[go: up one dir, main page]

FI107154B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen imidatsoli-, triatsoli- tai tetratsolijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen imidatsoli-, triatsoli- tai tetratsolijohdannaisen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI107154B
FI107154B FI920442A FI920442A FI107154B FI 107154 B FI107154 B FI 107154B FI 920442 A FI920442 A FI 920442A FI 920442 A FI920442 A FI 920442A FI 107154 B FI107154 B FI 107154B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
indol
formula
methyl
ylmethyl
ethylamine
Prior art date
Application number
FI920442A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI920442A0 (fi
FI920442L (fi
Inventor
Leslie J Street
Raymond Baker
Victor G Matassa
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27450619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI107154(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB919102222A external-priority patent/GB9102222D0/en
Priority claimed from GB919106917A external-priority patent/GB9106917D0/en
Priority claimed from GB919113415A external-priority patent/GB9113415D0/en
Priority claimed from GB919122451A external-priority patent/GB9122451D0/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Priority to FI973845A priority Critical patent/FI973845A7/fi
Publication of FI920442A0 publication Critical patent/FI920442A0/fi
Publication of FI920442L publication Critical patent/FI920442L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI107154B publication Critical patent/FI107154B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

107154
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen imidatsoli-, triatsoli- tai tetratsolijohdannaisen valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen imidatsoli-, triatsoli-tai tetratsolijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava
10 F
(O
15 jossa katkoviivaympyrä kuvaa kahta ei-vierekkäistä kak-soissidosta missä tahansa asemassa 5-jäsenisessä renkaassa; kaksi, kolme tai neljä ryhmistä V, W, X, Y ja Z 20 ovat typpiatomeja ja muut ovat hiiliatomeja, edellyttäen että kun kaksi ryhmistä V, W, X, Y ja Z ovat typpiatomeja ja muut ovat hiiliatomeja, mainitut typpiatomit eivät ole vierekkäisissä asemissa 5-jäsenisessä renkaassa,- A1 on vety, metyyli, etyyli, bentsyyli tai amino; '.j 25 A2 on ei-sitoutunut elektronipari, kun neljä ryhmis- I i tä V, W, X, Y ja Z ovat typpiatomeja ja muut ovat hii-liatomeja; tai kun kaksi tai kolme ryhmistä V, W, X, Y ja Z ovat typpiatomeja ja muut ovat hiiliatomeja, A2 on vety, • · metyyli, etyyli, bentsyyli tai amino; • · · *· '· 30 E on sidos tai haarautumaton tai haarautunut alky- • · · V * leeniketju, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; F on ryhmä, jolla on kaava I - ---./ « « t *:··: U on typpi tai C-R2; :*·.· B on happi, rikki tai N-R3; * · 40 R1 on -CH2.CHR4.NR6R7 tai ryhmä, jolla on kaava 2 107154 ^On~r5 ’ -Όtai -O*-** '*· 5 jossa katkoviiva on valinnainen kemiallinen sidos; ja R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 ovat riippumattomasti vety tai C^g-alkyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esilääkkeen valmistamiseksi.
10 Kyseiset imidatsoli-, triatsoli- ja tetratsolijoh dannaiset, jotka vaikuttavat 5-hydroksitryptamiini($-HT) reseptoreihin, jotka ovat nk. "S-H^-kaltaisten" reseptoreiden selektiivisiä vaikuttajia. Ne ovat täten hyödyllisiä hoidettaessa kliinisiä sairauksia, joille on 15 ominaista näiden reseptoreiden selektiivinen vaikuttaminen.
5-HT-L-kaltaisten reseptorivaikuttajien, joilla on selektiivistä verisuonia supistavaa aktiivisuutta, on äskettäin kuvattu olevan hyödyllisiä migreenin hoidossa 20 (katso esimerkiksi A. Doenicke et ai., The Lancet, 1988, osa 1, 1309-11). Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet, jotka ovat selektiivisiä 5-HTi-kaltaisia • · ’· ’· reseptorivaikuttaj ia, ovat täten erityisen käyttökelpoisia ...: migreenin ja vastaavien sairauksien, esim.
25 kohtausrykelminä esiintyvän päänsäryn, kroonisen : kohtauksittain esiintyvän toispuolisen päänsäryn, :*·.· päänsäryn, joka liittyy verisuonihäiriöihin, jänni- • e tyspäänsäryn ja lasten migreenin hoidossa.
* EP-A-0 313 397 kuvaa luokkaa tryptamiinijohdannai-30 siä, jotka on substituoitu 5-jäsenisellä heteroalifaatti- • · ... sella renkaalla ja joiden on esitetty olevan spesifisiä tietyntyyppiselle "5-HT-L-kaltaiselle" reseptorille ja ovat • · · ‘ täten tehokkaita terapeuttisia aineita kliinisten sairauk- ; sien, erityisesti migreenin, hoidossa, jossa tarvitaan _ 35 tätä aktiivisuutta. Kuitenkaan EP-A-0 313 397:ssä ei käsi- • « 3 107154 teliä eikä viitata tämän keksinnön mukaisesti saataviin imidatsoli-, triatsoli- ja tetratsolijohdannaisiin.
Tämän keksinnön kohteena olevalle menetelmälle terapeuttisesti käyttökelpoisten on kaavan I mukaisten yh-5 disteiden ja niiden farmaeuttisesti hyväksyttävien suolojen ja esilääkkeiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että (A) saatetaan kaavan Ra-C02H mukaisen karboksyyli-hapon reaktiivinen johdannainen reagoimaan joko kaavan III 10 tai kaavan IV mukaisen yhdisteen tai niiden suolan kanssa: .NHRb .NH2 N n 11 11 15 Rc/C^NH2 Rc/Cv*NHRb (III) (IV) 20 jolloin yksi ryhmistä Ra, Rb ja Rc on A1, toinen on edellä määritelty ryhmä A2 ja kolmas on edellä määritelty ryhmä . . -E-F; tai *· (B) saatetaan kaavan Re-L mukainen yhdiste reagoi- ···· maan tetratsoli johdannaisen kanssa, jolla on kaava XV: 25 N nd *·· N/ '/ s: h -ΊΜί 30 >·· (XV) ··· • · · jolloin toinen ryhmistä Rd ja Re on edellä määritelty ryhmä A1 ja toinen on edellä määritelty ryhmä -E-F, ja L on 35 sopiva poistuva ryhmä; emäksen läsnäollessa; tai 4 107154 (C) toteutetaan sykloadditio saattamalla kaavan N=c-E-F mukainen nitriili, jossa E ja F ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan natriumatsidin kanssa, mitä seuraa ha-pottaminen epäorgaanisella hapolla; tai 5 (D) saatetaan yhdiste, jolla on kaava XVI: ‘k1 1 .· nh-nh2 (XVI) jossa V, W, X, Y, Z, A1, A2 ja E ovat edellä määriteltyjä; 15 reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen tai sen karbonyy-li-suojatun muodon kanssa: .Jk·" 20 (vi i)
4 I
' t‘: jossa R2 on edellä määritelty ja R11 on edellä määritelty «44 «>·! ryhmä R1 tai kaavan -CH2.CHR4D1 mukainen ryhmä, jossa R4 on 25 edellä määritelty ja D1 on helposti korvattavissa oleva • · « :...ϊ ryhmä; mitä seuraa, tarvittaessa, N-alkylointi standardi- I | _ J^1.: menetelmien avulla ryhmän R liittämiseksi; tai :1·1: (E) tämän jälkeen, mikäli tarkoituksenmukaista,
«I
alunperin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan toi-30 seksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tavallisten menetel-#... mien avulla ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai »» » : V esilääkkeeksi.
Lääkekäytössä kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat 35 ovat myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja:.
4 4 . , Muut suolat voivat kuitenkin olla hyödyllisiä keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden tai niiden myrkyttömien 5 107154 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka voidaan muodostaa esimerkiksi sekoittamalla kaavan I 5 mukaisen yhdisteen liuos farmaseuttisesti hyväksyttävän myrkyttömän hapon, kuten vetykloridihapon, fumaarihapon, omenahapon, meripihkahapon, etikkahapon, bentsoehapon, oksaalihapon, sitruunahapon, viinihapon, hiilihapon tai fosforihapon liuoksen kanssa. Lisäksi, kun kaavan I 10 mukaisilla yhdisteillä on hapan ryhmä, sen sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voivat olla alkalimetallisuolat, esim. natrium- tai kaliumsuolat; maa-alkalimetallisuolat, esim. kalsium- tai magnesiumsuolat; ja suolat, jotka on muodostettu sopivista orgaanisista 15 ligandeista, esim. kvaternaariset ammoniumsuolat.
Sopivia alkyyliryhmiä ovat haarautumattomat ja haarautuneet alkyyliryhmät, joissa on 1 - 6 hiiliatomia. Tavallisia esimerkkejä ovat metyyli- ja etyyliryhmät ja haarautumattomat tai haarautuneet propyyli- ja butyyliryhmät. 20 Erityisiä alkyyliryhmiä ovat metyyli, etyyli ja t-butyyli.
Tämän keksinnön piiriin kuuluu myös edeltävän kaavan I mukaisten yhdisteiden esilääkkeiden valmistus.
4 « '· ‘: Yleisesti tällaiset esilääkkeet ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden funktionaalisia johdannaisia, jotka ovat 25 helposti muutettavissa in vivo tarvittavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Sopivia menetelmiä sopivien • · · :*·.· esilääkejohdannaisten valitsemiseksi ja valmistamiseksi on • · kuvattu esimerkiksi julkaisussa "Design of Prodrugs", julk. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
. 30 Kun tämän keksinnön mukaisesti saatavilla • · ·... yhdisteillä on vähintäin yksi asymmetrinen keskus, ne • · ···’ voivat tämän mukaisesti esiintyä enantiomeereinä. Kun 1 ' tämän keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on kaksi tai useampia asymmetrisiä keskuksia, ne voivat lisäksi ‘ , 35 esiintyä diastereoisomeereinä. On ymmärrettävä, että i « • t 6 107154 kaikki tällaiset isomeerit ja niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
On huomattava, että kaavan I imidatsoli-, triatso-li- ja tetratsolirenkaat voivat esiintyä monissa hyväksy-5 tyissä muodoissa. Näitä voidaan sopivasti kuvata seuraa-villa kaavoilla IA - IT: 4Vv-f NiV-F aVve-f
N—H N -/ N
10 ' , iz/ ' i A
A1 A A1 (IA) (IB) (IC> A2 *2 «4v,e-f * VV_e-f A 'ν-Λ^ε-f
N—/ / H—N
V v 20 t \ (ID) (IE) ( 1 F) .'.·! 25 ‘AVe-f "A^-f AAy-E'r »-ν' ,/~x a2/ * · · • · · • · • · · • · · ( I G) ( I H) ( IJ) 30 , ·’ · A 1
I aV
A A r Γ ^A'V^E-F
ηΆ _Ε-Γ N A—E-F \ __ /
·.: \ , V ' N—N
H A N—N
35 -•I (U) (Ι“’ (IK) 11 ’ 7 107154 A1 A1 n^n
5 A
( IH) ( IP) ( IQ) -iV- s^--' 10 \ ,/ A1 A ' , ( 1R) (IS) (IT) joissa A1, A2, E ja F ovat kuten edellä on määritetty. 15 Edullisia kaavan I imidatsoli-, triatsoli- ja tetratsoli-renkaita ovat renkaat, joita edustavat edeltävät kaavat IA, IC, IG, IH, IL, IM, IN, IP ja IQ, erityisesti IH.
Alkyleeniketju E voi olla esimerkiksi metyleeni, etyleeni, 1-metyylietyleeni, propyleeni tai 2-metyylipro-20 pyleeni. Vaihtoehtoisesti, ryhmä E voi olla yksinkertainen sidos siten, että ryhmä F kaavassa I on liittynyt suoraan 5-jäseniseen heteroaromaattiseen renkaaseen.
4 I
\ *: Ryhmä F on sopivasti kaavan FA mukainen indoli-, bent sof uraani- tai bentsotiofeeniryhmä tai kaavan FB 25 mukainen indatsoliryhmä: O ^ _ S XxX, Xxi 30 R3 • · *· · · ,;*** (FA) (FB) 4 < < jossa B, R1, R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritetty. Edul-' , 35 lisesti ryhmä F on rakenteen FC mukainen indoliryhmä:
• I
• · 8 107154 YW" I, 5 R3 (FC) jossa R1, R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritetty, erityi-10 sesti R2 ja R3 ovat molemmat vety.
On huomattava, että kun neljä ryhmistä V, W, X, Y ja Z on typpi ja muut ovat hiiliä, ts. kun kaavan I rengas on tetratsolirengas, ryhmä A2 on ei-sitoutunut elektroni-pari. Muutoin A1 ja A2 ovat riippumattomasti vety, metyyli, 15 etyyli, bentsyyli tai amino.
Edustavia merkityksiä R1:lle ovat aminoetyyli, N-metyyliaminoetyyli, N,N-dimetyyliaminoetyyli, 4-piperi-dyyli, 1-metyyli-4-piperidyyli, 3-pyrrolidinyyli ja 1-met.yyli-3 -pyrrolidinyyli.
2 0 Edullisia merkityksiä ryhmille R2 - R7 ovat vety ja metyyli.
Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden < | '! erityistä alaluokkaa edustavat kaavan IIA mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ja esilääkkeet: *·· 25 N u n f 6 p 1 7 0
ir; *-\n kABAR-R
. 30 (MA) • · i·· « · · 1 * : jossa : : X1 on typpi tai A12-C; 35 n on 0, 1, 2 tai 3; • t • · « · « • * « t · 9 107154 B1 on happi, rikki tai N-R13; A11 ja A12 ovat riippumattomasti vety, metyyli, etyyli, bentsyyli tai amino; ja R12, R13, R14, R16 ja R17 ovat riippumattomasti vety 5 tai C^.g-alkyyli.
Kun X1 on A12-C, ryhmä A11 on edullisesti vety tai metyyli.
Edullisesti R12, R13 ja R14 ovat kukin vety. Edullisia merkityksiä R16:lle ja R17:lle ovat vety ja metyyli.
10 Toista keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden alaluokkaa edustavat kaavan IIB mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ja esilääkkeet: (MB) 20 jossa Y1 on typpi tai A22-C; n on 0, 1, 2 tai 3; 4 4 «,'·« B2 on happi, rikki tai N-R23; Ψ A21 ja A22 ovat riippumattomasti vety, metyyli, ··· 25 etyyli tai bentsyyli; ja • « · « .*··. R22, R23, R24, R26 ja R27 ovat riippumattomasti vety • · · .·. : tai Ci.g-alkyyli.
• · ·
Edullisesti kukin ryhmistä R22, R23 ja R24 on vety.
• · ·
Edullisia merkityksiä R26:lle ja R27:lle ovat vety ja 30 metyyli.
•’ ‘ Erästä muuta keksinnön mukaisesti saatavien • · · ...* yhdisteiden alaluokkaa edustavat kaavan IIC mukaiset -!V, yhdisteet ja niiden suolat ja esilääkkeet:
* I I
35 4 4 4 4 «
( I
4 4 * • · 10 107154 A31 1 R31 N^N^(CH2)n^^--^ 5 Y^—Z1 ^/'gS^^R32 (lie) 10 jossa Y2 on typpi tai A32-C; Z1 on typpi tai CH; n on 0, 1, 2 tai 3 ; B3 on happi, rikki tai N-R33; 15 A31 ja A32 ovat riippumattomasti vety, metyyli tai amino; R31 on -CH2. CHR34 .NR36R37 tai ryhmä, jolla on kaava 20 -^N~r3S tal -QN-R35 1 3& « · R32, R33, R35, R36 ja R37 ovat riippumattomasti vety tai Cj^.g-alkyyli.
;· 25 Edullisesti kukin ryhmistä R32, R33 ja R34 on vety.
• · · · ;***· Edullisia merkityksiä ryhmille R35, R36 ja R37 ovat vety ja • · · .·. : metyyli .
• · · • · ·♦· Vielä erästä tämän keksinnön mukaisesti saatavien • · · • · · yhdisteiden alaluokkaa edustavat kaavan IID mukaiset 30 yhdisteet ja niiden suolat ja esilääkkeet: »«» • · ··· • « · t t < i 4 « I «
I « I
I I I < < <41 « I < 11 107154 r* 1 jj^
N—N
5 jossa ("°) W1 on typpi tai C-A42; 10 n on 0, 1, 2 tai 3; B4 on happi, rikki tai N-R43; A41 ja A42 ovat riippumattomasti vety tai metyyli; R41 on -CH2.CHR44.NR46R47 tai ryhmä, jolla on kaava “ -O-··; R42, R43, R44, R45, R46 ja R47 ovat riippumattomasti vety tai C-^g-alkyyli.
2 0 Edullisesti kukin ryhmistä R42, R43 ja R44 on vety.
Edullisia merkityksiä ryhmille R45, R46 ja R47 ovat vety ja metyyli.
i
Spesifisiä tämän keksinnön mukaisesti saatavia a yhdisteitä ovat: ;· 25 2-[5-(2-bentsyylitetratsol-5-yylimetyyli)-lH-indol-3- • a · a yyli] etyyliamiini; • · · .·. : 2- [5- (l-bentsyylitetratsol-5-yylimetyyli)-lH-indol-3- .·;·[ yyli] etyyliamiini; • ♦ * N,N-dimetyyli-2-[5-(l-metyylitetratsol-5-yylimetyyli)-1H- . 30 indol-3-yyli]etyyliamiini; - ] * N,N-dimetyyli-2-[5-(2-metyylitetratsol-5-yylimetyyli)-1H- • · ...* indol-3-yyli] etyyliamiini; « «***: N,N-dimetyyli-2- [5- (1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli) -lH-in- .**·. dol-3-yyli]etyyliamiini; ·_ 35 N, N-dimetyyli-2-[5-(tetratsol-2-yylimetyyli)-lH-indol-3- • t « · · a a a a « 12 107154 yyli]etyyliamiini; N,N-diraetyyli-2- [5-(tetratsol-1-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini; N,N-dimetyyli-2- [5-(1-metyyli-1,2,4-triatsol-5-yylimetyy-5 li)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini; N, N-dimetyyli-2-[5-(1-metyyli-l,2,4-triatsol-3-yylimetyy-li)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini; N,N-dimetyyli-2- [5-(1,2,3-triatsol-1-yylimetyyli)-lH-in-dol-3-yyli]etyyliamiini; 10 3-(2-aminoetyyli)-5-(l-metyylitetratsol-5-yyli)bentso[b]- tiofeeni; 3-(2-aminoetyyli)-5-(2-metyylitetratsol-5-yyli)bentso[b]-tiofeeni; 3-[2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli] -5-(2-metyylitetratsol-5-15 yyli)bentso[b]tiofeeni; N,N-dimetyyli-2-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yylimetyyli)-1H-indol-3-yyli]etyyliamiini; N,N-dimetyyli-2- [5-(imidatsol-1-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini; 20 N, N-dimetyyli-2-[5-(2-metyyli-imidatsol-1-yyli)-lH-indol- 3- yyli]etyyliamiini; , , N, N-dimetyyli-2-[5-(2-etyylitetratsol-5-yylimetyyli)-1H- '· ]· indol-3-yyli] etyyliamiini; < < < <<·! N, N-dimetyyli-2 - [5- (l-etyylitetratsol-5-yylimetyyli) -1H- « 25 indol-3-yyli] etyyliamiini ; ί.,.ϊ N, N-dimetyyli-2 - [5 - (1,2,4-triatsol - 1-yyli) -1H-indol -3 - yyli] etyyliamiini ; :*·*· l-metyyli-4- [5- (2-metyyli-imidatsol-l-yyli) -lH-indol-3- yyli]piperidiini; ,...· 30 l-metyyli-4-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3- • · ♦ yyli] piperidiini; • · 4- [5-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-1H-indol-3-yyli]piperi- # · « • diini; : 4-[5-(1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]pipe- ridiini; < · * t • I t * · · « · 13 107154 3- [5-(2-metyyli-imidatsoi-1-yyli)-lH-indol-3-yyli]pyrroli-diini; l-metyyli-3-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli] pyrrol idiini ; 5 4-[5-(imidatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli]piperidiini; 4- [5-(1,2,3-triatsoi-1-yyli)-lH-indol-3-yyli]piperidiini; l-metyyli-4-[5-(imidatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli]piperi-diini; l-metyyli-4- [5- (1,2,3-triatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli]-10 piperidiini; l-metyyli-3 - [5- (1,2,3-triatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli]-pyrrolidiini; l-metyyli-3-[5-(2-metyyli-imidatsoi-1-yylimetyyli)-lH-in-dol-3-yyli]pyrrolidiini; 15 l-metyyli-3- [5- (imidatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli]pyrroli diini ; l-metyyli-3-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]pyrrolidiini; l-metyyli-3-[5-(imidatsoi-1-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]-20 pyrrolidiini; N, N-dimetyyli-2-[5-(2-aminoimidatsol-l-yyli)-lH-indol-3-( t yyli]etyyliamiini; • t '* ’« N,N-dimetyyli-2-[5-(2-aminoimidatsol-l-yylimetyyli)-1H- indol-3-yyli] etyyliamiini; « 25 N-metyyli-2- [5- (1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli) -1H-indol-3- ··♦ yyli] etyyliamiini; ja niiden suolat ja esilääkkeet.
Voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, • · jotka sisältävät yhtä tai useampaa tämän keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti ....· 3 0 hyväksyttävän kantoaineen kanssa. Edullisesti nämä • » koostumukset ovat yksikköannosmuodoissa, kuten * *;* tabletteina, pillereinä, kapseleina, jauheina, rakeina, f steriileinä ruoansulatuskanavan ulkopuolisina liuoksina tai suspensioina, aerosolina tai nestemäisinä suihkeina, 35 tippoina, ampulleina, automaattisesti injektoivissa 1 ^ i t i « i < « « 14 107154 laitteissa tai peräpuikkoina; oraalista, ruoansulatuskanavan ulkopuolista, nenänsisäistä, kielen-alaista tai peräsuolensisäistä antomuotoa varten tai antamalla sisäänpuhaltamalla tai sisäänhengittämällä. Kiintei-5 den koostumusten, kuten tablettien, valmistusta varten vaikuttava pääaineosa sekoitetaan farmaseuttisen kanto-aineen, esim. tavallisten tabletointiaineosien, kuten maissitarkkelyksen, laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, talkin, steariinihapon, magnesiumstearaatin, dikalsiumfosio faatin tai kumien ja muiden farmaseuttisten laimentimien, esim. veden kanssa, muodostamaan kiinteä esiformulointi-koostumus, joka sisältää tämän keksinnön mukaisesti saatavan yhdisteen homogeenista seosta tai sen myrkytöntä farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Kun viitataan 15 näihin esiformulointikoostumuksiin homogeenisina, tarkoitetaan, että vaikuttava aineosa on dispergoitunut tasaisesti läpi koostumuksen niin, että koostumus voidaan helposti jakaa yhtäläisesti vaikuttaviin yksikköannosmuotoihin, kuten tableteiksi, pillereiksi ja 20 kapseleiksi. Tämä kiinteä esiformulointikoostumus jaetaan sitten edellä kuvatun kaltaisiin yksikköannosmuotoihin, jotka sisältävät 0,1 - n. 500 mg tämän keksinnön mukaisesti saatavaa vaikuttavaa aineosaa. Uuden *. : koostumuksen tabletit tai pillerit voidaan päällystää tai 25 muulla tavalla sitoa muodostamaan annosmuoto, jolla oh ***j# pidennetyn vaikutuksen hyöty. Esimerkiksi, tabletti tai *’** pilleri voi sisältää sisäisen annos- ja ulkoisen • · • · annosaineosan, joista jälkimmäinen on kuoren muodossa • · · *· ’· edellisen ympärillä. Molemmat aineosat voidaan erottaa • · · ·.1 * 30 suolessa sulavalla kerroksella, joka toimii hajoamisen estimenä vatsassa ja mahdollistaa sisäisen aineosan *:··: koostumuksen kulkeutumisen koskemattomana pohjukaissuoleen ·***; tai sen vapautumisen viivästymisen. Monia aineita voidaan käyttää tällaisina suolistossa sulavina kerroksina tai 35 päällysteinä, kuten aineita, joissa on monia polymeerisiä • · • · 15 107154 happoja ja polymeeristen happojen seoksia, yhdessä aineiden, kuten sellakan, setyylialkoholin ja selluloosa-asetaatin kanssa.
Nestemäiset muodot, joihin kyseiset uudet 5 koostumukset voidaan sisällyttää oraalista tai injektoitavaa antomuotoa varten, käsittävät vesipitoiset liuokset, sopivasti maustetut siirapit, vesi- tai öljysuspensiot ja maustetut emulsiot syötäväksi kelpaavien öljyjen, kuten puuvillansiemenöljyn, seesamiöljyn, kookosöljyn tai maa-10 pähkinäöljyn kanssa, kuten myös eliksiirit ja vastaavat farmaseuttiset apuaineet. Sopivia dispergointi- tai sus-pendointiaineita vesipitoisille suspensioille ovat synteettiset ja luonnon kumit, kuten tragantti, arabikumi, alginaatti, dekstraani, natriumkarboksimetyyliselluloosa, 15 metyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni tai gelatiini.
Migreenin hoidossa sopiva annostaso on n. 0,01 -250 mg/kg/päivä, edullisesti n. 0,05 - 100 mg/kg/päivä ja erityisesti n. 0,05 - 5 mg/kg/päivä. Yhdisteitä voidaan antaa 1-4 kertaa päivässä.
20 Kaavan I mukaiset 1,2,4-triatsoliyhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä A, jossa saatetaan kaavan Ra-C02H mukainen karboksyylihapon reaktiivinen johdannainen reagoimaan joko kaavan III tai kaavan IV mukaisen : yhdisteen tai niiden suolan kanssa: 25 ^NHRb NH,
·:· n N
···· Il II
··· A
: : .•7: R NH2 Rc NHRb • · · • · : 30 (III) (IV) *:**: jolloin yksi ryhmistä Ra, Rb ja Rc on kaavan I määrtittelyn yhteydessä määritelty ryhmä A1, toinen on kaavan I ,, määrittelyn yhteydessä määritelty ryhmä A2 ja kolmas on 35 kaavan I määrittelyn yhteydessä määritelty ryhmä -E-F.
< I
< I I
• I
• · • « · 1 » 16 107154
Hapon Ra-C02H sopivia reaktiivisia johdannaisia ovat esterit, esimerkiksi C1_4-alkyyliesterit; tioesterit, esimerkiksi pyridyylitioesterit; happoanhydridit, esimerkiksi (Ra-C0)20; happohalidit, esimerkiksi happokloridit; ortoes-5 ter.it; ja primaariset, sekundaariset ja tertiaariset amidit .
Hapon Ra-C02H edullinen reaktiivinen johdannainen on iminoeetterijohdannainen, jolla on kaava V:
in NH . HC I
II
R(T Ra (V) 15 jossa R on C1.4-alkyyli.
Kaavan III mukainen reagenssi voidaan muodostaa in situ reaktioseoksessa. Esimerkiksi, reaktio voidaan toteuttaa käsittelemällä kaavan V mukaista yhdistettä 20 alkyylihydratsiinilla, esim. metyylihydratsiinilla, ja sen jälkeen sopivalla karboksyylihapolla, kuten muurahaishapolla .
Reaktio toteutetaan sopivasti kuumentamalla rea-: gensseja yhdessä, valinnaisesti liuottimessa, esimerkiksi i i 2 5 tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa tai alemmassa < *”J alkanolissa, kuten etanolissa, propanolissa tai isopropa- *|** nolissa, n. 20 °C: ssa - 100 °C:ssa n. 1 - 6 tuntia.
« · ···* Silloin kun Ra on kaavan -E-F mukainen ryhmä ja • « « ’· *J ryhmä F on edellä määritelty rakenteen FC mukainen • · · *.* · 3 0 indoliryhmä, kaavan H02C-E-F mukaisen karboksyylihapoh
reaktiivinen johdannainen voidaan valmistaa saattamalla ·;··: yhdiste, jolla on kaava VI
‘ ( < < t • · • · • · · « · 17 107154 Q-^ Η-ΝΗ ^ 5 (VI) jossa Q on reaktiivinen karboksylaattiryhmä ja E on kuten edellä on määritetty; reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen tai sen karbonyyli-suojatun muodon kanssa: 10 0 (VII) 15 jossa R2 on kuten edellä on määritetty ja R11 vastaa kaavan I määrittelyn yhteydessä määriteltyä ryhmää R1 tai R11 on kaavan -CH2.CHR4D1 mukainen ryhmä, jossa R4 on vety tai C^.g-alkyyli ja D1 on helposti korvattavissa oleva ryhmä; mitä 20 seuraa, tarvittaessa, N-alkylointi standardimenetelmien avulla ryhmän R3 liittämiseksi.
Kaavan VII mukaisten yhdisteiden sopivia karbonyyli-suojattuja muotoja ovat dimetyyliasetaali- tai ·. ; ketaalijohdannaiset.
2 5 Helposti korvattavissa oleva ryhmä D1 kaavan VII
**” mukaisissa yhdisteissä on sopivasti halogeeniatomi, • · · ***j edullisesti kloori. Kun ryhmä R11 kaavan VII mukaisissa • · ’···1 yhdisteissä on kaavan -CH2.CHR4D1 mukainen ryhmä, *: substituentti D1 korvataan in situ vallitsevissa reaktio- • · · ·,· · 3 0 olosuhteissa antamaan kaavan I mukainen lopputuote, jossa R1 on kaavan -CH2. CHR4.NH2 mukainen ryhmä. Pääteaminoryhmä ·;··: voidaan tämän jälkeen, haluttaessa, edelleen käsitellä käyttäen alalla hyvin tunnettuja menetelmiä antamaan ,kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on tarvittava kaavan 35 -CH2CHR4.NR6R7 mukainen ryhmä.
• · · · • · 18 107154
Yhdisteiden VI ja VII reaktio voidaan toteuttaa yhdessä vaiheessa (Fischer-indolisynteesi) tai alussa tapahtuvalla ei-syklisointivaiheella alhaisemmassa lämpötilassa antamaan kaavan VIII mukainen yhdiste: , Rz
H
10 (Vili) jossa Q, E, R2 ja R11 ovat kuten edellä on määritetty; mitä seuraa syklisointi käyttäen sopivaa reagenssia, kuten po-lyfosfaattiesteriä antamaan kaavan Q-E-F mukainen yhdiste.
15 Kaavan VI mukaiset hydratsiinit voidaan valmistaa vastaavista aniliineista, joilla on kaava IX: -"a 20 NH2 (IX) *. : jossa Q ja E ovat kuten edellä on määritetty; diatsoimal- 25 la, mitä seuraa pelkistäminen. Diatsointi toteutetaan ta- vallisesti käyttäen natriumnitriittiä/väkevää HCl ja saatu • · · *”· diatsotuote pelkistetään in situ käyttäen esimerkiksi ti- • · *···1 na (II) kloridi/väkevää HCl tai natriumsulf iitti/väkevää • 1 V·: HCl.
··· V · 30 Kaavan IX mukaiset aniliinit voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavat nitroyhdisteet, joilla on kaava X: • · • · 1 · 107154 5 (x) jossa Q ja E ovat kuten edellä on määritetty; tavallisesti katalyyttisellä hydrauksella tai käyttäen tina(II)kloridia.
10 Mikäli, kaavan X mukaisia nitroyhdisteitä ei ole kaupallisesti saatavilla, ne voidaan valmistaa standardi-menetelmien avulla, jotka ovat hyvin tunnettuja alaan perehtyneille.
Silloin kun Ra on kaavan E-F mukainen ryhmä ja ryhmä 15 F on edellä määritelty rakenteen FB mukainen indatsoliryhmä, kaavan H02C-E-F mukaisen karboksyylihapon reaktiivinen johdannainen voidaan valmistaa syklisoimalla yhdiste, jolla on kaava XI: R1 Q-E\ - *.:! 25 (XI) • · · · • · · ··»» • · · • · ’···1 jossa Q, E ja R1 ovat kuten edellä on määritetty; ja D2 on • · *. 1: helposti korvattavissa oleva ryhmä; mitä seuraa, tarvit- • · · · 3 0 taessa, N-alkylointi standardimenetelmien avulla ryhmän R3 liittämiseksi.
*:♦♦· Yhdisteen XI syklisointi toteutetaan edullisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa korotetussa lämpöti- lassa, esimerkiksi m-ksyleenin ja 2,6-lutidiinin seoksessa : ' 35 lämpötila-alueella 140 °C.
* · « 4 4 » • · · • · · 20 107154
Helposti korvattavissa oleva ryhmä D2 kaavan XI mukaisissa yhdisteissä on edullisesti C1.4-alkanoyyli-oksiryhmä, edullisesti asetoksi. Mikäli D2 kaavan XI mukaisessa halutussa yhdisteessä on asetoksi, tämä yhdiste 5 voidaan helposti valmistaa käsittelemällä kaavan XII mukaista karbonyyliyhdistettä: R1 °-ΕΝ^Λο ίο I (XII) jossa R1, E ja Q ovat kuten edellä on määritetty; tai sen suojatuttua johdannaista; hydroksyyliamiinihydrokloridil- 15 la, edullisesti pyridiinissä, liuottimen palautusjäähdy-tyslämpötilassa; mitä seuraa asetylointi etikkahappoanhyd-ridillä, edullisesti katalyyttisen määrän 4-dimetyyliami-nopyridiiniä läsnäollessa dikloorimetaanissa huoneenlämpötilassa .
20 Kaavan XII mukaisen välituotteen N-formyyli- suojattu johdannainen voidaan helposti valmistaa otsonoimalla kaavan XIII mukainen indolijohdannainen: R 1 Q-E-^T_/ 25 II ) \
.:. N
• · · · |
• · · I
H
• · • · · • 1♦ 3o (xiM) jossa R1, E ja Q ovat kuten edellä on määritetty; mitä seu-*:··; raa pelkistävä käsittely, edullisesti käyttäen dimetyyli- sulfidia.
* « 4
Kaavan XIII mukainen indolijohdannainen voidaan • 35 valmistaa menetelmien avulla, jotka ovat analogisia
» « I
« • ♦
• t I
21 107154 jäljempänä esitetyissä esimerkeissä kuvattujen menetelmien kanssa, tai alalla hyvin tunnettujen menetelmien avulla.
Vaihtoehtoisella menetelmällä (B) kaavan I mukaiset tetratsoliyhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan 5 Re-L mukainen yhdiste reagoimaan kaavan XV mukaisen tetratsolijohdannaisen kanssa: ^ d
N; Y
H^N—N
10 (XV) jolloin toinen ryhmistä Rd ja Re on edellä määritelty ryhmä A1 ja toinen on ryhmä -E-F, ja L on sopiva poistuva ryhmä; 15 emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa.
Jättävä ryhmä L on sopivasti halogeeni, esim. bromi tai jodi, tai sulfonaattijohdannainen, kuten tosylaatti tai mesylaatti.
Reaktio toteutetaan edullisesti sopivassa orgaani-20 sessa liuottimessa, esim. asetonitriilissä, huoneenlämpö- tilassa.
Kaavan XV mukaiset tetratsolijohdannaiset voidaan valmistaa suorittamalla sykloadditio saattamalla kaavan ·, : N^c-Rd mukainen nitriili reagoimaan natriumatsidin kanssa, . 25 edullisesti sykloadditioreaktio toteutetaan tehokkaasti '1·· kuumentamalla reagensseja yhdessä korotetussa • · · •••j lämpötilassa, esim. lämpötila-alueella 150 °C, sopivassa « · *···1 liuottimessa, kuten N-metyylipyrrolid-2-onissa, • · edullisesti trietyyliamiinihydrokloridin läsnäollessa; ··» V· 30 mitä seuraa happamointi epäorgaanisella hapolla, kuten vetykloridihapolla.
·:··· Vaihtoehtoisella menetelmällä (C) kaavan I mukaiset
·.·', yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan N=C-E-F
"·' mukainen nitriili edellä kuvatulla tavalla ensin • ·' 35 sykloadditioon natriumatsidin kanssa ja sitten happa- • « « « « « • · · · • « · 1071b 4 22 moimalla seos.
Menetelmällä (D) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ryhmä F on edellä määritelty rakenteen FC mukainen indoliryhmä, voidaan valmistaa saattamalla yhidste, jolla 5 on kaava XVI
a' x\ Χχ]ΥίΓ^ι
z U JL
10 \/^NH-NH2 (XVI) jossa V, W, X, Y, Z, A1, A2 ja E ovat kuten edellä kaavan 15 I yhteydessä on määritetty; reagoimaan edellä määritetyn kaavan VII mukaisen yhdisteen tai sen karbonyyli-suojatun muodon kanssa, esim. dimetyyliasetaalin tai ketaalin, kanssa; mitä seuraa, tarvittaessa, N-alkylointi standardi-menetelmien avulla ryhmän R3 liittämiseksi.
20 Kuten yhdisteiden VI ja VII välillä, reaktio yhdis teiden XVI ja VII kesken voidaan toteuttaa yhdessä vaiheessa (Fischer-indolisynteesi) tai alussa tapahtuvassa ei-syklisessä vaiheessa alhaisemmassa lämpötilassa antamaan kaavan XVII mukainen yhdiste: 25 A1 ····' \ W E.
•::t xfT\v /—R 11 XX,^=C,
V R
: :: 30 I
H
(xvii) • « ’·’ jossa V, W, X, Y, Z, A1, A2, E, R2 ja R11 ovat kuten edellä ·1 .1 35 on määritetty; mitä seuraa syklisointi käyttäen sopivaa • · · • · « t « • « ♦ ♦ · 23 107154 reagenssia, esim. polyfosfaattiesteriä.
Kaavan XVI mukaiset hydratsiinit voidaan valmistaa vastaavista kaavan XVIII mukaisista aniliineista: .ir'Xx nh2 10 (XY I I I ) jossa V, W, X, Y, Z, A1, A2 ja E ovat kuten edellä on määritetty; menetelmien avulla, jotka ovat analogisia edellä kuvattujen kaavan IX mukaisten yhdisteiden valmistus-15 menetelmien kanssa.
Kaavan XVIII mukaiset aniliinit voidaan valmistaa vastaavista kaavan XIX mukaisista nitroyhdisteistä: A1 /E, 20 ;/ ^ Tl A2^y^z K Jl (XIX) ' 25
« I I
jossa V, W, X, Y, Z, A1, A2 ja E ovat kuten edellä on mää- • · · ···· ritetty; menetelmien avulla, jotka ovat analogisia edellä • · · ·...* kuvattujen kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistus- • · ».*·· menetelmien kanssa.
ί^: : 3 0 Kaavan XIX mukaiset nitroyhdisteet voidaan
valmistaa monien menetelmien avulla, jotka ovat hyvin ....j ilmeisiä alaan perehtyneille. Esimerkiksi, silloin kun V
.··. on typpiatomi, asiaankuuluvat kaavan XIX mukaiset *·* yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan XX mukaisen t 35 yhdisteen anioni reagoimaan kaavan XXI mukaisen yhdisteen I I I • · « · « « • · • · • ♦ · • · * • ♦ 24 107154 kanssa:
A n3-F
Vk kW
Jk' ji >>.
5 k1^ Y—z (XX) (XXI) jolloin W, X, Y, Z, A1, A2 ja E ovat kuten edellä on määri-10 tetty ja D3 on helposti korvattavissa oleva ryhmä.
Silloin kun yhdiste XX on triatsoli- tai tetratsolijohdannainen, sen anioni voidaan muodostaa toteuttamalla reaktio emäksen, kuten trietyyliamiinin kanssa. Silloin kun yhdiste XX on imidatsolijohdannainen, 15 sen anioni voidaan helposti muodostaa, mikäli reaktio toteutetaan natriumhydridissä käyttäen N, N-dimetyyliformamidia liuottimena. Silloin kun kaavan XX mukaisten yhdisteiden suoloja on kaupallisesti saatavissa, esim. 1,2,4-triatsolin natriumsuolaa, näitä käytetään 20 edullisesti N,N-dimetyyliformamidiliuoksessa kaavan XX mukaisten yhdisteiden asemesta tarvitsematta tässä tapauksessa lisäemästä reaktioseoksessa.
Kaavan XXI mukaisten yhdisteiden helposti korvat-; tavissa oleva ryhmä D3 on sopivasti halogeeniatomi, i i < ,‘ 25 edullisesti bromi; paitsi silloin kun ryhmä D3 on liittynyt < I < •**j suoraan aromaattiseen renkaaseen, ts. kun E on sidos,
Ml ···! missä tapauksessa D3 on edullisesti fluori.
• · · *...· Mikäli edeltävän kaavan XXI mukaisia nitroyhdis- • » *,*·; teitä ei ole kaupallisesti saatavilla, niitä voidaan • « · Ϊ 3 0 valmistaa menetelmien avulla, jotka ovat analogisia jäljempänä esitetyissä esimerkeissä kuvattujen menetelmien • j··; kanssa, tai menetelmien avulla, jotka ovat alalla hyvin .**·. tunnettuja.
< · · >4·4 1,2,4-triatsoli johdannaisten vaihtoehtoisessa vai- * * ♦ : ·* 35 mistustavassa kaavan XIX mukaiset yhdisteet voidaan « a · a a a a a a « • a · « I* * · 25 107154 valmistaa edeltävän kaavan X yhdisteistä modifioimalla tarkoituksenmukaisesti ryhmä Q käyttäen esimerkiksi menetelmiä, jotka ovat analogisia edellä kuvattujen, kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden 5 valmistusmenetelmien kanssa. Täten, esimerkiksi, koska Q kaavan X mukaisissa yhdisteissä on reaktiivinen karboksylaattiryhmä, kaavan XIX mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kysesistä kaavan X mukaisista yhdisteistä reaktiolla kaavan A2-C ^NNHA1) NH2 tai A2-C (=NNH2) NHA1 10 mukaisen yhdisteen kanssa.
On ymmärrettävä, että mikä tahansa kaavan I mukainen yhdiste, joka on saatu millä tahansa edeltävällä menetelmällä, voidaan, mikäli tarkoituksenmukaista, myöhemmin muuttaa toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi 15 alalla tunnettujen menetelmien avulla. On huomattava, että edeltävä kaavan XV mukainen yhdiste, jossa Rd on ryhmä -E-F-, on itse kaavan I mukainen yhdiste, jossa A1 on vety ja A2 on ei-sitoutunut elektronipari. Erityisesti alunperin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on 20 vety, voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on C-^-alkyyli, standardimenetelmien avulla, kuten alkyloimalla, esimerkiksi käsittelemällä alkyylijodidilla, esim. metyylijodidilla, tavallisesti emäksisissä • t . olosuhteissa, esim. natriumhydridillä dimetyyliforma-
* I I
25 midissa tai trietyyliamiinilla aseto-nitriilissä. Vastaa- i ( ( **·· vasti, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on alunperin »·· *··ϊ saatu kaavan -CH2. CHR4 .NH2 mukainen ryhmä, voidaan muuttaa • · *...· kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on kaavan - • 1 ·.1·♦ CH2. CHR4.NR6R7 mukainen ryhmä, jossa R6 ja R7 ovat 0τ_6- • · · : 30 alkyyli, esimerkiksi tavallisilla N-alkylointi- menetelmillä, esim. käsittelemällä tarkoituksenmukaisella aldehydillä pelkistimen, kuten natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa.
Silloin kun edellä kuvatut menetelmät kaavan I
« « t tl 3 5 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi muodostavat • « « • « • «
Ui · • · • · a • « « • · 26 107154 stereoisomeerien seoksia, nämä isomeerit voidaan erottaa tavallisten menetelmien, kuten preparatiivisen kromatografiän avulla.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 5 raseemisessa muodossa tai yksittäiset enantiomeerit voidaan valmistaa joko enantiospesifisellä synteesillä tai resoloimalla. Uudet yhdisteet voidaan esimerkiksi resoloida niiden aineosaenantiomeereiksi standardi-menetelmien avulla, kuten diastereomeeristen parien 10 muodostuksella muodostamalla suola optisesti aktiivisen hapon, kuten (-)-di-p-toluoyyli-d-viinihapon ja/tai ( + ) -di-p-toluoyyli-l-viinihapon kanssa, mitä seuraa jakokiteyttäminen ja vapaan emäksen regenerointi. Uudet yhdisteet voidaan myös resoloida muodostamalla 15 diastereomeerisiä estereitä tai amideja, mitä seuraa kromatografinen erottaminen ja lisäkiraalisuuden poistaminen .
Missä tahansa edeltävässä valmistusvaiheessa voi olla tarpeen ja/tai toivottavaa suojata herkät tai reak-20 tiiviset ryhmät missä tahansa kyseessä olevassa mole kyylissä. Tämä voidaan saavuttaa tavallisten suojaryh-mien avulla, kuten niiden, joita on kuvattu julkaisussa Protective Groups in Organic Chemistry. julk. J.F.W.
. McOmie, Plenum Press, 1973; ja T.W.Greene, Protective
4 « J
* .* 25 Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1981. Suo- < t · ***j jaryhmät voidaan poistaa sopivassa myöhemmässä vaiheessa ··< * ••ί käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä.
