FI108224B - Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi - Google Patents

Description

108224

Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya D-vitaminanaloger

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa tähän saakka tuntematon yhdisteluokka, johon kuuluvilla yhdisteillä on tulehdusta torjuvia ja immuunivastetta muokkaavia (immunomoduloivia) vaikutuksia sekä voimakasta aktiivisuutta, joka kohdistuu tiettyjen solujen, syöpäsolut ja ihosolut mukaan lukien, erilaistumisen indusointiin ja epätoivotun lisääntymisen estämiseen. Näitä yhdisteitä voidaan sisällyttää farmaseuttisiin valmisteisiin ja valmisteiden annostelu-yksiköihin ja niitä voidaan käyttää toimenpiteissä, joilla pyritään hoitamaan ja estämään ennakolta lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, erityisesti munuaisten toimintahäiriöön liittyvää sekundääristä lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, sekä lukuisia sairaalloisia tiloja, joista voidaan mainita sokeritauti (diabetes mellitus), kohonnut verenpaine, akne, hiustenlähtö (alopecia), ihon vanheneminen, immuunijärjestelmän epä-tasapaino, sellaiset tulehdussairaudet kuten nivelreuma ja .·, ; astma sekä sairaudet, joiden tunnusomaisena piirteenä on solu-jen epänormaali erilaistuminen ja/tai lisääntyminen kuten esimerkiksi hilsetystauti (psoriasis) ja syöpä, ehkäisemään t‘ , ja/tai hoitamaan steroidien aiheuttamaa ihon surkastumista, ja : edistämään luukudoksen muodostumista ja hoitamaan luukatoa ' (osteoporosis) .

• · ·

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat yhdisteet ·***: esitetään yleisellä kaavalla I op

*:* V/R

* · * « · · ;··:· jr r JL, i 2 108224 jossa kaavassa R on suora- tai haaraketjuinen, tyydyttynyt tai tyydyttymätön valinnaisesti hydroksiryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, joka sisältää 4-12 hiiliatomia, ja sisältää mahdollisesti rengasrakenteen, ja jossa vähintään yksi hiili-atomeista, joka ei sisällä hydroksyyliryhmää, on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai atsidoryhmällä.

R on edullisesti kaavan II mukainen ryhmä Y1 R1

I I

-(CHa)n-( C )ct-(CH2)m-C1-X II

I I

Y2 R2 missä Q on 0 tai 1, ja n ja m ovat toisistaan riippumatta 0 tai kokonaislukuja 1-6; Y1 ja Y2 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni tai atsido; R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa sykloalkyyliä, tai ne voivat muodostaa yhdessä ryhmän X käsittävän hiiliatomin (merkitty tähdellä kaavassa II) kanssa C3-Ca-hiilisyklisen renkaan; R1 ja R2 voivat olla valinnaisesti substituoituja atsidoryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla; X tarkoittaa vetyä tai hydroksia.

! Oheisessa keksinnössä ilmaisulla "alempi alkyyli" tarkoitetaan • 1 suora- tai haaraketjuista tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä ··» ·· hiiliketjua, joka sisältää 1-5 hiiliatomia, ja ilmaisulla * ‘ "alempi sykloalkyyli" tarkoitetaan tyydyttynyttä tai tyydytty- *.· : mätöntä Ca-C-r-hiilisyklistä rengasta. Halogeeni tarkoittaa ·♦· f/ · fluoria, klooria, bromia tai jodia.

.Erityisesti H1 ja R2 on toisistaan riippumatta valittu ryhmäs-»«· « tä, jonka muodostavat vety, metyyli, etyyli, propyyli, isopro- pyyli, Joutyyli, isobutyyli, tert-butyyli, sek-butyyli, pentyy-: ;1 li, fluorimetyyli, difluorimetyyli, trifluorimetyyli, penta- fluorietyyli, 2,2,2-trifluorietyyli, 2-fluoripropyyli-2, 3-fluoripentyyli-3, kloorimetyyli, trikloorimetyyli, 2-kloori-propyyli-2, 3-klooripentyyli-3, bromimetyyli, 2-bromipro- 3 108224 pyyli-2-, 3-bromipentyyli-3, jodimetyyli, 2-jodipropyyli-2, 3-jodipentyyli-3, atsidometyyli, 2-atsidopropyyli-2/ ja 3-atsi-dopentyyli-3.

Kuten kaavoista I ja II nähdään, symbolien R, Y1, Y2, X, R1, ja R2 merkityksestä riippuen keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla monessa diastereoisomeerisessa muodossa. Keksinnön piiriin kuuluvat kaikki nämä diastereoisomeerit puhtaassa muodossa sekä näiden diastereoisomeerien seokset. Lisäksi keksinnön piiriin kuuluvat kaavan I mukaisten yhdisteiden esilääkkeet, joissa yksi tai usempi hydroksiryhmistä on naamioitu ryhmäksi, joka voi muuntua takaisin hydroksiryhmäksi in vivo.

Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R ei ole substi-tuoitu hydroksilla ovat toisentyyppisiä esilääkkeitä. Nämä yhdisteet ovat suhteellisen inaktiivisia in vitro, muuntuen kuitenkin aktiivisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi entsy-maattisen hydroksylaation seurauksena potilaalle antamisen j älkeen.

On osoitettu, että la, 2 5-di hydroksi vitamiini D3:11a [1, 25(OH)2D3] on vaikutusta interleukiinien vaikutuksiin ja/tai tuotantoon [Muller, K. et ai, Immunol. Lett. 17, 361-366 (1988)], mikä osoittaa, että tätä yhdistettä voidaan 4 ehkä käyttää hyväksi hoidettaessa sairauksia, joiden tunnus- *♦ omaisena piirteenä on immuunijärjestelmän vajaatoiminta, ja • · . «· joista esimerkkeinä voidaan mainita autoimmuunisairaudet, • ♦ · 7 1 · « *I*.‘ AIDS, isännän ja siirrännäisen väliset reaktiot (host versus • · · * graft reactions) sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot tai muut sellaiset tilat, joiden tunnusomaisena piirteenä on interleu- ( 1 ί·ϊ : kiini-1: n epänormaali tuotanto, esimerkiksi tulehdussairaudet >«· V kuten nivelreuma ja astma.

«

1 I ( S

Samoin on osoitettu, että 1,25(0H)2D3 kykenee stimuloimaan * solujen erilaistumista ja estämään solujen liiallista lisääntymistä [Abe, E. et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. , USA, 78, 4990-4994 (1981)], ja alalla on ehdotettu, että tämä yhdiste 4 108224 saattaisi olla käyttökelpoinen hoidettaessa sellaisia sairauksia, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, ja joista voidaan mainita leukemia, myelofibrosis ja psoriasis.

Alalla on samoin ehdotettu yhdisteen 1, 25(0Hj2D3 tai sen esi-lääkkeen la-OH-D3 käyttöä hoidettaessa kohonnutta verenpainetta [Lind, L. et ai., Acta Med. Scand. , 222, 423-427 (1987)] ja sokeritautia [Inomata, S. et ai. , Bone Mineral, 1, 187-192 (1986)]. Eräänä muuna osoituksena yhdisteen 1,25(0H)2D3 käyttökelpoisuudesta on se jokin aika sitten tehty havainto, että perinnöllinen D-vitamiinin vastustuskyky ja hiustenlähtö ovat sidoksissa toisiinsa: hoito yhdisteellä 1,25(0H)2D3 voi edistää hiusten kasvua (Editorial, Lancet, 4. maaliskuuta, 1989, sivu 478). Samoin sen tosiseikan, että yhdisteen 1,25(0H)2D3 paikallinen käyttö pienentää talirauhasten kokoa syyrialaisten hamsteriurosten korvissa, perusteella voidaan olettaa, että tämä yhdiste voi olla käyttökelpoinen aknea hoidettaessa (Malloy, V. L. et ai. , The Tri continental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).

Kuitenkin tällaisissa 1, 25(OH)2D3-indikaatioissa hoitomahdollisuuksia rajoittaa huomattavasti tämän hormonin hyvin tunnettu tehokas, kalsiummetaboliaan kohdistuva vaikutus; pitoisuuden suureneminen veressä johtaa nopeasti veren liian suureen kalsiumpitoisuuteen. Niinpä tämä yhdiste ja sen tehokkaat synteettiset analogit eivät ole täysin tyydyttäviä ajatellen 4 * niiden käyttöä lääkkeenä esimerkiksi hilsetystaudin (psori- • · « '**.* asis), leukemian tai immuuni sairauksien hoidossa, joka saattaa » · · ’* edellyttää lääkkeen jatkuvaa antamista suhteellisen suurina annoksina.

4 · » * · * · * ·*♦ · M* V : Tunnetaan lukuisia Ds-vitamiinin oksa-analogeja. la, 25—dihyd- roTcsi-2D-oksa-21-norvitamiinin D3 ja la-hydroksi'-20-oksa-21 - 4 * t ·, norvitamiinin D3 ovat kuvanneet N. Kubodera et ai julkaisussa » »

Chem. Pharm. Bull., 34, 2286 (1986), la,25-dihydroksi-22-oksa-vitamiinin D3 ja 25-hydroksi-22-oksavitamiinin D3 ovat kuvanneet E. Myrayama et ai julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 34, 5 108224 4410 (1986), J. Abe et ai julkaisussa FEBS Lett. 226, 58 (1987) ja EP-hakemus 184112. la, 25-dihydroksi-23-oksavitamiini D3 on kuvattu EP-hakemuksessa 78704, ja lukuisia D3-vitamiinin 22-oksa-analogeja on kuvattu kansainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/DK90/00037 ja kansanvälisessä patenttihakemuksessa PCT/DK90/0003 6.

In vitro-kokeet osoittavat, että eräillä näistä yhdisteistä voi olla etuja yhdisteeseen 1,25(0H)2D3 verrattuna. Siten la-25-dihydroksi-22-oksavitamiinilla Da on vain neljästoista osa yhdisteen 1,25(0H)2D3 affiniteetista kananpojan suolistossa esiintyviin reseptoreihin, heikompi affiniteetti kuin yhdisteellä 1,25(0H)2D3 ihmisen myeloidileukemiasolulinjassa (HL-60) esiintyviin reseptoreihin, ja hyvin korkea aktiviteet-' ti HL-60-solujen erilaistumisen indusoinnissa.

D-vitamiinianalogin käyttökelpoisuus edellä mainituissa indikaatioissa ei riipu ainoastaan sitoutumisaffiniteetin suotuisasta suhteesta relevantteihin reseptoreihin verrattuna suoliston reseptoreihin vaan myös yhdisteen kohtalosta organismissa.

Nyt on todettu, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joilla-on halogeeni sopivissa asemissa sivuketjussa, on edullinen" :/. selektiivisyys suhteessa reseptorisitoutumiseen ja samalla niiden biologinen saatavuus ja stabiilisuus aineenvaihdunnassa « ··· on hyvä verrattuna yhdisteeseen 1, 25 (OH) 2D3.

• « • · ; .·. Yhdisteiden selektiivisyyttä havainnollistaa se tosiasia, että « « · ’II.* vaikka niillä on suuri affiniteetti kas vai ns oi uj en reseptorei-• · · hin (samansuuruinen tai parempi kuin yhdisteen 1, 25(OH)2D3) ja vaikka niiden pitoisuus, joka on tarpeen indusoimaan solun t 6 · ··· * erilaistumista ihmisen monosyyttisessa kas vai ns oi ui inj assa, on * · · , V * samansuuruinen tai huomattavasti alhaisempi kuin se pitoisuus yhdistettä 1,25(0H)2D3, jolla pitoisuudella saadaan aikaan • « . vastaava teho, niin kuitenkin niiden sitoutumisaffiniteetti suoliston reseptoreihin on alhaisempi kuin yhdisteen 1,25(OH)2D3 affiniteetti. Rotissa suoritetuissa in vivo kokeissa yhdisteet ovat vähemmän aktiivisia kuin l,25(OH)aD3, kun 6 108224 kyseessä on virtsan liikakalkkisuus (hypercalciuria) ja veren liiallinen kalkkipitoisuus (hypercalcemia).

Tästä syystä keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisen hyvin sekä paikallisesti että systeemisestä toteutettaviin hoitaviin ja ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin, joiden kohteena ovat sellaiset ihmisessä ja eläimissä esiintyvät häiriötilat, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali erilaistuminen ja/tai lisääntyminen, kuten tietyt dermatologiset häiriöt, mukaanlukien psoriasis ja tietyt syöpämuodot, esim. leukemia ja myelofibroosi, ja sairaudet, joille on tunnusomaista immuunijärjestelmän epätasapaino, esim. autoimmuunisairaudet, tai AIDS, ja saamaan aikaan haluttu immunosuppressio esimerkiksi transplantaatiomenetelmissä, sekä aknen, sokeritaudin ja korkean verenpaineen ja tulehdussairauksien kuten nivelreuman ja astman hoitomenetelmät. Koska keksinnön mukaiset yhdisteet voivat edistää hius follikkelisolujen erilaistumista, näitä yhdisteitä voidaan käyttää alopecian hoidossa. Alustavat tutkimukset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet voivat kumota ihon vanhenemiseen liittyviä rumentavia piirteitä, esimerkiksi valon vaikutuksesta vanhentuneessa ihossa.

Yhdisteet I voidaan edullisesti valmistaa D-vitamiinijohdannai- :‘· sesta 1 (tai sen 20R-isomeeristä); (Tetrahedron, 43, 4609 ; ( 1987)) kaaviossa 2 osoitettuja reittejä pitkin. Johdannaisen ·;· 1 hapetus esimerkiksi käyttäen van Rheenen menetelmää (Tetra- • · ·;··· hedron Lett. , 1969, 985) tuottaa ketonin 2, joka pelkistetään : 20R-alkoholiksi 3_. Kun käytetään sopivaa kiraalista pelkistä- « « I · vää ainetta, alkoholi 3 voidaan valmistaa hyvin korkealla • « * *"“* stereoselektiivisyydellä, mutta alkoholi 3^ valmistetaan edulli- . . sesti ketonin 2 NaBH^-pelkistyksellä ja poistaen pieni määrä • · · ““ ·”,· vastaavaa 20S-alkoholia kromatografisesti. Alkoholin O-alky-’·' loi nti yhdisteen III saamiseksi toteutetaan käsittelemällä : · : yleisen kaavan Z-R3, missä Z on irtoava ryhmä kuten bromi, : jodi, p-tolueenisulf onyylioksi, metaanisulfonyylioksi tai trifluorimetaanisulfonyylioksi, ja R3 on R (kaavan I mukainen) tai valinnaisesti radikaali, joka voidaan muuntaa R: ksi missä tahassa sopivassa myöhemmässä vaiheessa (tai useissa vaiheis- 7 108224 sa), mukaisella sivuketjunrakennusryhmällä emäksisissä olosuhteissa. Siten R3 yhdisteissä III, IV, V ja VI ei välttämättä tarkoita samaa ryhmää tietyn synteesin kaikissa vaiheissa. R3: n muuntaminen R: ksi voi hyvin käsittää useita vaiheita ja siihen voi mahdollisesti liittyä molekyylin herkän trieenisys-teemin väliaikainen suojaaminen. Lukuun ottamatta sivuketjun (R3) mahdollisesti välttämätöntä sisäistä muuntamista, yhdisteen III muuntaminen yhdisteeksi I käsittää fotoisomerointi-vaiheen ja desilylointivaiheen, jotka vaiheet ovat analogisia muiden D-vitamiinianalogien viimeisten synteesivaiheiden kanssa (katso EP patentti 0 227 826).

Yleensä sivuketjufragmentilla R3-Z on rakenne Z-tCHa^-CCCY1) (Y2 ) ) q- (CH=) m-C (R1) (R2 ) -OR5 joka tyypillisesti viittaa siihen, että R3 on identtinen kaavan II kanssa, missä X on suojattu OH-ryhmä (R5 esim. = tetra-hydropyranyyli tai trialkyylisilyyli). Irtoava ryhmä Z tulisi valita siten, että se on reaktiivisempi kuin substituentit Y1 ja Y2 tai vastaavat heteroatomit R1: ssä ja R2: ssa.

Sivuketjun rakennusryhmät ovat joko tunnettuja yhdisteitä (julv*· kaisussa S.-J. Shiney et ai, J. Org. Chem. , 53, 1040 ( 1988) kuvattu (R)- ja (S)-4-(1-etoksietoksi)-3-fluori-l-j odi-4-me- ( tyylipentaani, ja US-patentissa 4,421, 690, J. J. Partridge et ai kuvattu 4-(1-etoksietoksi)-3, 3-difluori-l-jodi-4-metyyli- • · . . pentaani, tai ne voidaan valmistaa kaaviossa 1 osoitettuja **’.* reittejä pitkin. On selvää, että tiettyjen fragmenttien syntee-• · · si voi suuresti vaihdella, ja taulukossa 1 esitettyjen tiettyjen yhdisteiden synteesi on kuvattu valmistuksissa vain esimer- • · kin vuoksi.

2 • · · • · · • · ·

Seuraavia tavanomaisia lyhenteitä on "käytetty kaikkialla tässä .···. julkaisussa: Me = metyyli; Et = etyyli; Pr11 = n-propyyli; Pr1 = isopropyyli; Bu* = tert-butyyli; MOM = metoksimetyyli; EE = 1-etoksietyyli; THP = tetrahydro-4H-pyran-2-yyli; THF = tetra-·. . hydrofuraani: Ts = p-tolueenisulfonyyli; TBA = tetra-(n-butyy- 8 108224 li)-ammonium; TMS = trimetyylisilyyli; TBDMS = tert-butyylidi-metyylisilyyli; DMF = dimetyyliformamidi.

« » i · ♦ « 1 · · ♦ 9 108224

Kaavio 1 γΐ v1 I 0 b I -, H°-(CK2ln-C-(CH2)m-C°E- -, Z-(CH2)n-C-(CH2)m-COR1 ‘2 '2 Y1 Y1

I b I

HO-(CH_) -C-(CH0) -COOMe-> Z-(CH_)-C-(CH,) -COOMe a k k a γώ a a Y1 R1 Y1 R1 I I b ||

—> HO-(CH_) -C-(CH„) -C-OH-> Z-(CH.)„-C-(CH,) -C-OH <—I

2n> 2 m j 2ri| 2 rn I

I o 12 I 2 I 2 Y^ Rz Y^ 2^« \ k Y1 R1 \ Y1 R1 4 I I \f I I 5

Y2 R2 \ ® Y / R

d 'v y/ b : Y1 ^ R1 \ Y1 R1 ^ ; 4 I I 5 e I I 5 R^O-(CH.) -C-(CH,) -C-ORd -> HO-(CH,) -C-(CH.) -C-OR3 , 2 n I 2m, 2n, 2m, Y2 r2 I Y2 © r2 g • · • · · *i 11 ... . γ1 γ-L R± V: 4 I I I 5 R^O-(CH,) -C-(CH,) -MgBr CH,=CH-(CH.) ,-C-(CH ) -C-OR3 2 n I 2 m J 2 2 n-2 , 2m, k . 12 '2

= :·: Y ' Y © R

• · · · d Y1 Y1 R1

: I a I ' I

. ’· CH2=CH-(cH2)n-2-C- (¾) m-COOMe -> CH2=CH- (CH.,) n.2-C- (0¾) m-C-OH

k (Et) L k y2 1 08224 10

Huomautuksia kaavioon 1 a) reaktio organometallireagenssin kanssa (esim. R2MgBr, R2MgI tai R2Li) b) ryhmän OH muuntaminen irtoavaksi ryhmäksi (esim. tosylaatio kun Z = OTs tai bromaus kun Z= Br).

c) primäärisen alkoholiryhmän selektiivinen suojaus (R4 on tyypillisesti asetaatti- tai bentsoaattiryhmä) d) hydroksyyliryhmän suojaus (esim. tri(alempi alkyyli)silyy-li, MOM tai THP) e) primäärisen alkoholiryhmän selektiivinen suojaryhmän poisto (esim. K2CO3 tai LiAlH*) f) hydroksyyliryhmän suojaryhmän poisto (esim. TBA-F- tai HF) g) hydroboraus - hapetus (boraanikompleksi + alkalinen per-oksidi) h) Grignard-reaktio kaavan R^CO-R2 mukaisen ketonin kanssa • t • * • · • « ♦ < ♦ «·· : : : • * ♦ * · 4*4 ··· ♦ « · · f # ♦

»·♦ N

• « 11 108224

Kaavio 2 X. /CH0 \^o - 20 a I ,~p N * ti 1 2 kJ—

b N= JTH

I fi

\ OR3 H

C I ,... .,. I

M - --Si*0'' \^^*0'Si —

1N N I I

III 3 d, e f

T

lj ” |Th

04 jf\ V

·:··: si o' x/^o-si — ho''

. . 1 I V

- : IV j VI

ί«< 'S^s*s^ss^^ss^ y *««# ;' *'; d ;,4,; ΗΟ'^Χ/^ΟΗ ^

\ V

12 108224

Huomautuksia kaavioon 2 a) hapetus esim. Osalla, katalyyttinä Cu(AcO)2, 2, 2'-bipyridyy-li ja 1, 4-diatsabisyklo[ 2, 2, 2 ]oktaani b) pelkistys (esim NaBH4: 11a)

c) alkylointi sivuketjufragmentilla R3-Z emäksen (esim. KOH, KOBu^ tai KH) läsnäollessa katalyytin kanssa tai ilman katalyyttiä (esim. 18-Crown-6) liuottimessa, esim. THF

d) valinnainen funktionaalisen ryhmän modifikaatio sivuketjussa e) isomerointi h\)-triplettiherkistimellä, esim. antraseeni f) suojaryhmänpoisto TBA-F-: 11a tai HF: 11a

Tulisi huomata, että vaikka esitetyillä välituotteilla voi olla hydroksyyliryhmät suojattuina tert-butyylidimetyylisilyy-lieettereinä, keksinnön piiri ei sulje pois alalla hyvin tunnettujen vaihtoehtoisten hydroksyyliä suojaavien ryhmien (kuten sellaiset, jotka on kuvattu julkaisussa T. W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", Wiley, New York, .:. 1981) käyttöä yhdessä suojaryhmän poistolle vaihtoehtoisten • · reaktioiden kanssa.

• · « ♦ : : : ”^.r Oheisia yhdisteitä on tarkoitus käyttää farmaseuttisissa koos- i : : * tumuksissa, jotka ovat käyttökelpoisia edellä kuvattuja, ihmisessä ja eläimissä esiintyviä häiriötiloja hoidettaessa.

• · · 4 4 « • ·« « • · · V ' Hoitavaan vaikutukseen tarpeellinen määrä kaavan I mukaista yhdistettä (jota kutsutaan seuraavassa aktiiviseksi aineosak-si) riippuu luonnollisestikin sekä erityisestä yhdisteestä, * · antotavasta että hoidettavasta nisäkkäästä. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, nivelen sisäisesti, ruuansulatuskanavan kautta tai paikallises- 13 108224 ti. Ne imeytyvät hyvin ruuansulatuskanavan kautta annettuina, ja tämä onkin edullinen antotapa systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa. Dermatol ogi s ten häiriötilojen, kuten psoriasis, hoidossa paikalliset tai ruuansulatuskanavan kautta annettavat muodot ovat edullisia.

Hengitystiesairauksien kuten astman hoidossa aerosoli on edullinen.

Vaikka on mahdollista antaa aktiivista aineosaa yksinään raaka-kemikaalina, on edullista antaa se farmaseuttisena valmisteena. Edullisesti aktiivinen aineosa käsittää 1 ppm - 0,1 % valmisteen painosta.

Käsitteellä "annosteluyksikkö" tarkoitetaan sellaista jakamatonta eli yksittäistä annosta, joka voidaan antaa potilaalle ja joka on helposti käsiteltävissä ja pakattavissa säilyen fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina yksikköannoksena, joka käsittää aktiivista materiaalia joko sellaisenaan tai sekoitettuna kiinteisiin tai nestemäisiin farmaseuttisiin laimentimiin tai kantajiin.

Oheisen keksinnön mukaiset valmisteet, jotka on tarkoitettu sekä ihmis- että eläinlääketieteellistä käyttöä varten, käsit-. tävät aktiivista aineosaa yhdistettynä sille sopivaan farma- seuttisesti hyväksyttävään kantajaan sekä valinnaisesti muihin * · lääkitseviin aineisiin. Käytettävän yhden tai useamman kanta- • * . . jän on oltava "hyväksyttävä" ollen sopiva yhteen valmisteen • * « muiden aineosien kanssa, olematta haitallinen valmisteen vas- : : : • taanottajalle.

V » : Tällaisista valmisteista voidaan mainita ne, joita voidaan • ·· v ' antaa -suun .kautta, peräsuol-en kautta, ruuansulatuskanavan :·,·. ulkopuoli s es ti (mukaan lukien ihon alaisesti, lihaksen sisäi- .···, sesti ja laskimon sisäisesti), nivelen sisäisesti ja joita * * voidaan käyttää paikallisesti.

14 108224 Nämä valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti annosteluyksikkÖi-nä ja ne voidaan valmistaa millä tahansa, farmaseutiikassa hyvin tunnetulla menetelmällä. Nämä kaikki menetelmät käsittävät vaiheen, jossa aktiivinen aineosa yhdistetään kantajaan, joka sisältää yhtä tai useampaa lisäkomponenttia. Yleisesti, nämä valmisteet valmistetaan siten, että aktiivinen aineosa sekoitetaan tasaisesti ja huolellisesti nestemäiseen kantajaan tai hienojakoiseen kiinteään kantajaan tai kumpaankin, minkä jälkeen tarvittaessa tästä tuotteesta muodostetaan toivotunlainen valmiste.

Oheisen keksinnön mukaiset, suun kautta annettavat valmisteet voivat olla erillisinä yksikköinä kuten kapseleina, lääkepus-seina, tabletteina tai pinnoitettuina tabletteina, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista aineosaa; jauheena tai rakeina; liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa nesteessä tai vettä sisältämättömässä nesteessä; tai öljy-vedessä emulsiona tai vesi-öljyssä emulsiona. Aktiivinen aineosa voidaan myös antaa suupaloina, lääkepuuron tai tahnan muodossa.

Tabletti voidaan valmistaa siten, että aktiivinen aineosa puristetaan tai muovataan valinnaisesti yhdessä yhden tai useamman lisäkomponentin kanssa. Kokoonpuristettuja tabletteja voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa vapaasti juoksevassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina olevasta ak- » · tiivisesta aineosasta, johon on valinnaisesti sekoitettu side- • « . , ainetta, liukastusainetta, inerttiä laimenninta, pinta-aktii- \ · rt vista tai dispergoivaa ainetta. Muovattuja tabletteja voidaan *·* valmistaa muovaamalla sopivassa koneessa seoksesta, joka sisältää jauhemaista aktiivista aineosaa sekä sopivaa kantajaa i.i i ja joka on kostutettu inertillä nestemäisellä laimentimella.

et» i * r

Peräsuolen kautta annettavat valmisteet voivat olla peräpuik-,···, koina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa sekä kantajaa r · kuten kaakaovoita, tai peräruiskeena.

15 108224

Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti aktiivista aineosaa sisältäviä, steriilejä öljymäisiä tai vesipitoisia preparaatteja, jotka ovat edullisesti isotonisia vastaanottajan veren kanssa.

Nivelen sisäisesti annettavat valmisteet voivat olla esimerkiksi mikrokiteisessä muodossa olevaa aktiivista aineosaa sisältävinä, steriileinä, vesipitoisina preparaatteina, esimerkiksi mikrokiteiden vesisuspensiona. Liposomaalisia valmisteita tai biologisesti hajoavia polymeerijärjestelmiä voidaan myös käyttää aktiivisen aineosan sisällyttämiseksi sekä nivelen sisäisesti että silmään annettaviin preparaatteihin.

Paikallisesti, mukaanlukien silmän hoitoon käytettäviä valmisteita ovat nestemäiset tai puolittain nestemäiset preparaatit, joista voidaan mainita linimentit, lotionit, lääkelaastarit, öljy-vedessä ja vesi-öljyssä emulsiot kuten voiteet, juoksevat voiteet, mukaanlukien silmään tarkoitetut voiteet, tai tahnat; tai ne voivat olla liuoksina tai suspensioina kuten tippoina, mukaanlukien silmätipat.

Astmaa hoidettaessa voidaan käyttää sisäänhengitettävää jauhetta, joka on itsestään leijuuntuvana (self-propelling) tai sumutettavana valmisteena, jota annostellaan erilaisista suihke- tai sumutepulloista (nebulizer, atomizer). Kun tällais-·♦♦ ta valmistetta annostellaan, sen hiukkaskoko on edullisesti • i alueella 10-100 μ.

• * • < • · * • · · "I** Tällaiset jauheet ovat kaikkein edullisimmin erittäin hienoksi I < · * • * * jauhettuna jauheena, jota voidaan annostella keuhkoihin jauheelle tarkoitetusta inhalaattorista, tai itsestään leijuuntu- ft * f · vina, annosteltavina jauhevalmisteina. Itsestään leijuuntuvien «M » t · V ' liuos- j-a -suihkevalmistei-d-en tapauks-essa vaikutus voi-daan ; saavuttaa joko valitsemalla sellainen venttiili', jolla on • · \ toivotut suihkeominaisuudet (eli joka kykenee tuottamaan suihkeen, jolla on toivottu hiukkaskoko), tai sisällyttämällä aktiivista aineosaa suspendoituna jauheena, jolla on määrätty hiukkaskoko. Tällaiset itsestään leijuuntuvat valmisteet voi- 16 108224 vat olla joko jauhetta annostelevia valmisteita tai sellaisia valmisteita, joista aktiivista aineosaa voidaan annostella liuos- tai suspensiopisaroina.

Nämä itsestään leijuuntuvat, jauhetta annostelevat valmisteet käsittävät kiinteän aktiivisen aineosan dispergoituja hiukkasia sekä nestemäistä ponneainetta (leijuttavaa ainetta), jonka kiehumispiste on alle 18 'C ilmakehän paineessa. Tämä nestemäinen ponneaine voi olla mitä tahansa sellaista ponneainetta, jonka tiedetään sopivan lääkkeiden antamiseen, ja josta esimerkkeinä voidaan mainita yksi tai useampi Ci-Ce-hiilivedyt tai halogenoidut Ci-Ce-hiilivedyt tai niiden seokset; klooratut ja fluoratut Ci-Cs-hiilivedyt ovat erityisen edullisia. Yleensä ponneaine muodostaa 45-99,9 % (p/p) valmisteesta, aktiivisen aineosan osuuden ollessa 1 ppm - 0, 1 % (p/p) valmisteesta.

Edellä mainittujen aineosien lisäksi keksinnön mukaiset valmisteet voivat sisältää yhtä tai useampaa ylimääräistä aineosaa kuten laimenninta, puskuria, flavoriainetta, sideainetta, pinta-aktiivista ainetta, paksunninta, liukastavaa ainetta, säilöntäainetta kuten esimerkiksi metyylihydroksibentsoaattia (an-tioksidantit mukaanlukien), emulgoivaa ainetta ja muita vastaa-_·, : via.

17 108224 ja/tai muilla hoidon kannalta aktiivisilla yhdisteillä voi tapahtua samanaikaisesti tai tietyin aikavälein.

Systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa potilaalle annetaan vuorokausiannoksena 0,1-100 μ9, edullisesti 0,2-25 μ9 kaavan I mukaista yhdistettä. Dermatologisten häiriötilojen paikallisessa hoidossa käytetään juoksevia voiteita/ voiteita tai lotioneja, jotka sisältävät 0, 1-500 \ig/qt edullisesti 0, 1-100 \ig/g kaavan I mukaista yhdistettä. Suun kautta annettavat valmisteet tehdään edullisesti tableteiksi, kapseleiksi tai tipoiksi, jotka sisältävät 0, 05-50 μ9, edullisesti 0,1-25 μ9 kaavan I

mukaista yhdistettä annosteluyksikköä kohden.

Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla Valmistuksilla ja Esimerkeillä, jotka eivät rajoita keksintöä millään tavalla.

Yleiset menetelmät, Valmistukset ja Esimerkit

Esimerkein esitetyt yhdisteet I on lueteltu Taulukossa 1.

Kaavion I sivuketjufragmentit ja kaavion 2 välituotteet, joihin valmistuksissa viitataan, identifioidaan numeroilla, jolloin niiden vastaavat kaavat on esitetty taulukoissa 2 ja:

. ; 3. Näitä käytetään havainnollistamaan esimerkkiyhdisteiden I

tyypillisiä synteesejä.

• · ·

Ydinmagneettisen resonanssin spektreissä (300 MHz) kemialliset ** * siirtymäarvot (6) on esitetty deuteriokloroformiliuoksille, • · : sisäiseen tetrametyylisilaaniin (6 = 0) tai kloroformiin (6 = < « * : : : 7,25) nähden. Multipletin arvo, joka joko on määritelty (dub- letti (d), tripletti (t), kvartetti (q)) tai ei ole määritelty : (m) likimääräisessä keskipisteessä, on esitetty, mikäli aluet- ·«* · ,*·,·. ta -ei olla mainittu -(s - singl-etti, b = leveä). Kytkentä vakiot t on esitetty yksikössä Hertz, ja ne on eräissä' tapauksissa : ·’ pyöristetty lähimpään yksikköön.

« · · 18 108224

Eetteri on dietyylieetteri, ja se kuivattiin natriumilla. THF kuivattiin natrium-bentsofenonilla. Petroolieetteri tarkoittaa pentaanijaetta. Reaktiot suoritettiin huoneenlämpötilassa, ellei toisin ole ilmoitettu. Jatkokäsittelymenetelmä, johon on viitattu, käsittää laimentamisen nimetyllä liuottimena (muutoin orgaaninen reaktioliuotin), uuttamisen vedellä ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivaamisen vedettömällä MgSO1:11a, ja konsentroimisen vakuumissa jäännöksen saamiseksi.

··· • 1 • · • · • ·

I C

* · · V

« < - • · · « · • · · • · ·

• « · I

Λ 19 108224

Taulukko 1:

Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä (yksityiskohdat on annettu yhdisteille, joiden esimerkkinumero on annettu, muut yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen analogisia reaktiosekvenssejä)

Kaava

Yhd. Esim. ---—--— no. no.

n q m Y1 Y2 R1 R2 X

101 1 1 0 F F Et Et OH

102 2 1 0 F F Me Me OH

103 2 1 0 F F Et Et OH

1041 2 1 0 F H Me Me OH

105+ 2 1 0 H F Me Me OH

1061 2 10 F H Et Et OH

107+ 2 1 0 H F Et Et OH

108 1 3 1 0 F F Me Me OH

109 2 3 1 0 F F Et Et OH

110 4 1 0 F F Et Et OH

111 1 1 1 F F Et Et OH

:.''ί 112 2 11 F F Me Me OH

• · * · « • • 1 ( ♦ ( · < · · • · · I · 1 • « · · 20 108224

Taulukko 1:

Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä (yksityiskohdat on annettu yhdisteille, joiden esimerkkinumero on annettu, muut yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen analogisia reaktiosekvenssejä) "Kaava

Yhd. Esim. ----——--—- no. no.

n q m Y1 Y2 R1 R2 X

113 2 1 1 F F Et Et OH

114 2 1 0 F F Et Et H

115 3 10 F F Et Et H

116 4 2 0 0 2-fluori- H H

propyyli-2

117 5 2 0 0 - - 3-fluori- H H

pentyyli-3

118 6 3 0 0 - - 2-fluori- H H

propyyli-2

119 7 3 0 0 3-fluori- H H

pentyyli-3

120 2 1 0 F F CF3 CF3 OH

121 2 1 0 F F CF2CF3 CF2CF3 OH

122 3 0 0 - - CF3 CF3 OH

123 3 0 0 - - CF2CF3 CF2CF3 OH

124 3 0 0 CHsCFs CH2CF3 OH

* · · 1 ‘ 1 I

• 1 I · ‘ « · « · · < * < <· • 1 1 * 1 · 1 · 21 108224

Taulukko 1:

Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä (yksityiskohdat on annettu yhdisteille, joiden esimerkkinumero on annettu, muut yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen analogisia reaktiosekvenssejä)

Raava

Yhd. Esim. --——--- no. no.

n q m Y1 Y2 R1 R2 X

125 3 1 0 F F Me Me OH

126 4 0 0 - - Me Me OH

127 2 1 0 Cl Cl Me Me OH

128 2 1 0 Cl Cl Et Et OH

129 3 3 1 0 Cl Cl Me Me OH

130 3 1 0 Cl Cl Et Et OH

131 2 1 1 Cl Cl Et Et OH

132 2 1 0 Cl Cl Et Et OH

133 2 1 0 Br Br Et Et OH

134 8 3 0 0 - - CH2N3 H H

135 9 4 0 0 - CH2N3 H H

* R-konfiguraatio + S-konfiguraatio • » · « · • ♦ · · ' « · « O • 1 1 « · 1 • · · • 1 · » · • · · • « · 1 » « · 22 108224

Taulukko 2:

Eräitä tiettyjä sivuketjufragmentteja

Kaava

Yhd. Vai m. tyyp----——-— no. no. pi1

n m Y1 Y2 R1 R2 R5 Z

4 3 A 3 0 F F Me Me H

5 4 B 3 0 F F Me Me THP

6 5 C 3 0 F F Me Me THP

7 6 D 3 0 F F Me Me THP TsO

8 7 A 3 0 F F Et Et H

9 8 B 3 0 F F Et Et MOM

10 9 C 3 0 F F Et Et MOM

11 10 D 3 0 F F Et Et MOM TsO

12 11 A 3 0 Cl Cl Me Me H

13 12 B 3 0 Cl Cl Me Me THP

14 13 C 3 0 Cl Cl Me Me THP

15 14 D 3 0 Cl Cl Me Me THP TsO

16 15 B 3 0 F F Et Et SiEt3 - * ;i1 17 16 C 2 0 F F Et Et SiEts -

18 17 C 2 0 Cl Cl Me Me THP

• · « · • 1 · ' i l 1 ________ ij ' 1 katso kaavio 1 ^ • · · • · 1 • · · · 23 108224

Taulukko 3:

Eräitä tiettyjä esimerkkejä kaavojen III ja IV välituotteista (Kaavio 2), joihin on viitattu numeroilla valmistuksissa

Kaava

Yhä. Valm. Tyyp-- no. no. pi n q m Y1 Y2 R1 R2 X1

23 22 III 3 1 0 F F Me Me OTHP

24 23 III 3 1 0 F F Et Et OMOM

25 24 III 3 10 Cl Cl Me Me OTHP

26 25 III 200 - - 2-fluori- H H

propyyli-2

27 26 III 2 0 0 - - 3-fluori- H H

pentyyli-3

28 27 III 300 - - 2-fluori- H H

propyyli-2

29 28 III 300 - - 3-fluori- H H

pentyyli-3

30 29 III 3 0 0 - - CH2CI H H

31 30 III 4 0 0 - - CH2CI H H

32 31 III 2 1 0 F F Me Me OEE

: ' 331 32 III 2 1 0 F H Me Me OEE

1 1

34+ 33 III 2 1 0 H F Me Me OEE

* · · -- I I - _ ____ «»f1 ♦ • · ¥ · c # · • · * · < » « I » · • ♦ · « · · · 24 108224

Taulukko 3:

Eräitä tiettyjä esimerkkejä kaavojen III ja IV välituotteista (Kaavio 2), joihin on viitattu numeroilla valmistuksissa

Kaava

Yhd. Valm. Tyyp--—---—- no. no. pi n q m Y1 Y2 R1 R2 X1 35 34 III 2 1 0 F F Et Et OSiEts

36 35 III 210 Cl Cl Me Me OTHP

3 7 36 IV 3 1 0 F F Me Me OTHP

38 37 IV 3 1 0 F F Et Et OMOM

3 9 38 IV 3 10 Cl Cl Me Me OTHP

40 39 IV 200 - - 2-fluori- H H

propyyli-2

41 40 IV 200 - - 3-fluori- H H

pentyyli-3

42 41 IV 300 - - 2-fluori- H H

propyyli-2

43 42 IV 3 0 0 3-fluori- H H

pentyyli-3

44 43 IV 3 0 0 - - CHÄC1 H H

* • t · % m · « · * 1 • » * I · · * < ♦ 1 · » 1 1 < * * 1 1 I « « • « · 1 25 108224

Taulukko 3:

Eräitä tiettyjä esimerkkejä kaavojen III ja IV välituotteista (Kaavio 2), joihin on viitattu numeroilla valmistuksissa

Kaava

Yhd. Vai m. Tyyp--—---—— no. no. pi n q m Y1 Y2 3 4 R1 R2 X1

45 44 IV 4 0 0 - - CHzCl H H

45 45 IV 2 1 0 F F Me Me OEE

47* 46 IV 2 1 0 F H Me Me OEE

48+ 47 IV 2 1 0 H F Me Me OEE

49 48 IV 2 1 0 F F Et Et OSiEt3

50 4 9 IV 2 1 0 Cl Cl Me Me OTHP

51 50 IV 3 0 0 - - CHaNs H H

52 51 IV 4 0 0 - - CH=N3 H H

* R-konfiguraatio + S-konfiguraatio i i ! < I 1 « l?» » « · »•1C·* • · 4 · • · *·« · f » * ' • · * • » · «M * 2 , ·ν 3 1 f * 4 · * I * « « 1 08224 26

Valmistus 1: Yhdiste 2

Liuokseen, jossa oli 1(S), 3(R)-bis-(tert-butyylidimetvvli-si-lyylioksi)-20(S)-formyyli-9, 10-secopregna-5(E), (7E), 10(19)-tri-eeniä (3,44 g, 6 mmol) (1_) N, N-dimetyyliformamidissa (150 ml), lisättiin 1, 4-diatsabisyklo{ 2. 2. 2 Joktaania <600 mg, 5,3 mmol), kupari (2)asetaattia monohydraattina (90 mg, 0,45 mmol) ja 2,2'-bipyridyyliä (72 mg, 0,45 mmol). Ilmaa kuplitettiin hyvin sekoitetun liuoksen läpi 6 vuorokauden ajan 40 ’ C: ssa.

Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (500 ml), uutettiin vedellä (2 x 100 ml) ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (3 x 50 ml) ja kuivattiin MgSO^: 11a. Etyyliasetaatti haihdutettiin pois, ja kiinteä jäännös puhdistettiin kromatografialla (silikageeli, eluenttina 10% eetteri petrooli-eetterissä), jolloin saatiin otsikkoyhdiste.

NMR: δ = 0.037 (s, 3H), 0.043 (s, 3H), 0.056 (s, 6H), 0.49 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.5-2.30 (m, 13H), 2.13 (s, 3H), 2.55 (dd, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.89 (bd, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 6.43 (d, 1H) ppm.

.·, ; Valmistus 2: Yhdiste 3 ja sen 20S-isomeeri i « 1

Yhdistettä 2_ (Valm. 1) (3,10 g, 5,5 mmol) liuotettiin tetrahyd-rof uraaniin (140 ml) ja natriumboorihydridiä (0,35 g, 3,3 mmol) lisättiin. Sitten lisättiin tipoittain metanolia 15 : minuutin ajan. Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuutin ajan, » « < : sitten se laimennettiin etyyliasetaatilla (560 ml). Liuos uutettiin vedellä (5 x 150 ml) ja natriumkloridin kyllästetyt-lä vesiliuoksella (150 ml), kuivattiin MgSO-i: 11a ja haihdutet-tiin, jolloin saatiin väritön öljy. Öljymäinen jäännös puhdis-tattiin kromatografialla (silikageeli, eluenttina 15% etyyli-asetaatti petroolieetterissä) ja kiteytettiin “metanolista, jolloin saatiin yhdiste 3_;_ :· NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.62 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s* 9H), 1.10-2.10 (m, 14H), 1.15 (d, 3H), 2.30 (bd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.21 (m, 27 108224 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6. 45 (d, 1H) ppm.

Fraktiot, jotka sisälsivät polaarisempaa 20S-isomeeriä, haihdutettiin, jolloin saatiin väritön jäännös, joka kiteytettiin metanolista: NMR, 6 = 0.052 (bd, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 1.20-2.10 (m, 14H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (bs, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H) ppm.

Valmistus 3 3, 3-difluori-2-metyyli-5-heksen-2-oli (Yhdiste 4)

Liuokseen, jossa oli etyyli-2, 2-difluori-4-pentenoaattia (5,0 g, 30,5 mmol) kuivassa eetterissä (50 ml) -25 "Ctssa, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli metyylimagnesiumbromidia (3,0 M; 30,5 ml). Seosta sekoitettiin -25 ' C: ssa puolen tunnin ajan ja 0 ’ C: ssa tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin NH^Cl: n kyllästettyyn vesiliuokseen (25 ml). Faasit erotettiin ja vesi faasi uutettiin lisäeetterillä (2 x 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin MgSO1: 11a ja konsentroitiin. Liekkikromatografia (50 g silikageeli, eluenttina 5% eetteri 1. " petroolieetterissä), jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömä- 1:' nä öljynä.

**.·'1· NMR: S = 1.32 (t, 6H), 1.97 (bs, 1H), 2.74 (m, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.92 (m, 1H) ppm.

• 4 « • 1 1 • · «

Valmistus 4 ; 3, 3-difluori-2-metyyli-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi ] - • · 1 2··. 5-hekseeni (Yhdiste 3) • · · *

Liuosta, jossa oli yhdistettä _4 (3,8 g, 25,3 mmol') ja vasta tislattua 3, 4-dihydro-2H-pyraania (4,59 ml, 50,6 mmol) dikloo-rimetaanissa (50 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa happa-- ; man silikageelin (150 mg) läsnäollessa. Kun oli sekoitettu tunnin ajan, katalyytti poistettiin suodattamalla ja 1-2 tip- 28 108224 paa trietyyliamiinia lisättiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (50 g silikageeli, eluenttina 5% eetteri petroolieetterissä), jolloin saatiin yhdiste värittömänä öljynä.

NMR: 5 = 1. 35 (t, 6H), 1.53 (m, 4H), 1.69 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5. 19 (m, 2H), 5. 91 (m, 1H) ppm.

Valmistus 5 4,4-difluori-5-metyyli-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi] -1-heksanoli (Yhdiste 6)

Boraani-metyylisulfidikompleksia (21,3 ml, 0,213 mol), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä _5 (5,0 g,

21,3 mmol) kuivassa THF: ssa (100 ml), 0 "C:ssa argon-ilmakehässä. Reaktioseosta sekoitettiin kahden tunnin ajan 0 *C:ssa, ja se käsiteltiin peräkkäin vedellä (20 ml), NaOH: 11a (3M; 55 ml), ja H2O2: 11a (30% vesiliuos; 30 ml). Tätä seosta sekoitettiin tunnin ajan 25 'C: ssa, laimennettiin vedellä (150 ml), uutettiin eetterillä, ja pestiin kylläisellä NaHC03: 11a ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin MgSO^: 11a, liuotin poistetiin vakuumissa, ja raakatuote tutkittiin NMR

. , spektroskopialla, joka osoitti halutun yhdisteen ja vastaavan ; ; Markovnikov-tuotteen väliseksi suhteeksi 71:29. Seos puhdistet- ' " tiin liekkikromatograf iällä (50 g silikageeli, eluenttina 10%-20% etyyliasetaatti petroolieetterissä), jolloin saatiin puhdas primäärinen alkoholi värittömänä öljynä, j.;’: NMR: S =1.34 (bs, 6H), 1.53 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.82 (m, 4H), 1.92-2.17 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.70 (bt, 2H), 3. 93 (m, 1H), 4. 89 (m, 1H) ppm.

• t 1 » · * « · • · · · .·;·. Valmistus 6 4, 4-difluori-5-metyyli-5-{(tetrahydrO“2H-pyran-2-yyliJoksi]- : 1-( 4-tolueenisulfonyylioksi ) -heksaani (Yhdiste 7)

Yhdistettä 6^ (2,85 g, 11,3 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin : (75 ml) ja pyridiiniin (10 ml), ja liuosta sekoitettiin ja jäähdytettiin jäillä samalla kun lisättiin p-tolueenisulfonyy- 29 108224 likloridia (7,11 g, 37,3 mmol). Reaktioseoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yli yön ennen kuin se jaettiin etyyliasetaatin ja veden väliin. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vetykarbonaatin kyllästetyllä liuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja sitten kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa. Liekkikromatografia (50 g silikageeli, eluenttina 5% etyyliasetaatti petroolieetterissä) tuotti haluttua tosylaattia öl j ynä.

NMR: δ = 1.30 (bs, 6H), 1.40-2.12 (m, 10H), 2.45 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.79 (d, 2H) ppm.

Valmistus 7 3-etyyli-4, 4-difluori-6-hepten-3-oli (Yhdiste 8)

Liuokseen, jossa oli etyyli-2, 2-difluori-4-pentenoaattia (5,0 g, 30,5 mmol) kuivassa eetterissä (50 ml) -78 *C:ssa, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli etyylilitiumia (1,7 M; 35,9 ml). Kun oli sekoitettu 30 minuuttia -78 *C:ssa, lisättiin NH^Cl: n kyllästettyä vesiliuosta (25 ml). Faasit erotettiin ja vesi faasi uutettiin kahdesti eetterillä (25 ml). Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin peräkkäin vedellä (2 x 50 ml) ja , , natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (50 ml), kuivat-; tiin ja konsentroitiin vakuumissa. Liekkikromatografia (75 g ' ' silikageeli, eluenttina 5%-10% etyyliasetaatti petroolieette- •i rissä) tuotti otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.

NMR: δ = 0. 94 (m, 6H), 1.68 (m, 4H), 1.76 (s, 1H), 2.73 * (m, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.93 (m, 1H) ppm.

• ·* • · · • · ·

Valmistus 8 . : 3-etyyli-4, 4-difluori-3-0-metoksimetyyli-6-hepteeni (Yhdiste 9j • · · : ' Sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä 8 (2,83 g, 15,9 mmol) kuivassa kloroformissa (100 ml), lisättiin metylalia (75 ml) ja fosforipentoksidia (25 g). Kun oli sekoitettu kaksi : tuntia, seos kaadettiin jäillä jäähdytettyyn natriumkarbonaat- tiliuokseen. Orgaaninen faasi eristettiin ja pestiin suola- 30 108224 liuoksella, kuivattiin kalsiumkloridilla, ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografialla (75 g sili-kageeli, eluenttina 5%-10% etyyliasetaatti petroolieeterissä), jolloin saatiin haluttu yhdiste öljynä.

NMR: δ = 0. 95 (m, 6H), 1.79 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.90 (m, 1H) ppm.

Valmistus 9 5-etyyli-4,4-difluori-5-O-metoksimetyyli-l-heptanoli (Yhdiste 10)

Yhdiste valmistettiin käyttäen valmistuksen 5 menetelmää, paitsi että lähtöaineena käytettiin yhdistettä 9 yhdisteen 5 si j aan.

NMR: δ = 0. 94 (bt, 6H), 1. 60-2. 13 (m, 8H), 2. 56 (bs, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 4.75 (s, 2H) ppm.

Valmistus 10 5-etyyli-4, 4-difluori-5-O-metoksimetyyli-1-(4-tolueenisulfo-nyylioksi)-heptaani (Yhdiste 11)

Yhdiste valmistettiin käyttäen valmistuksen 6 menetelmää, paitsi että lähtöaineena käytettiin yhdistettä 10 yhdisteen 6 si j aan.

NMR: δ = 0.92 (bt, 6H), 1.60-2.10 (m, 8H), 2.45 (bs, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7. 79 (d, 2H) ppm.

• * J · * • · · * • « t · Valmistus 11 3, 3-dikloori-2-metyyli-5-heksen-2-oli (Yhdiste 12) * · • · · • · « · ;***: Yhdiste valmistettiin käyttäen valmistuksen 3 menetelmää, paitsi että lähtöaineena käytettiin metyyli-2, 2-dikloori-4- • pentenoaattia etyyli-2, 2-difluori-4-pentenoaatin sijaan.

NMR: δ =1.54 (s, 6H), 2.27 (bs, 1H), 3.02 (m, 2H), 5.27 (m, 2H), 6. 11 (m, 1H) ppm.

31 108224

Valmistus 12 3, 3-dikloori-2-metyyli-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi] -5-hekseeni (Yhdiste 13)

Yhdiste valmistettiin käyttäen valmistuksen 4 menetelmää, paitsi että lähtöaineena käytettiin yhdistettä 12 yhdisteen 4 si j aan.

