ES2748776T3 - Sistema de administración de fármaco que comprende un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y un compuesto progestogénico y procedimientos de fabricación - Google Patents

Abstract

Un sistema de administración intrauterina que comprende indometacina y Levonorgestrel, caracterizado porque la indometacina está contenida en el material del marco y que el levonorgestrel está contenido en un depósito de tipo silicona unido al marco, en el que el marco consiste en un copolímero de etinilvinilacetato con un contenido de vinilacetato del 16 % (EVA 5)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema de administración de fármaco que comprende un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y un compuesto progestogénico y procedimientos de fabricación

La presente invención se refiere a un sistema de administración de fármaco que comprende un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y un compuesto progestogénico y procedimientos para la fabricación de un sistema de administración de fármaco que comprende un compuesto progestogénico y un principio activo antiinflamatorio, en condiciones de impresión 3D, y un dispositivo construido con el procedimiento.

Los PBDS implantables para anticoncepción se han estudiado desde la década de los 60. Los PBDS implantables para anticoncepción se han fabricado en forma de varillas (implantes), sistemas intrauterinos (SIU) y anillos intravaginales (AIV). Existe un número limitado de polímeros que se pueden utilizar en sistemas de administración de fármacos in vivo tales como SIU o AIV, puesto que deben ser no hinchables y no biodegradables, o bien la velocidad de degradación debe ser muy lenta. Los SIU y AIV comercializados consisten en polímeros no degradables tales como polidimetilsiloxano (PDMS) o EVA. Entre los SIU el dispositivo fundamental actualmente en el mercado, Mirena®, está hecho de polietileno con un cilindro de administración del fármaco envuelto a su alrededor. Los AIV Progering® y Nuvaring® están hechos de caucho de silicona/PDMS y EVA, respectivamente. Los dispositivos se fabrican mediante extrusión y moldeo por inyección.

Para mejorar estos productos adicionalmente y para reducir los efectos secundarios tales como el sangrado inicial y el manchado, se está realizando una investigación intensa en la que el fármaco anticonceptivo se combina con fármacos adicionales tales como los AINE. El objetivo de las combinaciones es conseguir un efecto múltiple utilizando un solo producto, tal como prevenir enfermedades de transmisión sexual además del efecto anticonceptivo de un DDS. Un SIU no hormonal de cobre que contiene indometacina es otro ejemplo de DDS de aplicación multiusos. La indometacina se incorpora para reducir los efectos secundarios del DIU (documentos CN 1 931 113 A, US 2004/247674 A1 y WO 2004/096151 A2).

Los sistemas de administración intrauterina que comprenden dos principios activos se desvelan en los documentos WO 2010/000943 A1 y EP 2905014 A1. Sin embargo, en estos sistemas intrauterinos, ambos principios activos están situados en depósitos independientes (silicona) que están montados en el marco en forma de T exento de fármaco. El tamaño del depósito limita la cantidad de fármaco que puede se puede contener y administrar. En los casos particular donde se necesita una elevada cantidad de fármaco, estos sistemas intrauterinos (SIU) no son adecuados. Era por tanto un objeto de la presente invención proporcionar un sistema de administración de fármaco capaz de almacenar grandes cantidades de un principio activo. Un procedimiento para fabricar un implante médico subcutáneo para mamíferos para la liberación controlada de fármacos autocontenidos mediante impresión 3D se desvela en el documento WO 2014/055850. El dispositivo médico puede tener dos capas de depósito como núcleo que contienen dos fármacos diferentes y puede estar posiblemente recubierto. La matriz que contiene fármaco es un polímero de EVA termoplástico, y puede ser biodegradable o no biodegradable.

Existe también la necesidad de mejorar los procedimientos para la fabricación de dichos dispositivos, especialmente en aquellos sistemas de administración de fármacos en los que un fármaco está contenido en el material del marco, en un SIU en el que el compuesto progestogénico contenido en la cápsula de silicio es Levonorgestrel y en el que el principio activo antiinflamatorio que está contenido en el material del marco es indometacina.

Preferentemente, el sistema de administración de fármaco es un dispositivo intrauterino (DIU), en particular un sistema intrauterino con un marco en forma de un T (marco en T). Sin embargo, el procedimiento de fabricación es igualmente aplicable a otros sistemas de administración del fármaco, tales como anillos intravaginales (AIV) que contienen fármaco o a implantes que contienen fármaco.

Los sistemas de administración de fármacos de tipo polimérico (DDS) se conocen desde hace décadas. Los polímeros utilizados se pueden dividir en dos grupos principales, (i) polímeros biodegradables y (ii) polímeros no degradables. Los DDS poliméricos biodegradables suelen ser sistemas de matriz, mientras que los polímeros no degradables pueden ser sistemas de depósito o de matriz. Los polímeros biodegradables se desarrollaron para el campo biomédico y farmacéutico con el fin de degradarse en el cuerpo a una velocidad controlada para dar productos no tóxicos que se pudieran eliminar por vías naturales.

Un polímero biodegradable común utilizado en un DDS es la policaprolactona (PCL). La PCL tiene una elevada permeabilidad a muchos fármacos, lo que lo convierte en adecuado para DDS prolongados y tiene una excelente biocompatibilidad.

Uno de los polímeros no degradables más habituales que se ha utilizado durante décadas en el campo biomédico y farmacéutico es el poli(etileno-co-acetato de vinilo) (EVA o PEVA). EVA es un polímero químicamente inerte, biocompatible e insoluble.

En el contexto de la presente invención se prefieren los polímeros no degradables además del fármaco contenido en e marco en T, una cápsula de silicio que contiene la progrestina se monta sobre el marco. Así, la cápsula de silicona perdería su "ancla" si el material del marco se biodegrada.

Un sistema de administración intrauterina que comprende indometacina y Levonorgestrel, caracterizado porque la indometacina está contenida en el material del marco y que el levonorgestrel está contenido en un depósito de tipo silicona unido al marco, en el que el marco consiste en un copolímero de etinilvinilacetato con un contenido de vinilacetato del 16 % (EVA 5).

