ES2878189T3

ES2878189T3 - Composición y método para el crecimiento del cabello

Info

Publication number: ES2878189T3
Application number: ES16823518T
Authority: ES
Inventors: Jeffrey M Wu
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Current assignee: Kenvue Brands LLC
Priority date: 2015-12-28
Filing date: 2016-12-22
Publication date: 2021-11-18
Anticipated expiration: 2036-12-22
Also published as: JP2019505576A; RU2764115C2; TW201733589A; RU2018126629A3; JP7341663B2; MX2021006697A; EP3397350A1; MX387098B; US10561593B2; RU2018127471A3; US11666520B2; IL259700A; IL259697A; KR20180097741A; AU2022279507A1; BR112018013104A2; TWI797071B; IL259697B; JP2021138764A; WO2017116938A1

Abstract

Una composición que comprende: a. vesículas líquidas que comprenden: i. uno o más de un compuesto para el crecimiento o recrecimiento del cabello representado por las fórmulas I o II: **(Ver fórmula)** y mezclas de los mismos, en donde R1 es hidrógeno o -N(R3)(R4), cada R3 y R4 se selecciona individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, aralquilo inferior y cicloalquilo inferior, y tomados juntos, R3 y R4 pueden ser una fracción heterocíclica seleccionada del grupo que consiste de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, hexahidroazepinilo, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, y 4-inferior-alquilpiperazinilo, cada una de dichas fracciones heterocíclicas teniendo unidos como sustituyentes en los átomos de carbono de 0 a 3 grupos alquilo inferior, hidroxi o alcoxi, y en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alcarilo inferior, alcaralquilo inferior, alcoxiaralquilo inferior y haloaralquilo inferior; tautómeros de los mismos y sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos; y ii. un éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico; b. un agente modificador de la viscosidad que comprende una hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y una carboximetilcelulosa que tiene: i) un grado de sustitución de carboximetilo de 0,4 a 1,5, en donde el grado de sustitución es el número medio de grupos de éter de caroboximetilo ionizables por unidad de cadena de anhidroglucosa de repetición de la molécula de celulosa; ii) un grado de polimerización medio de aproximadamente 2000 a aproximadamente 4000, y iii) un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 600.000 a aproximadamente 800.000 a una proporción de la hidroxipropilmetilcelulosa no iónica a la carboximetilcelulosa de más de aproximadamente 1:1; y c. un portador tópico farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más solubilizantes, uno o más ácidos solubilizantes o mezclas de los mismos, en donde la concentración total de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y la carboximetilcelulosa es de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 3% en peso de la composición total y en donde las vesículas líquidas se suspenden dentro del portador tópico farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición y método para el crecimiento del cabello

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones para y métodos de retrasar la pérdida de cabello o facilitar el crecimiento del cabello que comprende un crecimiento del pelo activo, un éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico y un agente modificador de la viscosidad que comprende: una hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y un carboximetilcelulosa de alto peso molecular en una proporción de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica a carboximetilcelulosa de alto peso molecular de más de aproximadamente 1:1.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La alopecia, o caída del cabello, en sus varias formas es un problema continuo que aflige a la humanidad y a los animales. Hombres, mujeres y niños pueden padecer todos alopecia, que puede ser el resultado de uno o una combinación de factores que incluyen factores genéticos, factores hormonales, cirugía, trauma, quimioterapia, envejecimiento, ciertos efectos secundarios de fármacos y estrés. La universalidad de la aparición de alopecia ha llevado a esfuerzos continuos a lo largo de la historia para descubrir composiciones para estimular el crecimiento del cabello y prevenir la caída del cabello.

Se han propuesto una serie de remedios "naturales" para la alopecia basados únicamente en extractos de hierbas y plantas. Sin embargo, tales compuestos han demostrado clínicamente que tienen muy poco o ningún efecto.

Por consiguiente, un aspecto de la presente invención es proporcionar un método para reducir la caída del cabello y facilitar el crecimiento del cabello y/o proporcionar una capa de cabello más grueso, más denso o más rico.

Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a métodos de uso de composiciones que comprenden por lo menos un estimulador del crecimiento del cabello, y por lo menos un éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico.

Otro aspecto de la presente invención es mejorar la estabilidad térmica de las composiciones en solución o gel que contienen de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 20% en peso de un compuesto para el crecimiento o recrecimiento del cabello (como minoxidil o sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo); de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10% en peso de una fase oleosa o compuesto oleoso; de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 60% de un alcohol dihídrico (como propilenglicol); y de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 65% en peso de un alcohol C2-C4 (como etanol).

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar una solución transparente (o turbidez u opacidad reducida) o composiciones en gel de pH menor que 5 que contienen de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 20% en peso de un compuesto para el crecimiento o recrecimiento del cabello (como minoxidil o sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo); de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10% en peso de una fase oleosa o compuesto oleoso; de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 60% de un alcohol dihídrico (como propilenglicol); y de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 65% en peso de un alcohol C2-C4 (como etanol).

Otro aspecto de la presente divulgación se refiere al uso de las composiciones divulgadas para acelerar el inicio de la fase anágena del crecimiento del cabello en un mamífero.

Otro aspecto más de la presente divulgación se refiere al uso de las composiciones divulgadas para aumentar la velocidad a la que aparece el cabello terminal en la piel de un mamífero.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para reducir o prevenir el adelgazamiento y la caída del cabello.

Otros aspectos y ventajas adicionales de la presente divulgación resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada, en donde se muestra y describe solo en las realizaciones preferidas, simplemente a modo de ilustración del mejor modo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Fig. 1 es una imagen de un campo de visión microscópico obtenido usando un microscopio Olympus BX51 como se describe a continuación.

La Fig. 2 es una imagen SEM (microscopía electrónica de barrido) fracturada por congelación de una sección transversal parcial de una de las vesículas líquidas contenidas en la composición del Ejemplo I (a continuación)

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a una composición como se define en la reivindicación independiente 1; un método para el crecimiento del cabello como se define en la reivindicación independiente 3; y un método para mejorar la estabilidad de almacenamiento de una composición para retrasar la pérdida del cabello o facilitar el crecimiento o recrecimiento del cabello, como se define en la reivindicación independiente 24.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden:

a. una o más vesículas multicapa, las vesículas comprendiendo:

i. uno o más de un compuesto para el crecimiento o recrecimiento del cabello representado por las fórmulas I o II:

OSO.,0"

y mezclas de los mismos, en donde R1 es hidrógeno o -N(R3)(R4). Cada R3 y R4 se selecciona individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, aralquilo inferior y cicloalquilo inferior, y tomados juntos, R3 y R4 pueden ser una fracción heterocíclica seleccionada del grupo que consiste de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, hexahidroazepinilo, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, y 4-inferior-alquilpiperazinilo, cada una de dichas fracciones heterocíclicas teniendo unidos como sustituyentes en los átomos de carbono de 0 a 3 grupos alquilo inferior, hidroxi o alcoxi, y en donde Ri.2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alcarilo inferior, alcaralquilo inferior, alcoxiaralquilo inferior y haloaralquilo inferior; tautómeros de los mismos y sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos; y

ii. un éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico, opcionalmente, en donde dicho éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico es un éster de alcohol cetílico, opcionalmente, en donde dicho éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico es un éster de ácido láctico, u opcionalmente en donde dicho éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico es un éster de alcohol miristílico;

b. un agente modificador de la viscosidad que comprende una hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y una carboximetilcelulosa de alto peso molecular en una proporción de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica a carboximetilcelulosa de alto peso molecular de más de aproximadamente 1:1; y

c. un portador tópico farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más solubilizantes, uno o más ácidos solubilizantes o mezclas de los mismos,

en donde la concentración total de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y carboximetilcelulosa de alto peso molecular es de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 3% en peso de la composición total.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden vesículas líquidas, las vesículas líquidas comprendiendo:

i. minoxidil o sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables del mismo; y

ii. un éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico, opcionalmente, en donde dicho éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico es un éster de alcohol cetílico, opcionalmente, en donde dicho éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico es un éster de ácido láctico, u opcionalmente en donde dicho éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico es un éster de alcohol miristílico; y

en donde el portador líquido farmacéuticamente aceptable comprende:

i. uno o más solubilizantes, uno o más ácidos solubilizantes o mezclas de los mismos; y

ii. un agente modificador de la viscosidad que comprende una hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y una carboximetilcelulosa de alto peso molecular en una proporción de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica a carboximetilcelulosa de alto peso molecular de más de aproximadamente 1:1 en donde la concentración total de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y la carboximetilcelulosa de alto peso molecular es de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 3% en peso de la composición total.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para mejorar la estabilidad de almacenamiento de una composición para retrasar la caída del cabello o facilitar el crecimiento o recrecimiento del cabello, que comprende el paso de añadir a la composición un agente modificador de la viscosidad que comprende una hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y una carboximetilcelulosa de alto peso molecular en una proporción de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica a carboximetilcelulosa de alto peso molecular de más de aproximadamente 1:1 a 10:1 en donde la concentración total de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y carboximetilcelulosa de alto peso molecular es de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 3% en peso de la composición total, la composición comprendiendo:

a. una o más vesículas multicapa, las vesículas comprendiendo:

i. un compuesto para el crecimiento del cabello representado por las fórmulas I o II:

y mezclas de los mismos, en donde R1 es hidrógeno o -N(R3)(R4), cada R3 y R4 se selecciona individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, aralquilo inferior y cicloalquilo inferior, y tomados juntos, R3 y R4 pueden ser una fracción heterocíclica seleccionada del grupo que consiste de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, hexahidroazepinilo, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, y 4-inferior-alquilpiperazinilo, cada una de dichas fracciones heterocíclicas teniendo unidos como sustituyentes en los átomos de carbono de 0 a 3 grupos alquilo inferior, hidroxi o alcoxi, y en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alcarilo inferior, alcaralquilo inferior, alcoxiaralquilo inferior y haloaralquilo inferior; tautómeros de los mismos y sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos; y

ii. un éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico, y

b. un portador tópico farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más solubilizantes, uno o más ácidos solubilizantes o mezclas de los mismos,

en donde la composición es estable al almacenamiento a 40° C y a 5° C durante por lo menos 1 semana, opcionalmente durante por lo menos 7 semanas.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para mejorar la estabilidad de almacenamiento de una composición para retrasar la caída del cabello o facilitar el crecimiento o recrecimiento del cabello, que comprende el paso de añadir a la composición un agente modificador de la viscosidad que comprende una hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y una carboximetilcelulosa de alto peso molecular en una proporción de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica a carboximetilcelulosa de alto peso molecular de más de aproximadamente 1:1 a 10:1 en donde la concentración total de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y la carboximetilcelulosa de alto peso molecular es de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 3% en peso de la composición total, la composición comprendiendo:

a. una o más vesículas multicapa, las vesículas comprendiendo:

ii. un éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico, y

en donde la composición no se separa en dos o más fases distintas después del almacenamiento a 40° C y a 5° C durante por lo menos 1 semana.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una composición que comprende:

a. vesículas líquidas que comprenden:

OSO.,0"

ii. un éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico, y

c. un portador tópico farmacéuticamente aceptable (opcionalmente líquido) que comprende uno o más solubilizantes, uno o más ácidos solubilizantes o mezclas de los mismos,

en donde la concentración total de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y la carboximetilcelulosa de alto peso molecular es de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 3% en peso de la composición total y en donde las vesículas líquidas están suspendidas dentro del portador tópico farmacéuticamente aceptable.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para hacer crecer el cabello en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento, que comprende aplicar tópicamente cualquiera de las composiciones descritas anteriormente al sujeto en un área donde se desea el crecimiento del cabello.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Las composiciones de la presente invención pueden comprender, consistir de o consistir esencialmente de los elementos, pasos y limitaciones esenciales de la invención descrita en la presente, así como cualquiera de los ingredientes, componentes o limitaciones adicionales u opcionales descritos en la presente.

El término "que comprende" (y sus variaciones gramaticales) como se usa en la presente se usa en el sentido inclusivo de "que tiene" o "que incluye" y no en el sentido exclusivo de "que consiste solo de". Se entiende que los términos "un" y "el" como se usan en la presente abarcan tanto el plural como el singular.

Todos los porcentajes, partes y proporciones se basan en el peso total de la composición de la presente invención, a menos que se especifique lo contrario. Todos los pesos correspondientes a los ingredientes enumerados se basan en el nivel activo y, por lo tanto, no incluyen portadores o subproductos que puedan incluirse en materiales disponibles comercialmente, a menos que se especifique lo contrario.

Los términos "crecer" o "crecimiento" como se usan en la presente con respecto al cabello significan el crecimiento o rebrote del cabello. Por consiguiente, los términos "crecimiento" y "rebrote" se usan indistintamente con respecto al crecimiento del cabello o con respecto a las actividades para el crecimiento del cabello.

El término "cantidad segura y eficaz", como se usa en la presente, significa una cantidad de un compuesto o composición como un activo tópico o sistémico suficiente para inducir significativamente un beneficio positivo, por ejemplo, el crecimiento del cabello, pero lo suficientemente bajo para evitar efectos secundarios graves, es decir, para proporcionar una relación beneficio/riesgo razonable, dentro del alcance del buen juicio del experto en la técnica.

Como se usa en la presente, los términos "inspección visual" o "inspeccionado visualmente" significan que un observador humano puede discernir visualmente la presencia de: i) partículas sólidas o en forma de gotitas en una solución; o ii) cabello o crecimiento del cabello, en cada caso, con el ojo sin ayuda (exceptuando lentes correctoras estándar adaptadas para compensar la miopía, hipermetropía o astigmatismo u otra visión corregida) en iluminación por lo menos igual a la iluminación estándar bombilla de luz blanca incandescente de 75 vatios a una distancia de aproximadamente 0,25 metros.

El término "sales de adición farmacéuticamente aceptables" significa sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Se pretende que las sales de adición de ácidos o de bases farmacéuticamente aceptables, como se ha mencionado anteriormente, comprendan las formas de sal de adición de ácidos no tóxicos y bases no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmulas (I y II). Los compuestos de fórmula (I y II) que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma básica con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos como ácidos hidroálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; ácidos fosfóricos y similares; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butano-dioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, paminosalicílico, pamoico y ácidos similares.

Los compuestos de fórmulas (I y II) que tienen propiedades ácidas pueden convertirse en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.

Los términos sal de adición de ácido o base también comprenden los hidratos y las formas de adición de solvente que pueden formar los compuestos de fórmula (I y II). Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmulas (I y II) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable.

En ciertas realizaciones, la presente invención, como se divulga en la presente, puede ponerse en práctica en ausencia de cualquier compuesto o elemento (o grupo de compuestos o elementos) que no se divulgue específicamente en la presente.

La composición de la presente invención es útil para el crecimiento del cabello. La composición comprende un activo para el crecimiento del cabello y un éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico.

La composición de la presente invención también es útil para prevenir la caída del cabello y el adelgazamiento del cabello.

Compuesto para el crecimiento del cabello

Las composiciones de la presente invención comprenden además uno o más de un compuesto para el crecimiento o recrecimiento del cabello representado por las Fórmulas I o II:

y mezclas de los mismos

R1 es hidrógeno o -N(R3)(R4). Cada R3 y R4 se selecciona individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, aralquilo inferior y cicloalquilo inferior, y tomados juntos, R3 y R4 pueden ser una fracción heterocíclica seleccionada del grupo que consiste de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, hexahidroazepinilo, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, y 4-inferior-alquilpiperazinilo, cada una de dichas fracciones heterocíclicas teniendo unidos como sustituyentes en los átomos de carbono de 0 a 3 grupos alquilo inferior, hidroxi o alcoxi, y en donde R2se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alcarilo inferior, alcaralquilo inferior, alcoxiaralquilo inferior y haloaralquilo inferior; tautómeros de los mismos y sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos (como sales de sulfato de los mismos).

La cantidad del compuesto de las Fórmulas I y/o II anteriores es una cantidad segura y eficaz para promover el crecimiento del cabello. En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I y/o II está presente en una concentración del 0,1% (o aproximadamente el 0,1%) al 15% (o aproximadamente el 20,0%) de la preparación, u opcionalmente, del 0,5% (o aproximadamente al 0,5%) al 10% (o aproximadamente el 10%), u opcionalmente, del 0,5% (o aproximadamente el 0,5%) al 5% (o aproximadamente el 5%), en peso de la composición.

A continuación se enumeran las definiciones de varios términos usados para describir los compuestos de las Fórmulas I y/o II.

El término "alquilo inferior" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen típicamente de 1 a 6 átomos de carbono, y más típicamente de 1 a 3 átomos de carbono.

Los ejemplos de grupos alquilo inferior adecuados incluyen metilo, etilo y propilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen isopropilo y t-butilo. Ejemplos de grupos alcoxi adecuados son metoxi, etoxi y propoxi.

Los grupos "cicloalquilo inferior" contienen típicamente de 3 a 6 átomos de carbono e incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Los grupos "alquenilo inferior" contienen típicamente de 2 a 6 átomos de carbono e incluyen etenilo, propenilo y butenilo. Los grupos "cicloalquenilo inferior" contienen típicamente de 3 a 6 átomos de carbono e incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.

El término "arilo inferior" se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o de anillos múltiples que contienen típicamente de 6 a 14 átomos de carbono en la porción del anillo como grupos fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, 4-bifenilo, 3-bifenilo, 2-bifenilo y difenilo.

Ejemplos de grupos halo son Cl, F, Br e I.

El éster de alcohol C ⁸ -C ²⁴ de un ácido carboxílico

Las composiciones de la presente invención también incluyen uno o más de un éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico, opcionalmente uno o más de un éster de alcohol C10-C22 de un ácido carboxílico u, opcionalmente, uno o más de un éster de alcohol C10-C18 de un ácido carboxílico. Los siguientes son ejemplos no limitativos de éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico: alquil lactatos C8-C24, (opcionalmente C10 -C18) como alquil lactatos C12-C18, lactato de cetilo, lactato de miristilo, lactato de estearato de glicerilo, una mezcla de alquil lactatos C12-C15 y similares; alcoholes grasos líquidos (por ejemplo, alcohol oleílico), alcoholes aromáticos como alcoholes fenílicos con estructuras químicas de C6H5-R(OH) donde R es un radical alifático, como alcohol bencílico y alcohol fenetílico; éteres de glicol aromáticos como éter fenílico de etilenglicol; éteres de glicol a base de óxido de propileno o butileno como éter metílico de propilenglicol y los divulgados en la Patente de Estados Unidos N° 5.133.967.

En ciertas realizaciones, el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de alquil lactatos C12-C18. En ciertas realizaciones, el alcohol C8-C24 es alcohol miristílico o alcohol cetílico. En ciertas realizaciones, el ácido carboxílico es ácido láctico. En ciertas realizaciones, el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de lactato de miristilo, lactato de cetilo y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico es lactato de cetilo. En ciertas realizaciones, el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico es lactato de miristilo. En ciertas realizaciones, el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico es una mezcla de alquil lactatos C12-C15.

En ciertas realizaciones, el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico está presente en la composición en una cantidad del 0,5% (o aproximadamente el 0,5%) al 10% (o aproximadamente el 10%), opcionalmente, del 1,0% (o aproximadamente el 1,0%) al 5% (o aproximadamente el 5%) u, opcionalmente, del 1,5% (o aproximadamente el 1,5%) al 3% (o aproximadamente el 3%), en peso de la composición.

En una realización de la presente invención, la proporción del activo para el crecimiento del cabello a éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico es de 10:1 (o aproximadamente 10:1) a 1:1 (o aproximadamente 1:1), opcionalmente 5:1 (o aproximadamente 5:1) a 1:1 (o aproximadamente 1:1), opcionalmente 3:1 (o aproximadamente 3:1) a 1:1 (o aproximadamente 1:1), u opcionalmente 2:1 (o aproximadamente 2:1); y opcionalmente, de 1:2 (o aproximadamente 1:2) a 1:10 (o aproximadamente 1:10), opcionalmente 5:2 (o aproximadamente 5:2) a 1:5 (o aproximadamente 1:5), opcionalmente 3:2 (o aproximadamente 3:2) a 1:3 (o aproximadamente 1:3), u opcionalmente 1:2 (o aproximadamente 1:2).

Agente modificador de la viscosidad

Las composiciones de la presente invención comprenden además un agente modificador de la viscosidad que comprende una hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y una carboximetilcelulosa de alto peso molecular en una proporción de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica a carboximetilcelulosa de alto peso molecular de más de aproximadamente 1:1, opcionalmente de más de aproximadamente 1:1 a 10:1.

