CN111377929A - 一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法 - Google Patents
一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111377929A CN111377929A CN201811625144.0A CN201811625144A CN111377929A CN 111377929 A CN111377929 A CN 111377929A CN 201811625144 A CN201811625144 A CN 201811625144A CN 111377929 A CN111377929 A CN 111377929A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- equivalents
- cyanopyrazine
- chloro
- cuprous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 title abstract description 4
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 claims description 10
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 2
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 claims description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- SDLFAEGTVBPHBK-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrazine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CN=C1C#N SDLFAEGTVBPHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 abstract description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 abstract description 5
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 abstract description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 abstract description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940125808 covalent inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002859 orphan drug Substances 0.000 description 1
- 229940000673 orphan drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法，其中对化合物3的合成方法进行了优化，通过采用在三氯化铟和硼氢化钠条件下原位生成硼烷方法来还原氰基化合物2得到化合物3，该方法操作简便，不需要特殊反应容器和氢气来进行还原，避免采用高危险品催化剂镍，有利于大规模生产；在化合物8的制备中，在催化剂的条件，通过采用加入氨水封闭体系下来实现大规模的制备，避免采用在极低温度下通入氨气的方法，有利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明为化学药物领域，一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法。
背景技术
2017年10月31日，阿斯利康的第二代BTK抑制剂Acalabrutinib以超快速度获得FDA批准上市，获批的适应症为既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者。
Acalabrutinib是一种具有高选择性、强效的Bruton酪氨酸激酶(BTK)共价抑制剂，在临床前试验中观察到的非靶向活性极小。这一正在开发中的新药有望用于治疗多发性 B细胞癌和其他癌症。Acalabrutinib的开发项目包括治疗慢性淋巴性白血病(CLL)、MCL、华氏巨球蛋白血症(WM)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤的单药和组合疗法，以及治疗实体肿瘤的单药和联合试验。总共有超过2000名患者，多于25个使用acalabrutinib的临床试验正在进行或已经完成。2015年9月， acalabrutinib由FDA颁发用于治疗MCL的孤儿药资格，并于2016年3月由欧盟委员会颁发治疗CLL、MCL和WM的孤儿药资格。
Acalabrutinib是第二代BTK抑制剂，相比于第一代的BTK抑制剂ibrutinib，药物选择性更高，因此副作用更低。FDA药品评价与研究中心的Dr.Richard Pazdur介绍道，在既往的临床试验中，Acalabrutinib取得了非常高的缓解率。套细胞淋巴瘤是一类进展快速的非霍奇金淋巴瘤，这类肿瘤的侵袭性强，根据美国国立癌症中心的统计，这类患者相对罕见，占非霍奇金淋巴瘤的3-10％。患者对标准疗法比如CHOP方案响应不佳，预后较差，急需新药。Acalabrutinib的上市给复发耐药的患者提供了新的治疗选择。
本次获批上市是基于一个单臂的临床研究，研究中入组了124例套细胞淋巴瘤的患者，这些患者既往都至少接受过一线的治疗。Acalabrutinib单药取得了81％的客观缓解率，其中CR患者40％，PR患者41％。Acalabrutinib最常见的不良反应包括头痛，腹泻，瘀伤，乏力，肌肉痛，贫血，血小板减少和中心粒细胞减少。严重的不良事件包括出血，感染和房颤。此外，在一些接受过Acalabrutinib治疗的患者中，出现了第二原发癌。