Un procedimiento para la fabricación de un marco de un sistema de administración intrauterina que comprende indometacina y levonorgestrel, en el que la indometacina está contenida en el material del marco y el levonorgestrel está contenido en un depósito de tipo silicona unido al marco, caracterizado porque una mezcla de copolímero de etilvinilacetato con un contenido de vinilacetato del 16% (EVA 5) y la indometacina se tratan en condiciones de procedimientos de impresión 3D.

En el contexto de la presente invención, se utilizan las siguientes abreviaturas:

3D - Tridimensional

ABS - Acrilonitrilo-butadieno-estireno

API - Principio farmacéuticamente activo

ATR-IR - Espectroscopia IR con atenuada total

CAD - Diseño asistido por ordenador

DDD - Dispositivos de administración de fármaco

DDS - Sistemas de administración de fármacos

DSC - Calorimetría de barrido diferencial

EVA - Poli(etileno-co-acetato de vinilo)

FDM - Modelado de deposición en estado fundido

FFF - Fabricación de filamento fusionado

HME - Extrusión en caliente

DI - Diámetro interno

IND - Indometacina

DIU - Dispositivo intrauterino

SIU - Sistema intrauterino

AIV - Anillo intravaginal

LDPE - Polietileno de baja densidad

IRM - Formación de imágenes mediante resonancia magnética

AINE - Fármaco antiinflamatorio no esteroideo

PCL - Policaprolactona

PEVA - Poli(etileno-co-acetato de vinilo)

PLA - Poli(ácido láctico)

DE - Diámetro exterior

SD= Desviación estándar

SEM - Microscopía electrónica de barrido

VA - Acetato de vinilo

XRD - Difracción de rayos X

Un objeto de la presente invención es explorar el potencial de la impresión 3D en la fabricación de dispositivos de administración de fármacos (DDD) de dos polímeros, policaprolactona (PCL) y etileno-acetato de vinilo (EVA), centrando el interés en la impresión de sistemas intrauterinos (SIU) que contienen fármaco y donde el principio activo antiinflamatorio está contenido en el material del marco. Este objeto contiene la fabricación de sistemas intrauterinos (SIU) en T que contienen fármaco con el fármaco incorporado dentro de la totalidad de la estructura principal del dispositivo médico utilizando la técnica de impresión 3D, basándose en el modelado de deposición en estado fundido (FDM™). La indometacina se utilizó para preparar filamentos de policaprolactona (PCL) cargados de fármaco con diferentes contenidos de fármaco de hasta 40 % en peso, especialmente con 5%, 15% o 30% en peso de indometacina. Como polímero adicional, el EVA y las mezclas de EVA con VA son adecuados.

La presente invención demuestra que es posible imprimir tipos de PCL cargados de fármaco y algunas calidades de EVA con la técnica de impresión 3D. El procedimiento de impresión, sin embargo, es una interrelación compleja de diferentes variables y parámetros y por tanto el procedimiento necesita optimizar cada lote. La liberación del fármaco desde los dispositivos impresos depende de la geometría de los dispositivos, del polímero de la matriz y el grado de cristalinidad del fármaco incorporado. Investigaciones adicionales de los marcos en T impresos relativos a la resistencia mecánica, la estabilidad del fármaco en el polímero y el efecto de diferentes cargas de fármacos y aditivos se deben realizar para producen productos de acuerdo con la presente invención.

En el contexto de la presente invención, se ha investigado la capacidad de impresión de la PCL así como de las diferentes calidades del copolímeros de acetato de etilenvinilo (EVA) (EVA 1 a EVA 12) como nueva materia prima para tecnología de impresión 3D basada en modelado de deposición en estado fundido (FDM™) para la fabricación de sistemas intrauterinos (SIU) en forma de T personalizados y de varillas subcutáneas (VS).

Era un objeto adicional de la invención seleccionar una calidad de EVA con propiedades óptimas, concretamente contenido de acetato de vinilo, índice de fusión, módulo de flexión, para la impresión 3D de marcos en T, con el fármaco incorporado a la totalidad de la matriz de los dispositivos médicos. Resultó que el EVA 5 (con % en peso de VA) es el preferido en el contexto de la presente invención.

Los filamentos de materia prima se fabricaron mediante extrusión de fundido en caliente (HME) por debajo del punto de fusión de la sustancia farmacológica, y los SIU y las VS se imprimieron correctamente a una temperatura superior al punto de fusión del fármaco.

El procedimiento de fabricación de los SID o AIV y los siguientes procedimientos de caracterización de las propiedades de los dispositivos se presentan en la Figura 1.

El procedimiento de fabricación de los SIU o anillo que contienen fármacos consiste en las siguientes etapas: (i) fabricación de filamentos mediante extrusión de fundido en caliente, (ii) diseño mediante CAD de los marcos en T y (iii) impresión de las muestras con una impresora 3D. Para los ejemplos actuales, se usó una impresora 3D de sobremesa. Sin embargo, en la producción industrial, otras impresoras 3d son también adecuadas.

Ejemplo 1 (Materiales de partida)

Como fármaco se usó indometacina. La indometacina puede aparecer en diferentes formas polimórficas que tienen una biodisponibilidad diferente. En los ejemplos actuales se usó la forma estable de Y-indometacina. Como se demostró por los correspondientes procedimientos analíticos (es decir, difracción de rayos X), la forma del polimorfo no se altera durante la preparación del filamento y la impresión. Otros AINE como meloxicam, piroxicam, naproxen, celecoxib, diclofenac, tenoxicam, nimesulida, lornoxicam e indometacina son igualmente adecuados, de ellos, la indometacina es especialmente preferida.

Además se han utilizado polímeros comercialmente disponibles (PCL y diferentes polímeros de EVA), de los que el EVA5 es el preferido.

Ejemplo 2 (Preparación del filamento)

La extrusión de fundido en caliente se realizó en un extrusor de doble husillo HAAKE miniCTW microcónico (Thermo Fisher Scientific, Karlsruhe, Alemania). El extrusor es un extrusor de doble husillo cónico a pequeña escala con husillos que pueden girar en paralelo y en direcciones opuestas. La carga del extrusor es de 7 cm3.