··· *...· Vaihtoehtoisesti, tietyt funktionaaliset ryhmät » · ·.**: halutuissa tuotteissa voidaan pitää mukana läpi reaktioni : 30 sarjan prekursoriryhminä ja regeneroidaan sitten näistä
prekursoriryhmistä myöhemmässä vaiheessa kokonaissyntee-....j sissä. Esimerkiksi, silloin kun R1 on halutussa kaavan I
mukaisessa yhdisteessä kaavan -(CH2)2NH2 mukainen ryhmä,
> tämä ryhmä voidaan muodostaa syaaniprekursorista -CH2CN
* c < 35 pelkistämällä, esimerkiksi boraani/tetrahydrofuraanilla.
I ( * 4 4 1« « « « • · « · · « k » « ft 27 107154
Syaaniprekursori voidaan vuorostaan pitää läsnä läpi reaktiosarjan raetyyliryhmänä -CH3, joka helposti voidaan muuttaa -CH2CN:ksi käsittelemällä N-bromisukkiini-imidillä ja bentsoyyliperoksidilla voimakkaan valolähteen 5 läsnäollessa, mitä seuraa saadun bromi-välituotteen reaktio natriumsyanidin kanssa dimetyylisulfoksidissa.
Koeyhdisteiden kyky sitoutua 5-H^-kaltaisiin reseptoreihin mitattiin kalvoissa, jotka oli valmistettu sian häntätumakkeesta (caudate) käyttäen menetelmää, jota on 10 kuvattu julkaisussa J. Neurosci, 1987, 7, 894. Sitoutu minen määritettiin käyttäen 2 nM 5-hydroksitryptamiini-kreatiniinisulfaattia, 5-[1,2-3H (N) ] radioaktiivisena li-gandina. Syaanipindololia (100 nM) ja mesulergiiniä (100 nM) käytettiin kokeessa estämään 5-HT1Ä ja 5-HTlc si-15 toutumiskohdat, vastaavasti. Kaikkien esimerkeissä kuvattujen yhdisteiden pitoisuus, joka tarvitaan korvaamaan 50 % spesifisistä sidoksista (IC50) , on alle 1 μΜ.
Koeyhdisteiden aktiivisuus 5-HT-L-kaltaisten resep-20 toreiden agonisteina määritettiin niiden kyvystä välittää alaraajan iholaskimon supistuminen Uuden Seelannin valkoisissa jäniksissä, käyttäen menetelmää, jota on kuvattu : julkaisussa Arch. Pharm.. 1990, 342, 111. Agonistitehot « < laskettiin -log10EC50 (pECS0)-arvoina, prosentuaalisena 5-HT 25 (1 μτη) reagointina suhteessa agonistipitoisuuteen.
k ***· Kaikilla esimerkeissä kuvatuilla yhdisteillä havaittiin • · ’”·[ tässä kokeessa pEC50-arvo, joka ei ollut pienempi kuin 5,0.
• · ♦ *. “ Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
• · · V· Esimerkki 1 30 2- [5- (2-bentsyylitetratsol-5-yylimetyyli) -lH-indol- *:**: 3-yyli] etyyliamiini-oksalaatti ·***; 1. 4-hydratsinobentsyylisyanidi-hydrokloridi • · ·
Liuos, jossa oli NaN02 (80 g, 1,16 moolia) lisät- •#>·* tiin tipoittain jäähdytettyyn (-10 °C) , sekoitettuun • · *·♦·* 35 suspensioon, jossa oli 4-aminobentsyylisyanidia (153, 5 g, • · 28 107154 1,16 moolia) väkevässä HCl:ssä (1500 ml) sellaisella nopeudella, että lämpötila ei noussut yli -10 °C. Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 0,25 tuntia ennen nopeaa suodattamista tyhjössä lisäyssuppiloon. Liuos lisättiin tipoittain 5 0,25 tunnin aikana voimakkaasti sekoitettuun seokseen, jossa oli SnCl2.2H20 (1,05 kg, 4,64 moolia) väkevässä HClissä (800 ml), niin että lämpötila pysyi alle -5 °C. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 0,25 tuntia ennen hiekanvärisen sakan suodat-10 tamista tyhjössä ja pestiin eetterillä (5 x 500 ml). Saatua kiinteää ainetta kuivattiin P205:llä tyhjöuunissa (80 °C) 16 tuntia antamaan otsikkoyhdiste (213 g, 100 %), sp. 181 - 183 °C; ^-NMR (360 MHz, D20) δ 3,90 (2H, s, CH2) ; 7,06 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz, 15 Ar-H).
2 . 2-(5-syaanxmetyylx-lH-xndol-3-yylx)etyylxamxxnx-hydrokloridi 4-klooributanaalidimetyyliasetaalia (37,07 g, 0,24 moolia) lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa 20 oli 4-hydratsinobentsyylisyanidi hydrokloridia (47,0 g, 0,26 moolia) Et0H/H20:ssa (5:1, 21) ja palautusjäähdytet- tiin 4,5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyhjös- : sä, MeOH (150 ml) lisättiin ja seos jätettiin 0 °C:seejn 10 tunniksi. Saatu vaaleankeltainen sakka suodatettiin 25 tyhjössä, pestiin Et20/Me0H: 11a (5:1; 2 x 100 ml) ja *"* kuivattiin. Tuotetta käytettiin ilman j atkopuhdistusta • · *;··.* (24,1 g, 40 %) , sp. 239-241 °C; Rf 0,4 CH2Cl2/EtOH/NH3: saa **·*·: (40:8:1); ^-NMR (360 MHz, D20) 3,18 (2H, t, J = 7,1 Hz, • · · : CH2) ; 3,36 (2H, t, J = 7,1Hz, CH2) ; 4,02 (2H, s, CH2) ; 7,22 30 (1H, dd, J = 1,5 ja 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (1H, s, Ar-H) ; ·:··: 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H).
•***j 3. 2-(5—tetratsol-5-yylxmetyylx-lH-xndol-3-yylx)- • » · etyyliamxxnx
Liuosta, jossa oli 2-(5-syaanimetyyli-lH-indol-3- • · *···* 35 yyli) etyyliamiinihydrokloridia (2,5 g, 10,6 mmoolia) , tri- • · • * * * · · • · 29 107154 etyyliamiinihydrokloridia (2,2 g, 16,0 mmoolia) ja nat-riumatsidia (2,1 g, 32,3 mmoolia), l-metyylipyrrolidin-2-onissa (30 ml), kuumennettiin 140 °C:ssa 8 tuntia. 5 N vetykloridihappoa (3 ml) lisättiin ja liuottimet poistet-5 tiin tislaamalla tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin sili-kageelillä eluoiden Et0H/Et20/H20/NH3:11a (20:30:8:1) antamaan otsikko tetratsoli (1,76 g, 69 %); δ (360 MHz, CD3OD) 3,06 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2) ; 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2) ; 4,29 (2H, s, CH2) ; 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 10 7,13 (1H, s, Ar-H); 7,29 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H).
4. N-tert-butyylioksikarbonyyli-2-(5-tetratsol-5-yylimetyyli-lH-indol-3-yyli)etyyliamiini
Sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 2-(ΞΙ 5 tetratsol-5-yylimetyyli-lH-indol-3-yyli)etyyliamiinia (1,76 g, 7,27 mmoolia) kuivassa CH2Cl2:ssa (40 ml), lisättiin trietyyliamiinia (1,5 g, 14,9 mmoolia) ja (B0C)20 (1,9 g, 7,3 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 16 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin 20 silikageelillä eluoiden Et0H/Et20/H20/NH3:11a (20:60:8:1) antamaan otsikkotuote (1,6 g, 64 %) ; δ (360 MHz, CD3OD) , 1,41 (9H, S, 3 CH3: sta) ; 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) ; : 3,30 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) ; 4,32 (2H, s, CH2) ; 6,99 (1H, 4,:' d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,04 (1H, s, Ar-H); 7,26 (1H, d, J = 25 8,3 Hz, Ar-H); 7,49 (1H, s, Ar-H).
* **** 5. N-tert-butyylioksikarbonyyli-2-[5-(2-bentsyyli- • · *···* tetratsol-5-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli] etyyliamiini ja • · · *· ’· N-tert-butyylioksikarbonyyli-2-[5-(l-bentsyylitetratsol-5- ··· V · yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini 30 Bentsyylibromidia (0,31 g, 1,8 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli tetratsolia vaiheesta 4 (0,62 g, ·***: 1,8 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,37 g, 3,6 mmoolia) • · · kuivassa asetonitriilissä (20 ml). Seosta sekoitettiin :t>; huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, kuumennettiin 70 °C:ssa ‘35 tunti ja sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 16 tun- • « » * • · · • · · 30 107154 tia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatogra-foitiin silikageelin läpi eluoiden CH2Cl2/MeOH:11a (97:3) antamaan kaksi erillistä bentsyylitetratsolia. Vähemmän polaarinen isomeeri tunnistettiin 2-bentsyylitetratsoliksi 5 (0,17 g, 22,4 %) ; δ (360 MHz, CDC13) 1,43 (9H, s, 3 CH3) ; 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2) ; 3,41 (2H, br t, CH2) ; 4,32 (2H, s, CH2) ; 5,70 (2H, s, CH2Ph) ; 7,00 (1H, s, Ar-H) ; 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,34 (5H, s, Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H); 7,96 (1H, br s, 10 NH).
Polaarisempi aineosa tunnistettiin 1-bentsyylitet-ratsoliksi (0,2 g, 26,4 %) ; δ (360 MHz, CDC13) 1,43 (9H, s, 3 CH3) ; 2,88 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2; 3,40 (1H, br t, CH2) ; 4,26 (2H, s, CH2) ; 5,29 (2H, s, CH2-Ph) ; 6,92 (1H, d, J = 15 8,4 Hz, Ar-H); 7,01 - 7,05 (3H, m, Ar-H); 7,27 - 7,30 (5H, m, Ar-H); 8,08 (1H, br s, NH) .
6. 2-[5-(2-bentsyylitetratsol-5-yylimetyyli)-18- indol-3-yyli]etyyliamiini-oksalaatti
Trifluorietikkahappoa (1,5 ml) lisättiin liuokseen, 20 jossa oli vähemmän polaarista aineosaa eristettynä vaiheesta 5 (0,17 g, 0,4 mmoolia) CH2Cl2:ssa (5 ml), ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Liuottimet ·. ; poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silika- geelin läpi eluoiden CH2Cl2/EtOH/NH3:11a (40:8:1) antamaan 25 otsikko tetratsoli. Oksalaattisuola valmistettiin (65 mg); ·;;; sp. 169 - 171 °C; (havaittu: C 59,23; H 5,07 N, 19,60.
• · C19H20N6.1,05 (C2H204) tarvitsee C 59,36; H 5,22; N 19,68 %) ; ·1.2: δ (360 MHz, D20) , 3,09 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2) ; 3,29 (2H, M» t, J = 6,9 Hz, CH2) , 4,30 (2H, s, CH2) ; 5,77 (2H, s, CH2) ; 30 7,11 (1H, dd, J = 1,6 ja 8,4 Hz, Ar-H); 7,28 (1H, S, ·:··: Ar-H); 7,32 - 7,34 ja 7,39 - 7,41 (5H, m, Ar-H); 7,43 (1H, ·1··; d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,51 (1H, s, Ar-H).
• · · i I I I t 4 « 4 • 4 2 « 4 » • · 31 107154
Esimerkki 2 2-[5-(l-bentsyylitetratsol-5-yylimetyyli)-ΙΗ-indol- 3-yyli]etyyliamiini-hydrokloridi-hemihydraatti
Valmistettuna polaarisemmasta aineosasta, joka oli 5 eristetty vaiheesta 5 esimerkissä 1, käyttäen esimerkissä 1 vaiheessa 6 kuvattua menetelmää. Hydrokloridi hemihyd-raattisuola valmistettiin; sp. 210 - 213 °C; (havaittu: C 60,39; H 5,88; N 22,14. C19H20N6. HCl. 0,5H20 tarvitsee C 60,39; H 5,87; N 22,24 %); δ (250 MHz, D20) 3,02 (2H, t, 10 J = 6,8 Hz, CH2) ; 3,19 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2) ; 4,44 (2H, s, CH2) ; 5,60 (2H, s, CH2) ; 6,95 - 7,02 (3H, m, Ar-H) ; 7,16 - 7,25 (4H, m, Ar-H); 7,28 (1H, S, Ar-H); 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H).
Esimerkki 3 15 N,N-dimetyyli-2-[5-(2-metyylitetratsol-5-yylimetyy li) -lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-oksalaatti 1. N-tert-butyylioksikarbonyyli-2-[5-(2-metyyli- tetra t sol- 5 -yy lime tyyli) -lH-indol-3-yyli]etyyliamiini ja N-tert-butyylioksikarbonyyli-2-[5-(l-metyylitetratsol-5-20 yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini
Metyylijodidia (0,44 g, 3,1 mmoolia) lisättiin se- koituksenalaiseen liuokseen, jossa oli tetratsolia esimer- ·, j kin 1 vaiheesta 4 (0,95 g, 2,78 mmoolia) ja trietyyli- ' amiinia (0,56 g, 5,5 mmoolia) kuivassa asetonitriilissä « ‘"I 25 (15 ml) . 10 tunnin kuluttua ekvivalentti metyylijodidia lisättiin ja sekoitettiin 16 tuntia. Liuotin poistettiin • · *♦♦·* tyhjössä ja jäännös kromatograf oitiin silikageelillä « ♦ ·.*·· eluoiden CH2Cl2/MeOH: 11a (97:3) antamaan 1- ja 2-metyyli- V ί tetratsolien otsikkoseos (0,6 g, 61 %) ; δ (360 MHz, CDC13) 30 1,43 (9H, m, 3 CH3:sta); 2,89 - 2,92 (2H, m, CH2) ; 3,38 - 3,48 (2H, m, CH2) ; 3,83 (2H, s, CH2) ; 4,28 ja 4,40 (koko- .*·*. naismäärä 3H, s, CH3) ; 6,98 ja 7,17 (kokonaismäärä 1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,02 ja 7,06 (kokonaismäärä 1H, s, : Ar-H); 7,30 ja 7,31 kokonaismäärä 1H, d, J = 8,4 Hz, 35 Ar-H); 7,43 ja 7,54 (kokonaismäärä 1H, s, Ar-H); 8,00 ja • ;..j 8,10 (kokonaismäärä 1H, br s, NH) .
« · « · · • m · • · 32 107154 2. 2-[5-(2-metyylitetratsol-5-yylimetyyli)-lH-in-dol-3-yyli]etyyliamiini ja 2-[5-(l-metyylitetratsol-5-yylxmetyyli)-lH-indol-3-yylx]etyyliamiini
Valmistettiin edeltävistä metyylitetratsoleista 5 käyttäen esimerkin 1 vaiheessa 6 kuvattua menetelmää. Raaka tuote kromatografoitiin silikageelillä eluoiden CH2Cl2/EtOH/NH3:11a (40:8:1) antamaan kaksi erillistä aineosaa. Vähemmän polaarinen tuote (0,1 g, 24 %) tunnistettiin 2-metyylitetratsoliksi; δ (360 MHz, CDC13) , 1,38 (9H, 10 s, 3 CH3: sta) ; 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2) ; 3,00 (2H, t, J =6,6 Hz, CH2; 4,28 (3H, s, CH3) ; 4,33 (2H, s, CH2) ; 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H); 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,56 (1H, s, Ar-H); 8,04 (1H, br s, NH).
15 Polaarisempi tuote (0,13 g, 31 %) tunnistettiin l-metyylitetratsoliksi; δ (360 MHz, CDC13) 1,38 (9H, s, 3 CH3: sta) ; 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2) ; 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2) ; 3,82 (3H, s, CH3) ; 4,40 (2H, s, CH2) ; 6,98 (1H, dd, J = 1,6 ja 8,3 Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J = 20 1,6 Hz, Ar-H); 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,41 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, br s, NH).
3. N,N-dimetyyli-2- [5- (2-metyylitetratsol-5-yyli1- : metyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-oksalaatti
Liuos, jossa oli formaldehydiä (80 mg 30-prosentti-*'*! 25 sena liuoksena) metanolissa (15 ml) , lisättiin sekoituk- senalaiseen liuokseen, jossa oli 2- [5- (2-metyylitetrat- • · l”' sol-5-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinia (0,1 g, • · · *· *J 0,4 mmoolia) , NaCNBH3 (60 mg) ja jääetikkahappoa (0,12 g) *.* * metanolissa (15 ml) . Liuosta sekoitettiin kaksi tuntia, 30 tehtiin emäksiseksi K2C03-liuoksella ja MeOH poistettiin tyhjössä. Raaka tuote, joka saatiin uuttamisen jäl- ·***; keen etyyliasetaattiin ja liuottimen poistamisen jäi- • * · keen, kromatografoitiin silikageelin läpi eluoiden CH2Cl2/EtOH/NH3:11a (40:8:1) antamaan haluttu N,N-dimetyy- 35 litryptamiini (96 mg, 87 %) . Oksalaattisuola valmistet- 33 107154 tiin: sp. 185 - 187 °C (Me0H/Et20) ; (havaittu: C 54,42;
H 5,74; N 22,53. C15H20N6. C2H204 tarvitsee C 54,54; H 5,92; N
22,45 %) ; δ (360 MHz, D20) , 2,91 (6H, s, 2 CH3:Sta); 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) ; 3,47 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) ; 5 4,30 (3H, S, CH3) ; 4,34 (2H, s, CH2) ; 7,17 (1H, dd, J = 1,5 ja 8,4 Hz), Ar-H) ; 7,33 (1H, s, Ar-H) ; 7,48 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 4 N,N-dimetyyli-2- [5- (l-metyylitetratsol-5-yylimetyy-10 li)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-oksalaatti
Valmistettu 2-[5-(l-metyylitetratsol-5-yylimetyy-li)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinista (0,125 g, 0,49 mmoo-lia) käyttäen esimerkin 3 vaiheessa 3 kuvattua menetelmää. Saatu vapaa emäs (0,11 g, 80 %) muutettiin oksa-15 laattisuolaksi ja uudelleenkiteytettiin Me0H/Et20:sta; sp. 176 -177 ° C; (havaittu: C 54,21; H 5,84; N 22,36.
Ci5H2oN6. C2H204 tarvitsee C 54,54; H 5,92; N 22,45 %) ; δ (360 MHz, D20) ; 2,91 (6H, s, 2 CH3:Sta); 3,21 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2) ; 3,40 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) ; 4,00 (3H, s, 20 CH3) ; 4,43 (2H, s, CH2) ; 7,13 (1H, dd, J = 1,5 ja 8,4 Hz,
Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,54 (1H, s, Ar-H).
'. : Esimerkki 5 • · 4 N,N-dimetyyli-2- [5- (1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli) - ***j 25 lH-indol-3-yyli] etyyliamxini-oksalaatti-hemihydraatti *”* 1. 1-{4-nitrofenyyli)metyyli-1,2,4-triatsoli • · *”·* 4-nitrobentsyylibromidia (21,6 g, 0,1 moolia) li- • · · *· '· sättiin voimakkaasti sekoittaen suspensioon, jossa oli • *4 *.· * 1,2,4-triatsolin natriumsuolaa (9,1 g, 0,1 moolia) vedet- 30 tömässä DMFrssä (100 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen- '·:·*: lämpötilassa 16 tuntia. Etyyliasetaattia (400 ml) lisät- ·***; tiin, mitä seurasi vesi (25 ml) ja kerrokset erotettiin.
« * «
Orgaaninen faasi pestiin vedellä (3 x 250 ml), kuivattiin (MgS04:llä) ja haihdutettiin. Jäännös kromatograf oitiin
• I
35 silikageelillä eluoiden etyyliasetaatilla antamaan otsik- 4 · • 4 « • * « « · 34 107154 kotuote (10,6 g, 52 %) ; sp. 98 - 100 °C. δ (360 MHz, CDC13) 5,47 (2H, s, CH2) , 7,40 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H) ; 8,02 (1H, s, Ar-H), 8,18 (1H, s, Ar-H), 8,23 (2H, d, J = 9 Hz,
Ar-H).
5 2.1-(4-aminofenyylx)metyyli-l,2,4-triatsoli-hydro- kloridi
Liuosta, jossa oli 1-(4-nitrofenyyli)metyyli-l,2,4-triatsolia (10,0 g, 49 mmoolia) etanolissa (50 ml), etyyliasetaattia (50 ml, 5 N HC1 (10 ml) ja vettä (10 ml) , 10 hydrattiin 10-prosenttisella Pd/C:llä (1,0 g) 276 kPa:ssa (40 psi) Parr-laitteistossa kunnes saavutettiin 1,3 MPa (188 psi) (n. 10 minuuttia). Katalyytti poistettiin suodattamalla hyflo-suodattimen läpi ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös tehtiin atseotrooppiseksi etanolilla 15 (x 2) antamaan otsikko amiinihydrokloridi (10,6 g, 100 %) . δ (360 MHz, D20) 5,53 (2H, s, CH2) , 7,37 - 7,48 (4H, m, Ar-H), 8,12 (1H, s, Ar-H), 8,66 (1H, S, Ar-H).
3. 1-(4-hydratsinofenyyli)metyyli-l,2,4-triatsoli
Liuos, jossa oli natriumnitriittiä (3,28 g, 20 48 mmoolia) vedessä (20 ml) , lisättiin liuokseen, jossa oli edeltävää amiinihydrokloridia (10,0 g, 48 mmoolia) väkevässä HC1:ssä (40 ml), sellaisella nopeudella, että *. ; lämpötila ei ylittänyt -10 °C. Täydellisen lisäyksen jäl- keen liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 0,25 tuntia ja lisät-25 tiin sitten annoksittain voimakkaan sekoituksenalaiseen lii 4 ”” liuokseen, jossa oli SnCl2.2H20 (40 g) väkevässä HC1: ssä • · *···| (40 ml) . Liuos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja tehtiin *. ” emäksiseksi 20-prosenttisella vesipitoisella NaOH-liuok- • * · V · sella. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 250 ml) ja 30 yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin hyf-·;··· lo-suodattimen läpi. Liuos haihdutettiin kuiviin antamaan ·'’· haluttu hydratsiini (5,0 g, 56 %) , sp. 109 - 112 °C.
δ (360 MHz, D6-DMSO) 3,93 (2H, br, s, NHa) , 5,20 (2H, s, CH2) , 6,73 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7,08 (2H, d, J = 8 Hz, 35 Ar-H), 7,92 (1H, s, Ar-H), 8,57 (1H, s, Ar-H).
