse av alkoholer i steden for ammoniakk. De foretrukne palladi-umkatalysatorer er bis(trifenylfosfin)palladiumklorid, bis(trifenylfosfin)palladiumbromid og tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Inerte oppløsningsmidler så som acetonitril eller toluen, er egnede. Når ammoniakk blir anvendt, blir en omtrentlig ekvimolar blanding av karbonmonoksid og ammoniakk tilført til reaksjonen ved omtrent en til omtrent tyve atmosfærers trykk. Når en reaktant så som et amin eller en

alkohol blir anvendt i steden for ammoniakk, blir reagensene blandet i en reaksjonsbeholder, og det ønskede trykket av karbonmonoksid blir innført. Reaksjonsblandingen blir rørt ved en temperatur mellom omtrent 25° C og omtrent 150°C helt til 6-jodindolin er vesentlig konsumert, som for eksempel bestemt ved tynnsjiktskromatografi eller væskekromatografi. Denne reaksjonen kan deretter bli etterfulgt ved ytterligere trinn for å fjerne eventuelle aminobeskyttende grupper og tilsette alkyl, alkenyl eller andre ønskede substituenter til aminogruppen ved 4-posisjonen. Selvfølgelig kan modifikasjo-ner i denne fremstillingsveien være ønskelig.

1-nitrogen blir fortrinnsvis blokkert med en beskyttelses-gruppe Z så som en tert-butoksykarbonylgruppe før karbonyleringen blir initiert. Forbindelser som inneholder reaktive 6-substituenter bør også inneholde en relativt labil 1-aminobeskyttelsesgruppe for at beskyttelsesgruppen blir slektivt fjernet. For eksempel når 6-alkoksyderivatene blir fremstilt, kan det være foretrukket å anvende en 1-aminobe-skyttelsesgruppe så som C^CCE^OCO-delen i steden for tert-butoksykarbonyl, og spesielt i steden for en benzoylgruppe. Avhengig av ønsket sluttprodukt kan 4-aminogruppen bli beskyttet med en lett fjernbar blokkeringsgruppe så som benzoyl når R^ og/eller R<2> er hydrogen. Aminoblokkeringsgrupper inkluderer acylgrupper så som formyl, acetyl, trifluoracetyl og lignende kan bli innført i 4-aminoposisjo-nen ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet av T. W. Greene i kapittel 7 i Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley og Sons, New York, 1981, og ved J. W. Barton i kapittel 2 i Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973. Når R<1> eller R<2> er alkyl eller alkenyl i den ønskede forbindelsen ifølge formel I, er det foretrukket at 4-aminogruppen blir alkylert før karbonyleringen er oppnådd.

6-ester, 6-tioester og 6-amidforbindelsene med formel

kan bli fremstilt fra 6-karboksylsyrederivatet. For eksempel kan 6-karboksylsyren bli omsatt med et reagens RTH (der R er den ønskede karboninneholdende substituenten og T er oksygen, svovel eller nitrogen) og et koblingsreagens. En hvilken som helst type koblingsreagens som vanligvis blir anvendt til fremstilling av peptider og estere kan bli anvendt, og ønsket ester eller amid isolert. Eksempler på slike koblings-reagenser inkluderer karbodiimider, så som N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid eller N,N'-dietylkarbodiimid; imidazolene så som karbonyldiimidazol samt reagenser så som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydroquino-lin.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling er angitt i skjema I, der R<1> og R<2> er som definert ovenfor og Z er en hensiktsmessig aminoblokkerende gruppe. 1-nitrogen til 6-bromforbindelse 3 er beskyttet med en hensiktsmessig blokkeringsgruppe som er relativt ureaktiv for butyllitium. En foretrukket blokkeringsgruppe er benzylgruppen som kan bli koblet til 1-nitrogen ved omsetning av forbindelse 3 med benzylklorid. l-benzyl-6-bromderivatet 4 blir kontaktet med et litierende reagens så som n-butyl-1itium eller t-butyl-li-tium. Reagensene blir kombinert ved en temperatur i området på omtrent -100°C til omtrent -20°C, mere foretrukket omtrent

-60°C til omtrent -40°C. 6-litiumderivatet 5 kan deretter bli omdannet til 1,6-disubstituert-4-aminoheksahydrobenz-[c,d]indol 6 ved omsetning med en hensiktsmessig elektrofil så som QC(=X)Y, der X og Y er som definert ovenfor og Y er en

god avspaltbar gruppe så som cyano. Vanligvis blir en oppløsning av forbindelsen 5 ved en temperatur i området på omtrent -100°C til omtrent -60°C, fortrinnsvis ved omtrent-80°C, tilsatt til en oppløsning av elektrofilen i et felles oppløsningsmiddel. Ønsket forbindelse 6 blir renset ved stopping av reaksjonsblandingen med for eksempel isvann. Blandingen blir vasket med et vannublandbart organisk oppløsningsmiddel. Den organiske fasen blir ekstrahert med syre, og de vandige fasene blir kombinert, gjort basisk og den ønskede forbindelsen ekstrahert med et vann-ikke-blandbart organisk oppløsningsmiddel. Det organiske oppløs-ningsmidlet blir fjernet, vanligvis under vakuum, og ønsket forbindelse 6 blir ytterligere renset om nødvendig ved standard prosedyrer. En ulempe ved denne fremgangsmåten er at noe dehalogenering kan oppstå som resulterer i en hydrogen i 6-posisjonen som kan kreve ytterligere rensningstrinn for å oppnå vesentlig ren forbindelse 6.

6-1itiumderivat 5 kan bli anvendt for å fremstille tilsvarende 6-karboksylsyrederivatet ved kontakting av 6-litiumderivatet med karbondioksid. 6-karboksylsyren kan bli anvendt som et mellomprodukt for å fremstille 6-amider og 6-estere ved standard amidering og forestringsmetoder.

6-hydroksyindolin kan bli anvendt som et mellomprodukt for fremstilling av tilsvarende O-acyl- eller O-benzylforbindel-ser med formel II. Disse O-acylforbindelsene kan bli fremstilt ved anvendelse av standard acyleringsreaksjoner med 6-hydroksyindolin. For eksempel kan hensiktsmessig acylklorid eller hensiktmessig anhydrid bli kontaktet med 6.hydroksyindolin. O-benzylforbindelsene kan bli fremstilt ved kontakting av hensiktsmessig 6-hydroksindolin med et benzylhalid.

Skjema 2 illustrerer fremstilling av mellomproduktene som er nyttige for fremstilling av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Som det fremgår når forbindelsene ifølge struktur 7 er tilgjengelige, der A er ønsket 6-substituent, kan de ønskede forbindelsene ifølge formel II bli fremstilt direkte. Den foretrukne veien er derimot å anvende lett tilgjengelig utgangsketon med formel 7 der A er hydrogen og B er en benzoylgruppe.