Para iniciar el procedimiento de extrusión de fundido en caliente, debe ajustarse primero la temperatura del extrusor. La temperatura de extrusión aplicada era de aproximadamente 15 - 40 °C por encima del punto de fusión del polímero, dependiendo de las propiedades del correspondiente polímero (Figura 3). Todas las temperaturas de extrusión seleccionadas estaban por debajo del punto de fusión de la indometacina. Una vez que el extrusor hubo alcanzado la temperatura deseada, se activó la rotación del husillo. La velocidad de rotación de los procedimientos de fusión y combinación se ajustó a 30 rpm. El API y el polímero se pesaron por separado en bolsas de plástico pequeñas. En primer lugar aproximadamente 1/5 del polímero se alimentó al extrusor y, cuando se hubo fundido, a continuación se añadieron la indometacina micronizada y el polímero a la tolva del extrusor. Durante la alimentación y combinación, el extrusor funcionó en modo de circulación y, por tanto, los materiales se podrían alimentar independientemente. El extrusor tenía un mecanismo de alimentación manual. Los materiales se alimentaron al cilindro, después un pistón aplicó presión sobre la tolva. El par de fuerzas en las extrusiones varió de 0,20-1,45 Nm.

El tiempo de residencia fue de 10 minutos. El tiempo de residencia en el cilindro se definió como el tiempo transcurrido desde que todo el material se hubo alimentado al cilindro y se había estabilizado el par de fuerzas, hasta que se abría la matriz (plantilla; matriz) del extremo del cilindro. Tras mezclar durante 10 minutos, la velocidad de rotación se ajustó a 10 rpm y la mezcla de fármaco-polímero se extrudió en forma de filamento a través de una matriz que estaba en el extremo del cilindro. Las matrices usadas tenían 1,5-2,5 mm de diámetro, dependiendo de las propiedades de hinchamiento de los polímeros. Se seleccionó el diámetro del filamento según la recomendación del fabricante de la impresora. Si se utilizan otras impresoras, el diámetro debe ajustarse en consecuencia. Aquí, el diámetro del filamento para la impresión fue de 1,75 mm ± 0,05 mm.

El diámetro del filamento extrudido se controló en línea con un dispositivo medidor del diámetro por láser (HAAKE, Karlsruhe, Alemania) provisto de una pantalla de datos (Zumbach USYS, Orpund, Suiza). El equipo se situó directamente después del extrusor para monitorizar directamente el diámetro del filamento extrudido. Una cinta transportadora (Thermo Scientific, Karlsruhe, Alemania) se colocó después del equipo de control del diámetro para enfriar lentamente el filamento entrante, así como para ajustar el diámetro del filamento al intervalo deseado cambiando la velocidad de la cinta. Cuando los filamentos extrudidos se hubieron enfriado, se volvieron a medir sus diámetros.

Ejemplo 3 (Impresión)

La impresión 3D se realizó con una impresora de sobremesa MakerBot Replicator 2 (EE.UU.), que utiliza la técnica de fabricación de filamento fundido (FFF) para impresión 3D. Un extrusor f Dm /FFF típico se muestra en la Figura 8. FFF es una técnica de fabricación de formas sólidas libres basada en el modelado por deposición en estado fundido, FDM™, patentado por Stratasys. Las materias primas originales de la impresora eran PLA y PCL. El procedimiento de impresión comienza habitualmente cargando el filamento en la impresora e importando el modelo CAD 3D al software de la impresora. Cuando el filamento se carga y el archivo está importado, comienza el procedimiento de impresión.

El procedimiento de carga del filamento se inicia calentando el licuefactor y la boquilla a temperaturas muy superiores al punto de fusión del polímero, aproximadamente 60 °C -115 °C por encima del punto de fusión, dependiendo de las propiedades del polímero. Cuando se alcanza la temperatura establecida para la carga, el filamento se alimenta al licuefactor mediante rodillos de sujeción hasta que el polímero fundido sale extrudido por la boquilla. El objetivo de la extrusión era vaciar el licuefactor y la boquilla de restos de filamentos anteriores, y comprobar que el flujo del material extrudido era los suficientemente bueno para su impresión. El tamaño de boquilla predeterminada en el MakerBot Replicator 2 era 0,4 mm.

Cuando el filamento estuvo correctamente cargado y el flujo era adecuado, el procedimiento de impresión continuó con la importación del modelo CAD 3D en el software MakerWare. Otros archivos compatibles con el software MakerWare son archivos ".STL", ".obj" o ".thing". El software tiene una herramienta de rebanado, denominada MakerBot, que traduce el modelo CAD 3D a un código de impresora rebanándolo en capas horizontales finas.

La selección del material de impresión adecuado tiene un papel importante para continuar con la impresión correcta. El material adecuado para el procedimiento FFF debe tener la forma de un filamento con el diámetro, módulo de flexión y resistencia y propiedades de flujo correctas (Comb y col., 1994)1.

Además de las propiedades del material, los parámetros de hardware y software de las impresoras, así como la geometría del marco en T, son esenciales para una correcta impresión y una buena calidad de los marcos en T creados. En los ejemplos a.m., el interés principal eran las propiedades del material, tales como rigidez del filamento, viscosidad, y carga de fármaco. Además, algunas propiedades del hardware, como la placa de construcción y el sistema de carga y las propiedades del software, tales como las temperaturas y velocidades de impresión, se van a describir.

1 COMB, J.W., PRIEDEMAN, W.R. y TURLEY, P.W., 1994. FDM technology process improvements. En Marcus, H.L, BEAMAN, J.J., BARLOW, J.W., BOURELL, D.L. y CRAWFORD, R.H. (Eds), Proceedings of the Solid Freeform Fabrication Symposium, Vol. 5, 1994, The University of Texas at Austin, Austin TX, pp. 42-49

Con los dos PCL y EVA y filamentos tanto cargados de fármaco como exentos de fármaco, los desafíos de los procedimientos de carga e impresión fueron, (i) el diámetro del filamento, (ii) adhesión a la placa de construcción y (iii) geometría del sistema de administración de fármacos.

