DE10214228A1

DE10214228A1 - Deuterierte substitutierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE10214228A1
Application number: DE10214228A
Authority: DE
Inventors: Rudolf-Giesbert Alken
Original assignee: BDD GROUP HOLDING AG ZUG
Current assignee: TURICUM DRUG DEVELOPMENT AG, ZUG, CH
Priority date: 2002-03-22
Filing date: 2002-03-22
Publication date: 2003-10-02
Also published as: WO2003080598A1; AU2003223901A1

Abstract

Die Erfindung betrifft deuterierte substituierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. DOLLAR A Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung deuterierter substituierter Indole zur Behandlung von migränebedingten Kopfschmerzen. DOLLAR A Außerdem offenbart die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche deuterierte substituierte Indole sowie deren physiologisch verträgliche Salze, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, zur Behandlung von migränebedingten Kopfschmerzen enthalten.

Description

Die Erfindung betrifft deuterierte substituierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Ein bekannter Vertreter der substituierten Indole ist Rizatriptan (EP 497512, US 5602162), das in Form seiner physiologisch verträglichen Salze unter anderem zur Bekämpfung Migräne-bedingter Kopfschmerzen eingesetzt wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, substituierte Indole bereitzustellen, die gegenüber den bereits bekannten Verbindungen verbesserte pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Indole wesentlich bessere pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen als die undeuterierten Verbindungen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe also gelöst durch die Bereitstellung deuterierter substituierter Indole der allgemeinen Formel I:

wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist, R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R³ unabhängig voneinander H oder D ist, R⁴ H oder D ist, R⁵ H oder D bedeutet, R⁶ H oder D ist, R⁷ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet, R⁸ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und mindestens einer der Reste R¹ bis R⁸ D ist oder D enthält.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ H ist, R² und R³ D sind, R⁴ und R⁵ H bedeuten, R⁶ D ist und R⁷ und R⁸ Trideuteromethyl sind.
Besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ H ist, R² und R³ D sind, R⁴ und R⁵ H bedeuten, R⁶ D ist, R⁷ Trideuteromethyl bedeutet und R⁸ H ist.
Insbesondere bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ H ist, R² und R³ D sind, R⁴ und R⁵ H bedeuten, R⁶ D ist, R⁷ Methyl bedeutet und R⁸ Methyl ist.
Vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ H ist, R² und R³ D sind, R⁴ und R⁵ H bedeuten, R⁶ D ist, R⁷ Methyl bedeutet und R⁸ H ist.
Bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ H ist, R² und R³ D bedeuten, R⁴ und R⁵ H bedeuten, R⁶ D ist und R⁷ und R⁸ H sind.
Besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ D bedeuten und R⁷ und R⁸ Trideuteromethyl sind.
Insbesondere bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ D bedeuten, R⁷ Trideuteromethyl ist und R⁸ D ist.
Weiterhin vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ D bedeuten.
Vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist, R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R³ unabhängig voneinander H oder D ist, R⁴ H oder D ist, R⁵ H oder D bedeutet, R⁶ H oder D ist und R⁷ und R⁸ Trideuteromethyl sind.
Besonders vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist, R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R³ unabhängig voneinander H oder D ist, R⁴ H oder D ist, R⁵ H oder D bedeutet, R⁶ H oder D ist und R⁷ und R⁸ D bedeuten.
Insbesondere vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist, R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R³ unabhängig voneinander H oder D ist, R⁴ H oder D ist, R⁵ H oder D bedeutet, R⁶ H oder D ist, R⁷ Trideuteromethyl bedeutet und R⁸ D ist.
Weiterhin bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist, R² und R³ D sind, R⁴ H oder D ist, R⁵ H oder D bedeutet, R⁶ H oder D ist, R⁷ Trideuteromethyl bedeutet und R⁸ D ist.
Vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist, R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R³ unabhängig voneinander H oder D ist, R⁴ H oder D ist, R⁵ H oder D bedeutet, R⁶ D ist und R⁷ und R⁸ Trideuteromethyl sind.
Besonders vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist, R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R³ unabhängig voneinander H oder D ist, R⁴ H oder D ist, R⁵ H oder D bedeutet, R⁶ und R⁷ D sind und R⁸ Trideuteromethyl ist.
Insbesondere vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist, R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R³ unabhängig voneinander H oder D ist, R⁴ H oder D ist, R⁵ H oder D bedeutet, R⁶ D ist, R⁷ H bedeutet und R⁸ Methyl ist.
Weiterhin bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist, R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R³ D ist, R⁴ H oder D ist, R⁵ H oder D bedeutet, R⁶ H oder D ist, R⁷ H, D, Methyl oder Trideuteromethyl bedeutet und R⁸ H, D, Methyl oder Trideuteromethyl ist.
Insbesondere vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist, R² und. R³ D sind, R⁴ H oder D ist, R⁵ H oder D bedeutet, R⁶ H oder D ist, R⁷ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und R⁸ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist.
Bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist, R², R³, R⁴, R⁵ D bedeuten, R⁶ H oder D ist, R⁷ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und R⁸ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist.
Besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ D ist, R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R³ unabhängig voneinander H oder D ist, R⁴ H oder D ist, R⁵ H oder D bedeutet, R⁶ H oder D ist, R⁷ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und R⁸ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist, R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R³ und R⁴ D sind, R⁵ H oder D bedeutet, R⁶ H oder D ist, R⁷ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und R⁸ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist.
Besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist, R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R³ D ist, R⁴ H oder D ist, R⁵ H oder D bedeutet, R⁶ H oder D ist, R⁷ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und R⁸ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind folgende deuterierte substituierte Indole:
N,N-Bis(trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4]triazol-1- yldideuteromethyl)-4,6,7-trideutero-1H-indol-3yl]- 1,1,2,2-tetradeutero-1-ethanamin,
N-(Trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4]triazol-1- yldideuteromethyl)-4,6,7-trideutero-1H-indol-3-yl]- 1,1,2,2-tetradeutero-1-ethanamin,
N,N-Dimethyl-2-[5-([1,2,4]triazol-1-yldideuteromethyl)- 4,6,7-trideutero-1H-indol-3-yl]-1,1,2,2-tetradeutero-1- ethanamin,
N-Methyl-2-[5-([1,2,4]triazol-1-ylclideuteromethyl)-4,6,7- trideutero-1H-indol-3-yl]-1,1,2,2-tetradeutero-1- ethanamin,
2-[5-([1,2,4]Triazol-1-yldideuteromethyl)-4,6,7- trideutero-1H-indol-3-yl]-1,1,2,2-tetradeutero-1- ethanamin,
N,N-Bis(trideuteromethyl)-2-{5-[(3,5-dideutero- [1,2,4]triazol-1-yl)dideuteromethyl]-1,2,4,6,7- pentadeutero-1H-indol-3-yl}-1,1,2,2-tetradeutero-1- ethanamin,
N-Deutero-N-(trideuteromethyl)-2-{5--[(3,5-dideutero- [1,2,4]triazol-1-yl)dideuteromethyl]-1,2,4,6,7- pentadeutero-1H-indol-3-yl}-1,1,2,2-tetradeutero-1- ethanamin,
N,N-Dideutero-2-{5-[(3,5-dideutero-[1,2,4]triazol-1- yl)dideuteromethyl]-1,2,4,6,7-pentadeutero-1H-indol-3- yl}-1,1,2,2-tetradeutero-1-ethanamin,
N,N-Bis(trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4]triazol-1- ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-1-ethanamin,
N,N-Dideutero-2-[5-([1,2,4]triazol-1-ylmethyl)-1H-indol- 3-yl]-1-ethanamin,
N-Deutero-N-(trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4]triazol-1- ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-1-ethanamin,
N-Deutero-N-(trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4]triazol-1- yldideuteromethyl)-4,6,7-trideutero-1H-indol-3-yl]-1- ethanamin,
N,N-Bis(trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4]triazol-1- ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1,2,2-tetradeutero-1- ethanamin,
N-Deutero-N-(trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4]triazol-1- ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1,2,2-tetradeutero-1- ethanamin,
N-Methyl-2-[5-([1,2,4]triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]- 1,1,2,2-tetradeutero-1-ethanamin,
2-[5-([1,2,4]Triazol-1-ylmethyl)-4,6,7-trideutero-1H- indol-3-yl]-1-ethanamin,
2-[5-([1,2,4]Triazol-1-yldideuteromethyl)-4,6,7- trideutero-1H-indol-3-yl]-1-ethanamin,
2-[5-([1,2,4]Triazol-1-yldideuteromethyl)-1,2,4,6,7- pentadeutero-1H-indol-3-yl]-1-ethanamin,
2-{5-[(3,5-Dideutero[1,2,4]triazol-1-yl)methyl]-1H-indol- 3-yl}-1-ethanamin,
2-[5-([1,2,4]Triazol-1-ylmethyl)-1,2,4,6,7-pentadeutero- 1H-indol-3-yl]-1-ethanamin und
2-[5-([1,2,4]Triazol-1-ylmethyl)-4,6,7-trideutero-1H- indol-3-yl]-1-ethanamin.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der deuterierten substituierten Indole gemäß der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Behandlung Migräne-bedingter Kopfschmerzen.
Erfindungsgemäß vorteilhaft ist die Verwendung der deuterierten substituierten Indole gemäß der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung Migräne- bedingter Kopfschmerzen.
Insbesondere vorteilhaft sind pharmazeutische Zusammensetzung, welche deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung zur Behandlung Migränebedingter Kopfschmerzen, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Indole erfolgt zum Teil nach bekannten Herstellungsverfahren für deuterierte Verbindungen sowie nach Verfahren zur Herstellung der nicht-deuterierten Analoga unter Verwendung von deuterierten Edukten mit einem Deuterierungsgrad höher als 98%.