« « 4 • 4 • · · • · 35 107154 4 . 2-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini 4-klooributanaali dimetyyliasetaalia (3,22 g, 21,1 mmoolia) lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, 5 jossa oli edeltävää hydratsiinia (5,0 g, 26,4 mmoolia) etanoli/vedessä (5:1, 180 ml) ja 5 N HCl (4,5 ml), ja liuosta palautusjäähdytettiin neljä tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silika-geelillä, eluoiden CH2Cl2/EtOH/NH3:11a (30:8:1) antamaan 10 haluttu tryptamiini (2,4 g, 38 %). δ (360 MHz, CDC13) 2,90 (2H, t, J = 7 Hz, CH2) , 2,99 (2H, t, J = 7 Hz, CH2) , 5,43 (2H, s, CH2) , 7,10 (1H, s, Är-H) , 7,11 (1H, d, J = 8 Hz,
Ar-H) , 7,39 (1H, d, J = 8 Hz, Ar-H) , 7,57 (1H, s, Ar-H) , 7,94 (1H, s, Ar-H), 8,08 (1H, s, Ar-H).
15 5. N,N-dimetyyli-2-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyy li) -lH-indol-3-yyli]efcyyliamiini-oksalaatti-hemihydraatti
Liuos, jossa oli formaldehydiä (37-prosenttinen paino/painoliuos, 0,19 g) metanolissa (10 ml), lisättiin seokseen, jossa oli edeltävää tryptamiinia (0,36 g, 20 1,5 mmoolia), NaCNBH3 (0,225 g, 3,6 mmoolia) ja jääetik- kahappoa (0,45 g) metanolissa (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ennen kyllästetyn K2C03:n ·. ; (50 ml) lisäämistä ja haihduttamista metanoliin. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) ja yhdistetyt e 25 uutteet pestiin suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin < 4 « ·;·· (K2C03) ja haihdutettiin. Raaka tuote kromatografoitiin silikageelillä, eluoiden CH2Cl2/EtOH/NH3:11a (20:8:1) an- • · tamaan otsikkoyhdisteen vapaa emäs (0,21 g, 52 %) .
• *· · Oksalaatti hemihydraattisuola valmistettiin, sp. 165 - 3 0 167 °C (Me0H/Et20) ; (havaittu: C 55,53; H 6,04; N 18,59.
*;·*; C15H19N5. C2H204.0,55H20 tarvitsee C 55,29; H 6,03; N 18,96 %) ; .***. m/e 269 (M+) ; δ (360 MHz, DzO) 2,91 (6H, s, NMe2) , 3,22 (2H, t, J = 7 Hz, CH2) , 3,47 (2H, t, J = 7 Hz, CH2) , 5,52 (2H, s, CH2) , 7,21 (1H, dd, J = 1,6 ja 8,4 Hz, Ar-H), 7,36 (1H, 35 s, Ar-H), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,65 (1H, s,
Ar-H), 8,06 (1H, s, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H).
« « · « · · « · 36 107154
Esimerkki 6 N,N-dimetyyli-2-[5-(1,2,3,4-tetratsol-2-yylimetyyli) -lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-oksalaatti 1. 1-(4-nitrofenyyli)metyyli-1,2,3,4-tetratsoli ja 5 2-(4-nitrofenyyli)metyyli-l,2,3,4-tetratsoli 4-nitrobentsyylibromidia (15,42 g, 71,3 mmoolia) lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli lH-tet-ratsolia (5,0 g, 71,3 mmoolia) ja trietyyliamiinia (7,9 g, 78,0 mmoolia) asetonitriilissä (100 ml). Seosta sekoitet-10 tiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoiden dikloorimetaanilla antamaan 2-isomeerit. 2-al-kyloitu tuote saatiin vähemmän polaarisena tuotteena (2,47 g, 17 %) ; δ (360 MHz, CDC13) 5,92 (2H, s, CH2) , 15 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H) , 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz,
Ar-H) , 8,56 (1H, s, Ar-H). Polaarisempi, pääisomeeri, tunnistettiin 1-alkylointituotteeksi (11 g, 75 %) ; δ (360 MHz, CDC13) 5,73 (2H, s, CH2) , 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,27 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,64 (1H, 20 s, Ar-H).
2 . 2- (4-aminofenyyli)metyyli-l ,2,3,4-tetratsolihyd·1-rokloridi \ : 2 - (4-nitrofenyyli)metyyli-1,2,3,4-tetratsoliä ( I ; (2,47 g, 12,1 mmoolia) hydrattiin kuten esimerkin 5 vai-25 heessa 2 on kuvattu. Tuote (2,55 g, 100 %) saatiin hydro»· 1 .
kloridisuolana; Ö (250 MHz, D20) 5,86 (2H, s, CH2) , 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), • · :.2j 8,74 (1H, s, Ar-H).
V 1 3. N,N-dimetyyli-2- [5- (1,2,3,4-tetratsol-2-yylime·1- 30 tyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-oksalaatti *:··· Edeltävä amiini muutettiin otsikkoyhdisteeksi ·1“. käyttäen esimerkin 5 vaiheissa 3-5 kuvattuja yleisiä • 1 · menetelmiä. Oksalaattisuola valmistettiin ja uudelleen-kiteytettiin Me0H/Et20: sta; sp. 198 - 199 °C; (havaittu; 35 C 53,38; H 5,55; N 22,63. C14H18N6. C2H204.0,2 (EtOH) tarvitset « 4 · · 2 • « » • ♦ 37 107154 C 53,30; H 5,78; N 22,74 %); Ö (360 MHz, D20) 2,91 (6H, s, NMe2) , 3,23 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) , 3,48 (2H, t, J = 7,4
Hz, CH2) , 6,01 (2H, s, CH2) , 7,30 (1H, dd, J = 1,6 ja 8,4
Hz, Ar-H) , 7,37 (1H, s, Ar-H) , 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz, 5 Ar-H), 7,76 (1H, s, Ar-H), 8,74 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 7 N,N-dimetyyli-2-[5-(1,2,3,4-tetratsol-l-yylimetyyli) -lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-sukkinaatti 1-(4-nitrofenyyli)metyyli-1,2,3,4-tetratsoli muu-10 tettiin otsikkoyhdisteeksi käyttäen esimerkissä 5 kuvattuja menetelmiä. Sukkinaattisuola valmistettiin, sp. 55 -56 °C (isopropyylialkoholi); (havaittu: C 57,08; H 6,14; N 23,34. C14H18N6.0,75 (C4H604) tarvitsee C 56,89; H 6,32; N 23,42 %) ; δ (360 MHz, D20) 2,93 (6H, s, NMe2) , 3,23 (2H, 15 t, J = 7,5 Hz, CH2) , 3,48 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2) , 5,81 (2H, s, CH2) , 7,28 (1H, dd, J = 1,7 ja 8,4 Hz, Ar-H), 7,39 (1H, s, Ar-H), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,75 (1H, 's, Ar-H), 9,20 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 8 20 N,N-dimetyyli-2-[5-(1-metyyli-l,2,4—triatsol-5-yy- limetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini bisoksalaatti 1. Etyyli-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-lH-indoli-5- • t . metyylikarboksi-imidaatti-hydrokloridi ♦ · «
Liuos, jossa oli N,N-dimetyyli-2-(5-syaanimetyyli-
• I I
··; 25 lH-indol-3-yyli) etyyliamiinia (5 g, 22,01 mmoolia) etano-
III
••y lissa, kyllästettiin HCl-kaasulla ja liuosta sekoitet- tiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Liuotin poistettiin • · *.1·· tyhjössä antamaan otsikkotuote (6 g, 92 %) ; δ (360 MHz, D6-DMSO) 1,29 (3H, t, J = 7,O Hz, CH2) ; 2,83 (6H, s, NMe2) , 30 3,13 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2) , 3,31 (2H m, CH2) , 4,04 (2H, s, CH2) ,4,42 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH2) , 7,08 (1H, dd, J = .1··. 1,5 ja 8,4Hz, Ar-H), 7,27 (1H, s, Ar-H), 7,37 (1H, d, J = ;/1 8,4 Hz, Ar-H), 7,48 (1H, br, s, NH), 7,71 (1H, s, Ar-H).
• « 1 • i • « * · 4 « < « • · • · · • e · • · 38 107154 2. N,N-dimetyyli-2-[5-(1-metyyli-1,2,4-triatsol-S-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-bisoksalaatti
Seosta, jossa oli edeltävää imidaattiesteriä (3 g, 10,15 mmoolia) , metyylihydratsiinia (0,8 ml) ja trietyy-5 liamiinia (3,54 ml) etanolissa (30 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja saatu tuote liuotettiin muurahaishappoon (98 %, 3.3 ml) ja liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpö-tilassa ja palautusjäähdytettiin kaksi tuntia. Liuos jääh- 10 dytettiin huoneenlämpötilaan, kaadettiin vesipitoiseen liuokseen, jossa oli K2C03 (75 ml), ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 200 ml) . Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin si-likageelin läpi eluoiden CH2Cl2/EtOH/NH3:11a (40:8:1) anta-15 maan kaksi aineosaa. Vähemmän polaarinen tunnistettiin otsikko-l-metyyli-1,2,4-triatsoliksi (360 mg). Bisoksa-laattisuola valmistettiin; sp. 135 - 137 °C; (havaittu: C 50,91; H 5,38; N 13,86. C16H21N5.0,25 (etanoli) tarvitsee C 50,70; H 5,47; N 14,08 %); δ (360 MHz, D20) 2,91 (6H, s, 20 NMe2) ; 3,23 (2H, t, J = 7,3 HZ, CH2) , 3,48 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH2) , 3,95 (3H, s, Me), 4,48 (2H, s, CH2) , 7,13 (1H, dd, J = 1,5 ja 8,4 Hz, Ar-H) , 7,37 (1H, s, Ar-H) , 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H), 8,32 (1H, s, Ar-H).
25 Esimerkki 9 *”* N,N-dimetyyli-2-[5-(1-metyyli-l,2,4-triatsol-3-yy- • » *···[ limetyyli) -lH-indol-3-yyli] etyyliamiini-trishydrokloridi • · · *· ’! Esimerkin 8 vaiheesta 2 saatu polaarisempi isomeeri M* ·.* · tunnistettiin otsikkotriatsoliksi (180 mg) . Trishydroklo- 30 ridisuola valmistettiin, sp. <40 °C (hygroskooppinen); ·:*·: havaittu: C 49,80; H 6,56; N 16,69. C16H21N5.3HC1.0,35 (EtzO) ·’**· tarvitsee C 49,91; H 6,62; N 16,73 %) ; δ (360 MHz, DaO) ♦ ♦♦ 2,91 (6H, s, NMe2) ; 3,23 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) , 3,49 » » » (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) , 3,95 (3H, s, Me), 4,27 (2H, s, 35 CH2) , 7,17 (1H, dd, J = 1,5 ja 8,5 Hz, Ar-H), 7,34 (1H, s, • ♦ • « · • M • · 39 107154
Ar-H), 7,50 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,60 (1H, s, Ar-H), 8,88 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 10 N,N-dimetyyli-2-[5-(1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli)-5 lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-Oksalaatti 1. 1-(4-nitrofenyyli)metyyli-1,2,3-triatsoli 4-nitrobentsyylibromidia (25,4 g, 0,12 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 1H-1,2,3-triatsolia (8,12 g, 0,12 moolia) ja trietyyliamiinia (11,88 g, 0,12 moolia) 10 vedettömässä asetonitriilissä. Seosta palautusjäähdytet-tiin yksi tunti, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja saostunut NEt3.HBr suodatettiin pois. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelin läpi eluoiden CH2Cl2:lla (100) -CH2Cl2/MeOH:iin (95,5) antamaan 15 kaksi tuotetta. Polaarisempi tuote tunnistettiin otsikko- 1-isomeeriksi (13 g, 54 %) ; sp. 114 - 116 °C δ (250 MHz, CDC13) 5,72 (2H, s, CH2), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7,64 (1H, S, Ar-H), 7,78 (1H, S, Ar-H), 8,18 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H). Vähemmän polaarinen, vähäisempi isomeeri tun-20 nistettiin 2-alkylointituotteeksi (2,25 g, 9 %) , sp. 112 -113 °C. δ (250 MHz, CDC13) 5,72 (2H, s, CH2) , 7,40 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7,66 (2H, s, Ar-H), 8,18 (2H, d, J = ·. ; 9 Hz, Ar-H) .
2. N,N-dimetyyli-2-[5-(1,2,3-triatsol-l-yylimetyy- 25 li)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-Oksalaatti •**| 1-(4-nitrofenyyli)metyyli-l, 2,3-triatsoli muutet- • · ’♦··’ tiin otsikko-indoliksi käyttäen esimerkissä 5 kuvat- ^ · · *. *: tuja yleisiä menetelmiä. Oksalaattisuola valmistettiin, V · sp. 210 - 212 °C, (havaittu: C 55,88; H 5,75; N 18,69.
30 C15H19N5.1,1(C2H204) 0,15H2O tarvitsee C 55,67; H 5,84; N 18,87 ’:··: %) , δ (360 MHz, D20) . 2,90 (6H, s, NMe2) , 3,22 (2H, t, J = .***. 7,4 Hz, CH2) , 3,46 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) , 5,72 (2H, s, .·*” CH2) , 7,24 (1H, dd, J = 1,6 ja 8,4 Hz, Ar-H), 7,36 (1H, s, • · ♦ ; ·' Ar-H), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,66 (1H, s, Ar-H), • * · 35 7,79 (1H, s, Ar-H), 8,00 (1H, d, J = 1 Hz, Ar-H).
« * 1 · « • · ♦ · « « « « · · 40 107154
Esimerkki 11 3-(2-aminoetyyli)-5-(2-metyylitetratsol-5-yyli)-bentso[b]tiofeeni-oksalaatti
Vaihe 1 5 4-bromifenyylimerkaptopropanoni
Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 4-bro-mitiofenolia (5,09 g, 26,9 mmoolia) NaOHrssa (1,08 g, 26,9 mmoolia) ja vettä (32 ml), lisättiin klooriasetonia (2,17 ml, 27,3 mmoolia) ja seosta sekoitettiin typen pai-10 neessa 45 minuuttia ennen uuttamista eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä jättämään 6,89 g (100 %) otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, δ (CDC13) 2,27 (3H, s), 3,65 (2H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz).
15 Vaihe 2 5-bromi-3-metyylibentso[b]tiofeeni
Lievän palautusjäähdytyksen alaiseen seokseen, jossa oli polyfosforihappoa (4,47 g) ja klooribentsee-niä (10 0 ml) , lisättiin 4-bromifenyylimerkaptopropanonia 20 (2,24 g, 9,14 mmoolia) annoksittain yhden tunnin aikana ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 päivää. Jäähdyttämisen jälkeen orgaaninen faasi dekantoitiin ·. : pois ja jäännös hajotettiin H20:lla (n. 100 ml), uutettiin CH2Cl2:11a (2 x 75 ml), kuivattiin (MgSOj ja yhdistettiin *“) 25 dekantoidun orgaanisen faasin kanssa. Tämä haihdutet- tiin tyhjössä jättämään 2,096 g ruskeaa öljyä. Tislaus • # *···* Kugelröhr-laitteistossa antoi 1,83 g (88 %) otsikkoyhdis- • · *. *: tettä vaaleankeltaisena nesteenä, kp. 100 - 110 °C/0,35 • · a · mbaaria. δ (CDC13) 2,41 (3H, s), 7,10 (lH,s), 7,43 (1H, dd, 30 J = 8,5 ja 1,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, d, ·:·♦· J = 1,9 Hz) .
.*··. Vaihe 3 « ··♦ 5-syaani-3-metyylibentso [b] tiofeeni » · · • ·* Kupari(I)syanidiin (0,569 g, 6,35 mmoolia) li- 35 sättiin 5-bromi-3-metyylibentso [b] tiofeenia (1,179 g, « 4 » , » « » « « » 41 107154 5,19 mmoolia) N-metyylipyrrolidinonissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin 180-190 °C:ssa 17 tuntia. Tämä jaettiin sitten eetteri- (75 ml) ja ammonikki-liuoksen (75 ml) kesken. Eetterikerros erotettiin, pestiin lisäammoniakkiliuoksella 5 (2 x 50 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä jättämään 0,81 g vaikeahkoa kiinteää ainetta. Kromatogra-fia flash-piimaalla, eluoiden 10-prosenttisella etyyliase-taatti/petrolieetterillä antoi 0,76 g (85 %) otsikkoyhdis-tettä valkoisena kiinteänä aineena, δ (CDC13) 2,47 (3H, s), 10 7,23 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 8,3 ja 1,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Vaihe 4 3-metyyli-5-(tetratsol-5-yyli)-bentso[b]tiofeeni
Liuokseen, jossa oli 5-syaani-3-metyylibentso[b]- 15 tiofeenia (0,94 g, 1,12 mmoolia) N-metyylipyrrolidinonissa (5 ml) typen paineessa, lisättiin trietyyliamiinihydroklo- ridia (0,231 g, 1,68 mmoolia), mitä seurasi natriumatsidi (0,234 g, 3,59 mmoolia) ja seosta uutettiin eetterillä (4 x 50 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (MgS04) 20 ja haihdutettiin tyhjössä jättäämään 0,78 g valkoista kiinteää ainetta. Tämä flash-kromatografoitiin piimaalla, eluoiden CH2Cl2/MeOH/NH3:11a (ag) (40:8:1 - 30:8:1) antamaan ·. : 0,246 g (100 %) otsikkotuotetta valkoisena kiinteänä ai- • « neena. δ (DMSO) 2,46 (3H, s), 7,41 (1H, s), 7,98 (1H, d, ••f 25 J = 8,4 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,4 ja 1,5 Hz), 8,36 (1H, « f « d, J = 0,9 Hz), m/z (Cl-, NH3) 215 (M-H)', 160.
'··.1 Vaihe 5 • · ·.2: 3-metyyli-5- (2-metyylitetratsol-5-yyli) bentso [b] - ♦ ·♦ V · tiofeeni ja 3-metyyli-5-(l-metyylitetratsol-5-yyli)bentso- 30 [b]tiofeeni ·:··· Seokseen, jossa oli 3-metyyli-5-(tetratsol-5-yyli)- .2·. bentso [b] tiofeeniä (0,241 g, 1,12 mmoolia) asetonitriilis- • tf sä (5 ml), lisättiin trietyyliamiinia (0,28 ml, 2,01 mmoo- « < < : >' lia) , sitten jodimetaania (0,486 ml, 7,81 mmoolia), mitä 35 seurasi DMF (3 ml), kunnes muodostui kirkas liuos. Liuosta · « · · 2 • »» 42 107154 sekoitettiin yön yli typen paineessa ennen haihduttamista tyhjössä ja jäännös jaettiin veteen (50 ml) ja eetteriin (25 ml). Vesipitoinen kerros erotettiin ja uutettiin lisä-eetteriä (2 x 25 ml), yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin 5 (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä jättämään 0,241 g kel taista kiinteää ainetta. Flash-kromatografia piimaalla, eluoiden 25 - 40-prosenttisella etyyliasetaatti/petroli-eetterillä antoi 0,168 g (65 %) otsikkoyhdisteen 2-isomee-riä valkoisena kiinteänä aineena ja 0,063 g (24 %) otsik-10 kotuotteen 1-isomeeriä valkoisena kiinteänä aineena.
2- isomeeri δ (CDC13) 2,52 (3H, s), 4,42 (3H, s), 7,14 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 8,4 ja 1,5 Hz), 8,51 (1H, s), m/z (Cl\ NH3) 231 (M+H)+ 1-isomeeri δ (CDC13) 2,50 (3H, s), 4,22 (3H, s), 4,22 (3H, s), 7,23 15 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J = 8,3 ja 1,5 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,6 Hz), m/z (Cl+, NH3) 231 (M+H)+, 202, 172.
Vaihe 6 3-syaanimetyyli-5-(2-metyylitetratsol-5-yyli)benfc-20 so[b]tiofeeni
Palautusjäähdytyksen alaiseen seokseen, jossa oli 3- metyyli-5-(2-metyylitetratsol-5-yyli)bentso[b]tiofeeniä ·.: (0,162 g, 0,703 mmoolia) ja bentsoyyliperoksidia (10,6 mg) * i < * hiilitetrakloridissa (10 ml) , jota seosta säteilytettiin ‘",’ 25 kahdella pöytälampulla (2 x 60 W) , lisättiin N-bromisuk- « < · ***j kiini-imidiä (0,126 g, 0,707 mmoolia) pieninä annoksina.
• · *···1 Täydellisen lisäyksen jälkeen seosta kuumennettiin palau- • · • · · *. ·: tus]äähdyttäen vielä 90 minuuttia, suodatettiin sitten ja *·· ·.· · suodos haihdutettiin tyhjössä jättämään öljymäinen/kiinteä 30 seos. Flash-kromatografia piimaalla, eluoiden dikloorime-·;··· taanilla, antoi 0,161 g raakaa 3-bromimetyyli-5-(2-metyy- ·2·. litetratsol-5-yyli) bentso [b] tiofeeniä värittömänä öljynä.
♦ f «
Raakaa 3-bromimetyyli-5-(2-metyyli-tetratsol-5-yy-' li) bentso [b] tiofeeniä (0,145 g) DMSOrssa (0,3 ml) li- 35 sättiin seokseen, jossa oli natriumsyanidia (29,9 mg, i i
I I I I I « I
· • 1 ·
t » I
2 • k 43 107154 0,61 mmoolia) DMSOrssa (0,2 ml) ja seosta sekoitettiin 100 °C:ssa kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin veteen (10 ml) ja ruskea kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä jättämään 5 73,5 mg. Suodos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 30 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä jättämään 44,7 mg. Tämä yhdistettiin alkuperäisen kiinteän aineen kanssa ja flash-kromatografoitiin piimaal-la, eluoiden 20 - 50-prosenttisella etyyliasetaatti/petro-10 lieetterillä jättämään 61,5 mg (38 %) otsikkotuotetta valkoisena kiinteänä aineena. 6 (CDC13) 3,99 (2H, s), 4,43 (3H, s), 7,59 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,5 ja 1,5 Hz), 8,47 (1H, s).