套细胞淋巴瘤是一种罕见且快速生长的非霍奇金淋巴瘤。根据美国国家癌症研究所 (NCI)的统计，套细胞淋巴瘤占美国所有非霍奇金淋巴瘤病例的3％至10％。作为一种淋巴系统癌症，当套细胞淋巴瘤被诊断出来时，往往已经扩散至淋巴结和骨髓等器官。这一群体还存在巨大的未被满足的医疗需求。
阿斯利康研发的Acalabrutinib为套细胞淋巴瘤的治疗带来了曙光。作为一款Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，Acalabrutinib能阻断癌细胞用于增殖和扩散所需的酶。
Acalabrutinib的疗效在临床试验中也得到了证实。该试验是一项包含了124名套细胞淋巴瘤患者的单臂试验，这些患者先前至少接受过一次治疗。该试验评估了经Acalabrutinib治疗后获得完全缓解或部分缓解的患者比例(客观缓解率，ORR)。结果显示，81％的患者获得完全缓解或部分缓解(40％完全缓解，41％部分缓解)。FDA基于这些优秀数据，于今日加速批准了Acalabrutinib的上市。
套细胞淋巴瘤是一种特别具有侵袭性的癌症，FDA药物评估与研究中心的血液和肿瘤学产品办公室代理主任、肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur博士说：对那些没有获得缓解或疾病复发的患者而言，Acalabrutinib提供了一种新的治疗方案，在初步研究中显示出很高的患者缓解率。
原研公司在制备Acalabrutinib(分子式为化合物1)时，采用以下合成路线：
路线1(反应式1)为专利WO2013/10868、WO2016/24227A1、WO2016/24232A1、WO2016/24230A1提供的合成路线：在镍的催化下，用氢化的方法得到甲胺基化合物3，用适当的缩合剂将化合物3与保护的L-脯胺酸进行缩合反应得到化合物5，后对化合物 5进行关环反应得到化合物6，化合物6通过溴化和胺化得到化合物8，化合物8与化合物9通过Suzuki反应得到化合物10，化合物10脱保护后再与化合物12进行缩合反应得到目标化合物1，其中片段9通过两步反应制得，在碘化亚铜的催化下化合物13与化合物14反应得到化合物15，后在钯催化下将化合物15做出硼酸酯化合物9，该路线合成步骤较长，其中在合成化合物3时需要用到专业的压力容器来制备，且催化剂镍属于高危险品，极易燃，不利于工业化生产，化合物8是在压力容器中通过氨气进行反应制备得到，其中需要将反应容器降温至-78℃，后再通入氨气，对反应设备要求苛刻，一般工业化生成设备都无法满足,为此通过我们的工作，我们将该路线进行了相应的优化，初步满足了我们工业生产的需要。
路线2(反应式2)为改进后的合成路线图，其中对化合物3的合成方法进行了优化，通过采用在三氯化铟和硼氢化钠条件下原位生成硼烷方法来还原氰基化合物2得到化合物3，该方法操作简便，不需要特殊反应容器和氢气来进行还原，避免采用高危险品催化剂镍，有利于大规模生产；在化合物8的制备中，在催化剂的条件，通过采用加入氨水封闭体系下来实现大规模的制备，避免采用在极低温度下通入氨气的方法，有利于大规模生产。
发明内容
本发明为公布一种制备Acalabrutinib的方法，其中：
本发明的式1中用来还原的试剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂优选硼氢化钠。
式1中用来反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯，优选甲醇和四氢呋喃。
式1中用到的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铟、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛，优选选三氯化铟和三氯化铝。
式1中用到还原试剂的当量为1-4个当量，优选1.5-2.5个当量。
式1中用到路易斯酸的当量为1-3个当量，优选1-2个当量。
式1中用来反应的温度为15-70度，优选20-30度。
式2中用来反应的催化剂为碘化亚铜、氧化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜，优选碘化亚铜和溴化亚铜。
式2中用来反应的温度为60-130度，优选90-110度。
式2中用来反应的氨水的当量为8-40当量，优选15-25当量。
式2中用来反应的催化剂的当量为0.08-1.2当量，优选0.1-0.5当量。
附图说明
图1为阿卡替尼改进后的合成路线图。
具体实施方式
实例1将化合物2(50.0g,0.36mol)中加入四氢呋喃300mL，在搅拌条件下溶解后加入三氯化铟(79.6g,0.36mol)，控制反应液温度不超过40℃，分批加入硼氢化钠(27.4 g,0.72mol)，加完后保持温度30℃并反应6小时，缓慢加入水200mL，并用乙酸乙酯萃取2次(2*200mL)，干燥后并浓缩有机相，后加入乙酸乙酯300mL，搅拌溶解后并降温至5℃，通入氯化氢气体，有固体析出，过滤出固体，滤饼用乙醇50mL洗，将所得固体在45℃真空干燥8小时，得单棕色固体44.3g。
实例2化合物3也可以用三氯化铝做路易斯酸，具体方法参照实例1。
实例3将化合物3(41g,0.23mol)中加入210mL二氯甲烷中(没有溶解)，后加入化合物4(57.3g,0.23mol)，并加入三乙胺(70g,0.69mol)，搅拌半小时后降温至0℃，后加入HATU(41g,0.23mol),保持温度在0℃反应12小时，加入0.2M HCl 90 mL，搅拌20分钟后分出液体，有机相用饱和碳酸氢钠110mL洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相得单棕色固体63.3g。
实例4将化合物5(48g,0.13mol)中加入260mL乙腈，后加1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(30.0g,0.26mol)，搅拌半小时后降温至5℃，滴加三氯氧磷(59.7g,0.39mol)，加完后升温至70℃，并在该温度下反应20小时，降至室温后，将反应液缓慢加入到冰水混合物中300mL，用氨水将其调至pH＝8，用乙酸乙酯萃取(2*200mL)，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色油状物，加入乙醇150mL，将其降温至0℃搅拌8小时后，有固体析出，过滤出固体，并在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体29.5g。