Epoksider med formel 8 er kjent innenfor fagområdet eller kan bli fremstilt fra forbindelsene kjent innenfor fagområdet ved anvendelse av vanlige reagenser og teknikker. Flaugh, et al., J. Med. Chem., 31, 1746 (1988); Nichols et al., Org: Prep. and Proe, Int., 9, 277 (1977) og Leanna et al., Tet. Lett., 30, nr. 30, 3935 (1989) beskriver for eksempel fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige utførelsesformer forbindelsene med formel 8.

Fagfolk innen organisk kjemi vil forstå at det er fire stereoisomerer ifølge formel 8:

formlene 8a og 8^ blir betegnet kollektivt som ekso-isomerer; likeledes er formlene 8C og 8^ endoisomerer. Leanna et al., beskriver fremstilling av epoksider med formel 8 som er vesentlig ekso eller vesentlig endo, etter behov. Det foretrukne utgangsmaterialet er forbindelse ifølge formel 8

der B er benzoyl og A er hydrogen idet det mest foretrukne utgangsmaterialet er en blanding av ekso-isomerer derav.

Aminoalkoholer ifølge formel 9 blir fremstilt ved omsetning av et epoksid med formel 9 med et amin ifølge formel R^NHg• Slike aminer er lett tilgjengelige. Åpning av epoksidringen forløper vesentlig regiospesifikt med aminogruppen i 5-posisjonen og hydroksylgruppen i 4-posisjonen. Reaksjonen er også stereospesifikk ved at stereoisomerer i formlene 9a_(j blir dannet fra henhodlsvis stereoisomerene ved formlene

<8>a-d-

En stereoselektiv syntese av aminoalkoholen med formel 9, og dermed alle påfølgende mellomproduktene og produktene ifølge skjema 2, kan bli oppnådd ved anvendelse av en vesentlig ren enantiomer av et amin ifølge formel R<7>NHg der R<7> inneholder minst et chiralt senter. Diastereomerene til den resulterende aminoalkoholen kan deretter bli separert ved et antall kjente fremgangsmåter, for eksempel ved kromatografi eller krystallisering. Egnede oppløsningsmidler for omkrystallisasjon innbefatter slike som dietyleter, n-butanol og blandinger av heksan og etylacetat. En alternativ fremgangsmåte for oppnåelse av en stereospesifikk syntese omfatter omdanning av alle diastereomerene med formel 9 til tilsvarende dia-stereomerer med formel 10, etterfulgt av separasjon av diastereomerene, og alternativ fremgangsmåte er diskutert nedenfor. Dersom en stereoselektiv syntese ikke er ønskelig, er ingen separasjon av stereoisomerene av aminoalkoholen ifølge formel 8 nødvendig, og aminet R<7>NH2 behøver ikke å være optisk aktivt. I dette tilfellet kan R 7 være samme som r!, og formel 11 kan bli anvendt for å fremstille den ønskede forbindelsen.

En spesielt effektiv stereoselektiv fremgangsmåte for forbindelse med formel 9, l-benzoyl-4-hydroksy-5-(1-fenyletyl)amino-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol, omfatter omsetning av en blanding av vesentlig eksoisomerer av tilsvarende epoksid med formel 8, eller en blanding av vesentlig endoisomerer ifølge tilsvarende epoksid med formel 8, med vesentlig ren enantiomer av 1-fenetylamin i et egnet oppløsningsmiddel så som n-butanol og påfølgende selektiv krystallisasjon av en av to isomerer av aminoalkoholen. Temperaturen til reaksjonen kan være fra omtrent 50° til omtrent 150°C, fortrinnsvis omtrent 80° til omtrent 100°C.

Etter at reaksjonen er fullført, bestemt for eksempel ved tynnsjiktskromatografi eller væskekromatografi, blir den ønskede aminoalkoholen krystallisert ved omtrent -20° til omtrent 40°C, idet foretrukket temperatur er mellom omtrent 0° og 15°C. Denne fremgangsmåten har den verdifulle atribut-ten at reaksjonen og separasjonen av stereoisomerene oppstår effektivt i et enkelt trinn. Ved riktig seleksjon av epoksidisomerer, ekso eller endo, og enantiomer av 1-fenyl-etylamin, R eller S, kan man bestemme hvilke av stereoisomerene med formel 9 presipiterer fra reaksjonsblandingen. For eksempel, en foretrukket stereoisomer ifølge l-benzoyl-4-hydroksy-5-(l-fenyletyl)-amino-l,2,2a,3,4,5-heksahydro-benz [cd] indol , (2a-S,4-S,5-S)-isomer (struktur 9b), kan bli selektivt fremstilt ved omsetning av eksoepoksider med S-l-fenyletylamin.

Et antall fremgangsmåter for fremstilling av aziridiner så som de med formel 10 fra aminoalkoholer som de fra formel 9, er kjent innenfor fagområdet. To eksempler er anvendelse av dietylazodikarboksylat og trifenylfosfin (0. Mitsunobu, Synthesis, Januar, 1981, s.l) og anvendelse av bromin og trifenylfosfin (J.P. Freemer og P.J. Mondron, Synthesis, desember, 1974, s. 894).

Et spesielt effektivt alternativ til ovennevnte fremgangsmåte innbefatter behandling av en forbindelse med formel 9 med et teritaert amin i et inert oppløsningsmiddel etterfulgt av tilsetning av metansulfonylklorid. Følgende stereoisomerer av aziridin med formel 10, 10a-d oppstår henholdsvis fra stereoisomerene med formel 9a_(j med rétensjon av konfigurasjonen ved chiralt senter i substituentene A, B eller R<7> samt som i posisjon 2a:

Egnede tertiære aminer er de med formel (R<8>)3N, der R<8->gruppene er uavhengig Ci-C^alkyl. Egnede oppløsningsmidler er klorerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid og dikloretan; aromtiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylener; og etere så som tetrahydrofuran, dietyleter og metyl t-butyleter. Reaksjonen kan bli utført ved en temperatur fra omtrent -35° til omtrent 45°C. I en foretrukket utførelsesform blir aminoalkoholen behandlet med trietylamin i metylenklorid ved omtrent -20° til omtrent 0°C. Deretter blir reaksjonsblandingen varmet til omtrent 15° til omtrent 35°C for fullføring av reaksjonen. Om ønskelig kan produktet, et aziridin med formel 10, bli krystallisert fra et hensiktsmessig oppløsningsmiddel så som acetonitril eller isopropanol etter en vandig opparbeidelse. Dersom R<7 >inneholder minst ett chiralt senter i vesentlig en enkelt stereokonfigurasjon og aziridinet med formel 10 blir fremstilt som en blanding av stereoisomerer, kan nevnte stereoisomerer bli separert ved fremgangsmåter så som kromatografi og krystallisering, for derved å tilveiebringe en stereospesifikk syntese av aziridin med formel 10 og påfølgende produkter.