Vaihe 7 15 3- (2-aminoetyyli) -5- (2-metyyli-tetratsol**5-yyli) - bentso[b]tiofeeni-oksalaatti
Liuokseen, jossa oli 3-syaanimetyyli-5-(2-metyyli-' tetratsol-5-yyli)bentso[b]tiofeeniä (0,434 g, 1,70 mmoolia) THF:ssä (16 ml) typen paineessa, lisättiin tipoit-20 tain 1,0 M boraani-1etrahydrofuraani-kompleksia THF.-ssä (5,10 ml, 5,10 mmoolia) ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kuusi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen jäähau-teessa seos tukahdutettiin 2 N HClrllä (22 ml) ja kuumen-. , nettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti. THF poistettiin • t *· ]· 25 sitten tyhjössä ja jäännös tehtiin emäksiseksi 50-prosent- «Il tisella natriumhydroksidiliuoksella (4 ml) ennen uuttamis-ta dikloorimetaanilla (3 x 75 ml) . Yhdistetyt uutteet kui- • · · vattiin (K2C03) ja haihdutettiin tyhjössä jättämään 0,45 g. Kromatografia flash-piimaalla, eluoiden CH2Cl2/MeOH/NH3:11a :1·1; 3 0 (aq) (60:8:1) antoi 0,383 g (87 %) otsikkoyhdistettä vai- koisena kiinteänä aineena. Oksalaattisuola valmistettiin käyttäen oksaalihappoa metanoli/eetterissä antamaan otsik- • · kotuote oksalaatti valkoisena kiinteänä aineena, sp. 204 -209 °C. Analyysi, havaittu: C 47,75; H 4,28; N 19,28 %.
, 35 Laskettu C12H13N5S.l,lC2H204:lle: C 47,59; H 4,28; N 19,54 %.
♦ • « · • · ♦ • · 44 107154 δ (DMSO) 3,17 - 3,21 (4Η, m), 4,46 (3H, s), 7,72 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J = 8,4 ja 1,4 Hz), 8,52 (1H, s) m/z (Cl\ NH3) 260 (M+H)+, 230.
Esimerkki 12 5 3-(2-aminoetyyli)-5-(l-metyylitetratsol-5-yyli)- bentso[b]tiofeeni-oksalaatti
Vaihe 1 3-syaanimetyyli-5-(l-metyylitetratsol-5-yyli)bentso [b]tiofeeni 10 Seuraten esimerkin 11 menetelmää vaiheessa 6, 0,666 g (2,89 mmoolia) 3-metyyli-5-(l-metyylitetratsol-5-yyli)bentso[b]tiofeeniä saatettiin reagoimaan 0,515 g:n (2,89 mmoolia) kanssa N-bromisukkiini-imidiä ja 38,1 mg:n kanssa bentsoyyliperoksidia 30 ml:ssa hiilitetrakloridia.
15 Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja flah kromatografoltiin. piimaalla, eluoiden 0 - 3-prosenttisella metanoli/-dikloorimetaanilla antamaan 0,532 g raakaa 3-bromi-5-(l-metyylitetratsol-5-yyli)bentso[b]tiofeeniä.
Raaka 3-bromi-5-(l-metyylitetratsol-5-yyli)bentso- 20 [b]tiofeeni (0,504 g) saatettiin reagoimaan 97,7 mg:n (1,99 mmoolia) kanssa natriumsyanidia 1,5 ml:ssa DMSO 100 °C:ssa kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seos kaadettiin veteen (25 ml) ja uutettiin dikloorimetaa-. . nilla (6 x 50 ml) . Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) * / 25 ja haihdutettiin tyhjössä jättämään 0,37 g.Flash-kromato- t < t •••j grafia piimaalla, eluoiden 30 - 60-prosenttisella etyyli- ...ί asetaatti/petrolieetterillä antoi 28,0 mg (4 %) otsikko- • m · tuotetta, δ (CDC13) 4,00 (2H, s), 4,23 (3H, s), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, dd) , 8,08 (1H, d) , 8,15 (1H, d) .
3 0 Vaihe 2 3- (2-aminoetyyli)-5-(l-metyylitetratsol-5-yyli)-bentso [b] tiofeeni-oksalaatti ♦ ♦
Seuraten esimerkin 11 menetelmää vaiheessa 7, 26,1 mg (0,102 mmoolia) 3-syaanimetyyli-5-(1-metyylitet-; 35 ratsol-5-yyli)bentso[b]tiofeeniä 2 ml:ssa THF saatettiin « · • « • · · • » 45 107154 reagoimaan 0,36 ml:n (0,36 mmoolia) kanssa 1,0 M boraani-tetrahydrofuraani-kompleksia THF:ssä. Flaskromatografia piimaalla, eluoiden CH2Cl2/MeOH/NH3:11a (aq) (60:8:1) antoi 17,7 mg (67 %) otsikkotuotetta värittömänä öljynä. Oksa-5 laattisuola valmistettiin käyttäen oksaalihappoa metanoli-/eetterissä antamaan otsikkotuote oksalaatti valkoisena kiintänä aineena, sp. 206 - 212 °C. Analyysi, havaittu: C 47,55; H 4,05; N 19,65 %. Laskettu C12H13N5S . 1,1C2H204 : lie : C 47,59; H 4,28; N 19,54 %. δ (D20) 3,32 - 3,35 (2H, m), 10 3,40 - 3,44 (2H, m), 4,22 (3H, s), 7,64 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1H, s), 8,22 (1H, d, 8,5 Hz). Esimerkki 13 3-[2-(Ν,Ν-dimetyyliamino)etyyli]-5-(2-metyylitet-ratsol-5-yyli)bentso[b]tiofeeni-oksalaatti 15 Seokseen, jossa oli 2-aminoetyyli)-5-(2-metyylitet- ratsol-5-yyli)bentso[b]tiofeeniä (0,372 g, 1,43 mmoolia) ja natriumsyaaniboorihydridiä (0,136 g, 2,15 mmoolia) me-tanolissa (3 ml) ja etikkahappoa (0,247 ml, 4,30 mmoolia) jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin 38 % paino/tilav.
20 formaldehydiliuosta (0,453 ml, 5,74 mmoolia) metanolissa (3 ml) tipoittain viiden minuutin aikana ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Tämän ajanjakson jälkeen lisättiin kyllästettyä kaliumkarbonaatti-. . liuosta (30 ml) ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x ' / 2 5 5 0 ml) . Yhdistetyt uutteet haihdutettiin tyhjössä jättä- 4 l i ···· mään 0,53 g. Flash-kromatografia piimaalla, eluoiden 10 - 3 0-prosenttisella metanoli/dikloorimetaanilla antoi ♦ ·· • 0,335 g (81 %) otsikkotuotetta värittömänä öljynä. Oksa-• · laattisuola valmistettiin käyttäen oksaalihappoa metano-30 li/eetterissä antamaan otsikkotuote-oksalaatti valkoisena kiinteänä aineena, sp. 214 - 218 °C. Analyysissä havaittu: C 50,58; H 4,80; N 18,28 %. Laskettu C14H17N5S. C2H204: lie: ♦ · C 50,92; H 5,07; N 18,56 %. δ (DMSO) 2,84 (6H, s), 3,30 - 3,42 (4H, m), 4,46 (3H, s), 7,69 (1H, s), 8,06 (1H, dd, • V 35 J = 8,4 ja 1,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,56 (1H, s), m/z (Cl+, NH3) 288 (M+H) + . 1 · · * · 46 107154
Esimerkki 14 N, N-dimetyyli-2-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yylime-tyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliemiini-trisoksalaatti 1. 1-(4-nitro£enyyli)metyyli-2-metyyli-imidatsoli 5 Natriumhydridiä (2,45 g; 61,0 mmoolia, 60-pro senttisena dispersiona öljyssä) lisättiin liuokseen, jossa oli 2-metyyli-imidatsolia (5,0 g, 60,9 mmoolia) DMF:ssä (100 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,25 tuntia ennen 4-nitrobentsyylibromidin 10 (13,2 g, 61,0 mmoolia) lisäämistä ja kuumennettiin 110 °C:ssa kaksi tuntia, mitä seurasi sekoittaminen huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Vettä (200 ml) ja etyyliasetaattia (500 ml) lisättiin, vesipitoinen kerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 500 ml) . Yhdistetyt 15 uutteet pestiin vedellä (3 x 250 ml) , kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Raaka tuote kromatografoltiin silikageelil-lä eluoiden CH2Cl2/MeOH:11a (4 %j antamaan otsikkotuote (1,58 g, 10,5 %) ; δ (360 MHz, CDC13) 2,34 (3H, s, Me), 5,16 (2H, s, CH2), 6,67 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H), 7,03 (1H, d, 20 J = 1,3 Hz, Ar-H); 7,19 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H), 8,22 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H).
2 . N,N-dimetyyli-2- [5- {2-metyyli-imidatsol-l-yyli-metyyli)-lH-indol-3-yyli)etyyliamiini-trisoksalaatti . , Valmistettu edeltävästä 4-nitrobentsyyli-imidatso- ‘ / 25 lista käyttäen esimerkissä 5 kuvattua yleistä menetelmää:.
···· Trisoksalaattisuola valmistettiin, sp. 160 - 163 °C
..‘S (Me0H/Et20) ; (havaittu: C 50,57; H 5,25; N 10,60.
• · · C17H22N4.2,8 (C2H204 tarvitsee C 50,79; H 5,21; N 10,48 %) ; m/e 282 (M+) ; δ (360 MHz, D20) 2,65 (3H, s, Me); 2,92 (6H, :T: 30 s, NMe2) , 3,25 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2) , 3,50 (2H, t, J 1= 7,3 Hz, CH2) , 5,42 (2H, s, CH2) , 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,31 - 7,40 (2H, m, Ar-H), 7,40 (1H, s, Ar-H), 7,56 • · (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,66 (1H, s, Ar-H).
i · 107154
Esimerkki 15 N,N-dimetyyli-2-[5-imidatsol-1-yylimetyyli-lH-in-dol-3-yyli]etyyliamiini-bisoksalaatti
Valmistettu imidatsolista ja 4-nitrobentsyylibromi-5 dista käyttäen esimerkissä 5 kuvattua menetelmää. Bisoksa-laattisuola valmistettiin, 165 - 166 °C (Me0H/Et20) ; (havaittu: C 53,30; H 5,34; N 12,18. C16H20N4.2,05 (C2H204) tarvitsee C 53,30; H 5,36; N 12,37 %); δ (360 MHz, D20) 2,92 (6H, s, NMe2) 3,24 (2H, t, J = 7,7 Hz, CH2) , 3,48 (2H, t, 10 J = 7,7 Hz, CH2) , 5,50 (2H, s, CH2) , 7,27 (1H, dd, J = 1,5 ja 8,4 Hz, Ar-H), 7,37 (1H, s, Ar-H), 7,45 (1H, s, Ar-H), 7,49 (1H, s, Ar-H), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,75 (1H, s, Ar-H), 8,78 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 16 15 N,N-dimetyyli-2- [5- (2-metyyli-imidatsol-l-yyli) -1H- indol-3-yyli]etyyliamiini-seskvioksalaatti 1. 1-(4-nitrofenyyli)-2-metyyli-imidatsoli
Natriumhydridiä (4,87 g, 122,0 mmoolia, 60-prosent-tisena dispersiona öljyssä) lisättiin liuokseen, jossa 20 oli 2-metyyli-imidatsolia (10 g, 122,0 mmoolia) DMF:ssä (100 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,25 tuntia. l-fluori-4-nitrobentseeniä (17,18 g, 122,0 mmoolia) lisättiin reaktioseokseen ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa , . 16 tuntia. Vettä (150 ml) ja etyyliasetaattia (250 ml) '· 25 lisättiin, vesipitoinen kerros erotettiin ja uutettiin « « « ...ϊ etyyliasetaatilla (3 x 150 ml) . Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (3 x 150 ml) , kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin antamaan haluttu tuote (11,5 g, 47 %) ; δ (360 MHz, CDC13) 2,24 (3H, s, Me), 7,06 (1H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H), 7,10 ♦ ♦ 30 (1H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H), 7,50 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H), 8,38 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H).
2. N,N-dimetyyli-2-[5- (2-metyyli-imidatsol-l-yyli) - • · lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-seskvioksalaatti
Valmistettu edeltävästä 4-nitrofenyyli-imidatso- j 35 lista käyttäen esimerkissä 5 kuvattua menetelmää.
f f I
4 • · 48 107154
Valmistettiin seskvioksalaattisuola, sp. 185 - 186 °C
(iPA/MeOH); (havaittu: C 56,17; H 5,99; N 13,46.
C16H20N4.1,55 (C2H204) . 0, lEtOH tarvitsee C 56,19; H 5,79; N 13,58 %); δ (360 MHz, D20) 2,55 (3H, s, Me), 2,93 (6H, s, 5 NMe2) , 3,26 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) , 3,51 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2) , 7,30 (1H, ddd, J = 2,0 ja 8,7 Hz, Ar-H) , 7,48 (1H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H), 7,51 - 7,53 (2H, m, Ar-H), 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H).
Esimerkki 17 10 N,N-dimetyyli-2-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-
lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-sukkinaatti. Menetelmä B
Liuosta, jossa oli 1-(4-hydratsinofenyyli)metyyli- 1.2.4 -triatsolidihydrokloridia (2 g, 7,6 mmoolia, esimerkki 5, vaihe 3) ja 4-N, N-dimetyyliaminobutanaalidime!- 15 tyyliasetaalia (1,8 g, 11,2 mmoolia) 4-prosenttisessa vesipitoisessa rikkihapossa (70 ml) , kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen huoneenlämpötilaan, etyyliasetaattia (200 ml) lisättiin ja vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi 20 K2C03:lla. Vesipitoinen kerros erotettiin ja uutettiin vielä etyyliasetaatilla (2 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoltiin silikageelillä eluoiden . . CH2Cl2/EtOH/NH3:11a (30:8:1) antamaan otsikko-triatsoli *· " 25 (610 mg, 30 %) . Sukkinaattisuola valmistettiin lisäämällä ...i liuosta, jossa oli meripihkahappoa (0,27 g, 2,3 mmoolia) metanolissa (3 ml) , liuokseen, jossa oli triatsolia ··♦ (0,61 g, 2,3 mmoolia) metanolissa (5 ml) . Liuotin poistet-tiin tyhjössä ja saatu tuote uudelleenkiteytettiin isopro-:*·*; 30 pyylialkoholista, sp. 118 - 120 °C; (havaittu: C 58,76;
H 6,27; N 17,79. C15H13N3. C4H604 tarvitsee C 58,90; H 6,50; N
18,08 %) .
• · • 107154 49
Esimerkki 18 N,N-dimetyyli-2- [5- (1,2,4—triatsol-l-yylimetyyli) -lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-bentsoaatti N,N-dimetyyli-2-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-5 lH-indol-3-yyli]etyyliamiinin bentsoaattisuola valmistettiin lisäämällä liuosta, jossa oli bentsoehappoa dietyyli-eetterissä, liuokseen, jossa oli vapaata emästä etanoli/-dietyylieetterissä (1:4). Saostunut suola uudelleenkitey-tettiin etanolista, sp. 178 - 180 °C; (havaittu: C 67,28; 10 H 6,55; N 17,66. C15H19N3. C6H5C02H tarvitsee C 67,50; H 6,44; N 17,89 %) ; ^-NMR (360 MHz, D20) δ 2,92 (6H, s, NMe2) ; 3,22 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2, 3,46 (2H, t, J = 7,3 Hz, CHa) , 5,52 (2H, s, CH2) , 7,22 (1H, dd, J = 1,6 ja 8,4 Hz, Ar-H) , 7,36 (1H, s, Ar-H), 7,44 - 7,58 (4H, m, Ar-H), 7,65 (1H, 15 s, Ar-H), 7,87 - 7,91 (2H, m, Ar-H), 8,06 (1H, s, Ar-H), 8,54 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 19 N,N-dimetyyli-2-[5-(2-etyylitetratsol-5-yylimetyy-li)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-oksalaatti 20 Valmistettu kuten esimerkissä 3 on kuvattu käyttäen etyylijodidia. Oksalaattisuola valmistettiin, sp. 140 -142 °C; (havaittu: C 55,71; H 6,26; N 21,35.
CiSH22N6 . C2H204 tarvitsee C 55,66; H 6,23; N 21,64 %) ; 1H-NMR (360 MHz, D20) δ 1,54 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3) , 2,91 (6H, '« / 25 s, NMe2) , 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) , 3,47 (2H, t, J = ..V: 7,4 Hz, CH2) , 4,34 (2H, S, CH2) , 4,64 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH2CH3) , 7,17 (1H, dd, J = 1,5 ja 8,4 Hz, Ar-H), 7,33 (1H, s, Ar-H), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,59 (1H, s, Ar-H) .
m · ·*·*· 30 Esimerkki 20 • · · N,N-dimetyyli-2-[5-(l-etyylitetratsol-5-yylimetyy-li) -lH-indol-3-yyli] etyyliamiini-oksalaatti • *
Valmistettu käyttäen esimerkissä 4 kuvattua menetelmää käyttäen etyylijodidia. Valmistettiin oksa-35 laattisuola, sp. 179 °C (Me0H/Et20) ; (havaittu: C 55,59; H
« • · 50 107154 6,23; N 21,49. C16H22N6. C2H204 tarvitsee C 55,66; H 6,23; N 21,64 %) ; ^-NMR (360 MHz, D20) δ 1,32 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH3) , 2,90 (6H, s, NMe2) , 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) , 3,46 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) , 4,38 (2H, q, J = 5 7,4 Hz, CH2) , 4,47 (2H, s, CH2) , 7,14 (1H, dd, J = 1,5 ja 8,4 Hz, Ar-H), 7,35 (1H, s, Ar-H), 7,50 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7,53 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 21 N ,N-dimetyyli-2-[5-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-lH-in-10 dol--3-yyli] etyyliamiini-bisoksalaatti
Valmistettu kuten esimerkissä 16 on kuvattu 1,2,4-triatsoli natriumjohdannaisesta ja 1-fluori-4-nitrobent-seenistä. Valmistettiin bisoksalaattisuola, sp. 210 °C (Me0H/Et20) ; (havaittu: C 50,11; H 4,78; N 16,35.
15 C14H17N5.1,9 (C2H204) tarvitsee C 50,14; H 4,92; N 16,43 %) ; XH-NMR (360 MHz, D20) δ 2,92 (6H, s, NMe2) , 3,25 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2) , 3,50 (2H, t, J = 7,4 Hz, CHC2) , 7,44 (1H, s,
Ar-H), 7,47 (1H, dd, J = 2,0 ja 8,7 Hz, Ar-H), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H), 8,36 20 (1H, s, Ar-H), 9,05 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 22 4-[5- (2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli] -N-metyylipiperidiini-bisoksalaatti-seskviliydraatti . , Liuosta, jossa oli N-metyyli-4-(formyylimetyyli)- *· '· 25 piperidiiniä (0,25 g, 1,8 mmoolia) ja 4-(2-metyyli- • ♦♦Ϊ imidatsolyyli) fenyyli hydratsiini hydrokloridia (0,48 g, ♦ 2,1 mmoolia) 4 %:sessa H2S04: ssä (25 ml), kuumennettiin • · · palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen- lämpötilaan, tehtiin emäksiseksi K2C03-liuoksella ja uutet- ·*·*; 3 0 tiin CH2Cl2:lla (3 x 75 ml) . Yhdistetyt uutteet kuivattiin ♦ (Na2S04) ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kroraa-tografisesti silikageelillä eluoiden CH2Cl2/EtOH/NH3:11a • ·
(60:8:1) antamaan otsikkoyhdiste (0,12 g). Valmistettiin bisoksalaatti seskvihydraattisuola, sp. 65 - 70 °C
• 35 (hygroskooppinen); (havaittu: C 52,97; H 5,51; N 11,07.
4 * 4 I ( I I < « · « « · • · · 51 107154
Ci8H22N4.2 (C2H204) .1,5H20 tarvitsee C 52,69; H 5,83; N 11,17 %) ; ^-NMR (360 MHz, DaO) δ 1,96 - 2,08 (2H, m, CH2) , 2,31 - 2,40 (2H, m, CH2) , 2,56 (3H, s, CH3) , 2,95 (3H, S, CH3) , 3,20 - 3,27 (3H, m, CH ja CH2) , 3,64 - 3,68 (2H, 5 m, CH2) , 7,28 (1H, dd, J = 2 ja 8,7 Hz, Ar-H), 7,44 (1H, s, Ar-H) , 7,48 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,53 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,81 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H).
Esimerkki 23 10 4- [5- (1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-lH-indol-3- yyli]-N-metyylipiperidiini-oksalaatti
Liuosta, jossa oli N-metyyli-4-(formyylimetyyli)-piperidiiniä (0,1 g, 0,71 mmoolia) ja 4-(1,2,4-triatso-lyylimetyyli)fenyylihydratsiini dihydrokloridia (0,185 g, 15 0,71 mmoolia) 4 %:sessa H2S04:ssä, kuumennettiin palautus- jäähdyttäen kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, tehtiin emäksiseksi K2C03-liuoksella ja uutettiin CH2Cl2:lla (2 x 100 ml). Raaka tuote kromatografoitiin si-likageelillä, eluoiden CH2Cl2/EtOH/NH3:11a (40:8:1) an- 20 tamaan otsikkoyhdiste (60 mg). Oksalaattisuola valmistettiin. Sp. 218 - 220 °C; (havaittu: C 58,61; H 6,03; N 17,94. C17H21N5.1,02 (C2H204) tarvitsee C 58,96; H 6,38; N 17,56 %) ; ^-NMR (360 MHz, D20) δ 1,88 - 2,02 (2H, m, CH2) , 2,20 - 2,34 (2H, m, CH2) , 2,92 (3H, s, CH3) , 3,10 -‘ 25 3,24 (3H, m, CH ja CH2) , 3,60 - 3,64 (2H, m, CH2) , 5,51 (2H, s, CH2) , 7,21 (1H, dd, J = 1,5 ja 8,4 Hz, Ar-H), 7,26 (1H, s, Ar-H), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,69 (1H, s, Ar-H), 8,05 (1H, s, Ar-H), 8,55 (1H, s, Ar-H). Esimerkki 24 • · .1·1; 30 1H-4-[5- (2-metyyli-imidatsol-l-yyli) -lH-indol-3- yyli]piperidiini-bisoksalaatti-dihydraatti 1. 4- [5- (2-metyyli-imidatsol-l-yyli) -lH-indol-3- • · yyli]-N-bentsyylipiperidiini *;1 Valmistettu N-bentsyyli-4-(formyylimetyyli) piperi- • V 35 diinistä käyttäen esimerkissä 22 kuvattua menetelmää; • · • « · · • · • « · 52 107154 ^-NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,80 - 1,94 (2H, m, CHa) , 1,98 - 2,06 (2H, m, CH2) , 2,14 - 2,24 (2H, m, CHa) , 2,33 (3H, a, CH3) , 2,76 - 2,85 (1H, m, CH) ; 3,02 - 3,08 (2H, m, CH2) , 3,60 (2H, s, CH2) , 7,03 - 7,10 (4H, m, Ar-H) , 7,26 - 7,38 5 (5H, m, Ar-H), 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H), 8,30 (1H, br s, NH).