Más específicamente, en ciertas realizaciones, donde la composición comprende de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 65%, opcionalmente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 60%, u opcionalmente, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 35%, en peso, de alcohol (como se describe en la presente y, en ciertas realizaciones, etanol); de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 40%, opcionalmente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 30%, u opcionalmente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20%, en peso, de glicol (como propilenglicol o pentilenglicol); de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10%, opcionalmente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5%, u opcionalmente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 3%, en peso, éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico (como se describe en la presente y, en ciertas realizaciones, lactato de cetilo, lactato de miristilo o mezclas de los mismos); y de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15%, opcionalmente de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 10%, u opcionalmente de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 5%, en peso, minoxidil (o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo), puede lograrse estabilidad de almacenamiento de la composiciones a temperaturas tanto por encima de 30° C como por debajo de 5° C incorporando un agente modificador de la viscosidad que comprende una hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y una carboximetilcelulosa de alto peso molecular en una proporción de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica a carboximetilcelulosa de alto peso molecular de más de 1:1 (o aproximadamente 1: 1), opcionalmente 3:1 (o aproximadamente 3:1). En ciertas realizaciones, la proporción de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica a carboximetilcelulosa de alto peso molecular no es de más de 10:1 (o aproximadamente 10:1), en donde la concentración total de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y carboximetilcelulosa de alto peso molecular es del 0,5% (o aproximadamente el 0,5%) al 3% (o aproximadamente el 3%), opcionalmente del 0,85% (o aproximadamente el 0,85%) al 1,25% (o aproximadamente el 1,25%), en peso de la composición total.

El término "carboximetilcelulosa de alto peso molecular" significa una carboximetilcelulosa que tiene: i.) un grado de sustitución de carboximetilo (C.M.D.S.) (que es el número medio de grupos de carboximetiléter ionizables por unidad de cadena de anhidroglucosa repetida de la molécula de celulosa) de 0,4 (o aproximadamente 0,4) a 1,5 (o aproximadamente 1,5), opcionalmente de 0,6 (o aproximadamente 0,6) a 0,9 (o aproximadamente 0,9), u opcionalmente 0,7 (o aproximadamente 0,7); ii.) un grado medio de polimerización de aproximadamente 2000 a aproximadamente 4000, opcionalmente de aproximadamente 2500 a aproximadamente 3500, u opcionalmente 3200 (o aproximadamente 3200); y iii) un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 600.000 a aproximadamente 800.000, opcionalmente de aproximadamente 650.000 a aproximadamente 750.000, u opcionalmente de aproximadamente 675.000 a aproximadamente 730.000. La carboximetilcelulosa de alto peso molecular adecuada la suministra Ashland (Wilmington, DE) bajo los nombres comerciales Aqualon® CMC 7HF, Aqualon® CMC-7H4, Aqualon® CMC-7H3 S, Aqualon® CMC-7HOF y Aqualon® CMC-7H. En ciertas realizaciones, la carboximetilcelulosa de alto peso molecular es Aqualon® CMC 7HF.

Sin estar limitado por la teoría, se cree que las realizaciones de las composiciones de la presente invención comprenden de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 20% (opcionalmente, de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 15%, u opcionalmente, de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10%) en peso de una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los compuestos para el crecimiento o recrecimiento del cabello de fórmulas I o II (en ciertas realizaciones, la sal de adición farmacéuticamente aceptable de minoxidil); de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10% (opcionalmente, de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 7,5%) en peso de una fase oleosa o compuesto oleoso; y de aproximadamente un 0 a aproximadamente un 25% (opcionalmente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 25%, u opcionalmente de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20%) en peso de un alcohol C2-C4 (opcionalmente etanol), colectivamente, aumentan la dificultad de lograr la estabilidad durante el almacenamiento. El presente inventor ha descubierto que lograr la estabilidad en almacenamiento se facilita incorporando un agente modificador de la viscosidad que comprende el polímero no iónico seleccionado y el polímero iónico seleccionado en las proporciones seleccionadas y en una concentración total en peso de la composición total.

El término "fase de aceite" o "fase oleosa " significa cualquier fase líquida no polar que sea inmiscible con líquidos acuosos (o no solubles en agua). En ciertas realizaciones, la fase oleosa comprende por lo menos un compuesto oleoso como el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico (por ejemplo, lactato de cetilo, lactato de miristilo) y, opcionalmente, ácidos grasos de cadena larga como el steareth-10. Otros componentes que pueden estar comprendidos en la fase oleosa son aceites volátiles y aceites no volátiles. Como se usa en la presente, el término "oleoso" significa un hidrófobo e inmiscible en agua.

El término “almacenamiento estable” o “estabilidad de almacenamiento” cuando se refiere a una composición de la presente invención, significa una composición (como una solución, emulsión o microemulsión) que es uniforme y homogénea y que no se separa en dos o más fases distintas tras inspección visual después de que la composición se haya almacenado y cerrado, recipientes de vidrio herméticos durante por lo menos una semana, opcionalmente por lo menos 7 semanas, a una temperatura constante de 40° C en un horno de laboratorio estándar (por ejemplo, un horno Fisher Scientific Isotemp, modelo 655FWadesboro, Carolina del Norte, USA, y durante por lo menos 3 días a una temperatura constante de 5° C en un refrigerador de laboratorio estándar (por ejemplo, refrigerador VWR modelo R411GA16, fabricado por Kendro Laboratory Products, Asheville, N.C., USA,). El almacenamiento descrito anteriormente de la composición a 40° C y 5° C puede producirse o por separado o secuencialmente. La humedad relativa no se controla durante dicho almacenamiento, ya que el almacenamiento tiene lugar en recipientes de vidrio cerrados cuyas paredes y cierres son impermeables al paso del vapor de agua.

De acuerdo con la Directriz tripartita armonizada de ICH “Pruebas de estabilidad de nuevas sustancias farmacéuticas y productos Q1A(R2), el almacenamiento a 25° C durante un período de tiempo es indicativo de la estabilidad de la formulación o el agente terapéutico durante el doble de este período de tiempo a 5° C. Ver también Drug Stability, Principles and Practices, tercera edición, Jens T. Cartensen, Chris T. Rhodes, publicado por Marcel Dekker. Suponiendo una dependencia de Arrhenius para la cinética de degradación, un aumento de 10° C acelera el período efectivo de almacenamiento en aproximadamente un factor de 2. Por lo tanto, las pautas de ICH estiman que 13 semanas a 40° C equivalen a 2 años a temperatura ambiente (o 25° C). Por lo tanto, esta conversión permite que 13 semanas de almacenamiento a 40° C y 60% de humedad relativa sea similar a una vida útil de 2 años para una formulación a 25° C.

Además de los agentes modificadores de la viscosidad mencionados anteriormente, puede añadirse además otro agente modificador de la viscosidad para impartir viscosidad y/o propiedades de adelgazamiento por cizallamiento a las composiciones de la presente invención. Los agentes potenciadores de la viscosidad adicionales adecuados incluyen, pero no se limitan a:

(a) polímeros iónicos incluyendo polímeros catiónicos como compuestos de amonio cuaternario, compuestos de policuaternio y compuestos de silicona de cuaternio y polímeros aniónicos como carboximetilcelulosa (CMC) (igual o diferente a la mencionada anteriormente).

Los ejemplos de compuestos de amonio cuaternario adecuados incluyen, pero no se limitan a, compuestos de policuaternio; cloruro de diestearildimonio; cloruro de dipalmitoiletilhidroxietilmonio; metosulfato de dioleoiletil dimetil amonio; metosulfato de dioleoiletil hidroxietilmonio; cloruro de dilinolamidopropildimonio; cloruro de dioleiletil hidroxietilmonio; cloruro de dipalmitoiletildimonio; hidroxipropiloxietilcelulosa de cocodimonio; hidroxipropiloxietilcelulosa de laurildimonio; hidroxietilcelulosa de estearildimonio; hidroxipropiloxietilcelulosa de estearildimonio; proteínas de cuaternio como colágeno hidrolizado con hidroxipropiltrimonio, colágeno hidrolizado con hidroxipropilo de laurildimonio, colágeno hidrolizado con hidroxipropilo de cocodimonio, colágeno hidrolizado con hidroxietilo de esteariltrimonio, colágeno hidrolizado con hidroxipropilo de estearidimonio, queratina hidrolizada con hidroxipropiltrimonio, queratina capilar hidrolizada con hidroxipropilo de cocodimonio, queratina hidrolizada con hidroxipropilo de cocodimonio, gelatina de hidroxipropiltrimonio, caseína hidrolizada con hidroxipropiltrimonio; almidones cuaternarios como almidón de trigo hidrolizado con hidroxipropiltrimonio, almidón de maíz hidrolizado con hidroxipropiltrimonio, almidón de patata hidrolizado con hidroxipropiltrimonio, amilopectina hidrolizada con hidroxipropiltrimonio; Quaternium-33 (lanolina cuaternaria); derivados de guar cuaternarios como cloruro de hidroxipropiltrimonio de guar, cloruro de hidroxipropiltrimonio de guar de hidroxipropilo; activos cuaternarios naturales y vegetales (derivados del azúcar) como colina; y mezclas de los mismos.

Los Ejemplos de compuestos de policuaternio adecuados incluyen, pero no se limitan a, Policuaternio 6, Policuaternio 7 (copolímero de cloruro de dialilmetil amonio), Policuaternio 10 (polímero de hidroxietilcelulosa cuaternizado), Policuaternio 11, Policuaternio 16, Policuaternio 22, Policuaternio 28, Policuaternio 29 (quitosano cuaternario), Policuaternio 37, Policuaternio 42, Policuaternio 44, Policuaternio 50 y mezclas de los mismos. Los ejemplos comerciales incluyen el polímero tipo JR de Amerchol como Policuaternio 10, Cosmedia Ultra 300 o Cosmedia SP (Policuaternio 37) de BASF, o goma guar catiónica conocida como cloruro de guar hidroxipropil trimonio con nombre comercial N-Hance y AquatCat de Ashland.

Los polímeros catiónicos también pueden incluir los productos cuaternizados de polímeros de injerto de organopolisiloxanos y polietil oxazolinas descritos en la US5472689 y la US 5747016.

Además de las carboximetilcelulosas, los polímeros aniónicos pueden incluir homopolímeros y copolímeros de monómeros de carboximetilo, y en particular homopolímeros y copolímeros de ácido (met)acrílico, como: ácido poliacrílico, copolímeros de ácido acrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido acrílico/polialil sacarosa y mezclas de los mismos

(b) polímeros no iónicos como polisacáridos o derivados de polisacáridos y en particular: celulosas y derivados de las mismas, como polímeros de hidroxialquilcelulosa y polímeros de alquil hidroxialquilcelulosa como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, cetilhidroxietilcelulosa; metilcelulosa y sus derivados como derivados de hidroximetilcelulosa como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxibutilmetilcelulosa (igual o diferente de la mencionada anteriormente); gomas naturales o sintéticas y sus derivados, y en particular goma xantano, goma guar y pectina; almidón y derivados del almidón; quitina como quitosano; xiloglucano; alcohol de polivinilo; polivinilpirrolidona; o sus derivados

Los polímeros no iónicos también incluyen poloxámeros que tienen la siguiente fórmula:

donde "x" representa el número medio de unidades de PEO y es un número entero de aproximadamente 80 a aproximadamente 140, opcionalmente de aproximadamente 90 a aproximadamente 120, u opcionalmente de aproximadamente 95 a aproximadamente 110; "y" representa el número medio de unidades de PPO es un número entero de aproximadamente 40 a 80, opcionalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 70 y la proporción de "x" a "y" no es mayor de 4:1 (o aproximadamente 4:1), opcionalmente 3:1 (o aproximadamente 3:1), opcionalmente 2,8:1 (o aproximadamente 2,8:1), opcionalmente 2:1 (o aproximadamente 2:1), u opcionalmente 1:1 (o aproximadamente 1:1), sin embargo, la proporción de "x" a "y" es por lo menos de 2:1 (o aproximadamente 2:1), u opcionalmente 3:1 (o aproximadamente 3:1). A continuación se describen ejemplos adecuados de tales poloxámeros:

En ciertas realizaciones, el agente modificador de la viscosidad es un polímero catiónico como el policuaternio-37. Un agente modificador de la viscosidad de este tipo está disponible comercialmente, por ejemplo, de Cognis con el nombre comercial Ultragel 300 y de Ciba con el nombre comercial Salcare.

En ciertas realizaciones, el agente modificador de la viscosidad es un polímero aniónico como carboximetilcelulosa. Un agente modificador de la viscosidad de este tipo está disponible comercialmente, por ejemplo, de CP Kelco con el nombre comercial FinnFix o de Dow Chemical con el nombre comercial Walocel™.

En ciertas realizaciones, el agente modificador de la viscosidad es un polímero no iónico como el poloxámero. Un agente modificador de la viscosidad de este tipo está, por ejemplo, disponible comercialmente de BASF con el nombre comercial Pluronic.

En ciertas realizaciones, el agente modificador de la viscosidad es un polímero no iónico como hidroxipropilmetilcelulosa. Un agente modificador de la viscosidad de este tipo está disponible comercialmente, por ejemplo, de Dow Chemical con el nombre comercial Methocel E10M premium CR HPMC.

En ciertas realizaciones, el agente modificador de la viscosidad se selecciona de (o el grupo que consiste de), pero no se limita a, polímeros catiónicos como policuaternio 37, policuaternio 7, policuaternio 4, policuaternio 10; polímeros aniónicos como carboximetilcelulosa; polímeros no iónicos como hidroxipropilmetilcelulosa y poloxámero 407; o mezclas de los mismos.

En ciertas realizaciones, el agente de modificación de la viscosidad es una mezcla de un polímero no iónico como se describe en la presente y un polímero iónico, incluyendo los polímeros catiónicos y aniónicos, como se describe en la presente.

En ciertas realizaciones, el agente modificador de la viscosidad es una mezcla de dos o más polímeros seleccionados de (o el grupo que consiste de), pero no se limita a, polímeros catiónicos como policuaternio 37, policuaternio 7, policuaternio 4, policuaternio 10; polímeros aniónicos como carboximetilcelulosa; polímeros no iónicos como hidroxipropilmetilcelulosa y poloxámero 407; o mezclas de los mismos.

En ciertas realizaciones, el agente modificador de la viscosidad es una mezcla de dos o más de carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y poloxámero 407.

El o los agentes modificadores de la viscosidad se emplean en una cantidad suficiente para proporcionar a la composición de la invención con una viscosidad tal que cuando se aplica la composición al cuero cabelludo y/o al cabello, la composición no gotea fácilmente por el cuero cabelludo o fibras de cabello de manera fluida y es capaz de mantener las fibras juntas durante el período de tratamiento o aplicación.

Al mismo tiempo, la viscosidad de la composición de la invención es tal que es fácil de extender o aplicar sobre las fibras capilares de manera uniforme y permite un fácil peinado del cabello.

El o los agentes modificadores de la viscosidad pueden usarse en concentraciones que varían entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 10,0% en peso, opcionalmente entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 5,0% en peso u opcionalmente entre aproximadamente el 1,0% y el 5,0% en peso de la composición total.

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención tienen una viscosidad de aproximadamente 50 cps a aproximadamente 30000 cps, opcionalmente de aproximadamente 100 cps a aproximadamente 15000 cps, u opcionalmente de aproximadamente 500 cps a aproximadamente 10000 cps según se mide usando un Brookfield RV (husillo 4, velocidad 6 RPM a 1 minuto después del equilibrado de temperatura a 25° C± 1°C).

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención tienen una viscosidad de menos de aproximadamente 10000 cps, u opcionalmente de aproximadamente 50 cps a aproximadamente 8000 cps, opcionalmente de aproximadamente 100 cps a aproximadamente 6000 cps según se mide usando un Brookfield RV (husillo 4, velocidad 6 RPM a 1 minuto siguiendo el equilibrado de temperatura a 25° C ± 1° C).

Alternativamente, cuando la composición comprende de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 30%, opcionalmente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 25%, u, opcionalmente, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 25%, en peso, de alcohol (como se describe en la presente y, en ciertas realizaciones, etanol); de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 40%, opcionalmente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 30%, u opcionalmente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20%, en peso, de glicol (como propilenglicol o pentilenglicol); de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10%, opcionalmente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5%, u opcionalmente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 3%, en peso, de éster de alcohol Cs-C24de un ácido carboxílico (como se describe en la presente); y de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15%, opcionalmente de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 10%, u opcionalmente de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 5%, en peso, de minoxidil (o sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables del mismo), puede lograrse estabilidad de almacenamiento de la composiciones a temperaturas tanto superiores a 30° C como por debajo de 5° C incorporando una mezcla de alquil lactatos C12-C15 como el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico en combinación con por lo menos un derivado de celulosa (incluyendo la carboximetilcelulosa aniónica y las celulosas no iónicas mencionadas anteriormente). En ciertas realizaciones, se incorpora del 0,1% (o aproximadamente el 0,1%) al 20% (o aproximadamente el 20%), opcionalmente, del 0,5% (o aproximadamente el 0,5%) al 15% (o aproximadamente el 15%), u, opcionalmente, del 1% (o aproximadamente el 1%) al 5% (o aproximadamente el 5%), en peso de la composición, de la mezcla de alquil lactatos C12-C15con desde el 0,01% (o aproximadamente el 0,01%) al 5% (o aproximadamente el 5%), o, opcionalmente, desde el 0,1% (o aproximadamente el 0,1%) al 4% (o aproximadamente el 4%), opcionalmente, del 1% (o aproximadamente el 1%) al 3% (o aproximadamente el 3%), u, opcionalmente, del 0,5% (o aproximadamente el 0,5%) al 2% (o aproximadamente el 2%), en peso de la composición, de por lo menos una celulosa o derivado de celulosa (incluyendo la carboximetilcelulosa aniónica y las celulosas no iónicas mencionadas anteriormente).

En ciertas realizaciones, el agente modificador de la viscosidad también imparte propiedades de adelgazamiento por cizallamiento a las composiciones de la presente invención. El adelgazamiento por cizallamiento es un término usado en reología para describir fluidos no newtonianos que tienen una viscosidad disminuida cuando se someten a deformación por cizallamiento. Como se usa en la presente, la "viscosidad de adelgazamiento por cizallamiento" de las composiciones de la presente invención se refiere a la propiedad tipo pseudoplástica de las composiciones de tal manera que las composiciones tras la aplicación de una tensión de cizallamiento (por ejemplo, por bombeo o vertido, dispensación durante la fabricación o distribución/aplicación de las composiciones) cambia la viscosidad y se vuelve menos espesa y fluye más como agua. Como se usa en la presente, el "valor de la tensión de fluencia" se refiere a la cantidad mínima de tensión de cizallamiento (como, como resultado de la aplicación por bombeo, vertido u otra distribución/aplicación de las composiciones) necesarias antes de que comience el flujo de las composiciones o, alternativamente, el punto en el que el módulo viscoso G” de la composición se vuelve mayor que el módulo de almacenamiento G'. En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención tienen una viscosidad de adelgazamiento por cizallamiento y un valor de tensión de fluencia tal que cuando la composición se aplica a la piel del mamífero, por ejemplo, el cuero cabelludo, el cizallamiento creado por la acción de aplicación (por ejemplo, por cualquiera de los dedos o un aplicador como un rodillo o un gotero, o una brocha) permitirá que la composición se diluya y se extienda uniformemente sobre la superficie de tratamiento. Una vez aplicada la composición recupera su mayor viscosidad lo que evita goteos y escurrimientos por el cuero cabelludo o el rostro.

La propiedad de adelgazamiento por cizallamiento de las composiciones de la presente invención también puede describirse en términos del índice de adelgazamiento por cizallamiento de la composición (como se describe a continuación).

Procedimiento de medición del adelgazamiento por cizallamiento

Se realizaron mediciones reológicas (Reómetro TA Instruments ARES G2). Los valores de la tensión de fluencia se midieron realizando barridos de deformación a 1 rad/s, y tomando el valor de la tensión de fluencia como el punto donde el módulo viscoso G” se hizo mayor que el módulo de almacenamiento G' al aumentar la tensión oscilatoria. Se realizaron barridos de frecuencia de 100 a 0,1 rad/s a una deformación en el régimen viscoelástico lineal. Los pasos de la curva de flujo se realizaron aumentando la velocidad de corte de 0,1 a 1000 s-1 y permitiendo que el par alcanzara un valor estable para cada punto.

Indice de adelgazamiento _ lma Prlfuera viscosidad

por cizallamiento una segunda viscosidad

En donde la primera viscosidad es la medición obtenida de la primera tasa de cizallamiento de 1 s-1 y la segunda viscosidad es la medición obtenida de la segunda tasa de cizallamiento de 450 s-1.

Se determinó que las propiedades reológicas mencionadas anteriormente para la composición del Ejemplo 1 eran las siguientes:

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención tienen una viscosidad a una tasa de cizallamiento de 1 s-1 de aproximadamente 0,1 Pas a aproximadamente 15 Pas, u opcionalmente de aproximadamente 1 Pa s a aproximadamente 10 Pa s.

