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ES2950569T3 - (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-n-(piridin-2-il)benzamida como inhibidor de la Btk - Google Patents

(S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-n-(piridin-2-il)benzamida como inhibidor de la Btk Download PDF

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ES2950569T3
ES2950569T3 ES18203086T ES18203086T ES2950569T3 ES 2950569 T3 ES2950569 T3 ES 2950569T3 ES 18203086 T ES18203086 T ES 18203086T ES 18203086 T ES18203086 T ES 18203086T ES 2950569 T3 ES2950569 T3 ES 2950569T3
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ES
Spain
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benzamide
btk
amino
Prior art date
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Active
Application number
ES18203086T
Other languages
English (en)
Inventor
Tjeerd A Barf
Christiaan Geradus Johannes Maria Jans
Man Adrianus Petrus Antonius De
Arthur A Oubrie
Hans C A Raaijmakers
Johannes Bernardus Maria Rewinkel
Jan-Gerard Sterrenburg
Jacobus C H M Wijkmans
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Merck Sharp and Dohme BV
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Merck Sharp and Dohme BV
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos con anillos de piridina fusionados de 6 a 5 miembros según la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso en terapia. En particular, la presente invención se refiere al uso de compuestos con anillos de piridina fusionados de 6 a 5 miembros según la fórmula I en el tratamiento de trastornos mediados por la tirosina quinasa de Bruton (Btk). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
(S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-n-(piridin-2-il)benzamida como inhibidor de la Btk
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de anillo piridina fusionado de 6-5 elementos, a composiciones farmacéuticas que comprenden este compuesto y a su utilización en terapia. En particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto anular de piridina fusionado de 6-5 elementos en el tratamiento de trastornos mediados por la tirosina quinasa de Bruton (Btk).
Antecedentes de la invención
La activación de los linfocitos B resulta clave en la generación de respuestas inmunológicas adaptativas. El fracaso en la activación de los linfocitos B es una característica distintiva de muchas enfermedades autoinmunológicas y la modulación de esta respuesta inmunológica, por lo tanto, resulta de interés terapéutico. Recientemente, se ha establecido el éxito de las terapias de células B en las enfermedades autoinmunológicas. El tratamiento de los pacientes de artritis reumatoide (AR) con rituximab (terapia anti-CD20) actualmente es una terapia clínica aceptada. Los estudios de ensayo clínico más recientes muestran que el tratamiento con rituximab también mejora los síntomas de enfermedad en pacientes de esclerosis múltiple remitente-recidivante (EMRR) y del lupus eritematoso sistémico (LES). Este éxito apoya el potencial de terapias futuras en enfermedades autoinmunológicas con diana en la inmunidad de células B.
La tirosina quinasa de Bruton (Btk) es una proteína quinasa no receptora de la familia Tec, expresada en células B y células mieloides. La función de Btk en las vías de señalización activadas por la implicación del receptor de células B (BCR) y FceRI sobre mastocitos está bien establecida. Además, se ha sugerido una función de Btk como diana posterior en la señalización de receptores de tipo Toll. Las mutaciones funcionales en Btk en el ser humano resultan en la enfermedad de inmunodeficiencia primaria denominada XLA, que se caracteriza por un defecto en el desarrollo de las células B con un bloqueo entre el estadio celular pro-B y pre-B. ' Esto resulta en una ausencia casi completa de linfocitos B en el ser humano, lo que provoca una reducción pronunciada de las inmunoglobulinas séricas de todas las clases. Estos resultados apoyan el papel clave de Btk en la regulación de la producción de autoanticuerpos en las enfermedades autoinmunológicas. Además, la regulación de Btk puede afectar la producción inducida por BCR de citoquinas y quimioquinas pro-inflamatorias por células B, lo que indica un amplio potencial de Btk en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Debido al papel regulador informado para Btk en la activación de mastocitos mediada por FceR, los inhibidores de Btk también pueden mostrar potencial en el tratamiento de respuestas alérgicas [Gilfillan et al., Immunological Reviews 288 (2009) pp. 149-169].
Además, también se informa que Btk participa en la diferenciación de osteoclastos inducida por el ligando de receptor activador para el factor nuclear kappa-B (RANKL, por sus siglas en inglés) [Shinohara et al., Cell 132 (2008) pp. 794­ 806] y, por lo tanto, también puede ser de interés para el tratamiento de trastornos de resorción ósea.
Otras enfermedades con un papel importante para las células B disfuncionales son las neoplasias de células B. En efecto, la terapia anti-CD20 se utiliza eficazmente en la clínica para el tratamiento del linfoma folicular, el linfoma de células B grandes difusas y la leucemia linfocítica crónica [Lim et al., Haematologica, 95 (2010), pp135-143]. El papel de la Btk en la regulación de la proliferación y la apoptosis de las células B indica que los inhibidores de la Btk también tienen potencial para el tratamiento de los linfomas de células B. La inhibición de Btk parece ser relevante en particular para los linfomas de células B debido a la señalización BCR crónica activa [Davis et al, Nature, 463 (2010) pp88-94].
Se han descrito algunas clases de compuestos anulares de piridina fusionados de 6-5 miembros como inhibidores de quinasa, por ej., compuestos de imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina, en los documentos Núm. W02005/097800 y Núm. WO2007/064993. Se han descrito compuestos de imidazo[1,5-a]pirazina en los documentos n° WO2005/037836 y n° WO2001/019828 como inhibidores enzimáticos de IGF-1R.
Algunos de los inhibidores de Btk citados no son selectivos con respecto a las quinasas de la familia Src. Con los drásticos efectos adversos informados para las desactivaciones de quinasas de la familia de Src, especialmente para dobles y triples desactivaciones, lo anterior se percibe como un bloqueo para el desarrollo de inhibidores de Btk que no sean selectivos respecto a las quinasas de la familia de Src. Tanto los ratones deficientes en Lyn como los deficientes en Fyn muestran una autoinmunidad mimética del fenotipo de la nefritis del lupus humano. Además, los ratones deficientes en Fyn también muestran defectos neurológicos pronunciados. Los ratones con desactivación de Lyn también muestran un fenotipo de tipo alérgico, que indica que Lyn es un regulador negativo amplio de la respuesta alérgica mediada por IgE al controlar la sensibilidad y características asociadas a alergia de los mastocitos [Odom et al., J. Exp. Med., 199 (2004), pp 1491-1502]. Además, los ratones con desactivación de Lyn envejecidos desarrollan esplenomegalia severa (expansión mieloide) y tumores diseminados de monocitos/macrófagos [Harder et al., Immunity, 15 (2001), pp 603-615]. Estas observaciones concuerdan con las células B, mastocitos y células mieloides hipersensibles y los niveles incrementados de Ig observados en los ratones con deficiencia de Lyn.
Los ratones hembra con eliminación de Src son infértiles debido a la reducción del desarrollo del folículo y ovulación [Roby et al., Endocrine, 26 (2005) pp. 169-176].
Los ratones con eliminación doble Src^Fyn^ y Src^Yes^ muestran un fenotipo grave con efectos sobre el movimiento y la respiración. Los ratones con la triple desactivación Src/'Fyn'/'Yes'/" mueren el día 9,5 [Klinghoffer et al, EMBO J., 18 (1999), pp 2459-2471]. Con la doble desactivación Src^Hck^, dos tercios de los ratones mueren al nacer y los ratones supervivientes desarrollan osteopetrosis, hematopoyesis extramedular, anemia y leucopenia [Lowell et al, Blood, 87 (1996), pp1780-1792].
Por lo tanto, un inhibidor que inhibe múltiples o todas las quinasas de las quinasas de la familia Src puede simultáneamente causar efectos adversos graves.
Descripción detallada de la Invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos de anillos de piridina fusionados de 6-5 miembros, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y su uso en la terapia. En particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto anular de piridina fusionado de 6-5 elementos en el tratamiento de trastornos mediados por la tirosina quinasa de Bruton (Btk).
Más específicamente, la presente invención proporciona un compuesto que es un compuesto que presenta la estructura:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además un compuesto que es un compuesto que presenta la estructura:
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización en terapia.
La presente invención proporciona además una combinación de un compuesto que es un compuesto que presenta la estructura:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un fármaco adicional.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto que es un compuesto que presenta la estructura:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La información técnica que se expone a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá del alcance de la invención reivindicada en la presente memoria, que se define por medio de las reivindicaciones adjuntas. La información técnica adicional se proporciona para situar la invención reivindicada en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles avances técnicos relacionados.
También se describen en la presente memoria (pero sin ser comprendidos por las reivindicaciones) compuestos anulares de piridina fusionados de 6-5 miembros de acuerdo con la fórmula I o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos.
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En esta fórmula, los sustituyentes se definen como
X es CH, N, O o S;
Y es C(R6), N, O o S;
Z es CH, N o enlace;
A es CH o N;
B1 es N o C(R7);
B2 es N o C(R8);
B3 es N o C(R9);
B4 es N o C(R10);
R1 es R11C(O), R12S(O), R13SO2 o (1-6C)alquilo, opcionalmente sustituido con R14;
R2 es H, (1-3C)alquilo o (3-7C)cicloalquilo;
R3 es H, (1-6C)alquilo o (3-7C)cicloalquilo); o
R2 y R3 forman, junto con el átomo de N y C al que están unidos, un (3-7C)heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de flúor, hidroxilo, (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi u oxo;
R4 es H o (1-3C)alquilo;
R5 es H, halógeno, ciano, (1-4C)alquilo, (1-3C)alcoxi, (3-6C)cicloalquilo; todos los grupos alquilo de R5 están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; o R5 es (6-10C)arilo o (2-6C)heterocicloalquilo;
R6 es H o (1-3C)alquilo; o
R5 y R6 juntos pueden formar un (3-7C)cicloalquenilo, o (2-6C)heterocicloalquenilo; cada uno opcionalmente sustituido con (1-3C)alquilo, o uno o más halógenos;
R7 es H, halógeno o (1-3C)alcoxi;
R8 es H o (1-3C)alquilo; o
R7 y R8 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un (6-10C)arilo o (1-9C)heteroarilo; R9 es H, halógeno o (1-3C)alcoxi;
R10 es H, halógeno o (1-3C)alcoxi;
R11 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo y (2-6C)alquinilo, cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidroxilo, (1-4C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo, [(1-4C)alquil]amino, di[(1-4C)alquil]amino, (1-3C)alcoxi, (3-7C)cicloalcoxi, (6-10C)arilo o (3-7C)heterocicloalquilo; o
R11 es (1-3C)alquilo-C(O)-S-(1-3C)alquilo; o
R11 es (1-5C)heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o ciano. R12 y R13 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en alquenilo (2-6C) o alquinilo (2-6C), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-7C), [alquil(1-4C)]amino, di[alquil(1-4C)]amino, alcoxi (1-3C), cicloalcoxi(3-7C), arilo(6-10C) o heterocicloalquilo(3-7C); o
(1-5C)heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o ciano; R14 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en halógeno, ciano o (2-6C)alquenilo o (2-6C)alquinilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, (1-4C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo, [(1-4C)alquil]amino, di[(1-4C)alquil]amino, (1-3C)alcoxi, (3-7C)cicloalcoxi, (6-10C)arilo, (1-5C)heteroarilo o (3-7C)heterocicloalquilo;
Con la condición de que:
- 0 a 2 átomos de X, Y y Z pueden ser simultáneamente un heteroátomo;
- cuando un átomo seleccionado de X o Y es O o S, Z es un enlace y el otro átomo seleccionado de X e Y no puede ser O o S;
- cuando Z es C o N, entonces Y es C(R6) o N y X es C o N;
- 0 a 2 átomos de B1, B2, B3 y B4 son N.