Aziridinringen kan bli åpnet for å danne et mellomliggende sekundært amin med formel 11. Et antall fremgangsmåter for åpning av aziridiner er vanlig kjente. Det er derimot helt nødvendig at fremgangsmåten anvendt for åpning av aziridinet for å danne et sekundært amin med formel 11 er vesentlig regiospesif ikk; og aziridinet må bli åpnet for å danne vesentlig 4-aminoforbindelsen i steden for 5-aminoforbindelsen. En slik fremgangsmåte er katalytisk hydrogenolyse som beskrevet av Y. Sugi og S. Mitsui, Bull. Chem. Soc. Jap., 43, s. 1489-1496 (1970). Katalysatorer som er egnede, er de vanlige hydrogenerings- og hydrogenolysekatalysatorene, så som edelmetall-katalysatorene, og foretrukket katalysator er palladium. Egnede oppløsningsmidler innbefatter hydrokarboner så som heksaner og heptaner; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylener, etylbenzen og t-butylbenzen; alkoholer så som metanol, etanol og isopropanol; og blandinger av oppløsningsmidler så som eddiksyre blandet med nevnte alkoholer. Fortrukkede oppløsningsmidler for fremstilling av forbindelsen med formel 11, der B er benzoyl, A er hydrogen og R<7> er 1-fenyletyl, innbefatter iseddiksyre eller en blanding av metanol og fosforsyre. Hydrogenkilden kan være en hydrogenatmosfære tilført ved et trykk på omtrent 1 atmosfære eller høyere, eller hydrogenkilden kan være forbindelser som er egnede som hydrogendonorer i en katalytisk overførings-hydrogenolysereaksjon så som maursyre, cykloheksen eller hydrazin. Den foretrukne hydrogenkilden er en hydrogengass-atmosfære tilført ved omtrent 1 til omtrent 10 atmosfærer trykk. Reaksjonstemperaturen kan være fra omtrent 20° til omtrent 80°C, og foretrukket temperatur for hydrogenolyse av aziridinet der B er benzoyl, A er hydrogen og R<7> er 1-fenyletyl, er omtrent -20° til omtrent 0°C.

Omdanning av forbindelsene med formel 10 med forbindelser med formel 11, forløper uten forstyrrelse av den stereokjemiske konfigurasjonen av chiralsentrene ved 2a- eller 4-posi sjonene til formel 11 eller av chiralsentrene som kan være tilstede i substituentene.

Om ønskelig kan forbindelsen med formel 11 bli isolert ved vanlige fremgangsmåter så som krystallisering. Det sekundære aminet med formel 11 kan bli omdannet til et primært amin med formel 12 ved et antall kjente fremgangsmåter innen organisk kjemi, eller alternativt kan selve det sekundære aminet bli isolert. En foretrukket fremgangsmåte er derimot å omdanne det sekundære aminet med formel 11 til det primære aminet med formel 12 uten å isolere det sekundære aminet, men ved bare å fortsette uten avbrudd hydrogenolysereaksjonen som frem-stilte forbindelsen med formel 11. Foretrukket oppløsnings-middel og katalysator er derfor de_ samme som de for fremstilling av det sekundære aminet med formel 11. Det kan være ønskelig å utføre hydrogenolysen av det sekundære aminet med formel 11 ved en annen temperatur eller et annet trykk eller annen temperatur og trykk enn hydrogenolysen av aziridin med formel 10. For hydrogenolyse av den foretrukne forbindelsen med formel 11 der B er benzoyl, Å er hydrogen og R<7> er 1-fenyletyl, er foretrukket temperatur og trykk på omtrent 50° til omtrent 60°C og omtrent 1 til omtrent 20 atmosfærer.

Hydrogenolyse av forbindelsene med formel 11 til forbindelser med formel 12, forløper uten å forstyrre den stereokjemiske konfigurasjonen av de chirale sentrene ved 2a- eller 4-posisjonene.

Isolering av forbindelsen med formel 12 kan bli oppnådd ved de vanlige fremgangsmåtene så som krystallisasjon. Om ønskelig kan forbindelsen med formel 12 bli ytterligere renset, for eksempel ved omkrystallisering.

Som kjent for fagfolk, kan variasjoner av skjema 2 være ønskelig eller nødvendig for visse utførelsesformer. For eksempel kan det være uønsket å utsette en forbindelse der A er halo for katalytiske hydrogenolysetrinn ifølge skjema 2, på grunn av at den uønskede erstatningen av halogen kan konkurrere med ønsket hydrogenolyse av karbon-nitrogenbindingene. Det er vanligvis foretrukket å utsette halogeneringen til etter hydrogenolysen. En annen alternativ strategi er å anvende et mildere reduksjonsmiddel som vil etterlate halogen på plass. Et tredje alternativ er å utføre den ønskede erstatningen av halogen før hydrogenolysetrinnet til tross for at man må utvise forsiktighet dersom den nye gruppen ved 6-posisjonen er sensitiv for hydrogenering.

Forbindelsene med formel I kan bli fremstilt fra forbindelsene med formel 12 dersom de eksisterer som en blanding av stereoisomerer eller som vesentlig rene enantiomerer ved anvendelse av vanlige reagenser og fremgangsmåter som er velkjente. 6-bromindolin er et foretrukket mellomprodukt for fremstilling av mange av forbindelsene med formlene IA og IB. 6-bromderivatet kan bli fremstilt ved standard fenylbro-meringsreaksjoner så som med brom i eddiksyre eller med N-bromsuksinimid.

I tillegg til 6-bromderivatet er et annet foretrukket mellomprodukt til forbindelsene i foreliggende forbindelse 6-jod-derivat 2 som diskutert ovenfor. Det er fortrinnsvis en aminoblokkerende gruppe så som benzoyl eller p-nitrofenyl-etyl . En foretrukket fremgangsmåte for innføring av jod i 6-posisjonen er ved omsetning av 6-hydroindolin med jod og ortoperjodsyre i nærvær av en syre så som trifluoreddiksyre eller svovelsyre, i et oppløsningsmiddel så som eddiksyre. En annen foretrukket fremgangsmåte for jodering, er ved anvendelse av n-jodsuksinimid i nærvær av trifluoreddiksyre, Aminoblokkeringsgrupper kan om ønskelig bli tilsatt til 4-aminosubstituenten ved anvendelse av slike fremgangsmåter som de som er beskrevet av Greene ovenfor og Barton ovenfor. Alkylgruppene kan bli tilsatt, om ønskelig, til 4-aminosubs-tituenten ved anvendelse av slike vanlige fremgangsmåter som omsetning med hensiksmessig halid som beskrevet på sidene 734 og 735 til Morrison og Boyd, kapittel 22, Organic Chemistry, Third Edition, Allyn og Bacon, Boston, 1973.

Et spesielt foretrukket mellomprodukt er (2a-S,4-R)-l-benzoyl - 4- ( di-n-propyl )amino-6-jod-l ,2-2a, 3 ,4 ,5-heksahydro-benz [cd] indol, formel 13.

Dette kan bli fremstilt fra forbindelsen med formel 12, der B er benzoyl og A er hydrogen ved jodering som beskrevet ovenfor, etterfulgt av alkylering av 4-aminogruppen med n-propyljodid i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et oppløsningsmiddel så som azetonitril.

6-nitrilindolin kan bli fremstilt fra tilsvarende 6-bromderi-vat ved kontakting av bromforbindelsen med kobbercyanid ved en forhøyet temperatur så som 200°C. Andre kjente fremgangsmåter kan bli anvendt så som kontakting av 6-bromindolin med natriumcyanid i nærvær av aluminiumoksyd.