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención tienen una viscosidad a una tasa de cizallamiento de 450 s-1 de aproximadamente 0,01 Pa s a aproximadamente 1 Pa s, u opcionalmente de aproximadamente 0,1 Pa s a aproximadamente 0,5 Pa s.

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención tienen un valor de tensión de fluencia de aproximadamente 0,01 Pas a aproximadamente 5 Pas, opcionalmente de aproximadamente 0,1 Pas a aproximadamente 2,0 Pa s, u opcionalmente de aproximadamente 0,1 Pa s a aproximadamente 0,95 Pa s.

En cierta realización, las composiciones de la presente invención tienen un índice de adelgazamiento por cizallamiento de 10 o más, opcionalmente de 20 o más, opcionalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500, opcionalmente de aproximadamente 20 a aproximadamente 100, u opcionalmente de aproximadamente 20 a aproximadamente 50.

Portadores tópicos farmacéuticamente aceptables

Las composiciones tópicas útiles en esta invención contienen formulaciones adecuadas para aplicación tópica en la piel y el cuero cabelludo. El término "tópico" como se emplea en la presente se refiere al uso de una composición junto con un portador farmacéutico adecuado, y se aplica de acuerdo con el método de la presente invención en el lugar de la caída del cabello, el crecimiento reducido del cabello o la calvicie por el ejercicio de la acción local. Por consiguiente, tales composiciones tópicas útiles en los métodos de la presente invención incluyen aquellas formas farmacéuticamente aceptables en las que el compuesto se aplica externamente por contacto directo con la superficie de la piel a tratar.

Las composiciones de la presente invención contienen el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico y el compuesto para el crecimiento del cabello en un portador tópico farmacéuticamente aceptable. La frase "farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, denota compatibilidad con el activo contemplado en la presente, incluyendo los activos para el crecimiento del cabello. Los portadores tópicos farmacéuticamente aceptables también son compatibles con la piel, el cuero cabelludo y cualquier sustrato queratinoso.

Por consiguiente, el portador tópico farmacéuticamente aceptable se formula de tal manera que tras la mezcla con el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico la mezcla combinada es una mezcla de múltiples fases con el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico que forma una fase y el portador tópico farmacéuticamente aceptable forma una fase separada. En ciertas realizaciones, la mezcla de múltiples fases es una mezcla bifásica.

En ciertas realizaciones, el portador tópico farmacéuticamente aceptable de la presente invención incluye uno o más solubilizantes para el compuesto para el crecimiento del cabello. Los solubilizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcoholes simples monohídricos o polihídricos, que incluyen, pero no se limitan a, agua, alcoholes C1-C3 (como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol), n-butanol como 1-butanol, n-hexanol, 2-etil-1-hexanol, alcoholes polihídricos (como etilenglicol, propilenglicol, polipropilenglicol [por ejemplo, polietilenglicol 200 (PEG 200), polietilenglicol 400 (PEG 400)], pentilenglicol, los isómeros de butanodiol, 1,5 pentandiol, 1,2,6-trihidroxihexano, 12-etil-1,3-hexanodiol, 1,7-hepatanodiol o glicerina); éter alcoholes como, por ejemplo, 1-metoxi-2-propanol, 3-etil-3-hidroximetiloxetano, alcohol tetrahidrofurfurílico, éter monometílico de etilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monobutílico de etilenglicol, éter monometílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, dietilenglicol o dipropilenglicol; solubilizantes como xileno, clorobenceno, acetato de etilo, acetato de butilo, éter dimetílico de dietilenglicol, éter dimetílico de dipropilenglicol, acetato de éter monometílico o monoetílico de etilenglicol, acetato de éter etílico y butílico de dietilenglicol, acetato de éter monometílico de propilenglicol, 1-metoxipropil-2-acetato, 3-metoxi-n-butilacetato, diacetato de propilenglicol, N-metilpirrolidona y N-metilcaprolactama, succinato de tocoferil polietilenglicol (TPGS), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), capril-caproil macrogol 8-glicérido (Labrasol) o mezclas de cualquiera de los solubilizantes mencionados anteriormente.

En ciertas realizaciones, el solubilizante de la presente invención se selecciona de uno o más alcoholes C1-C3 como etanol, n-propanol, isopropanol; uno o más alcoholes polihídricos como propilenglicol, polipropilenglicol, pentilenglicol, glicerina; acetato de etilo y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el solubilizante de la presente invención comprende etanol, isopropanol, pentilenglicol, propilenglicol, acetato de etilo, polietilenglicol y mezclas de los mismos.

En ciertas realizaciones, uno o más solubilizantes están presentes en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 60%, opcionalmente, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 50% u, opcionalmente, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 40%, en peso de la composición total.

En ciertas realizaciones, uno o más alcoholes C1-C3 están presentes en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 40%, opcionalmente, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 30%, u, opcionalmente, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 25%, en peso de la composición total.

En ciertas realizaciones, el uno o más alcoholes polihídricos están presentes en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 40%, opcionalmente, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 30% u, opcionalmente, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 25%, en peso de la composición total.

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención comprenden además agua en una cantidad de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 60%, opcionalmente, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 50% u, opcionalmente, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 40%, en peso de la composición total.

En ciertas realizaciones, para obtener composiciones "transparentes", los solubilizantes alcohólicos monohídricos (como etanol, propanol, isopropanol y mezclas de los mismos) y dihídricos (como propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol y mezclas de los mismos) se incorporan a una concentración total de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 90%, opcionalmente de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 80%, opcionalmente de aproximadamente el 35% a aproximadamente el 80%, opcionalmente, de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 75%, u, opcionalmente, de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 70%, en peso de la composición total.

El término "transparente", como se usa en la presente, significa una solución o composición de gel libre o sustancialmente libre de partículas o gotitas mayores de 2 micrómetros (opcionalmente, 1 micrómetro). El término "sustancialmente libre" como se usa con respecto a partículas o gotitas mayores de 2 micrones (opcionalmente, 1 micrón) significa composiciones en solución o gel que tienen menos de 20, opcionalmente 10, u opcionalmente 5 de las partículas o gotitas mayores de 2 micrones (opcionalmente, 1 micrón) por campo de visión de 0,5 mm2 cuando se observa con un microscopio de gran aumento (como un Hirox RH-2000E con lente MXB-5000REZ).

El término transparente también significa una solución o composición de gel libre o sustancialmente libre de turbidez cuando se inspecciona visualmente. El término "turbidez", como se usa en la presente, significa la turbidez o nebulosidad de un fluido provocada por partículas individuales (sólidos o líquidos en suspensión) que generalmente son invisibles a simple vista. Los fluidos pueden contener materia sólida o líquida en suspensión que consiste de partículas de tamaño variable. Aunque parte del material suspendido será lo suficientemente grande y pesado como para depositarse rápidamente en el fondo del recipiente (o separarse en capas distintas) si se deja reposar una muestra líquida, las partículas muy pequeñas se depositarán (o se separarán) solo muy lentamente o en absoluto si la muestra se agita regularmente o las partículas son coloidales. Estas partículas sólidas o líquidas pequeñas hacen que el líquido parezca turbio.

Una propiedad de tales partículas sólidas o líquidas es que dispersarán un haz de luz enfocado sobre ellas. Este efecto de dispersión de la luz se considera una buena medida de la turbidez en el agua. La turbidez medida de esta manera usa un instrumento llamado turbidímetro con la configuración del detector al lado del haz de luz. Cuantas más partículas flotan en el agua, más luz se dispersa hacia el detector y mayor es el valor de la luz detectada. Un valor más bajo de luz detectada indica una solución más clara o menos turbia. Las unidades de turbidez de un turbidímetro calibrado (como un turbidímetro de laboratorio HACH Modelo 2100N que funciona a temperatura ambiente [20° C]) se denominan Unidades de turbidez nefelométrica (NTU). Una formulación trasparente se define como una formulación con una NTU de menos de 10 (o aproximadamente 10), opcionalmente menos de 8 (o aproximadamente 8), u opcionalmente menos de 6 (o aproximadamente 6).

En ciertas realizaciones, cuando la composición comprende un alquil lactato C12-C18, la transparencia de la composición depende de la concentración de los alquil lactatos C12-C18.

La relación puede definirse en términos de la siguiente ecuación de "índice de constante dieléctrica relativa" (RI):

RI = (D1/D2)/% de concentración de alquil lactato C12-C18 (como porcentaje de la composición total) Dónde:

D1 = la constante dieléctrica total de todos los solventes no acuosos

D2 = la constante dieléctrica total de los solventes acuosos/la conc.

El presente inventor ha descubierto que se determinó que las composiciones que tenían un valor de RI de más de 0,15 eran composiciones transparentes.

En ciertas realizaciones, los compuestos para el crecimiento del cabello se disuelven en o contienen como componentes auxiliares uno o más ácidos solubilizantes que disuelven el minoxidil (y otros compuestos de fórmulas I y II) como ácido cítrico, ácido acético, ácido succínico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido barbitúrico, ácido protocatecuico, ácido gálico, ácido 5-nitro-2-furoico, alfa-cetoácidos y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, los ácidos solubilizantes se seleccionan de ácido cítrico, ácido láctico, alfacetoácidos o mezclas de los mismos.

Cuando se usa, el ácido láctico o lactato puede seleccionarse del grupo que consiste de ácido láctico, sales de ácido láctico, profármacos de ácido láctico y mezclas de los mismos. Las sales de ácido láctico pueden incluir, pero no se limitan a, sales alcalinas y sales alcalinotérreas. En ciertas realizaciones, el lactato se selecciona del grupo que consiste de ácido láctico, lactato de litio, lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de magnesio, lactato de calcio, lactato de zinc, lactato de manganeso y similares, y mezclas de los mismos. En otras realizaciones, el lactato se selecciona del grupo que consiste de ácido láctico, lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de magnesio, lactato de calcio, lactato de zinc, lactato de manganeso y mezclas de los mismos. En otras realizaciones más, el lactato es ácido láctico. Adicional o alternativamente, puede usarse un alfa-cetoácido como ácido componente auxiliar. En ciertas realizaciones, el alfa-cetoácido es un ácido pirúvico seleccionado del grupo que consiste de ácido pirúvico, piruvato de litio, piruvato de sodio, piruvato de potasio, piruvato de magnesio, piruvato de calcio, piruvato de zinc, piruvato de manganeso, metilpiruvato, sales de los mismos, profármacos de los mismos y mezclas de los mismos.

Cuando está presente en las composiciones de la presente invención, el uno o más ácidos solubilizantes están presentes en una cantidad adecuada para disolver el compuesto para el crecimiento del cabello. En ciertas realizaciones, uno o más ácidos solubilizantes están presentes en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10%, opcionalmente, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 7,5% u, opcionalmente, de aproximadamente el 1,0% a aproximadamente el 5,0%, en peso de la composición.

En ciertas realizaciones, el portador tópico farmacéuticamente aceptable de la presente invención incluye uno o más emulsionantes. Los emulsionantes pueden ser no iónicos, aniónicos, catiónicos y/o poliméricos. Ejemplos de emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos típicamente identificados como tales en la técnica del cuidado personal y formulaciones cosméticas, por ejemplo, emulsionantes catiónicos como cloruro de diestearildimonio, emulsionantes no iónicos como esteareth-2, esteareth-21, estearato de glicerilo, laurato de glicerilo, lecitina, estearato de glicol, estearato de glicol SE, diestearato de glicol, ésteres de sorbitán, como trioleato de sorbitán, oleato de sorbitán, estearato de sorbitán, ceteth-2, dipolihidroxiestearato de PEG-30, dilaurato de PEG-4, laureth-4, cocoato de glicerilo PEG-7, polisorbato 85, estearato de PEG-100, laurato de PEG-8, oleato de PEG-8, polisorbato 60, polisorbato 80, cetearil glucósido, Oleth-20, Ceteth-20, estearamida de aceite de ricino hidrogenado MEA de PEG-25, alcohol estearílico, alcohol cetílico; emulsionantes aniónicos como cetilfosfato de potasio; emulsionantes poliméricos como copolímeros de acriloildimetiltaurato/VP y similares y mezclas de cualquiera de los emulsionantes anteriores.

En ciertas realizaciones, el emulsionante de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de esteareth-2, estearato de glicerilo, polisorbato 60, polisorbato 80, alcohol estearílico, alcohol cetílico y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el emulsionante de la presente invención es esteareth-2, polisorbato 60 y mezclas de los mismos.

En ciertas realizaciones, el uno o más emulsionantes están presentes en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 15%, opcionalmente, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10% u, opcionalmente, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5%, en peso de la composición total.

En ciertas realizaciones, el portador tópico farmacéuticamente aceptable puede estar en cualquier forma de producto, incluyendo pomadas, pastas, geles, gelatinas, sueros, espráis de aerosoles y no aerosoles, espumas, cremas, lociones, soluciones, tónicos, suspensiones, acondicionadores sin aclarado, y similares. El término "pomada" abarca formulaciones (incluyendo cremas) que tienen bases oleaginosas, de absorción, solubles en agua y de tipo emulsión, por ejemplo, vaselina, lanolina, polietilenglicoles, así como mezclas de estos. Un análisis más detallado de los portadores específicos y componentes adicionales útiles en las composiciones de la presente invención puede encontrarse en la Publicación de Patente de Estados Unidos 2008/0145331 de Bruning et al.

En una realización, el portador tópico farmacéuticamente aceptable constituye de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 99,99%, en peso, de la composición u opcionalmente de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 95%, en peso de la composición.

Alternativamente, también pueden usarse formas portadoras de aclarado como champús, cremas de aclarado, acondicionadores, limpiadores y lociones limpiadoras.

Vesículas

Las composiciones de la presente invención también comprenden una o más vesículas líquidas. En ciertas realizaciones, las vesículas son vesículas no fosfolipídicas. La Fig. 1 es una imagen de un campo de visión microscópico obtenido usando un microscopio Olympus BX51 (como se describe a continuación) que muestra las vesículas líquidas contenidas en la composición del Ejemplo 1 (a continuación).

En ciertas realizaciones, la vesícula tiene un diámetro medio de aproximadamente 0,05 |jm a aproximadamente 20 jm, opcionalmente de aproximadamente 0,1 jm a aproximadamente 15 jm, u opcionalmente de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 10 jm. La medición del diámetro medio de las vesículas de la presente invención se describe con más detalle a continuación. En ciertas realizaciones, las vesículas son multicapa (es decir, tienen por lo menos dos capas) donde las capas tienen un espesor de capa de aproximadamente 0,01 jm a aproximadamente 2 jm, preferiblemente de aproximadamente 0,05 jm a aproximadamente 1 jm.

Puede usarse el siguiente procedimiento para determinar el diámetro medio de las vesículas en el campo de visión microscópico como se representa en la Fig. 1:

Se usó un microscopio de transmisión equipado con tecnología de cámara CCD convencional (es decir, microscopio Olympus BX51, aumento 100x) para obtener un campo de visión ampliado para adquirir una imagen microscópica de las vesículas. Las vesículas dentro del campo de visión ampliado del microscopio se detectan y sus diámetros correspondientes se midieron mediante el software de análisis de imágenes adjunto del microscopio (es decir, el software de imágenes analySIS, Olympus Soft Imaging Solutions GmbH).

La salida del análisis estadístico para la vista de campo ampliada de la Fig. 1 que se obtuvo usando el software de análisis de imágenes descrito anteriormente se muestra en la Tabla A a continuación. Se descubrió que el diámetro medio de las vesículas en el campo de visión ampliado de la Fig. 1 fue de aproximadamente 0,7 jm ± 0,83 jm.

Tabla A

La vesícula que se muestra en la Fig. 1 tiene un diámetro medio de 0,7 pm, con un diámetro mínimo de 0,13 pm y un diámetro máximo de 10,8 pm.

La Fig. 2 muestra una imagen SEM (microscopía electrónica de barrido) fracturada por congelación de la sección transversal parcial de una de las vesículas líquidas contenidas en la composición del Ejemplo I (a continuación).

La Fig. 2 también representa las múltiples capas de la vesícula líquida, mostrando los espesores de capa "a" y "b". El espesor de la capa "a" es de aproximadamente 0,4 pm y el espesor de la capa "b" es de aproximadamente 0,2 pm, medido usando la escala de medición de "2 pm" representada en la parte inferior de la imagen de la Fig. 2.

El éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico y/o el compuesto para el crecimiento del pelo puede estar presente ya sea en la vesícula o el portador tópico farmacéuticamente aceptable, o en ambos de la vesícula y el portador tópico farmacéuticamente aceptable.

Ingredientes opcionales

Activos adicionales

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención pueden, opcionalmente, incluir además un agente activo seleccionado del grupo que consiste de agentes activos adicionales para el crecimiento del cabello, agentes antiacné, agentes antimicrobianos, agentes antihongos, agentes antibióticos o antisépticos, agentes antipsoriásicos, agentes antivirales, agentes antiseborrea, agentes anticaspa, agentes activos para el tratamiento de la queratosis pilaris, agentes antiinflamatorios, vasodilatadores, absorbentes de UV y agentes anticancerígenos.

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención incluyen activos adicionales para el crecimiento del cabello. En ciertas realizaciones, el activo adicional para el crecimiento del cabello se selecciona de un grupo de compuestos que se sabe que promueven el crecimiento del cabello y están disponibles como fármacos, como diazóxido, pinacidil, bimatoprost, finasterida, un inhibidor de la 5-alfa-reductasa tipo 2 y dutasterida, un Inhibidor tipo 1- y de 2-5-alfa-reductasa, así como flutamida, bicalutamida, derivados de pregnano, derivados de progesterona, agentes experimentales como FCE 28260 y similares. También pueden utilizarse espironolactona y otros diuréticos, ya que está indicado para mujeres en algunos casos (también conocido como aldactona: un antagonista del receptor de aldosterona). También son útiles como agentes para el crecimiento del cabello los antifúngicos de azol como se menciona a continuación. Los ejemplos de antifúngicos de azol adecuados incluyen, pero no se limitan a, miconazol, ketoconazol, econazol, itraconazol, sertaconazol, fluconazol, voriconazol, clioquinol, bifoconazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, saperconazol, clotrimazol, ácido undecilénico, haloprogina, butenafina, tolnaftato, nistatina, ciclopirox olamina, terbinafina, amorolfina, naftifina, elubiol, griseofulvina, sus sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.

También son útiles en ciertas realizaciones como activo adicional para el crecimiento del cabello los remedios herbales que pueden tener una acción inhibidora de la 5-alfa-reductasa o los activos con actividad inhibidora de la dihidrotestosterona (DHT) o que inducen el crecimiento del cabello de otro modo pueden incluir: palma enana americana, □-sitosterol y Pygeum africanum. Otros activos adicionales para el crecimiento del cabello que pueden tener dicha actividad son beta-sisterol, sepicontrol y regaliz, ácido gamma-linolénico y otros ácidos grasos insaturados, zinc, cobre y sus sales, extracto de Cotinus coggygria, catequina de té verde (-)-galato de epigalocatequina (EGCG) y otros polifenoles y similares. La semilla de uva, semilla de manzana, zumo de manzana, mora, semilla de mijo, extracto de marione, cisteína, extracto de Thuja orientalis, extracto de Polygonum multiflorum thunberg, extracto de Espinosilla, Hibiscus flores de rosa sinensis, murraya koenigii, hinoquitiol, y extractos de cebada también pueden ser potenciales agentes activos para el crecimiento del cabello adicionales, aunque no se cree que sean muy comunes o satisfactorios en la consecución de resultados del crecimiento del cabello satisfactorios.

El activo adicional para el crecimiento del cabello también puede incluir agentes o extractos naturales que activan o inhiben la vía Wnt o beta-catenina como ácido valproico (VPA), sales de litio, dihidroquercetina-glucósido (DHQG), epigalocatequina galato-glucósido, agentes o extractos naturales. que pueden acelerar el crecimiento del folículo del cabello, como factor de crecimiento placentario (PlGF), reflexa (C. reflexa) etc, factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento vascular de epitelios (VEGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) como FGF 5, o FGF9, inhibidores de BMP (proteína morfogenética ósea) como 6-(4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)-3-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina, dorsomorfinas o mezclas de los mismos. También pueden usarse inhibidores de TGF-p como proantocianidinas como la procianidina B de los flavonoides.

Los activos adicionales para el crecimiento del cabello también pueden incluir inhibidores de prostaglandina D2 o agentes con propiedades antiandrogénicas Cortexolona 17a-propionato.

Otros activos adicionales para el crecimiento del cabello incluyen análogos de prostaglandinas como vsprostol, o latanoprost, bimatoprost o sus derivados, extracto de asta de ciervo, Adiantum capillus-veneris Linn. (A. capillus-veneris), ginsenósido F2) y mezclas de los mismos.

También pueden usarse mezclas de cualquiera de los ingredientes activos adicionales para el crecimiento del cabello descritos anteriormente.