El diámetro de los filamentos extrudidos variaba debido a los problemas de fabricación del procedimiento HME. Esto ocasionó problemas de carga del filamento durante la impresión 3D. En resumen, el filamento se alimentó al licuefactor de la impresora 3D mediante rodillos de sujeción, y se conectó un motor por pasos a uno de los rodillos proporcionando energía para mover el filamento introduciéndolo en el sistema. La impresora utilizada en este estudio tenía rodillo de acero contrarrotatorios con diámetros de aproximadamente 5 y 10 mm. El rodillo más pequeño tenía una superficie lisa y el rodillo más grande, que estaba conectado al motor, tenía una superficie con una textura ranurada. No se pudieron alimentar filamentos demasiado gruesos, ya que el diámetro del licuefactor era solo un poco más grande que las dimensiones deseadas de los filamentos (1,75+0,05 mm). No se pudieron alimentar filamentos más finos de 1,70 mm, porque no había suficiente rozamiento entre los rodillos, ocasionando una presión demasiado baja presión en el filamento, con un resultado de deslizamiento. Al cambiar las propiedades de los rodillos (sus dimensiones y materiales), los límites de los diámetros deseados para los filamentos podrían ser mayores. Comb y col. (1993)2 estudiaron la tracción de impulsión necesaria de los sistemas de alimentación, con diferentes tamaños de y materiales superficiales de los rodillos, para cargar el filamento en el licuefactor sin deslizamiento. La tracción de impulsión es la fuerza que proporciona el sistema de alimentación para cargar el filamento en el licuefactor. Se notificó que ruedas elastoméricas más pequeñas (1/2 pulgada, 1,27 cm) aumentan la fuerza de tracción, debido a su coeficiente de rozamiento más alto, y por tanto, eran mejores para adaptarse a las variaciones del filamento, que ruedas más grandes.

La impresora tiene una placa de construcción de acrílico, pero ni la PCL ni el EVA se adhirieron adecuadamente. Por tanto, las estructuras de PCL se construyeron sobre cinta de poliimida Kapton. El EVA no se adhirió a la poliimida y, después de ensaya diferentes materiales, por ejemplo, vidrio, cinta de papel, diferentes plásticos, aluminio, los marcos de EVA se imprimieron en películas de LDPE, porque tenían las mejores propiedades de sujeción de todas las superficies estudiadas.

Todas las estructuras de SIU se imprimieron con soportes, porque los marcos no soportados se enrollaban durante la impresión sobre la placa de construcción. Los soportes se adherían mejor a la placa de construcción ya que tenían mayor superficie de adhesión a la placa que las estructuras solas. Además, el problema de adición de los marcos impresos se debía parcialmente al a geometría de los marcos y parcialmente debido a las características de la superficie de la placa de construcción, así como a las condiciones ambientales tales como la temperatura del entorno. La capacidad térmica y la conductividad térmica del material determina las temperaturas viables del procedimiento. Durante la impresión por debajo del intervalo de temperatura deseada, la unión

2 COMB, J.W. y PRiEd EMAN, W.R., 1993. Control parameters and material selection criteria for rapid prototyping systems, in Marcus, H.L, BEAMAN, J.J., BARLOW, J.W., BOURELL, D.L. y CRAWFORD, R.H. (Eds), Proceedings of the Solid Freeform Fabrication Symposium, Vol. 4, 1993, The University of Texas at Austin, Austin TX, pp. 86-91 o adhesión a la placa de construcción, varillas adyacentes y capa es baja. Una impresora con una temperatura de la envoltura ajustable y una plataforma de construcción calentada o al vacío podrían haber disminuido los problemas de adherencia a la placa de construcción.

Se imprimieron dos estructuras de SIU diferentes (SIU1 y SIU2) así como se imprimió una estructura de anillo y de varilla. Las diferentes estructuras se muestran en la Figura 4.

El SIU 1 impreso necesitaron una estructura de soporte construida, debido a la geometría del marco en T. Como la impresora solo tenía una extrusora, la estructura de soporte se imprimió con el mismo polímero puro, sin ningún fármaco en su interior. La estructura de soporte se cortó después manualmente desde el marco en T tras enfriamiento. La retirada de la estructura de soporte afecta a la superficie del marco (Agarwala y col. 1996)3.

Los marcos que se pueden construir sin necesidad de ningún tipo de soporte tienen mejor acabado superficial que los construidos con elementos de soporte adicionales. Algunas de las influencias de la estructura de soporte sobre la superficie final del marco se pueden disminuir usando una impresora de extrusor doble. Con este tipo de impresora, la estructura de soporte se puede construir a partir de un material de construcción alternativo, que forma interfaces más débiles con el material de construcción actual y, por tanto, se pueden eliminar más fácilmente. El marco Sleeve no se pudo imprimir con ninguno de los polímeros con fármaco o sin fármaco estudiado. La geometría de este tubo era: DE 2,9 mm, DI 1,5 mm y longitud 5 mm.

El PCL es uno de los materiales de alimentación original de la impresora. La velocidad de impresión predeterminada para la PCL es 45 mm/s. La velocidad de impresión máxima de un material depende de los parámetros del procedimiento tales como la anchura y la altura de la pista de impresión, temperatura de impresión y tamaño de la boquilla, así como de la geometría de la boquilla y viscosidad en estado fundido del polímero (Comb y col., 1993)3. Una velocidad de impresión más alta da como resultado un bajo flujo del polímero fundido desde la boquilla con una baja calidad de impresión como resultado. En los experimentos a.m., los parámetros del procedimiento y la geometría de la boquilla se mantuvieron iguales para los filamentos exentos de fármaco y cargados de fármaco. La viscosidad del filamento de PCL puro y los filamentos cargados con fármaco fueron prácticamente iguales a la temperatura de impresión de 100 °C (Figura 22). Todos los filamentos de PCL cargados con fármaco se pudieron alimentar correctamente al licuefactor y se imprimieron sin problemas al a temperaturas de impresión aplicada.

El análisis por XRD, DSC y ATR-IR indicó que había indometacina sin disolver tras el procedimiento de extrusión en los filamentos que contenían un 15 % y 30 % de indometacina, ya que la temperatura de impresión era mucho menor que el punto de fusión de la indometacina bruta.

3 AGARWALA, M., JAMALABAD, V., LANGRANA, N., SAFARI, A., WHALEN, P. y DANFORTH, S., 1996. Structural quality of parts processed by fused deposition. Rapid Prototyping Journal, 2(4), pp. 4-19.

Cuando la impresión se realiza a temperaturas más elevadas, el polímero impreso tarda más tiempo en enfriarse. Sun y col. (2008)4 notificaron el que el historial térmico de un material afectaba la fuerza de unión entre capas adyacentes y pistas conseguidas durante la impresión.