Los términos tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a lo siguiente:
Alquilo (1-2C) se refiere a un grupo alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, que es metilo o etilo.
Alquilo (1-3C) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-3 átomos de carbono, siendo metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Alquilo (1-4C) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-4 átomos de carbono, siendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, siendo preferentes los grupos Alquilo (1-3C).
Alquilo (1-5C) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-5 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo, siendo preferentes los grupos alquilo (1-4C).
Alquilo (1-6C) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los grupos alquilo (1-5C) son preferentes, siendo alquilo (1-4C) el más preferente.
Alcoxi (1-2C) significa un grupo alcoxi que tiene 1-2 átomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que el definido previamente.
Alcoxi (1-2C) significa un grupo alcoxi que tiene 1-3 átomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que el definido previamente. Los grupos alcoxi (1-2C) son preferentes.
Alcoxi (1-2C) significa un grupo alcoxi que tiene 1-4 átomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que el definido previamente. Los grupos alcoxi (1-3C) son preferentes, siendo los grupos de alcoxi (1-2C) los más preferentes.
Alquenilo (2-4C) significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene 2-4 átomos de carbono, tal como etenilo, 2-propenilo, isobutenilo o 2-butenilo.
Alquenilo (2-6C) significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene 2-6 átomos de carbono, tal como etenilo, 2-butenilo y n-pentenilo. Los grupos alquenilo (2-4C) son preferentes.
Alquinilo (2-4C) significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene 2-4 átomos de carbono, tal como etinilo, 2-propinilo o 2-butinilo.
Alquinilo (2-6C) significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene 2-6 átomos de carbono, tal como etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo, isopentinilo, isohexinilo o n-hexinilo. Los grupos alquinilo (2-4C) son preferentes.
Cicloalquilo (3-6C) significa un grupo cicloalquilo que tiene 3-6 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
cicloalquilo (3-7C) significa un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Heterocicloalquilo (2-6C) significa un grupo heterocicloalquilo que tiene 2-6 átomos de carbono, preferentemente 3-5 átomos de carbono, y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, que pueden unirse mediante un heteroátomo, si es factible, o un átomo de carbono. Los heteroátomos preferentes son N u O. Son preferentes, piperidina, morfolina, pirrolidina y piperazina. El heterocicloalquilo (2-6C) más preferente es pirrolidina. El grupo heterocicloalquilo puede unirse mediante un heteroátomo, en caso posible. Heterocicloalquilo (3-7C) significa un grupo heterocicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, preferentemente 3-5 átomos de carbono, y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y/o S. Los heteroátomos preferentes son N u O. Los grupos heterocicloalquilo(3-7C) preferentes son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o morfolinilo. Los grupos heterocicloalquilo (3-7C) más preferentes son piperidina, morfolina y pirrolidina. El grupo heterocicloalquilo puede unirse mediante un heteroátomo, en caso posible.
Cicloalcoxi (3-7C) significa un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, con el mismo significado definido previamente, unido mediante un átomo de carbono del anillo a un átomo de oxígeno exocíclico. Arilo (6-10C) significa un grupo hidrocarburo aromático que tiene 6-10 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indenilo. El grupo arilo (6-10C) preferente es fenilo.
Heteroarilo (1-5C) se refiere a un grupo aromático sustituido o no sustituido que presenta 1 a 5 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y/o S. El heteroarilo (1-5C) puede sustituirse opcionalmente. Los grupos heteroarilo (1-5C) preferentes son tetrazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, tienilo o furilo, el heteroarilo (1-5C) más preferente es pirimidilo.
(1-9C)Heteroarilo significa un grupo aromático sustituido o no sustituido que tiene 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S. El (1-9C)heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente. Los grupos heteroarilo (1-9C) preferentes son quinolina, isoquinolina e indol.
[Alquil(1-4C)]amino significa un grupo amino, monosustituido con un grupo alquilo que contiene 1-4 átomos de carbono, con el mismo significado definido previamente. El grupo [alquil (1-4C)]amino preferente es metilamino.
Di[alquil(1-4C)]amino significa un grupo amino, disustituido con grupo(s) alquilo, en donde cada uno contiene 1-4 átomos de carbono y con el mismo significado definido previamente. El grupo di[alquil (1-4C)]amino preferente es dimetilamino.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Alquil (1-3C)-C(O)-S-alquilo (1-3C) significa un grupo alquil-carbonil-tio-alquilo, presentando cada uno de los grupos alquilo 1 a 3 átomos de carbono con el mismo significado que el definido anteriormente.
Cicloalquenilo (3-7C) significa un grupo cicloalquenilo que tiene 3-7 átomos de carbono, preferentemente 5-7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquenilo (3-7C) preferentes son ciclopentenilo o ciclohexenilo. Los grupos ciclohexenilo son los más preferentes.
Heterocicloalquenilo (2-6C) significa un grupo heterocicloalquenilo que tiene 2-6 átomos de carbono, preferentemente 3-5 átomos de carbono; y 1 heteroátomo seleccionado de N, O y/o S. Los grupos heterocicloalquenilo (2-6C) preferentes son el grupo oxiciclohexenilo y azaciclohexenilo.
En las definiciones anteriores con grupos multifuncionales, el punto de unión se encuentra en el último grupo.
Cuando, en la definición de un sustituyente, se indica que “todos los grupos alquilo” de dicho sustituyente están opcionalmente sustituidos, esto también incluye el resto alquilo de un grupo alcoxi.
Un círculo en un anillo de fórmula I indica que el anillo es aromático.
Dependiendo del anillo formado, el nitrógeno, si está presente en X o Y, puede portar un hidrógeno.
El término "sustituido" se refiere a que uno o más hidrógenos en el átomo/átomos designados se sustituyen por una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no resulte excedida y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente en el caso de que dichas combinaciones resulten en compuestos estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" se define como un compuesto o estructura que es suficientemente robusta para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
La invención se refiere a (S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida.
El compuesto de la invención inhibe la actividad de quinasa de la Btk. El compuesto de la invención presenta una EC50 inferior a 100 nM. El término EC50 se refiere a la concentración del compuesto de ensayo que resulta necesaria para la inhibición del 50% de su efecto máximo in vitro.
La inhibición de la actividad de quinasa puede medirse utilizando el ensayo de metales inmovilizados para fosfoquímicos (IMAP). El IMAP es un ensayo de polarización de fluorescencia (FP) homogénea con base en la captura por afinidad de sustratos peptídicos fosforilados. IMAP utiliza sustratos peptídicos marcados con fluoresceína que, con la fosforilación por una proteína quinasa, se unen a las denominadas nanopartículas de IMAP, que son derivatizadas con complejos metálicos trivalentes. La unión produce un cambio en la tasa de movimiento molecular del péptido, y da como resultado un aumento en el valor de FP observado para la etiqueta de fluoresceína unida al péptido del sustrato (Gaudet et al. A homogeneous fluorescence polarization assay adaptable for a range of protein serine/threonine and tyrosine kinases. J. Biomol. Screen (2003) 8, 164-175).
El compuesto de la invención puede formar sales que también se encuentran comprendidas dentro del alcance de la presente invención. La referencia al compuesto de la invención en la presente memoria se entiende que incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal o sales", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como a sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones (“sales internas”) y se incluyen dentro del término “sales)” como se usa en la presente. Tales sales ácidas y básicas usadas dentro del alcance de la invención son sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables). Las sales del compuesto de la invención pueden prepararse, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto de la invención con una cantidad de un ácido o base adecuada, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Entre las sales de adición de ácido ejemplares se incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de compuestos farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, en P Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio de internet).
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (p.ej., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (p.ej., sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (p.ej., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (p.ej., bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físicas mediante métodos bien conocidos por el experto en la materia, tales como, por ejemplo, la cromatografía y/o la cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse mediante la conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), la separación de los diastereómeros y la conversión (por ejemplo, la hidrólisis) de los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC, por sus siglas en inglés) quiral.
También es posible que los compuestos de Fórmula (I) puedan existir en diferentes formas tautoméricas.
Los estereoisómeros individuales del compuesto de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados.
Se proporciona un análisis de los profármacos en T Higuchi & V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14, de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término “profármaco” significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para dar un compuesto de Fórmula (I), o una sal, hidrato o solvato aceptable para uso farmacéutico del compuesto. La transformación puede producirse mediante diversos mecanismos (por ejemplo, mediante procesos metabólicos o químicos) tal como, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona un análisis del uso de profármacos en T Higuchi & W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol.
14, de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
El compuesto de la invención puede formar hidratos o solvatos. Es conocido por el experto en la técnica que los compuestos cargados forman especies hidratadas al liofilizarse con agua, o forman especies solvatadas al concentrarse en una solcuión con un disolvente orgánico apropiado. El compuesto de la presente invención incluye los hidratos o solvatos del compuesto.
El compuesto de la invención puede existir en formas no solvatadas, así como formas solvatadas, con solventes aceptables para uso farmacéutico, tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención comprenda las formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Su asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo la formación de enlaces de hidrógeno. En determinados casos, el disolvente podrá ser aislado, por ejemplo en el caso de que una o más moléculas de disolvente se incorporen en la estructura reticular cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" comprende tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Entre los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados se incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H2O.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención o sales aceptables para uso farmacéutico del mismo mezcladas con adyuvantes aceptables para uso farmacéutico y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Los adyuvantes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición, y no perjudiciales para los receptores de los mismos.
La invención incluye además un compuesto de la invención en combinación con otro u otros fármacos.
Entre las composiciones se incluyen, por ej., las adecuadas para la administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, nasal, local o rectal, y similares, todas en formas de dosis unitaria para la administración.
Para la administración oral, el principio activo puede presentarse como unidades discretas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones, suspensiones y similares.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica de la invención puede presentarse en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo, en viales sellados y ampollas, y también pueden almacenarse en una condición sometida a secado por congelación (liofilizada) que sólo requiere la adición de portador líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de su uso.
Al mezclarse con tales auxiliares aceptables para uso farmacéutico, por ejemplo, como se describe en la referencia estándar, Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, véase especialmente Part 5: Pharmaceutical Manufacturing), el agente activo puede comprimirse en unidades de dosis sólidas, tales como píldoras o comprimidos, o procesarse para formar cápsulas o supositorios. Mediante líquidos aceptables para uso farmacéutico, el agente activo puede aplicarse como una composición fluida, por ej., como una preparación para inyección, en forma de una solución, suspensión, emulsión o como un spray, por ej., un spray nasal.
Para la preparación de unidades de dosificación sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales, tales como materiales de carga, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, puede utilizarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función del compuesto activo. Entre los portadores adecuados con los que puede administrarse el agente activo de la invención en forma de composiciones sólidos se incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o sus mezclas, utilizados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral, pueden utilizarse suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles, que contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes aceptables para uso farmacéutico, tales como propilenglicol o butilenglicol.
La invención incluye además una composición farmacéutica, tal como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, en combinación con material de empaque adecuado para dicha composición, en el que dicho material de empaque incluye instrucciones para el uso de la composición para el uso tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria.
La dosis exacta y el régimen de administración del principio activo, o una composición farmacéutica del mismo, puede variar en función del compuesto particular, la vía de administración, y la edad y condición del individuo particular al que se le administrará el medicamento.