2 . 1H-4-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli]piperidiini-bisoksalaatti-dihydraatti
Liuokseen, jossa oli ammoniumformiaattia (0,32 g, 10 5,07 mmoolia) ja 4-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-ΙΗ-in- dol-3-yyli]-N-bentsyylipiperidiiniä (0,4 g, 1,08 mmoolia) metanolissa (40 ml), lisättiin Pd/C (10 %; 0,4 g) ja seosta sekoitettiin 60 °C:ssa kolme tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla piimään läpi ja liuotin poistettiin 15 tyhjössä. Jäännös otettiin talteen H20:hon (30 ml) , tehtiin emäksiseksi NH3-liuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) . Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelin läpi, eluoiden CH2Cl2/MeOH/NH3:11a (30:8:1) antamaan ha-20 luttu piperidiini (0,2 g). Valmistettiin bisoksalaatti dihydraattisuola, sp. 80 °C (hygroskooppinen); (havaittu: C 50,53; H 5,54; N 10,87. C17H20N4.2 (C2H204) . 2,2H20 tarvitsee C 50,43; H 5,72; N 11,20 %) ; "H-NMR (360 MHz, D20) δ 1,91 -. , 2,03 (2H, m, CHa) , 2,30 - 2,34 (2H, m, CH2) , 2,55 (3H, s, ‘•'y· 25 CH3) , 3,19 - 3,36 (3H, m, CH ja CH2) , 3,55 - 3,62 (2H, m, ..ΙΓ CH2) , 7,28 (1H, dd, J = 1,2 ja 8,6 Hz, Ar-H), 7,44 (1H, s,
Ar-H), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H), 7,69 (1H, d, J = 8,6 HZ, Ar-H), 7,82 (1H, :*·.· d, J = 1,2 Hz, Ar-H) .
• · .*i*. 3 0 Esimerkki 25 • · e 1H-4-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3- ttt#· yyli]piperidiini-oksalaatti • · ... Valmistettu N-bentsyyli-4-(formyylimetyyli)piperi- diinistä ja 4-(1,2,4-triatsolyylimetyyli) fenyyli hyd-j 3 5 ratsiini dihydrokloridista käyttäen esimerkeissä 23 ja « t « « < « • · • · • » 53 107154 24 kuvattuja menetelmiä. Valmistettiin oksalaattisuola, sp. 272 °C; (havaittu: C 58,27; H 5,56; N 18,79. C16Hi9N5 . C2H204 tarvitsee C 58,21; H 5,70; N 18,86 %) ; ^-NMR (360 MHz, D20) δ 1,86 - 1,98 (2H, m, CHa) , 2,24 - 2,28 (2H, 5 m, CH2) , 3,15 - 3,36 (3H, m, CH ja CHa) , 3,52 - 3,56 (2H, m, CH2) , 5,51 (2H, s, CH2) , 7,21 (1H, dd, J = 1,6 ja 8.5 Hz, Ar-H) , 7,27 (1H, s, Ar-H) , 7,52 (1H, d, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7,70 (1H, d, J = 1,6 Hz, Ar-H), 8,09 (1H, s, Ar-H), 8,60 (1H, s, Ar-H).
10 Esimerkki 26 1H-3-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli]pyrrolidiini-bisoksalaatti 1. 3-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-lH-indol-3- yyli]-N-bentsyylipyrrolidiini 15 Valmistettu N-bentsyyli-3-(formyylimetyyli)pyrroli- diinistä ja 4-(2-metyyli-imidatsolyyli)fenyyli hydratsiini hydrokloridista kuten esimerkissä 22 on kuvattu; ^-NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,98 - 2,06 (1H, m, CH CH2:Sta), 2,34 (3H, s, CH3) , 2,34 - 2,44 (2H, m, 2 CH:sta CH2:sta), 2,71
20 (1H, t, J = 7,4 Hz, CH CH2:sta, 2,80 (1H, t, J = 6,9 Hz, CH
CH2: sta) , 3,05 (1H, t, J = 8,7 Hz, CH CH2:Sta) 3,61 - 3,73 (1H, m, CH) , 3,72 (2H, ABq, J = 13 Hz, CHa) , 6,95 - 7,14 (4H, m, Ar-H), 7,22 - 7,41 (5H, m, Ar-H), 7,40 (1H, d, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7,66 (1H, s, Ar-H), 8,30 (1H, br s NH).
'« '! 25 2. 1H-3-[5- (2-metyyli-imidatsol-l-yyli) -lH-indol-3- yyli] pyrrolidiini-bisoksalaatti
Valmistettu edeltävästä N-bentsyylipyrrolidiinistä : : käyttäen esimerkissä 24 kuvattua menetelmää. Valmistettiin ·*·.· bisoksalaattisuola, sp. 210-213 °C (metanoli/eetteri) ; • ♦ 3 0 (havaittu: C 53,93; H 5,22; N 12,50. C16H18N4.2 (C2H204) tar vitsee: C 53,81; H 4,97; N 12,55 %) ; 1H-NMR (360 MHz, D20) δ 2,91 - 2,30 (1H, m, CH CH2:sta), 2,55 (3H, s, CH3) ,
!.,* 2,55 - 2,60 (1H, m, CH CH2: sta) , 3,35 - 3,64 (3H, m, CH
·;·' CH2: sta) , 3,80 - 3,90 (2H, m, CH2) , 7,30 (1H, dd, J = 2 ja 35 8,6 Hz, Ar-H), 7,47 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,50 (1H, s, • « • t 1 « « « • · * • * * 54 107154
Ar-H) , 7,53 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H) , 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,80 (1H, d, J = 2Hz, Ar-H).
Esimerkki 27 N-metyyli-3-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-lH-in-5 dol-3-yyli]pyrrolidiini-bisoksalaatti Jäähdytettyyn (0 °C) sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli 1H-3-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli]pyrrolidiiniä (0,12 g, 0,45 mmoolia), etikkahappoa (0,136 g, 2,3 mmoolia) ja NaCNBH3 (71 mg, 1,1 mmoolia) me- 10 tanolissa (15 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli formaldehydiä (89 mg 38-prosenttisena paino/paino liuoksena HzO:ssa, 1,1 mmoolia) metanolissa (10 ml). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 0,1 tuntia ennen lämmittämistä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 1,5 tuntia. Kyllästet-15 tyä K2C03-liuosta (10 ml) lisättiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Raaka tuote kromatografoitiin silikageelillä, eluoi-den CH2Cl2/MeOH/NH3:11a (60:8:1) antamaan otsikkotuote 20 (0,1 g). Valmistettiin bisoksalaattisuola, sp. 191 - 194 °C (Me0H/Et20) ; (havaittu: C 54,39; H 5,30; N 11,87. Ci7H20N4.2 (C2H204) . 0,2H20 tarvitsee C 54,36; H 5,30; N 12,07 %) ; 1H-NMR (360 MHz, D20) δ 2,26 - 2,45 (1H, m,
, , CH C.H2: sta) , 2,55 (3H, s, Me), 2,62 - 2,75 (1H, m, CH
' ' 25 CH2:sta), 3,02 ja 3,03 (kokonaismäärä 3H, s, Me), 3,23 - i 3,45 (2H, m, CH2) , 3,60 - 3,68, 3,77 - 4,1 ja 4,12 - 4,15 (kokonaismäärä 3H, kukin m, CH ja CH2) , 7,30 (1H, d, J <= :[“·* 8,9 Hz, Ar-H), 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H), 7,52 (1H, s, Ar-H), 7,53 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H), 7,70 (1H, d, J *= • · 30 8,9 Hz, Ar-H), 7,78 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 28 1H-4- [5-imidatsol-l-yyli-lH-indol-3-yyli]piperidii*- • · ni bisoksalaatti
Valmistettu N-bentsyyli-4-(formyylimetyyli) piperi- i « t < '/> 35 diinistä ja 4-(imidatsolyyli) fenyylihydratsiinihydroklo*- « 4
4 I
« ‘ « 4 I 4 4 » 4*4 • 4 4 55 107154 ridista käyttäen esimerkeissä 22 ja 24 kuvattuja menetelmiä. Valmistettiin bisoksalaattisuola, sp. 155 -157 °C; (havaittu: C 54,32; H 5,50; N 11,66.
Ci6H18N4.2 (C2H204) .0,3 (Et20) tarvitsee C 54,33; H 5,38; 5 N 11,96 %) ; 1H-NMR (360 MHz, D20) δ 1,90 - 2,04 (2H, m, CH2) , 2,32 (2H, br d, J = 13 Hz, CH2) , 3,20 - 3,32 (3H, m, CH ja CH2) , 3,55 - 3,60 (2H, m, CH2) , 7,41 - 7,44 (2H, m, Ar-H), 7,64 (1H, s, Ar-H), 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,85 (1H, s, Ar-H), 7,92 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 9,06 10 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 29 1H-4-[5-(1,2,3-triatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli]-piperidiini-hemioksalaatti
Valmistettu N-bentsyyli-4-(formyylimetyyli)piperi-15 diinistä ja 4 - (1,2,3-triatsolyyli)fenyylihydratsiinihydro- kloridista käyttäen esimerkeissä 22 ja 24 kuvattuja menetelmiä. Valmistettiin hemioksalaattisuola, sp. 278 °C ' (Me0H/Et20) ; (havaittu: C 61,84; H 6,10; N 22,21. ci5H17N5.0,5 (C2H204) tarvitsee C 61,53; H 5,81; N 22,42 %) ; 20 XH-NMR (360 MHz, Ds-DMSO) δ 1,66 - 1,82 (2H, m, CH2) , 1,98 - 2,06 (2H, m, CH2) , 2,83 - 2,89 (2H, m, CH2) , 2,98 - 3,08 (1H, m, CH) , 3,21 (2H, br d, J = 12,5 Hz, CH2) , 7,28 (1H, s, Ar-H), 7,51 - 7,56 (2H, m, Ar-H), 7,93 (1H, s, Ar-H), 8,05 (1H, s, Ar-H), 8,73 (1H, s, Ar-H).
« < " 2 5 Esimerkki 30 ..!·* N-metyy 1 i-4- [5-imidatsol-l-yyli-lH-indol-3-yyli] - ..*·* piperidiini-seskvioksalaatti :[**: Valmistettu N-metyyli-4-(formyylimetyyli)piperi- :*♦.· diinistä ja 4-(imidatsolyyli) fenyylihydratsiinihydroklo- • ♦ 30 ridista, kuten esimerkissä 22 on kuvattu. Valmistettiin • · · seskvioksalaattisuola, sp. 217 °C; (havaittu: C 57,41; H 5,83; N 13,30. C17H20N4.1, 5 (C2H204) . 0,14 (CH3OH) tarvitsee !..* C 57,61; H 5,66; N 13,34 %) ; XH-NMR (360 MHz, D20) δ 1,94 - 4 « ' 2,06 (2H, m, CH2) , 2,34 - 2,38 (2H, m, CH2) , 2,94 (3H, s, 35 CH3) , 3,20 - 3,27 (3H, m, CH ja CH2) , 3,63 - 3,67 (2H, m, * ( ( < i
« I
« 4 • t * • · · 56 107154 CH2), 7,40 - 7,43 (2H, ra, Ar-H), 7,64 (1H, s, Ar-H), 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,84 (1H, s, Ar-H), 7,90 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H), 9,07 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 31 5 N-metyyli-4-[5-(1,2,3-fcriatsol-l-yyli)-lH-indol-3- yyli]piperidiini-hemioksalaatti
Valmistettu N-metyyli-4-(formyylimetyyli)piperidii-nistä ja 4- (1,2,3-triatsolyyli)fenyylihydratsiinihydro-kloridista, kuten esimerkissä 22 on kuvattu. Valmistettiin 10 hemioksalaattisuola, sp. 251 - 254 °C (MeOH/Et20) ; (havaittu: C 62,21; H 6,49; N 21,21. C16H19N5.0,5 (C2H204) . 0,1H20 tarvitsee C 62,22; H 6,20; N 21,34 %); 1H-NMR (360 MHz, D20) δ 1,69 - 2,01 (2H, m, CH2) , 2,25 - 2,31 (2H, m, CH2) , 2,94 (3H, s, CH3) , 3,04 - 3,20 (3H, m, CH ja CH2) , 3,61 - 3,65 15 (2H, m, CH2), 7,32 (1H, s, Ar-H), 7,44 (1H, dd, J = 1,9 ja 8,7 Hz, Ar-H), 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H), 7,94 (1H, s, Ar-H), 8,29 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 32 2 0 N-metyyli-3-[5-(1,2,3-triatsol-l-yyli)-lH-indol-3- yyli]pyrrolidiini-oksalaatti
Valmistettu N-bentsyyli-3-(formyylimetyyli)pyrro-lidiinistä ja 4 -(1,2,3-triatsolyyli)fenyylihydratsiini
hydrokloridista, kuten esimerkeissä 26 ja 27 on ku-' '· 25 vattu. Valmistettiin oksalaattisuola, sp. 154 - 156 °C
..ΙΓ (Me0H/Et20) ; (havaittu: C 57,06; H 5,39; N 19,43.
C15H17N5. C2H204 tarvitsee C, 57,14; H, 5,36; N, 19,60 %) ; ^-NMR (360 MHz, D20) δ 2,23 - 2,38 (1H, m, CH CH2:Sta), 2,55 - 2,69 (1H, m, CH CH2:sta), 3,01 (3H, s, Me), 3,13 - • · .*·*♦ 30 3,42 ja 3,55 - 3,60 (kokonaismäärä 2H, kukin m, CH2) , 3,70 - 4,09 (3H, m, CH ja CH2) , 7,39 (1H, d, J = 8,7 Hz, ..... Ar-H), 7,42 - 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz, ... Ar-H), 7,62 (1H, s, Ar-H), 7,93 (1H, s, Ar-H), 8,30 (1H, • « ’i'* s, Ar-H) .
• · · • t · • t • t · • 4 « • · • · • * « • 4 4 » · „ 107154 o /
Esimerkki 33 N-metyyli-3-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]pyrrolidiini-bisoksalaatti
Valmistettu N-bentsyyli-3- (formyylimetyyli)pyrroli-5 diinistä ja 4-(2-(metyyli)imidatsol-l-yylimetyyli)fenyyli-hydratsiini hydrokloridista, kuten esimerkeissä 26 ja 27 on kuvattu. Valmistettiin bisoksalaattisuola, sp. 152 -153 °C; (havaittu: C 55,41; H 5,51; N 11,61. C18H22N4.2 (C2H204) tarvitsee C 55,69; H 5,52; N 11,81 %) ; XH-NMR (360 MHz, 10 D20) 6 2,22 - 2,46 (1H, m, CH CH2:sta), 2,58 - 2,76 (1H, m, CH CH2:sta), 2,65 (3H, s, Me), 3,02 ja 3,03 (kokonaismäärä 3H, s, Me), 3,21 - 3,44, 3,60 - 3,67, 3,75 - 3,95 ja 4,09 - 4,14 (kokonaismäärä 5H, kunkin m, CH ja 2 CH2:sta), 5,42 (2H, s, CH2) , 7,17 - 7,19 (1H, m, Ar-H) , 7,32 (2H, s, 15 Ar-H), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,67 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 34 N-metyyli-3-[5-imidatsol-l-yyli-lH-indol-3-yyli]-pyrrolidiini-bisoksalaatti 20 Valmistettu N-bentsyyli-3-(formyylimetyyli)pyrro- lidiinistä ja 4-(imidatsolyyli)fenyylihydratsiini hydrokloridista käyttäen esimerkeissä 26 ja 27 kuvattuja menetelmiä. Valmistettiin bisoksalaattisuola, sp. 173 - 175 °C (Me0H/Et20) ; (havaittu: C 53,94; H 5,07; N 12,51.
25 C16H18N4.2 (C2H204) tarvitsee C 53,81; H 4,97; N 12,55 %) ; t ..!·* 1H-NMR (360 MHz, D20) δ 2,26 - 2,45 ja 2,60 - 2,78 (kukin #.|j* 1H, kukin m, CH2) , 3,02 ja 3,03 (kokonaismäärä 3H, kukin s,
Me), 3,23 - 3,45, 3,61 - 3,66, 3,78 - 3,95 ja 4,11 - 4,16 ·’·.· (kokonaismäärä 5H, kukin m, 2 CH2:sta ja CH) , 7,42 ja 7,45 • · 30 (kokonaismäärä 1H, kukin s, Ar-H), 7,49 (1H, d, J = • · * 9,2 Hz, Ar-H), 7,65 (1H, s, Ar-H), 7,69 (1H, d, J = >>>; 9,2 Hz, Ar-H), 7,86 - 7,89 (2H, m, Ar-H), 9,09 (1H, s, ! * Ar-H).
< t • · a · a · · • · · • · 5 8 107154
Esimerkki 35 N-metyyli-3-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1H-indol-3-yyli]pyrrolidiini-seskvioksalaatti-hemihydraatti
Valmistettu N-bentsyyli-3-(formyylimetyyli)pyrro-5 lidiinistä ja 4-(1,2,4-triatsolyylimetyyli)fenyylihydrat-siinidihydrokloridista, kuten esimerkeissä 26 ja 27 on kuvattu. Valmistettiin seskvioksalaatti hemihydraattisuo-la, sp. 59 - 61 °C (isopropyylialkoholi/Et20) ; (havaittu: C 55,10; H 5,79; N 16,99. C16H19N5.1,3 (C2H204) . 0,4H20 tarvit-10 see C 55,08; H 5,57; N 17,27 %) ; ^-NMR (360 MHz, D20) δ 2,20 - 2,42 ja 2,54 - 2,72 (kukin 1H, kukin m, CH2) , 3,00 ja 3,02 (kokonaismäärä 3H, kukin s, Me), 3,16 - 3,42, 3,56 - 3,62, 3,72 - 3,76, 3,82 - 3,94 ja 3,98 - 4,10 (kokonaismäärä 5H, kukin m, 2 CH2: sta ja CH) , 5,52 (2H, s, 15 CH2) , 7,22 ja 7,24 (kokonaismäärä 1H, kukin s, Ar-H), 7,34 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,66 (1H, s, Ar-H), 8,06 (1H, s, Ar-H), 8,58 (1H, s,
Ar-H).
Esimerkki 36 20 N-metyyli-3-[5-imidatsol-l-yylimetyyli-lH-indol-3- yyli]pyrrolidiini-oksalaatti-hemihydraatti
Valmistettu N-bentsyyli-3-(formyylimetyyli)pyrro-lidiinistä ja 4-(imidatsol-l-yylimetyyli)fenyylihydrat-siini hydrokloridista, kuten esimerkeissä 26 ja 27 on • · ' " 25 kuvattu. Valmistettiin oksalaattihemihydraattisuola, sp. 101 - 104 °C (isopropyylialkoholi/Et20) ; (havaittu: C 59,51; H 6,35; N 14,54. C17H20N4. C2H204.0,6H20.0,1 (iPrOH) tarvitsee C 59,86; H 6,25; N 14,47 %) ; 1H-NMR (360 MHz, :*·.· D20) δ 2,26 - 2,42 (1H, m, CH CH2:sta) 2,60 - 2,74 (1H, m, • · 30 CH CH2: sta) , 3,03 (3H, s, Me), 3,16 - 4,12 (5H, br m, 2 CH2:sta ja CH) , 5,45 (3H, s, Me), 7,27 (1H, dd, J = 1,6 ja 8,5 Hz, Ar-H), 7,31 (1H, s, Ar-H), 7,38 - 7,40 (2H, m, • ♦
Ar-H), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,70 (1H, s, Ar-H), 8,39 (1H, s, Ar-H).
t ( t « « « « t « · · « « · • · • · * • ♦ ♦ • · 107154
Esimerkki 37 N,N-dimetyyli-2-[5-(2-aminoimidatsol-l-yyli)-1H-indol-3-yyli]etyyliamiini-bisoksalaatti
Valmistettu 2-aminoimidatsolista ja 4-fluorinitro-5 bentseenistä, kuten esimerkissä 16 on kuvattu. Jotta estettäisiin aminoimidatsolin reaktio natriumnitriitin kanssa diatsonointiolosuhteissa, amino suojattiin, kuten myös asetamidi Ac20/Ac0H:11a ennen hydrausta ja hyd-ratsiinin muodostumista. 4- [2- (metyylikarbonyyliamino) imi- 10 datsol-l-yyli]fenyylihydratsiinin Fischer-reaktio N,N-di-metyyliaminobutanaalidimetyyliasetaalilla antoi otsikko-tuotteen. Valmistettiin bisoksalaattisuola, sp. 199 -200 °C (Me0H/Et20) ; (havaittu: C 50,35; H 5,06; N 15,05. Ci5H19N5.2,1(C2H20-4) tarvitsee C 50,31; H 5,10; N 15,28 %) ; 15 ^-NMR (360 MHz, D20) δ 2,91 (6H, s, N(Me)a), 3,27 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) , 3,50 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) , 6,97 (2H, s, Ar-H) , 7,29 (1H, dd, J = 1,8 ja 8,7 Hz, Ar-H) , 7,48 (1H, s, Ar-H), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,78 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H).
20 Esimerkki 38 N,N-dimetyyli-2-[5-(2-aminoimidatsol-l-yylimetyyli) -lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-seskvioksalaatti 1. 4-syaanifenyylihydratsiini-hydrokloridi Jäähdytettyyn (-15 °C) ja sekoituksenalaiseen sus- *« 25 pensioon, jossa oli 4-aminobentsonitriiliä (50 g, 423 mmoolia) väkevässä vetykloridihapossa (550 ml) , li- sättiin tipoittain liuos, jossa oli natriumnitriittiä (31,5 g, 457 mmoolia) vedessä (200 ml), sellaisella nopeu- :1·.· della, että lämpötila pysyi alle -10 °C. Lisäämisen jälkeen • · 30 reaktioseos suodatettiin nopeasti kiinteiden aineiden poistamiseksi ja suodos lisättiin annoksittain jäähdytet-tyyn (-20 °C) ja sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli • · tina(II)kloridi dihydraattia (477 g, 2,1 moolia) väkevässä vetykloridihapossa (370 ml), sellaisella nopeudella, että : ' 35 lämpötila pysyi alle -10 °C. Vielä 15 minuutin kuluttua
| I
« · « · 60 107154 -10 - 0 °C:ssa valkoinen sakka kerättiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä (4 x 250 ml) ja kuivattiin antamaan 56 g (78 %) otsikkoyhdistettä; sp. 235 - 237 °C (etanoli-vesi 1:1); 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (3H, 5 br s, -N+H3) , 9,10 (1H, br s, -NH-), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H) , 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H) , m/z (CI) 132 (M*-l) .
2. 2-[5-syaani-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-hydra- kloridi 10 Sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 4-syaa- nifenyylihydratsiinia (50 g) seoksessa, jossa oli etanolia ja vettä (5:1; 2 1) lisättiin 4-klooributanaalidimetyyli-asetaalia (45 g) ja saatua seosta palautusjäähdytettiin 18 tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös teh-15 tiin atseotrooppiseksi tolueenilla antamaan ruskea kiinteä aine. Tämän raa'an aineen kiteyttäminen metanolista (150 ml) antoi 23 g (35 %) otsikkoyhdistettä keltaisena kiinteänä aineena; sp, 270 - 274 °C; XH-NMR (250 MHz, DMSO-d6 δ 11,60 (1H, br s, indoli-N-H) , 8,17 (1H, d, J = 20 1,1 Hz, Ar-H), 7,97 (3H, br s, -N+H3) , 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,46 (1H, s, Ar-H), 7,44 (1H, dd, J = 8,5 ja 1,1 Hz, Ar-H), 3,05 (4H, br s, -CH2CH2N-); m/z (CI) 184 (M+ -1) .
3. N-tert-butyylioksikarbonyyli-2-[5-syaani-lH-in-25 dol-3-yyli]etyyliamiini <
Otsikkoyhdiste valmistettiin 58 %:n saantona edel- ..*·* tavasta tryptamiinistä käyttäen esimerkissä 1 (vaihe 4) • · · : ...ί kuvattuja olosuhteita; valkoinen kiinteä aine; sp. 132 - :*·.· 134 °C (heksaani-etyyliasetaatti) ; 1H-NMR (250 MHz, CDC13) • · 30 δ 8,42 (1H, br s, indoli-N-H), 7,93 (1H, s, Ar-H), 7,41 (2H, s, Ar-H), 7,12 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H), 4,71 (1H, ..... br S, -NH-), 3,44 (2H, q, J = 6,9 Hz, -CI^NH-) , 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz, Ar-CH2-) , 1,45 (9H, s, t-Bu) ; m/z (CI) 286 (M++l) .
« < « « · • · ♦ » 61 107154 4. N-tert-butyylioksikarbonyyli-2-[5-aminometyy1 i -lH-indol-3-yyli]etyyliamiini
Liuosta, jossa oli edeltävän vaiheen tuotetta (11,3 g) seoksessa, jossa oli absoluuttista etanolia 5 (750 ml) ja kloroformia (22 ml), hydrattiin 345 kPaissa (50 psi) platina(IV)oksidilla (1 g) 28 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuottimet poistettiin tyhjössä. Jäännöksen flash-kromatografointi (silikageeli, dikloorimetaani-metanoli-aramoniakki 90:10:1) antoi 9,5 g 10 (82 %) otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena; sp.
147 - 149 °C; ^-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 8,04 (1H, br s, indoli-N-H), 7,52 (1H, s, Ar-H), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,03 (1H, s, Ar-H), 4,61 (1H, br s, -NHBOC) , 3,96 (2H, s, Ar-CH2NH2) , 3,45 (2H, 15 br q, -CH2NHB0C) , 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz, Ar-CH2-) , 1,43 (9H, s, t-Bu) ; m/z (CI) 288 (M+-l) .
5. N-tert-butyylioksikarbonyyli-2- [5-dimetyyli-aminometyyli-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin 71 %:n saantona edel-20 tävän vaiheen tuotteesta käyttäen esimerkissä 3 (vaihe 3) kuvattuja olosuhteita; väritön paksu öljy; ^-NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,07 (1H, br s, indoli-N-H), 7,50 (1H, s, Ar-H), 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,16 (1H, d, J = 8,3 Hz, , . Ar-H), 7,02 (1H, s, Ar-H), 4,61 (1H, br s, -NH-) , 3,54 ' 25 (2H, s, Ar-CH2N-) , 3,45 (2H, q, J = 6,2 Hz, -CH2NH-) , 2,94 (2H, t, J = 6,2 Hz, Ar-CH2-) , 2,27 (6H, s, -NMe2) , 1,43 (9H, s, t-Bu) .
• · · 6. N-tert-butyylioksikarbonyyli-2-[5-trimetyyli- :1·.· ammoniummetyyli-lH-indol-3-yyli] etyyliamiini-jodidi • « .1·1; 30 Liuoksen, jossa oli vaiheen 5 tuotetta (2,9 g) seoksessa, jossa oli vedetöntä dietyylieetteriä (170 ml) ja jodimetaania (36 ml) , annettiin seistä huoneenlämpö- « · ·... tilassa 16 tuntia pimeässä. Valkoinen kiinteä aine kerät- tiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivat- «4 1 ; 35 tiin fosforipentoksidilla 50 °C.-ssa tyhjössä antamaan 4 « « « « < t « • · · • · · » · 62 107154 4,2 g (100 %) otsikkoyhdistettä; sp. 199 - 202 °C (ha joaa); ^-NMR (360 MHz, DMS0-d6) δ 11,09 (1H, br s, indoli-N-H), 7,69 (1H, s, Ar-H), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,26 (1H, s, Ar-H), 7,19 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 6,89 5 (1H, br t, -NH-) , 4,57 (2H, s, Ar-CH2N-) , 3,23 (2H, q, J = 7.6 Hz, -CH2NH-), 3,01 (9H, s, N+Me3) , 2,83 (2H, t, J = 7.6 Hz, Ar-CH2-), 1,37 (9H, s, t-Bu) ; m/z (FAB) 332. (Havaittu: C 49,30; H 6,55; N 8,79. C19H30IN3O2 tarvitsee: C 49,68; H 6,58; N 9,15 %).
10 7. N-tert-butyylioksikarbonyyli-2-[5-(2-nxtro- xmidatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyylxamxini
Natriumhydridiä (0,6 g 60-prosenttisena dispersiona öljyssä) lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 2-nitroimidatsolia (1,61 g, 14,2 mmoolia) DMF:ssä 15 (65 ml) huoneenlämpötilassa. 0,5 tunnin kuluttua edeltävää metyylijodidiliuosta (3,26 g, 7,1 mmoolia) DMF:ssä (40 ml) , lisättiin ja seosta palautusjäähdytettiin kaksi tuntia ja sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Käsittely vedellä, mitä seurasi raa'an tuotteen 20 flash-kromatografointi antoi otsikkoyhdisteen (2,6 g); 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,43 (9H, s, t-Bu) , 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2) , 3,40 - 3,48 (2H, m, CH2) , 5,69 (2H, s, CH2), 7,01 (1H, s, Ar-H), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,10 (2H, s, Ar-H), 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,54 · " 25 (1H, s, Ar-H), 8,12 (1H, s, indoli-NH) .
8. 2-[5-(2-nitroimidatsol-l-yylimetyyli) -lH-indol- 3-yy li] etyyliamixni • · · : ϊ Liuosta, jossa oli edeltävää imidatsolia (2,6 g, 6.7 mmoolia) 90-prosenttisessa HC02H:ssa) (150 ml), sekoi- • · 3 0 tettiin huoneenlämpötilassa 1,25 tuntia. Reaktio tukahdu- ♦ tettiin lisäämällä MeOH ja liuottimet poistettiin tyhjös-sä. Raaka tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti si-likageelillä eluoiden CH2Cl2/EtOH/NH3:11a (30:8:1). Tuotfc (0,73 g) saatiin keltaisena öljynä; ^-NMR (360 MHz, 35 d4-MeOH) δ 2,87 - 2,94 (4H, m, 2 CH2:sta), 5,71 (2H, s, 63 107154 CH2), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,11 (1H, s, Ar-H), 7,12 (1H, s, Ar-H), 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,39 (1H, s, Ar-H), 7,55 (1H, s, Ar-H).
9. N,N-dimetyyli-2~[5-(2-nitroimidatsol-l-yylime-5 tyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini
Valmistettu edeltävästä tryptamiinista käyttäen esimerkissä 3 (vaihe 3) kuvattuja olosuhteita; ^H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 2,33 (6H, s, N(Me)a), 5,68 (2H, s, CHa) , 7,00 (1H, d, J = 1,0 Hz, Ar-H), 7,07 (1H, dd, J = 1,0 ja 10 8,2 Hz, Ar-H), 7,09 (1H, d, J = 2,4 Hz, Ar-H), 7,10 (1H, d, J = 2,4 Hz, Ar-H), 7,35 (1H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,53 (1H, s, Ar-H), 8,19 (1H, br s, indoli-NH).
10. N,N-dimetyyli-2-[5-(2-aminoimidatsol-l-yylime-tyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-seskvioksalaatti 15 Otsikkoyhdiste valmistettiin vaiheen 9 tuotteesta käyttäen esimerkissä 5 (vaihe 2) kuvattuja olosuhteita.
Valmistettiin seskvioksalaattisuola, sp. 211 - 212 °C
(Me0H/Et20) ; (havaittu: C 54,46; H 6,08; N 16,53.
Ci6H21N5.1,5(C2H204) .0,06(MeOH) tarvitsee C 54,46; H 5,81; 20 N 16,66 %) ; 1H-NMR (360 MHz, D20) δ 2,91 (6H, s, N(Me)2), 3,25 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) , 3,49 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2) , 5,16 (2H, s, CH2) , 6,77 (1H, d, J = 2,3 Hz, Ar-H), 6,83 (1H, d, J = 2,3 Hz, Ar-H), 7,19 (1H, dd, J = 1,5 ja 8,5 Hz, Ar-H), 7,39 (1H, s, Ar-H), 7,56 (1H, d, J = ··’·: 25 8,5 Hz, Ar-H), 7,61 (1H, s, Ar-H).
«
Esimerkki 39 ..1·1 N-metyyli-2- [5- (1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli) -1H- • · · indol-3-yyli] etyyliamiini-oksalaatti :1♦.· 1. N-bentsyyli-2- [5- (1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)- • · :1j‘: 3 0 lH-indol-3-yyli] etyyliamiini
Liuokseen, jossa oli 2-[5-(1,2,4-triatsol-l-yyli-metyyli)-lH-indol-3-yyli] etyyliamiinia (1,5 g, 6,2 mmoo- « ♦ lia) EtOH:ssa (30 ml), lisättiin vasta tislattua bentsal-dehydiä (0,66 g, 6,2 mmoolia) ja liuosta sekoitettiin huo-:35 neenlämpötilassa 21 tuntia. NaBH4 (0,24 g, 6,3 mmoolia) t · « · • · · • · · • · 64 107154 lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana huoneenlämpötilassa ja saatua seosta sekoitettiin 0,5 tuntia enn$n liuottimen poistamista tyhjössä. Saatu jäännös otettiin talteen veteen (10 ml) ja tehtiin happamaksi 1 N HClrllä 5 (15 ml). Seos tehtiin sitten emäksiseksi 2 N NaOH:lla ja uutettiin EtOAc:llä (4 x 50 ml) . Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin suolaliuoksella (30 ml), kuivattiin ja vä-kevöitiin. Jäännöksen kromatografia silikageelillä, eluoi-den CH2Cl2/MeOH:11a (85:15) antoi otsikkotuotteen (1,38 g, 10 67 %) ; "-H-NMR (360 MHz, CDC13) Ö 2,94 (4H, S, 2 CH2:sta), 3,80 (2H, s, CH2) , 5,38 (2H, s, CH2) , 7,04 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H) , 7,08 (1H, dd, J = 1,5 ja 8,4 Hz, Ar-H) , 7,18 -7,30 (5H, m, Ar-H), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,54 (1H, s, Ar-H), 7,94 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 8,17 15 (1H, br s, indoli-NH).
2. N-bentsyyli-N-metyyli-2-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini
Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli edeltävää amiinia (1,14 g, 3,4 mmoolia) vedettömässä DMF:ssä 20 (45 ml), lisättiin K2C03 (0,89 g, 6,4 mmoolia) ja dimetyy- lisulfaattia (0,46 g, 3,7 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia ennen H20:n lisäämistä (90 ml) ja uutettiin EtOAc:lla (2 x 100 ml). Yhdistetyt , , orgaaniset liuokset pestiin suolaliuoksella (40 ml), kui- I 4 '·25 vattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoitiin silika-geelillä, eluoiden CH2Cl2/MeOH: 11a (90:10) antamaan haluttu tuote (0,69 g); ^-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 2,34 (3H, s, CH3) , 2,70 - 2,76 (2H, m, CH2) , 2,94 - 3,00 (2H, m, CH2) , 3,60 (2H, s, CH2) , 5,38 (2H, s, CH2) , 7,04 (1H, d, J = 2 Hz, • · 30 Ar-H), 7,08 (1H, dd, J = 2 ja 8,4 Hz, Ar-H), 7,20 - 7,36 (6H, m, Ar-H), 7,44 (1H, s, Ar-H), 7,94 (1H, s, Ar-H), 7,96 (1H, s, Ar-H), 8,18 (1H, br s, indoli-NH).
* «
4 4 I
I I
4 4 4 4 4 4 4 • 4 « 4 4 4 « ( 4 65 107154 3. N-metyyli-2-[5-(1,2,4—triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini-oksalaatti
Liuosta, jossa oli edeltävää bentsyyliamiinia (0,69 g, 2,0 mmoolia) etanolissa (100 ml) ja 2 N HCl 5 (2 ml), hydrattiin 207 kPa:ssa (30 psi) 10-prosenttisella
Pd/C:llä (0,6 g) neljä tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla hyflo-suodattimen läpi, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä, eluoiden CH2Cl2/EtOH/NH3:11a (40:8:1) antamaan otsikko-N- 10 metyyliamiini (0,34 g, 68 %) . Valmistettiin oksalaat- tisuola ja uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoholista; sp. 149 - 150 °C; (havaittu: C 55,42; H 5,72; N 19,55.
C14H17N5. C2H204.0,15 (iPA) tarvitsee C 55,72; H 5,75; N 19,76 %) ; ^-NMR (360 MHz, D20) δ 2,44 (3H, s, CH3) , 15 2,87 - 2,98 (4H, m, 2 CH2:sta), 5,41 (2H, s, CH2) , 7,05 (1H, s, Ar-H) , 7,09 (1H, dd, J = 1,6 ja 8,4 Hz, Ar-H) , 7,31 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H), 7,96 (1H, s, Ar-H), 7,99 (1H, s, Ar-H).
Esimerkki 40 2 0 Tabletin valmistus
Tabletit, jotka sisälsivät 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 ja 100,0 mg, vastaavasti, seuraavia yhdisteitä, valmistettiin kuten seuraavassa on kuvattu: N, N-dimetyyli-2-[5-(2-metyylitetratsol-5-yylimetyyli)-1H- • « *. '! 25 indol-3-yyli] etyyliamiinioksalaatti, ..*·* N, N-dimetyyli-2- [5- (1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli) -lH-in- #<·!* dol-3-yyli] etyyliamiinibentsoaatti, N, N-dimetyyli-2-[5-(1,2,3,4-tetratsoi-1-yylimetyyli)-1H- ··· indol-3-yyli] etyyliamiinisukkinaatti, • · 30 N-metyyli-4- [5-imidatsol-l-yyli-lH-indol-3-yyli]piperidii-ni seskvioksalaatti, . N-metyyli-3- [5-(1,2,3-triatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli]- t * pyrrolidiinioksalaatti.
i « 66 107154
Tabletti annoksille, jotka sisältävät 1-25 mg vaikuttavaa yhdistettä Määrä, mg 5 vaikuttava yhdiste 1,0 2,0 25,0 hienokiteinen selluloosa 49,25 48,75 37,25 modifioitu ravintomaissi- tärkkelys 49,25 48,75 37,25 magnesiumstearaatti 0,50 0,50 0,50 10
Taulukko annoksille, jotka sisältävät 26 - 100 mg vaikuttavaa yhdistettä Määrä, mg 15 vaikuttava yhdiste 26,0 50,0 100,0 hienokiteinen selluloosa 52,0 100,0 200,0 modifioitu ravintomaissi- tärkkelys 2,21 4,25 8,5 magnesiumstearaatti 0,39 0,75 1,5 20
Kaikki vaikuttavasta yhdisteestä ja osa maissitärk-kelystä sekoitetaan ja granuloidaan 10-prosenttiseksi maissitärkkelystahnaksi. Saatu granulaatti seulotaan, kuivataan ja sekoitetaan jäljelläolevan maissitärkkelyksen ja ' '' 25 magnesiumstearaatin kanssa. Saatu granulaatti puristetaan ..li* sitten tableteiksi, jotka sisältävät 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg ja 100 mg vaikuttavaa aineosaa : : tablettia kohti.
• · · • · i i i • · · • · • · · • · · $ · · • * i · ·
• I I
• « • 4 • · · • ·
• I
• · · « • · • · « « · t «

Claims (20)

107154
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen imi-datsoli-, triatsoli- tai tetratsolijohdannaisen valmista-5 miseksi, jolla on kaava I A1v ^Sv-E-F io (I) jossa katkoviivaympyrä kuvaa kahta ei-vierekkäistä kak-soissidosta missä tahansa asemassa 5-jäsenisessä renkaas-15 sa; kaksi, kolme tai neljä ryhmistä V, W, X, Y ja Z ovat typpiatomeja ja muut ovat hiiliatomeja, edellyttäen että kun kaksi ryhmistä V, W, X, Y ja Z ovat typpiatomeja ja muut ovat hiiliatomeja, mainitut typpiatomit eivät ole 20 vierekkäisissä asemissa 5-jäsenisessä renkaassa; A1 on vety, metyyli, etyyli, bentsyyli tai amino; A2 on ei-sitoutunut elektronipari, kun neljä ryhmistä V, W, X, Y ja Z ovat typpiatomeja ja muut ovat hiiliatomeja; tai kun kaksi tai kolme ryhmistä V, W, X, Y ja *.'· 25 Z ovat typpiatomeja ja muut ovat hiiliatomeja, A2 on vety, i metyyli, etyyli, bentsyyli tai amino; ··· E on sidos tai haarautumaton tai haarautunut alky- ···· leeniketju, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; • · · : F on ryhmä, jolla on kaava 30
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan IIA mu-10 kainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai esilääke 15 na!1 ^ B1 R (MA) jossa X1 on typpi tai A12-C; 20. on 0, 1, 2 tai
3; B1 on happi, rikki tai N-R13; A11 ja A12 ovat riippumattomasti vety, metyyli, etyyli, bentsyyli tai amino; ja R12, R13, R14, R16 ja R17 ovat riippumattomasti vety ’· "· 25 tai C^.g-alkyyli . « ..U 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan IIB mu- kainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola :1·.· tai esilääke • « :,ίί 30 ^ ^ ^ 1 ( C H 2 ) n"^—R 2 1 R i 35 = (IIB) « « · • · • · · ♦ 71 107154 jossa Y1 on typpi tai A22-C; n on 0, 1, 2 tai 3;
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan IIC mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai esilääke r2—z' l<;t^03>v'R32 20 (MC) jossa Y2 on typpi tai A32-C; Z1 on typpi tai CH; ·, : 25 n on 0, 1, 2 tai 3; *B3 on happi, rikki tai N-R33; ‘**1 A31 ja A32 ovat riippumattomasti vety, metyyli tai • · · “·· amino; *···’ R31 on -CH2.CHR34.NR36R37 tai ryhmä, jolla on kaava 30 • · 1 * · 1 ». · · * -/ ^N-R35 tai -(^}N-R35 : ja « « 1 « · • · · « « • · · « · ♦ · » « • · • 1 · 72 107154 R32, R33, R34, R35, R36 ja R37 ovat riippumattomasti vety tai C^.g-alkyyli .
5 N, N-dimetyyli-2-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-in-dol-3-yyli]etyyliamiini; N,N-dimetyyli-2-[5-(tetratsol-2-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini; N, N-dimetyyli-2-[5-(tetratsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-10 yyli]etyyliamiini; N,N-dimetyyli-2-[5-(1-metyyli-l,2,4-triatsol-5-yylimetyy-li)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini; N,N-dimetyyli-2-[5-(1-metyyli-l,2,4-triatsol-3-yylimetyy-li)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini;
15 N, N-dimetyyli-2- [5-(1,2,3-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-in- dol-3-yyli]etyyliamiini; 3 -(2-aminoetyyli)-5-(l-metyylitetratsol-5-yyli)bentso[b]-’tiofeeni; 3-(2-aminoetyyli)-5-(2-metyylitetratsol-5-yyli)bentso [b]-20 tiofeeni; 3-[2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli]-5-(2-metyylitetratsol-5-yyli)bentso[b]tiofeeni; N,N-dimetyyli-2-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yylimetyyli)-1H-indol-3-yyli]etyyliamiini;
25 N, N-dimetyyli-2- [5- (imidatsol-l-yylimetyyli) -lH-indol-3- A t yyli] etyyliamiini; N, N-dimetyyli-2-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-lH-indol- 3-yyli] etyyliamiini; • · ’···' N,N-dimetyyli-2- [5- (2-etyylitetratsol-5-yylimetyyli) -1H- i · · 30 indol-3-yyli] etyyliamiini; • · · V 1 N7N-dimetyyli-2-[5-(l-etyylitetratsol-5-yylimetyyli)-lH- indol-3-yyli]etyyliamiini; " N, N-dimetyyli-2 - [5- (1,2,4-triatsol-l-yyli) - lH-indol-3 -yy- li] etyyliamiini; 35 l-metyyli-4-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-lH-indol-3- « « « • · ♦ • · • · 74 107154 yyli]piperidiini; l-metyyli-4- [5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]piperidiini; 4-[5 -(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli]piperi-5 diini; 4-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]piperidiini ; 3- [5-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-1H-indol-3-yyli]pyrroli-diini; 10 1-metyyli-3- [5- (2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-lH-indol-3- yyli]pyrrolidiini; 4- [5-(imidatsol-1-yyli)-lH-indol-3-yyli]piperidiini; 4-[5-(1,2,3-triatsol-l-yyli)-lH-indol-3-yyli]piperidiini; l-metyyli-4-[5-(imidatsol-1-yyli)-1H-indol-3-yyli]piperi-15 diini; l-metyyli-4- [5-(1,2,3-triatsol-1-yyli)-lH-indol-3-yyli]-piperidiini; l-metyyli-3- [5-(1,2,3-triatsol-l-yyli)-1H-indol-3-yyli]-pyrrolidiini; 20 l-metyyli-3-[5-(2-metyyli-imidatsol-l-yylimetyyli)-lH-in- dol-3-yyli]pyrrolidiini; l-metyyli-3-[5-(imidatsol-1-yyli)-lH-indol-3-yyli]pyrrolidiini ; l-metyyli-3-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-2 5 yyli] pyrrolidiini ; ,:. l-metyyli-3- [5- (imidatsol-1-yylimetyyli) -1H-indol-3-yyli] - pyrrolidiini; N, N-dimetyyli-2-[5-(2-aminoimidatsol-l-yyli)-lH-indol-3- • · yyli] etyyliamiini; t · · ’· 30 N,N-dimetyyli-2-[5-(2-aminoimidatsol-l-yylimetyyli)-1H- • · · : indol-3-yyli] etyyliamiini; N-metyyli-2- [5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esi-35 lääkkeet. « « * ♦ 75 107154
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan IID mu-5 kainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai esilääke a*’ β' tr» 1 \ /R41 \ _ / Il 10 n—n ks ^R42 (IID) 15 j ossa W1 on typpi tai C-A42; n on 0, 1, 2 tai 3; B4 on happi, rikki tai N-R43;
20 A41 ja A42 ovat riippumattomasti vety tai metyyli,; R41 on -CH2.CHR44.NR45R47 tai ryhmä, jolla on kaava \_yN-R<5 tai -O-” ; j. • · · R42, R43, R44, R45, R46 ja R47 ovat riippumattomasti III vety tai C^.g-alkyyli .
• · '·** 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ( « ' • · · *· *· 30 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- • · · *.* * nen yhdiste, joka valitaan ryhmästä: 2-[5-(2-bentsyylitetratsol-5-yylimetyyli)-lH-indol-3-yy-li]etyyliamiini; 2-[5-(l-bentsyylitetratsol-5-yylimetyyli)-lH-indol-3-yy-35 li]etyyliamiini; t t « « » » 73 107154 N, N-dimetyyli-2-[5-(l-metyylitetratsol-5-yylimetyyli)-1H-indol-3-yyli]etyyliamiini; N,N-dimetyyli-2- [5-(2-metyylitetratsol-5-yylimetyyli)-1H-indol-3-yyli]etyyliamiini;
5 B2 on happi, rikki tai N-R23; A21 ja A22 ovat riippumattomasti vety, metyyli, etyyli tai bentsyyli; ja R22, R23, R24, R26 ja R27 ovat riippumattomasti vety tai Ci.g-alkyyli.
5 W «· · I · I • 1 • « # · • · • · « • · · · ♦ « · » * 1 · • ♦1 ββ 107154 U on typpi tai C-R2; B on happi, rikki tai N-R3; R1 on -CH2 . CHR4 .NR6R7 tai ryhmä, jolla on kaava ~~f~VRS tai — R Y5 10 jossa katkoviiva on valinnainen kemiallinen sidos; ja R2, R3, R4, Rs, R6 ja R7 ovat riippumattomasti vety tai C-^g-alkyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esilääkkeen valmistamiseksi, tunnettu siitä, et-15 tä: (A) saatetaan kaavan Ra-C02H mukaisen karboksyyli-hapon reaktiivinen johdannainen reagoimaan joko kaavan III tai kaavan IV mukaisen yhdisteen tai niiden suolan kanssa: 20 ^nhr” u/hh2 N, tl R^SlH, R'^NHRb ·· '· 25 (III] (IV^ « ··· • · « • · · 1 • · · jolloin yksi ryhmistä Ra, Rb ja Rc on edellä määritelty ryh- • · :,1·· mä A1, toinen on A2 ja kolmas on edellä määritelty ryhmä 30 -e-f,· tai (B) saatetaan kaavan Re-L mukainen yhdiste reagoi~ maan tetratsolijohdannaisen kanssa, jolla on kaava XV: c i « 4 4 4 4 « « · • · · • a· • · 69 107154 R< % y H ''ν'— N (XV) jolloin toinen ryhmistä Rd ja Re on edellä määritelty ryhmä A1 ja toinen on edellä määritelty ryhmä -E-F ja L on sopiva poistuva ryhmä; emäksen läsnäollessa; tai 10 (C) toteutetaan sykloadditio saattamalla kaavan N^c-E-F mukainen nitriili, jossa E ja F ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan natriumatsidin kanssa, mitä seuraa ha-pottaminen epäorgaanisella hapolla; tai (D) saatetaan yhdiste, jolla on kaava XVI: 15 a' NH-NH, 20 * (XVI ) jossa V, W, X, Y, Z, A1, A2 ja E ovat edellä määriteltyjä; , , reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen tai sen karbonyy- < t '· ' 25 li-suojatun muodon kanssa: q 4' u R-· • « · • · · :T: 30 (y||) jossa R2 on edellä määritelty ja R11 on edellä määritelty • · ryhmä R1 tai kaavan -CH2.CHR4D1 mukainen ryhmä, jossa R4 on edellä määritelty ja D1 on helposti korvattavissa oleva i < < j V 35 ryhmä; mitä seuraa, tarvittaessa, N-alkylointi standardi- I C • · « « · • w * 107154 menetelmien avulla ryhmän R3 liittämiseksi; (E) tämän jälkeen, mikäli tarkoituksenmukaista, alunperin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tavallisten menetel-5 mien avulla ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esi-lääkkeeksi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N-dimetyyli-2-[5-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyy-liamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan oksalaatti-, sukkinaatti-, bentsoaatti- tai hydrokloridisuola. 4 «4 • * • · · ···· ♦ • · · • ·« ♦ ·*· • · • · • · * • · • · · • * · • · • · ♦ • · · * · · « « · • « • · • · · • · · 76 107154
FI920442A 1991-02-01 1992-01-31 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen imidatsoli-, triatsoli- tai tetratsolijohdannaisen valmistamiseksi FI107154B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI973845A FI973845A7 (fi) 1991-02-01 1992-01-31 Imidatsoli-, triatsoli- ja tetratsolijohdannaisia

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919102222A GB9102222D0 (en) 1991-02-01 1991-02-01 Therapeutic agents
GB9102222 1991-02-01
GB919106917A GB9106917D0 (en) 1991-04-03 1991-04-03 Therapeutic agents
GB9106917 1991-04-03
GB919113415A GB9113415D0 (en) 1991-06-21 1991-06-21 Therapeutic agents
GB9113415 1991-06-21
GB9122451 1991-10-23
GB919122451A GB9122451D0 (en) 1991-10-23 1991-10-23 Therapeutic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI920442A0 FI920442A0 (fi) 1992-01-31
FI920442L FI920442L (fi) 1992-08-02
FI107154B true FI107154B (fi) 2001-06-15

Family

ID=27450619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI920442A FI107154B (fi) 1991-02-01 1992-01-31 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen imidatsoli-, triatsoli- tai tetratsolijohdannaisen valmistamiseksi

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5298520A (fi)
EP (2) EP0778275B1 (fi)
JP (1) JP2500280B2 (fi)
KR (1) KR100212111B1 (fi)
CN (4) CN1038681C (fi)
AT (1) ATE158582T1 (fi)
BG (1) BG62024B2 (fi)
CA (2) CA2238140C (fi)
CY (1) CY2095B1 (fi)
CZ (1) CZ283018B6 (fi)
DE (2) DE69222329T2 (fi)
DK (1) DK0497512T3 (fi)
ES (2) ES2162188T3 (fi)
FI (1) FI107154B (fi)
GR (2) GR3025026T3 (fi)
HR (1) HRP930777B1 (fi)
HU (2) HU222350B1 (fi)
IE (1) IE920342A1 (fi)
IL (1) IL100756A (fi)
LU (1) LU90338I2 (fi)
LV (1) LV12090B (fi)
MX (1) MX9200405A (fi)
NL (1) NL980019I1 (fi)
NO (2) NO180447C (fi)
NZ (1) NZ241394A (fi)
SA (1) SA94140534B1 (fi)
SG (1) SG50409A1 (fi)
SI (1) SI9210101B (fi)
SK (1) SK278998B6 (fi)
YU (1) YU48236B (fi)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT97888B (pt) * 1990-06-07 1998-12-31 Zeneca Ltd Processo para a preparacao de compostos heterociclicos derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
EP0596933A1 (en) * 1991-08-03 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
GB9201038D0 (en) * 1992-01-16 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW288010B (fi) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
EP0630374B1 (en) * 1992-03-13 2001-09-05 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
RU2101283C1 (ru) 1992-04-07 1998-01-10 Пфайзер Инк. Производные индола или их фармацевтически приемлемые соли
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
DK0635015T3 (da) * 1992-04-10 1997-03-17 Pfizer Acylaminoindolderivater som 5-Htl agonister
GB9208463D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9210400D0 (en) * 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
WO1993025547A1 (en) * 1992-06-05 1993-12-23 Merck Sharp & Dohme Limited The sulphate salt of a substituted triazole, pharmaceutical compositions thereof, and their use in therapy
GB9215526D0 (en) * 1992-07-22 1992-09-02 Merck Sharp & Dohme Chemical process
WO1994002477A1 (en) * 1992-07-24 1994-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
TW251284B (fi) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
GB9226537D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6060473A (en) * 1993-04-01 2000-05-09 Ucb S.A. - Dtb 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
US5817679A (en) * 1993-04-01 1998-10-06 University Of Virginia 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
AU686654B2 (en) * 1993-08-31 1998-02-12 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
EP0717623A1 (en) * 1993-09-10 1996-06-26 Cytomed, Inc. Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists
GB9402016D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9402011D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6117889A (en) * 1994-04-01 2000-09-12 University Of Virginia 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
JPH10501212A (ja) * 1994-05-19 1998-02-03 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ５−ｈｔ▲下１ｄ▼−アルファ作働薬としてのインドール−３−イルアルキルのピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン誘導体
US5552402A (en) * 1994-05-19 1996-09-03 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT receptor agonists
GB9410031D0 (en) * 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5567824A (en) * 1994-05-24 1996-10-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine
MX9700693A (es) * 1994-07-26 1997-04-30 Pfizer Derivados del 4-indol.
JPH10503768A (ja) * 1994-08-02 1998-04-07 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジン誘導体
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
GB9423460D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5484763A (en) * 1995-02-10 1996-01-16 American Cyanamid Company Substituted benzisoxazole and benzisothiazole herbicidal agents
JPH11502816A (ja) * 1995-03-20 1999-03-09 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−置換−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−および３−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−インドール類：新規５−ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト
US5602168A (en) * 1995-07-10 1997-02-11 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US6245768B1 (en) 1995-06-05 2001-06-12 Neurogen Corporation 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5656632A (en) * 1995-06-05 1997-08-12 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
ATE207485T1 (de) * 1995-07-11 2001-11-15 Merck & Co Inc Ein triazolylmethyl-indol-ethylamin-bisulfat-salz
ZA965837B (en) * 1995-07-11 1997-01-31 Merck & Co Inc A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
AU7261196A (en) * 1995-10-10 1997-04-30 Eli Lilly And Company N-{2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl}-amides: new 5-ht1f agonists
AU7319096A (en) * 1995-11-02 1997-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation and their use as selective agonists of 5-ht1-like receptors
GB9523583D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9610978D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5811551A (en) * 1996-08-13 1998-09-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
US5808064A (en) * 1996-08-13 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
US5877329A (en) * 1996-08-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
KR100524503B1 (ko) 1996-08-19 2005-10-31 폭스바겐 악티엔 게젤샤프트 ＮＯｘ 흡착기를 구비한 전기 점화식 내연 기관
EP0944428B1 (de) 1996-08-19 2013-06-26 Volkswagen Aktiengesellschaft Verfahren zum Betrieb einer Brennkraftmaschine mit einen NOx-Adsorber
GB9620777D0 (en) * 1996-10-07 1996-11-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US5998438A (en) * 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
AU2713399A (en) * 1998-03-09 1999-09-27 H. Lundbeck A/S 5-heteroaryl substituted indoles
CA2348979A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
CO5190664A1 (es) * 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
US6864262B2 (en) * 2000-11-29 2005-03-08 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl) piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvents thereof
WO2002079153A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Biocatalytics, Inc. Method for producing tryptamine derivatives
EP2316469A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
DE10214228A1 (de) * 2002-03-22 2003-10-02 Bdd Group Holding Ag Zug Deuterierte substitutierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU2003249584B9 (en) 2002-06-21 2008-05-15 Suven Life Sciences Limited Arylalkyl indoles having sertonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2490254C (en) 2002-06-21 2011-11-01 Suven Life Sciences Limited Novel tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2204303B2 (es) * 2002-08-07 2004-12-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
PT1567492E (pt) 2002-11-28 2013-07-22 Suven Life Sciences Ltd N-arilsulfonil-3-aminoalcoxi-indóis
DK1581492T3 (da) 2002-11-28 2008-11-10 Suven Life Sciences Ltd N-arylsulfonyl-3-substituerede indoler med serotoninreceptoraffinitet, fremgangsmåde til fremstilling heraf og en farmaceutisk sammensætning indeholdende disse
NZ540841A (en) 2002-12-18 2008-08-29 Suven Life Sciences Ltd Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity
US7645886B2 (en) * 2002-12-20 2010-01-12 Ciba Specialty Corporation Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
KR100572325B1 (ko) * 2003-12-17 2006-04-19 삼성전자주식회사 이온 주입 장치 및 이를 이용한 이온 주입 방법
WO2005068453A2 (en) * 2004-01-09 2005-07-28 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of rizatriptan benzoate
EP1751104B1 (en) 2004-01-28 2010-03-24 ratiopharm GmbH Synthesis methods and intermediates for the manufacture of rizatriptan
WO2006053116A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Rizatriptan process
CA2586612C (en) 2004-11-18 2016-10-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
WO2006082598A2 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Natco Pharma Limited Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate
WO2006137083A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Natco Pharma Limited Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate
ES2270717B1 (es) * 2005-08-08 2008-03-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina.
JP2009504575A (ja) * 2005-08-11 2009-02-05 メルク フロスト カナダ リミテツド 新規の置換された１，２，３，−トリアゾリルメチル−ベンゾチオフェン又は−インドール並びにロイコトリエン生合成阻害剤としてのそれらの使用
EP1928846B1 (en) * 2005-08-18 2014-06-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
EP1951713A1 (en) * 2005-11-14 2008-08-06 Matrix Laboratories Ltd Process for the large scale production of rizatriptan benzoate
US20110313171A1 (en) 2006-01-19 2011-12-22 Chandra Purna Ray Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
WO2007139960A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds that modulate hsp90 activity and methods for identifying same
JP5441690B2 (ja) * 2006-05-25 2014-03-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物
AU2007267860B2 (en) * 2006-05-25 2012-08-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
PL2035396T3 (pl) * 2006-05-25 2014-10-31 Synta Pharmaceuticals Corp Związki triazolowe modulujące aktywność hsp90
EP2813144A1 (en) 2006-10-09 2014-12-17 Charleston Laboratories, Inc. Analgesic compositions comprising an antihistamine
US20100256208A1 (en) * 2007-06-04 2010-10-07 Gore Vinayak G Novel process
WO2009049030A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Triton Biopharma, Llc Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter
JP5714910B2 (ja) 2008-01-09 2015-05-07 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 薬学的組成物
US20090294028A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-03 Nanochip, Inc. Process for fabricating high density storage device with high-temperature media
EP2451274B1 (en) 2009-07-08 2017-10-04 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
WO2011041635A2 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Cardiofocus, Inc. Cardiac ablation system with inflatable member having multiple inflation settings
US8765945B2 (en) * 2010-02-08 2014-07-01 Biomarin Pharmaceutical Inc. Processes of synthesizing dihydropyridophthalazinone derivatives
WO2011133520A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
US20140286902A1 (en) 2011-11-02 2014-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
WO2013067162A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
US9402831B2 (en) 2011-11-14 2016-08-02 Synta Pharmaceutical Corp. Combination therapy of HSP90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2013120045A1 (en) * 2012-02-10 2013-08-15 University Of Utah Research Foundation Substituted 1h-indazol-1-ol analogs as inhibitors of beta catenin/tcf protein-protein interactions
CN103739594A (zh) * 2012-10-17 2014-04-23 南京大学 一类含吡嗪环和三氮唑结构的席夫碱类衍生物及其制法
HRP20200690T1 (hr) 2015-05-20 2020-07-24 Amgen Inc. Agonisti triazola apj receptora
WO2017072584A1 (en) * 2015-10-28 2017-05-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions for rizatriptan
CN108697637A (zh) 2016-01-27 2018-10-23 因斯塔尔科技股份公司 用于治疗性处理的口腔粘膜纳米纤维载体
US10179109B2 (en) 2016-03-04 2019-01-15 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 5HT receptor agonist and antiemetic particulates
DE112017006187T5 (de) 2016-04-27 2019-08-22 University Of Puerto Rico 1,5-disubstituierte 1,2,3-triazole sind inhibitoren von rac/cdc42-gtpasen
US9988369B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
WO2018093580A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
EP3541810B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
MA46827A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole à substitution cycloalkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
WO2018093576A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
US10736883B2 (en) 2016-11-16 2020-08-11 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
MA50509A (fr) 2017-11-03 2021-06-02 Amgen Inc Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj
WO2019213006A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3475437A (en) * 1964-06-05 1969-10-28 Boehringer Sohn Ingelheim 3-tertiary amino lower alkylpseudoindoles
GB1237008A (en) * 1968-12-18 1971-06-30 Pfizer Ltd Novel indoline derivatives
US3686213A (en) * 1970-08-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Substituted aminoethyl indoles
DE2520816C3 (de) * 1975-05-09 1979-02-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Methinfarbstoffe
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
NZ197998A (en) * 1980-08-12 1985-08-16 Glaxo Group Ltd 5-amino(methyl)-1h-indol-3-ylalkaneamines
BE889929A (fr) * 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives de l'indole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
BE889931A (fr) * 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments
US4453001A (en) * 1982-02-22 1984-06-05 Sandoz, Inc. Isoxazolyl indolamines as intermediates
JPS58150576A (ja) * 1982-03-03 1983-09-07 Sumitomo Chem Co Ltd 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB8419575D0 (en) * 1984-08-01 1984-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3430284A1 (de) * 1984-08-17 1986-02-27 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4663526A (en) * 1984-12-26 1987-05-05 Emil Kamieniecki Nondestructive readout of a latent electrostatic image formed on an insulating material
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0225726B1 (en) * 1985-11-08 1991-04-17 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8527619D0 (en) * 1985-11-08 1985-12-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4881967A (en) * 1986-12-10 1989-11-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic 2,3-dihydrobenzofuran herbicides
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
US5225431A (en) * 1987-10-23 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
PT97888B (pt) * 1990-06-07 1998-12-31 Zeneca Ltd Processo para a preparacao de compostos heterociclicos derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0596933A1 (en) * 1991-08-03 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
KR930011238A (ko) * 1991-11-12 1993-06-24 오리 노리오 스태틱 알에이엠(ram)의 메모리셀 및 그 메모리셀어레이
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1128617C (zh) 2003-11-26
IE920342A1 (en) 1992-08-12
HU9200299D0 (en) 1992-04-28
CZ283018B6 (cs) 1997-12-17
US5602162A (en) 1997-02-11
LV12090A (lv) 1998-07-20
LU90338I2 (fr) 1999-03-15
CN1061654C (zh) 2001-02-07
KR100212111B1 (ko) 1999-08-02
NO180447B (no) 1997-01-13
SG50409A1 (en) 1998-07-20
MX9200405A (es) 1992-08-01
CA2238140A1 (en) 1992-08-02
DK0497512T3 (da) 1997-10-27
GR3025026T3 (en) 1998-01-30
CN1060479C (zh) 2001-01-10
US5298520A (en) 1994-03-29
NZ241394A (en) 1994-04-27
US5602163A (en) 1997-02-11
KR920016444A (ko) 1992-09-24
AU1068092A (en) 1992-08-06
JP2500280B2 (ja) 1996-05-29
EP0778275A1 (en) 1997-06-11
NO180447C (no) 1997-04-23
CA2060139A1 (en) 1992-08-02
CN1161967A (zh) 1997-10-15
CN1064485A (zh) 1992-09-16
SI9210101B (en) 2001-06-30
BG62024B2 (bg) 1998-12-30
YU10192A (sh) 1995-03-27
LV12090B (en) 1998-09-20
CS19892A3 (en) 1992-08-12
HU211516A9 (en) 1995-11-28
CN1161834A (zh) 1997-10-15
GR3036864T3 (en) 2002-01-31
FI920442A0 (fi) 1992-01-31
EP0497512A3 (en) 1992-12-16
DE69222329D1 (de) 1997-10-30
EP0497512A2 (en) 1992-08-05
DE19975007I2 (de) 2004-08-12
SK278998B6 (sk) 1998-05-06
NO1999005I1 (no) 1999-04-09
ES2162188T3 (es) 2001-12-16
CA2238140C (en) 2002-06-18
ATE158582T1 (de) 1997-10-15
ES2106822T3 (es) 1997-11-16
YU48236B (sh) 1997-08-22
HUT61013A (en) 1992-11-30
IL100756A (en) 1996-01-19
CN1038681C (zh) 1998-06-10
NO920424D0 (no) 1992-01-31
CY2095B1 (en) 2002-04-05
SA94140534B1 (ar) 2006-05-15
DE69222329T2 (de) 1998-04-09
SI9210101A (en) 1996-08-31
EP0497512B1 (en) 1997-09-24
US5451588A (en) 1995-09-19
CA2060139C (en) 1998-12-01
HU222350B1 (hu) 2003-06-28
AU644939B2 (en) 1993-12-23
IL100756A0 (en) 1992-09-06
HRP930777A2 (en) 1997-10-31
EP0778275B1 (en) 2001-10-10
FI920442L (fi) 1992-08-02
JPH05140151A (ja) 1993-06-08
CN1157821A (zh) 1997-08-27
NO920424L (no) 1992-08-03
NL980019I1 (nl) 1998-08-03
HRP930777B1 (en) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107154B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen imidatsoli-, triatsoli- tai tetratsolijohdannaisen valmistamiseksi
DE69330713T2 (de) Imidazol-, triazol- und tetrazolderivate
US5567726A (en) Imidazole, Triazole and tetrazole derivatives
AU4269793A (en) Fused imidazole and triazole derivatives as 5-ht1 receptor agonists
AU711165B2 (en) Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-ht1dalpha agonists
US5902819A (en) Triazole derivatives
US5925638A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzylpiperazine derivatives
GB2289465A (en) Five-membered heteroaromatic 5-HT receptor agonists
LT3594B (en) Imidazole,triazole and tetrazole derivatives
US6051572A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
SI9300375A (sl) Derivati imidazola,triazola in tetrazola
HK1001258A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
HK1001258B (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
RO110945B1 (ro) Derivați de imidazol, triazol și tetrazol, procedee pentru prepararea acestora, compoziții farmaceutice și metodă pentru tratamentul migrenelor și afecțiunilor asociate

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20010011

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L195

Extension date: 20130210

SPCP Extension of a supplementary protection certificate [pediatric extension]

Spc suppl protection certif: 195

Extension date: 20130810