6-nitrilindolinforbindelsene kan bli hydrolysert ved kjente fremgangsmåter så som vandig syre eller base ved forhøyede temperaturer for å tilveiebringe 6-karboksylsyrederivatet. Hydrolyse av 6-nitril med polyfosforsyre kan hensiktsmessig tilveiebringe 6-karboksamidderivatet.

6-nitroderivatene kan bli fremstilt fra forbindelsene med formel 12 ved nitrering av anvendelse av standard fremgangs-

måter så som en blanding av svovelsyre og salpetersyre. Nitrogruppene kan bli redusert for eksempel ved katalytisk hydrogenering, for eksempel for å tilveiebringe 6-aminoderi-vatet. 6-aminoindolinet kan bli alkylert for å tilveiebringe 6-substituerte aminoindoliner.

Følgende eksempler illustrerer ytterligere fremstilling av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen. Eksemplene er tilveiebragt for bare å illustrere, og skal ikke begrense rammen av foreliggende oppfinnelse.

Betegnelser og forkortelser anvendt i eksemplene har normal betydning dersom ikke annet er angitt, for eksempel '"C" refererer til grader Celsius; "N" refererer til normal eller normalitet; "mmol"refererer til millimol; "g" refererer til gram; "ml" betyr milliliter; "M" refererer til molar; "NMR" refererer til nukleær magnetisk resonans; "IR" refererer til infrarød spektroskopi; "U.V." refererer til ultraviolett spektroskopi; og "m.s." refererer til massespektrometri.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av (2aR,4S )-l-benzoyl-4-amino-6-brom-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol

(2aR,4S)-l-benzoyl-4-amino-heksahydrobenz[cd]indol (29,4 g, 0,106 mol) ble plassert inn i en 500 ml trehalset rundbunnet flaske utstyrt med en mekanisk rører, en nitrogeninnførsel og en konstant addisjonstrakt. Substratet ble løst opp i iseddiksyre (250 ml) og natriumacetat (34,7 g, 0,423 mol, 4 mol ekv.) ble deretter tilsatt. En oppløsning av brom (21,8 ml, 0,424 mol) i eddiksyre ble deretter dråpevis tilsatt over en periode på en time med omfattende omrøring, og deretter omrørt ved romtemperatur overnatt. Den resulterende tykke oppslemmingen ble fortynnet med etyleter, filtrert og vasket

med etyleter. Materialet oppnådd på denne måten "ble oppslem-met i H20 og pH justert til 11-12 med 5N NaOH. Det faste stoffet ble filtrert, grundig vasket med HgO og tørket i vakuum for å tilveiebringe 33,6 g (88,8$) av tittelforbindel-sen. En analytisk prøve ble fremstilt ved omkrystallisering fra isopropylalkohol.

Sm.p.: 169:173°C

IR: 3010, 2934, 1640, 1580, 1468, 1454, 1384 cm-<1>,

NMR: (<1>H, ppm, CDC13): 7,42-7,58 (m, 7H), 4,27 (br s,

1H), 3,38 (t, 1H, j = 11,1 Hz), 3,33 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H, J = 6,3, 17,3 Hz), 2,28 (dd, 1H, J = 9,6, 17,3 Hz), 2,17 (m, 1H), 1,44 (br s, 2H), 1,32 (q,

1H, J = 11,6 Hz).

(<13>C, ppm, CD3OD): 170,6, 141,9, 137,3, 136,4, 134,1, 132,1, 132,0, 129,8, 128,1, 118,8, 116,2,

59,5, 49,3, 37,8, 37,1, 25,4. M.S.: m/e = 356, 358, 339, 341, 105, 77,

U.V.: <X>max = 272 (c = 14400) i etanol.

Analyse:

Teori: C, 60,52; H, 4,80; N, 7,82

Funnet: C, 60,33; H, 4,89; N, 7,72

[a]D = +20,73 (589 nm).

EKSEMPEL 2

Fremstilling av (2aS, 4R)-l-benzoyl-4-amino-6-brom-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol.

Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble anvendt ved anvendelse av (2aS,4R)-l-benzoyl-4-amino-l,2,2a,3,4,5-heksahydro-benz [c , d] indol for å tilveiebringe den angitte forbindelsen.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av (2aR,4S)-l-bensoyl-4-(di-n-propyl)-amino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol

(2aR,4S)-l-bensoyl-4-amino-6-brom-l,2,2a,3,4, 5-heksahydro-benz [cd] indol (9,82 g, .0275 mol) ble plassert i 500 ml rundbunnet flaske utstyrt med en mekanisk rører, kondensator toppet med en nitrogeninnførsel og et termoelement. Acetonitril (175 ml) og K2C03 (0,275 mol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av propyljodid (13,2 ml, 0,137 mol) med omfattende omrøring. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 75° ± 5°C under nitrogen overnatt. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2C12 (200 ml) og suksessivt vasket med H20, NaCHC^-oppløsning, H20, saltvann og tørket over Na2S04. Etter filtrering ble de flyktige stoffene fjernet i vakuum for å tilveiebringe 11,5 g (94$) råprodukt. Dette materialet ble deretter omkrystallisert fra 95$ etanol for å tilveiebringe det ønskede produktet som farveløse nåler 9,7 g (80 ,056).

Sm.p.: 93-93°C.

IR: 2958, 1655, 1464, 1453, 1381 cm-<1>.

NMR: (1-H, ppm, CDC13): 7,41-7,58 (m, 7H) , 4,27 (m,

1H), 3,34 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,92 (dd, 1H,

J = 5,6, 18,1 Hz), 2,48 (m, 5H), 2,16 (m, 1H),

1,47 (m, 4H), 1,40 (m, 1H), 0,90 (t, 6H, J = 7,3 Hz ).

(<13>C, ppm, CDCI3): 168,9, 140,9, 134,7, 131,3, 130,0, 128,9, 118,6, 57,8, 53,1, 30,6,

29,2, 22,9, 12,1. M.S: m/e = 440/442.

U.<V.:><\>max = 272 (c = 15600) i etanol

Analyse:

Teori: C, 65,31; H, 6,62; N, 6,35; Br, 18,10

Funnet: C, 65,15; H, 6,70; N, 6,36; Br, 18,31 [cOggg = 11,6" (etanol)

EKSEMPEL 4

Fremstilling av (2aS,4R)-l-bezoyl-4-(di-n-propyl-amino-6-brom-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol.

Samme fremgangsmåte som i eksempel 3 ble utført ved anvendelse av (2aS, 4R )-l-bezoyl-amino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol for å tilveiebringe den nye forbindelsen.

EKSEMPEL 5

Fremstilling av (2aR,4S)-l-benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-cyano-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol

Å. (2aR,4S )-l-benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-brom-l,2,2a,3,-4,5-heksahydrobenz[cd]indol (154,48 g, 0,35 mol) ble oppløst i N-metylpyrrolidinon (NMP. 850 ml) hvorpå CuCN (37,6 g, 0,42 mol, 1,2 mol ekv. ) ble tilsatt. Flasken ble utsatt med en kondensator toppet med en Firestone-ventil, et termoelement og en magnetisk rører. Blandingen ble avgassen fem ganger (vakuum/N2~strøm via Firestone-ventilen) og sakte bragt til 200°C ± 5°C (indre temp.). Etter 1 time viste TLC at reaksjonen var nesten fullført. Etter totalt 2,5 timer, viste TLC at det ikke var noe utgangsmateriale tilstede. Den resulterende mørke reaksjonsblandingen hadde presipitert Cu på flaskeveggene, og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2 (1 1) og vasket med 15$ NH4OH (=500 ml vann + 500 ml konsentrert reagens). Lagene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (500 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med H2O (4 x 1 L), saltvann (1 1) og tørket over Na2SC>4. Dessikanten ble fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert til tørrhet. Råresten ble kromatografert i flere små porsjoner over

silikagel med en heksan/etylacetatgradient for å tilveiebringe 102,7 g nitril (75,756). Dette materialet ble anvendt i påfølgende avbeskyttelsestrinn uten krystallisering. En del av dette materialet ble omkrystallisert fra 50% vandig etanol for analyse.

Sm.p.: 109-111°C

IR: 2959, 2213, 1661, 1616, 1470, 1453, 1368, 1355

cm-1.

NMR: (<i>H, ppm, CDC13): 7,34-7,58 (m, 7H), 4,35 (m,

1H), 3,72 (t, 1H, J -11,2 Hz), 3,30 (m, 2H), 3,13

(m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 1,46 (m, 5H), 0,90 (t, 6H, J = 7,3 Hz).

(<13>C, ppm, CDCI3: 169,0, 145,0, 138,2, 135,8, 143,1, 133,2, 131,0, 128,6, 127,3, 117,5, 113,9, 106,3, 58,4, 56,9, 52,7, 37,7, 29,3, 27,9, 22,5, 11 ,7.

M.S.: m/e = 387.

U.V.: <x>max 304 (c = 196000), 287 (e = 19800 ), 225 (c =

23000) i EtOH.

Analyse:

Teori: C, 77,47; H, 7,55; N, 10,85

Funnet: C, 77,09; H, 7,65; N, 10,74

[a]D = +1,59 (589 nm).

B. Alternativ fremgangsmåte:

Bromidutgangsmaterialet (441 mg, 1 mmol), KCN (100 mg, 1,5 mmol), trifenylfosf in (52 mg. 0,2 mmol) Zn støv (20 mg, 0,3 mmol) og NiBr2[P(C£,H5 )2]2 (74 mg> °»1 mmol) ble kombinert i en tørr trehalset 25 ml rundbunnet flaske utstyrt med en kondensator toppet med nitrogeninnførsel og gummivegg på de andre halsene. Reaksjonsbeholderen ble deretter avgasset flere ganger ved gjentatte vakuum/nitrogenstrømsykluser. Friskt destillert THF (5 ml) ble deretter tilsatt via sprøyte, og flasken ble rørt ved 60° C (ol jebadtemp. ). Den opprinnelige grønne oppløsningen ble orange/brun over en 30 minutters periode. Reaksjonsforløpet ble registrert ved HPLC og TLC. Etter 7 timer viste HPLC at bare 2$ av utgangsmaterialet var igjen. Etter totalt 9 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur overnatt. Reaksjonen var nesten farveløs. Det uoppløselige materialet ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord ("Hy-flo") (1 g) og vasket grundig med tetrahydrofuran (THF) (4 x 5 ml). THF-oppløs-ningen ble overført til en trehalset flaske og behandlet dråpevis med n-butyllitium som beskrevet i eksempel 7.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av (2aS,4R)-l-benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-cyano-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol.

Fremgangsmåten ifølge eksempel 5A ble fulgt ved anvendelse av (2aS , 4 R ) -1 -benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol for å tilveiebringe den angitte forbindelsen.

EKSEMPEL 7

Fremstilling av (2aR,4S)-4-(di-n-propyl)amino-6-cyano-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol

(2aR,4S)-l-benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-cyano-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol (41,02 g, 0,106 mol) ble løst opp i frisk destillert THF (375 ml) og avkjølt til -78° C med tørr is-aceton under nitrogen, n-butyllitium (59,3 ml, 0,148 mol, 1,6 mol ekvivalent, 2,5 M) ble deretter dråpevis tilsatt ved en hastighet for å opprettholde temperaturen under -65°C. Når tynnsjiktskromatografianalysen viste fullført reaksjon, ble iseddiksyre (10 ml) forsiktig tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur. Etyleter (250 ml) og IN HC1 (250 ml) ble tilsatt og lagene separert. Den organiske fasen ble ekstrahert med ytterligere IN HCL (2 x 100 ml) og den

kombinerte vandige fasen ble vasket med etyleter (2 x 250 ml). 5N NaOH (90-100 ml ble dråpevis tilsatt med omrøring etterfulgt av ekstraksjon med CH2CI2 (250 + 2 x 150 ml). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert til tørrhet. Det resulterende lysebrune, meget krystallinske materialet ble tørket i vakuum til en konstant vekt (28,4 g, 94%). Dette materialet ble omkrystallisert fra varm vandig etanol (etanol: H2O = 75:25), avkjølt, filtrert og vasket med iskaldt oppløsningsmiddel.

Sm.p.: 113-114'C

IR: 3336, 2934, 2210, 1625, 1586, 805 cm-<1.>

NMR: (%, ppm, CDCI3): 7,27 (1H, d, J - 9,0 Hz), 6,39

(1H, d, J = 9,0 Hz), 4,12 (1H, br s), 3,75 (1H, m) 3,20 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J - 18, 6,0 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 18, 12, 2,0 Hz), 2,45 (4H, t,

J = 9,0 Hz), 2,19 (1H, dt, J = 6,0, 3,0 Hz), 1,45 (5H, m), 0,89 (6H, t, J = 9,0 Hz).

(<13>C, ppm, CDCI3): 154,0, 137,4, 134,0, 130,7, 119,2, 105,7, 99,6, 57,4, 55,7, 52,8, 38,9, 29,7,

27,6, 22,6, 11,8. M.S.: m/e = 283, 254, 240, 183, 156, 128, 98, 72.

U.V.: xmax = 296 (c=16500), 231 (e-14100, 205 (el6300)

i EtOH.

Analyse:

Teori: C, 76,28; H, 8,89; N, 14,83

Funnet: C, 76,56; H, 8,85; N, 14,71

[a]D = -34,0 (589 nm), THF, c = 0,01.

[a]D = -217,7 (365 nm).

EKSEMPEL 8

Fremstilling av (2aS,4R)-4-(di-n-propyl)amino-6-cyano-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol.

Fremgangsmåten ifølge eksempel 7 ble fulgt ved anvendelse av (2aS,4R)-1-benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-cyano-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol for å tilveiebringe tittelforbindel-sen.

EKSEMPEL 9

Fremstilling av (2aR,4S)-4-(di-n-propylamino)-6-aminokarbonyl-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol.