En general, la administración parenteral requiere dosis más bajas que otros procedimientos de administración, que son más dependientes de la absorción. Sin embargo, una dosificación para seres humanos preferentemente contiene 0,0001-25 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse como una dosis o como múltiples subdosis administradas a intervalos apropiados durante el día, o, en el caso de receptores hembra, como dosis que deben administrarse a intervalos diarios apropiados durante todo el ciclo menstrual. Las dosis, así como el régimen de administración, pueden diferir en receptor femenino y receptor masculino.
En el compuesto de la invención, los átomos pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales, o pueden enriquecerse artificialmente en uno o más de los átomos de un isótopo particular que presenta el mismo número atómico pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico observado predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas del compuesto de la invención. Por ejemplo, entre las diferentes formas isotópicas del hidrógeno (H) se incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo del hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas, tales como incrementar la semivida in vivo o reducir las necesidades de dosis, o puede proporcionar un compuesto útil como estándar para la caracterización de muestras biológicas. Un compuesto de la invención enriquecido isotópicamente puede prepararse sin necesidad de experimentación indebida mediante técnicas convencionales bien conocidas por el experto en la materia o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en la presente memoria utilizando reactivos y/o intermediarios enriquecidos isotópicamente apropiados.
El compuesto de acuerdo con la invención puede utilizarse en terapia.
También se describe en la presente memoria (pero no está comprendido en el enunciado de las reivindicaciones): el uso de compuestos anulares de piridina fusionados de 6-5 miembros o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, que presenta la fórmula general I, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por Btk o afecciones mediadas por Btk;
el uso de compuestos anulares de piridina fusionados de 6-5 miembros o de una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, que presenta la fórmula general I, para la fabricación de un medicamento para a el uso para el tratamiento de trastornos crónicos de las células B en los que las células T desempeñan un papel prominente;
el uso de compuestos anulares de piridina fusionados de 6-5 miembros como los compuestos de 8-aminoimidazo[1,5-a]pirazina y 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina que presentan la fórmula general I, para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por Btk. Entre ellas se incluyen, aunque sin limitación, el tratamiento de los linfomas de células B que son se la señalización crónica de receptor de las células B activas.
El compuesto de acuerdo con la invención puede utilizarse en terapias para tratar o prevenir enfermedades como los trastornos mediados por la tirosina quinasa de Bruton (Btk). Los trastornos mediados por Btk o afecciones mediadas por Btk tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a cualquier estado de enfermedad u otra condición deletérea en la que las células B, mastocitos, células mieloides u osteoclastos desempeñan un papel crucial. Entre estas enfermedades se incluyen, aunque sin limitación, enfermedades inmunológicas, autoinmunológicas e inflamatorias, alergias, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea y enfermedades proliferativas.
Entre las enfermedades inmunológicas, autoinmunológicas e inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse con el compuesto de la presente invención se incluyen las enfermedades reumáticas (por ej., artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis infecciosa, artritis crónica progresiva, artritis deformante, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa, síndrome de Reiter, policondritis, sinovitis aguda y espondilitis), glomerulonefritis (con o sin síndrome nefrótico), trastornos hematológicos autoinmunes (por ej., anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática y neutropenia), gastritis autoinmunológica y enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunológicas (por ej., colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), enfermedad del huésped contra el injerto, rechazo del aloinjerto, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, escleroderma, diabetes (de tipo I y de tipo II), hepatitis activa (aguda y crónica), pancreatitis, cirrosis biliar primaria, miastenia grave, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, eccema, quemaduras solares de la piel, vasculitis (por ej., enfermedad de Behcet), insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, dolor inflamatorio, celiaquía idiopática, caquexia, sarcoidosis, síndrome de Guillain-Barre, uveítis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumoconiosis, síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica (por ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
Las alergias que pueden tratarse o prevenirse incluyen, entre otras, alergias a alimentos, aditivos alimentarios, venenos de insectos, ácaros del polvo, polen, materiales animales y alérgenos de contacto, asma alérgico por hipersensibilidad tipo I, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica.
Las enfermedades infecciosas que pueden tratarse o prevenirse incluyen, entre otras, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias Gram-negativas, shigelosis, meningitis, malaria cerebral, neumonía, tuberculosis, miocarditis viral, hepatitis viral (hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH, retinitis causada por citomegalovirus, influenza, herpes, tratamiento de infecciones asociadas a quemaduras graves, mialgias causadas por infecciones, caquexia secundaria a infecciones, e infecciones virales veterinarias, tales como lentivirus, virus artrítico caprino, virus de Maedi-Visna, virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de la inmunodeficiencia canina.
Los trastornos por resorción ósea que pueden tratarse o prevenirse incluyen, entre otros, osteoporosis, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa y trastornos óseos relacionados con mieloma múltiple. Entre las enfermedades proliferativas que pueden tratarse o prevenirse se incluyen, entre otros, linfoma no de Hodgkins (en particular, los subtipos linfoma de células B grandes difusas (LCBGD) y linfoma de células del manto (LCM)), leucemia linfocítica crónica de células B y leucemia linfoblástica aguda (LLA) con células B maduras, en particular LLA.
En particular, el compuesto de la invención puede utilizarse para el tratamiento de los linfomas de células B que resultan de la señalización crónica de receptor de células B activas.
La inhibición de la actividad de quinasa puede medirse utilizando el ensayo de metales inmovilizados para fosfoquímicos (IMAP). El IMAP es un ensayo de polarización de fluorescencia (FP) homogénea con base en la captura por afinidad de sustratos peptídicos fosforilados. IMAP utiliza sustratos peptídicos marcados con fluoresceína que, con la fosforilación por una proteína quinasa, se unen a las denominadas nanopartículas de IMAP, que son derivatizadas con complejos metálicos trivalentes. La unión produce un cambio en la tasa de movimiento molecular del péptido, y da como resultado un aumento en el valor de FP observado para la etiqueta de fluoresceína unida al péptido del sustrato.
La actividad de Btk también puede determinarse en líneas de células B, tales como las células Ramos o en ensayos de células primarias, por ej., PBMC o sangre completa procedente de seres humanos, monos, ratas o ratones, o esplenocitos aislados de mono, rata o ratón. La inhibición de la actividad de Btk puede investigarse midiendo la producción de MIP1p inducida por anti-IgM (Ramos, PBMC, esplenocitos), Btk inducida por H2O2 y fosforilación de PLCy2 (células Ramos) o proliferación de células B inducida por anti-IgM o expresión de CD86 sobre células B primarias (PBMC y esplenocitos).
La regulación de la actividad de Btk también puede determinarse en mastocitos humanos, de mono, rata o ratón tras la activación de la desgranulación inducida por FcsR, producción de citoquinas y expresión de la superficie celular inducida por CD63. Además, la regulación de la actividad de Btk puede determinarse en monocitos CD14+ diferenciados tras el tratamiento con factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) a osteoclastos y activados con RANKL.
La actividad de los inhibidores de Btk puede investigarse en esplenocitos de ratón tras la administración in vivo. En un experimento típico, los ratones pueden eutanasiarse 3 h después de la administración de compuesto. Pueden extraerse los bazos de los ratones tratados para el aislamiento de esplenocitos. Los esplenocitos pueden sembrarse en placas de cultivo de 96 pocillos y estimularse con anti-IgM, sin otra adición de compuestos. La estimulación de células B inducida por anti-IgM y la inhibición de las mismas por inhibidores de Btk puede medirse mediante la proliferación de las células B, la producción de MIP1p o la expresión de CD86 sobre células B esplenocitos CD19+.
La eficacia de los inhibidores de Btk también puede investigarse en el modelo de artritis inducida por colágeno de ratón utilizando un protocolo terapéutico con inicio del tratamiento tras la aparición de la enfermedad, mediante la medición de la puntuación de la enfermedad, el análisis de rayos X de la destrucción ósea, la degradación del cartílago y la histología de las articulaciones. La eficacia de los inhibidores de Btk en la regulación de los mastocitos activados puede investigarse in vivo utilizando el modelo de anafilaxis cutánea pasiva.
El efecto de los inhibidores de Btk en la resorción ósea in vivo puede investigarse usando el modelo OVX de rata. En este modelo, animales ovariectomizados desarrollan síntomas de osteoporosis que puede regularse utilizando un inhibidor de Btk.
Síntesis general
El derivado 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina de la presente invención y derivados 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos de la técnica de la química orgánica. Véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 4° Ed., John Wiley and Sons. Durante la síntesis de secuencias puede resultar necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas correspondientes. Esto se logra por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T.W. Greene & P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3° Ed., John Wiley and Sons, 1999. Los grupos protectores se eliminan opcionalmente en una etapa posterior conveniente utilizando procedimientos bien conocidos de la técnica.
Los productos de las reacciones opcionalmente se aíslan y purifican, si se desea, utilizando técnicas convencionales tales como, aunque sin limitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales se caracterizan opcionalmente utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Los compuestos 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina de fórmula I, en la que R1-R5 presentan los significados anteriormente definidos, pueden prepararse mediante la vía sintética general mostrada en el Esquema I.
Figure imgf000012_0001
La reducción del 3-doropirazin-2-carbonitrilo (II) puede llevarse a cabo mediante hidrogenación en presencia de un sistema catalítico y disolvente adecuados, por ejemplo níquel de Raney, proporcionando (3-cloropirazin-2-il)metanamina (III). Luego, esto puede hacerse reaccionar con un aminoácido con amina apropiadamente protegida. La reacción de Cbz-N(R2)CR3R4)COOH puede llevarse a cabo en un solvente, tal como DMF, THF o DCM en presencia de una base, tal como DIPEA, N-metilmorfolina, 4-DMAP o trietilamina, y en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como PyBOP, TBTU, EDCI o HATU, formando N-((3-cloropirazin-2-il)metil)amida IV. La ciclización de la cloropirazina IV puede llevarse a cabo utilizando reactivos de condensación como el oxicloruro de fósforo, bajo condiciones de calentamiento, proporcionando los derivados 8-cloroimidazo[1,5-a]pirazina V. La posterior bromación puede llevarse a cabo utilizando bromo o N-bromosuccinimida en un solvente adecuado como DCM o DMF a una temperatura apropiada, obteniendo compuestos de fórmula VI. Los derivados 8-aminoimidazo[1,5-a]pirazina (VII) pueden prepararse a partir de compuestos VI utilizando amonio (gas) en isopropanol a temperatura elevada en un recipiente presurizado (>0,40 MPa). Los compuestos de fórmula IX pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula VII utilizando un ácido borónico o éster de pinacol (VIII) apropiado, en presencia de un sistema catalítico de paladio y disolvente adecuados, por ejemplo, el complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno (II) o tetracis(trifenilfosfina)paladio (0) en presencia de carbonato de potasio en dioxano/agua, proporcionando compuestos de fórmula IX. Finalmente, la escisión del grupo protector de compuestos con la fórmula IX proporciona la amina no protegida, que, después de la funcionalización, mediante procedimientos bien conocidos de la técnica, con ojivas apropiadas con los significados anteriormente definidos, proporciona compuestos de fórmula I. Un ejemplo de esta estrategia de protección es el uso del grupo protector benciloxicarbonilo para proteger la amina de los aminoácidos utilizados, que tras la desprotección con HBr/HOAc al 33% o HCl conc. proporciona las aminas resultantes. Los aminoácidos HN(R2)CR3R4)COOH están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente usando métodos bien conocidos por un químico orgánico experto, para introducir grupos protectores como benciloxicarbonilo o ferc-butiloxicarbonilo.