NMR: δ = 1. 57 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.50-1.90 (m, 6H), 2.92-3.15 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5. 17-5. 32 (m, 2H), 6. 13 (m, 1H) ppm.

Valmistus 13 4, 4-dikloori-5-metyyli-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-1- ; heksanoli (Yhdiste 14)

Yhdiste valmistettiin käyttäen valmistuksen 5 menetelmää, paitsi että lähtöaineena käytettiin yhdistettä 13 yhdisteen 5 si j aan.

NMR: δ = 1. 56 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.50-2.15 (m, 9H), 2.35 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4. 9 9 (m, 1H) ppm.

, Valmistus 14 4, 4-dikloori-5-metyyli-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi)-1-(4-tolueenisulfonyylioksi)-heksaani (Yhdiste 15) • · '· * Yhdiste valmistettiin käyttäen valmistuksen 6 menetelmää, • · \ paitsi että lähtöaineena käytettiin yhdistettä 14 yhdisteen 6

4 | I

: : ; si j aan.

NMR: δ = 1.51 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.50-2.42 (m, . : 10H), 2.45 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), Λ*. 4.95 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.80 (m, 2H) ppm.

« 4 « ' Valmistus 15 5...' 3-etyyli-4, 4-difluori-3-trietyylisilyylioksi-6-hepteeni (Yhdiste 16)

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä 8 (1,7 g, 9,54 32 108224 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml) 0 'C:ssa, lisättiin 2, 6-luti-diinia (2,26 ml, 19,1 mmol) ja trietyylisilyylitrifluorimet-aanisulfonaattia (2,37 ml, 10,5 mmol), ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Eetteriä (50 ml) ja vettä (75 ml) lisätään. Orgaaninen faasi eristetään, pestään vedellä (2 x 50 ml) ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (50 ml), kuivataan, ja haihdutetaan vakuumissa. Raakatuote puhdistetaan kromatografialla (50 g silikageeli; eluenttina 1% etyyliasetaatti petroolieetterissä), jolloin saadaan haluttu yhdiste öljynä.

NMR: 6 = 0.62 (q, 6H), 0.95 (t, 9H), 0.85-1.00 (m, 6H), 1.50-1.85 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 5.10-5.25 (m, 2H), 5.91 (m, 1H) ppm.

Valmistus 16 4-etyyli-3, 3-difluori-4-trietyylisilyylioksi-l-heksanoli (Yhdiste 17)

Yhdistettä 1_6 (1,41 g, 4,82 mmol) liuotettiin dikloorimetaa-niin (100 ml), ja liuos jäähdytettiin -78 * C: een. Kaasumaista seosta, jossa oli 03: a O2: ssa, johdettiin liuokseen, kunnes se muuttui vaaleansiniseksi. Typpeä kuplitettiin liuoksen läpi . ylimääräisen otsonin poistamiseksi, dimetyylisulfidia (2 ml) ; lisättiin, ja liuos lämmitettiin hitaasti huoneenlämpötilaan.

‘ ' Orgaaninen kerros pestiin vedellä (kahdesti), kuivattiin •ί CaClz: 11a ja konsentroitiin alennetussa paineessa.

• · • ♦ : Sekoitettuun, jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli raakaa : aldehydiä THF:ssa (3 ml) ja etanolia (10 ml), lisättiin nat- riumboorihydridiä (219 mg, 5,78 mmol). Puolen tunnin kuluttua : reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin ja veden väliin, ja orgaa- • *· · ninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgSO*: 11a ja konsentroitiin. Liekkikromatograiia. (50 g silikageeli; eluent- ♦ · · : ·* tina 10% etyyliasetaatti petroolieetteerissä) tuotti halutun ! ·.* yhdisteen värittömänä öljynä.

NMR: δ = 0.61 (q, 6H), 0.93 (t, 9H), 0.85-1.00 (m, 6H), 1.50-1.82 (m, 4H), 1.91 (bt, 1H), 2.19 (m, 2H), 3.87 (q, 2H) ppm.

33 108224

Valmistus 17 3, 3-dikloori-4-metyyli-4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-1-pentanoli (Yhdiste 18)

Yhdiste valmistettiin käyttäen Valmistuksen 16 menetelmää, paitsi että lähtöaineena käytettiin yhdistettä 13 yhdisteen 16 sijaan.

NMR: 5-1.57 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.50-1.95 (m, 6H), 2.52-2.77 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.90-4.15 (m, 3H), 4.97 (m, 1H) ppm.

Valmistus 18 l-bromi-4-fluori-4-metyyli-pentaani (Yhdiste 19)

Liuokseen, jossa oli dietyyliaminorikkitrifluoridia (DAST) (7,78 ml, 59,3 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (25 ml) -70 'C:ssa, lisättiin tipoittain 5-bromi-2-metyyli-2-pentanolia (7,15 g, 39,5 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (25 ml). Seosta sekoitettiin -70 *C:ssa tunnin ajan, 0 *C:ssa 0,5 tunnin ajan, ja huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Seos kaadettiin hitaasti natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen 0 *C:ssa, ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO*), suodatettiin ja haihdutettiin kuivuuteen. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (30 g silikageeli, eluenttina 5% etyyliasetaatti petroolieetteris-·ί"ί sä), jolloin saatiin 5,94 g (82%) haluttua yhdistettä värittö- • mänä öljynä.

IM

NMR: 8 =1.33 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 3.43 (t, 2H) ppm.

• · • I * I * *

*11/ Valioisinis iD

♦ ! 1-kloori- 4- etyyli - 4 -£1 u ori -heks aa n i (Ylidiste 20) • * * · • · % i · Yhdiste valmistettiin käyttäen Valmistuksen 18 menetelmää, ’·, paitsi että lähtöaineena käytettiin 6-kloori-3-etyyli-3-heksa-. . nolia 5-bromi-2-metyyli-2-pentanolin sijaan.

34 108224 NMR: δ = 0. 90 (t, 6H), 1.55-1.92 (m, 8H), 3.56 (t, 2H) ppm.

Valmistus 20 l-bromi-5-fluori-5-metyyli-heksaani (Yhdiste 21)

Yhdiste valmistettiin käyttäen Valmistuksen 18 menetelmää, paitsi että lähtöaineena käytettiin 6-bromi-2-metyyli-2-heksa-nolia 5-bromi-2-metyyli-2-pentanolin sijaan.

NMR: δ = 1. 35 (d, J=21. 4 Hz, 6H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 3.43 (t, 2H) ppm.

Valmistus 21 1-bromi-5-etyyli-5-fluori-heptaani (Yhdiste 22)

Yhdiste valmistettiin käyttäen Valmistuksen 18 menetelmää, paitse että lähtöaineena käytettiin 7-bromi-3-etyyli-3-hep-tanolia 5-bromi-2-metyyli-2-pentanolin sijaan.

NMR: δ =0.89 (t, 6H), 1.45-1.72 (m, 8H), 1.88 (m, 2H), 3. 43 (t, 2H) ppm.

Yleinen menetelmä 1: , , Yhdisteen 3 O-alkylointi Yhdisteen III saamiseksi

Liuokseen, jota sekoitettiin argon-ilmakehässä ja jossa oli yhdistettä 3 (1,0 mmol) kuivassa THF: ssa (10 ml), lisättiin peräkkäin kaliumhydridiä (0,4 ml, 20% suspensio öljyssä), : 18-Crown-6: a (264 mg) ja tarpeellinen alkyloiva aine R3-Z.

i'; : Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan, laimen nettiin eetterillä (100 ml) ja uutettiin vedellä (3 x 50 ml) ; ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (50 ml). Kun • « · · oli kuivattu ja poistettu liuotin vakuumissa, tuote puhdistet- • I · tain kromatografialla (silikageeli; eluenttina 10% eetteri ; .· petroolieetterissä), jolloin saatiin yhdiste III.

f * i «

Valmistus 22 Yhdiste 23 Menetelmä: Yleinen menetelmä 1 Alkyloiva aine: Yhdiste 7 35 108224 NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.08 (d, 3H) / 1.32 (bs, 6H), 1.05-2.20 (m, 23H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

Valmistus 23 Yhdiste 24 Menetelmä: Yleinen menetelmä 1 Alkyloiva aine: Yhdiste 11 NMR: 6 = 0. 06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.93 (m, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.03-2.35 (m, 22H), 2.54 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

Valmistus 24 Yhdiste 25

Menetelmä: Yleinen menetelmä 1 Alkyloiva aine: Yhdiste 15 NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.09 (d, 3H), 1.00-2.50 (m, 30H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 5.80 (d, 1H), 6.45 (d, 1H) ppm.

Valmistus 2 5 Yhdiste 2 6 '·'*· Menetelmä: Yleinen menetelmä 1 »,· Alkyloiva aine: Yhdiste 19 NMR: δ =0.06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), ! 1.00-1.85 (m, 14H), 1.92 (m, 1H), 2.03 (bt, 1H), 2.14 (bd, *··/, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (bd, 1H), 3.23 (m, • « · 2H), 3.55 (m, 1H), 4.21 {m, 1H), 4.53 {m, 1-H), 4.-93 {m, 1-H), : 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

r '

Valmistus 26 Yhdiste 27 ; Menetelmä: Yleinen menetelmä 1

Alkyloiva aine: Yhdiste 20 36 108224 NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.80-0.95 (m, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.05-1.98 (m, 19H), 2.03 (bt, 1H), 2.16 (bd, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6. 46 (d, 1H) ppm.

Valmistus 27 Yhdiste 28

Menetelmä: Yleinen menetelmä 1

Alkyloiva aine: Yhdiste 21 NMR: 6 = 0. 06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.08 (d, 3H), 1.32 (d, J=21.5 Hz, 6H), 1. ΙΟΙ. 85 (m, 16H), 1.92 (m, 1H), 2.03 (bt, 1H), 2.15 (bd, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (bd, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

Valmistus 28 Yhdiste 29

Menetelmä: Yleinen menetelmä 1 Alkyloiva aine: Yhdiste 22 NMR: 8 = 0. 06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.80-0.92 (m, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.10-2.00 (m, 21H), 2.04 (m, 1H), 2.16 (bd, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (bd, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 .: (d, 1H), 6. 46 (d, 1H).