Polyfosforsyre (PPA, 300 ml) ble plassert i en 500 ml trehalset flaske utstyrt med en mekanisk rører, en stopper og en kondensator toppet med en nitrogeninnførsel. Reaksjonsbeholderen ble avgasset ved vakuum/spylesykluser (5x). Flasken ble deretter oppvarmet til 85-90°C (indre temp.) og (2aR,4S)-4-(di-n-propylamino)-6-amino-cyano-l,2 , 2a,3,4 , 5-heksahydrobenz[c,d]indol (22,65 g, 0,080 mol) ble porsjonsvis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble homogen når hydrolysen oppstod. Etter at alt nitril var blitt tilsatt, ble blandingen omrørt ved denne temperaturen i ytterligere 2,0 timer for å forsikre fullstendig hydrolyse. Reaksjonsblandingen ble deretter forsiktig helt på knust is og kraftig omrørt. Etter at isen var smeltet, ble pH justert med 5N NaOH til 11-12 og ekstrahert med flere porsjoner CH2CI2. Denne organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 23,53 g amid som et skum.

Sm.p. = 161-164'C

IR: (KBr): 3392 (br), 3180 (br), 2957 (m), 2934 (m),

2870 (w), 2810 (w), 1654 (s), 1584 (s), 1457 (s),

1380 (s), 1350 (s) cm-<1>.

NMR: ^H, ppm, CDCI3): 7,30 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,7

(brs, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,05-3,30

(m, 4H), 2,85 (dd, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,15 (m,

1H), 1,45 (m, 4H), 0,90 (t, 6H).

IR: 3381 (s), 3377 (s), 2956 (m), 2932 (m), 1645 (s), 1616 (s), 1585 (m), 1379 (s) cm-<1.>

M.S.: m/e = 301 (fd).

U.V.: <X>max 273 (c = 15400), 214 (c = 22300) i etanol. Analyse: Teori: C, 71,72; H, 9,02; N, 13,94

Funnet: C, 68,40; H, 8,78; N, 13,73

[a]D = -70,46 (589 nm) (CH30H, C = 1,02).

EKSEMPEL 10

Fremstilling av (2aS,4R)-4-(di-n-propyl)-6-aminokarbonyl-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol.

Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble fulgt ved anvendelse av (2aS,4R)-4-(di-n-prozey)amino-6-cyano-l , 2 , 2a,3 ,4 ,5-heksa-hydrorobenz[c,d]indol for å tilveiebringe ovennevnte produkt.

EKSEMPEL 11

Fremstilling av metyl(2aS,4R)-4-(Di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol-6-karboksylat

A. (2aS,4R)-l-(t-butyloksykarbonyl)-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol

En blanding av 10,0 g (2 mmol) (2aS,4R)-l-benzoyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol og 100 ml 3 M H2SO4 ble tilbakestrømmet under nitrogen i 2,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og det faste stoffet vasket med IM H2SO4. Filtratet og vaskingene ble kombinert, vasket med CH2CI2 og gjort basisk med 10 N NaOH. Oljen som separerte, ble ekstrahert inn i CE2C12. Etter tørking over Na2S04 ble oppløsningsmidlet avdampet og ga 6 g brun olje. Kromatografi over 100 g florisil ved anvendelse av etylacetat ga 4,82 g av en olje som ved NMR var en 1:2 blanding av (2aS,4R)-4-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol og tilsvarende des-jodforbindelse. Denne blandingen ble løst opp i 25 ml CH2CI2 og behandlet med 4,0 ml di-t-butyldikarbonat. Etter omrøring overnatt ble flyktige materialer fjernet over vakuum. Gjenværende olje ble løst opp i en liten mengde CH2Cl2 og kort oppvarmet i nærvær av noen få ml Na2CC>3 oppløsning. CH2CI2 oppløsningen ble separert og tørket overnatt Na2S04. Oppløsningsmidlet ble deretter avdampet, og produktblandingen ble kromatografert over silikagel ved anvendelse av etylacetat/toluen (1:9). Krystallinsk (2aS,4R)-l-(t-butyloksykarbonyl)-6-jod-4-(di-n-propylamino )-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol ble omkrystallisert fra isooktan for å tilveiebringe 1,89 g av produktet, sm.p. 124-128°C.

B. Metyl (2aS,4R)-1-(t-butyloksykarbonyl)-4-(di-n-propylamino )-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol-6-karboksylat

En oppløsning av 0,50 g (1,03 mmol) (2aS,4R)-l-(t-butyl-ok syk ar b onyl )-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l ,2,2a,3,4 ,5-heksahydrobenz[c,d]indol, 0,5 ml trietylamin og 50 mg (PhøP^Pd i 100 ml metanol ble oppvarmet til 55-60° C under en atmosfære av CO i 20 timer. Etter avkjøling ble oppløsnings-midlet avdampet under redusert trykk. Gjenværende olje ble løst opp i CH2CI2 inneholdende 5% metonol. Denne oppløsningen ble deretter vasket med NaCl-oppløsning og CH2CI2 ble avdampet. En oppløsning av resten i 25 ml metonol ble behandlet med 3% H202 oppløsning. Etter 30 minutter ble et fint, svart presipitat filtrert ut. Filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med CB^C^. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, deretter avdampet. Gjenværende olje ble kromatografert over 15 g silikagel ved anvendelse av først en koloni etylacetat/toluen (1:9) blanding og deretter en (1:4) blanding. 1:4 EtOAC/toluen. Noen få av de produktinneholdende fraksjonene fra kolonnen var kontaminert med PI13P. Disse fraksjonene ble ytterligere renset ved fordeling mellom fortynnet tartarsyre og CH2CI2, basifisering av det vandige laget med 1 N NaOH og ekstrahering med CH2CI2. Det totale utbyttet av metyl (2aS,4R)-l-( t-but<y>loks<y>karbon<y>l ^-(di-n-propyl am ino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol-6-karboksylat, en viskøs olje, var 0,415 g (97%).

En oppløsning av 0,284 g (0,68 mmol) metyl(2aS,4R)-l-(t-butyloksykarbonyl)-4-(di-n-propylamino )-l ,2 ,2a,3,4 , 5 - heksahydrobenz[c,d]indol-6-karboksylat i 3 ml trifluoreddiksyre ble latt stå i 1 time. Syre i overskudd ble avdampet under vakuum. Gjenværende olje ble løst opp i CH2CI2. Etter vasking av denne oppløsningen med 1 N NaOH, ble produktet ekstrahert i fortynnet tartarsyre (3 porsjoner). Denne vandige oppløsningen ble gjort basisk med 1 N NaOH, og produktet ble ekstrahert inn i CH2C12- Avdampning av Na2S04 tørket ekstrakt ga 0,214 g (95% utbytte) metyl (2aS,4R)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4 , 5-heksahydrobenz [c ,d] indol-6-karboksylat som viskøs olje.