Un agente antiacné es un compuesto que ha sido aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos para el tratamiento tópico del acné. Los Ejemplos de agentes antiacné adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido salicílico, peróxido de benzoilo, azufre, ácido retinoico, fermento de candida bombicola/glucosa/metil colza, agua de turba, resorcinol, limo, turba, permefina, ácido azelaico, clindamicina, adapaleno, eritromicina, sulfacetamida sódica, minociclina, tetraciclina, oxiciclina, sulfacetamida sódica, dapsona, retinoide como isotretinoína, tretinoína, etinilestradiol, norgestimato, nicotinamida y sus derivados, y combinaciones de los mismos.

Los agentes antimicrobianos son compuestos que matan a los microorganismos o previenen o inhiben su crecimiento o reproducción. Los ejemplos de agentes antimicrobianos adecuados incluyen, pero no se limitan a: etanol, propanol, betaínas, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, arginato láurico, sugarquat, cloruro de metilbencetonio, cloruro de cetipiridiunio, 2,4,4',-tricloro-2-hidroxi difenil éter (Triclosan), paraclorometaxilenol (PCMX), butilcarbamato de yodopropinilo, diazolidinilurea, digluconato de clorhexidina, acetato de clorhexideno, isetionato de clorhexideno, clorhidrato de clorhexideno, hexetidina, cuaternio 15, triclocarbono, biguanida de polihexametileno, cloruro de cetilpiridio, imidazlin urea, diazolidinil urea, 3-yodo-2-propinil-N-butilcarbamato, 2-metil-4-isotiazolin-3-ona, dimetil hidantoína, (5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)fenol, laurato de monolauril glicerilo, camellia sinensis, fermento de candida bombicola/glucosa/metil rapeseedate, peróxido de hidrógeno, fenol, poloxámero 188, PVP-yodo, tiourea, agentes antimicrobianos naturales como aceite de canela, cinamaldehído, aceite de limoncillo, aceite de clavo, extracto de palma enana americana, aceite de tomillo blanco, aceite de tomillo rojo, timol, aceite de árbol de té, extracto de corteza de pino pinaster, extracto de hoja de romero, extracto de semilla de uva y aceite de betel, compuestos que contienen plata, como nitrato de plata, lactato de plata, citrato de plata y zeolita de plata, éster de ácido graso antimicrobiano de un alcohol polihídrico, un éter graso de un alcohol polihídrico y derivados alcoxilados de los mismos, y combinaciones de los mismos.

El agente antimicrobiano incluye agentes antifúngicos como un azol. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, miconazol, ketoconazol, econazol, itraconazol, sertaconazol, fluconazol, voriconazol, clioquinol, bifoconazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, saperconazol, clotrimazol, ácido undecilénico, haloprogina, butenafina, tolnaftato, nistatina, ciclopirox olamina, terbinafina, amorolfina, naftifina, elubiol, griseofulvina, sus sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.

Los agentes antimicrobianos incluyen antibióticos o antisépticos. Ejemplos de estos incluyen, pero no se limitan a, mupirocina, sulfato de neomicina, bacitracina, polimixina B, 1-ofloxacina, tetraciclinas como clorhidrato de clortetraciclina, clorhidrato de oxitetraciclina-10 y clorhidrato de tetraciciclina, fosfato de clindamicina, sulfato de gentatmicina, metronidazol, hexilresorcinol, cloruro de metilbencetonio, fenol, compuestos de amonio cuaternario, aceite de árbol de té y combinaciones de los mismos.

Los ejemplos de agentes antipsoriásicos incluyen, pero no se limitan a, corticosteroides (por ejemplo, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, propionato de halobetasol, triamcinonida, dexametasona, fluocinonida, acetónido de fluocinolona, halcinonida, acetato de triamcinolona, hidrocortisona, venerato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, dipropionto de aclometasona, flurandrenolida, furoato de mometasona y acetato de metilprednisolona), metotrexato, ciclosporina, calcipotrieno, antralina, aceite de esquisto, elubiol, cetoconazol, alquitrán de hulla, ácido salicílico, piritiona de zinc, sulfuro de selenio, hidrocortisona, azufre, 2,2'-sulfanediilbis(4,6-diclorofenol) (bitionol), 6-hidroxi-1,3-benzoxatiol-2-ona (tioxolona), 2,7-dimetiltiantreno (mesulfeno), mentol y clorhidrato de pramoxina, y combinaciones de los mismos.

Los ejemplos de agentes antivirales incluyen, pero no se limitan a, imiquimod, podofilox, podofilina, interferón alfa, aciclovir, famciclovir, valciclovir, reticulos y cidofovir.

Agentes antiseborrea o inhibidores del sebo como elubiol.

Los ejemplos de agentes anticaspa incluyen, pero no se limitan a, piritiona de zinc, elubiol, alquitrán de hulla, ácido salicílico o sulfuro de selenio, azufre, cetoconazol, corticosteroides como acetónido de fluocinolona, cafeína y combinaciones de los mismos.

Agentes activos para el tratamiento de la queratosis pilaris. Los ejemplos de agentes activos para el tratamiento de la queratosis pilaris incluyen, pero no se limitan a, fluoracilo, imiquimod, ácido aminolevulínico y combinaciones de los mismos.

Los ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen, pero no se limitan a, agentes antiinflamatorios no esteroideos y esteroideos como corticosteroides como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona alfametil dexametasona, dexametasona-fosfato, dipropionato de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoximetasona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetónido de fluclarolona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetónido de fluosinolona, fluocinonida, butiléster de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetónido de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, acetónido de fluradrenalona, medrisona, amciafel, amcinafida, betametasona, clorprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilproprionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de betametasona y triamcinolona, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de agentes antiinflamatorios no esteroideos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de COX, inhibidores de ^lO^xe inhibidores de quinasa p38, agentes inmunosupresores como ciclosporina e inhibidores de la síntesis de citoquinas. Otros antiinflamatorios naturales incluyen, pero no se limitan a, extractos de matricaria, boswellia, aloe vera, camomila, lavanda, soja o avena, betaglucano y totarol. Otros agentes activos incluyen, pero no se limitan a, agentes que mejoran la curación de heridas como alginato de calcio, colágeno, factor de crecimiento derivado de plaquetas humano recombinante (PDGF) y otros factores de crecimiento, ketanserina, iloprost, prostaglandina E1 y ácido hialurónico (incluyendo ácido hialurónico reticulado); agentes reductores de cicatrices como manosa-6-fosfato; agentes analgésicos; agentes desbridantes como papaína y agentes desbridantes enzimáticos; y anestésicos como lidocaína y benzocaína. En una realización, la composición comprende uno o más de mentol, alcanfor, un antihistamínico o un anestésico local como tetracaína, lidocaína, prilocaína, benzocaína, bupivacaína, mepivacaína, dibucaína, etidocaína, butacaína, ciclometicaína, hexilcaína, proparacaína y lopivacaína., capsaicina o avena.

Los ejemplos de vasodilatadores incluyen: metilnicotinato, arginina, hexilnicotinato, papaverina, tolazolina, acetilcolina, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, adensosina o una combinación de los mismos.

Los ejemplos de absorbentes de UV adecuados incluyen benzofenona, bornelona, butil paba, cloruro de cinnamidopropil trimetilamonio, disulfonato de distirilbifenilo disódico, paba, metoxicinamato de potasio y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de agentes anticancerígenos incluyen: AG-490; aldesleucina; alemtuzumab; alitretinoína; alopurinol; altretamina; amifostina; An-238; anastrozol; trióxido de arsénico; asparaginasa; BCG Live (Bacillus Calmette-Guerin); bevazizumab; bexaroteno; bleomicina; busulfán; calusterona; capecitabina; capecitabina; carboplatino; carmustina; celecoxib; cetuximab; clorambucilo; cisplatino; cladribina; ciclofosfamida; ciclofosfamida; citarabina; dactinomicina; darbepoetin alfa; dasatinib; daunorrubicina; daunorrubicina, daunomicina; denileucina diftitox; dexrazoxano; docetaxel; doxorrubicina; propionato de dromostanolona; Solución B de Elliott; endostatina; epirrubicina; epoetina alfa; estramustina; fosfato de etopósido; etopósido, VP-16; exemestano; filgrastim; floxuridina; fludarabina; fluorouracilo; FTI-2777; fulvestrant; gefitinib; gemcitabina; gemcitabina; gemtuzumab ozogamicina; GGTI-298; acetato de goserelina; gosipol; hidroxiurea; ibritumomab; idarrubicina; idarrubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; IL-2; IL-12; irinotecan; letrozol; leucovorina; levamisol; lomustina; mecloretamina; mostaza nitrogenada; acetato de megestrol; melfalán, L-PAM; mercaptopurina, 6-MP; mesna; metotrexato; metoxsalen; mitomicina C; mitotano; mitoxantrona; fenpropionato de nandrolona; nofetumomab; oprelvekin; oxaliplatino; paclitaxel; pamidronato; pegademasa; pegaspargasa; pegfilgrastim; pentostatina; pentostatina; pipobroman; plicamicina; mitramicina; porfímero de sodio; PP2; procarbazina; quinacrina; rasburicasa; RC3095; rituximab; sargramostim; estreptozocina; talco; tamoxifeno; temozolomida; tenipósido, VM-26; testolactona; tioguanina, 6-TG; tiotepa; topotecán; toremifeno; tositumomab; trastuzumab; tretinoína, ATRA; U0126; mostaza de uracilo; valrubicina; vinblastina; vincristina; vinorelbina; wortmanina; y zoledronato.

En ciertas realizaciones, los activos son activos solubles en agua. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, moléculas sulfonadas como, por ejemplo, sulfato de sodio, vitaminas solubles en agua (o sus derivados) como tiamina, riboflavina (B2), ácido nicotínico, niacina, biotina (B7), folato (B9), cobalamina, pantenol, ácido panténico, colina, ácido ascórbico; proteínas solubles en agua como queratinas, colágenos, elastinas, proteínas de germen de trigo, proteínas de trigo, proteínas de soja, proteasa, proteínas de suero, proteínas del cabello; péptidos y polipéptidos solubles en agua como aminoácidos derivados de la hidrólisis de proteínas como los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 6.419.913; extractos de plantas obtenidos del proceso de extracción de agua como extractos de matricaria y extractos de soja; activos solubles en etanol incluyen agentes de depilación como tioglicolato de calcio, tioglicolato de potasio y analgésicos externos y anestésicos locales como benzocaína.

En ciertas realizaciones, el activo es soluble en aceite. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, vitaminas o sus derivados como la vitamina E, la vitamina D3, vitamina A, retinol, retinoides o melatonina.

También pueden usarse mezclas de los activos adicionales anteriores.

Algunas realizaciones de la presente invención incluyen además estabilizadores de color. Los estabilizadores de color adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidroxitolueno butilado o IRGANOX® 1010, un fenol impedido disponible de Ciba-Geigy, Hawthorne, N.Y., U.S.A.. El IRGANOX® 1010 es tetrakis [metileno(3,5-diterc-butil-4-hidroxihidrocinamato)]metano. En ciertas realizaciones, el estabilizador del color se usa en una cantidad de aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 1,0% en peso en base al peso total de las composiciones de la presente invención.

Lípido no iónico

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención incluyen además un lípido no iónico. El lípido no iónico puede formar micro o nano vesículas en una emulsión de cualquier tipo, como aceite en agua (o/w), agua en aceite (w/o), aceite en agua en silicona.

En ciertas realizaciones, los lípidos no iónicos incluyen lípidos no iónicos como monoésteres de glicerilo que tienen una cadena de ácidos grasos que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 50 átomos de carbono y opcionalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 átomos de carbono; diésteres de glicerilo que tienen una cadena de ácidos grasos que contiene de aproximadamente 5 átomos de carbono a aproximadamente 25 átomos de carbono, y opcionalmente de aproximadamente 10 átomos de carbono a aproximadamente 18 átomos de carbono; alcoholes alcoxilados; alquil fenoles alcoxilados; ácidos alcoxilados; amidas alcoxiladas; derivados de azúcares alcoxilados; derivados alcoxilados de ceras o aceites naturales; copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno; ácidos grasos de éter de polioxietileno que tienen una cadena de ácidos grasos que contiene de aproximadamente 10 átomos de carbono a aproximadamente 18 átomos de carbono; esteroides; ésteres de ácidos grasos de alcoholes en los que el ácido graso es de cadena lineal o ramificada que tiene de aproximadamente 10 átomos de carbono a aproximadamente 20 átomos de carbono y el alcohol es de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; y mezclas de los mismos en donde, opcionalmente, los lípidos alcoxilados se alcoxilan con óxido de etileno u óxido de propileno, u opcionalmente óxido de etileno.

Los ejemplos no limitativos de monoésteres de glicerilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, caprato de glicerilo, caprilato de glicerilo, cocato de glicerilo, erucato de glicerilo, hidroxiesterato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, lanolato de glicerilo, laurato de glicerilo, linolato de glicerilo, miristato de glicerilo, oleato de glicerilo, PABA de glicerilo, palmitato de glicerilo, ricinoleato de glicerilo, estearato de glicerilo, tiglicolato de glicerilo y mezclas de los mismos, opcionalmente laurato de glicerilo, miristato de glicerilo y mezclas de los mismos.

Los ejemplos no limitativos de diésteres de glicerilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, dilaurato de glicerilo, dioleato de glicerilo, dimiristato de glicerilo, diesterato de glicerilo, sesuioleato de glicerilo, lactato de estearato de glicerilo y mezclas de los mismos, opcionalmente dilaurato de glicerilo, dimiristato de glicerilo y mezclas de los mismos.

Los ejemplos no limitativos de éteres grasos de polioxietileno adecuados incluyen, pero no se limitan a, polioxietilen cetil/estearil éter, polioxietilen colesterol éter, polioxietilen laurato o dilaurato, polioxietilen estearato o diestearato, polioxietilen lauril o estearil éter, y mezclas de los mismos, en donde el polioxietileno el grupo de cabeza varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 grupos. En ciertas realizaciones, los éteres grasos de polioxietileno incluyen éter estearílico de polioxietileno, éter miristílico de polioxietileno, éter laurílico de polioxietileno que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 unidades de oxietileno y mezclas de los mismos.

Los ejemplos no limitativos de esteroides adecuados incluyen, pero no se limitan a, colesterol, betasitosterol, bisabolol y mezclas de los mismos.

Los ejemplos no limitativos de ésteres de alcoholes de ácidos grasos adecuados incluyen miristato de isopropilo, n-butirato de alifati-isopropilo, n-hexanoato de isopropilo, n-decanoato de isopropilo, palmitato de isopropilo, miristato de octidodecilo y mezclas de los mismos.

En ciertas realizaciones, el lípido no iónico en las composiciones de la invención tiene la estructura que se muestra en la fórmula I a continuación:

en donde R5 es un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 22 átomos de carbono e y está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 100, y preferiblemente, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100. Un alcohol alcoxilado preferido es la especie en la que R5 es un grupo laurilo e y tiene un valor medio de 23, que se conoce con el nombre CTFA "lauret 23" y está disponible en ICI Americas, Inc. de Wilmington, Del. con el nombre comercial, "BRIJ 35".

En otras realizaciones, el alcohol alcoxilado es un derivado etoxilado de alcohol de lanolina. El alcohol de lanolina es una mezcla de alcoholes orgánicos obtenidos de la hidrólisis de lanolina. Un ejemplo de un derivado etoxilado de alcohol de lanolina es el laneth-10, que es el éter de polietilenglicol del alcohol de lanolina con un valor medio de etoxilación de 10.

En una realización, el alcohol alcoxilado es polioxipropilen polioxietilen alquil éter, cuya estructura se muestra esquemáticamente en la fórmula II a continuación:

Formula II

en donde x:q es de aproximadamente 2:2 a aproximadamente 38:37. Un miembro ejemplar de esta clase de materiales es el material conocido con el nombre CTFA "PPG-12-Buteth-16", que se ajusta a la estructura II anterior en donde R es un grupo butilo, x tiene un valor medio de 12 e y tiene un valor medio de 16. Este material está disponible de Amerchol Corp. de Edison, N. J. con el nombre comercial "UCON Fluid 50-HB-660".

Otro tipo de lípidos no iónicos incluyen alquil fenoles alcoxilados, que generalmente se ajustan a la estructura de fórmula III:

en donde R6 es un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 22 átomos de carbono y z está entre aproximadamente 7 y 120, y preferiblemente, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 120. Un miembro especialmente preferido de esta clase de materiales es la especie en el que R6 es un grupo nonilo y z tiene un valor medio de aproximadamente 14. Este material se conoce con el nombre CTFA “nonoxinol-14” y está disponible con el nombre comercial “MAKON 14” de Stepan Company de Northfield, Ill.

Otro tipo de lípidos no iónicos incluyen los ácidos alcoxilados, que son ésteres de un ácido, más habitualmente un ácido graso, con un polialquilenglicol. Un material ejemplar de esta clase tiene el nombre CTFA "PEG-8 laurato" y la siguiente estructura mostrada en la fórmula IV:

Otro tipo de lípidos no iónicos incluye las amidas alcoxiladas que pueden conformar una o ambas de las estructuras V o VI mostradas a continuación:

Formula V

en donde n es de aproximadamente 8 a aproximadamente 100 y la suma de m más b es de aproximadamente 8 a aproximadamente 100. Un miembro ejemplar de esta clase se conoce por el nombre CTFA "PEG-6 cocoamida", que se ajusta generalmente a la estructura V en la que R’CO representa los ácidos grasos derivados del aceite de coco y n tiene un valor medio de aproximadamente 6.

Otro tipo de lípidos no iónicos incluye los derivados de azúcares alcoxilados. Un miembro ejemplar de esta clase, que se conoce con el nombre CTFA "Polisorbato 20", es una mezcla de ésteres de laurato de sorbitol y anhídridos de sorbitol, que consiste predominantemente del monoéster, condensado con aproximadamente 20 moles de óxido de etileno. Este material está disponible con el nombre comercial "TWEEN 20" de ICI Americas de Wilmington, Del.

Otro ejemplo de un derivado de azúcar alcoxilado útil en las composiciones de la invención es el sesquiestearato de metilglucosa de PEG-20, que es el éter de polietilenglicol del sesquiester de metilglucosa y ácido esteárico, contiene una media de 20 moles de óxido de etileno y está disponible con el nombre comercial, "Glucamate SSE-20" de Amerchol Corp. de Edison, N.J.

Otro tipo de lípidos no iónicos incluye los derivados alcoxilados de aceites y ceras naturales. Ejemplos de esta clase de material incluyen lanolina PEG-40, aceite de ricino PEG-40 y aceite de ricino hidrogenado PEG-40.

Otro tipo de lípidos no iónicos incluye copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno. Estos materiales se conocen generalmente con el nombre CTFA, “Poloxámero” y se ajustan a la estructura VII.:

en donde a:d:e es de aproximadamente 2:16:2 a aproximadamente 98:67:98. Los miembros ejemplares de esta clase de materiales útiles en las composiciones de la invención son "Poloxámero 101” y "Poloxámero 182", en los que a, d ye tienen valores medios de2, 16y2 y8, 30 y8, respectivamente.

En ciertas realizaciones, los lípidos no iónicos incluyen éteres grasos C4-C26 de polioxietileno, diésteres de glicerilo y mezclas de los mismos. Opcionalmente, los lípidos no iónicos incluyen éteres grasos C10-C18 de polioxietileno como polioxietilen estearil éter (steareth-10), polioxietileno miristil éter, y polioxietilen lauril éter, dilaurato de glicerilo, dimistato de glicerilo, diestearato de glicerilo, y mezclas de los mismos, en donde, opcionalmente, cada éter tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 unidades de oxietileno. Opcionalmente, el lípido no iónico es un polioxietilen estearil éter (esteareth-10).

En ciertas realizaciones, el lípido no iónico está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 20%, opcionalmente, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 15% u, opcionalmente, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10%, en peso de la composición.

Cuando está presente, la concentración del éter graso C4-C26 de polioxietileno es de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 15%, opcionalmente, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 10%, u, opcionalmente, de aproximadamente el 0,3% a aproximadamente el 5%, por peso de la composición.

La Mezcla

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención incluyen además una mezcla que comprende: 1) un ácido seleccionado del grupo que consiste de intermedios del ciclo de Kreb, alfa cetoácido intermedio no del ciclo de Kreb, derivados de los mismos y mezclas de los mismos y/o 2) un antioxidante y 3) una mezcla de ácidos grasos saturados e insaturados o una fuente de dicha mezcla de ácidos grasos saturados e insaturados.

En ciertas realizaciones, la mezcla está presente en la composición a una concentración del 0,1% (o aproximadamente el 0,1%) al 20% (o aproximadamente el 20%), opcionalmente del 0,1% (o aproximadamente el 0,1%) al 30% (o aproximadamente el 30%), opcionalmente del 0,5% (o aproximadamente el 0,5%) al 20% (o aproximadamente el 20%), u opcionalmente del 0,5% (o aproximadamente el 0,5%) al 10% (o aproximadamente el 10%), en peso, de la mezcla.

Componente Ácido de la Mezcla

En ciertas realizaciones, el componente ácido de la mezcla de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de intermedios del ciclo de Kreb, alfa cetoácidos no del ciclo de Kreb, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.

Los intermedios del ciclo de Kreb (o ciclo del ácido cítrico) útiles en la presente incluyen, entre otros, 2-oxoglutarato, fumarato, succinato, oxalacetato, citrato, cis-aconitato, isocitrato, oxalosuccinato, alfa-cetoglutarato, L-malato, ésteres de los mismos, éteres de los mismos o sales de los mismos y mezclas de los mismos.

En otras realizaciones, el componente ácido es un alfa-cetoácido intermedio no del ciclo de Kreb (o 2-oxoácido). El alfa-cetoácido (o 2-oxoácido) tiene el grupo ceto adyacente al ácido carboxílico. Por "intermedio no del ciclo de Kreb", como se usa en la presente, se entiende un compuesto o producto intermedio químico, no producido por el ciclo de Kreb o el ciclo del ácido cítrico. En ciertas realizaciones, los alfa-cetoácidos no del ciclo de Kreb adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido pirúvico (ácido alfa-cetopropiónico), ácido alfa-cetoisovalérico, ácido alfa-cetoisocaproico, sales de los mismos y mezclas de los mismos. Debe entenderse, sin embargo, que además de estos alfa-cetoácidos, el término no calificado "alfa-cetoácidos" incluye además, pero no se limita a, ácido alfa cetoglutárico.

En ciertas realizaciones, el alfa-cetoácido útil como componente ácido es un ácido pirúvico. El ácido pirúvico adecuado para su uso en la presente invención puede seleccionarse del grupo que consiste de ácido pirúvico, sales de ácido pirúvico, profármacos de ácido pirúvico y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, las sales de ácido pirúvico pueden ser sales alcalinas y sales alcalinotérreas. En ciertas realizaciones, el ácido pirúvico se selecciona del grupo que consiste de ácido pirúvico, piruvato de litio, piruvato de sodio, piruvato de potasio, piruvato de magnesio, piruvato de calcio, piruvato de zinc, piruvato de manganeso, piruvato de metilo y mezclas de los mismos.

En otras realizaciones, el ácido pirúvico se selecciona del grupo de sales que consiste de piruvato de sodio, piruvato de potasio, piruvato de magnesio, piruvato de calcio, piruvato de zinc, piruvato de manganeso y similares, y mezclas de los mismos. En otras realizaciones más, el ácido pirúvico es piruvato de sodio.

Sin estar limitado por la teoría, se cree que el componente de ácido actúa como componente de fuente de energía para la mezcla. En ciertas realizaciones, el ácido está presente en la composición en una cantidad del 0,01% (o aproximadamente el 0,01%) al 99,98% (o aproximadamente el 99,98%), u opcionalmente del 10% (o aproximadamente el 10%) al 90% (o aproximadamente el 90%), u opcionalmente del 20% (o aproximadamente el 20%) al 70% (o aproximadamente el 70%), u opcionalmente del 25% (o aproximadamente el 25%) al 50% (o aproximadamente el 50%), u opcionalmente del 30% (o aproximadamente 30%) al 40% (o aproximadamente el 40%), u opcionalmente aproximadamente el 33%, en peso, de la mezcla.

Componente Antioxidante de la Mezcla

Los antioxidantes, como se ha mencionado anteriormente, también están presentes como un componente de la mezcla de la presente invención. Generalmente, los antioxidantes son sustancias que inhiben la oxidación o suprimen las reacciones promovidas por el oxígeno o los peróxidos. Sin estar limitado por la teoría, se cree que los antioxidantes u, opcionalmente, los antioxidantes solubles en lípidos, pueden absorberse en la membrana celular para neutralizar los radicales de oxígeno y proteger de este modo los folículos pilosos del daño oxidativo. En ciertas realizaciones, el componente antioxidante puede seleccionarse del grupo que consiste de todas las formas de vitamina A, incluyendo licopeno, luteína, retinal y 3,4-didehidroretinal, todas las formas de caroteno como alfacaroteno, beta-caroteno (beta, beta-caroteno), gamma-caroteno, delta-caroteno, todas las formas de vitamina C (ácido D-ascórbico, ácido L-asórbico), todas las formas de tocoferol como la vitamina E (alfa-tocoferol, 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltri-decil)-2H-1-benzopiran-6-ol), beta-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol, tocoquinona, tocotrienol y ésteres de vitamina E que experimentan fácilmente hidrólisis a vitamina E como acetato de vitamina E y succinato de vitamina E, y sales de vitamina E como fosfato de vitamina E, profármacos de vitamina A, caroteno, vitamina C y vitamina E, sales de vitamina A, caroteno, vitamina C y vitamina E, y similares, flavonoides y mezclas de los mismos. Los flavonoides útiles en la presente pueden encontrarse en la Patente de Estados Unidos 6.051.602 de Bissett.

En otras realizaciones, el antioxidante se selecciona del grupo de antioxidantes solubles en lípidos que consiste de vitamina A, betacaroteno, tocoferol y mezclas de los mismos. En otras realizaciones más, el antioxidante es tocoferol Vitamina E o acetato de Vitamina E. En otras realizaciones más, el antioxidante es un polifenol como resveratrol o galato de epigalocatequina.

En ciertas realizaciones, el componente antioxidante está presente en la composición en una cantidad del 0,01% (o aproximadamente el 0,01%) al 99,98% (o aproximadamente el 99,98%), u opcionalmente del 10% (o aproximadamente el 10%) al 90% (o aproximadamente el 90%), u opcionalmente del 20% (o aproximadamente el 20%) al 70% (o aproximadamente el 70%), u opcionalmente del 25% (o aproximadamente el 25%) al 50% (o aproximadamente el 50%), u opcionalmente del 30% (o aproximadamente el 30%) al 40% (o aproximadamente el 40%), u opcionalmente aproximadamente el 33%, en peso, de la mezcla.

El componente de la mezcla de ácidos grasos o el componente fuente de la mezcla de ácidos grasos del aditivo

La mezcla de la presente invención también contiene como componente de la misma una mezcla de ácidos grasos saturados e insaturados, libres o unidos, o una fuente de dichos ácidos grasos saturados e insaturados útiles para proporcionar una fuente de nutrientes fácilmente disponible para los folículos pilosos.

Las mezclas adecuadas de ácidos grasos saturados e insaturados pueden derivarse de grasas y ceras animales y vegetales, materiales de huevo de mamífero o de pescado, profármacos de ácidos grasos saturados e insaturados útiles en las presentes composiciones y mezclas de los mismos. Los ácidos grasos en la mezcla de ácidos grasos pueden estar en forma de mono, di o triglicéridos, o ácidos grasos libres o mezclas de los mismos.

En una realización, la mezcla de ácidos grasos saturados e insaturados tiene una composición similar a la de la grasa humana y comprende los siguientes ácidos grasos: ácido butírico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquídico, ácido dihomolinoleico, ácido araquidónico, ácido behénico, ácido lignocérico y ácido gadoleico. Típicamente, el ácido butírico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquídico y ácido gadoleico están presentes en la mezcla en aproximadamente los siguientes porcentajes en peso, respectivamente: aproximadamente 0,2%-0,4% de ácido butírico, aproximadamente 0,1% de ácido caproico, aproximadamente 0,3-0,8% de ácido caprílico, aproximadamente 2,2-3,5% de ácido cáprico, aproximadamente 0,9%-5,5% de acido láurico, aproximadamente 2,8%-8,5% de ácido mirístico, aproximadamente 0,1%-0,6% de ácido miristoléico, aproximadamente 23,2%-24,6% de ácido palmítico, aproximadamente 1,8%-3,0% de ácido palmitoléico, aproximadamente 6,9%-9,9% de ácido esteárico, aproximadamente 36,0%-36,5% de ácido oleico, aproximdamente 20%-20,6% de ácido linoleico, aproximdamente 7,5%-7,8% de ácido linoleico, aproximdamente 1,1%-4,9% de ácido araquídico, aproximadamente 2%-3% de ácido dihomolinoleico, aproximadamente 7%-9% de ácido araquidónico, aproximadamente 3%-4% de ácido behénico, aproximadamente 11%-13% de ácido lignocérico y aproximadamente 3,3%-6,4% de ácido gadoleico.

En otra realización, la mezcla de ácidos grasos de ácidos grasos saturados e insaturados tiene una composición similar a la grasa de pollo y comprende los siguientes ácidos grasos: ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido pentadecanoico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido margárico, ácido margaroleico ácido, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquídico y ácido gadoleico. Opcionalmente, el ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido pentadecanoico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido margárico, ácido margaroléico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquídico y ácido gadoleico están presentes en la mezcla en aproximadamente los siguientes porcentajes en peso, respectivamente: aproximadamente 0,1% de ácido láurico, aproximadamente 0,8% de ácido mirístico, aproximadamente 0,2% de ácido miristoleico, aproximadamente 0,1% de ácido pentadecanoico, aproximadamente 25,3% de ácido palmítico, aproximadamente 7,2% de ácido palmitoleico, aproximadamente 0,1% de ácido magárico, aproximadamente 0,1% de ácido heptadecenoico, aproximadamente 6,5% de ácido esteárico, aproximadamente 37,7% de ácido oleico, aproximadamente 20,6% de ácido linoleico, aproximadamente 0,8% de ácido linolénico, aproximadamente 0,2% de ácido araquídico, y aproximadamente 0,3% de ácido gadoleico.

En ciertas otras realizaciones, la mezcla de ácidos grasos de ácidos grasos saturados e insaturados tiene una composición similar a la lecitina. La lecitina (fosfatidilcolina) es un fosfátido que se encuentra en todos los organismos vivos (plantas y animales) y es un componente significativo del tejido nervioso y la sustancia cerebral. La lecitina es una mezcla de diglicéridos de ácido esteárico, ácido palmítico y ácido oleico, enlazados al éster de colina del ácido fosfórico. El producto comercial es predominantemente lecitina de soja obtenida como subproducto en la fabricación de aceite de soja. La lecitina de soja contiene en peso ácido palmítico 11,7%, ácido esteárico 4,0%, ácido palmitoleico 8,6%, ácido oleico 9,8%, ácido linoleico 55,0%, ácido linolénico 4,0%, ácidos C20 a C22 (incluyendo ácido araquidónico) 5,5%. La lecitina puede representarse por la fórmula: CsH17O5NR9R10 en donde cada uno de R9 y R10 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de ácido esteárico, ácido palmítico y ácido oleico.

En ciertas otras realizaciones, la mezcla de ácidos grasos saturados e insaturados tiene una composición similar a la yema de huevo. La composición (en peso) de la mezcla de ácidos grasos más prevalente en la yema de huevo puede dividirse en peso:

A. ácidos grasos insaturados como ácido oleico (aproximadamente el 47%), ácido linoleico (aproximadamente el 16%), ácido palmitoleico (aproximadamente el 5%) y ácido linolénico (aproximadamente el 2%); y

B. ácidos grasos saturados: como el ácido palmítico (aproximadamente el 23%), el ácido esteárico (aproximadamente el 4%) y el ácido mirístico (aproximadamente el 1%).

La yema de huevo también es una fuente de lecitina.

Las mezclas de ácidos grasos anteriores (o fuentes de mezclas de ácidos grasos) y los porcentajes de ácidos grasos presentes en las varias mezclas de ácidos grasos (o fuentes de las mismas) se proporcionan como ejemplos. El tipo exacto de ácido graso presente en la mezcla de ácidos grasos (o fuentes de mezcla) y la cantidad exacta de ácido graso empleada en la mezcla de ácidos grasos (o fuentes de mezcla) pueden variarse para obtener el resultado deseado en el producto final tales variaciones están ahora dentro de las capacidades de los expertos en la técnica sin la necesidad de una experimentación indebida.

En ciertas realizaciones de la presente invención, la mezcla de ácidos grasos o la fuente de mezcla de ácidos grasos comprende por lo menos 7, opcionalmente por lo menos 14 y opcionalmente por lo menos 22 ácidos grasos insaturados o saturados seleccionados del grupo que consiste de, pero no se limita a, ácido butírico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquídico, ácido gadoleico, ácido pentadecanoico, ácido margárico, ácido margaroléico, ácido behénico, ácido dihomolinoleico, ácido araquidónico y ácido lignocérico. Otros ácidos grasos útiles pueden encontrarse en la Patente de Estados Unidos 4.874.794 de Adachi et al.

En ciertas realizaciones, la mezcla de ácidos grasos en la mezcla se obtiene o proviene de mezclas de aceites. Por ejemplo, el aceite de semilla de algodón tiene una proporción de 2:1 de ácidos grasos poliinsaturados a saturados. Su perfil de ácidos grasos generalmente consiste de un 70% de ácidos grasos insaturados, incluyendo el 18% de monoinsaturados (oleico), el 52% de poliinsaturados (linoleico) y el 26% de saturados (principalmente palmítico y esteárico). Más específicamente, el aceite de semilla de algodón tiene ácidos grasos presentes en la mezcla en aproximadamente los siguientes porcentajes en peso, respectivamente: aproximadamente el 0,5-2.0% de ácido mirístico, aproximadamente el 17,0-29,0% de ácido palmítico, menos de aproximadamente el 1,5% de ácido palmitoleico, aproximadamente el 1,0-4,0 % de ácido esteárico, aproximadamente el 13,0-44,0% de ácido oleico, aproximadamente el 40,0-63,0% de ácido linoleico y aproximadamente el 0,1-2,1% de ácido linolénico.

La manteca de cacao tiene ácidos grasos presentes en una mezcla en aproximadamente los siguientes porcentajes en peso, respectivamente: por lo menos aproximadamente el 0,1% de ácido mirístico, aproximadamente el 0,5-26,3% de ácido palmítico, por lo menos aproximadamente el 0,4% de ácido palmitoleico, aproximadamente el 0,5-33,8% de ácido esteárico, aproximadamente el 0,5-34,4% de ácido oleico y aproximadamente el 0,5-3,1% de ácido linoleico.

En un estudio se determinó que el aceite de oliva tiene ácidos grasos presentes en una mezcla en aproximadamente los siguientes porcentajes en peso, respectivamente: aproximadamente el 0,5-9,0% de ácido palmítico, por lo menos aproximadamente el 0,4% de ácido palmitoleico, aproximadamente el 0,5-2,7% de ácido esteárico, aproximadamente el 0,5-80,3% de ácido oleico, aproximadamente el 0,5-6,3% de ácido linoleico y aproximadamente el 0,5-0,7% de ácido linolénico.

Los aceites adecuados para su uso como fuente de mezcla de ácidos grasos incluyen, pero no se limitan a, aceite de Adansonla digitata; aceite de albaricoque (Prunus armeniaca); aceite de Argania spinosa; aceite de Argemone mexicana; aceite de aguacate (Persea gratissima); aceite de babasú (Orbignya olelfera); aceite de semilla de bálsamo de menta (Melissa officinalis); aceite de almendra amarga (Prunus amygdalus amara); aceite de cereza amarga (Prunus cerasus); aceite de grosella negra (Ribes nigrum); aceite de semilla de borraja (Borago officinalis); aceite de nuez de Brasil (Bertholletia excelsa); aceite de semilla de bardana (Arctium lappa); mantequilla; aceite de calophyllum tacamahaca; aceite de camelia kissi; aceite de semilla de camellia oleifera; aceite de canola; aceite de semilla de alcaravea (Carum carvi); aceite de zanahoria (Daucus carota sativa); aceite de nuez de anacardo (Anacardium occidentale); benzoato de aceite de ricino; aceite de ricino (Ricinus communis); cefalinas; aceite de chaulmoogra (Taraktogenos kurzii), aceite de chía (Salvia hispanica); manteca de cacao (Theobrama cocao); aceite de coco (Cocos nucifera); aceite de hígado de bacalao; aceite de café (Coffea arabica); aceite de germen de maíz (Zea mays); aceite de maíz (Zea mays); aceite de semilla de algodón (Gossypium); aceite de pepino (Cucumis sativus); aceite de cadera de rosa de perro (Rosa canina); aceite de huevo; aceite de emu; aceite de soja epoxidado; aceite de onagra (Oenothera biennis); aceite de hígado de pescado; aceite de gevuina avellana; mantequilla de cabra; aceite de semilla de uva (Vitis vinifera); aceite de nuez de avellana (Croylus americana); aceite de nuez de avellana (Corylus aveilana); lípidos placentarios humanos; aceite de cártamo híbrido (Carthamus tinctorius); aceite de semilla de girasol híbrido (Helianthus annuus); aceite de isatis tinctoria; aceite de lágrimas de job (Coix lacrymajobi); aceite dejojoba; aceite de semilla de kiwi (Actinidia chinensis); aceite de nuez de kukui (Aleurites moluccana); manteca de cerdo; aceite de linaza (Linum usitatissiumum); aceite de altramuz (Lupinus albus); aceite de nuez de macadamia; aceite de semilla de macadamia ternifolia; aceite de semilla de macadamia integrifolia; aceite de soja maleado; aceite de semilla de mango (Mangifera indica); aceite de marmota; aceite de semilla de espuma de prado (Limnanthes fragraalba); aceite de lacha; lípidos de la leche; aceite de visón; aceite de moringa pterygosperma; aceite de mortierella; aceite de semilla de rosa mosqueta (Rosa moschata); aceite de pata de vaca; aceite de semilla de neem (Melia azadirachta); aceite de almendra de avena (Avena sativa); aceite de cascarilla de oliva (Olea europaea); aceite de oliva (Olea europaea); lípidos omentales; aceite de reloj anaranjado; aceite de avestruz; aceite de maíz oxidado; aceite de semilla de palma (Elaeis guineensis); aceite de palma (Elaeis guineensis); aceite de pasiflora (Passiflora edulis); aceite de pepita de melocotón (Prunus persica); aceite de cacahuete (Arachis hypogaea); aceite de nuez pecana (Caiya illinoensis); aceite de pengawar djambi (Cibotium barometz); aceite de pistacho (Pistacia vera); lípidos placentarios; aceite de amapola (Papaver orientale); aceite de semilla de calabaza (Cucurbita pepo); aceite de quinoa (Chenopodium quinoa); aceite de colza (Brassica campestris); aceite de salvado de arroz (Oryza sativa); aceite de germen de arroz (Oryza sativa); aceite de cártamo (Carthamus tinctorius); aceite de salmón; aceite de semilla de sándalo (Santalum album); aceite de espino amarillo (Hippophae rhamnoides); aceite de sésamo (Sesamum indicum); aceite de hígado de tiburón; manteca de karité (Butyrospermum parkii); lípidos del gusano de seda; lípidos cutáneos; aceite de soja (glicina de soja); lípido de soja; Esfingolípidos; aceite de semilla de girasol (Helianthus annuus); aceite de almendra dulce (Prunus amygdalus dulcis); aceite de hueso de cereza dulce (Prunus avium); aceite de tali; sebo; aceite de árbol de té (Melaleuca alternifolia); aceite de telphairia pedata; aceite de tomate (Solanum lycopersicum); aceite de trichodesma zeylanicum; aceite de atún; aceite vegetal; aceite de nuez (Juglans regia); lípidos de salvado de trigo; y aceite de germen de trigo (Triticum vulgare) y mezclas de los mismos.

En ciertas realizaciones, el aceite está presente en las composiciones de la presente invención en una cantidad total del 0,01% (o aproximadamente el 0,01%) al 99,98% (o aproximadamente el 99,98%), u opcionalmente del 10% (o aproximadamente el 10%) al 90% (o aproximadamente el 90%), u opcionalmente del 20% (o aproximadamente el 20%) al 70% (o aproximadamente el 70%), u opcionalmente del 25% (o aproximadamente el 25%) al 50% (o aproximadamente el 50%), u opcionalmente del 30% (o aproximadamente el 30%) al 40% (o aproximadamente el 40%), u opcionalmente aproximadamente el 33%, en peso de la mezcla.

En ciertas realizaciones, la mezcla de aceite usada como fuente de la mezcla de ácidos grasos se forma a partir de aceites seleccionados para proporcionar la siguiente composición de ácidos grasos: 0,3% (o aproximadamente 0,3%) de ácido mirístico, 19% (o aproximadamente 19%) de ácido palmítico, 0,5% (o aproximadamente 0,5%) de ácido palmitoleico, 13% (o aproximadamente 13%) de ácido esteárico, 44,4% (o aproximadamente 44,4%) de ácido oleico, 21,3% (o aproximadamente 21,3%) de ácido linoleico y 0,5% (o aproximadamente 0,5%) de ácido linolénico. En ciertas realizaciones, la mezcla de aceite usada como fuente de la mezcla de ácidos grasos se forma a partir de aceites seleccionados del grupo que consiste de manteca de cacao, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y mezclas de los mismos.

En ciertas realizaciones, la mezcla de ácidos grasos o la fuente de la mezcla de ácidos grasos está presente en las composiciones de la presente invención en una cantidad del 0,01% (o aproximadamente el 0,01%) al 99,98% (o aproximadamente el 99,98%), u opcionalmente del 10% (o aproximadamente el 10%) al 90% (o aproximadamente el 90%), u opcionalmente del 20% (o aproximadamente el 20%) al 70% (o aproximadamente el 70%), u opcionalmente del 25% (o aproximadamente el 25%) al 50 % (o aproximadamente el 50%), u opcionalmente del 30% (o aproximadamente el 30%) al 40% (o aproximadamente el 40%), u opcionalmente aproximadamente el 33%, en peso de la mezcla.

En ciertas realizaciones, la proporción del componente ácido al componente de la mezcla de ácidos grasos en una base peso/peso es de 0,01:1 (o aproximadamente 0,01:1) a 1:0,01 (o aproximadamente 1:0,01), opcionalmente de 1:1 (o aproximadamente 1:1) a 1:0,1 (o aproximadamente 1:0,1), opcionalmente de 1:1 (o aproximadamente 1:1) a 1:0,5 (o aproximadamente 1:0,5), u opcionalmente, 1:1 (o aproximadamente 1:1).

En ciertas realizaciones, la proporción del componente de la mezcla de ácidos grasos al componente antioxidante en una base peso/peso es de 0.01:1 (o aproximadamente 0.01:1) a 1:0,01 (o aproximadamente 1:0,01), opcionalmente de 1:1 (o aproximadamente 1:1) a 1:0,1 (o aproximadamente 1:0,1), opcionalmente de 1:1 (o aproximadamente 1:1) a 1:0,5 (o aproximadamente 1:0,5).

En ciertas realizaciones, la proporción del componente de ácido pirúvico o el componente de mezcla de ácidos grasos al componente antioxidante en una base peso/peso es de 1:1 (o aproximadamente 1:1) a 1:0,01 (o aproximadamente 1:0,01).

Otros materiales:

También pueden estar presentes varios otros materiales en las composiciones útiles en la presente invención. Estos incluyen humectantes, proteínas y polipéptidos, conservantes, un agente alcalino y mezclas de los mismos. Las composiciones de la presente invención también pueden comprender agentes quelantes (por ejemplo, EDTA, ácido cítrico, ácido fítico) y conservantes (por ejemplo, parabenos). Además, las composiciones tópicas útiles en la presente pueden contener adyuvantes cosméticos convencionales, como colorantes, filtros solares (por ejemplo, dióxido de titanio), pigmentos y fragancias. Un análisis más detallado de estos y otros materiales puede encontrarse en la Publicación de Patente de Estados Unidos 2008/0145331 de Bruning et al. así como en la Patente de Estados Unidos N° 5.658.956 de Martin et al.

También pueden usarse mezclas de los conservantes anteriores.

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención tienen un pH aparente de 4,0 (o aproximadamente 4,0) a 7,0 (o aproximadamente 7,0), opcionalmente de 4,0 (o aproximadamente 4,0) a 6,0 (o aproximadamente 6,0), opcionalmente de 4,5 (o aproximadamente 4,5) a 5,5 (o aproximadamente 5,5), En ciertas realizaciones de aclarado o lavado, las composiciones de la presente invención tienen un pH aparente de 3,0 (o aproximadamente 3,0) a 8,0 (o aproximadamente 8,0), opcionalmente de 4,0 (o aproximadamente 4,0) a 6,0 (o aproximadamente 6,0).

Métodos de uso

El uso de las composiciones de esta invención para acelerar el inicio de la fase anágena del crecimiento del cabello en un mamífero y/o aumentar la velocidad a la que aparece el cabello terminal en la piel mediante la aplicación tópica de las presentes composiciones se determinó mediante los estudios en ratones descritos a continuación.

En ciertas realizaciones, las composiciones de esta invención deben aplicarse tópicamente al área deseada del cuerpo de mamífero o humano por lo menos una vez al día durante por lo menos 11 semanas, opcionalmente por lo menos 9 semanas u opcionalmente por lo menos 7 semanas. Los beneficios para el crecimiento del cabello de la presente invención pueden mantenerse indefinidamente mediante la administración crónica de las composiciones de la presente invención.

EJEMPLOS

Las composiciones de la presente invención descritas en los siguientes ejemplos ilustran realizaciones específicas de las composiciones de la presente invención, pero no se pretende que sean limitativos de las mismas. Los Ejemplos 1 a 17 no son realizaciones de la presente invención sino ejemplos útiles para comprender la invención.

Ejemplo 1

La formulación de tratamiento N° 1 (Tabla 1) se prepara como se describe a continuación usando tecnología de mezclado convencional.

Tabla 1 - Formulación de Tratamiento N°1

La formulación de tratamiento N° 1 se prepara de acuerdo con el siguiente procedimiento:

(1) Se añade el etanol a un primer vaso de precipitados de tamaño adecuado equipado con un mezclador superior.

(2) Se añaden al vaso de precipitados el pentilenglicol, la glicerina, el ácido cítrico (si procede) y el ácido láctico y la mezcla se mezcla durante aproximadamente 2 minutos.

(3) Se añaden el minoxidil y BHT al vaso de precipitados y se agita durante unos 10 minutos o hasta que se disuelven.

(4) El agua se añade lentamente y la mezcla se mezcla durante aproximadamente 2 minutos.

(5) En un segundo vaso de precipitados separado equipado con una placa calefactora y un agitador magnético, se premezclan steareth-10, steareth-2, lactato de cetilo y acetato de tocoferol para formar una fase oleosa. (6) La premezcla se calienta a aproximadamente 60° C y se agita con la barra de agitación magnética hasta que se disuelve o se funde y la fase oleosa es uniforme.

(7) La premezcla se añade con agitación a la fase acuosa que contiene minoxidil en el primer vaso de precipitados y se mezcla durante aproximadamente 5 minutos.

(8) El piruvato de sodio se añade al primer vaso de precipitados y se mezcla durante aproximadamente 3 minutos.

(9) Se añade el Policuaternio 37 al primer vaso de precipitados y la mezcla del primer vaso de precipitados se homogeneiza a 7.000 rpm usando un homogeneizador Silverson L4RT (Silverson, Birmingham, UK) durante aproximadamente 5 minutos.

Ejemplo 2

Permeabilidad cutánea in vitro de composiciones de minoxidil al 5% a través de la piel de cadáver humano. Un estudio de penetración cutánea evaluó la penetración de minoxidil en diferentes capas de piel para la Formulación de tratamiento de la invención N° 1 del Ejemplo 1 frente a una solución tópica de minoxidil al 5% de Walgreen disponible comercialmente que se usó como Formulación de tratamiento comparativo N° 2. Se midió que el pH de la solución tópica de minoxidil al 5% de Walgreen era de 8,1.

Se usó un método de celdas de difusión de Franz bien conocido (como se enseña en la US20020006418 A1). Las celdas de Franz tenían un diámetro de 0,5 cm2y un volumen de receptor líquido de 5 ml. Se añadió una barra agitadora magnética en el compartimento donante. El receptor líquido se llenó con solución salina tamponada con fosfato (PBS). Se eliminaron las burbujas de aire del compartimento donante. El sistema se termostatizó a 37° C por encima de un agitador magnético para asegurar la homogeneidad del receptor líquido durante el experimento. Se cortó una muestra de piel de cadáver de un banco de tejidos comercial (Ohio Valley Tissue and Skin Center, Cincinnati, OH, dermatomizado a aproximadamente 0,4 mm) para ajustarse a la celda de difusión de vidrio y se montó piel en la celda de Franz. Se aplicó una muestra de prueba de 20 microlitros sobre la superficie de la piel. Se recogieron muestras del compartimento receptor en puntos temporales programados de 0, 1, 3 y 6 horas.

Al final del estudio, se lavó la superficie de la piel con un hisopo de algodón de receptor líquido (PBS). Después del lavado, la extracción de la piel se realizó en piel completa o en capas de piel separadas de epidermis y dermis. Las muestras recogidas del compartimento receptor y de la extracción de piel se analizaron para determinar los niveles de minoxidil con un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de Waters con el procedimiento que se indica a continuación. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Los niveles medios finales de minoxidil en diferentes capas de la piel se expresan en microgramos (|jg) para 3 repeticiones diferentes. También se llevó a cabo un estudio de equilibrio de masa de minoxidil y el % de recuperación de minoxidil fue mejor del 95% tanto para el control como para la formulación de la invención.

Procedimiento de HPLC para la cuantificación de minoxidil

Se usó un sistema HPLC (sistema HPLC Waters Alliance®) para medir minoxidil con respuesta de absorción UV a 286 nm. Se usó una columna de HPLC Luna 5 pM C18(2) 250 x 4,6 mm (Phenomenex) para separar el analito de minoxidil de otras impurezas en las muestras de extracto para enjuague de superficie, cinta desprendida, epidermis, dermis y solución receptora. La fase móvil era isocrática al 80% (agua/metanol/ácido acético 70:29:1 agua/metanol/ácido acético - pH 3,3): metanol al 20%.

Debido a que el tejido objetivo para la administración tópica de minoxidil son los folículos pilosos (o “raíces” del cabello) que residen profundamente en la dermis, solo el minoxidil que penetra y cruza la capa de la dermis puede llegar a los folículos pilosos y, por lo tanto, es de importancia práctica. El lactato de cetilo (o un éster de alcohol Cs-C24de un ácido carboxílico) que contenía la Formulación de tratamiento de la invención N° 1 proporcionó una administración de minoxidil significativamente mejorada más profunda en la piel humana en comparación con la Formulación de tratamiento comparativa N° 2 (es decir, aproximadamente en un 400% en la dermis, que es donde se encuentra el bulbo piloso), especialmente en los tejidos de la piel, como lo demuestran los resultados de la Tabla 2. Además, la Formulación de tratamiento de la invención N° 1 proporcionó una mayor penetración descrita anteriormente a pesar de la Formulación de tratamiento comparativa N° 2 que contiene cantidades significativas de dos potenciadores de la permeación de la piel bien conocidos, concretamente, etanol (30%) y propileno glicol (50%).

(Ver Williams AC1, Barry BW, "Penetration enhancers" Adv Drug Deliv Rev. 27 de marzo de 2004; 56(5):603-18. La Formulación de tratamiento de la invención N° 1, por el contrario, contiene solo 20% de etanol y 4% de glicol.

Ejemplo 3

Se realizó un estudio de crecimiento de cabello de ratones usando las composiciones de crecimiento de cabello de la presente invención como se detalla a continuación.

Procedimiento:

El estudio del crecimiento del cabello in vivo se realizó en un modelo de ratón similar al descrito en la Patente de Estados Unidos 6.419.913 B1. Se incluyeron cinco ratones hembra (ratones C3H, Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY) para cada artículo de prueba (es decir, formulaciones de prueba de la invneción y comparativas de los Ejemplos 1 y 2).

Para determinar la aceleración en el inicio de la fase anágena en los ratones C3H, se adquirieron ratones hembra C3H de 6-7 semanas de edad de Taconic Farms (Germantown, N.Y.). Los ciclos de crecimiento del pelo de los ratones C3H tienen fases anágena, catágena y telógena similares. (Miyamoto I.; Hamada K., Journal of Dermatological Science, Volumen 10, Número 1, julio de 1995, págs. 99-99 (1)). Los ciclos de crecimiento del cabello se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3

Cada fase es más corta que su fase correspondiente en humanos y está sincronizada. Esto hace que los ratones C3H sean un modelo útil para estudiar la actividad de inducción del recrecimiento del cabello por sustancias activas. Los ratones C3H tienen una ventana telógena larga desde la semana 7 hasta la semana 15. Por lo tanto, los estudios de recrecimiento del cabello típicamente comienzan en la semana 7 y terminan en la semana 15, es decir, la duración de un estudio es de aproximadamente 8 semanas.

Los ratones se alojaron en jaulas de tamaño apropiado en una habitación ambientalmente controlada con un fotoperíodo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad y se les suministró comida y agua a voluntad. El cuidado de los animales se basó en la “Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio”, publicación de NIH N° 85-23. Una vez que todos los ratones entraron en su fase telógena/de reposo prolongada del ciclo del cabello, se recortaron sobre el área dorsal aproximadamente 1,5 x 5 cm (Wahl Clippers 8900 Series, Blade N° 1086). Se recortaron cinco ratones hembra por grupo mientras estaban sedados con isoflurano de inducción y mantenimiento al 2% y 0,5 l de oxígeno. El número real de ratones representados en los datos puede variar debido a la muerte inadvertida de uno o más ratones durante el estudio.

Determinación del inicio acelerado de la fase anágena

Los ratones se afeitaron con una recortadora de pelo corto hasta dejarlos sin pelo en la espalda según se determina por inspección visual (área de 2 x 5 cm2) al inicio del estudio. Los artículos de prueba se prepararon como se ha descrito anteriormente. Los artículos de prueba se aplicaron diariamente a las áreas afeitadas de los ratones a diario a razón de 0,2 ml por dosis. Tanto la fase anágena del cabello como la cobertura del cabello se observaron mediante inspección visual y se registraron 5 días a la semana para determinar la condición del cabello de cada ratón (fase telógena: fase de reposo en el ciclo de crecimiento del cabello - la piel afeitada no mostró bulbos/raíces de cabello oscuro; fase anágena: folículos de anágena, es decir, folículos en el estado de crecimiento del ciclo de crecimiento del cabello - la piel afeitada muestra bulbos/raíces de cabello oscuro) Se hizo un registro de estudio (o Registro de fase anágena) que documente las observaciones diarias de los ratones que entran en anágeno (piel gris, la primera pista visual de un nuevo crecimiento de cabello). Los tratamientos continuaron durante 8 semanas.

Los grupos de tratamiento y las formulaciones de tratamiento se seleccionaron de la siguiente manera:

Como se muestra en la Tabla 4 a continuación, la Formulación de Tratamiento de la invención N° 1 dio como resultado que los folículos capilares pasaran del estado de reposo (fase telógena) al estado de crecimiento (fase anágena) en aproximadamente cuatro días más rápido que la Formulación de Tratamiento Comparativa N° 2.

Tabla 4 - Re istro de inico de fasa aná ena

La Tabla 5 muestra los inicios de la fase anágena para la Formulación de tratamiento comparativa N° 2 no tratada y la Formulación de tratamiento de la invención N° 1 según se registra en el registro de la fase anágena.

Tabla 5

Los datos de la Tabla 5 demuestran que el inicio de la fase anágena se produjo 4 días antes en el Grupo C (Fórmula de prueba 2) que en el Grupo B (Fórmula de prueba 1). El grupo C es 39 días antes que en el grupo A sin tratamiento.

El grado medio de cobertura de cabello terminal en los ratones de cada grupo se determinó mediante inspección visual de las imágenes tomadas semanalmente. Se usó un índice de cobertura del cabello para documentar las etapas de crecimiento del cabello de los ratones. La frase "grado de cobertura del cabello terminal" significa el porcentaje estimado medio observado del sitio tratado que está cubierto por el cabello terminal.

La frase "grado más rápido de cobertura del cabello terminal" significa que un grado de cobertura del cabello terminal se logra más rápido en el tiempo. El término "medio" significa la media de los ratones de cada grupo. El término "observadas" u "observaciones visuales" significa inspección visual.

Luego, los grupos se clasificaron en orden de mayor grado de cobertura de cabello terminal al grado más bajo de cobertura de cabello terminal de acuerdo con el siguiente sistema de puntuación de cobertura de cabello.

Sistema de puntuación de cobertura capilar

Calificación Descripción

0 Sin pelo en absoluto

1 Unos pocos parches de crecimiento de cabello, menos de % del área dorsal

2 Crecimiento de cabello que cubre aproximadamente % del área dorsal

3 Crecimiento del cabello cubre aproximadamente A del área dorsal.

4 Crecimiento del cabello cubre más de % del área dorsal

5 Crecimiento del cabello cubre completamente el área de tratamiento.

La Tabla 6 es una clasificación del grado de cobertura de cabello terminal para la Formulación de prueba 1, la fórmula de prueba 2 y sin tratar, en base a imágenes tomadas en diferentes puntos temporales.

La observación visual de las imágenes tomadas en la semana 0 (día en que se afeitaron los ratones) demostró que, en esta etapa del estudio, a todos los ratones de los grupos de prueba se les había quitado todo el cabello terminal.

Tabla 6 - Tabla de puntuación de cobertura de cabello para cabello afeitado de ratones (n=5 por célula al inicio del estudio

La clasificación en la Tabla 6 demuestra que la piel de ratones tratados con la Formulación de tratamiento de la invención N° 1 que contiene el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico (es decir, lactato de cetilo), demostraron un grado mucho más rápido de cobertura de cabello terminal que la Formulación de tratamiento comparativa N° 2.

Ejemplo 4

Las composiciones (por ejemplo, emulsión de aceite en agua) o geles que incorporan la composición para el crecimiento del cabello de la presente invención se prepararon usando tecnología de mezclado convencional y se ilustran como Formulación Comparativa A (sin el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico) y la Formulación de tratamiento de la invención B (con el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico) en la Tabla 7.

Tabla 7

La Formulación comparativa A y la Formulación de tratamiento de la invención B se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento:

(1) El alcohol etílico se añade a un primer recipiente de vidrio de tamaño adecuado con un mezclador superior. (2) Se añaden al recipiente el pentilenglicol, la glicerina, el ácido cítrico y el ácido láctico y la mezcla se mezcla durante aproximadamente 2 minutos.

(4) Se añade el agua lentamente y la mezcla se mezcla durante aproximadamente 2 minutos.

(5) En un segundo vaso de precipitados separado equipado con una placa calefactora y un agitador magnético, se mezclan previamente el steareth-10 y el acetato de cetil lactato.

(6) La premezcla se calienta a aproximadamente 60° C y se agita con la barra de agitación magnética hasta que se derrita por completo y se forme una fase oleosa uniforme.

(7) La premezcla se añade con agitación a la fase acuosa que contiene minoxidil en el primer recipiente y se mezcla durante aproximadamente 5 minutos.

(9) Se añade el Policuaternio 37 al primer recipiente y la mezcla del primer recipiente se homogeneiza a 7.000 rpm usando un homogeneizador Silverson L4RT (Silverson, Birmingham, UK) durante aproximadamente 5 minutos.

Ejemplo 5

Permeabilidad cutánea in vitro de composiciones de minoxidil al 5% a través de piel de cadáver humano. Se usó el estudio de penetración cutánea descrito en el Ejemplo 2 para evaluar la penetración de minoxidil en diferentes capas de piel para la Formulación de tratamiento de la invención B frente a la Formulación comparativa A.

Se cortó una muestra de piel de cadáver de un banco de tejidos comercial (Allosource, Centenia, CO, dermatomizada a aproximadamente 0,4 mm) para ajustarse a la celda de difusión de vidrio y se montó la piel en la celda de Franz. Se aplicó una muestra de prueba de 20 microlitros sobre la superficie de la piel. Se recogieron muestras del compartimento receptor en puntos temporales programados de 0, 2, 4 y 6 horas.

Al final del estudio, se lavó la superficie de la piel con un hisopo de algodón de receptor líquido (PBS). Después del lavado, la extracción de la piel se realizó o en piel completa o en capas de piel separadas de epidermis y dermis. Las muestras recogidas del compartimento receptor y de la extracción de piel se analizaron para determinar los niveles de minoxidil con un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de Waters con el procedimiento que se indica a continuación. Los resultados se muestran en la Tabla 8. Los niveles medios finales de minoxidil en diferentes capas de la piel se expresan en microgramos (|jg) para 3 repeticiones diferentes. También se llevó a cabo un estudio de equilibrio de masa de minoxidil y el % de recuperación de minoxidil fue mejor del 95% tanto para el control como para la formulación de la invención.

Procedimiento de HPLC para la cuantificación de minoxidil

Se usó un sistema HPLC (sistema HPLC Waters Alliance®) para medir minoxidil con respuesta de absorción UV a 286 nm. Se usó una columna de HPLC Luna 5 de pM C18(2) 250 x 4,6 mm (Phenomenex) para separar el analito de minoxidil de otras impurezas en las muestras de extracto para enjuague de superficie, cinta desprendida, piel (epidermis/dermis) y solución receptora. La fase móvil era isocrática al 80% (70:29:1 de agua/metanol/ácido acético, pH 3,3): metanol al 20%.

T l

Como el tejido objetivo para la administración tópica de minoxidil son los folículos pilosos (o “raíces” del cabello) que residen profundamente en la dermis, solo el minoxidil que penetra y cruza la capa de la piel puede llegar a los folículos pilosos y, por lo tanto, es de importancia práctica. El lactato de cetilo (o éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico) que contiene Formulación de tratamiento de la invención B proporcionó una administración de minoxidil significativamente mejorada más profundamente en la piel humana frente a la Formulación comparativa A (es decir, en aproximadamente un 206% en los tejidos de la piel) como lo demuestran por los resultados de la Tabla 8.

Ejemplo 6

Las composiciones para la Formulación comparativa X (sin el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico) y la Formulación de la invención Y (con el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico)

Las composiciones que incorporan la composición de la presente invención pueden prepararse usando tecnología de mezclado convencional y se ilustran como Ejemplo Comparativo X y Ejemplo de la invención Y en la Tabla 9.

Tabla 9

La Formulación Comparativa X y la Formulación de la invención Y se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: 1

(1) El alcohol etílico se añade a un recipiente de vidrio de tamaño adecuado con un mezclador superior.

(2) El pentilenglicol, la glicerina, el ácido cítrico y el ácido láctico se añaden al recipiente en el paso (1) y la mezcla se mezcla durante aproximadamente 2 minutos.

(3) El minoxidil y el BHT se añaden al recipiente y se agita durante aproximadamente 10 minutos o hasta que se disuelva por completo. Para la Fórmula comparativa, se omite el proceso (5) y (6).

(4) Se añade agua al recipiente de mezclado anterior. Luego, se añade lentamente Policuaternio-37 al recipiente de mezclado y se mezcla hasta que se disuelva completamente.

(5) En un segundo recipiente de vidrio separado equipado con una placa calefactora y un agitador magnético, se pesa la premezcla de lactato de cetilo y se calienta a aproximadamente 45° C y se agita con una barra de agitación magnética hasta que se derrite por completo.

(6) La premezcla se añade con agitación a la fase acuosa que contiene minoxidil en el primer recipiente y se mezcla durante aproximadamente 5 minutos.

Ejemplo 7

Permeabilidad cutánea in vitro de composiciones de minoxidil al 5% a través de piel de cadáver humano. Un estudio de penetración cutánea evaluó la penetración del minoxidil en diferentes capas cutáneas para la Formulación Comparativa X y la Formulación de la invención Y.

Se usó el estudio de penetración cutánea descrito en el Ejemplo 2 para evaluar la penetración del minoxidil en diferentes capas cutáneas para la Formulación Comparativa X y la Formulación de la invención Y.

Se cortó una muestra de piel de cadáver de un banco de tejidos comercial (Allosource, Centenia, CO, dermatomizada a aproximadamente 0,4 mm) para ajustarse a la celda de difusión de vidrio y se montó la piel en la celda de Franz. Se aplicó una muestra de prueba de 20 microlitros sobre la superficie de la piel. Se recogieron muestras del compartimento receptor en puntos temporales programados de 0, 6 y 24 horas.

Al final del estudio, se lavó la superficie de la piel con un hisopo de algodón de receptor líquido (PBS). Después del lavado, la extracción de la piel se realizó en piel completa o en capas de piel separadas de epidermis y dermis. Se analizaron las muestras recogidas del compartimento receptor y de la extracción de piel para determinar los niveles de minoxidil con un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de Waters con el procedimiento que se enumera a continuación. Los resultados se muestran en la Tabla 10. Los niveles medios finales de minoxidil en diferentes capas de la piel se expresan en microgramos (|jg) para 3 repeticiones diferentes. También se realizó un estudio de equilibrio de masas de minoxidil y el% de recuperación de minoxidil fue mejor que el 92,5% tanto para la formulación comparativa como para la de la invención.

Procedimiento de HPLC para la cuantificación de minoxidil

Se usó un sistema HPLC (sistema HPLC Waters Alliance®) para medir minoxidil con respuesta de absorción UV a 286 nm. Se usó una columna de HPLC Luna de 5 pM C18(2) 250 x 4,6 mm (Phenomenex) para separar el analito de minoxidil de otras impurezas en las muestras de extracto para enjuague de superficie, cinta desprendida, epidermis, dermis y solución receptora. La fase móvil era isocrática al 80% (70:29:1 de agua/metanol/ácido acético, pH 3,3): metanol al 20%.

T l 1

Como el tejido objetivo para la administración tópica de minoxidil son los folículos pilosos (o "raíces" del cabello) que residen en las profundidades de la dermis, solo la porción de minoxidil que penetra y cruza la capa de la piel podría alcanzar los folículos pilosos, por lo tanto, tiene importancia práctica. El lactato de cetilo (o éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico) que contiene Formulación de la invención Y proporcionó una administración de minoxidil significativamente mejorada profunda en la piel humana frente a la Formulación comparativa X (es decir, en aproximadamente el 470% en la dermis), como lo demuestran los resultados en la Tabla 10.

Ejemplo 8

Puede prepararse una composición que incorpora la composición de la presente invención usando tecnología de mezclado convencional y se ilustra en la Tabla 11.

Tabla 11

Ejemplo 9

La Formulación de tratamiento comparativa A'' y la Formulación de tratamiento de la invención B'' (Tabla 15) se preparan como se describe a continuación usando tecnología de mezclado convencional.

Tabla 12

La Formulación de tratamiento comparativa A'' y la Formulación de tratamiento de la invención B'' se preparan de acuerdo con el siguiente procedimiento:

(1) Se añade el etanol a un primer vaso de precipitados de tamaño adecuado con un mezclador superior.

(2) Se añaden pentilenglicol, glicerina, ácido cítrico, y ácido láctico, minoxidil y BHT al vaso de precipitados y la mezcla se mezcla durante aproximadamente 10 minutos o hasta que se disuelve.

(3) El agua se añade lentamente y la mezcla se mezcla durante aproximadamente 2 minutos.

(4) En un segundo vaso de precipitados separado equipado con una placa calefactora y un agitador magnético, se premezclan steareth-10, steareth-2, acetato de tocoferol, aceites vegetales y/o lactato de cetilo para formar una fase oleosa con un calentamiento a aproximadamente 60° C y se agita con la barra de agitación magnética hasta que se disuelve o se derrite y la fase oleosa es uniforme.

(5) La premezcla se añade con agitación a la fase acuosa que contiene minoxidil en el primer vaso de precipitados y se mezcla durante aproximadamente 5 minutos.

(6) El piruvato de sodio se añade al primer vaso de precipitados y se mezcla durante aproximadamente 3 minutos.

(7) Se añade el Policuaternio 37 al primer vaso de precipitados y la mezcla del primer vaso de precipitados se homogeneiza a 7.000 rpm usando un homogeneizador Silverson L4RT (Silverson, Birmingham, UK) durante aproximadamente 5 minutos.

Ejemplo 10

Permeabilidad cutánea in vitro de composiciones de minoxidil al 5% a través de piel de cadáver humano. Se usó el estudio de penetración cutánea descrito en el Ejemplo 5 para evaluar la penetración de minoxidil en diferentes capas cutáneas para la Formulación de tratamiento de la invención B'' frente a la Formulación comparativa A''.

Se cortó una muestra de piel de cadáver de un banco de tejidos comercial (Allosource, Centenia, CO, dermatomizada a aproximadamente 0,4 mm) para ajustarse a la celda de difusión de vidrio y se montó la piel en la celda de Franz. Se aplicó una muestra de prueba de 20 microlitros sobre la superficie de la piel. Se recogieron muestras del compartimento receptor en puntos temporales programados de 6 y 24 horas.

Al final del estudio, se lavó la superficie de la piel con un hisopo de algodón de receptor líquido (PBS). Después del lavado, la extracción de la piel se realizó en piel completa o en capas de piel separadas de epidermis y dermis. Se analizaron las muestras recogidas del compartimento receptor y de la extracción de piel para determinar los niveles de minoxidil con un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de Waters con el procedimiento que se indica a continuación. Los resultados se muestran en la Tabla 13. Los niveles medios finales de minoxidil en diferentes capas de la piel se expresan en microgramos (|jg) para 3 repeticiones diferentes. También se llevó a cabo un estudio de equilibrio de masa de minoxidil y el % de recuperación de minoxidil fue mejor del 95% tanto para el control como para la formulación de la invención.

Procedimiento de HPLC para la cuantificación de minoxidil

Se usó un sistema HPLC (sistema HPLC Waters Alliance®) para medir minoxidil con respuesta de absorción UV a 286 nm. Se usó una columna de HPLC Luna de 5 jM C18(2) 250 x 4,6 mm (Phenomenex) para separar el analito de minoxidil de otras impurezas en las muestras de extracto para enjuague de superficie, cinta desprendida/epidermis, dermis y solución receptora. La fase móvil era isocrática al 80% (70:29:1 agua/metanol/ácido acético, pH 3,3): metanol al 20%.

Tabla 13

Como el tejido objetivo para la administración tópica de minoxidil son los folículos pilosos (o “raíces” del cabello) que residen profundamente en la dermis, solo el minoxidil que penetra y cruza la capa de la piel puede llegar a los folículos pilosos y, por lo tanto, es de importancia práctica. El lactato de cetilo (o éster de alcohol Cs-C24 de un ácido carboxílico) que contiene Formulación de tratamiento de la invención B'' proporcionó una administración de minoxidil significativamente mejorada profunda en la piel humana frente a la Formulación de tratamiento comparativa A'' (es decir, aproximadamente el 150% en la dermis, como lo demuestran los resultados de la Tabla 13.

Ejemplo 11

Puede prepararse una composición que incorpora la composición de la presente invención usando tecnología de mezclado convencional y se ilustra en la Tabla 14.

Tabla 14

La formulación anterior se prepara de acuerdo con el siguiente procedimiento:

(2) Se añaden el pentilenglicol, la glicerina y el ácido láctico al vaso de precipitados y la mezcla se mezcla durante aproximadamente 2 minutos.

(3) Se añaden el minoxidil y el BHT al vaso de precipitados y se agita durante aproximadamente 10 minutos o hasta que se disuelven.

(5) En un segundo vaso de precipitados separado equipado con una placa calefactora y un agitador magnético, se mezclan previamente el steareth-2, el lactato de cetilo y el acetato de tocoferol para formar una fase oleosa. (6) La premezcla se calienta a aproximadamente 60° C y se agita con la barra de agitación magnética hasta que se disuelve o se funde y la fase oleosa es uniforme.

(8) Se añade el piruvato de sodio al primer vaso de precipitados y se mezcla durante aproximadamente 3 minutos.

Ejemplo 12

La formulación de tratamiento comparativa P y la formulación de tratamiento de la invención Q (Tabla 15) se preparan como se describe a continuación usando tecnología de mezclado convencional.

Tabla 15

Las formulaciones P y Q se preparan de acuerdo con el siguiente procedimiento:

(1) Se añade el etanol a un primer vaso de precipitados de tamaño adecuado con un mezclador superior. (2) Se añaden al vaso de precipitados el pentilenglicol, la glicerina, el ácido cítrico (si procede) y el ácido láctico y la mezcla se mezcla durante aproximadamente 2 minutos.

(3) Se añaden el minoxidil y el BHT al vaso de precipitados y se agita durante unos 10 minutos o hasta que se disuelven.

(5) En un segundo vaso de precipitados separado equipado con una placa calefactora y un agitador magnético, se premezclan steareth-10, steareth-2 (si corresponde), lactato de cetilo (si corresponde) y acetato de tocoferol para formar una fase oleosa.

(6) La premezcla se calienta a aproximadamente 60° C y se agita con la barra de agitación magnética hasta que se disuelve o se funde y la fase oleosa es uniforme.

Ejemplo 13

Permeabilidad cutánea in vitro de composiciones de minoxidil al 5% a través de piel de cadáver humano. Se usó el estudio de penetración cutánea descrito en el Ejemplo 10 para evaluar la penetración de minoxidil en diferentes capas de piel para la Formulación de tratamiento de la invención Q del Ejemplo 12 frente a una Solución tópica de minoxidil al 5% de Walgreen disponible comercialmente que se usó como Formulación de tratamiento comparativa R. Se midió que el pH aparente de la solución tópica de minoxidil al 5% de Walgreen era 8,1. Un estudio separado, como se describe en el Ejemplo 10, comparó la penetración de minoxidil en diferentes capas de piel para la Formulación de tratamiento comparativa P del Ejemplo 12 frente a la Solución tópica de minoxidil al 5% de Walgreen disponible comercialmente (Formulación de tratamiento comparativa R).

Se cortó una muestra de piel de cadáver de un banco de tejidos comercial (Allosource, Centennial, CO, dermatomizada a aproximadamente 0,4 mm) para ajustarla a la celda de difusión de vidrio y se montó la piel en la celda de Franz. Se aplicó una muestra de prueba de 20 microlitros sobre la superficie de la piel. Se recogieron muestras del compartimento receptor en puntos temporales programados de 0, 3, 6 y 24 horas.

Al final del estudio, se lavó la superficie de la piel con un hisopo de algodón de receptor líquido (PBS). Después del lavado, la extracción de la piel se realizó en piel completa o en capas de piel separadas de epidermis y dermis. Se analizaron las muestras recogidas del compartimento receptor y de la extracción de piel para determinar los niveles de minoxidil con un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de Waters con el procedimiento que se indica a continuación.

Como se ha indicado anteriormente, la prueba se realizó comparando la Formulación de tratamiento de la invención Q con la Formulación de tratamiento comparativa R y la prueba se realizó de nuevo, usando un cadáver diferente del mismo banco de tejidos comercial de piel (Allosource, Centennial, CO, dermatomizada a aproximadamente 0,4 mm), para comparar la Formulación de tratamiento comparativa P frente a la Formulación de tratamiento comparativa R. Una comparación de la Formulación de tratamiento de la invención Q frente a la Formulación de tratamiento comparativo P se extrapola de los resultados de las pruebas descritas.

Los resultados de las pruebas y la comparación de extrapolación se muestran en las Tablas 16 y 17. Los niveles medios finales de minoxidil en diferentes capas de piel se expresan en microgramos (|jg) para 3 repeticiones diferentes. También se llevó a cabo un estudio de equilibrio de masa de minoxidil y el % de recuperación de minoxidil fue mejor del 95% tanto para los controles como para la formulación de la invención.

Procedimiento de HPLC para la cuantificación de minoxidil

Se usó un sistema HPLC (sistema HPLC Waters Alliance®) para medir minoxidil con respuesta de absorción UV a 286 nm. Se usó una columna de HPLC Luna de 5 jM C18(2) 250 x 4,6 mm (Phenomenex) para separar el analito de minoxidil de otras impurezas en las muestras de extracto para enjuague de superficie, cinta desprendida, epidermis, dermis y solución receptora. La fase móvil era isocrática al 80% (70:29:1 agua/metanol/ácido acético, pH 3,3): metanol al 20%.

T l 1

Tabla 17

Como el tejido objetivo para la administración tópica de minoxidil son los folículos pilosos (o “raíces” del cabello) que residen profundamente en la dermis, solo el minoxidil que penetra y cruza la capa de la dermis puede llegar a los folículos pilosos y, por lo tanto, es de importancia práctica. La Formulación de tratamiento comparativa P y la Formulación de tratamiento de la invención Q proporcionaron una administración mejorada de minoxidil profunda en la piel humana en comparación con la Formulación de tratamiento comparativa R (es decir, en aproximadamente el 480% [para las Formulaciones de tratamiento de la invención Q] y el 160% [para la Formulación de tratamiento comparativa P] en la dermis, que es donde se encuentra el bulbo piloso), especialmente en los tejidos de la piel, como lo demuestran los resultados de la Tabla 17. Además, la proporción de los resultados de la prueba (microgramos) de la Formulación de tratamiento de la invención Q con la Formulación del tratamiento comparativa P (microgramos) demuestra, por extrapolación, una penetración más alta del minoxidil en la dermis y la epidermis usando el éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico (es decir, lactato de cetilo).

Ejemplo 14

Se realizó un estudio de crecimiento de cabello de ratones usando las composiciones para el crecimiento del cabello de la presente invención como se detalla a continuación.

Procedimiento:

El estudio del crecimiento del cabello in vivo se realizó en un modelo de ratón similar al descrito en el Ejemplo 3. Se incluyeron cinco ratones hembra (ratones C3H, Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY) para cada artículo de prueba.

Para determinar la aceleración en el inicio de la fase anágena en los ratones C3H, se adquirieron ratones hembra C3H de 6-7 semanas de edad de Taconic Farms (Germantown, N.Y.). Los ciclos de crecimiento del cabello de los ratones C3H tienen fases anágena, catágena y telógena similares. (Miyamoto I.; Hamada K., Journal of Dermatological Science, Volumen 10, Número 1, julio de 1995, págs. 99-99 (1)). Los ciclos de crecimiento del cabello se muestran en la Tabla 18.

Tabla 18

Los ratones se alojaron en jaulas de tamaño apropiado en una habitación ambientalmente controlada con un fotoperíodo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad y se les suministró comida y agua a voluntad. El cuidado de los animales se basó en la “Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio”, publicación de los NIH N° 85 23. Una vez que todos los ratones entraron en su fase telógena/de reposo prolongada del ciclo del cabello, se recortaron sobre el área dorsal aproximadamente 1,5 x 5 cm (Wahl Clippers 8900 Series, Blade N° 1086). Se recortaron cinco ratones hembra por grupo mientras estaban sedados con isoflurano de inducción y mantenimiento al 2% y 0,5 l de oxígeno. El número real de ratones representados en los datos puede variar debido a la muerte inadvertida de uno o más ratones durante el estudio.

Determinación del inicio acelerado de la fase anágena

Los ratones se afeitaron con una recortadora de pelo corto hasta dejarlos sin pelo en la espalda según se determina por inspección visual (área de 2 x 5 cm2) al inicio del estudio. Los artículos de prueba se prepararon como en los procedimientos descritos anteriormente. Los artículos de prueba se aplicaron diariamente a las áreas afeitadas de los ratones a diario a 0,2 ml por dosis. Tanto la fase anágena del cabello como la cobertura del cabello se observaron mediante inspección visual y se registraron 5 días a la semana para la condición del cabello de cada ratón (fase telógena: fase de reposo en el ciclo de crecimiento del cabello - la piel afeitada no mostró bulbos/raíces de cabello oscuras; fase anágena: anágena folículos, es decir, folículos en el estado de crecimiento del ciclo de crecimiento del cabello - la piel afeitada muestra bulbos/raíces de cabello oscuras) Se realizó un registro de estudio (o Registro de fase anágena) que documenta las observaciones diarias de los ratones que entran en anágena (piel gris, la primera pista visual de un nuevo crecimiento de cabello). Los tratamientos continuaron durante 8 semanas.

Como se muestra en la Tabla 19 a continuación, la Fórmula de la composición de la invención Q dio como resultado que los folículos pilosos pasaran del estado de reposo (fase telógena) al estado de crecimiento (fase anágena) en aproximadamente tres días más rápido que la Formulación de tratamiento comparativa R. La Fórmula de la composición de la invención Q dio como resultado los folículos pilosos pasan del estado de reposo (fase telógena) al estado de crecimiento (fase anágena) en aproximadamente cuatro días más rápido que la Formulación de tratamiento comparativa R.

Tabla 19

La Tabla 20 muestra los tiempos de inicio de la fase anágena para la Formulación de tratamiento comparativa R sin tratar, la Formulación de tratamiento comparativa P y la Formulación de tratamiento de la invención Q según se registra en el registro de la fase anágena.

Tabla 20

Los datos en la Tabla 20 demuestran que el inicio de la fase anágena se produjo 3 días antes en el Grupo C (Formulación de tratamiento comparativa P) y cuatro días antes en el Grupo D (Formulación de tratamiento de la invención Q) que en el Grupo B (Formulación de tratamiento comparativa R). El grupo C es de 38 días, mientras que el grupo D es 39 días antes que en el grupo A sin tratamiento.

Sistema de puntuación de cobertura capilar

Calificación Descripción

0 Sin pelo en absoluto

1 Algunos parches de crecimiento de cabello, menos de % del área dorsal 2 Crecimiento de cabello que cubre aproximadamente % del área dorsal

3 El crecimiento del cabello cubre aproximadamente A del área dorsal.

4 El crecimiento del cabello cubre más de % del área dorsal

5 El crecimiento del cabello cubre completamente el área de tratamiento.

La Tabla 21 es una clasificación del grado de cobertura del cabello terminal para la Formulación de tratamiento comparativa P, la Formulación de tratamiento comparativa R, la Formulación de tratamiento de la invención Q y no tratado tratar, en base a imágenes tomadas en diferentes puntos temporales. La observación visual de las imágenes tomadas en la semana 0 (día en que se afeitaron los ratones) demostró que, en esta etapa del estudio, a todos los ratones de los grupos de prueba se les había quitado todo el cabello terminal.