实例5将化合物6(25g,0.07mol)中加入95mLDMF，并加入N-溴代丁二酰亚胺(12.5g,0.07mol)，后在室温下反应6小时，将反应液缓慢加入到450mL水中，并不断搅拌，有固体析出，后将固体过滤，并用水100mL洗，后在45℃下真空干燥8小时，得淡黄色固体27.2g。
实例6将化合物7(25g,0.06mol)加入到高压反应釜中，加入乙醇50mL，加入氨水(25％)100mL，加入碘化亚铜(1.1g,6.0mmol)，密闭釜体并升温至110℃，在该温度下反应12小时，后将反应液浓缩至油状物，加入乙腈100mL并加热至80℃后搅拌1小时后，缓慢降至室温，有固体析出，将所得固体过滤并在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体为14.2g。
实例7将化合物8(16g,0.04mol)中加入化合物9(12.5g,0.04mol)，并加入四氢呋喃260mL，加入碳酸钾水溶液30mL(含碳酸钾5.6g)，后加入Pd(dppf)Cl2(2.3g,3.2 mmol),在氮气保护下加热至回流温度后反应10小时，后将反应液降至室温后，加入水 150mL，用乙酸乙酯萃取(2*100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色固体，用乙醇重结晶得淡黄色固体，在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体为18.1g。
实例8将化合物10(16g,0.03mol)中加入33％氢溴酸95mL，后在室温下反应3小时，将反应液缓慢加入到100mL水中，用二氯甲烷萃取(2*100mL)，弃去有机相，将水相用0.1M氢氧化钠溶液中和至中性后用二氯甲烷萃取(2*100mL),有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色固体14.5g，直接用于下一步反应。
实例9将化合物11(14g,0.035mol)中加入100mL二氯甲烷，加入化合物12(2.9 g,0.035mol、三乙胺(10.6g,0.11mol)并加入HATU(13.3g,0.035mol)后在室温下反应2小时，并，加入0.1M HCl 40mL，搅拌20分钟后分出液体，有机相用饱和碳酸氢钠60mL洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相得淡黄色固体，并进行重结晶，后在40℃真空干燥8小时得淡黄色固体9.2g。
Claims (10)
1.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪还原试剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂优选硼氢化钠。
2.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯，优选甲醇和四氢呋喃。
3.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铟、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛，优选三氯化铟和三氯化铝。
4.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪还原试剂的当量为1-4个当量，优选1.5-2.5个当量。
5.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪路易斯酸的当量为1-3个当量，优选1-2个当量。
6.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪反应的温度为15-70度，优选20-30度。
7.用来氨化制备氨基化合物8反应的催化剂为碘化亚铜、氧化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜，优选碘化亚铜和溴化亚铜。
8.用来氨化制备氨基化合物8反应的温度为60-130度，优选90-110度。
9.用来氨化制备氨基化合物8反应的氨水的当量为8-40当量，优选15-25当量。
10.用来氨化制备氨基化合物8反应的催化剂的当量为0.08-1.2当量，优选0.1-0.5当量。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811625144.0A CN111377929A (zh) | 2018-12-28 | 2018-12-28 | 一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811625144.0A CN111377929A (zh) | 2018-12-28 | 2018-12-28 | 一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111377929A true CN111377929A (zh) | 2020-07-07 |
Family
ID=71213415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811625144.0A Pending CN111377929A (zh) | 2018-12-28 | 2018-12-28 | 一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111377929A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103889987A (zh) * | 2011-07-19 | 2014-06-25 | 默沙东有限责任公司 | 作为btk-抑制剂的4-咪唑并哒嗪-1-基-苯甲酰胺类和4-咪唑并三嗪-1-基-苯甲酰胺类 |