Analyse: (C19<H>28<N>202)

Teori: C, 72,12; H, 8,92; N, 8,85

Funnet: C, 72,30; H, 9,09; N, 8,94

NMR: (300 MHz, CDCI3) S 0,89 (t, 6H, CCH3), 1,41 (dd, 1H,

3a-H), 1,48 (sextet, 4H, CH2Me), 2,17 (br d, 1H, 3E3-H), 2,49 (mult, 4H, CH2Et), 2,85 (dd, 1H, 5a-H), 3,14 (mult, 1H,. 2aH), 3,19 (mult, 2H, 2a-H & 2P-H), 3,41 (dd, 1H, 5P-H), 3,72 (mult, 1H, 4-H), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,98 (br s, 1H, 1-H), 6,43 (d, 1H, 8-H), 7,80 (d, 1H, 7-H).

EKSEMPEL 12

Fremstilling av (2aS,4R)-N,N-dimetyl-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol-6-karboksamid

A. (2aS,4R)-N,N-dimetyl-l-(t-butyloksykarbonyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]-indol-6-karboksamid

En oppløsning av 0,50 g (1,03 mmol) (2aS,4R)-l-(t-butyloksy-karbonyl - 6-j od-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydro-benz[c,d]indol (se tidligere eksempel), 5g dimetylamin og 50 mg (Ph3P)4Pd i 100 ml toluen ble oppvarmet i en autoklav under CO ved 689,5 kPa i 8 timer ved 100°C. Når den resulterende klare, gule oppløsningen ble vasket med NaCl oppløsning, ble et farveløst presipitat separert. Dette presipitatet ble samlet på et filter og grundig vasket med etylacetat inneholdende 5% metanol. Disse vaskingene ble kombindert med den opprinnelige toluenoppløsningen. Oppløs-ningsmidlene ble avdampet under redusert trykk. Gjenværende olje ble løst opp i 25 ml metanol og behandlet med noen få milliliter 3% ^ 2°2- Etter 30 minutter ble oppløsningen filtrert, fortynnet med vann og ekstrahert med CHgClg-Ekstraktet ble tørket over Na2S04 og deretter avdampet under redusert trykk. Resten ble kromatografert over 15 g silikagel ved anvendelse av suksessivt 1:9 etylacetat/toluen, 1:4 etylacetat/toluen, 2:3 etylacetat/toluen og 100% etylacetat. Som i det tidligere eksemplet krevde noen få av de produkt inneholdende fraksjonene ytterligere rensing ved fordeling mellom CH2CI2 og vandig tartarsyre. Det totale utbyttet av (2aS,4R)-N,N-dimetyl-l-(t-butyloksykarbonyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4 , 5-heksahydrobenz [c ,d] indol-6-karboksamid var 0,184 g (42%).

B. En oppløsning av 0,162 g (0,38 mmol) (2aS,4R)-N,N-dimetyl-l-(t-butyloksykarbonyl)-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol-6-karboksamid i 3 ml trifluoreddiksyre ble latt stå i 1 time. Syre i overskudd ble avdampet under vakuum. Gjenværende olje ble løst opp i CH2CI2. Etter vasking av denne oppløsningen med 1 N NaOH, ble produktet ekstrahert inn i fortynnet tartarsyre (3 porsjoner). Denne vandige oppløsningen ble gjort basisk med 1 N NaOH og produktet ble ekstrahert inn i CH2C12- Avdampning av Na2S04 tørket ekstrakt tilveiebragte 0,110 g (89% utbytte)

( 2aS,4 R ) -N , N-dimetyl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[c,d]indol-6-karboksamid som en viskøs olje.

Analyse for: (C20H31N3O)

Teori: C, 72,91; H, 9,48; N, 12,75

Funnet: C, 73,02; H, 9,47; N,. 12,88

NMR: (300 MHz, CDC13) S 0,88 (t, 6H, CCH3) , 1,40

(dd, 1H, 3a-H), 1,46 (sextet, 4H, CH2Me), 2,18 (br d, 1H, 30-H), 2,45 (octet, 4H, CH2Et), 2,63 (dd, 1H, 5a-H), 2,77 (dd, 1H, 5f3-H), 2,94 (br s, 3H, NCH3), 3,07 (br s, 3H, NCH3), 3,15 (mult, 3H, 2a-H & 2P-H & 2a-H), 3,68 (mult, 1H, 4-H), 6,43 (d, 1H, 8-H), 6,86 (d, 1H, 7-H).

Forbindelsene er blitt funnet å ha selektiv affinitet for 5-FTlA reseptorer med mye mindre affinitet for andre reseptorer. På grunn av deres evne til selektivt å reagere med 5-HT1A reseptorer, er forbindelsene med formel (I) nyttige for behandling av sykdomstilstander som krever alternering av 5-HT^^-funksjon, men uten bivirkningene som er assosiert med mindre selektive forbindelser. Denne alterneringen kan innbefatte nydannelse (en agonist) eller inhibering (en anta-gonist) av funksjonen av serotonin. Disse sykdomstilstandene innbefatter angst, depresjon, hypertensjon, syresekresjon, seksuell feilfunksjon, bevegelsessykhet, nausea, senil demens (kognisjon) og konsumptive forstyrrelser så som obesiti, alkoholisme, medikamentmisbruk og røking. En farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I er nødvendig for å behandle foregående tilstander.

Betegnelsen "farmasøytisk effektiv mengde" som anvendt heri, representerer en mengde av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen som kan redusere de negative symptomene til den bestemte sykdommen. Den bestemte dosen av forbindelsen som blir administrert vil selvfølgelig bli bestemt av de bestemte omgivende faktorene i tilfellet, inkludert forbindelsen som blir administrert, administrasjonsveien, den bestemte tilstanden som blir behandlet og lignende hensyn. Forbindelsene kan bli administrert på forskjellige måter inkludert oralt, rektalt, transdermal, subkutant, intrave-nøst, intramuskulært eller intranasalt. En typisk enkelt dose for profylaktisk behandling vil derimot inneholde fra omtrent 0,01 mg/kg til omtrent 20 mg/kg av aktiv forbindelse fremstilt ifølge denne oppfinnelsen når administrert oralt. Foretrukne orale doser er omtrent 0,5 til omtrent 10 mg/kg, ideelt omtrent 1,0 til omtrent 5 mg/kg. Når en tilstedeværende forbindelse blir gitt oralt, kan det være nødvendig å administrere forbindelsen mer enn én gang pr. dag, for eksempel hver åttende time. For IV administrasjon ved bolus, vil dosen være fra omtrent 1,0 jjg/kg til omtrent 3000 >jg/kg, fortrinnsvis omtrent 50 jig/kg til omtrent 500 jjg/kg.

Følgende eksperiment ble utført for å demonstrere evnen som forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har til å reagere med serotinin la-reseptorer. Denne generelle fremgangsmåten er angitt i Wong et al., J. Neural Transm. 71:207-218 (1988).

Hann-Sprague-Dawley-rotter (110-150 g) fra Harlan Industries (Cumberland, IN) ble matet med Purina Chow etter behov i minst 3 dager før de ble anvendt i studiene. Rottene ble drept ved avhugging av hodet. Hjernene ble hurtig fjernet og cerebral corticer ble dissikert ut ved 4°C.

Hjernevev ble homogenisert i 0,32 M sukrose. Etter sentrifu-gering ved 1000 x g i 10 min. og deretter ved 17000 x g i 20 min., ble en rå synaptosomal fraksjon sedimentert. Pelleten ble suspendert i 100 vol 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, inkubert ved 37°C i 10 min. og sentrifugert ved 50000 x g i 10 min. Fremgangsmåten ble gjentatt og sluttpelleten ble suspendert i isavkjølt 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Ved radioligandbindings-metoden er seter spesifikt merket ved tritiert 8-hydroksy-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (<3>H-8-0H-DPAT) blitt identifisert som 5-HT^^-reseptorer.

Binding av (<3>H-8-0H-DPAT) ble utført ifølge den tidligere beskrevne metoden ["Wong et al., J. Neural Transm. 64:251-269

(1985)]. Synaptosomale membraner isolert fra cerebral cortex ble inkubert ved 37° C i 10 min. i 2 ml 50 mM Tris-HCl, pH 7,4; 10 jjM pargylin; 0,6 mM askorbinsyre; 0,4 nM <3>H-8-0H-DPAT; og fra 1 til 1000 mM testf orbindelse. Binding ble avsluttet ved filtrering av prøvene under redusert trykk gjennom glassfiber (GFB) filtere. Filtrene ble vasket to ganger med 5 ml iskald buffer og plassert i scintillasjonsbe-holdere med 10 ml PCS (Amersham/Searle) scintillasjonsvæske. Radioaktivitet ble målt med et væskescintillasjonsspectro-meter. Umerket 8-OH-DPAT ved 10 jjM ble også innbefattet i separate prøver for å etablere uspesifikk binding. Spesifikk binding av <3>H-8-0H-DPAT er definert som forskjellen av radioaktivitet bundet i fravær og i nærvær av 10 pM umerket

8-OH-DPAT.

Resultatene av vurderingen av forskjellige forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, er angitt nedenfor i tabell I. I tabell I angir den første kolonnen eksempel-nummer av den vurderte forbindelsen; og den andre kolonnen tilveiebringer mengden av testforbindelse uttrykt i nanomolar konsentrasjon nødvendig for å inhibere binding av <3>H-8-0H-DPAT) med 50%, og er angitt i tabell I som IC50. For disse forbindelsene som inhiberer bindingen av <3>H-8-0H-DPAT ved mindre enn 50%, er prosent inhibisjon angitt i parentes. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis formulert før administrering. En farmasøytisk formulering kan omfatte en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynnings-middel eller eksipient derav.

De farmasøytiske formuleringene kan bli fremstilt ved kjente fremgangsmåter ved anvendelse av velkjente og lett tilgjengelige ingredienser. Ved fremstilling av sammensetningene vil det aktive ingredienset vanligvis bli blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer. Sammensetningene kan dermed være i form av tabletter, piller, pulvere, tabletter, puter, cacheer, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, aerosoler (som et fast eller i et flytende medium), salver inneholdende for eksempel opp til 10% vekt-% aktiv forbindelse, bløte og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare oppløsninger og sterilt pakkede pulvere.

Formuleringene kan i tillegg innbefatte smøremidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og suspenderingsmidler, konserveringsmidler, fuktemidler og smaksmidler. Sammensetningene kan bli formulert for å tilveiebringe hurtig, vedvarende eller forsinket frigjøring av det aktive ingredienset eller administrasjon til pasienten ved anvendelse av fremgangsmåter som er velkjente.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel II hvor: A er hydrogen eller Q er OR<3> eller NR<5>R<6>; R<2> er hydrogen eller C^- C^ alkyl;R<3> er C^-Cg-alkyl; R<1> er hydrogen, eventuelt med C3-C5 cycloalkyl, C1-C4 alkoksykarbonyl eller hydroksy substituert C1-C4 alkyl, -(CH2)nS(C1-C4-alkyl) eller -(CH2)nCONR9R10;n er 1-4;R<5> og R<6> er hver uavhengig hydrogen eller C1-C4 alkyl, forutsatt at R<5> og R^ ikke begge er hydrogen,R9 og R<10> er hver uavhengig hydrogen eller C5-C8 cykloalkyl forutsatt at når en av R<9> eller R<10> er en cykloalkyl er den andre hydrogen; X er oksygen; B er hydrogen og konfigurasjonen i posisjon 2a er S og i posisjon 4 er R, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.karakterisert ved å a) omsette når A er en forbindelse med formel hvor:R<1> og R<2> er som definert ovenfor og B er en amino-blokkerende gruppe, med CO og Q-H i nærvær av en palladiumkatalysator; og avspalter den aminoblokkerende gruppe B, eller b) hydrolysere en forbindelse med formel hvor:R<1> og R<2> er som definert ovenfor og B er en amino-blokkerende gruppe, med polyfosforsyre; og avspalter gruppen B; c) omsette en forbindelse med formel hvor: A, R<2> og n er som angitt ovenfor, B er en amino-blokkerende gruppe og L er en avspaltbar gruppe, med en tiol med formel (C1-C4-alkyl)SH for å tilveiebringe en forbindelse med formel (II) hvor R<1> er -(CH2 )nS( C-L-C^-alkyl ); og eventuelt avspalter gruppen B d) omsette en forbindelse med formel hvor: A, B og R2 er som angitt ovenfor med et amid med formel (hvor m er 0 til 3) for å tilveiebringe en forbindelse med formel (II) hvor R<1 >er -(C<H>2)n-CONR9R<10> og eventuelt avspalter gruppen B eller e) reduktivt alkylere en forbindelse med formel hvor: A, B og Ri er som definert ovenfor, med et aldehyd med formel (C^-C3~alkyl)-C(0)H for å tilveiebringe en forbindelse med formel (II) hvor R<2> er C^-C4 alkyl.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel der Q er OR<3>; B er hydrogen; R1, R<2> og R<3> er hver uavhengig C^-C4 alkyl; og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende eventuelt substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse hvor R<1> og R<2> er hver C2-C3alkyl, R<3> er metyl, etyl eller isopropyl og farmasøytisk akseptable salter derav .karakterisert ved at man anvender tilsvarende eventuelt substituerte utgangsmaterialer.

4 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av en forbindelse hvor R<1> og R<2> er hver n-propyl, R<3> er metyl eller etyl og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende eventuelt substituerte utgangsmaterialer.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R<1> og R<2> er hver uavhengig hydrogen, Q er NR5R<6 > hvor R<5> og R<6> er uavhengig hydrogen, C-l-C4 alkyl, forutsatt at R<5> og R<6> ikke begge er hydrogen, B er hydrogen; og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende eventuelt substituerte utgangsmaterialer.

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 5 for fremstilling av en forbindelse hvor R<1> og R<2> er uavhengig C2~C3alkyl, R<5> og r<6> er uavhengig hydrogen eller C^-C4alkyl, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende eventuelt substituerte utgangsmaterialer .

7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 6 for fremstilling av en forbindelse hvor R<*> og R<2> hver er n-propyl, R<5> og R^ er hver metyl og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende eventuelt substituerte utgangsmaterialer.