La boquilla usada en este estudio tenía 0,4 mm y, por tanto, la región de velocidad de cizallamiento era diferente de la anteriormente mencionada. La longitud y el ángulo de la boquilla alteran la velocidad de cizallamiento.

Para resumir, las diferencias entre los perfiles de viscosidad entre los materiales de impresión a dos temperaturas de impresión diferentes eran responsables de la calidad de los marcos. Generalmente, la temperatura de impresión debería ser hasta un 10 % superior al punto de fusión del polímero seleccionado y por debajo del punto de fusión del fármaco incluido. A temperaturas de 165 °C, se obtuvieron marcos con una calidad inaceptablemente baja, ya que el punto de fusión de la indometacina es Y-indometacina es 158 °C y por tanto por debajo de este valor. La fusión del fármaco tiene también un impacto negativo sobre la cinética de liberación del producto final.

Además, los problemas de adherencia entre las capas y pistas sucesivas de los materiales durante la impresión a temperatura superior se suman a este problema. Esto concuerda con los resultados de Comb y col. (1993)3 anteriormente citados sobre la zona de modelado, donde la impresión por encima de una temperatura umbral produce una calidad de impresión que es menor que la impresión a bajas temperaturas.

Por tanto, los marcos en T de la presente invención se imprimieron a 100 °C, donde se obtuvieron los mejores resultados.

El peso medio y la variación de peso (SD) de los marcos en T para SIU impresos cargados de fármaco depende de la carga de fármaco. La variación más pequeña se alcanzó para los marcos en T que contenían 5 % de indometacina. Los marcos en T que contenían 30 % de fármaco tuvieron la mayor variación de peso y el peso más bajo. Esto se debe al hecho de que había una mayor cantidad de partículas de fármaco presentes en el polímero fundido, que dificultan la impresión, produciendo una menor calidad de los marcos en T impresos con la carga de fármaco más alta.

La carga de los filamentos dentro del extrusor de la impresora fue un problema con los filamentos de EVA tanto cargados de fármaco como exentos de fármaco. A pesar de que los filamentos tenían el diámetro correcto, el procedimiento de carga no siempre tuvo éxito. La mayor parte de calidades de EVA no pudieron actuar como pistón para empujar el polímero fundido a través de la boquilla y, por tanto, se torcían o flexaban por encima del licuefactor durante la etapa de carga. Esto se debía a una resistencia de la columna demasiado baja del filamento. La resistencia de la columna es función del diámetro del filamento, módulo de flexión y resistencia del filamento (Comb y col., 1994)2 El diámetro de todos

4 SUN, Q., RIZVI, G.M., BELLEHUMEUR, C.T. y GU, P., 2008. Effect of processing conditions on the bonding quality of FDM polymer filaments. Rapid prototyping Journal, 14(2), pp 72-80

los filamentos era el mismo, e igual a 1,75 ± 0,05 mm. La resistencia a la flexión o a la tracción de los filamentos no podría ser un problema, ya que ninguno de los filamentos se deformó ni se rompió durante el procedimiento de carga.

El módulo de flexión muestra la tendencia de un material a doblarse. El módulo de flexión de las calidades del EVA y la PCL fue 7-123 MPa y 411 MPa. El módulo de flexión de los filamentos de EVA fue mucho menor que para el material original PCL. El valor disminuyó al aumentar el contenido de VA del polímero de EVA.

Se descubrió que la mayoría de calidades EVA con valores del módulo de flexión comprendidos entre 42 MPa y 123 MPa se podrían alimentar al licuefactor. Sin embargo, EVA 6 con un valor del módulo de flexión de 45 no se alimentó correctamente, lo que se debía a la elevada viscosidad.

Además de la resistencia de la columna, la viscosidad del fundido es fundamental para que los procedimientos de carga e impresión sean correctos. La fuerza necesaria para presionar el fundido a través de la boquilla depende de la caída de presión en la boquilla. La caída de presión depende de la geometría del cabezal de impresión y de la viscosidad del fundido. Puesto que la geometría del cabezal de impresión era la misma para todos los experimentos de impresión, la variación e la caída de presión dependía de la viscosidad del fundido. Un material con mayor viscosidad necesita más energía del pistón que actúa sobre el filamento para extrudirse a través de la boquilla. las calidades EVA utilizadas tenían índices de fusión (MI) comprendidos entre 1,1-150 g/10 min y 500 g/10 min. El MI es una medida de la facilidad con la que un fundido fluye bajo presión a una temperatura definida. El MI aumenta al aumentar el contenido de VA y al disminuir el peso molecular del polímero de EVA. SI el MI era demasiado bajo, la caída de presión era demasiado grande para que el filamento impulsara el fundido a través de la boquilla. Las calidades de EVA que se cargaron correctamente tuvieron valores de MI entre 2,8 y 500, pero no se pudieron alimentar todas las comprendidas en ese intervalo debido al valor bajo del módulo de flexión. Para complicar, los valores de MI notificados en las fichas del fabricante del material se habían medido a 190 °C, que difería de las temperaturas de impresión aplicadas. No se realizaron ensayos reológicos para determinar el IM a la temperatura de impresión, y por tanto no se conocían los valores de MI exactos a la temperatura de impresión. No solo el bajo MI supone un problema en los procedimientos FFF con EVA. Si el MI era demasiado grande, que era el caso del eVa 8 con IM 500 g/10 min, el polímero se alimentaba fácilmente (a pesar del bajo valor del módulo de flexión) pero se extrudía en forma de gotículas, no como una línea continua, y como resultado la impresión fracasó. Este también fue el caso de EVA 11, pero el valor exacto de MI era desconocido porque estaba mezclado al 50 % con EVA 8.

Además de las propiedades del material, las propiedades del hardware, como la superficie de los rodillos de sujeción y la profundidad del ranurado afectan al procedimiento de carga. Algunos de los problemas durante el procedimiento de carga del filamento de EVA se debieron al deslizamiento entre los rodillos de sujeción. La superficie de los rodillos y la profundidad de la ranura deben encajar con el material de impresión para prevenir el deslizamiento.

Las velocidades de impresión del EVA estaban comprendidas entre 10-40 mm/s. Como se ha analizado en el apartado de impresión de la PCL, los parámetros que afectan a la velocidad de impresión son la anchura y la altura de las pistas extrudidas por la impresora, la temperatura de impresión y el tamaño de la boquilla, pero también la geometría de la boquilla y la viscosidad en estado fundido del polímero.