♦ • rt·· • · ’ Valmistus 29 Yhdiste 30 « l * „ : : ; Menetelmä: Yleinen menetelmä 1 v

Alkyloiva aine*, l-bromi-5-klooripentaani : S. p. : 74-75 ' C

*.**.·. NMR: δ =0.06 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 » · · (s, 9H), 1.07 <d, 3H), 1.00-1. 86 (τη, 16H), 1.92 (τη, 1H), 2.04 I V (t, 1H), 2.13 (bd, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd/ 1H), 2.87 v ' (bd, 1H), 3.12-3.35 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

37 108224

Valmistus 30 Yhdiste 31 Menetelmä: Yleinen menetelmä 1

Alkyloiva aine: 6-kloori-p-metyylibentseenisulfonaatti-l- heksanoli NMR: 8 = 0. 06 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), 1.05-1.85 (m, 18H), 1.91 (m, 1H), 2.03 (bt, 1H), 2.13 (bd, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (bd, 1H), 3.12-3.32 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.54 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.46 (d, 1H) ppm.

Valmistus 31 Yhdiste 32 Menetelmä: Yleinen menetelmä 1

Alkyloiva aine: 4-(1-etoksietoksi)-3, 3-difluori-l-jodi-4- metyylipentaani

Valmistus 32 Yhdiste 33

Menetelmä: Yleinen menetelmä 1

Alkyloiva aine: (R)-4-(1-etoksietoksi)-3-fluori-l-jodi-4- metyylipentaani

Valmistus 33 Yhdiste 34

Menetelmä: Yleinen menetelmä 1 : Alkyloiva aine: (S)-4-(1-etoksietoksi)-3-fluori-1-jodi-4- : metyylipentaani • • · ·

Valmistus 34 Yhdiste 35 • · • « • · * *··« : Liuosta, jossa oli yhdistettä 17 (889 mg, 3,0 mmol) ja pyridii- • · · *.* ' niä (242 μΐ, 3,0 mmol) dikloorimetäänissä (20 ml), lisättiin hitaasti argon-ilmakehässä liuokseen, jossa oli trifluorimetaa-; nisulfoniheppoanhydridiä (566 jil, 3,5 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml) 0 'C: ssa. Kun oli sekoitettu 15 minuuttia, liuos pestiin nopeasti vedellä <10 ml). Kuivaaminen <MgS04 + NaHC03) ja liuottimen haihdutus muutaman mg: n NaHCOs: a päällä tuotti triflaatin kellertävänä öljynä joka epästabiilisuudesta joh-tuen käytettiin välittömästi seuraavaan alkyloivaan reaktioon.

38 108224

Liuosta, jossa oli edelläsaatu triflaatti kuivassa THF: ssa (5 ml), lisättiin tipoittain ruiskun läpi seokseen, jossa oli yhdistettä ,3 (561 mg, 1,0 mmol), kaliumhydridiä (0,4 ml, 20% suspensio öljyssä) ja 18-Crown-6: a (264 mg, 1,0 mmol) kuivassa THF: ssa (10 ml). Tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin argon-ilmakehässä tunnin ajan, se laimennettiin eetterillä (100 ml) ja uutettiin vedellä (2 x 50 ml) ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (50 ml). Kun oli kuivattu ja poistettu liuotin vakuumissa, tuote puhdistettiin kromatografialla (sili-kageeli, eluenttina 5% eetteri petroolieetterissä), jolloin saatiin haluttu yhdiste värittömänä öljynä.

Valmistus 35 Yhdiste 36

Yhdiste valmistettiin käyttäen Valmistuksen 34 menetelmää, paitsi että lähtöaineena käytettiin yhdistettä 18 yhdisteen 17 si j aan.

Yleinen menetelmä 2:

Yhdisteen III isomerointi vastaavaksi yhdisteeksi IV

Liuosta, jossa oli yhdistettä III (n. 0,2 g), antraseeniä (200 mg) ja trietyyliamiinia (2 tippaa) dikloorimetaanissa (15 ml) typpi-ilmakehässä Pyrex-pullossa, valaistiin korkeapaine-ultra-violettilampun UV-säteilyllä, tyyppi TQ718Z2 (Hanau) noin 10 ’ C: ssa 30 minuutin ajan. Liuos suodatettiin ja konsentroitiin • 1 vakuumissa, ja jäännös puhdistettiin kromatografialla, jolloin . t«# saatiin yhdiste IV.

• 1 · • · · « · · • · « * Valmistus 36 Yhdiste 37 Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 • · I.t : Lähtöaine: Yhdiste 23 ·.' ' Kromatografiaeluentti: 2=-5% etyyliasetaatti petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.'87 (s, 18H), ;···. 1.06 (d, 3H), 1.31 (bs, 6H), 1.02-2.25 (m, 24H), 2.44 (dd, '·’ 1H), 2.81 (bd, 1H). 3.23 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), ·'·’ 3.91 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.88 : (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.23 (d, 1H) ppm.

1 08224 39

Valmistus 37 Yhdiste 38 Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 Lähtöaine: Yhdiste 24

Kromatografiaeluentti: 2-5% etyyliasetaatti petroolieetterissä NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.54 (S/ 3H), 0.87 (s, 18H), 0.94 (m, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.02-2.38 (m, 22H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (bd, 1H). 3.23 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.24 (d, 1H) ppm.

Valmistus 38 Yhdiste 39

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 Lähtöaine: Yhdiste 25

Kromatografiaeluentti: 2-5% etyyliasetaatti petroolieetterissä NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.08 (d, 3H), 1.00-2.50 (m, 31H), 2.81 (bd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.23 (d, 1H) ppm.

Valmistus 39 Yhdiste 40

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 Lähtöaine: Yhdiste 2

Kromatografiaeluentti: 2% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (s, 6H), 0.06 (s, 6H), 0.54 (s, 3H), 0.87 • · · (s, 18H)/ 1.07 (d, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.02-1.93 ***’ (m, 15H), 1.99 (bt, 1H), 2.13 (bd, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 • r (dd, 1H), 2.83 (bd, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.19 (m, :.· · 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6. 24 (d, 1H) ppm.

• ♦ « » · • · · • »· ♦ .*:·. Valmistus 40 Yhdiste 41

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 : *" Lähtöaine: Yhdiste 27

Kromatografiaeluentti: 1% eetteri petroolieetterissä 40 108224 NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.75-1.00 (m, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.05-1.93 (m, 19H), 2.00 (bt, 1H), 2.16 (bd, 1H), 2.22 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.83 (bd, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.87 (m, 1H)# 5.18 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.25 (d, 1H).

Valmistus 41 Yhdiste 42

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 Lähtöaine: Yhdiste 28

Kromatografiaeluentti: 2% etyyliasetaatti petroolieetterissä NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.07 (d, 3H), 1.32 (d, J = 21. 5 Hz, 6H), 1.10-1.90 (m, 17H), 1.98 (bt, 1H), 2.15 (bd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (bd, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.23 (d, 1H) ppm.

Valmistus 42 Yhdiste 43 Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 Lähtöaine: Yhdiste 29

Kromatografiaeluentti: 2% etyyliasetaatti petroolieetterissä NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.89 (t, 6H), 1.06 (d, 3H), 1.05-2.08 (m, 22H), 2.15 (bd, 1H), : 2.20 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.24 (d, 1H) ppm.

♦ * · • · · ‘11.* Valmistus 43 Yhdiste 44 * Menetelmät Yleinen menetelmä 2 Lähtöaine: Yhdiste 30 § · t * · 1 · Kromatografiaeluentti: 3% eetteri petroolieetterissä • * * ' NMRt 6 - 0.05 (tn, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), ·'*; 1-06 (d, 3H), 1.00-1.93 (m, 17H), 1.99 (t, 1H), 2.’12 (bd, 1H), . ·. 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (bd, 1H), 3.12-3.30 (m, '·’ 2H), 3.52 (t, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.24 (d, 1H) ppm.

41 108224

Valmistus 44 Yhdiste 45 Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 Lähtöaine: Yhdiste 31

Kromatografiaeluentti: 3% eetteri petroolieetterissä NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.06 (dy 3H), 1. 05-1. S3 (m, 19H), 1.98 <bt, 1H), 2.12 (bd, 1H), 2.22 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.12-3.30 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.48-3.60 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.24 (d, 1H) ppm.

Valmistus 45 Yhdiste 46

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 Lähtöaine: Yhdiste 32

Valmistus 46 Yhdiste 47

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 Lähtöaine: Yhdiste 33

Valmistus 47 Yhdiste 48

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 Lähtöaine: Yhdiste 34

Valmistus 48 Yhdiste 49

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 .·· Lähtöaine: Yhdiste 35 ♦ ♦ « 1 : .·. Valmistus 49 Yhdiste 50 • · 1 11. Menetelmä: Yleinen menetelmä 2 • · · » i 1 Lähtöaine: Yhdiste 36 • · · Valmistus 50 Yhdiste 51 ·1♦ ♦ · 1 • · 1

Liuosta, jossa oli yhdistettä 44 (170 mg, 0,25 mmol) ja tetra-. butyyliammoniumatsidia (285 mg, 1 mmol) etyyliasetaatissa (5 ml), sekoitettiin huoneenläpötilassa 55 tunnin ajan. Etyyliasetaatti poistettiin vakuumissa, ja jäännös uutettiin eetterillä 42 108224 (3 x 10 ml), yhdistetyt eetteriuutteet konsentroitiin vakuumis-sa ja puhdistettiin kromatografialla (17 g silikageeli, eluent-tina 2% eetteri petroolieetterissä), jolloin saatiin haluttu yhdiste värittömänä öljynä.

NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 1.06 (d, 3H), 1.05-1.93 (m, 17H), 1.98 (t, 1H), 2.12 (bd, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.83 (bd, 1H), 3.25 (t; 2H), 3.13-3.32 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.24 (d, 1H) ppm.

Valmistus 51 Yhdiste 52

Yhdiste valmistettiin käytettäen Valmistuksen 50 menetelmää, paitsi että lähtöaineena käytettiin Yhdistettä 45 Yhdisteen 44 si j aan.

NMR: δ = 0. 05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.06 (d, 3H), 1.05-2.05 (m, 20H), 2.12 (bd, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.12-3.30 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.23 (d, 1H) ppm.

Yleinen menetelmä 3A:

Yhdisteiden IV muuntaminen vastaaviksi yhdisteiksi I suojaryh-mänpoistolla HF:llä ' . Yhdiste IV (n. 0,2 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (0,6 ml) • · · ♦1# ja asetonitriiliä (8 ml) lisättiin voimakkaasti sekoittaen.

* ’ Liuosta, jossa oli 5% fluorivetyhappoa asetonitriili/vedessä • · : (8:1, 4,0 ml) lisättiin, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen- : lämpötilassa 90 minuutin ajan. Ylimäärä NaOH: n 4 N vesiliuosta lisättiin, ja reaktioseosta jatkokäsiteltiin (etyyliasetaat- • ti). Jäännös puhdistettiin kromatografialla (eluenttina etyyli- • · · · asetaatti), jolloin saatiin yhdiste I.