Tabla 21

La clasificación en la Tabla 6 demuestra que la piel de ratones tratada con la Formulación de tratamiento de la invención Q, que contiene el lípido no iónico (steareth-10) y éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico (es decir, lactato de cetilo), demostraron un grado mucho más rápido de cobertura de cabello terminal que la Formulación de tratamiento comparativa R que contiene el lípido no iónico (steareth-10) y no contiene éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico (es decir, lactato de cetilo). Sin embargo, fue sorprendente que el cabello comenzara a caerse de las áreas de nuevo crecimiento con el tratamiento de la Formulación de tratamiento comparativa R. La Formulación de tratamiento de la invención Q que contiene éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico (es decir, lactato de cetilo) además del lípido no iónico (steareth-10) no mostró este efecto de caída del cabello y el cabello de los ratones creció más rápido.

Ejemplo 15

Las composiciones que incorporan la composición para el crecimiento del cabello de la presente invención se prepararon usando tecnología de mezclado convencional y las Fórmulas de ejemplo I y II se ilustran en la Tabla 22.

Tabla 22 - Formulación com arativa I Formulación de tratamiento de la invención II

La Formulación comparativa I y la Formulación de tratamiento de la invención II se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento:

(6) La premezcla se calienta a aproximadamente 60° C y se agita con la barra de agitación magnética hasta que se derrite por completo y se forma una fase oleosa uniforme.

Ejemplo 16

Permeabilidad cutánea in vitro de composiciones de minoxidil al 5% a través de piel de cadáver humano. Se usó el estudio de penetración cutánea como se describe en el Ejemplo 5 para evaluar la penetración de minoxidil en diferentes capas de piel para la Formulación de tratamiento fe la invención II frente a la Formulación comparativa I.

Al final del estudio, se lavó la superficie de la piel con un hisopo de algodón de receptor líquido (PBS). Después del lavado, la extracción de la piel se realizó o en piel completa o en capas de piel separadas de epidermis y dermis. Las muestras recogidas del compartimento receptor y de la extracción de piel se analizaron para determinar los niveles de minoxidil con un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de Waters con el procedimiento que se indica a continuación. Los resultados se muestran en la Tabla 23. Los niveles medios finales de minoxidil en diferentes capas de la piel se expresan en microgramos (|jg) para 3 repeticiones diferentes. También se llevó a cabo un estudio de equilibrio de masa de minoxidil y el % de recuperación de minoxidil fue mejor del 95% tanto para el control como para la formulación de la invención.

Procedimiento de HPLC para la cuantificación de minoxidil

Se usó un sistema HPLC (sistema HPLC Waters Alliance®) para medir minoxidil con respuesta de absorción UV a 286 nm. Se usó una columna de HPLC Luna de 5 jM C18(2) 250 x 4,6 mm (Phenomenex) para separar el analito de minoxidil de otras impurezas en las muestras de extracto para enjuague de superficie, cinta desprendida, piel (epidermis/dermis) y solución receptora. La fase móvil era isocrática al 80% (70:29:1 agua/metanol/ácido acético, pH 3,3): metanol al 20%.

Tabla 23

Como el tejido objetivo para la administración tópica de minoxidil son los folículos pilosos (o “raíces” del cabello) que residen profundamente en la dermis, solo el minoxidil que penetra y cruza la capa de la piel puede llegar a los folículos pilosos y, por lo tanto, es de importancia práctica. El lactato de cetilo (o éster de alcohol Cs-C24 de un ácido carboxílico) que contiene Formulación de tratamiento de la invención II proporcionó una administración significativamente mejorada de minoxidil más profunda en la piel humana frente a la Formulación comparativa I (es decir, en aproximadamente un 206% en los tejidos de la piel) como se ha demostrado por los resultados de la Tabla 23.

Ejemplo 17

Pueden prepararse composiciones adicionales que incorporen la composición de la presente invención usando tecnología de mezclado convencional (o, como se describe en el Ejemplo 1) y se ilustran en los Ejemplos j-o de la Tabla 24.

Tabla 24

Los Ejemplos j y k de la Tabla 24 muestran que las composiciones que comprenden carboximetilcelulosa y la mezcla de alquil lactato C12-15 muestran estabilidad física (es decir, no hay separación de fase) a temperaturas tan bajas como 4° C, y tan altas como 40° C después de 1 semana de almacenamiento a cada una de las temperaturas descritas anteriormente.

Ejemplo 18

Las composiciones para el crecimiento del cabello de la presente invención que incorporan proporciones seleccionadas de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica (HPMC) con carboximetilcelulosa de alto peso molecular (CMC) se prepararon usando tecnología de mezclado convencional. Estas composiciones mostraron estabilidad después de 1 semana de almacenamiento (a 4° C y 40° C) como se ha descrito anteriormente y se detallan como Formulaciones de tratamiento de la invención QQ, RR y SS en la Tabla 25.

Tabla 25 - Formulaciones de tratamiento de la invención^ QQ RR SS

Las formulaciones de tratamiento de la invención QQ, RR y SS se prepararon cada una de acuerdo con el siguiente procedimiento:

(1) El alcohol etílico se añade a un primer recipiente de vidrio de tamaño adecuado con un mezclador superior. (2) Se añaden el propilenglicol, la glicerina, el ácido cítrico y el ácido láctico al recipiente y la mezcla se mezcla durante aproximadamente 2 minutos.

(5) En un segundo vaso de precipitados separado equipado con una placa calefactora y un agitador magnético, se mezclan previamente el esteareth-2, esteareth-10 y acetato de miristil lactato.

(9) Se añaden CMC y HPMC al primer recipiente y la mezcla del primer recipiente se homogeneiza a 7.000 rpm usando un homogeneizador Silverson L4RT (Silverson, Birmingham, UK) durante aproximadamente 5 minutos. Ejemplo 19

Se realizó un estudio de crecimiento de cabello de ratones usando las composiciones de crecimiento del cabello de la presente invención. Se usaron las Formulaciones de tratamiento de la invención QQ, RR y SS frente a una solución tópica de minoxidil al 5% de Walgreen disponible comercialmente como Formulación comparativa TT. (Se midió que el pH de la solución tópica de minoxidil al 5% de Walgreen era de 8,1). Procedimiento:

Se realizó el estudio del crecimiento del cabello in vivo en un modelo de ratón similar al descrito en la US6419913 B1. Se incluyeron cinco ratones hembra (ratones C3H, Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY) para cada artículo de prueba (es decir, formulaciones de prueba de la invención y comparativas de los Ejemplos 1 y 2).

Para determinar la aceleración en el inicio de la fase anágena en los ratones C3H, se adquirieron ratones hembra C3H de 6-7 semanas de edad de Taconic Farms (Germantown, N.Y.). Los ciclos de crecimiento del cabello de los ratones C3H tienen fases anágena, catágena y telógena similares. (Miyamoto I.; Hamada K., Journal of Dermatological Science, Volumen 10, Número 1, julio de 1995, págs. 99-99 (1)). Los ciclos de crecimiento del cabello se muestran en la Tabla 26.

Tabla 26

Determinación del inicio acelerado de la fase anágena

Los ratones se afeitaron con una recortadora de pelo corto hasta dejarlos sin pelo en la espalda como se determina por inspección visual (área de 2 x 5 cm2) al inicio del estudio. Los artículos de prueba se prepararon como se ha descrito anteriormente. Los artículos de prueba se aplicaron diariamente a las áreas afeitadas de los ratones a diario a 0,2 ml por dosis. Tanto la fase anágena del cabello como la cobertura del cabello se observaron mediante inspección visual y se registraron 5 días a la semana para la condición del cabello de cada ratón (fase telógena: fase de reposo en el ciclo de crecimiento del cabello - la piel afeitada no mostró bulbos/raíces de cabello oscuras; fase anágena: folículos anágenos, es decir, folículos en el estado de crecimiento del ciclo de crecimiento del cabello - la piel afeitada muestra bulbos/raíces de cabello oscuras). Se realizó un registro de estudio (o Registro de fase anágena) que documenta las observaciones diarias de los ratones que entran en anágeno (piel gris, la primera pista visual de un nuevo crecimiento de cabello). Los tratamientos continuaron durante 8 semanas.

Como se muestra en la Tabla 27 a continuación, cada una de las Formulaciones de tratamiento de la invención QQ, RR y SS dieron como resultado folículos pilosos que pasaron del estado de reposo (fase telógena) al estado de crecimiento (fase anágena) en aproximadamente cuatro días más rápido que la Formulación de tratamiento comparativa TT.

Tabla 27 - Re istro de inicio de la fase aná ena

La Tabla 28 muestra los inicios de la fase anágena para la formulación de tratamiento comparativa TT sin tratar y las formulaciones de tratamiento de la invención QQ, RR y SS como se registra en el registro de la fase anágena.

Tabla 28

Los datos de la Tabla 28 demuestran que el inicio de la fase anágena se produjo 4 días antes en el Grupo C (Fórmula de prueba 2) que en el Grupo B (Fórmula de prueba 1). El grupo C es 40 días antes que en el grupo A no tratado.

La frase "grado más rápido de cobertura del cabello terminal" significa que un grado de cobertura del cabello terminal se logra más rápido en el tiempo. El término "media" significa la media de los ratones de cada grupo. El término "observado" u "observaciones visuales" significa inspección visual.

Sistema de puntuación de cobertura capilar

Calificación Descripción

0 Sin pelo en absoluto

1 Algunos parches de crecimiento de cabello, menos de % del área dorsal

2 Crecimiento de cabello que cubre aproximadamente % del área dorsal

3 El crecimiento del cabello cubre aproximadamente A del área dorsal.

4 El crecimiento del cabello cubre más de % del área dorsal

5 El crecimiento del cabello cubre completamente el área de tratamiento.

La Tabla 29 es una clasificación del grado de cobertura de cabello terminal para la Formulación de prueba 1, la Fórmula de prueba 2 y sin tratar, en base a las imágenes tomadas en diferentes puntos temporales. La observación visual de las imágenes tomadas en la semana 0 (día en que se afeitaron los ratones) demostró que, en esta etapa del estudio, a todos los ratones de los grupos de prueba se les había quitado todo el cabello terminal.

La clasificación en la Tabla 29 demuestra que la piel de los ratones tratada con las Formulaciones de Tratamiento de la invención QQ, RR y SS que contienen lactato de miristal demostró un grado mucho más rápido de cobertura del cabello terminal que la Formulación comparativa TT.

Ejemplo 20

Los ejemplos de formulación p-v son composiciones que incorporan la composición de la presente invención. Las composiciones de los ejemplos p-v comprenden proporciones seleccionadas de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica (HPMC) a carboximetilcelulosa de alto peso molecular (CMC) y pueden prepararse usando tecnología de mezclado convencional (o, como se describe en el Ejemplo 18) y se ilustran en la Tabla 30 y muestran la evaluación de estabilidad después de 1 semana de almacenamiento (a 4° C y 40° C) como se ha descrito anteriormente bajo la definición de estabilidad al almacenamiento.

Tabla 30 - Evaluación de estabilidad de tem eratura des ués de 1 semana de almacenamiento

La Tabla 30 muestra que los ejemplos p a ry v, que tienen proporciones de HPMC a CMC de 3:1, 2:1 y 1:1, respectivamente, proporcionan composiciones que son físicamente estables (es decir, sin separación de fases) a temperaturas tan bajas como 4° C y tan altas como 40° C después de 1 semana de almacenamiento a cada una de las temperaturas descritas anteriormente. La Tabla 30 demuestra además que las proporciones de HPMC a CMC por debajo de 1:1 o superiores a 10:1, como en los ejemplos s-u (proporciones de H^pM^ca CMC de 1:2, 0:1 y 1:0, respectivamente), no proporcionan la estabilidad física tanto a 4° C como a 40° C después de 1 semana de almacenamiento.

Ejemplo 21

La estabilidad de las composiciones de los ejemplos de formulación p-v del Ejemplo 20 se reevaluó después de 7 semanas de almacenamiento. Las formulaciones de los ejemplos p-v del Ejemplo 20 se reproducen en la Tabla 31, incluyendo la evaluación de la estabilidad después de 7 semanas de almacenamiento (a 4° C y 40° C) como se ha descrito anteriormente bajo la definición de estabilidad al almacenamiento.

Tabla 31 - Evaluación de estabilidad de tem eratura des ués de 7 semanas de almacenamiento

* Medido usando un Brookfield (husillo 4, velocidad 6 RPM a 1 minuto después del equilibrio de temperatura a 25° C ± 1° C)

1 Aqualon CMC 7HF PH, Ashland, Wilmington, DE, USA

2 Methocel E 10M, Dow Chemical, Miland, MC, USA

La Tabla 31 muestra que el ejemplo p, que tiene una proporción de HPMC a CMC de 3:1, proporciona composiciones que son físicamente estables (es decir, sin separación de fases) a temperaturas tan bajas como 4° C y tan altas como 40° C después 7 semanas de almacenamiento a cada una de las temperaturas descritas anteriormente. La Tabla 31 demuestra además que las proporciones de HPMC a CMC inferiores a 3:1 o superiores a 10:1 (como en los ejemplos q-v) no proporcionan estabilidad tanto a 4° C como a 40° C después de 7 semanas.

Los ejemplos de formulación i-ix del Ejemplo 22 son composiciones que incorporan la composición de la presente invención. Estos ejemplos i-ix comprenden alcoholes monohídricos y alcoholes dihídricos a una concentración total de más del 36% (p/p) de la composición total (debido a las concentraciones más altas de alquil lactato [es decir, más del 1% en peso de la composición total]) y pueden prepararse usando tecnología de mezclado convencional (o, como se describe en el Ejemplo 1). Estos ejemplos i-ix se detallan en la Tabla 32 y 33.

Tabla 32

Tabla 33

La Tabla 32 muestra que los ejemplos i-iv son "trasparentes" y "estables". La Tabla 32 muestra además que los ejemplos i-iv tienen turbidez de menos de 6 NTU. Para el Ejemplo v, la Tabla 32 muestra resultados mixtos, es decir, para una turbidez mayor de 6, tenemos una ligera turbidez y estabilidad a 4° C y 25° C, separación física a 40° C. La Tabla 33 muestra que los ejemplos vi-viii no son estables y brumosos donde, en cada caso, la turbidez es superior a 10 NTU. El ejemplo ix fue estable y transparente con una turbidez menor de 6 NTU. La Tabla 33 muestra además que la composición que tiene un RI (como se ha definido anteriormente) de más de 0,15 (es decir, Ejemplo ix [RI = 0,178], al contrario que los Ejemplos vi-viii [RI igual a 0,112, 0,138 y 0,118, respectivamente]) se observa que es una composición "trasparente".

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende:

a. vesículas líquidas que comprenden:

ii. un éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico;

b. un agente modificador de la viscosidad que comprende una hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y una carboximetilcelulosa que tiene: i) un grado de sustitución de carboximetilo de 0,4 a 1,5, en donde el grado de sustitución es el número medio de grupos de éter de caroboximetilo ionizables por unidad de cadena de anhidroglucosa de repetición de la molécula de celulosa; ii) un grado de polimerización medio de aproximadamente 2000 a aproximadamente 4000, y iii) un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 600.000 a aproximadamente 800.000 a una proporción de la hidroxipropilmetilcelulosa no iónica a la carboximetilcelulosa de más de aproximadamente 1:1; y

en donde la concentración total de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y la carboximetilcelulosa es de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 3% en peso de la composición total y en donde las vesículas líquidas se suspenden dentro del portador tópico farmacéuticamente aceptable.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el solubilizante comprende uno o más alcoholes C1-C3, uno o más alcoholes polihídricos o mezclas de los mismos.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 15% en peso del minoxidil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la que la composición comprende de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10% en peso del minoxidil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. La composición de la reivindicación 1, en la que el portador farmacéuticamente aceptable comprende minoxidil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 15%, en peso, de dicho éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico, opcionalmente en donde dicho éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico es un éster de alcohol cetílico o un éster de ácido láctico, preferiblemente en donde dicho éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico es:

(a) lactato de cetilo;

(b) lactato de miristilo; o

(c) una mezcla de alquil lactatos C12-C18.

6. La composición de la reivindicación 1 en la que la composición comprende además un éter graso de polioxietileno C4-C26, preferiblemente en donde la composición comprende además un éter graso de polioxietileno C10-C18, preferiblemente en donde la composición comprende de aproximadamente el 0,1% a aproximdamente el 15%, en peso, del éter graso de polioxietileno.

7. La composición de la reivindicación 1 en la que la proporción de la hidroxipropilmetilcelulosa no iónica a la carboximetilcelulosa es mayor de aproximadamente 3:1.

8. La composición de la reivindicación 7 en donde la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 50 mPa.s (50 cps) a aproximadamente 30000 mPa.s (30000 cps), preferiblemente en donde la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 100 mPa.s (100 cps) a aproximadamente 10000 mPa.s (10000 cps) en donde la viscosidad se mide de acuerdo con el método descrito en la descripción.

9. La composición de la reivindicación 7 en donde la composición tiene un valor de tensión de fluencia de aproximadamente 0,01 Pa.s a aproximadamente 5 Pa.s como se mide de acuerdo con el método descrito en la descripción.

10. La composición de la reivindicación 7 en donde la composición tiene un índice de adelgazamiento por cizallamiento de 10 o más como se mide de acuerdo con el método descrito en la descripción.

11. La composición de la reivindicación 1 en la que la proporción de la hidroxipropilmetilcelulosa no iónica a la carboximetilcelulosa no es mayor de aproximadamente 10:1.

12. La composición de la reivindicación 1 en donde la composición comprende de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 40% en peso de del uno o más alcoholes C1-C3, preferiblemente en donde el uno o más alcoholes C1-C3 comprende etanol.

13. La composición de la reivindicación 1 en la que la vesícula líquida es una vesícula líquida no fosfolípida.

14. La composición de la reivindicación 1 en la que las vesículas líquidas tienen un diámetro medio de aproximadamente 0,05 pm a aproximadamente 20 pm.

15. La composición de la reivindicación 1 en la que el grado de sustitución de carboximetilo de la carboximetilcelulosa es de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 0,9, preferiblemente en la que el grado de sustitución de carboximetilo de la carboximetilcelulosa es de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 0,9.

16. La composición de la reivindicación 1 en la que el grado medio de polimerización de la carboximetilcelulosa es de aproximadamente 2500 a aproximadamente 3500, preferiblemente en donde el grado medio de polimerización de la carboximetilcelulosa es de aproximadamente 3200 a aproximadamente 3500.

17. La composición de la reivindicación 1 en la que el peso molecular medio ponderado de la carboximetilcelulosa es de aproximadamente 650.000 a aproximadamente 750.000, preferiblemente en la que el peso molecular medio ponderado de la carboximetilcelulosa es de aproximadamente 675.000 a aproximadamente 730.000.

18. La composición de la reivindicación 1 en donde la composición es estable en almacenamiento.

19. La composición de la reivindicación 1 en la que las vesículas líquidas son una o más vesículas multicapa.

20. La composición de la reivindicación 1 en la que el compuesto para el crecimiento del cabello o el recrecimiento del cabello es minoxidil o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo.

21. La composición de la reivindicación 1 en donde la composición comprende de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 20% en peso de los compuestos para el crecimiento del cabello o el recrecimiento del cabello de las fórmulas I o II; de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10% en peso de una compuesto oleoso o de fase oleosa; y de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 25% en peso de un alcohol C2-C4.

22. La composición de la reivindicación 1 en donde la composición comprende steareth-10.

23. Un método no terapéutico de crecimiento del cabello en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento que comprende aplicar tópicamente la composición de la reivindicación 1 al sujeto sobre un área en la que se desea el crecimiento del cabello.

24. Un método para mejorar la estabilidad de almacenamiento de una composición para retrasar la pérdida del cabello o facilitar el crecimiento o recrecimiento del cabello, que comprende el paso de añadir a la composición un agente modificador de la viscosidad que comprende una hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y una carboximetilcelulosa de alto peso molecular en una proporción de hidroxipropilmetilcelulosa no iónica a carboximetilcelulosa de alto peso molecular de más de aproximadamente 1:1 a 10: 1 en donde la concentración total de la hidroxipropilmetilcelulosa no iónica y la carboximetilcelulosa de alto peso molecular es de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 3% en peso de la composición total, la composición comprendiendo:

a. una o más vesículas multicapa, las vesículas comprendiendo:

ii. un éster de alcohol C8-C24 de un ácido carboxílico, y

en donde:

(i) la composición es estable al almacenamiento a 40° C y a 5° C durante por lo menos 1 semana; o

(ii) la composición no se separa en dos o más fases distintas después del almacenamiento a 40° C y a 5° C durante por lo menos 1 semana,

en donde la carboximetilcelulosa de alto peso molecular tiene: i) un grado de sustitución de carboximetilo de 0,4 a 1,5, en donde el grado de sustitución es el número medio de grupos de éter de caroboximetilo ionizables por unidad de cadena de anhidroglucosa de repetición de la molécula de celulosa; ii) un grado de polimerización medio de aproximadamente 2000 a aproximadamente 4000, y iii) un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 600.000 a aproximadamente 800.000