En la literatura se ha notificado que el comportamiento térmico de la PCL en el licuefactor difiere de otros materiales alimentados habitualmente utilizados en f Ff , por ejemplo, ABS (Ramanath y col. 2008)5. La longitud del licuefactor necesaria para que la PCL se funda por completo es mucho más corta que para el ABS. El comportamiento térmico del polímero de EVA en el licuefactor no se ha determinado. El comportamiento en estado fundido del polímero de EVA puede diferir del de la PCL, y la longitud necesaria del licuefactor puede ser mayor que para el licuefactor original optimizado para la PCL. Es posible que el EVA necesite más tiempo en el licuefactor para fundirse y esto a su vez afecta a la velocidad de impresión. Se realizaron experimentos de impresión a temperaturas más altas con velocidades más altas, pero el resultado de impresión fue peor, debido a la débil unión entre las capas.

Puesto que la temperatura de impresión estaba por encima del punto de fusión del fármaco, se realizó un experimento de impresión a 135 °C para el filamento cargado con un 15 % de indometacina, para poder comparar entre los perfiles de disolución del marco en T que contenía fármaco fundido (165 °C) o cristalino (135 °C). La indometacina a 15 % tenía mayor viscosidad a 135 °C, que a 165 °C debido a la indometacina cristalina presente en el polímero. La mayor viscosidad imposibilitó imprimir, e incluso cargar, el filamento a 135 °C debido a las deformaciones del filamento. La mayor viscosidad a 135 °C aumentó la presión en el licuefactor (por ejemplo, caída de presión), y la resistencia de columna del filamento se superó, dando como resultado deformaciones.

El filamento de PCL no cargado era de color blanco y opaco tras la extrusión. Los filamentos fabricados que contenían IND se volvieron de color amarillo. El filamento con 5 % de indometacina era amarillo y traslúcido. El filamento con 15 % de indometacina era amarillo algo brillante y opaco. El filamento con 30 % de indometacina era opaco, pero de color amarillo más claro que el filamento del 15%. Se sabe que la indometacina disuelta y amorfa tiene un color amarillo. Investigaciones adicionales, por ejemplo XRD, DSC y ATR-IR confirmaron que el fármaco se había disuelto en el polímero fundido en cierto grado. Los diferentes tonos de color amarillo se debían a que había diferentes cantidades de fármaco sin disolver en los filamentos.

Los análisis por SEM de las muestras realizados sobre filamentos de aproximadamente 3 meses de edad proporcionan información adicional sobre la morfología de las muestras. La superficie de los filamentos exentos de fármaco y cargados hasta el 15 % eran lisos, pero sobre la superficie de los filamentos cargados con el 30 % de fármaco, algunas grietas

5 RAMANATH H.S., CHUA C.K., LEONG K.F, SHAH K.D., 2008. Melt flow behaviour of poly-E-caprolactone in fused deposition modelling. Journal of material science. Materials in medicine, 19(7) pp. 2541-2550

podían apreciarse. En las secciones transversales de los filamentos cargados de fármaco, la superficie no era tan lisa como en el filamento exento de fármaco, lo que se debe a pequeñas partículas de fármaco. La sección transversal del filamento extrudido cargado con 30 % de fármaco mostró una superficie más irregular que los demás.

El procedimiento de extrusión HME de las calidades del EVA se llevó a acabo a 105-120 °C, dependiendo del punto de fusión y viscosidad de las diferentes calidades. Las calidades de EVA con menor contenido de VA tienen mayor peso molecular, lo que aumenta la viscosidad en estado fundido del polímero (Almeida y col., 2011)6.

Los filamentos de todas las calidades de EVA extrudidas exentas de fármaco eran translúcidos. Cuando las calidades de EVA (EVA 3 y EVA 5) se extrudieron con indometacina, los filamentos extrudidos cargados de fármaco eran opacos y de color blanco. El filamento que contenía un 15 % era un poco más blanco que el filamento que contiene un 5 % de indometacina (Figura 7, izquierda). Puesto que la temperatura de impresión estaba por debajo del punto de fusión del fármaco, el fármaco no se había fundido. El color también indica que la indometacina no se había disuelto en el polímero fundido, ya que los filamentos no se habían vuelto amarillos. De la literatura, se puede concluir que el EVA 5 con un contenido de VA del 16% tenía un parámetro de solubilidad comprendido entre 16,33-17,4 MPa1/2. El parámetro de solubilidad de otras calidades del EVA está comprendido entre 16,33-18,38 MPa1/2.

Los perfiles de liberación del fármaco desde los dispositivos impresos de la invención fueron más rápidos que los correspondientes filamentos debido a la diferencia en el grado de cristalinidad del fármaco incorporado y la geometría de otros productos.

Ejemplo 4 (liberación de fármaco in vitro)

Se comenzaron los experimentos de liberación seleccionando los medios en el que se llevará a cabo el ensayo de liberación y realizando las curvas patrón de indometacina en aquellos medios. Los medios de liberación posibles eran agua purificada, NaCl al 0,9 %, e (2-Hidroxipropil)-p-ciclodextrina al 1 %.

Ejemplo 4a)

Liberación del fármaco in vitro a partir de filamentos de PCL y marcos en T impresos en 3D (denominados también posteriormente prototipos)

En las tablas (figuras 10 y 11) y la figura 9 (izquierda) el porcentaje acumulativo y los datos de liberación media diaria de IND a partir de filamentos de PCL 1-3 semanas de edad) durante un periodo de