Die Herstellung der deuterierten 1-Chlor-4,4- dimethoxybutane erfolgt ausgehend von entsprechend deuteriertem Tetrahydrofuran, das analog DE 29 52 277 mit Deuteriumchlorid oder Chlorwasserstoff in Anwesenheit eines katalytisch wirkenden Harzes in deuteriertes 4- Chlorbutanol überführt wird. Die Oxidation der deuterierten 4-Chlorbutanole zu den entsprechend deuterierten 4- Chlorbutanalen erfolgt mit Pydridiniumchlorochromat in Dichlormethan nach Meyer et al. (Tetrahedron 1994, 50, 11665-11692). Die so erhaltenen deuterierten Aldehyde werden ohne weitere Reinigung durch Umsetzung mit Methanol oder deuteriertem Methanol in die deuterierten Diacetale überführt (Fleming et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1981, 1, 251-255).

Zur Synthese der deuterierten 4-Nitrotoluole wird von kommerziell erhältlichem deuterierten d3-, d5- oder d8- Toluol ausgegangen und dieses analog Kiesling et al. (J. Labelled Compd. Rad. 2000, 43, 1059-1068) in 4-Position nitriert. Die Umwandlung in die deuterierten Benzylbromid-Derivate erfolgt mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff, wobei in Abwandlung der von Delgado et al. (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4135-4138) beschriebenen Vorgehensweise nur das in 4-Position nitrierte deuterierte Toluol, und kein Isomerengemisch eingesetzt wurde.

Das zur Synthese der erfindungsgemäßen Indole eingesetzte deuterierte 1,2,4-Triazol-Natriumsalz wird durch Desaminierung des entsprechend deuterierten 4-Aminotriazols mit salpetriger Säure, erhältlich durch Erhitzen von gegebenenfalls deuterierter Ameisensäure mit gegebenenfalls deuteriertem Hydrazin, gewonnen (Beyer, Walther, Lehrbuch der organischen Chemie, S. Hirzel Verlag, 23. Auflage, 1998, S. 809). Die Überführung in das Natriumsalz erfolgt nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren.

Das gegebenenfalls deuterierte 4-Nitrobenzylbromid wird analog EP 497512 mit dem gegebenenfalls deuterierten 1,2,4-Triazol-Natriumsalz zum gegebenenfalls deuterierten 1-[(4-Nitrophenyl)methyl]-1,2,4-triazol umgesetzt, welches durch Reduktion in die Aminoverbindung und durch Umsetzung dieser mit Natriumnitrit und Zinnchlorid in das gegebenenfalls deuterierte 1-[(4-Hydrazinophenyl)methyl]- 1,2,4-triazol überführt wird.

Zur Herstellung des gegebenenfalls deuterierten 2-[5- (1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamins wird nun deuteriertes oder undeuteriertes 4- Chlorbutanaldimethylacetal mit dem gegebenenfalls deuterierten Hydrazinderivat, analog EP 497512 umgesetzt.