Los catalizadores de paladio y las condiciones para formar los ésteres de pinacol o para acoplar los ácidos borónicos o ésteres de pinacol con la 1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina son bien conocidos por el experto en química orgánica (véase, por ejemplo, Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (editor asociado), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
A modo de referencia, los compuestos 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina de fórmula I, en la que R1-R5 presentan los significados anteriormente definidos, pueden prepararse mediante la vía sintética general mostrada en el Esquema II.
Figure imgf000013_0001
El material de partida 3-amino-6-(aminometil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona X puede prepararse mediante una reacción de condensación de bromopiruvato de etilo, dibencilamina y carbonato de aminoguanidina, seguido de la desbencilación mediante hidrogenación sobre catalizador de Pd-C [Mitchel, W.L.et al, J. Heterocycl. Chem. 21 (1984) pp697]. Luego, esto puede hacerse reaccionar con un aminoácido de amina apropiadamente protegida. La reacción de Cbz-N(R2)CR3R4)COOH puede llevarse a cabo en un solvente, tal como d Mf, THF o DCM en presencia de una base, tal como DIPEA, N-metilmorfolina, 4-DMAP o trietilamina, y en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como PyBOP, TBTU, EDCI o HATU, formando N-((3-amino-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazín-6-il)metil)amida XI. La ciclización de la amino-triazinona XI puede llevarse a cabo utilizando reactivos de condensación como oxicloruro de fósforo bajo condiciones de calentamiento, proporcionando derivados 2-aminoimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona XII. La posterior yodación puede llevarse a cabo utilizando yodo o N-yodosuccinimida en un disolvente adecuado como DCM o DMF a temperatura apropiada, obteniendo compuestos de fórmula XIII. La eliminación del grupo 2-amino en los derivados 2-aminoimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona XIII puede llevarse a cabo utilizando nitrito de t-butilo en disolventes como DMHTHF a temperatura ambiente para formar derivados imidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona XIV. Pueden prepararse derivados 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina (XV) a partir de compuestos XIV utilizando oxicloruro de fósforo, 1,2,4-triazol en piridina y la posterior amoniolisis con amonio (gas) en isopropanol a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula XVI pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XV utilizando un ácido borónico o éster de pinacol (VIII) apropiado, en presencia de un sistema catalítico de paladio y solvente adecuados, por ejemplo, el complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno (II) o tetracis(trifenilfosfina)paladio (0) en presencia de carbonato de potasio en dioxano/agua, proporcionando compuestos de fórmula XVI. Finalmente, la escisión del grupo protector de compuestos con la fórmula x V i proporciona la amina no protegida, que, después de la funcionalización, mediante procedimientos bien conocidos de la técnica, con ojivas apropiadas con los significados anteriormente definidos, proporciona compuestos de fórmula I. Un ejemplo de esta estrategia de protección es el uso del grupo protector benciloxicarbonilo para proteger la amina de los aminoácidos utilizados, que tras la desprotección con HBr/HOAc al 33% o HCl conc. proporciona las aminas resultantes. Los aminoácidos HN(R2)CR3R4)COOH están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente usando métodos bien conocidos por un químico orgánico experto, para introducir grupos protectores como benciloxicarbonilo o ferc-butiloxicarbonilo.
Los catalizadores de paladio y las condiciones para formar los ésteres de pinacol o para acoplar los ácidos borónicos o ésteres de pinacol con 5-yodoimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-4-amina son bien conocidos por los expertos en la química orgánica; véase, por ejemplo, Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Editor asociado), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
En el caso del estereoisómero individual de un compuesto de la invención, o sales o solvatos del mismo, la presente invención incluye el estereoisómero anteriormente mencionado sustancialmente libre, es decir, asociado a menos de 5%, preferentemente a menos de 2% y en particular a menos de 1%, del otro estereoisómero. Las mezclas de estereoisómeros en cualquier proporción, por ejemplo, una mezcla racémica que comprende cantidades sustancialmente iguales de dos enantiómeros, también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Para los compuestos quirales, los procedimientos para la síntesis asimétrica mediante la cual se obtienen estereoisómeros puros son muy conocidos en la técnica, por ejemplo, síntesis con inducción quiral, síntesis a partir de productos intermedios quirales, conversiones enzimáticas enantioselectivas, separación de estereoisómeros usando cromatografía en medios quirales. Tales procedimientos se describen en Chirality In Industry (editado por A.N. Collins, G.N. Collins, G.N. Sheldrake y J. Crosby, 1992; John Wiley). De manera similar, también se conocen de la técnica procedimientos de síntesis de isómeros geométricos.
El derivado 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina de la presente invención, que puede encontrarse en forma de una base libre, puede aislarse de la mezcla de reacción en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden obtenerse mediante el tratamiento de la base libre del compuesto de la invención con un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido ascórbico.
El derivado 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina de la presente invención y los derivados 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina también existen como formas amorfas. Las formas cristalinas múltiples también son posibles. Todas las formas físicas se encuentran incluidas dentro del alcance de la presente invención.
La preparación de solvatos es generalmente conocida. De esta manera, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del antifúngico fluconazol en acetato de etilo, así como en agua. Se describen preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares en E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001). Un procedimiento típico no limitativo implica disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o agua, o sus mezclas) a una temperatura más alta que la ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que seguidamente se aíslan mediante procedimientos estándares. Las técnicas analíticas, tales como, por ejemplo, espectroscopía de IR, muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
La presente invención comprende además variantes marcadas isotópicamente de la presente invención que son idénticas a las indicadas en la presente memoria, excepto por el hecho de que uno o más átomos han sido sustituidos por un átomo que presenta una masa atómica o un número atómico diferente de la masa atómica o número atómico habitualmente observado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente.
Determinados compuestos marcados isotópicamente de la invención (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución en los tejidos del compuesto y/o el sustrato. Los isótopos titulados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferentes por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica (por ejemplo una semivida in vivo incrementada o necesidades de dosis menores) y por lo tanto puede resultar preferente bajo algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención pueden prepararse generalmente mediante procedimientos análogos dados a conocer en los Esquemas y/o en los ejemplos descritos posteriormente en la presente memoria, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes son realizaciones ilustrativas de la invención, no limitativas de su alcance en modo alguno. Los ejemplos 1 a 98 y 100 a 133 se proporcionan como referencia. Los reactivos se encuentran comercialmente disponibles o se preparan de acuerdo con procedimientos de la literatura.
Espectrometría de masas: Se registraron los espectros de pulverización de electrones en el espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo API-165 de Applied Biosystems en modo alternante de iones positivos y negativos utilizando la inyección de flujo. El intervalo de masas fue de 120-2000 Da y se barrió ópticamente con una tasa escalonada de 0,2 Da y la tensión capilar se fijó a 5000 V. Se usó gas N2 para la nebulización.
Detector del espectrómetro LC-MS (Waters): PDA (200-320 nm), Detector de masas: ZQ Eluyente: A: acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05%, B: acetonitrilo / agua=1/9 (v/v) con ácido trifluoroacético al 0,05%.
Procedimiento de LCMS (A)
Columna 1: Rendimiento de cromolito, RP-18e, 4,6 x 100 mm, Caudal: 4 ml/min
Figure imgf000015_0001
Procedimiento de LCMS (B)
Columna 2: XBridge C18, 3,5|jm, 4,6x20mm 'Procedimiento de gradiente: Caudal: 4 ml/min
Figure imgf000015_0002
Cromatografía líquida de ultra-alta resolución (UPLC, por su siglas en inglés): Sistema ACQUITY UPLC de Waters; Columna: BEH C18 1,7 μm, 2,1 x 100 mm; Detector: PDA (200-320 nm), Detector de masas: SQD Eluyente: A: acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,035%, B: acetonitrilo / agua=1/9 (v/v) con ácido trifluoroacético al 0,035%.
Figure imgf000016_0001
Se llevó a cabo una HPLC preparativa en una columna (50 x 10 mm DI, 5 |jm, Xterra Prep MS C18) a un caudal de 5 ml/min, volumen de inyección: 500 jl, a temperatura ambiente y detección de UV a 210 nm.
Se utilizaron las abreviaturas siguientes a lo largo de toda la solicitud con respecto a la terminología química:
HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
Cbz Benciloxicarbonilo
DMF N,N-dimetilformamida
DCM Diclorometano
EtOAc Acetato de etilo
DIPEA N,N-Diisopropiletilamina
THF Tetrahidrofurano
EtOH Etanol
EDCI.HCl Clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil))-3-etilcarbodiimida
4-DMAP 4-dimetilamino piridina
PyBOP Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio
TBTU Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HBr Bromuro de hidrógeno
HCl Cloruro de hidrógeno
HOAc Ácido acético
Z Benciloxicarbonilo
Pro Prolina
POCla Oxicloruro de fósforo
HPLC Cromatografía líquida de alta presión
UPLC LiHMDS Hexametildisilazida de litio
MeOH Metanol
Gly Glicina
Ala Alanina
n-BuLi n-Butilitio
CO2 Dióxido de carbono
Los nombres de los productos finales en los ejemplos se generaron utilizando Chemdraw Ultra (versión 9.0.7).
Producto Intermedio I
Figure imgf000017_0001
2-(8-Amino-1-bromoimidazori.5-alpirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo
(a) Clorhidrato de (3-cloropirazin-2-il)metanamina
A una solución de 3-cloropirazin-2-carbonitrilo (160 g, 1,147 mol) en ácido acético (1,5 L) se le añadió níquel Raney (suspensión al 50% en agua, 70 g, 409 mmol). La mezcla resultante se agitó bajo 0,4 MPa de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el níquel de Raney mediante filtración sobre Decalite y el filtrado se concentró bajo presión reducida y se coevaporó con tolueno. El sólido marrón restante se disolvió en acetato de etilo a 50°C y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico (1,14 L) en 30 min. La mezcla se dejó con agitación a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales se recolectaron mediante filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron bajo presión reducida a 40°C. El producto sólido marrón obtenido se disolvió en metanol a 60°C. La mezcla se filtró y se concentró parcialmente, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (1000 ml). La mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos formados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron bajo presión reducida a 40°C para proporcionar 153,5 g de clorhidrato de (3-cloropirazin-2-il)metanaminacomo un sólido marrón (74,4%, 77% del contenido).
(b) 2-((3-Cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo
A una solución de (3-cloropirazin-2-il)metanaminaHCl (9,57 g, 21,26 mmoles, al 40% en peso) y Z-Pro-OH (5,3 g, 21,26 mmoles) en diclorometano (250 ml) se añadió trietilamina (11,85 ml, 85 mmoles) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Tras 15 min de agitación a 0°C, se añadió HATU (8,49 g, 22,33 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C y posteriormente durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con solución de HCl 0,1 M, NaHCO3 al 5%, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 1/4 v/v%) para proporcionar 5 g de 2-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (62,7%).
(c) 2-(8-Cloroimidazori.5-alpirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo
Se disolvió 2-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (20,94 mmol, 7,85 g) en acetonitrilo (75 ml), se añadió 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (62,8 mmol, 6,9 ml, 7,17 g) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C antes de añadir gota a gota POC3 (84 mmoles, 7,81 ml, 12,84 g) mientras que la temperatura permaneció a aproximadamente 5°C. La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 60-65°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hidróxido de amonio al 25% en agua (250 ml)/hielo triturado (500 ml) para proporcionar una suspensión amarilla (pH ~8-9) que se agitó durante 15 min hasta que no había hielo presente en la suspensión. Se añadió acetato de etilo, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3x). Se agruparon las capas orgánicas y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron, para dar 7,5 g de producto bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 1/4 v/v%) para proporcionar 6,6 g de 2-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (88%).
(d) 2-(1-Bromo-8-cloro¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carboxilato de (S)-bencilo
Se añadió N-bromosuccinimida (24,69 mmol, 4,4 g) a una solución agitada de 2-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-bencilo (24,94 mmol, 8,9 g) en DMF (145 ml). La reacción se agitó durante 3 h a TA. La mezcla se vertió (lentamente) en una mezcla agitada de agua (145 ml), acetato de etilo (145 ml) y salmuera (145 ml). A continuación, la mezcla se transfirió a un embudo de separación y se extrajo. La capa acuosa se extrajo con 2x145 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3x300 ml de agua, 300 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano = 3/1 v/v%) para dar 8,95 g de 2-(1-bromo-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (82,3%).
(e) 2-(8-Am¡no-1-bromo¡m¡dazo[1,5-alp¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo
Se suspendió 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (20,54 mmoles, 8,95 g) en 2-propanol (113 ml) en un recipiente presurizado. 2-propanol (50 ml) se enfrió a -78°C en un matraz pesado previamente (con tapón y barra de agitación), y se condujo gas amoníaco (646 mmol, 11 g) a través del mismo durante 15 minutos. La solución resultante se añadió a la suspensión en el recipiente presurizado. El recipiente se cerró y se agitó a temperatura ambiente, y se observó un ligero incremento de la presión. A continuación, la suspensión se calentó a 110°C, lo cual dio como resultado un aumento de presión a 0,45 MPa. La solución transparente se agitó a 110°C, 0,45 MPa durante la noche. Tras 18 h, la presión se mantenía a 0,4 MPa. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se suspendió el residuo en acetato de etilo y posteriormente se lavó con agua. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. La capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, para dar 7,35 g de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (86%).
Producto Intermed¡o 2
Figure imgf000018_0001
(S)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)benzamida
(a) 2-(8-Am¡no-1-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lcarbamo¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo
Se suspendieron 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (0,237 mmol, 98,5 mg) y ácido 4-(piridin-2-il-aminocarbonil)bencenoborónico (0,260 mmol, 63,0 mg) en una mezcla de solución acuosa 2 N de carbonato de potasio (2,37 mmol, 1,18 ml) y dioxano (2,96 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla, seguido de la adición de cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) (0,059 mmol, 47,8 mg). La mezcla de reacción se calentó durante 20 minutos a 140°C en el microondas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de una extracción con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto se purificó usando gel de sílice y diclorometano/metanol = 9/1 v/v% como eluyente para proporcionar 97,1 mg de 2-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (77%).
(b) (S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
A 2-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (0,146 mmoles, 78 mg) se le añadió una solución de ácido bromhídrico/ácido acético al 33% (11,26 mmol, 2 ml) y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se neutralizó utilizando solución 2 N de hidróxido sódico y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó, proporcionando 34 mg de (s)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (58%).
Ejemplo 1
Figure imgf000019_0001
(S)-4-(3-n-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)-8-am¡noim¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -il)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da.
A una solución de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (0,626 mmol, 250 mg) en diclorometano (25 ml) a 0°C se le añadió trietilamina (0,626 mmol, 0,087 ml, 63,3 mg) y, gota a gota, cloruro de acriloilo (0,657 mmol, 0,053 ml, 59,5 mg). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se recolectaron y se liofilizaron para producir 126 mg de (S)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (rendimiento del 44,4%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,50 min; m/z 454,3 (M+H)+.
Ejemplo 2
Figure imgf000019_0002
(S.E)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-(p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)but-2-eno¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
A una solución de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 2b, 19,7 mg, 0,049 mmol), trietilamina (20 mg, 0,197 mmol, 0,027 ml) y clorhidrato de ácido (E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoico (9,45 mg, 0,049 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió hAt U (18,75 mg, 0,049 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se recolectaron y se redujeron a sequedad para producir 7,1 mg de (S,E)-4-(8-amino-3-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (rendimiento del 26,8%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,25 min; m/z 537,4 (M+H)+.
Ejemplo 3
Figure imgf000020_0001
(S.E)-4-(8-am¡no-3-n-(4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡rid¡n-2-¡l)benzam¡da.
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico, para dar el compuesto del título (11,8 mg, 46,6%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,29 min; m/z 511,0 (M+H)+.
Producto ¡ntermed¡o 3
Ácido (E)-4-metox¡but-2-eno¡co
Se añadió metóxido de sodio (30%/metanol, 30,3 mmol, 5,68 ml) mediante una jeringa de vidrio a una solución agitada de ácido 4-bromocrotónico (6,06 mmol, 1 g) en metanol (60 ml) a temperatura ambiente. La solución amarilla clara se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y 2 h a reflujo. Después de enfriar la mezcla de reacción, el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (50 ml) y éter dietílico (50 ml). Se añadió solución acuosa de clorhidrato 2 M (3,5 ml) hasta alcanzar un pH de ~pH 1. La capa de agua se separó y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío, para proporcionar 650 mg de ácido (£)-4-metoxibut-2-enoico (92%).
Ejemplo 4
Figure imgf000020_0002
(S.£)-4-(8-am¡no-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido (E)-4-metoxibut-2-enoico (Producto intermedio 3), para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 29,9%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,58 min; m/z 498,3 (M+H)+.
Ejemplo 5
Figure imgf000021_0001
(S)-4-(8-am¡no-3-n-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)im¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido 2-doropirimidin-4-carboxílico, para producir el compuesto del título (8,3 mg, 40,4%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,64 min; m/z 540,1 (M+H)+.
Ejemplo 6
Figure imgf000021_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-but-2-¡no¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazon.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido 2-butinoico, para proporcionar el compuesto del título (10,5 mg, 18,0%). Datos: LCMS (B) Rt : 2,08 min., m/z 466,1 [M+H]+.
Producto Intermedio 4
Figure imgf000022_0001
N-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
(a) Cloruro de 4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡lo
A una solución fría (0°C) de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (40,3 mmol, 10,01 g) en diclorometano (206 ml) se le añadió una cantidad catalítica de DMF. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (101 mmol, 8,66 ml, 12,8 g). Después de agitar durante 30 min a 0°C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 10,9 g de cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoilo en bruto (101%).
(b) N-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
A una solución de cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoilo (1,688 20 mmol, 450 mg) en acetonitrilo (24,8 ml) se le añadió 2-amino-4-fluoropiridina (4,22 mmol, 473 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a un pequeño volumen, se añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 3% (18 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 3%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar 542,2 mg de N-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (94%) como un sólido blanquecino.
Producto Intermed¡o 5
Figure imgf000022_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rroMd¡n-2-¡l)¡m¡dazo n .5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 2b, a partir de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (Producto intermedio 1e) y N-(4 fluoropiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 4b) para proporcionar el compuesto del título (331 mg, 93%).
Ejemplo 7
Figure imgf000023_0001
(S.£)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡razin-1-¡l)-N-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 5 y ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico, para proporcionar el compuesto del título (33,4 mg, 54,1%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,72 min., m/z 529,3 [M+H]+.
Producto Intermed¡o 6
Figure imgf000023_0002
N-(4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
A una solución agitada de 4-metilpiridin-2-amina (7,86 mmol, 850 mg) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota una solución de LiHMDS 1 M en THF (8,0 mmol, 8 ml) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se volviera verde oscura se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoilo (9,6 mmol, 2,56 g) en diclorometano (55 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambente durante 2,5 h y posteriormente se concentró. Se añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 3% (18 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 3%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en THF (15 ml) y se añadió una solución de NaOH 6 M (15 ml). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (eluyente: DCM/MeOH=98/2 a DCM/MeOH=95/5) para dar 1,1 g de N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (40,7%).
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 2, a partir de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (Producto intermedio 1e) y N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 6), para dar el compuesto del título (125,5 mg, 82%).
Producto Intermed¡o 7
Figure imgf000024_0001
Ejemplo 8
Figure imgf000024_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-but-2-¡no¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S}4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 7) y ácido 2-butinoico, para dar el compuesto del título (6,3 mg, 27,2%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,56 min., m/z 480,3 [M+H]f .
Producto Intermedio 8
Figure imgf000025_0001
N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 6, a partir de 4-propilpiridin-2-amina, para dar el compuesto del título (371,5 mg, 54,1%).
Producto Intermed¡o 9
Figure imgf000025_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 2, a partir de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (Producto intermedio 1e) y N-(4-propilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 8), para dar el compuesto del título (147,8 mg, 93%).
Ejemplo 9
Figure imgf000026_0001
(S.£)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡razin-1-¡l)-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 9) y ácido (E)-4-metoxibut-2-enoico (Producto intermedio 3), para dar el compuesto del título (30,9 mg, 65,7%). Datos: UPLC (C) Rt : 2,73 min., m/z 566,3 [M+H]+.
Producto Intermed¡o 10
Figure imgf000026_0002
4-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 6, a partir de 4-(trifluorometil)piridin-2-amina, para dar el compuesto del título (657,2 mg, 89%).
Producto Intermedio 11
Figure imgf000027_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita 5 para el Producto intermedio 2, a partir de 2­ (8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (Producto intermedio 1e) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 10), para dar el compuesto del título (163 mg, 87%).
Ejemplo 10
Figure imgf000027_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(1-but-2-¡no¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S}4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 11) y ácido 2-butinoico, para dar el compuesto del título (7,1 mg, 31,1%). Datos: UPLC (C) Rt : 2,63 min., m/z 534,2 [M+H+.
Producto Intermedio 12
Figure imgf000028_0001
N-(4-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 4, a partir de 4-etilpiridin-2-amina, para dar el compuesto del título (334,5 mg, 50,6%).
Producto Intermed¡o 13
Figure imgf000028_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 2, a partir de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (Producto intermedio 1e) y N-(4-etilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 12), para dar el compuesto del título (133,8 mg, 89%).
Ejemplo 11
Figure imgf000029_0001
(S.E)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazor1.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 13) y ácido (E)4-metoxibut-2-enoico (Producto intermedio 3), para dar el compuesto del título (10,6 mg, 28,8%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,60 mn., m/z 526,3 [M+H]+.
Producto Intermed¡o 14
Figure imgf000029_0002
N-(4.5.6.7-tetrah¡drobenzordlt¡azol-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
(a) 4-Bromo-N-(4.5.6.7-tetrah¡drobenzordlt¡azol-2-¡l)benzam¡da
Se disolvieron cloruro de 4-bromobenzoilo (1,5 g, 6,83 mmoles) y 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (1,054 g, 6,83 mmol) en piridina (15 ml) y se agitaron a 50°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El sólido formado se filtró, se lavó con agua. Los sólidos se co-evaporaron con tolueno dos veces para producir 1,8 g de 4-bromo-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida (78%) como un sólido amarillo.
(b) N-(4.5.6.7-tetrah¡drobenzordlt¡azol-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaboro-lan-2-¡l)benzam¡da
A una solución de 4-bromo-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida (1,8 g, 5,34 mmol) y dioxano (40 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (1,762 g, 6,94 mmol) y acetato de potasio (1,048 g, 10,68 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno. Posteriormente se añadió dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (0,218 g, 0,267 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 5 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después de la adición de agua se extrajo tres veces con EtOAC. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 3/7 al H3 v/v%) para dar 600 mg de N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (29,3%).
Producto Intermedio 15
Figure imgf000030_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4.5.6.7-tetrahidrobenzord1t¡azo)-2-¡l)benzam¡da Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 2, a partir de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (Producto intermedio 1e) y N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 14b), para dar el compuesto del título (260 mg, 60%).
Ejemplo 12
Figure imgf000030_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-but-2-¡no¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4.5.6.7-tetrah¡drobenzord1t¡azol-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida (Producto intermedio 15) y ácido 2­ butinoico, para dar el compuesto del título (7 mg, 19,2%). Datos: UPLC (C) Rt : 2,41 min., m/z 526,3 [M+H+ Producto Intermedio 16
Figure imgf000031_0001
2-Fluoro-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico, para dar el compuesto del título (2,54 g, 76%).
Producto Intermed¡o 17
Figure imgf000031_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-2-fluoro-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 2, a partir de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (Producto intermedio 1e) y 2-fluoro-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 16), para dar el compuesto del título (160 mg, 76%).
Ejemplo 13
Figure imgf000032_0001
(S)-4-(3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)-8-am¡noim¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-2-fluoro-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 17) y cloruro de acriloilo, para dar el compuesto del título (13 mg, 38,4%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,67 min., m/z 472,3 [M+H]f .
Producto Intermed¡o 18
Figure imgf000032_0002
2-metox¡-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico, para dar el compuesto del título (2,6 g, 90%).
Producto Intermedio 19
Figure imgf000033_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)im¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-2-metox¡-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 2, a partir de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (Producto intermedio 1e) y 2-metoxi-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 18), para dar el compuesto del título (175 mg, 56,6%).
Ejemplo 14
Figure imgf000033_0002
(S)-4-(3-n-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazon.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-2-fluoro-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 19) y cloruro de acriloilo, para dar el compuesto del título (14 mg, 35,5%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,74 min., m/z 484,3 [M+H]+.
Producto Intermedio 20
Figure imgf000034_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(t¡azol-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 2, a partir de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (Producto intermedio 1e) y N-2-tiazolil-4-boronobenzamida comercialmente disponible, para dar el compuesto del título (229 mg, 73,1%).
Ejemplo 15
Figure imgf000034_0002
(S.EM-(8-Am¡no-3-(1-(4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(t¡azol-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S}4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida (Producto intermedio 20) y ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico, para dar el compuesto del título (18,9 mg, 29,7%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,38 min., m/z 517,3 [M+H+.
Producto Intermedio 21
Figure imgf000035_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡razin-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de ácido 4-(piridin-2-il-aminocarbonil)bencenoborónico disponibles comercialmente como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (491 mg, 91%).
Ejemplo 16
Figure imgf000035_0002
(S.£)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da.
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S}4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 21) y ácido (E)-4-metoxibut-2-enoico (Producto intermedio 3), para dar el compuesto del título (21,1 mg, 54,3%). Datos: CL-EM (B) Rt: 2,22 min., m/z 512,3 [M+H]+.
Producto Intermedio 22
Figure imgf000036_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)im¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de N-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 4), como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (160 mg, 71,8%).
Ejemplo 17
Figure imgf000036_0002
(S)-4-(3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de (S}4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 22) y cloruro de acriloilo, para dar el compuesto del título (12 mg, 42,7%). Datos: UPLC (C) Rt : 2,29 min., m/z 486,3 [M+H]+.
Producto Intermedio 23
Figure imgf000037_0001
N-(4-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 4, a partir de 2 aminoisonicotinonitrilo, para dar el compuesto del título (1,3 g, 99%).
Producto Intermed¡o 24
Figure imgf000037_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazon .5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de N-(4-cianopiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 23), como se describe para el Producto intermedio 2, proporcionó el compuesto del título (82 mg, 35,7%).
Ejemplo 18
Figure imgf000038_0001
(S)-4-(3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de (S}4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 24) y cloruro de acriloilo, para dar el compuesto del título (4,8 mg, 10,4%). Datos: UPLC (C) Rt: 2,31 min.
Producto Intermed¡o 25
Figure imgf000038_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazon .5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 10), como se describe para el Producto intermedio 2, proporcionó el compuesto del título (144 mg, 59,1%).
Ejemplo 19
Figure imgf000039_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-(v¡n¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de (S}4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 25) y cloruro de etenosulfonilo preparado de acuerdo con los procedimientos descritos por King et al., en Can. J. Chem.
66 (1988) pp. 1109-1116, para dar el compuesto del título (6,1 mg, 20,5%). Datos: UPLC (B) Rt: 1,24 min., m/z 572,2 [M+H]+.
Producto Intermed¡o 26
Figure imgf000039_0002
N-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1,3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de 2-aminopirimidina, para dar el compuesto del título (855 mg, 42,6%).
Producto Intermedio 27
Figure imgf000040_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)im¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de N-(pirimidin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 26), como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (100,8 mg, 95,4%).
Ejemplo 20
Figure imgf000040_0002
(S)-4-(3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-2-il)benzamida (Producto intermedio 27) y cloruro de acriloilo, para dar el compuesto del título (5,9 mg, 26,2%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,70 min., m/z 469,3 [M+H]f .
Producto Intermedio 28
Figure imgf000041_0001
N-(4-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de 2-amino-4-metilpirimidina, para dar el compuesto del título (420 mg, 60,6%).
Producto Intermed¡o 29
Figure imgf000041_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de N-(4-metilpirimidin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 28), como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (83 mg, 50,4%).
Ejemplo 21
Figure imgf000042_0001
(S)-4-(3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de (S}4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpirimidin-2-il)benzamida (Producto intermedio 29) y cloruro de acriloilo, para dar el compuesto del título (4,5 mg, 27,4%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,79 min; m/z 483,3 (M+H)+.
Producto Intermed¡o 30
Figure imgf000042_0002
N-(P¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de 4-aminopirimidina, para dar el compuesto del título (1 g, 59,4%).
Producto Intermed¡o 31
Figure imgf000042_0003
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)im¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de N-(pirimidin-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 30), como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (66 mg, 42,8%).
Ejemplo 22
Figure imgf000043_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-but-2-¡no¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S}4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)benzamida (Producto intermedio 31) y ácido 2-butinoico, para dar el compuesto del título (10,3 mg, 26,9%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,91 min., m/z 481,3 [M+H]+.
Producto Intermed¡o 32
Figure imgf000043_0002
N-(P¡r¡daz¡n-3-¡l)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de 3-aminopiridazina, para dar el compuesto del título (1,25 g, 71,3%).
Producto Intermed¡o 33
Figure imgf000044_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡r¡daz¡n-3-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de N-(piridazin-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 32) y desprotección, como se describen para el Producto intermedio 2, proporcionó el compuesto del título (258 mg, 85%).
Ejemplo 23
Figure imgf000044_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-but-2-¡no¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-a1p¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡daz¡n-3-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S}4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridazin-3-il)benzamida (Producto intermedio 33) y ácido 2-butinoico, para dar el compuesto del título (11 mg, 31,8%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,92 min., m/z 481,3 [M+H]\
Producto Intermedio 34
Figure imgf000045_0001
N-(Isoxazol-3-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de 3-aminoisoxazol, para dar el compuesto del título (1,64 g, 95%).
Producto Intermed¡o 35
Figure imgf000045_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡daz¡n-3-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de N-(isoxazol-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 34) y desprotección, como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (72 mg, 129%).
Ejemplo 24
Figure imgf000046_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(1-but-2-¡no¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-il)-N-(¡soxazol-3-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S}4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(isoxazol-3-il)benzamida (Producto intermedio 35) y ácido 2-butinoico, para dar el compuesto del título (2 mg, 6,6%). Datos: UPLC (C) Rt : 2,23 min., m/z 470,3 [M+H]+.
Producto Intermed¡o 36
Figure imgf000046_0002
N-(5-et¡lt¡azol-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 4, a partir de 5-etiltiazol-2-amina, para dar el compuesto del título (191 mg, 34,2%).
Producto Intermedio 37
Figure imgf000047_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-il)-N-(5-et¡lt¡azol-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de N-(5-etiltiazol-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 36) y desprotección, como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (146 mg, 52,4%).
Ejemplo 25
Figure imgf000047_0002
(S.E)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(5-et¡lt¡azol-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S}4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida (Producto intermedio 37) y ácido (£)-4-metoxibut-2-enoico (Producto intermedio 3), para dar el compuesto del título (11,7 mg, 47,6%). Datos: ÚPlC (C) Rt : 2,59 min., m/z 546,3 [M+H]+.
Producto Intermedio 38
Figure imgf000048_0001
2-Fluoro-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 4, a partir de ácido 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico comercialmente disponible y 4-propilpiridin-2-ilamina, para dar el compuesto del título (830 mg, 63,3%).
Producto Intermed¡o 39
Figure imgf000048_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazon.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-2-metox¡-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de 2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 38) y desprotección, como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (75,4 mg, 62%).
Ejemplo 26
Figure imgf000049_0001
(S)-4-(3-n-Acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)-8-am¡no¡midazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-2-fluoro-N-(4-prop¡lp¡rid¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S}4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 39) y ácido acrílico, para dar el compuesto del título (5,9 mg, 28,9%). Datos: UPLC (C) Rt : 2,41 min., m/z 528,4 [M+H]+.
Producto Intermed¡o 40
Figure imgf000049_0002
2-metox¡-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico comercialmente disponible y 4-propil-piridin-2-ilamina, para dar el compuesto del título (240 mg, 15,1%).
Producto Intermedio 41
Figure imgf000050_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-2-metox¡-N-(4-propilp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de 2-metoxi-N-(4-propilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 40) y desprotección, como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (74,5 mg, 75%).
Ejemplo 27
Figure imgf000050_0001
(S.£)-4-(8-Am¡no-3-(1-(4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazo n .5-alp¡raz¡n-1-¡l)-2-metox¡-N-(4-prop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S}4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 41) y ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico, para dar el compuesto del título (13,1 mg, 38,4%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,86 min., m/z 597,4 [M+H]+.
Producto Intermedio 42
Figure imgf000051_0001
3-Met¡l-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el producto intermedio 14, a partir de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico comercialmente disponible y 2-aminopiridina, para dar el compuesto del título (2,5 g, 71,3%).
Producto Intermed¡o 43
Figure imgf000051_0002
4-(8-Am¡no-3-((S)-p¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-3-met¡l-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)piperidin-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de 3-metil-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Producto intermedio 42) y desprotección, como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (150 mg, 71,7%).
Ejemplo 28
Figure imgf000052_0001
4-(8-Am¡no-3-((S)-1-but-2-¡no¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-3-met¡l-N-(p¡r¡din-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de 4-(8-amino-3-((S)-piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 43) y ácido 2-butinoico, para dar el compuesto del título (13,7 mg, 59,1%). Datos: UPLC (C) Rt : 2,28 min., m/z 494,3 [M+H]+.
Producto Intermed¡o 44
Figure imgf000052_0002
4-(8-Am¡no-3-(am¡nomet¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir de Z-Gly-OH para obtener (8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metilcarbamato de bencilo. La reacción posterior con análogos de ácido 4-(piridin-2-il-aminocarbonil)bencenoborónico disponibles comercialmente como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (261 mg, 81%).
Ejemplo 29
Figure imgf000053_0001
4-(3-(Acr¡lam¡domet¡l)-8-am¡no¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 4-(8-amino-3-(aminometil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 44) y cloruro de acriloilo, para dar el compuesto del título (1,7 mg, 4%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,22 min., m/z 414,2 [M+H]+.
Producto Intermed¡o 45
Figure imgf000053_0002
(S)-4-(8-am¡no-3-(1-am¡noet¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir de Z-Ala-OH para obtener 1-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etilcarbamato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de ácido 4-(piridin-2-il-aminocarbonil)bencenoborónico comercialmente disponible y desprotección con HBr/HOAc al 33%, como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (133,6 mg, 80%).
Ejemplo 30
Figure imgf000054_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-but-2-¡nam¡doetil)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(1-aminoetil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 45) y ácido 2-butinoico, para dar el compuesto del título (9,5 mg, 26,9%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,38 min., m/z 440,3 [M+H]+.
Ejemplo 31
Figure imgf000054_0002
Etanotíoato de (S)-S-2-(2-(8-am¡no-1-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lcarbamo¡l)fen¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxoet¡lo
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y 2-(acetiltio)acetato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, para dar el compuesto del título (12,3 mg, 31,8%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,51 min., m/z 516,3 [M+H]+.
Ejemplo 32
Figure imgf000054_0003
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-(4-h¡drox¡-4-met¡lpent-2-¡no¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)im¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(pir¡d¡n-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido 4-hidroxi-4-metilpent-2-inoico, para producir el compuesto del título (8,0 mg, 25,1%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,53 min., m/z 510,3 [M+H]+.
Ejemplo 33
Figure imgf000055_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-(6-clorop¡r¡m¡d¡n-4-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡rid¡n-2-il)benzamida.
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido 6-cloropirimidin-4-carboxílico, para producir el compuesto del título (2,5 mg, 6,2%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,64 min., m/z 540,3 [M+H]+.
Ejemplo 34
Figure imgf000055_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-pent-2-¡no¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡rid¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido pent-2-inoico, para producir el compuesto del título (7,4 mg, 24,7%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,73 min., m/z 480,3 [M+H]+.
Ejemplo 35
Figure imgf000056_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-(3-c¡cloprop¡lprop¡olo¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡rid¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido 3-cidopropilpropiólico, para producir el compuesto del título (8 mg, 26%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,73 min., m/z 492,3 [M+H]+.
Ejemplo 36
Figure imgf000056_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-(1-hex-2-¡no¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido hex-2-inoico, para producir el compuesto del título (8,1 mg, 26,2%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,94 min., m/z 494,3 [M+H]+.
Producto Intermedio 46
Figure imgf000057_0001
4-(8-Am¡no-3-(azepan-2-il)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡rid¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido 1-(benciloxicarbonil)azepano-2-carboxílico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)azepan-1-carboxilato de bencilo. La reacción posterior con análogos de ácido 4-(piridin-2-ilaminocarbonil)bencenoborónico comercialmente disponibles, como se describe para el producto intermedio 2, dio el compuesto del título (436 mg, cuantitativa, bruto).
Ejemplo 37
Figure imgf000057_0002
4-(3-n-Acr¡lo¡lazepan-2-¡l)-8-am¡no¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡r¡din-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 4-(8-amino-3-(azepan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 46) y cloruro de acriloilo, para dar el compuesto del título (11 mg, 32,6%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,88 min., m/z 482,3 [M+H]\
Producto Intermedio 47
Figure imgf000058_0001
(ffl-4-(8-Am¡no-3-(morfol¡n-3-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da
Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir del ácido (S)-4-(benciloxicarbonil)morfolin-3-carboxílico para obtener 3-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)morfolin-4-carboxilato de (R)-bencilo. La reacción posterior con análogos de ácido 4-(piridin-2-il-aminocarbonil)bencenoborónico comercialmente disponible, como se describe para el producto intermedio 2, y la desprotección posterior usando TFA a 60°C, dio el compuesto del título (62 mg, 69,5%).
Ejemplo 38
Figure imgf000058_0002
(ffl-4-(8-Am¡no-3-(4-but-2-¡no¡lmorfol¡n-3-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da.
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (R>4-(8-amino-3-(morfolin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 47) y ácido 2-butinoico, para dar el compuesto del título (4,9 mg, 14,1%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,38 min., m/z 482,3 [M+H]f .
Producto Intermedio 48
Figure imgf000059_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-(met¡lam¡no)et¡l)¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este producto intermedio se preparó, de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 1, a partir de ácido (S)-2-((benciloxicarbonil)(metil)amino)propanoico para obtener 1-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil(metil)carbamato de (S)-bencilo. La reacción posterior con análogos de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 10), como se describe para el producto intermedio 2 proporcionó el compuesto del título (71 mg, 64,7%).
Ejemplo 39
Figure imgf000059_0002
(S)-4-(8-am¡no-3-n-(N-met¡lbut-2-¡nam¡do)et¡l)¡m¡dazoH.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)benzam¡da
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir de (S}4-(8-amino-3-(1-(metilamino)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Producto intermedio 48) y ácido 2-butinoico, para dar el compuesto del título (11,5 mg, 33,4%). Datos: UPLC (C) Rt : 2,54 min., m/z 522,2 [M+H+. Producto ¡ntermed¡o 49
Ácido 4-(d¡met¡lam¡no)but-2-¡no¡co
Se añadió lentamente n-BuLi en hexano (2,5 M, 24,06 mmol, 9,62 ml) a una solución de N,N-dimetilprop-2-in-1-amina (24,06 mmol, 2,59 ml, 2 g) en THF seco (10 ml) a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C, posteriormente se añadió CO2 triturado (241 mmol, 10,59 g) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min adicionales. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó in vacuo para dar el aminoácido bruto. Esto se disolvió en metanol y las sales insolubles se eliminaron mediante filtración. El filtrado se evaporó para proporcionar 3,25 g de ácido 4-(dimetilamino)but-2-inoico (106%).
Ejemplo 40
Figure imgf000060_0001
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-(4-(d¡met¡lam¡no)but-2-¡no¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazori.5-alp¡raz¡n-1-¡l)-N-(p¡rid¡n-2-il)benzamida
Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido 4-(dimetilamino)but-2-inoico (Producto intermedio 49), para producir el compuesto del título (5,6 mg, 12%). Datos: UPLC (C) Rt : 0,97 min., m/z 509,3 [M+H]+.
Producto ¡ntermed¡o 50
Ác¡do 4-metox¡but-2-¡no¡co
Se añadió lentamente n-BuLi en hexano (2,5 M, 28,5 mmol, 11,41 ml) a una solución de 3-metoxiprop-1-ino (28,5 mmol, 2,41 ml, 2 g) en THF seco (10 ml) a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C, posteriormente se añadió CO2 triturado (285 mmol, 12,56 g) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min adicionales. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó al vacío para proporcionar el aminoácido bruto. Este se disolvió en metanol y las sales insolubles se eliminaron mediante filtración. El filtrado se evaporó para proporcionar 3,35 g de ácido 4-metoxibut-2-inoico (103%).
Ejemplo 41
Figure imgf000060_0002
(S)-4-(8-Am¡no-3-n-(4-metox¡but-2-¡no¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡m¡dazon.5-alp¡raz¡n-1 -¡l)-N-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benzam¡da Este compuesto se preparó, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el producto intermedio 2b y ácido 4-metoxibut-2-inoico (Producto intermedio 50), para proporcionar el compuesto del título (9,1 mg, 24,7%). Datos: UPLC (C) Rt : 1,44 min., m/z 496,2 [M+H]+.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos descritos para los ejemplos 1-41.
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
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Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Ejemplo 134
Procedimientos de Ensayo
Actividad de la enzima Btk
Se midió la actividad de la enzima Btk utilizando el ensayo IMAP (polarización fluorescente basada en la afinidad iónica de metales inmovilizados) tal como se describe de manera general posteriormente.
La enzima Btk (His-Btk (Núm. de catálogo Millipore 14-552), se diluye a 0,4 U/ml en tampón KR (Tris-HCl 10 mM, MgCl210 mM, Tween-20 al 0,01%, N aN al 0,05%, DTT 1 mM, MnCh 2 mM, pH 7,2).
Se prepararon diluciones en serie log10 de 2 mM a 63,2 nM de compuestos de prueba preparados en DMSO al 100%. Luego, las diluciones en DMSO se diluyeron 50 veces en tampón KR. El intervalo final de concentraciones de compuesto en el ensayo era de 10 μM a 0,316 nM.
Se mezclaron 5 μL/pocillo de compuesto de ensayo en tampón KR (la concentración final de DMSO en el ensayo era de 1%) con 5 μL/pocillo de enzima Btk 0,4 U/ml (concentración final en el ensayo: 0,1 U/ml). Se preincubaron los compuestos de prueba y la enzima Btk durante 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5 μL/pocillo de sustrato peptídico marcado con fluoresceína 200 nM (sustrato de Blk/Lyntide, por ej., 'Núm. R7188/ Núm. R7233, Molecular Devices) en tampón KR. La concentración final de sustrato peptídico en el ensayo era de 50 nM. El ensayo de quinasa se inició mediante la adición de 5 μL/pocillo de ATP 20 μM en tampón KR (concentración final de ATP: 5 μM de ATP, Km ATP en el ensayo IMAP de Btk). Tras la incubación durante 2 h a temperatura ambiente, la reacción enzimática se detuvo mediante la adición de 40 μL/pocillo de solución de unión progresiva de IMAP (de acuerdo con el protocolo de los proveedores (Molecular Devices), con 75% de 1x tampón A y 25% de 1x tampón B con solución de unión progresiva 1:600). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se lee la señal de FP. Se midió la fluorescencia a 535 nm utilizando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias de rotación debidas a la unión del sustrato peptídico fosforilado a las perlas. Los valores se calcularon como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Se determinaron los valores de EC50 mediante ajuste de la curva de los resultados experimentados utilizando Activity Base.
Todos los ejemplos presentan una EC50 de 10 μM o inferior.
Figure imgf000077_0001
Actividad de la enzima Lck
Se midió la actividad de la enzima Lck utilizando el ensayo IMAP (polarización fluorescente basada en la afinidad iónica de metales inmovilizados) tal como se describe de manera general posteriormente.
Se diluyó la enzima lck (Millipore, Núm. de catálogo 14-442) a 0,4 U/ml en tampón KR (Tris-HCl 10 mM, MgCh 10 mM, Tween-20 al 0,01%, N aN al 0,05%, DTT 1 mM, MnCl22 mM, pH 7,2).
Se prepararon diluciones en serie log10 de 2 mM a 63,2 nM de compuestos de prueba preparados en DMSO al 100%. Luego, las diluciones en DMSO se diluyeron 50 veces en tampón KR del que se utilizaron 5 μL en el ensayo, conduciendo a un intervalo de concentraciones de compuesto final en el ensayo de 10 μM a 0,316 nM.
Se mezclaron 5 μL/pocillo de compuesto de ensayo en tampón KR (la concentración final de DMSO en el ensayo era de 1%) con 5 μL/pocillo de enzima Lck 0,4 U/ml (concentración final en el ensayo: 0,1 U/ml). Se preincubaron los compuestos de prueba y la enzima Lck durante 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5 μL/pocillo de sustrato peptídico marcado con fluoresceína 400 nM (sustrato peptídico p34cdc2, por ej., Núm. R7157/Núm. R7172, Molecular Devices) en tampón KR. La concentración final de sustrato peptídico en el ensayo era de 100 nM. El ensayo de quinasa se inició mediante la adición de 5 μL/pocillo de ATP 24 μM en tampón KR (concentración final de ATP: 6 |jM de ATP, Km ATP en el ensayo IMAP de Lck). Tras la incubación durante 2 h a temperatura ambiente, la reacción enzimática se detuvo mediante la adición de 40 μL/pocillo de solución de unión progresiva de IMAP (de acuerdo con el protocolo de los proveedores (Molecular Devices), con 75% de 1x tampón A y 25% de 1x tampón B con solución de unión progresiva 1:600). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se lee la señal de FP Se midió la fluorescencia a 535 nm utilizando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias de rotación debidas a la unión del sustrato peptídico fosforilado a las perlas. Los valores se calcularon como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP Se determinaron los valores de EC50 mediante ajuste de la curva de los resultados experimentados utilizando Activity Base.
Figure imgf000078_0001
Actividad de la enzima Src
Se midió la actividad de la enzima Src utilizando el ensayo IMAP (polarización fluorescente basada en la afinidad iónica de metales inmovilizados) tal como se describe de manera general posteriormente.
La enzima Src (Núm. de catálogo de Millipore: 14-326), se diluye a 0,8 U/ml en tampón KR (Tris-HCl 10 mM, MgCh 10 mM, Tween-20 al 0,01%, NaNs al 0,05%, DTT 1 mM, MnCh 2 mM, pH 7,2).
Se prepararon diluciones en serie log10 de 2 mM a 63,2 nM de compuestos de prueba preparados en DMSO al 100%. Luego, las diluciones en DMSO se diluyeron 50 veces en tampón KR del que se utilizaron 5 μL en el ensayo, conduciendo a un intervalo de concentraciones de compuesto final en el ensayo de entre 10 μM y 0,316 nM.
Se mezclaron 5 μL/pocillo de compuesto de ensayo en tampón KR (la concentración final de DMSO en el ensayo era de 1%) con 5 μL/pocillo de enzima Src 0,8 U/ml (concentración final en el ensayo: 0,2 U/ml). Se preincubaron los compuestos de prueba y la enzima Lck durante 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5 μL/pocillo de sustrato peptídico marcado con fluoresceína 400 nM (sustrato peptídico p34cdc2, por ej., Núm. R7157/Núm. R7172, Molecular Devices) en tampón KR. La concentración final de sustrato peptídico en el ensayo era de 100 nM. El ensayo de quinasa se inició mediante la adición de 5 μL/pocillo de ATP 16 μM en tampón KR (concentración final de ATP: 4 μM de ATP, Km ATP en el ensayo IMAP de Src). Tras la incubación durante 2 h a temperatura ambiente, la reacción enzimática se detuvo mediante la adición de 40 μL/pocillo de solución de unión progresiva de IMAP (de acuerdo con el protocolo de los proveedores (Molecular Devices), con 75% de 1x tampón A y 25% de 1x tampón B con solución de unión progresiva 1:600). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se lee la señal de FP Se midió la fluorescencia a 535 nm utilizando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias de rotación debidas a la unión del sustrato peptídico fosforilado a las perlas. Los valores se calcularon como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP Se determinaron los valores de EC50 mediante ajuste de la curva de los resultados experimentados utilizando Activity Base.
Figure imgf000078_0002
Actividad de la enzima FynT
Se midió la actividad de la enzima FynT utilizando el ensayo IMAP (polarización fluorescente basada en la afinidad iónica de metales inmovilizados) tal como se describe de manera general posteriormente.
La enzima FynT (Núm. de catálogo de Biomol:SE-287), se diluye a 0,5 μg/ml en tampón KR (Tris-HCl 10 mM, MgCh 10 mM, Tween-20 al 0,01%, N aN al 0,05%, DTT 1 mM, MnCh 2 mM, pH 7,2).
Se prepararon diluciones en serie log10 de 2 mM a 63,2 nM de compuestos de prueba preparados en DMSO al 100%. Luego, las diluciones en DMSO se diluyeron 50 veces en tampón KR del que se utilizaron 5 μL en el ensayo, conduciendo a un intervalo de concentraciones de compuesto final en el ensayo de entre 10 μM y 0,316 nM. Se mezclaron 5 μL/pocillo de compuesto de prueba en tampón KR (la concentración final de DMSO en el ensayo era de 1%) con 5 μL/pocillo de enzima FynT 0,05 μg/ml (concentración final en el ensayo: 125 ng/ml). Se preincubaron los compuestos de prueba y la enzima Lck durante 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5 μL/pocillo de sustrato peptídico marcado con fluoresceína 400 nM (sustrato peptídico p34cdc2, por ej., Núm. R7157/Núm. R7172, Molecular Devices) en tampón KR. La concentración final de sustrato peptídico en el ensayo era de 100 nM. El ensayo de quinasa se inició mediante la adición de 5 μL/pocillo de ATP 0,8 μM en tampón KR (concentración final de ATP: 0,2 μM de ATP, Km ATP en el ensayo IMAP de FynT). Tras la incubación durante 2 h a temperatura ambiente, la reacción enzimática se detuvo mediante la adición de 40 μL/pocillo de solución de unión progresiva de IMAP (de acuerdo con el protocolo de los proveedores (Molecular Devices), con 75% de 1x tampón A y 25% de 1x tampón B con solución de unión progresiva 1:600). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se lee la señal de FP. Se midió la fluorescencia a 535 nm utilizando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias de rotación debidas a la unión del sustrato peptídico fosforilado a las perlas. Los valores se calcularon como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Se determinaron los valores de EC50 mediante ajuste de la curva de los resultados experimentados utilizando Activity Base.
Figure imgf000079_0001
Actividad de la enzima Lyn
Se midió la actividad de la enzima Lyn utilizando el ensayo IMAP (polarización fluorescente basada en la afinidad iónica de metales inmovilizados) tal como se describe de manera general posteriormente.
La enzima Lyn (Núm. de catálogo de Millipore: 14-510), se diluye a 250 mU/ml en tampón KR (Tris-HCl 10 mM, MgCh 10 mM, Tween-20 al 0,01%, NaNa al 0,05%, DTT 1 mM, MnCh 2 mM, pH 7,2).
Se prepararon diluciones en serie log10 de 2 mM a 63,2 nM de compuestos de prueba preparados en DMSO al 100%. Luego, las diluciones en DMSO se diluyeron 50 veces en tampón KR del que se utilizaron 5 μL en el ensayo, conduciendo a un intervalo de concentraciones de compuesto final en el ensayo de entre 10 μM y 0,316 nM. Se mezclaron 5 μL/pocillo de compuesto de prueba en tampón KR (la concentración final de DMSO en el ensayo era de 1%) con 5 μL/pocillo de enzima Lyn 250 mU/ml (concentración final en el ensayo: 62,5 mU/ml). Se preincubaron los compuestos de prueba y la enzima Lyn durante 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5 μL/pocillo de sustrato peptídico marcado con fluoresceína 400 nM (sustrato de Blk/Lyntide, por ej., Núm. R7188/Núm. R7233, Molecular Devices) en tampón KR. La concentración final de sustrato peptídico en el ensayo era de 100 nM. El ensayo de quinasa se inició mediante la adición de 5 μL/pocillo de ATP 8 μM en tampón KR (concentración final de ATP: 2 μM de ATP, Km ATP en el ensayo IMAP de Lyn). Tras la incubación durante 2 h a temperatura ambiente, la reacción enzimática se detuvo mediante la adición de 40 μL/pocillo de solución de unión progresiva de IMAP (de acuerdo con el protocolo de los proveedores (Molecular Devices), con 75% de 1x tampón A y 25% de 1x tampón B con solución de unión progresiva 1:600). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se lee la señal de FP. Se midió la fluorescencia a 535 nm utilizando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias de rotación debidas a la unión del sustrato peptídico fosforilado a las perlas. Los valores se calcularon como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Se determinaron los valores de EC50 mediante ajuste de la curva de los resultados experimentados utilizando Activity Base.
Figure imgf000080_0001

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es un compuesto que presenta la estructura:
Figure imgf000081_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que presenta la estructura:
Figure imgf000081_0002
3. El compuesto de la reivindicación 2 para uso en terapia.
4. El compuesto de la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la tirosina quinasa de Bruton (Btk) seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis infecciosa, artritis crónica progresiva, artritis deformante, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa, síndrome de Reiter, policondritis, sinovitis aguda, espondilitis, glomerulonefritis con síndrome nefrótico, glomerulonefritis sin síndrome nefrótico, trastornos hematológicos autoinmunológicos, anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, neutropenia, gastritis autoinmunológica, enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunológicas, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad del huésped contra el injerto, rechazo del aloinjerto, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, escleroderma, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, hepatitis activa aguda, hepatitis activa crónica, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, miastenia grave, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, eccema, quemaduras solares de la piel, vasculitis, enfermedad de Behcet, insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, dolor inflamatorio, celiaquía idiopática, caquexia, sarcoidosis, síndrome de Guillain-Barré, uveítis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumoconiosis, síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, una enfermedad proliferativa, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células B grandes difusas, linfoma de las células del manto, leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia linfoblástica aguda con células B maduras, linfoma de células B que resulta de la señalización crónica de receptor de células B activas y un trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple.
5. El compuesto de la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la tirosina quinasa de Bruton (Btk), en el que el trastorno mediado por Btk es leucemia linfocítica crónica de células B.
6. El compuesto de la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la tirosina quinasa de Bruton (Btk), en el que el trastorno mediado por Btk es linfoma de células del manto.
7. Una combinación de un compuesto de la reivindicación 2 y un fármaco adicional.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un auxiliar aceptable para uso farmacéutico.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es una sal aceptable para uso farmacéutico de un compuesto que presenta la estructura:
Figure imgf000082_0001
10. La sal aceptable para uso farmacéutico de la reivindicación 9, en la que la sal aceptable para uso farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en acetato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato y toluenosulfonato.
11. La sal aceptable para uso farmacéutico de la reivindicación 9 o de la reivindicación 10 para uso en terapia.
12. La sal aceptable para uso farmacéutico de la reivindicación 9 o la reivindicación 10 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la tirosina quinasa de Bruton (Btk) seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis infecciosa, artritis crónica progresiva, artritis deformante, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa, síndrome de Reiter, policondritis, sinovitis aguda, espondilitis, glomerulonefritis con síndrome nefrótico, glomerulonefritis sin síndrome nefrótico, trastornos hematológicos autoinmunológicos, anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, neutropenia, gastritis autoinmunológica, enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunológicas, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad del huésped contra el injerto, rechazo del aloinjerto, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, escleroderma, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, hepatitis activa aguda, hepatitis activa crónica, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, miastenia grave, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, eccema, quemaduras solares de la piel, vasculitis, enfermedad de Behcet, insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, dolor inflamatorio, celiaquía idiopática, caquexia, sarcoidosis, síndrome de Guillain-Barré, uveítis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumoconiosis, síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, una enfermedad proliferativa, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células B grandes difusas, linfoma de las células del manto, leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia linfoblástica aguda con células B maduras, linfoma de células B que resulta de la señalización crónica de receptor de células B activas y un trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple.
13. La sal aceptable para uso farmacéutico de la reivindicación 9 o la reivindicación 10 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la tirosina quinasa de Bruton (Btk), en la que el trastorno mediado por Btk es leucemia linfocítica crónica de células B.
14. La sal aceptable para uso farmacéutico de la reivindicación 9 o la reivindicación 10 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la tirosina quinasa de Bruton (Btk), en el que el trastorno mediado por Btk es linfoma de células del manto.
15. Una combinación de una sal aceptable para uso farmacéutico de la reivindicación 9 o de la reivindicación 10 y un fármaco adicional.
16. Una composición farmacéutica que comprende una sal aceptable para uso farmacéutico de la reivindicación 9 o la reivindicación 10 y un auxiliar aceptable para uso farmacéutico.
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