6 ALMEIDA, A., POSSEMIERS, S., BOONE, M.N., DE BEER, T., QUINTEN, T., VAN HOOREBEKE, L., REMON, J.P., VERVAET, C., 2011. Ethylene vinyl acetate as matrix for oral sustained release dosage forms produced via hot-melt extrusion. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 77(2), págs. 297-305

se presentan también condiciones de sumidero en un ensayo de 30 días de liberación in vitro. El filamento que contenía indometacina al 5% mostró una fase de liberación instantánea inicial. Tras la fase rápida inicial la velocidad de liberación del fármaco disminuyó gradualmente seguido por una fase de liberación sostenida. Los filamentos que contenían 15 % y 30 % mostraron una liberación instantánea inicial menor. La liberación rápida inicial fue debida a la disolución inmediata del fármaco localizada o próxima a la superficie del filamento. Tras la fase inicial, el fármaco se liberó lentamente por difusión de las moléculas del fármaco desde el interior de la matriz polimérica. El porcentaje global de liberación del fármaco fue más elevado para el filamento que contenía indometacina al 5 % y más bajo para el filamento con indometacina al 30 % tras 30 días de liberación. Basándose en el análisis de XRD, DSC y ATR-IR, el fármaco se había disuelto completamente o casi completamente solo mediante extrusión en el filamento que contenía el 5 %. En ambos filamentos que contenían 15 % y 30 % de indometacina, el fármaco estaba al menos parcialmente en un estado cristalino. La velocidad de disolución de la indometacina amorfa o de la indometacina disuelta es más rápida que el análogo cristalino, y por tanto, el porcentaje de liberación del fármaco es mayor a partir de los filamentos que contienen casi o prácticamente casi la indometacina disuelta (5 %).

Como se esperaba, la cantidad liberada diaria global del fármaco disminuyó rápidamente para el filamento que contenía indometacina al 5 % que para los otros dos filamentos. El filamento que contenía indometacina al 15 % liberó una cantidad mayor del fármaco durante los primeros días que el filamento que contenía el 30 %. Evidentemente, la cantidad más elevada del fármaco molecularmente disperso estaba presente sobre la superficie del filamento que contenía indometacina al 15 %. Tras unos pocos días, se observó la disminución más lenta en la cantidad del fármaco para el filamento con una carga de fármaco más alta de tal manera que la difusión lenta desde el interior al exterior de todos los filamentos llegó a ser el mecanismo de liberación predominante.

En las tablas (figuras 12 y 13) y la figura 9 (derecha) se presentan los datos de liberación acumulada y de liberación diaria de IND de los implantes PCL I US 1 impresos (1-2 semanas de edad) durante un periodo de 30 días. Los tres prototipos mostraron una fase de liberación instantánea inicial. La primera fase de liberación instantánea fue seguida por una difusión lenta del fármaco desde el interior al exterior a través de los huecos, que permaneció después que se liberaran las moléculas/cristales de fármacos. La liberación instantánea inicial fue menor para los prototipos con la carga de fármaco más alta. Tras la liberación rápida inicial, se controló una fase de liberación sostenida del fármaco. La liberación del fármaco fue más rápida para el prototipo que contenía indometacina al 5 %, y más lenta para el prototipo con indometacina al 30%. Los perfiles de liberación de los prototipos con indometacina al 5% y 15% estuvieron más cercanos entre sí que en el caso de los filamentos correspondientes. Esto puede explicarse con el hecho de que el fármaco en aquellos prototipos estaba principalmente presente en el estado molecularmente disperso, mientras que en el filamento cargado con fármaco al 15 % contenía el fármaco mayormente en la forma cristalina. La geometría de los filamentos extrudidos y de los prototipos impresos difiere, y por tanto, la velocidad de liberación no puede compararse directamente. En la Figura 7 se presentan las fotografías de todos los SIU 1 cargados con fármaco tras la liberación del fármaco.

Ejemplo 4b)

Liberación del fármaco in vitro a partir de filamentos EVA 5 y marcos en T impresos en 3D (denominados también posteriormente prototipos)

Se presenta en las tablas la liberación acumulada y diaria de la indometacina a partir de filamentos EVA 5 (figuras 15 y 16) y en la figura 17 (Un filamento). El porcentaje acumulado de liberación del fármaco después de 30 días fue mayor a partir del filamento que contenía el 5 % que a partir del que contenía el 15 %. Esto está de acuerdo con los resultados previos presentados en la literatura (Andersson y col., 2011)7, con una calidad de EVA del contenido de VA del 18 % con etonogestrel como fármaco modelo. En un estudio con un EVA que contenía VA al 40 % con un fármaco soluble en agua exento de cristales, la velocidad de liberación fue más rápida a partir de dispositivos con mayores cargas de fármaco (Almeida y col., 2011)8. Almeida y col. (2011) notificó que la velocidad de liberación de EVA es una combinación de diferentes parámetros, tales como la cristalinidad del fármaco, la cristalinidad del polímero, la carga del fármaco y la temperatura de extrusión. Además, la solubilidad del fármaco en el medio de liberación juega un importante papel y altera la velocidad de liberación del fármaco a partir del polímero en alguna extensión. Se han medido las imágenes de SEM de las superficies de los filamentos cargados con fármaco al 5 % antes y después de la disolución. Tras la liberación del fármaco, la superficie es más porosa debido a la desaparición de las partículas de fármaco.

La liberación de fármaco desde las varillas impresas en 3D y los 2 prototipos de SIU que contienen indometacina al 5 % fue más rápidas que la liberación de fármaco desde los análogos que contienen indometacina al 15 % [Figura 17 B Varilla 3D; y C SIU 2 y Tablas (figuras 18-21)].

7 ANDERSON, K., y col. Controlled release of Active Pharmaceutical Ingredients from Ethylene Vinyl Acetate Copolymers, Celanese White Paper, 2011

8 ALMEIDA, A., POSSEMIERS, S., BOONE, M.N., DE BEER, T., QUINTEN, T., VAN HOOREBEKE, L., REMON, J.P., VERVAET, C., 2011. Ethylene vinyl acetate as matrix for oral sustained release dosage forms produced via hot-melt extrusion. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 77(2), págs. 297-305

Ambos presentan una liberación instantánea durante los primeros días. Las velocidades de liberación son mayores que la de los filamentos extrudidos, lo que es debido al hecho de que la temperatura de impresión estaba por encima del punto de fusión del fármaco. De acuerdo con el análisis de XRD, DSC y ATR-IR la mayoría del fármaco se había fundido y/o disuelto durante la impresión, que realiza la liberación del fármaco desde las varillas impresas más rápido que desde los análogos extrudidos.