» 4 • · Yleinen menetelmä 3B:

Yhdisteiden IV muuntaminen vastaaviksi yhdisteiksi I suoja-ryhmänpoistolla tetra-n-butyyliammoniumfluoridilla 43 108224

Liuosta, jossa oli yhdistettä IV (0,3 mmol) ja tetra-n-butyyli-ammoniumfluoridin trihydraattia (3,0 mmol) THF: ssa (10 ml), sekoitettiin 65 ’C:ssa 1 tunnin ajan. Reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin ja 1% natriumvetykarbonaattiliuoksen väliin. Jatkokäsittely ja puhdistus kromatografiällä (eluenttina etyyliasetaatti) tuotti otsikkoyhdisteen I.

Esimerkki 1: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(4, 4-difluori-5-hydroksi-5-metyyli-heksyylioksi)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 108)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3A Lähtöaine: Yhdiste 37 NMR: δ = 0. 56 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.30 (bs, 1H), 1.10-2.20 (m, 20H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.83 (bd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H) ppm.

Esimerkki 2: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(5-etyyli-4, 4-difluori-5-hydroksi-heptyylioksi)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 109)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3A

Lähtöaine: Yhdiste 38 NMR: 6 = 0. 56 (s, 3H), 0.92 (bt, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.05-2.20 (m, 24H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (bd, • · 1H), 3.23 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), j.v, 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.39 (d, 1H) ppm.

♦ · · • · « * « ·· • * * * Esimerkki 3: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(4, 4-dikloori-5-hydroksi-5-metyyli-ί·ϊ *· heksyylioksi )-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10 (19)-trieeni • t· : (Yhdiste 12-9)

*'·*: Menetelmä: Yleinen menetelmä 3A

. ’. Lähtöaine: Yhdiste \ NMR: δ = 0. 56 (s, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.00-2.50 (m, 21H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.25 44 108224 (m7 2H), 3.69 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H) ppm.

Esimerkki 4: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R) -(4-fluori-4-metyyli-pentyylioksi) -9, 10-seco-pregna-5(Z)y7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 116}

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3B Lähtöaine: Yhdiste 40 NMR: δ = 0. 56 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 1.02-2.75 (m, 19H), 2.84 (bd, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.39 (d, 1H) ppm.

Esimerkki 5: 1 (S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(4-etyyli-4-fluori-heksyylioksi)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 117)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3B

Lähtöaine: Yhdiste 41 NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 0.88 (dt, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.10-2.10 (m, 2 2H), 2.16 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6. 38 (d, 1H) ppm.

Esimerkki 6: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (R) - (5-fluori-5-metyyli-heksyylioksi) - • 4 ♦ , 9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 118) • · · c · ·

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3B

• · · *·* * Lähtöaine: Yhdiste 42 NMR: δ = 0. 56 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.33 (d, J = 21. 5 j.i : Ήζ, 6Ή), 1.10-2.10 (m, 20H), 2.16 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2, 6D (m, 1Ή), 2. S3 (m, 1H), 3. 10-3. 30 (m, 2«), 3. 5S {m, 1«), 4.23 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6. 38 (d, 1H) ppm.

45 1 08224

Esimerkki 7: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 (R) - (5-etyyli-5-fluori-heptyylioksi) -9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 119) Menetelmä: Yleinen menetelmä 3B Lähtöaine: Yhdiste 43 NMR: δ = 0.56 (s, 3H), 0.88 (m, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.10-2.10 (m, 24H), 2.16 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.39 (d, 1H) ppm.

Esimerkki 8: 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(5-atsido-pentyylioksi)-9/ 10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 134)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3B Lähtöaine: Yhdiste 44 NMR: δ = 0.55 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.05-2.07 (m, 20H), 2.13 (bd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.84 (bd, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.13-3.32 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H) ppm.

Esimerkki 9: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(6-atsido-heksyylioksi)-9,10-seco- pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste 135) . Menetelmä: Yleinen menetelmä 3B ·*♦ Lähtöaine: Yhdiste 45 NMR: 6 = 0.55 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.05-2.10 (m, •»2 22H), 2.14 (bd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.84 (m, V 5 1H), 3.26 (t, 2H), 3.12-3.30 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6. 39 <d, 1H) ppm.

• * * » ♦ » « * ·

Esimerkki l<h Yhdi-si:et*tä 109 sisältävät kapselit' r ·

Yhdistettä 109 liuotettiin maapähkinäöljyyn lopulliseen konsen- traatioon 1 μg yhdistettä 109/ml öljyä. 10 paino-osaa gelatii nia, 5 paino-osaa glyseriiniä, 0,08 paino-osaa kaliumsorbaat- 46 108224 tia ja 14 paino-osaa tislattua vettä sekoitettiin yhdessä kuumentaen ja muokattiin pehmeiksi gelatiinikapseleiksi. Sitten ne täytettiin kukin 100 μΐ:11a yhdistettä 109 öljysuspen-siossa siten, että kukin kapseli sisälsi 0,1 ug yhdistettä 109.

Esimerkki 11: Yhdistettä 109 sisältävä dermatologinen voide 1 g: aan manteliöljyä liuotettiin 0,05 mg yhdistettä 109. Tähän liuokseen lisättiin 40 g mineraaliöljyä ja 20 g itse-emulgoitu-vaa mehiläisvahaa. Seosta kuumennettiin sulamiseen saakka. Kun oli lisätty 40 ml kuumaa vettä, seosta sekoitettiin hyvin. Tuloksena oleva voide sisältää noin 0, 5 ug yhdistettä 109 voiteen yhtä grammaa kohden.

*

• M

♦ * ··*« »

4 I

• « V · · • « · t«* < • ' ‘ • « * * k · * * · • · · • « ♦ t > * · k t t « < 1 t f ' 1 * · f t

Claims (5)

1. 47 108224
2. 1. Menetelmä kaavan I mukaisen farmaseuttisesti vaikuttavan D-vitamiinianalogin valmistamiseksi, γ-0' H VI jC i HO jossa kaavassa R on suora- tai haaraketjuinen, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyliryhmä, joka sisältää 4-12 valinnaisesti hydroksiryhmällä substituoitua hiiliatomia, ja sisältää mahdol-lisesti rengasrakenteen, ja jossa vähintään yksi hiiliatomeis-. . ta, joka ei sisällä hydroksyyliryhmää, on substituoitu yhdellä * t · tai useammalla halogeeniatomilla tai atsidoryhmällä; ja kaavan '·' ' I mukaisten yhdisteiden johdannaisten valmistamiseksi, jossa johdannaisessa yksi tai usempi hydroksiryhmistä on naamioitu ·...· ryhmäksi, joka voi muuntua takaisin hydroksiryhmäksi in vivo. • · · tunnettu siitä, että * « * * « «· |···. a) 1 (S) , 3 (R) -bis- (tert-butyylidimetyylisilyylioksi) -20 (S) for-» · ’!* myyli-9,10-seco-pregna-5 (E) , 7 (E) , 10 (19)-trieeni hapetetaan hapella emäksisen katalyytin läsnäollessa, jolloin muodostuu 1 (S) , 3 (R) -bis- (tert-butyylidimetyylisilyylioksi) -9,10-seco-pxegna-5(E),7(E),10(19)-trien-20-oni; 48 108224 b) 1 (S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-triene-20-oni pelkistetään esim. nat-riumboorihydridillä, jolloin muodostuu 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20(R)-oli; c) 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien-20(R)-oli alkyloidaan emäksisissä olosuhteissa kaavan Z-R3, missä Z on irtoava ryhmä, kuten halogeeni, p-tolueenisulfonyylioksi, metaanisulfonyylioksi tai trifluorimetaanisulfonyylioksi, mukaisen sivuketjunrakennusryh-män kanssa, jolloin muodostuu kaavan III mukainen yhdiste H 3 Γ H ·;·] V» i t:': | I 1 i j1 °t“ m * · « · .···. missä on R kuten edellä määriteltiin tai sen analogi tai "* valinnaisesti radikaali, joka voidaan muuntaa R:ksi; • » « · * • · · d) edelläesityn kaavan III mukainen yhdiste saatetaan trip-letti-herkistettyyn f otoisomerointiin, ja tarpeen vaatiessa reaktioon R3 muuntamiseksi R:ksi ja suojaryhmänpoistoon, joi- • ♦ loin muodostuu haluttu patenttivaatimuksen 1 kaavan I mukainen yhdiste tai -sen analogi . 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on kaavan II mukainen ryhmä 49 108224 Y1 R1 I I -(CH2)n-( C )q-(CH2)m-C*-X II Y2 R2 missä Q on O tai 1, ja n ja m ovat toisistaan riippumatta 0 tai kokonaislukuja 1-6; Y1 ja Y1 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni tai atsido; ja R1, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa sykloalkyyliä, tai ne voivat muodostaa yhdessä ryhmän X käsittävän hiiliatomin (merkitty tähdellä kaavassa II) kanssa C3-Cs-hiilisyklisen renkaan; R1 ja R1 voivat olla valinnaisesti substituoituja atsidoryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla,· X tarkoittaa vetyä tai hydroksia.
3. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa q on 1, m on 0 j n on kokonaisluku välillä 2-4; γΐ ja/tai Y1 tarkoittaa fluoria.
4. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, t u n - . . n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen diastereoisomeeri puhtaassa muodossa tai sen diastereoisomee- • rien seos. * ·
5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu • « · *...· siitä, että valmistetaan • · • * · .···, 1 (S) , 3 (R) -dihydroksi-20 (R) - (5-etyyli-4,4-dif luori-5-hydroksi- • · *1* heptyylioksi) -9,10-seco-pregna-5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) -trieeni; • · · 1 (S) , 3 (R) -dihydroksi-20 (R) - (4,4-dikloori-5-hydroksi-5-metyyli-heksyylioksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(4,4-difluori-5-hydroksi-5-metyyli-heksyylioksi)-9,lQ-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; 50 108224 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(4-fluori-4-metyyli-pentyylioksi)- 9.10- seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; 1(S) ,3(R)-dihydroksi-2 0(R)-(4-etyyli-4-fluori-heksyylioksi)- 9,10 -seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; 1(S) ,3(R)-dihydroksi-20(R)-{5-fluori-5-metyyli-heksyylioksi)- 9.10- seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(5-etyyli-5-fluori-heptyylioksi)- 9.10- seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni; 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(5-atsido-pentyylioksi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni tai 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(6-atsido-heksyylioksi)-9,10-seco-pregna -5 (Z),7(E),10(19)-trieeni. • · • · • · · • « • < » • ·· • < • · 51 108224