Zur Synthese des deuterierten N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4- triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamins kann analog EP 497512 das oben beschriebene deuterierte 2-[5-(1,2,4- Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin mit Formaldeyd und Natriumcyanoborhydrid umgesetzt werden, bzw. deuteriertes oder nicht deuteriertes 2-[5-(1,2,4-Triazol- 1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin in Abwandlung der Synthesevorschrift mit deuteriertem Formaldeyd und Natriumcyanobordeuterid zur Reaktion gebracht werden.

Zur Herstellung physiologisch verträglicher Salze der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Indole können übliche physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren verwendet werden. Das sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrieben.

Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt werden.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie zum Beispiel das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, sublingualen, rektalen, subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation bzw. zur Verwendung als nasales Spray, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch- technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Nischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie zum Beispiel Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager's Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann's Enzyklopädie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.

Die erfindungsgemäßen, gezielt mit Deuterium substituierten Verbindungen weisen gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verbindungen, welche Deuterium lediglich in der natürlichen Verteilung enthalten, eine Reihe von Vorteilen auf. Durch die Deuterierung wird zum einen die Metabolisierung im Organismus verlangsamt. Hierdurch ist es möglich, die Dosierung zu verändern und länger wirkende Zubereitungen zu schaffen, welche auch in Form von Depotzubereitungen die Compliance verbessern können.

Daneben ist auch die Pharmakodynamik verändert, da die erfindungsgemäßen deuterierten Verbindungen andere Hydrathüllen ausbilden, so dass sich ihre Verteilung im Organismus von der der undeuterierten Verbindungen unterscheidet.

Damit ist es möglich, neuartige Zubereitungsformen zu entwickeln.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

Herstellung von d9-4-Chlorbutanol

In einen mit einem Rückflusskühler versehenen Kolben werden 240,45 g d8-Tetrahydrofuran mit 20 g Amberlyst A-26 versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Die Heizquelle wird abgeschaltet und es wird trockenes Deuteriumchlorid in die Lösung eingeleitet. Die Einleitung erfolgt in einer solchen Geschwindigkeit, dass nach 2,5 Stunden 124 g Deuteriumchlorid in die Lösung gelangt sind, wobei die Temperatur des Reaktionsansatzes auf 87°C ansteigt. Das Gemisch wird abgekühlt und das Harz abfiltriert. Die Lösung wird im Vakuum destilliert und man erhält 245 g d9-4- Chlorbutanol als farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 84-85°C bei 22 mbar
Ausbeute: 70%
¹³C-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 28,70 (quint); 30,00 (quint); 44,60 (quint); 61,90 (quint).
berechnet:
C: 40,85%; H: 15,41%.
gefunden:
C: 41,10%; H: 15,37%.

Beispiel 2

Herstellung von d7-4-Chlorbutanal

35,29 g frisch destilliertes d9-4-Chlorbutanol werden in 80 ml trockenem Dichlormethan gelöst und dieser Lösung wird in einer Portion eine Suspension aus 97 g Pyridiniumchlorochromat in 800 ml trockenem Dichlormethan hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und anschließend mit trockenem Diethylether verdünnt und vom schwarzen Rückstand dekantiert. Der Rückstand wird mit trockenem Ether gewaschen, die vereinigten Lösungen werden über Celite und neutralem Aluminiumoxid filtriert und anschließend eingeengt. Man erhält 26,27 g d9-4-Chlorbutanal als hellgelbe Flüssigkeit. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Ausbeute: 77%
¹³C-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 24,90 (quint); 41,00 (quint); 44,20 (quint); 201,00 (t).
berechnet:
C: 42,29%; H: 12,41%.
gefunden:
C: 42,21%; H: 12,49%.

Beispiel 3

Herstellung von 1-Chlor-1,1,2,2,3,3,4-heptadeutero-4,4- dimethoxybutan

22,72 g d7-4-Chlorbutanal werden in 50 ml Dichlormethan gelöst, in eine Mischung aus 50 ml Methanol und 0,5 ml Schwefelsäure gegeben und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und man erhält 23,34 g Produkt als farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 83-86°C bei 34 mbar
Ausbeute: 73%
¹³C-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 23,00 (quint); 32,50 (quint); 45,30 (quint); 48,30 (sept); 104,90 (t).
berechnet:
C: 45,14%; H: 12,62%.
gefunden:
C: 45,20%; H: 12,68%.

Beispiel 4

Herstellung von d7-4-Nitrotoluol

In einem mit Rührer versehenen ausgeheizten Kolben werden 30 g Zeolith H-Beta und 75 g 40%ige Salpetersäure gemischt und mit einem Eisbad gekühlt. Tropfenweise werden 390 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt und der Reaktionsansatz wird für 30 Minuten gerührt. 60 g d8-Toluol werden hinzugetropft und die Mischung wird für 30 Minuten bei 0-5°C und für weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Zeolith wird abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Hexan/Chloroform-Gemisch (3 : 2) vorgereinigt und anschließend aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.
Es werden 33,94 g Produkt als hellgelbe Kristalle isoliert.
Schmelzpunkt: 48°C
Ausbeute: 50%
¹³C-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 20,90 (sept); 123,80 (t); 129,70 (t); 143,20 (s); 145,00 (s).
berechnet:
C: 58,31%; H: 9,78%; N: 9,71%.
gefunden:
C: 58,39%; H: 9,71%; N: 9,77%.

Beispiel 5

Herstellung von d6-4-Nitrobenzylbromid

28,84 g d7-4-Nitrotoluol, 36 g N-Bromsuccinimid und 2 g Dibenzoylperoxid werden in 250 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gemischt und unter starkem Rühren mit einem Heizbad erhitzt. Bei ca. 90°C Badtemperatur springt die Reaktion unter starkem Schäumen und Gasentwicklung an und das Reaktionsgemisch hellt sich auf. Es wird noch eine Stunde zum Rückfluss erhitzt und anschließend im Eisbad gekühlt und abfiltriert. Der Rückstand wird für 10 Minuten bei Raumtemperatur in 200 ml Wasser gerührt, der zurückbleibende Feststoff abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man 31,58 g d6-4-Nitrobenzylbromid als hellgelbe Nadeln.
Schmelzpunkt: 99°C
Ausbeute: 71%
¹³C-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 38,20 (quint); 123,90 (t); 129,80 (t); 143,60 (s); 148,00 (s).
berechnet:
C: 37,86%; H: 5,44%; N: 6,31%.
gefunden:
C: 37,79%; H: 5,51%; N: 6,40%.

Beispiel 6

Herstellung von 1-[(2,3,5,6-Tetradeutero-4-nitrophenyl)- dideuteromethyl]-1,2,4-triazol

Zu einer Suspension von 11,83 g Triazol-Natriumsalz in 125 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden unter starkem Rühren 28,9 g d6-4-Nitrobenzylbromid hinzugefügt und der Reaktionsansatz wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 400 ml Essigsäureethylester und 250 ml Wasser hinzugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit jeweils 250 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösemittel wird entfernt und man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Essigsäureethylester als Elutionsmittel 13,71 g Produkt als weißen Feststoff.
Schmelzpunkt: 98-100°C
Ausbeute: 50%
¹³C-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 57,10 (quint); 123,10 (t); 130,40 (t); 143,90 (s); 145,40 (s); 147,90 (s); 151,20 (s)
berechnet:
C: 51,42%; H: 6,71%; N: 26,65%.
gefunden:
C: 51,36%; H: 6,67%; N: 26,73%.

Beispiel 7

Herstellung von 1-[(4-Amino-2,3,5,6-tetradeuterophenyl)- dideuteromethyl]-1,2,4-triazolhydrochlorid

12,6 g 1-[(2,3,5,6-Tetradeutero-4-nitrophenyl)- dideuteromethyl]-1,2,4-triazol werden in einem Gemisch aus 60 ml Ethanol, 60 ml Essigsäureethylester, 12 ml 5 N HCl und 12 ml Wasser gelöst und über 1,2 g Palladium/Kohlenstoff bei 2,8 bar in einer Parr-Hydrierapparatur hydriert. Nach 12 Minuten ist die Reaktion abgeschlossen und der Katalysator wird abfiltriert. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal mit Ethanol azeotrop destilliert.
Man erhält 12,77 g Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 98%
¹³C-NMR der freien Base (200 MHz, CDCl₃): δ 57,10 (quint); 114,80 (t); 128,00 (s); 130,30 (t); 143,80 (s); 147,90 (s); 151,52 (s).
berechnet:
C: 49,88%; H: 7,90%; N: 25,85%.
gefunden:
C: 49,95%; H: 7,98%; N: 25,79%.

Beispiel 8

Herstellung von 1-[(2,3,5,6-Tetradeutero-4- hydrazinophenyl)dideuteromethyl]-1,2,4-triazol

Zu 11,92 g 1-[(4-Amino-2,3,5,6-tetradeuterophenyl)- dideuteromethyl]-1,2,4-triazolhydrochlorid in 40 ml konzentrierter Salzsäure werden unter Kühlung mit 3,8 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser in einer solchen Geschwindigkeit hinzugefügt, dass die Temperatur der Reaktionsmischung -10°C nicht übersteigt. Es wird für 15 Minuten bei 0°C gerührt und die Lösung anschließend unter Rühren in eine Lösung aus 46 g Zinnchloriddihydrat in 40 ml konzentrierter Salzsäure eingegossen. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und durch Zugabe von Natronlauge auf pH 8 gebracht. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert und das Lösemittel nach dem Trocknen entfernt.
Man erhält 5,93 g Produkt.
Schmelzpunkt: 108-111°C
Ausbeute: 55%
¹³C-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 57,10 (quint); 111,60 (t); 127,80 (s); 129,70 (t); 139,40 (s); 147,90 (s); 151,20 (s).
berechnet:
C: 55,36%; H: 8,77%; N: 35,87%.
gefunden:
C: 55,30%; H: 8,82%; N: 35,88%.

Beispiel 9

Herstellung von 2-[5-([1,2,4]Triazol-1- yldideuteromethyl)-4,6,7-trideutero-1H-indol-3yl]- 1,2,2,2-tetradeutero-1-ethanamin

5,68 g 1-[(2,3,5,6-Tetradeutero-4-hydrazinophenyl)- dideuteromethyl]-1,2,4-triazol werden in 200 ml eines Ethanol/Wasser-Gemischs (5 : 1) gelöst und mit 5 ml 5 N Salzsäure versetzt. Unter Rühren werden 3,83 g 1-Chlor- 1,1,2,2,3,3,4-heptadeutero-4,4-dimethoxybutan hinzugefügt und es wird für 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak im Verhältnis 30 : 8 : 1 eluiert. Man erhält 2,77 g Produkt.
Ausbeute: 46%
¹³C-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 33,20 (quint); 45,80 (quint); 57,30 (quint); 110,70 (t); 112,10 (s); 120,00 (t); 121,20 (t); 122,40 (s); 131,20 (s); 131,90 (s); 133,70 (s); 148,20 (s); 151,50 (s).
berechnet:
C: 62,37%; H: 9,66%; N: 27,95%.
gefunden:
C: 62,30%; H: 9,58%; N: 28,12%.

Beispiel 10

Herstellung von N,N-Bis(trideuteromethyl)-2-[5- ([1,2,4]triazol-1-yldideuteromethyl)-4,5,6-trideutero-1H- indol-3-yl]-1,1,2,2-tetradeutero-1-ethanamin

In 10 ml Methanol werden 0,5 g 12-[5-([1,2,4]Triazol-1- yldideuteromethyl)-4,6,7-trideutero-1H-indol-3-yl]- 1,2,2,2-tetradeutero-1-ethanamin werden 0,316 g NaCNBD₃ und 6 g Eisessig miteinander vermischt. Dieser Mischung werden 0,44 g einer 20%igen d2-Formaldehyd-Lösung in 10 ml Methanol hinzugefügt und es wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 50 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Aus dem Rohprodukt werden durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak (20 : 8 : 1) 0,029 g Produkt isoliert.
Schmelzpunkt: 120-121°C
Ausbeute: 51%
¹³C-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 28,30 (quint); 41,50 (sept); 57,30 (quint); 62,10 (quint); 110,70 (t); 112,10 (s); 120,00 (t); 121,20 (t); 122,40 (t); 131,20 (s); 131,90 (s); 133,70 (s); 147,90 (s); 151,20 (s).
berechnet:
C: 63,34%; H: 12,04%; N: 24,62%.
gefunden:
C: 63,21%: H: 12,10%; N: 24,69%.

Claims

1. Deuterierte substituierte Indole der allgemeinen Formel I,

wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist,
R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R³ unabhängig voneinander H oder D ist,
R⁴ H oder D ist,
R⁵ H oder D bedeutet,
R⁶ H oder D ist,
R⁷ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet,
R⁸ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist
und mindestens einer der Reste R¹ bis R⁸ D ist oder D enthält.

2. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ H ist,
R² D bedeutet,
R³ D ist,
R⁴ ist,
R⁵ H bedeutet,
R⁶ D ist und
R⁷ und R⁸ Trideuteromethyl sind.

3. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ H ist,
R² D bedeutet,
R³ D ist,
R⁴ H ist,
R⁵ H bedeutet,
R⁶ D ist,
R⁷ Trideuteromethyl bedeutet und
R⁸ H ist.

4. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ H ist,
R² bedeutet,
R³ D ist,
R⁴ H ist,
R⁵ H bedeutet,
R⁶ D ist,
R⁷ Methyl bedeutet und
R⁸ Methyl ist.

5. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ H ist,
R² D bedeutet,
R³ D ist,
R⁴ H ist,
R⁵ H bedeutet,
R⁶ D ist,
R⁷ Methyl bedeutet und
R⁸ H ist.

6. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ H ist,
R² D bedeutet,
R³ D ist,
R⁴ H ist,
R⁵ H bedeutet,
R⁶ D ist und
R⁷ und R⁸ H sind.

7. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ D bedeuten und
R⁷ und R⁸ Trideuteromethyl sind.

7. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ D bedeuten und
R⁷ Trideuteromethyl ist und
R⁸ D ist.

9. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ D bedeuten.

10. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist,
R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R³ unabhängig voneinander H oder D ist,
R⁴ H oder D ist,
R⁵ H oder D bedeutet,
R⁶ H oder D ist und
R⁷ und R⁸ Trideuteromethyl sind.

11. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist,
R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R³ unabhängig voneinander H oder D ist,
R⁴ H oder D ist,
R⁵ H oder D bedeutet,
R⁶ H oder D ist und
R⁷ und R⁸ D bedeuten.

12. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist,
R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R³ unabhängig voneinander H oder D ist,
R⁴ H oder D ist,
R⁵ H oder D bedeutet,
R⁶ H oder D ist,
R⁷ Trideuteromethyl bedeutet und
R⁸ D ist.

13. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist,
R² D bedeutet,
R³ D ist,
R⁴ H oder D ist,
R⁵ H oder D bedeutet,
R⁶ H oder D ist,
R⁷ Trideuteromethyl bedeutet und
R⁸ D ist.

14. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist,
R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R³ unabhängig voneinander H oder D ist,
R⁴ H oder D ist,
R⁵ H oder D bedeutet,
R⁶ D ist und
R⁷ und R⁸ Trideuteromethyl ist.

15. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1, wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist,
R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R³ unabhängig voneinander H oder D ist,
R⁴ H oder D ist,
R⁵ H oder D bedeutet,
R⁶ und R⁷ D sind und
R⁸ Trideuteromethyl ist.

16. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist,
R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R³ unabhängig voneinander H oder D ist,
R⁴ H oder D ist,
R⁵ H oder D bedeutet,
R⁶ D ist,
R⁷ H bedeutet und,
R⁸ Methyl ist.

17. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist,
R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R³ D ist,
R⁴ H oder D ist,
R⁵ H oder D bedeutet,
R⁶ H oder D ist,
R⁷ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und
R⁸ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist.

18. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist,
R² und R³ D sind,
R⁴ H oder D ist,
R⁵ H oder D bedeutet,
R⁶ H oder D ist,
R⁷ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und
R⁸ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist.

19. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist,
R², R³, R⁴, R⁵ D bedeuten,
R⁶ H oder D ist,
R⁷ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und
R⁸ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist.

20. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ D ist,
R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R³ unabhängig voneinander H oder D ist,
R⁴ H oder D ist,
R⁵ H oder D bedeutet,
R⁶ H oder D ist,
R⁷ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und
R⁸ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist.

21. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist,
R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R³ und R⁴ D sind,
R⁵ H oder D bedeutet,
R⁶ H oder D ist,
R⁷ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und
R⁸ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist.

22. Deuterierte substituierte Indole gemäß Anspruch 1,
wobei R¹ unabhängig voneinander H oder D ist,
R² unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R³ D ist,
R⁴ H oder D ist,
R⁵ H oder D bedeutet,
R⁶ H oder D ist,
R⁷ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und
R⁸ H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist.

23. N,N-Bis(trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4]triazol-1- yldideuteromethyl)-4,6,7-trideutero-1H-indol-3yl]- 1,1,2,2-tetradeutero-1-ethanamin.

24. N-(Trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4] triazol-1- yldideuteromethyl)-4,6,7-trideutero-1H-indol-3-yl]- 1,1,2,2-tetradeutero-1-ethanamin.

25. N,N-Dimethyl-2-[5-([1,2,4]triazol-1- yldideuteromethyl)-4,6,7-trideutero-1H-indol-3-yl]- 1,1,2,2-tetradeutero-1-ethanamin.

26. N-Methyl-2-[5-([1,2,4] triazol-1-yldideuteromethyl)- 4,6,7-trideutero-1H-indol-3-yl]-1,1,2,2-tetradeutero- 1-ethanamin.

27. 2-[5-([1,2,4]Triazol-1-yldideuteromethyl)-4,6,7- trideutero-1H-indol-3-yl]-1,1,2,2-tetradeutero-1- ethanamin.

28. N,N-Bis(trideuteromethyl)-2-{5-[(3,5-dideutero- [1,2,4]triazol-1-yl)dideuteromethyl]-1,2,4,6,7- pentadeutero-1H-indol-3-yl}-1,1,2,2-tetradeutero-1- ethanamin.

29. N-Deutero-N-(trideuteromethyl)-2-{5-[(3,5-dideutero- [1,2,4]triazol-1-yl)dideuteromethyl]-1,2,4,6,7- pentadeutero-1H-indol-3-yl}-1,1,2,2-tetradeutero-1- ethanamin.

30. N,N-Dideutero-2-{5-[(3,5-dideutero-[1,2,4]triazol-1- yl)dideuteromethyl]-1,2,4,6,7-pentadeutero-1H-indol- 3-yl}-1,1,2,2-tetradeutero-1-ethanamin.

31. N,N-Bis(trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4]triazol-1- ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-1-ethanamin.

32. N,N-Dideutero-2-[5-([1,2,4]triazol-1-ylmethyl)-1H- indol-3-yl]-1-ethanamin.

33. N-Deutero-N-(trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4]triazol- 1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-1-ethanamin.

34. N-Deutero-N-(trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4]triazol- 1-yldideuteromethyl)-4,6,7-trideutero-1H-indol-3-yl]- 1-ethanamin.

35. N,N-Bis(trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4]triazol-1- ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1,2,2-tetradeutero-1- ethanamin

36. N-Deutero-N-(trideuteromethyl)-2-[5-([1,2,4]triazol- 1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1,2,2-tetradeutero-1- ethanamin.

37. N-Methyl-2-[5-([1,2,4]triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]-1,1,2,2-tetradeutero-1-ethanamin.

38. 2-[5-([1,2,4]Triazol-1-ylmethyl)-4,6,7-trideutero-1H- indol-3-yl]-1-ethanamin.

39. 2-[5-([1,2,4]Triazol-1-yldideuteromethyl)-4,6,7- trideutero-1H-indol-3-yl]-1-ethanamin.

40. 2-[5-([1,2,4]Triazol-1-yldideuteromethyl)-1,2,4,6,7- pentadeutero-1H-indol-3-yl]-1-ethanamin.

41. 2-{5-[(3,5-Dideutero[1,2,4]triazol-1-yl)methyl]-1H- indol-3-yl}-1-ethanamin.

42. 2-[5-([1,2,4]Triazol-1-ylmethyl)-1,2,4,6,7- pentadeutero-1H-indol-3-yl]-1-ethanamin.

43. 2-[5-([1,2,4]Triazol-1-ylmethyl)-4,6,7-trideutero-1H- indol-3-yl]-1-ethanamin

44. Verwendung der deuterierten substituierten Indole gemäß einem der Ansprüche 1 bis 43 sowie deren physiologisch verträglicher Salze zur Behandlung von Migräne-bedingten Kopfschmerzen.

45. Verwendung der deuterierten substituierten Indole gemäß einem der Ansprüche 1 bis 43 sowie deren physiologisch verträglicher Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Migräne-bedingten Kopfschmerzen.

46. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche deuterierte substituierte Indole gemäß einem der Ansprüche 1 bis 43 sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung zur Behandlung von Migräne-bedingten Kopfschmerzen, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, enthält.