En conclusión, la liberación del fármaco a partir de los dispositivos impresos dependió de la geometría de los dispositivos, el polímero de la matriz y el grado de cristalinidad del fármaco incorporado. La velocidad de liberación del fármaco fue más lenta para los dispositivos con un diámetro de dispositivo más grande. La velocidad de liberación del fármaco a partir del polímero EVA fue más lenta que para el polímero de PCL. El porcentaje acumulado de liberación del fármaco fue más lento a partir de los dispositivos con mayor carga de fármaco que aquellos con menor carga de fármaco, esto era debido al hecho de que en los dispositivos con mayor carga de fármaco hubo más fármaco cristalino que en aquellos con menor carga de fármaco.

Descripción de las figuras

Figura 1. Proceso de fabricación de dispositivos SIU y AIV y se presentan esquemáticamente los procedimientos de caracterización en este estudio. Se llevaron a cabo las mediciones del análisis del contenido y la viscosidad solo para los filamentos

Figura 2. Representación esquemática de un (a) depósito- y una (b) matriz o sistema de administración de fármaco monolítico (Solorio y col., 2014)9

9 SOLORIO, L., CARLSON, A., ZHOU, H. y EXNER, A.A., 2014. Implantable drug delivery systems en Bader, A.R. y Putnam D.A. (ED); Engineering polymer systems for drug delivery, John Wiley & sons, Inc., 2014

Figura 3 Muestra propiedades poliméricas para los polímeros EVA con diversos contenidos de VA y PCL (CAPA™6500; Perstorp) dependiendo de los parámetros de procedimiento en el procedimiento de extrusión de fundido en caliente. PCL La relación de EVA / VA en la mezcla polimérica se proporciona en porcentaje en peso. Se ha encontrado que con EVA 5 (VA al 16 % en peso) y EVA 7 (VA al 18 % en peso) se obtuvieron mejores resultados y mejor capacidad de impresión. Se han ensayado las propiedades materiales de PCL, EVA 3 y EVA 5 también para el polímero cargado de fármaco (indometacina)

Figura 4: Pantallazos de marcos en T en el software Rhinoceros 5.0

Figura 5: Marcos en T impresos y filamentos de PCL: (A) PCL pura (B) Indometacina al 5 %, (C) Indometacina al 15 % y (D) Indometacina al 30 %

Figura 6: Filamentos y marcos en T impresos de EVA 5: Marcos en T SIU 2 y filamentos (A) exentos de fármaco,

(B) que contienen indometacina al 5 % y (C) que contiene indometacina al 15 %

Figura 7: Marcos en T SIU1 impresos en 3D con: (A) 5 %, (B) 15 % y(C) 30 % de carga de indometacina tras los ensayos de liberación

Figura 8: Una ilustración de una extrusora FDM™/FFF típica (Turner y col., 2014)10

10 TURNER, B., STRONG, R. y GOLD, S.A., 2014. A review of melt extrusion additive manufacturing processes: I. Process design and modeling. Rapid Prototyping Journal, 2014, 20(3), págs. 192-204 Figura 9: Porcentaje de liberación acumulado (parte superior) y liberación diaria (parte inferior) de indometacina a partir de filamentos de PCL y prototipos en 3D

Figura 10: Porcentaje de liberación acumulado del fármaco a partir de filamentos de PCL con diferente contenido de carga de fármaco (n=3)

Figura 11: Liberación diaria de indometacina a partir de filamentos de PCL

Figura 12: Porcentaje de liberación acumulado de indometacina a partir de los prototipos de SIU 1 de PCL (n=3) Figura 13: Liberación diaria de fármaco a partir de los prototipos de SIU 1 de PCL (n=3)

Figura 14: Porcentaje de liberación acumulado y liberación diaria a partir de prototipos de SIU 2 (n=1) Figura 15: Porcentaje de liberación acumulado a partir de filamentos de EVA 5 (n=3).

Figura 16: Liberación diaria a partir de filamentos de EVA 5 (n=3)

Figura 17: Liberación acumulada y diaria a partir de (A) filamentos de EVA 5, (B) varillas impresas en 3D de EVA 5 y (C) prototipos de SIU 2 impresos en 3D de EVA 5

Figura 18: Porcentaje de liberación acumulado a partir de varillas de EVA 5 impresas en 3D (n=3).

Figura 19: Liberación diaria a partir de varillas de EVA 5 impresas en 3D (n=3)

Figura 20: Porcentaje de liberación acumulado de prototipos de SIU 2 de EVA (n=3)

Figura 21: Liberación diaria de prototipos de SIU 2 de EVA 5 (n=3)

Figura 22: La viscosidad frente a la velocidad de cizallamiento de filamentos de PCL, ( ■ ) filamento de PCL puro,

(♦) PCL IND al 5 %, (■) PCL IND al 15 %, (▲) PCL IND al 30 % a 100 °C y (•) PCL IND al 30 % a 165 °C

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Un sistema de administración intrauterina que comprende indometacina y Levonorgestrel, caracterizado porque la indometacina está contenida en el material del marco y que el levonorgestrel está contenido en un depósito de tipo silicona unido al marco, en el que el marco consiste en un copolímero de etinilvinilacetato con un contenido de vinilacetato del 16 % (EVA 5).

2. Un procedimiento de fabricación de un marco de un sistema de administración intrauterina que comprende indometacina y levonorgestrel, en el que la indometacina está contenida en el material del marco y el levonorgestrel está contenido en un depósito de tipo silicona unido al marco, caracterizado porque una mezcla de copolímero de etilvinilacetato con un contenido de vinilacetato del 16% (EVA 5) y la indometacina se tratan en condiciones de procedimientos de impresión 3D.

3. Un procedimiento de la reivindicación 2, en el que el sistema de administración intrauterino para la liberación controlada de progestógeno o un fármaco que tiene actividad progestogénica durante un periodo de tiempo prolongado y a un nivel necesario para anticoncepción, y el sistema comprende la construcción de un cuerpo y al menos un depósito de tipo silicona que comprende un núcleo y, opcionalmente, una membrana que encaja el núcleo, consistiendo esencialmente el núcleo y la membrada de una composición de polímero igual o diferente, caracterizado porque dicho sistema de administración intrauterino comprende levonorgestrel como progestógeno o un fármaco que tiene actividad progestogénica.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que los intervalos de indometacina son 5 - 40 % en peso.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que las cantidades de indometacina son 5 o 15 o 30% en peso.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, o 5, en el que la indometacina es amorfa o a-indometacina.