| WO2016024230A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, and/or a bcl-2 inhibitor |
| WO2016024227A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment |
| WO2016024232A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor |
| CN107056786A (zh) * | 2016-10-14 | 2017-08-18 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿卡替尼的制备方法 |
-
2018
- 2018-12-28 CN CN201811625144.0A patent/CN111377929A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103889987A (zh) * | 2011-07-19 | 2014-06-25 | 默沙东有限责任公司 | 作为btk-抑制剂的4-咪唑并哒嗪-1-基-苯甲酰胺类和4-咪唑并三嗪-1-基-苯甲酰胺类 |
| WO2016024230A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, and/or a bcl-2 inhibitor |
| WO2016024227A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment |
| WO2016024232A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor |
| CN107056786A (zh) * | 2016-10-14 | 2017-08-18 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿卡替尼的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108017575A (zh) | 一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法 | |
| CN103896970B (zh) | 2-吡啶甲醇铜配合物及制备方法和应用 | |
| CN111377928A (zh) | 一种制备Acalabrutinib的方法 | |
| CN112358379B (zh) | 一种光学纯s构型1,1-双-（4-氟苯基）-2-丙醇的制备方法 | |
| CN106631957B (zh) | 一种靶向FAP-alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 | |
| CN111377929A (zh) | 一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法 | |
| CN109320485A (zh) | 合成特戈拉赞(Tegoprazan)手性醇的方法 | |
| CN108689915A (zh) | 一种用于制备托法替尼的中间体的合成方法 | |
| CN111303163B (zh) | 具有jak激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途 | |
| CN118126090A (zh) | 一种铱配合物光敏剂及其制备方法和应用 | |
| Brutcher, Jr et al. | Concerning a preparation of tryptamine | |
| CN107674022A (zh) | 一种帕博西林中间体的合成方法 | |
| CN111909048B (zh) | 一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法 | |
| de Graaff et al. | A niobium pentafulvene ethylene complex: synthesis, properties and reaction pathways | |
| CN111233834B (zh) | 一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用 | |
| CN102086191A (zh) | 一种3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物及其制备方法 | |
| Zhu et al. | Two Gd (III) coordination polymers based on a flexible tricarboxylate: syntheses, structures, luminescence and catalytic properties | |
| CN110283040B (zh) | 3-甲基-d3-苄溴的合成方法 | |
| CN108283940A (zh) | 帕布昔利布中间体的制备方法 | |
| CN108358884A (zh) | 一种坦螺旋霉素（17-aag）中间体的制备方法 | |
| CN108484623A (zh) | 喜树碱衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN109705158B (zh) | 一种独立双中心Ag配合物及其制备方法和抗癌活性评价 | |
| CN108299479A (zh) | F-bpa的制备方法 | |
| CN106866624B (zh) | 一种卡比替尼的化学合成方法 | |
| CN107365301A (zh) | 一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200707 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |