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ES2691745T3 - Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas - Google Patents

Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas Download PDF

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ES2691745T3
ES2691745T3 ES12712666.2T ES12712666T ES2691745T3 ES 2691745 T3 ES2691745 T3 ES 2691745T3 ES 12712666 T ES12712666 T ES 12712666T ES 2691745 T3 ES2691745 T3 ES 2691745T3
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ES
Spain
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mhz
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alkyl
dmso
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English (en)
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David Mc Gowan
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Werner Embrechts
Tim Hugo Maria Jonckers
Stefaan Julien Last
Serge Maria Aloysius Pieters
Jaromir Vlach
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Janssen Sciences Ireland ULC
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o su sal, tautómero(s), solvato o polimorfismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, ciclopropilo o alcoxi C1-6, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, R2 es alquilo C1-8, alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), cicloalquilo C3-7, heterociclo C4-7, heterociclo aromático, bicíclico, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, di-alquilamino (C1-6), alquilamino C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, heterociclo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, nitrilo, R3 es alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones viricas.
La presente invencion se refiere a derivados de pirimidina, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento de infecciones viricas, como VHB o VHC.
La presente invencion se refiere al uso de derivados de pirimidina en el tratamiento de infecciones viricas, trastornos inmunes o inflamatorios, en los cuales esta implicada la modulacion o el agonismo de receptores de tipo toll (TLR). Los receptores de tipo toll son proteinas transmembrana primarias caracterizadas por un dominio rico en leucina extracelular y una extension citoplasmica que contiene una region conservada. El sistema inmune innato puede reconocer patrones moleculares asociados con patogenos mediante estos TLR expresados en la superficie celular de ciertos tipos de celulas inmunes. El reconocimiento de patogenos extranos activa la produccion de citocinas y el aumento de la regulacion de moleculas co-estimuladores en fagocitos. Esto conduce a la modulacion de la conducta de las celulas T.
Se ha estimado que la mayoria de las especies mamiferas tienen entre diez y quince tipos de receptores de tipo toll. Se han identificado trece TLR (llamados TLR1 a TLR13) en seres humanos y ratones, y se han hallado formas equivalentes de muchos de estos en otras especies mamiferas. No obstante, los equivalentes de ciertos TLR hallados en seres humanos no estan presentes en todos los mamiferos. Por ejemplo, un gen que codifica una proteina analoga a TLR10 en seres humanos esta presente en ratones, pero parece haber sido danado en algun punto en el pasado por un retrovirus. Por otra parte, los ratones expresan los TLR 11, 12 y 13, ninguno de los cuales esta representado en seres humanos. Otros mamiferos pueden expresar TLR que no se hallan en seres humanos. Otras especies no mamiferas pueden tener TLR distintos de los de mamiferos, como lo demuestra el TLR14, que se encuentra en el pez globo Takifugu. Esto puede complicar el proceso de usar animales experimentales como modelos de inmunidad innata humana.
Para revisiones detalladas de receptores de tipo toll, ver los siguientes articulos cientificos. Hoffmann, J.A., Nature, 426, pag. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., y Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, pag. 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, pag. 512-520, 2004.
Los compuestos que indican actividad en receptores de tipo toll se han descrito previamente, como los derivados de purina en el documento WO 2006/117670, derivados de adenina en los documentos WO 98/01448 y WO 99/28321, y pirimidinas en el documento WO 2009/067081.
No obstante, existe una fuerte necesidad de nuevos moduladores de los receptores de tipo toll que tengan selectividad preferida, mayor potencia, mayor estabilidad metabolica y un mejor perfil de seguridad que los compuestos de la tecnica anterior.
En el tratamiento de determinadas infecciones viricas se pueden administrar inyecciones regulares de interferon (IFNa), como en el caso del virus de hepatitis C (VHC), (Fried et. al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82). Los inductores de IFN de moleculas pequenas disponibles oralmente ofrecen ventajas potenciales de inmunogenicidad reducida y conveniencia de administracion. Por lo tanto, los nuevos inductores de IFN son una nueva clase de farmacos potencialmente eficaz para tratar infecciones viricas. Para un ejemplo en la bibliografia de un inductor de IFN de moleculas pequenas que tiene efecto antivirico, vease De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
IFNa es tambien administrado en combinacion con otros farmacos en el tratamiento de ciertos tipos de cancer (Eur. J. Cancer 46, 2849-57, y Cancer Res. 1992, 52, 1056). Los agonistas de TLR 7/8 son tambien de interes como adyuvantes de vacunas debido a su capacidad de inducir una respuesta de Th1 pronunciada (Hum. Vaccines 2010, 6, 322-335; Hum. Vaccines 2009, 5, 381-394).
De acuerdo con la presente invencion, se da a conocer un compuesto de formula (I)
o una de sus sales, tautomeros, solvatos o polimorfismos farmaceuticamente aceptables, en donde
R1 es hidrogeno, metilo. alquilo C1-2, ciclopropilo, metoxi, halogeno, hidroxilo, trifluorometilo o difluorometilo,
R2 es alquilo C1-8, alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), cicloalquilo C3-7, heterociclo C4-7, heterociclo biciclico aromatico, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, di-alquilamino (C1-6),
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alquilamino Ci-6, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, acido carboxilico, ester carboxilico, amida carboxilica, heterocicio, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, nitrilo, y
R3 es alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo seleccionado del grupo que consiste en:
imagen2
En otra realizacion de la presente invencion se dan a conocer compuestos de formula (I) en donde R2 es arilalquilo o heteroarilalquilo, sustituido con alquilo C1-3, hidroxilo, alcoxi, nitrilo, heterociclo o ester y en donde Ri y R3 son como se menciono anteriormente.
Otra realizacion de la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) en donde R2 es alquilo C1-3 sustituido con arilo, heterociclo o heteroarilo que esta ademas sustituido con alquilo C1-3, alcoxi, ester carboxilico o amida carboxilica y en donde R1 y R3 son como se definio anteriormente
Asimismo, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en donde R2 es uno de los siguientes ejemplos que pueden ademas sustituirse con alquilo C1-3, hidroxilo, alcoxi, nitrilo, heterociclo o ester.
imagen3
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invencion son:
imagen4
Los compuestos de formula (I) y su sal, tautomero(s), solvato o polimorfismo farmaceuticamente aceptable tienen actividad como productos farmaceuticos, en particular como moduladores de receptores de tipo toll (especialmente TLR7 y/o TLR8).
En otro aspecto, la presente invencion da a conocer una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o su sal, solvato o polimorfismo farmaceuticamente aceptable junto con uno o mas excipientes, diluyentes o vehiculos farmaceuticamente aceptables.
Asimismo, un compuesto de formula (I) o su sal, solvato o polimorfismo farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la presente invencion, o dicha composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto de formula (I) o su sal, solvato o polimorfismo farmaceuticamente aceptable, se puede usar como medicamento.
Un compuesto de formula (I) o su sal, solvato o polimorfismo farmaceuticamente aceptable, o dicha composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto de formula (I) o su sal, solvato o polimorfismo farmaceuticamente aceptable se puede usar por consiguiente en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en donde esta implicada la modulacion de TLR7 y/o TLR8.
El termino "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el numero especificado de atomos de carbono.
El termino "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
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El termino "alquenilo" se refiere a un alquilo como se definio anteriormente, que consiste en por lo menos dos atomos de carbono y por lo menos un doble enlace carbono-carbono.
El termino "alquinilo" se refiere a un alquilo como se definio anteriormente, que consiste en por lo menos dos atomos de carbono y por lo menos un triple enlace carbono-carbono.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbociclico que contiene el numero especificado de atomos de carbono.
El termino "heteroarilo" significa una estructura de anillo aromatico segun se define para el termino "arilo" que comprende por lo menos 1 heteroatomo seleccionado entre N, O y S, en particular entre N y O.
El termino "arilo" significa una estructura de anillo aromatico que opcionalmente comprende uno o dos heteroatomos seleccionados entre N, O y S, en particular entre N y O. Dicha estructura de anillo aromatico puede tener 4, 5, 6 o 7 atomos del anillo. En particular, dicha estructura de anillo aromatico puede tener 5 o 6 atomos del anillo.
El termino "heterociclo biciclico" significa una estructura de anillo aromatico, segun se define para el termino "arilo" comprendida por dos anillos aromaticos condensados. Cada anillo esta opcionalmente comprendido por heteroatomos seleccionados entre N, O y S, en particular entre N y O.
El termino arilalquilo" significa una estructura de anillo aromatico como se define para el termino "arilo" opcionalmente sustituida con un grupo alquilo.
El termino "heteroarilalquilo" significa una estructura de anillo aromatico segun se define para el termino "heteroarilo" opcionalmente sustituida con un grupo alquilo.
El termino "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo (cadena de carbono e hidrogeno) singular unido a oxigeno como por ejemplo un grupo metoxi o un grupo etoxi.
Heterociclo se refiere a moleculas que estan saturadas o parcialmente saturadas e incluyen etiloxido, tetrahidrofurano, dioxano u otros eteres ciclicos. Los heterociclos que contienen nitrogeno incluyen, por ejemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina y similares. Otros heterociclos incluyen, por ejemplo, tiomorfolina, dioxolinilo y sulfonas ciclicas.
Los grupos heteroarilo son grupos heterociclicos que son aromaticos por naturaleza. Estos son heteroatomos monociclicos, biciclicos o policiclicos que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O o S. Los grupos heteroarilo pueden ser, por ejemplo, imidazolilo, isoxazolilo, furilo, oxazolilo, pirrolilo, piridonilo, piridilo, piridazinilo o pirazinilo.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen las sales de adicion con acido y sus sales de base. Las sales de adicion con acido adecuadas se forman a partir de acidos que forman sales no toxicas. Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no toxicas.
Los compuestos de la invencion pueden tambien existir en formas no solvatadas y solvatadas. El termino "solvato" se usa en la presente invencion para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invencion y una o mas moleculas disolventes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El termino "polimorfismo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invencion de existir en mas de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener por ejemplo como tapones solidos, polvos o peliculas por metodos tales como precipitacion, cristalizacion, liofilizacion, secado por atomizacion o secado evaporativo. Se pueden administrar solos o combinados con uno o mas de otros compuestos de la invencion o en combinacion con uno o mas de otros farmacos. En general, se administraran como una formulacion en asociacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. El termino "excipiente" se usa en la presente invencion para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto(s) de la invencion. La eleccion del excipiente depende en gran medida de factores tales como el modo de administracion particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de administracion.
Los compuestos de la presente invencion o cualquiera de sus subgrupos se pueden formular en diversas formas farmaceuticas para propositos de administracion. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones usualmente empleadas para farmacos de administracion sistemica. Para preparar las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en la forma de sal de adicion, como el ingrediente activo en una mezcla intima con un vehiculo farmaceuticamente aceptable, en donde el vehiculo puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para administracion. Estas composiciones farmaceuticas son convenientemente en forma de dosis unitaria adecuada, por ejemplo, para administracion oral, rectal o percutanea. Por ejemplo, para preparar las composiciones en una presentacion oral, se puede emplear cualquier medio farmaceutico habitual tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones liquidas orales tales como
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suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones o vehiculos solidos tales como almidones, azucares, caolina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan las formas de administracion unitaria oral mas ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente los vehiculos farmaceuticos solidos. Ademas se incluyen las preparaciones en forma solida que se pueden convertir, justo antes de usar, a formas liquidas. En las composiciones adecuadas para administracion percutanea, el vehiculo opcionalmente comprende un agente potenciador de penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, en donde los aditivos no introducen un efecto perjudicial importante sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas formas, p. ej., como un parche transdermico, como un spot-on, como un unguento. Los compuestos de la presente invencion pueden ademas administrarse por inhalacion o insuflacion a traves de metodos y formulaciones empleados en la tecnica para administrar de esta manera. Por lo tanto, en general, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar a los pulmones en la forma de una disolucion, una suspension o un polvo seco.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas anteriormente mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de la dosis. La forma de dosis unitaria, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a unidades fisicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vehiculo farmaceutico requerido. Los ejemplos de dichas formas farmaceuticas de dosis unitarias son comprimidos (incluidos comprimidos ranurados o recubiertos), capsulas, pastillas, bolsitas de polvo, obleas, supositorios, disoluciones inyectables o suspensiones y similares, y sus multiples segregados.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas seran capaces de determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de los ensayos presentados en lo sucesivo. En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz seria entre 0,01 mg/kg y 50 mg/kg de peso corporal, mas preferiblemente entre 0,1 mg/kg y 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o mas sub-dosis en intervalos apropiados a lo largo del dia. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosis unitarias, por ejemplo, que contienen entre 1 y 1000 mg, y en particular entre 5 y 200 mg de ingrediente activo por forma farmaceutica de dosis unitaria.
La dosis y la frecuencia exactas de administracion dependen del compuesto particular de formula (I) utilizado, la afeccion particular que se este tratando, la gravedad de la afeccion que se este tratando, la edad, el peso y el estado fisico general del paciente particular, asi como tambien otros medicamentos que el individuo pueda estar tomando, como conocen los expertos en la tecnica. Asimismo, es obvio que la cantidad eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de la presente invencion. Los intervalos de cantidades eficaces anteriormente mencionados son por consiguiente solamente pautas y no tienen como fin limitar el alcance o el uso de la invencion en grado alguno.
Preparacion de compuestos
Los compuestos de formula (I), en donde R1 es un atomo de hidrogeno, se preparan de acuerdo con el esquema 1.
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Los compuestos de tipo A, en el esquema 1, se preparan o bien por
(i) Reaccion de un alcohol heterociclico con un ester halogenado y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio. El ejemplo se muestra en el esquema 2a.
(ii) Reaccion de un alcohol, o hidroxi ester, por ejemplo acetato de 2-hidroxi etilo, con un haluro de alquilo usando 5 una base apropiada, por ejemplo hidruro de sodio. El ejemplo se muestra en el esquema 2b.
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Los compuestos de formula (I), cuando Ri es alquilo, cicloalquilo, trifluorometilo o alcoxi y en donde R2 es arilo o heteroarilo, se preparan como en el esquema 3 a continuacion. El betacetoester (E) se puede clorar usando, por 10 ejemplo, cloruro de tionilo para proporcionar el intermedio de 2-cloro-beta-cetoester (F). El fenol o alcohol heteroaromatico (R2OH) se combina con una relacion equimolar de hidroxido de sodio acuoso. Los disolventes luego se eliminan a presion reducida para proporcionar la sal de fenol o alcohol heteroaromatico de R2. Esta sal se combina con el intermedio de 2-cloro-p-cetoester (F) para dar el intermedio G de acuerdo con el procedimiento de la bibliografia. El intermedio G se combina entonces, con o sin base, con carbonato de guanidina en un disolvente 15 apropiado, por ejemplo, etanol. Luego se somete a reaccion el intermedio H con oxicloruro de fosforo para formar el intermedio de cloropirimidina (J). Los productos se forman entonces como consecuencia del calentamiento (J) en presencia de exceso de amina y opcionalmente exceso de base organica, por ejemplo trietilamina, a temperatura elevada. Este es un esquema general que emplea metodos conocidos para el experto, vease, por ejemplo, Organic Syntheses volumen 33, pag.43 (1953).
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Los compuestos de formula (I), cuando Ri es alquilo, cicloalquilo, trifluorometilo o alcoxi y en donde R2 es aromatico o alifatico, se pueden preparar de acuerdo con el esquema 4. Este esquema de reaccion comienza con una reaccion Claisen cruzada en donde un cloruro de acilo reacciona con el intermedio de ester A (se muestra en el esquema 1) 5 para formar los intermedios (G) como en el esquema 3. A partir del intermedio G, el esquema de reaccion sigue la misma ruta que los productos del esquema 3. Este es un esquema general que emplea metodos conocidos por el experto en la tecnica, vease, por ejemplo, The Journal of American Chemical Society volumen 127, pagina 2854 (2005).
Seccion experimental.
10 Sintesis del intermedio A-1.
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A una mezcla de glicolato de etilo [623-50-7] (250,00 g, 2,40 mol), NaH (105,65 g, 2,64 mol), yoduro de tetrabutilamonio (TBAI) (88,70 g, 240,14 mmol) en ThF anhidro (2 l) se le anadio bromuro de bencilo (451,80 g, 2,64 mol) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se agito a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se inactivo
15 con cloruro de amonio acuoso saturado (1 L), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 L). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (1 L), se secaron sobre sulfato de magnesio, los solidos se eliminaron por filtracion, y los disolventes del filtrado se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de silice (eter de petroleo: acetato de etilo = 6:1) para obtener el intermedio A-1 (200 g).
20 1H RMN (CDCl3 400MHz) 5 ppm 7.37-7.27 (m, 5H); 4.62 (s, 2H), 4.24-4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 4.07 (s, 2H); 1.29
1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Procedimiento para la preparacion del intermedio B-1.
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A una suspension agitada de NaH (45,30 g, 1,13 mol) en THF anhidro (1,2 L) se le anadio formiato de etilo (114,42 g, 1,54 mol). La suspension se enfrio en un bano de hielo y luego se anadio gota a gota el compuesto A-1 (200 g, 1,03 mol) en THF anhidro (300 ml) con un embudo de adicion. La mezcla blanca se agito a 0°C hasta temperatura ambiente durante 5 horas. Durante este periodo, la reaccion fue exotermica y se torno amarilla. En un matraz 5 separado, se trato carbonato de guanidina [593-85-1] (111,31 g, 0,618 mol) con disolucion de etoxido sodico, recien preparada por adicion cautelosa de Na (28,41 g, 1,24 mol) a etanol anhidro (750 ml) a temperatura ambiente. La suspension blanquecina obtenida despues de agitar durante 1 hora se anadio a la disolucion amarilla anteriormente preparada. La mezcla de reaccion amarilla palida resultante se calento hasta reflujo durante 15 horas. El disolvente se elimino y el residuo bruto se disolvio en agua (1,5 L). La mezcla se ajusto hasta pH=5 con acido acetico. El solido 10 se recogio, se lavo abundantemente con agua y etanol para dar el intermedio B-1 (160 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4.90 (s, 2 H), 6.33 (s a, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 5 H), 11.21 (s a, 1 H)
Procedimiento para la preparacion del intermedio C-1.
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15 Una suspension del intermedio B-1 (160 g, 0,74 mol) en POCl3 (900 ml) se calento hasta 100°C bajo N2 agitando durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente. Se elimino el exceso de POCh a presion reducida, se vertio el residuo oleoso en NaHCO3 sat. acuoso frio (2 L) que se agito durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 1,5 L). Las capas organicas combinadas se separaron y lavaron con salmuera (1 L), se secaron sobre sulfato de sodio, los solidos se eliminaron por filtracion y los disolventes del filtrado 20 se concentraron para dar el intermedio C-1 (70 g) en la forma de un solido amarillo. El producto se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
Esquema sintetico para la preparacion de AA-9
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Sintesis del intermedio AA-3
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A una disolucion de valeraldehido (43 g, 500 mmol) en THF (1 L) se le anadio AA-2 (200 g, 532 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron y el residuo se diluyo en eter de petroleo y se filtro. Los disolventes del filtrado se eliminaron a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia de silice, usando un gradiente de eter de petroleo a 3% acetato de etilo en eter de petroleo para dar AA-3 (90 g) en la forma de un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 6.81-6.77 (m, 1H), 5.68-5.64 (td, J=1.2Hz, 15.6 Hz, 1H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.406 (s, 9H), 1.38-1.26(m, 4H), 0.85-0.81 (t, J=7.2Hz, 3H).
Sintesis del compuesto AA-5
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Se anadio n-butil-litio (290 ml, 725 mmol, 1,5 eq.) a una disolucion agitada de AA-4 (165 g, 781 mmol) en THF (800 ml) a -78°C. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos, luego se anadio AA-3 (90 g, 488,4 mmol) en THF (400 ml) y la reaccion se agito durante 2 horas a -78°C. La mezcla se inactivo con disolucion saturada acuosa de NH4Cl y se calento hasta temperatura ambiente. El producto se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna eluyendo con 5% acetato de etilo en eter de petroleo para dar un aceite incoloro, AA-5 (132 g).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7.36-7.16 (m, 10H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.43-3.39 (d, J=15.2Hz, 1H), 3.33-3.15 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.26-1.17 (m, 7H), 0.83-0.79 (t, J=7.2Hz, 3H).
Sintesis de AA-6
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Se disolvio AA-5 (130 g, 328 mmol) en THF (1,5 L) y se anadio LAH (20 g, 526 mmol) a 0°C en pequenas porciones. La mezcla resultante se agito a la misma temperatura durante 2 horas y luego se dejo calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con una disolucion saturada acuosa de NH4CL El producto se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco y se evaporo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, los solidos se eliminaron por filtracion y se concentraron para dar AA-6 bruto (100 g), que se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7.33-7.14 (m, 10H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.80-3.77 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.63-3.60 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.43-3.42 (m, 1 H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 1.65-1.28 (m, 10H), 0.89-0.81 (m, 3H).
Sintesis de AA-9
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Una disolucion de AA-6 (38 g, 116,75 mmol) y 10% Pd/C en metanol (200 ml) se hidrogeno bajo 50 PSI de hidrogeno a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se filtro y el disolvente se evaporo para dar el producto bruto AA-7 (17 g).
El producto bruto se disolvio en diclorometano (200 ml), se anadieron trietilamina (26,17 g, 259,1 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (84,7 g, 194,4 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartio entre diclorometano y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia de gel de silice eluyendo con 20% acetato de etilo en eter de petroleo para dar AA-8 (13 g) en la forma de un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 ppm 4.08-4.03 (a, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.20-2.90(a, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.42-1.17 (m, 15 H), 0.85-0.82(t, J=6.8Hz, 3H).
Se disolvio AA-8 (42 g, 0,182 mol) en dioxano (200 ml) y se anadio dioxano/HCl (4M, 200 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporo para dar el producto bruto. Se anadio una mezcla de diclorometano/eter de petroleo (50 ml, 1:1, v/v) al producto bruto y se decanto el sobrenadante. Este procedimiento se repitio dos veces para obtener un aceite, AA-9 (26,6 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 ppm 8.04 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.16-3.15 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.60- 1.55(m, 2H), 1.33-1.26 (m, 4H), 0.90-0.87 (t, J=6.8Hz, 3H).
Preparacion de AA-10
Se preparo AA-10 de acuerdo con la preparacion de AA-9, usando butiraldehido en lugar de valeraldehido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 ppm 8.07 (s, 3H), 4.85 (a, 1H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H), 0.90-0.80 (t, J=6.8Hz, 3H).
Preparacion de 75
Etapa 1. Se preparo el intermedio B-2 de acuerdo con el metodo descrito para la preparacion del intermedio B-1.
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Etapa 2. A una disolucion de B-2 (1 g, 3,62 mmol) y DBU (5,4 ml, 36 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le anadio BOP (2,08 g, 4,71 mmol) y la mezcla de reaccion se torno transparente y se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se anadio AA-9 (910 mg, 5,43 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 dias a 50°C. Los volatiles se eliminaron a presion reducida y el residuo se purifico sobre silice usando un gradiente de diclorometano a 10% 5 metanol en diclorometano. Las mejores fracciones se combinaron y los disolventes se eliminaron a presion reducida. El bruto se reconstituyo en diclorometano (2 ml), luego se anadio HCl en eter dietilico para formar la sal de HCl. El precipitado se aislo por filtracion y se seco en la estufa de vacio para proporcionar el compuesto 75.
Preparacion de 76
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10 Etapa 1. Se disolvieron C-1 (2 g, 8,49 mmol), L-norvalinol (1,75 g, 17 mmol) y diisopropiletilamina (5,85 ml, 34 mmol) en acetonitrilo (200 ml) en un recipiente a presion recubierto con teflon de 500 ml y se calento hasta 130°C durante 15 horas. La mezcla se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, los volatiles se eliminaron a presion reducida y el bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice usando un gradiente de diclorometano a 10% metanol en diclorometano. Las mejores fracciones se combinaron y los disolventes se eliminaron a presion reducida 15 para proporcionar el intermedio D-6.
LC-MS: Anal. calc. para C16H22N4O2: 302,17; encontrado 303 [M+H]+
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Etapa 2. Se calento D-6 (2 g, 6,61 mmol) a reflujo en anhidrido acetico (100 ml) en un matraz con fondo redondo de 250 ml durante 4 horas. Los volatiles se eliminaron a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia en 20 columna de gel de silice usando un gradiente de heptano a acetato de etilo produciendo un aceite amarillo, D-7.
LC-MS: Anal. Calcd. Para C22H28N4O5: 428.21; observado 429 [M+H]+
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Etapa 3. Se preparo D-8 de acuerdo con el metodo para preparar el intermedio D-2. LC-MS: Anal. Calcd. Para C15H22N4O5: 338.16; observado 339 [M+H]+
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Etapa 4. El intermedio D-9 se preparo de acuerdo con el metodo descrito en el ejemplo 75 a partir del intermedio D- 4.
LC-MS: Anal. Calcd. Para C15H22N4O5: 338.16; observado 339 [M+H]+
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Etapa 5. La desproteccion de D-9 se efectuo de acuerdo con el metodo descrito en la etapa 2 del compuesto 5 para dar 76.
Preparacion de 79
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10 Etapa 1. En un matraz de 500 ml se calento una mezcla de B-1 (30 g, 138 mmol) y acido sulfurico (3 ml) en anhidrido acetico (300 ml) a 90°C durante 3 horas. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y el precipitado se aislo por filtracion con diisopropileter y se seco al vacio a 50°C para obtener un solido blanco, B-5.
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15 Etapa 2. En un reactor multimax de 400 ml se agito una mezcla de B-5 (21,8 g, 84 mmol) en acetonitrilo (244 ml) a 30°C bajo una corriente moderada de nitrogeno. Se anadio cloruro de fosforilo (18,14 ml, 195 mmol) gota a gota en un periodo de 5 minutos. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se calento hasta 45°C y la mezcla se agito durante 15 minutos, luego se anadio lentamente DIPEA (33 ml, 195 mmol) en un periodo de 1,5 horas. La reaccion se agito a 45°C hasta completar (monitoreada por LC-MS). Se calento una disolucion de etanoato de sodio (65 g) en 20 agua (732 ml) en un matraz de 2 L hasta 35°C y la mezcla de reaccion se repartio en esta disolucion en un periodo de 5 minutos. La temperatura se mantuvo entre 35-40°C con un bano de enfriamiento externo. La mezcla se dejo
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alcanzar temperatura ambiente y se siguio agitando por 1 hora. El precipitado se aislo por filtracion, se lavo con agua y se seco al vacfo a 50°C para obtener C-2 en la forma de un solido.
LC-MS: Anal. Calcd. Para C13H12ClN3O2: 277.06; observado 278 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 2.11 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H)
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Etapa 3. Una disolucion del intermedio C-2 (5,9 g, 21,2 mmol), (2S)-2-aminohexanoato de metilo (5.79 g, 31.9 mmol) y trietilamina (14,8 ml, 106 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calento a reflujo durante 4 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con salmuera. La capa organica se seco (sulfato de magnesio), luego se purifico directamente mediante una columna de si'lice usando un gradiente de diclorometano a 10% metanol en diclorometano. Las mejores fracciones se combinaron y los disolventes se eliminaron a presion reducida para dar D- 13.
LC-MS: Anal. Calcd. Para C20H26N4O4: 386.20; observado 387 [M+H]+
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Etapa 2. Se disolvio D-13 (3.7 g, 9.57 mmol) en THF anhidro (100 ml). Se anadio gota a gota hidruro de aluminio y litio (1M en THF, 9,6 ml, 9,6 mmol) y la mezcla de reaccion se agito por 3 horas a temperatura ambiente. Se anadio NH4Cl (sat., ac.) gota a gota a la mezcla de reaccion y las sales precipitadas se eliminaron por filtracion y se lavo con THF. El filtrado se evaporo a sequedad y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice usando un gradiente de diclorometano a 10% metanol en diclorometano. Las mejores fracciones se combinaron y los disolventes se eliminaron a presion reducida para dar D-14.
LC-MS: Anal. Calcd. Para C19H26N4O3: 358.20; observado 359 [M+H]+
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Etapa 3. Se preparo D-15 de acuerdo con el metodo descrito para el intermedio D-2. Se uso sin purificacion en la etapa siguiente.
LC-MS: Anal. Calcd. Para C12H20N4O3: 268.15; observado 269 [M+H]+
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Etapa 4. Una mezcla de D-15 (210 mg, 0,78 mmol) y carbonato de cesio (765 mg, 2,35 mmol) en DMF (25 ml) se calento hasta 60°C con agitacion y luego se anadio gota a gota una disolucion de 5-(clorometil)-1,3-dimetil-1H- 5 pirazol (113 mg, 0,78 mmol) en DMF(10 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a 60°C. Los solidos se eliminaron por filtracion y el disolvente se elimino a presion reducida. Se uso D-16 bruto como tal en la siguiente etapa.
LC-MS: Anal. Calcd. Para C18H28N6O3: 376.22; observado 377 [M+H]+
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10 Etapa 5. En un tubo de vidrio de 30 ml se dispusieron D-16 (295 mg, 0,78 mmol) y NaOCH3 (30% en metanol, 2 ml) y metanol (20 ml), y la mezcla se agito a 60°C durante la noche. La mezcla de reaccion se purifico por cromatografia de liquidos de fase inversa (Sunfire Prep C18 OBD 10mm, 30 x 150 mm. Fase movil disolucion al 0,25% de NH4OAc en agua, metanol) para proporcionar 79 como la base libre.
Preparacion de 80
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Etapa 1. Se preparo el intermedio D-17 de acuerdo con el metodo utilizado para D-16 por alquilacion de D-15. LC-MS: Anal. Calcd. Para C19H24N6O3: 384.19; observado 385 [M+H]+
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Etapa 2. En un tubo de vidrio de 30 ml se disolvieron D-17 (301 mg, 0.78 mmol) y NaOCH3 (30% en metanol, 2 ml) en metanol (20 ml) y se agito a 60°C durante la noche. Se anadieron 10 ml de agua a la mezcla de reaccion y se 5 agito durante 2 horas a 60°C. La mezcla de reaccion se purifico por cromatografia de liquidos de fase inversa (Sunfire Prep C18 OBD 10 mm, 30 x 150 mm. Fase movil disolucion al 0,25% de NH4OAc en agua, metanol) proporcionando 80 en la forma de un polvo.
Preparacion de 81
imagen33
10
Se calento una disolucion del intermedio C-2 (2 g, 7.2 mmol), AA-9 (3.02 g, 18 mmol) y trietilamina (5 ml, 36 mmol) en acetonitrilo (75 ml) hasta reflujo durante 6 horas. La mezcla de reaccion se enfrio y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con salmuera. La capa organica se cargo en un cartucho de silice y se aplico un gradiente de diclorometano a 10% metanol en diclorometano. Las fracciones que 15 contenian el producto se evaporaron a sequedad proporcionando un polvo blanco, D-18.
LC-MS: Anal. Calcd. Para C20H28N4O3: 372.22; observado 373 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.77 - 0.92 (m, 3 H) 1.15 - 1.36 (m, 4 H) 1.42 - 1.72 (m, 4 H) 2.12 (s, 3 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 4.35 - 4.52 (m, 1 H) 6.42 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 9.63 (s a, 1 H)
imagen34
Se preparo D-19 a partir de D-18 de acuerdo con el metodo empleado para el intermedio D-2.
LC-MS: Anal. Calcd. Para C13H22N4O3: 282.1; observado 283 [M+H]+
imagen35
Se preparo D-20 a partir de D-19 de acuerdo con el metodo para preparar D-17. 5 LC-MS: Anal. Calcd. Para C19H30N6O3: 390.24; observado 391 [M+H]+
imagen36
10
Se preparo 81 a partir de D-20 de acuerdo con el metodo para preparar el compuesto 79. Preparacion de 87
imagen37
Etapa 1. En un matraz de 100 ml con fondo redondo se dispuso una disolucion de C-2 (500 mg, 1,8 mmol), AA-10 (692 mg, 4,5 mmol) y trietilamina (0.75 ml, 5,4 mmol) en acetonitrilo (30 ml). La mezcla se calento hasta 80°C durante 16 horas con agitacion. La reaccion se dejo enfriar y el disolvente se elimino a presion reducida. El producto bruto se disolvio en diclorometano y se lavo con salmuera. La capa organica se seco (sulfato de magnesio), los 15 solidos se eliminaron por filtracion y el disolvente del filtrado se elimino para obtener un aceite, D-28.
LC-MS: Anal. Calcd. Para C19H26N4O3: 358.20; observado 359 [M+H]+
1H RMN (360 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 0.85 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.19 - 1.37 (m, 2 H) 1.38 - 1.53 (m, 1 H) 1.53 - 1.75 (m, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 3.38 - 3.48 (m, 2 H) 4.19 - 4.31 (m, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 6.69 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 3 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 9.77 (s, 1 H)
imagen38
Etapa2. Se preparo D-29 de acuerdo con el metodo utilizado para preparar D-21. Se anadio THF para incrementar la solubilidad de D-29.
5 LC-MS: Anal. Calcd. Para C12H20N4O3: 268.15; observado 269 [M+H]+
imagen39
Etapa 3. En un matraz de 250 ml con fondo redondo se agito una mezcla de D-29 (5 g, 18,6 mmol) y carbonato de cesio (18,2 g, 55,9 mmol) en DMF (80 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se calento hasta 10 60°C y se anadio gota a gota una disolucion de hidrocloruro de 2-clorometil-3,4-dimetoxi piridina (3,97 g, 17,7 mmol)
en DMF (60 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a 60°C. La reaccion se dejo enfriar y las sales se eliminaron por filtracion. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se uso D-30 como tal en la etapa siguiente.
LC-MS: Anal. Calcd. Para C20H29N5O5: 419.22; observado 420 [M+H]+
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.83 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.18 - 1.32 (m, 2 H), 1.41 - 1.71 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H),
3.34 - 3.40 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.24 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.75 (s, 1 H)
imagen40
20 Etapa 4. Se preparo 87 de acuerdo con el mismo metodo utilizado para preparar 79 a partir del intermedio D-16. Se purifico 87 por cromatografia de fase inversa (Hyperprep C18 HS BDS. Fase movil (Gradiente de 90% bicarbonato de amonio en agua 0,25%, 10% acetonitrilo a 0% bicarbonato de amonio en agua 0,25%, 100% acetonitrilo). Las mejores fracciones se combinaron, los disolventes se eliminaron a presion reducida, se reconstituyeron en metanol y
se trataron con HCl 2M en eter y luego se concentraron a presion reducida para obtener un solido blanco, la sal de HCl de 87.
imagen41
5 El aislamiento de la sal de HCl de 87 mediante cromatografia de liquidos de fase inversa condujo al aislamiento concomitante de 88 con bajo rendimiento. Las mejores fracciones se combinaron, y los disolventes se eliminaron a presion reducida para dar un solido blanco, 88.
Tabla I: Compuestos de formula (I).
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
42
N N y—N 0 '--- & 333.18 334 0.76, D 1H RMN (360 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.21 - 1.36 (m, 2 H), 1.42 - 1.54 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.90 (s, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 6.72 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 8.23 (d , J=5.5 Hz, 1 H)
54
0 n y—n 0 / 254.17 255 0.68, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.84 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.14 - 1.33 (m, 4 H), 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 1.56 - 1.72 (m, 2 H), 3.40 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.05 - 4.18 (m, 1 H), 4.39 (s a, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 6.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1 H)
55
N \—N N ^ \---N Sk ' 0 226.14 227 0.52, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.19 - 1.35 (m, 2 H), 1.45 (dt, J=13.5, 4.4 Hz, 1 H), 1.50 - 1.62 (m, 1 H), 3.30 - 3.49 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.05 (td, J=8.8, 5.0 Hz, 1 H), 4.36 - 4.96 (m, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 5.89 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H)
57
240.16 241 0.58, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.15 - 1.34 (m, 2 H), 1.37 - 1.54 (m, 2 H), 1.56 - 1.73 (m, 2 H), 3.40 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.04 - 4.22 (m, 1 H), 4.40 (s a, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 6.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35 (s a, 1 H)
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
N N ---N
59
N y—N 0 / 240.16 241 0.62, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.79 - 0.90 (m, 3 H), 1.16 - 1.34 (m, 4 H), 1.37 - 1.49 (m, 1 H), 1.53 - 1.67 (m, 1 H), 3.17 - 3.51 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.95 - 4.11 (m, 1 H), 4.67 (s a, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.89 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H)
62
N \—N k N Sk f 0 226.14 227 0.52, D 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.33 - 1.48 (m, 2 H), 1.50 - 1.67 (m, 2 H), 3.61 (dd, J=10.9, 6.9 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.87 - 4.00 (m, 1 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.45 (s a, 2 H), 5.22 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H)
72
N 1N Ck ' 0 226.14 227 0.52, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.18 -1.36 (m, 2 H), 1.45 (dd, J=8.9, 4.9 Hz, 1 H), 1.51 - 1.62 (m, 1 H), 3.40 (d, J=16.6 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3H), 3.95 - 4.13 (m, 1 H), 4.65 (s a, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 5.88 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H)
73
0 / k / 240.16 241 0.63, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.81 - 0.90 (m, 3 H), 1.17 - 1.37 (m, 3 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.54 - 1.66 (m, 1 H), 2.51 (dt, J=3.7, 1.8 Hz, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 3.41- 3.48 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.04 (td, J=8.7, 5.0 Hz, 1 H), 4.43 - 4.91 (m, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 5.90 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H)
75
^0 SAa^n 389.24 390 0.88, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.84 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.15 - 1.38 (m, 4 H), 1.58 (m, J=13.3, 13.3, 7.0 Hz, 1 H), 1.67 - 1.83 (m, 2 H), 1.84 - 1.99 (m, 6 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.41 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.38 (dt, J=9.0, 4.7 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 7.51 (s a, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.96 (s a, 1 H), 12.20 (s a, 1 H)
76
361.21 362 0.75, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.18 - 1.36 (m, 2 H), 1.36 - 1.50 (m, 1 H), 1.50 - 1.63 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 6 3.29 - 3.48 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.03 (td, J=8.7, 4.6 Hz, 1 H), 4.68 (s a, 1 H), 4.91 - 5.05 (m, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.19 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H)
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
'S‘0 xx; xoo.
79
N-i/ °V^N nh”^s'n^Nnh2 OH 334.21 335 0.7, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.85 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.15 - 1.34 (m, 4 H), 1.36 - 1.50 (m, 1 H), 1.51- 1.64 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 6 H), 3.73 (s, 3 H), 4.02 (td, J=8.8, 4.8 Hz, 1 H), 4.66 (s a, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 5.85 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)
80
mKfS> O, DNj^N NH’^fr’NHa OH 360.19 361 0.63, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.84 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.14 - 1.34 (m, 4 H), 1.37 - 1.51 (m, 1 H), 1.52 - 1.67 (m, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 2 H), 3.99 - 64.11 (m, 1 H), 4.69 (s a, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 6.00 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.68 (s a, 1 H), 7.72 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H)
81
m--n/ A XL, ohA^VA/ 348.23 349 0.73, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.84 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.11 - 1.37 (m, 4 H), 1.47 - 1.63 (m, 2 H), 1.63 - 1.79 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 3.40 (t, J=6.3 Hz, 62 H), 3.75 (s, 3 H), 4.30 (m, J=8.0 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.21 (s, 1 H), 7.48 (s a, 2 H), 7.55 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 11.96 (d, J=5.3 Hz, 1 H)
87
OH ag iu 377.21 378 0.7, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 0.86 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.19 - 1.32 (m, 2 H) 1.49 - 1.59 (m, 1 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 3.35 - 3.48 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.09 (s, 3 H) 4.35 - 4.51 (m, 1 H) 5.32 (s, 2 H) 7.52 (s a, 2 H) 7.56 (s a, 1 H) 7.71 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 8.82 (s a, 1 H) 12.01 (d, J=4.27 Hz, 1 H)
88
OH „ , k Gv° nhGx\ Ah, 395.16 396 0.48, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.84 - 0.91 (m, 3 H), 1.21 - 1.36 (m, 2 H), 1.47 - 1.55 (m, 2 H), 1.57 - 1.78 (m, 2 H), 3.45 (dd, J=6.9, 6.1 Hz, 4 H), 3.76 (s, 3 H), 4.06 - 4.22 (m, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.07 (s a, 1 H), 6.40 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.67 (d, J=6.5 Hz, 1 H)
125
330.21 331 0.9, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.87 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.19 - 1.38 (m, 2 H) 1.40 - 1.51 (m,
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
V>Jt 1 H) 1.51 - 1.62 (m, 1 H) 1.94 - 2.02 (m, 2 H) 2.66 - 2.76 (m, 2 H) 3.38 - 3.48 (m, 2 H) 3.83 (td, J=6.34, 2.64 Hz, 2 H) 4.00 - 4.10 (m, 1 H) 4.69 (s a, 1 H) 5.48 (s, 2 H) 5.72 - 5.79 (m, 1 H) 7.05 - 7.33 (m, 5 H) 7.35 (s, 1 H)
145
°y^ DH 330.21 331 2.18, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.76 - 0.87 (m, 3 H), 1.14 - 1.31 (m, 5 H), 1.33 - 1.57 (m, 3 H), 1.80 (m, J=11.4, 5.1, 2.7 Hz, 1 H), 3.31 - 3.43 (m, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 4.03 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.81 - 4.89 (m, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 5 H), 7.39 (s, 1 H)
154
cx^of 344.22 345 0.98, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.84 (t, J=6.90 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 4 H) 1.44 - 1.67 (m, 2 H) 1.95 - 2.08 (m, 2 H) 2.73 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 3.41 - 3.64 (m, 2 H) 3.81 - 3.96 (m, 2 H) 4.05 - 4.20 (m, 1 H) 4.80 (s a, 1 H) 6.69 (s a, 2 H) 6.99 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.14 - 7.34 (m, 5 H) 7.39 (s, 1 H) 7.90 (s a, 1 H)
165
NHZ \—N ] OH ^0 344.22 345 0.97, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.85 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.21 - 1.34 (m, 2 H) 1.41 - 1.57 (m, 2 H) 1.57 - 1.70 (m, 2 H) 1.94 - 2.01 (m, 2 H) 2.69 - 2.75 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 2 H) 3.82 (td, J=6.34, 1.88 Hz, 2 H) 4.11- 4.18 (m, 1 H) 4.45 (t, J=5.02 Hz, 1 H) 5.48 (s, 2 H) 6.00 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.11 - 7.31 (m, 5 H) 7.33 (s, 1 H)
186
NH''tt'^h? 381.22 382 0.9, D 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.80 - 0.89 (m, 3 H), 1.20 - 1.35 (m, 5 H), 1.44 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 1.59 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 2 H), 1.86 - 1.98 (m, 1 H), 3.11 - 3.40 (m, 2 H), 3.55 (dd, J=10.8, 3.0 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J=5.0, 3.3 Hz, 1 H), 4.14 - 4.27 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 6.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.57 (ddd, J=8.1, 7.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.75 (ddd, J=8.5, 7.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1 H) tomado en las bases libres
187
^0 'Vtt V^'-'-sp* NHAAiH2 375.23 376 0.81, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.21 - 1.36 (m, 2 H), 1.47 - 1.63 (m, 1 H), 1.69 - 1.88 (m, 2 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 6 H), 2.43 (s, 3 H), 3.41 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 4.36 - 4.50 (m, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 7.53 (s a, 2 H), 7.86 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.19 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.35 (d, J=5.3 Hz, 1 H)
188
367.20 368 0.78, H 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.85 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.25 - 1.43 (m, 3 H) 1.50 - 1.59 (m, 2 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 2.92 - 3.32 (m, 1 H)
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
eo.v. H 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.53 - 3.60 (m, 1 H) 4.11 - 4.23 (m, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 5.73 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.73 (ddd, J=8.47, 6.96, 1.38 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.53 Hz, 1 H)
190
nh2 1N N NH O' 316.19 317 0.84, D 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.14 - 1.55 (m, 6 H), 1.75 - 1.90 (m, 1 H), 3.30 - 3.43 (m, 1 H), 3.45 - 3.57 (m, 1 H), 4.06 (ddd, J=11.3, 5.2, 3.3 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.80 - 4.86 (m, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 5 H), 7.40 (s, 1 H)
192
\_)s '--O NH N—( nh2 353.19 354 0.78, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.16 - 1.35 (m, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 2 H), 3.48 - 3.55 (m, 2 H), 4.28 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 7.51 (s a, 2 H), 7.58 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.68 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.85 (ddd, J=8.5, 7.0, 1.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 11.83 (d, J=5.5 Hz, 1 H)
194
OH , NHZ / ------1 Y\ n' V-nh 375.23 376 0.82, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.84 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.14 - 1.35 (m, 4 H), 1.59 - 1.80 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.51 - 3.61 (m, 2 H), 64.02 (s, 3 H), 4.26 - 4.39 (m, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 7.54 (s a, 2 H), 7.86 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.00 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 12.41 (d, J=3.3 Hz, 1 H)
195
s V.„mh OH —f 353.19 354 0.76, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.18 - 1.39 (m, 2 H), 1.56 - 1.69 (m, 1 H), 1.69 - 1.84 (m, 1 H), 3.53 - 3.68 (m, 2 H), 4.33 - 6 4.45 (m, 1 H), 6.08 (s, 2 H), 7.55 (s a, 2 H), 7.96 - 8.08 (m, 2 H), 8.17 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 9.10 - 9.28 (m, 1 H), 12.58 (s a, 1 H)
196
''■a s ■OCX, 270.17 271 1.37, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.30 - 1.48 (m, 3 H), 1.49 - 1.67 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 3.67 (t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 2 H), 4.09 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 4.80 (s a, 2 H), 5.91 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H)
197
284.18 285 1.62, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.86 - 0.97 (m, 3 H), 1.24 - 1.43 (m, 4 H), 1.46 - 1.72 (m, 2 H), 3.40 - 3.45 (m, 3 H), 3.48 (s a, 1 H), 3.60 (dd,
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
OH / nh2 / _ .—/ \ J=11.1, 6.7 Hz, 1 H), 3.67 (t, J=4.3 Hz, 2 H), 3.72 - 3.81 (m, 1 H), 4.00 (q, J=3.9 Hz, 2 H), 4.04 - 4.14 (m, 1 H), 4.92 (s a, 2 H), 5.96 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H)
198
j—f \ MHZ t OH 367.20 368 0.85, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.77-0.84 (m, 3 H), 1.14-1.34 (m, 5 H), 1.48 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 1.56 - 1.67 (m, 1 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 4.07 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 4.72 (s a, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 6.35 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.62 (ddd, J=8.1, 6.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.79 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 2 H), 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
200
^r- \ J \jWa 0'\ « J—IN OH NH 360.22 361 2.21, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.36 - 1.50 (m, 3 H), 1.50 - 1.69 (m, 3 H), 2.00 - 2.14 (m, 2 H), 2.72 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.91 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.05 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 4.59 (s a, 2 H), 5.25 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.80 - 6.88 (m, 2 H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H)
201
1 ^ 7 7 F 374.23 375 2.43, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.85 - 0.96 (m, 3 H), 1.23 - 1.43 (m, 5 H), 1.46 - 1.71 (m, 2 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 2.71 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.74 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.90 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.03 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 4.63 (s a, 2 H), 5.26 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.80 - 6.89 (m, 2 H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H)
202
6, a'Y^N °L^jh^^h2 317.19 318 1.35, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.32 - 1.52 (m, 3 H), 1.53 - 1.68 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 3.74 - 3.84 (m, 1 H), 4.12 (td, J=6.9, 3.0 Hz, 1 H), 4.61 (s a, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 5.94 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=11.7, 7.7 Hz, 2 H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1 H)
203
OH j m2 ( ,—/ Vn N^-Nff b- 331.20 332 1.63, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.85 - 0.96 (m, 3 H), 1.18 - 1.46 (m, 5 H), 1.50 - 1.72 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 3.58 - 3.69 (m, 1 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 4.09 (td, J=6.9, 2.6 Hz, 1 H), 4.62 (s a, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 5.95 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=12.3, 7.8 Hz, 2 H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1 H)
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
204
\ 0H ) ^-0 NH H nh2 374.20 375 2.26, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.32 - 1.49 (m, 3 H), 1.51- 1.70 (m, 3 H), 1.98 - 2.14 (m, 2 H), 2.70 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 3.59 - 3.71 (m, 1 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 3.91 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 3.99 - 4.15 (m, 1 H), 4.68 (s a, 2 H), 5.26 - 5.33 (m, 2 H), 5.92 - 5.95 (m, 2 H), 6.59 - 6.66 (m, 1 H), 6.69 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H)
205
xtx, JU G 356.20 357 0.66, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.84 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.15 - 1.30 (m, 2 H) 1.43 - 1.57 (m, 1 H) 1.57 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.87 (m, 2 H) 3.37 - 3.45 (m, 2 H) 4.24 - 4.43 (m, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 7.28 (t, J=6.53 Hz, 1 H) 7.55 (s a, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.62 - 7.77 (m, 1 H) 7.81 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.27 - 8.35 (m, 1 H) 8.81 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 12.15 (s a, 1 H)
207
n 0___$ NHZ \=N NH <^-0H 370.21 371 0.71, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.83 (t, J=1.00 Hz, 3 H) 1.13 - 1.33 (m, 4 H) 1.47 - 1.61 (m, 1 H) 1.61- 1.78 (m, 2 H) 1.79 - 1.89 (m, 1 H) 3.29 - 3.47 (m, 2 H) 4.27 - 4.38 (m, 1 H) 5.37 (s, 2 H) 7.47 (s a, 1 H) 7.57 (s a, 2 H) 7.73 (s a, 1 H) 7.86 - 8.01 (m, 2 H) 8.35 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.94 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 12.19 (s a, 1 H)
208
f) U», 381.22 382 0.86, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.84 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.13 - 1.36 (m, 4 H) 1.52 - 1.67 (m, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 2 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H) 3.33 - 3.48 (m, 2 H) 4.42 (m, J=8.80, 4.60, 4.60 Hz, 1 H) 6.02 (s, 2 H) 7.51 (s a, 2 H) 7.96 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 8.13 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 8.21 - 8.47 (m, 1 H) 8.32 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.64 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 9.17 (s a, 1 H) 12.34 (s a, 1 H)"
214
^ 1 6; °\ /A>vS NH^^'Vnn"^'^H2 363.19 364 0.65, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.18 - 1.35 (m, 2 H), 1.36 - 1.48 (m, 1 H), 1.51- 1.64 (m, 1 H), 3.31 - 3.49 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 6 H), 3.90 (s, 3 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 4.68 (s a, 1 H), 4.86 - 4.97 (m, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 6.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 8.23 (d, J=5.5 Hz, 1 H)
215
sV'hNH OH—' \=N O^1 342.18 343 0.6, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.14 - 1.33 (m, 2 H), 1.49 - 1.72 (m, 2 H), 3.47 - 3.61 (m, 2 H), 4.21 - 4.33 (m, 1 H), 5.41 (s, 2 6 H), 7.50 (td, J=6.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.61 (s a, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.91 - 8.03 (m, 2 H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.97 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 12.42 (s a, 1 H)
216
367.20 368 0.82, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.80 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.08 - 1.18 (m, 2 H), 1.18 - 1.27 (m, 2 H),
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
Ny _ 1.27 - 1.37 (m, 1 H), 1.49 - 1.61 (m, 1 H), 3.27 - 6 3.33 (m, 2 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 4.65 (s a, 1 H), 5.47 - 5.63 (m, 4 H), 6.08 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 7.85 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=5.8 Hz, 1 H)
217
OH t NH2 / ----' V* ~k£\ 377.21 378 0.73, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.84 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1,15 - 1.37 (m, 4 H), 1.58 - 1.79 (m, 2 H), 3.50 - 3.64 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.16 (s, 3 H), 6 4.25 - 4.37 (m, 1 H), 5.37 - 5.47 (m, 2 H), 7.58 (s a, 2 H), 7.71 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.30 - 12.47 (m, 1 H)
218
0—& ^-NHa \=N ^ 'oh 356.20 357 0.68, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0.82 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.09 - 1.36 (m, 4 H), 1.61 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.45-3.59 (m, 2 H), 4.18 - 4.31 (m, 1 H), 5.33 - 6 5.45 (m, 2 H), 7.47 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 7.59 (s a, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.86-8.02 (m, 2 H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.94 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 12.33 (s a, 1 H)
223
^VoH 381.22 382 0.86, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0.83 (t, J=7.00 Hz, 3 H) 1.17 - 1.34 (m, 4 H) 1.53 - 1.67 (m, 2 H) 1.71 - 1.83 (m, 2 H) 3.46 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 4.34 (m, J=7.80 Hz, 1 H) 5.33 (s, 2 H) 7.49 (s a, 2 H) 7.64 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.79 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.91 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.06 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H)
225
\ \ ■ s, / 388.25 389 2.51, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.74 - 0.88 (m, 3 H), 1.14 - 1.36 (m, 4 H), 1.40 - 1.65 (m, 2 H), 1.77 - 1.93 (m, 2 H), 2.00 (quin, J=6.9 Hz, 2 H), 2.64 (td, J=7.4, 2.4 Hz, 2 H), 3.38 - 3.42 (m, 1 H), 3.46 (dd, J=11.4, 2.6 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J=5.1, 2.2 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.84 (td, J=6.3, 1.8 Hz, 2 H), 4.06 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 4.48 (s a, 2 H), 4.89 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.72 - 6.80 (m, 2 H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.25 (s, 1 H)
226
—o 374.23 375 2.36, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.24 - 1.39 (m, 3 H), 1.41 - 1.54 (m, 2 H), 1.85 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 2.00 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.64 (td, J=7.4, 2.1 Hz, 2 H), 3.42 (s, 1 H), 3.46 (dd, J=11.4, 2.6 Hz, 1 H), 3.52 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.84 (td, J=6.4, 1.4 Hz, 2 H), 4.01 - 4.17 (m, 1 H), 4.46 (s a, 2 H), 4.85 (s a, 1 H), 6.71 - 6.82 (m, 2 H), 6.97 - 7.08 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H)
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
227
NHZ )~v n y—nh AsPh 1^1 331.20 332 1.5, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.22 - 1.50 (m, 4 H), 1.52 - 1.67 (m, 2 H), 1.83 - 2.05 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 3.56 - 3.65 (m, 1 H), 4.20 (s a, 1 H), 4.60 - 4.76 (m, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 5.82 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.61 (t, J=7.7 Hz, 1 H)
228
ri "H 388.21 389 2.4, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.92 (t, J=1.0 Hz, 3 H), 1.22 - 1.43 (m, 5 H), 1.47 - 1.71 (m, 2 H), 1.97 - 2.12 (m, 2 H), 2.64 - 2.75 (m, 2 H), 3.63 (dd, J=10.9, 6.8 Hz, 1 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 3.91 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.97 - 4.10 (m, 1 H), 4.57 (s а, 2 H), 5.26 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 6.59 - б. 66 (m, 1 H), 6.69 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H)
231
■^'V, 367.20 368 0.8, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.86 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.19 - 1.30 (m, 2 H) 1.48 - 1.58 (m, 1 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 5.93 (s, 2 H) 7.49 (s a, 2 H) 7.80 (s a, 1 H) 7.90 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=6.90 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 8.54 - 8.63 (m, 2 H) 8.88 (s a, 1 H) 12.04 (s a, 1 H)
237
Oh “j- 348.23 349 0.73, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.84 (m, J=7.20, 7.20 Hz, 3 H) 1.14 - 1.34 (m, 4 H) 1.55 (m, J=16.10, 8.00, 8.00 Hz, 2 H) 1.62 - 1.78 (m, 2 H) 2.23 (s, 2 H) 3.39 (m, J=6.40, 6.40 Hz, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.23 - 4.33 (m, 1 H) 4.93 (s, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 7.46 (s a, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 8.04 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 11.92 (d, J=5.27 Hz, 1 H)
238
^-rCL 388.21 389 2.34, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.29 - 1.47 (m, 3 H), 1.49 - 1.64 (m, 3 H), 1.87 - 2.00 (m, 1 H), 2.07 (quin, J=6.9 Hz, 2 H), 2.66 - 2.73 (m, 2 H), 3.46 - 3.57 (m, 1 H), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 3.91 (td, J=6.4, 1.4 Hz, 2 H), 4.16 (ddd, J=11.2, 5.4, 3.0 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.93 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 6.60 - 6.65 (m, 1 H), 6.69 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.72 - 6.77 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H)
239
0, DH Vi 303.17 304 1.42, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.88 - 1.01 (m, 3 H), 1.22 - 1.51 (m, 3 H), 1.54 - 1.71 (m, 2 H), 3.62 (dd, J=11.0, 6.7 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J=11.0, 3.2 Hz, 1 H), 4.11 (td, J=6.8, 3.0 Hz, 1 H), 4.56 (s a, 2 H), 4.92 - 5.13 (m, 2 H), 6.21 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.30 (m, J=5.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.74 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=4.7 Hz, 1 H)
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
240
N-\ D—{V' '^NHa ^ <T ^ ^—OH 384.23 385 0.88, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.73 - 0.87 (m, 3 H) 1.08 - 1.19 (m, 2 H) 1.19 - 1.31 (m, 2 H) 1.43 - 1.59 (m, 2 H) 1.59 - 1.75 (m, 2 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 4.20 - 4.33 (m, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 7.16 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 7.43 (s a, 1 H) 7.43 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.65 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 11.70 (s, 1 H)
241
OH NHj / ---/ Y\ 4 N y—NH 361.21 362 0.88, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.84 (m, J=7.00, 7.00 Hz, 3 H) 1.14 - 1.35 (m, 4 H) 1.53 - 1.66 (m, 2 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H) 3.40 (m, J=6.70, 6.70 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.28 - 4.41 (m, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 7.49 (s a, 2 H) 7.61 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.77 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 11.84 (d, J=5.50 Hz, 1 H)
242
"y Y 375.23 376 , D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.79 - 0.87 (m, 3 H) 1.16 - 1.34 (m, 4 H) 1.54 - 1.63 (m, 1 H) I. 68 - 1.79 (m, 2 H) 1.85 - 1.95 (m, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 3.38 - 3.46 (m, 2 H) 4.33 - 4.43 (m, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 7.48 (s a, 2 H) 7.74 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.87 (d, J=8.53 Hz, 1 H) II. 99 (s a, 1 H)"
243
OH , NHZ / ---/ y-s !■/ NH 317.19 318 1.66, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.90 (t, J=1.0 Hz, 3 H), 1.30 - 1.46 (m, 5 H), 1.51- 1.75 (m, 2 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 4.09 (td, J=6.9, 2.9 Hz, 1 H), 4.63 (s a, 2 H), 4.94 - 5.12 (m, 2 H), 6.25 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.74 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=4.1 Hz, 1 H)
244
v^jYX, Y 402.23 403 2.46, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.85 - 0.94 (m, 3 H), 1.23 - 1.44 (m, 5 H), 1.46 - 1.71 (m, 2 H), 1.94 (m, J=14.0, 11.3, 5.3, 3.0 Hz, 2 H), 2.06 (quin, J=6.9 Hz, 2 H), 2.70 (td, J=7.4, 1.6 Hz, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 1 H), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 3.85 - 3.98 (m, 2 H), 4.13 (ddd, J=11.2, 5.4, 3.0 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.94 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 6.60 - 6.65 (m, 1 H), 6.68 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.71 - 6.77 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H)
245
OH m2 ( —/ /Vn s 0 8a 391.22 392 0.77, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0.78 - 0.87 (m, 3 H) 1.16 - 1.33 (m, 4 H) 1.52 - 1.62 (m, 1 H) 1.63 - 1.78 (m, 2 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.08 (s, 3 H) 4.32 - 4.41 (m, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.51 (s, 2 H) 7.68 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 8.74 (s a, 1 H) 11.90 (s, 1 H)"
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
246
OH > A. nAh, 334.21 335 0.66, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.78 - 0.90 (m, 3 H) 1.15 - 1.29 (m, 2 H) 1.40 - 1.62 (m, 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 3.32 - 3.43 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 4.25 - 4.33 (m, 2 H) 4.93 (s, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 7.47 (s a, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.04 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 11.93 (s, 1 H)
247
9 ^=!S^;V^5n 424.26 425 0.27, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm -0.05 - 0.01 (m, 2 H) 0.77 - 0.87 (m, 3 H) 1.12 - 1.35 (m, 4 H) 1.48 - 1.59 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.90 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 3.41 - 3.47 (m, 2 H) 4.25 - 4.36 (m, 1 H) 4.85 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 5.81 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.27 - 7.43 (m, 5 H) 7.45 - 7.61 (m, 2 H) 7.54 (s a, 1 H) 7.95 - 8.05 (m, 1 H) 9.47 (s, 1 H) 12.16 (s a, 1 H)
249
DH n -jA ^•n-Anh, 367.20 368 0.84, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.87 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 2 H) 1.49 - 1.58 (m, 1 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 3.38 - 3.50 (m, 2 H) 4.30 - 4.42 (m, 1 H) 5.35 (s, 2 H) 7.51 (s a, 2 H) 7.65 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.81 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.93 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 11.84 (d, J=5.27 Hz, 1 H)
254
-CC, °V^n niAnAh, DH 320.20 321 0.62, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.17 - 1.35 (m, 2 H), 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 1.47 - 1.60 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.36 - 3.47 (m, 2 6 H), 3.73 (s, 3 H), 4.05 (td, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H), 4.66 (s a, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 5.58 (s, 2 H), 5.86 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)
255
-bv, "Xa OH 334.21 335 0.72, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.84 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.11 - 1.38 (m, 4 H), 1.39 - 1.67 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 3.38 - 3.52 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 6 4.13 - 4.24 (m, 1H), 4.93 (s, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 7.47 (s a, 2 H), 7.53 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 11.96 (d, J=5.3 Hz, 1 H)
256
346.18 347 0.55, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.17 - 1.33 (m, 2 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.50 - 1.62 (m, 1 H), 3.37 - 3.48 (m, 2 H), 4.01 - 6 4.14 (m, 1 H), 4.69 (s a, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 6.00 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.68 (s a, 1 H), 7.72 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.94 - 8.03 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H)
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
NIVjsP 0^ OH
257
\ "-N ~\K NH',^rrsNHa OH 320.20 321 0.63, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.13 - 1.34 (m, 2 H), 1.46 - 1.60 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 3.38 - 3.53 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.18 - 4.28 (m, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 7.48 (s a, 2 H), 7.54 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 11.97 (d, J=5.5 Hz, 1 H)
258
cc^ yx r^ OH 353.19 354 0.79, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.18 - 1.37 (m, 2 H), 1.58 (q, J=7.7 Hz, 2 H), 3.45 - 3.58 (m, 2 H), 4.21 - 4.32 (m, 1 H), 5.37 6 (s, 2 H), 7.54 (s a, 2 H), 7.69 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.84 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.97 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.32 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 9.58 (s, 1 H), 11.98 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
259
Y a, OH 361.18 362 0.5, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.84 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.15 - 1.35 (m, 4 H), 1.38 - 1.57 (m, 1 H), 1.57 - 1.68 (m, 1 H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 4.04 - 6 4.17 (m, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 6.51 (s a, 2 H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H), 7.90 - 7.98 (m, 2 H)
260
.XX, OH 347.16 348 0.44, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.26 (dq, J=14.9, 7.3 Hz, 2 H), 1.43 - 1.63 (m, 2 H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 4.13 (td, J=8.7, 5.1Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 6.50 (s a, 2 H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.93 - 7.97 (m, 2 H)
264
-CC, “XI NH^r™2 334.21 335 0.65, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.16 - 1.30 (m, 2 H), 1.43 - 1.63 (m, 2 H), 1.63 - 1.80 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 3.40 (t, J=6.4 Hz, 6 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.26 - 4.39 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.23 (s, 1 H), 7.53 (s a, 2 H), 7.59 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.22 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
266
298.20 299 1.7, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.86 - 0.94 (m, 3 H), 1.25 - 1.45 (m, 5 H), 1.46 - 1.69 (m,
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
'''B S l 2 H), 1.86 - 2.00 (m, 1 H), 2.05 (s, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.64 - 3.69 (m, 2 H), 3.96 - 4.04 (m, 2 H), 4.06 - 4.24 (m, 1 H), 5.18 (s a, 2 H), 5.72 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H)
268
'"'■Q s dY^« nh^-nAhh, '"'l 284.18 285 1.46, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.30 - 1.49 (m, 4 H), 1.51- 1.65 (m, 2 H), 1.85 - 1.98 (m, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.52 (dd, J=11.4, 2.6 Hz, 1 H), 3.60 (td, J=5.9, 2.5 Hz, 1 H), 3.63 - 3.69 (m, 2 H), 3.95 - 4.03 (m, 2 H), 4.14 (ddd, J=8.3, 5.5, 2.7 Hz, 1 H), 4.85 (s a, 2 H), 5.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H)
270
r: Mh_ ' XX, 360.19 361 0.61, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.24 (dq, J=14.7, 7.4 Hz, 2 H), 1.39 - 1.56 (m, 2 H), 1.56 - 1.73 (m, 2 H), 3.41 (s a, 2 H), 6 4.09 - 4.22 (m, 1 H), 4.44 (s a, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 6.26 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.68 (s a, 1 H), 7.74 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.93 - 8.03 (m, 2 H), 8.06 (s a, 1 H)
271
OH 317.19 318 0.64, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.80 - 0.92 (m, 3 H) 1.17 - 1.36 (m, 4 H) 1.47 - 1.65 (m, 2 H) 1.67 - 1.81 (m, 2 H) 4.29 - 4.37 (m, 1 H) 5.26 (s, 2 H) 7.52 (s a, 2 H) 7.62 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.03, 5.52 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 11.98 (s, 1H)
272
OH NjXih, 331.20 332 0.72, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.85 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.10 - 1.38 (m, 4 H) 1.56 (dd, J=14.56, 7.53 Hz, 2 H) 1.74 (dd, J=13.68, 5.90 Hz, 2 H) 4.25 - 4.39 (m, 2 H) 4.25 - 4.39 (m, 1 H) 5.19 (s, 2 H) 7.52 (s a, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.66 (dd, J=7.78, 5.02 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=8.41 Hz, 2 H) 8.69 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 12.08 (s a, 1 H)
273
r N NHSJ-^\ 1 -o, X. 303.17 304 0.59, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.81 - 0.91 (m, 3 H) 1.17 - 1.32 (m, 2 H) 1.47 - 1.60 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 2 H) 4.20 - 4.34 (m, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 7.50 (s a, 2 H) 7.59 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=7.65, 5.40 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 11.95 (s a, 1 H)
274
317.19 318 0.57, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.85 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.13 - 1.36 (m, 4 H) 1.47 - 1.66 (m, 2 H) 3.40 - 3.52 (m, 2 H) 4.16 - 4.30 (m, 1 H) 5.24 (s, 2 H) 7.53 (s a, 2 H) 7.62 (d, J=4.02 Hz, 1 H)
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
r0H rf'%| Nhf \Ah, 7.86 (dd, J=7.91, 5.40 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 8.98 (s, 1 H) 12.08 (s a, 1 H)
277
“V^N NH'^irSNHa Jo OH 304.16 305 0.5, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.17 - 1.35 (m, 2 H), 1.47 - 1.62 (m, 2 H), 3.43 - 3.54 (m, 2 H), 4.19 - 4.31 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 6 H), 7.55 (s a, 2 H), 7.65 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 9.27 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 12.03 - 12.17 (m, 1 H)
278
f\ A. Jf^N nh^nAh, 318.18 319 0.58, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.85 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 4 H), 1.45 - 1.71 (m, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 2 H), 4.23 (td, J=9.0, 5.4 Hz, 1 H), 6 5.39 (s, 2 H), 7.55 (s a, 2 H), 7.65 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.4, 4.9 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 9.27 (dd, J=5.0, 1.8 Hz, 1 H), 12.10 (s a, 1 H)
279
^j^:'v^voh 318.18 319 0.54, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.25 (dq, J=14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.45 - 1.66 (m, 2 H), 1.66 - 1.83 (m, 2 H), 3.43 (t, J=6.4 Hz, 2 6 H), 4.28 - 4.40 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.56 (s a, 2 H), 7.66 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 9.27 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 12.13 (s a, 1 H)
280
M*Eh*^N °xx 332.20 333 0.62, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.85 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.15 - 1.35 (m, 4 H), 1.49 - 1.66 (m, 2 H), 1.68 - 1.80 (m, 2 H), 3.43 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.26 - 6 4.39 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.55 (s a, 2 H), 7.66 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 9.27 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1 H), 12.05 - 12.16 (m, 1 H)
282
-yO^ nh= yn nh^nAh, 374.21 375 0.66, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0.84 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.13 - 1.33 (m, 4 H), 1.42 - 1.56 (m, 2 H), 1.56 - 1.73 (m, 2 H), 3.40 (s a, 2 H), 4.06 - 4.20 6 (m, 1 H), 4.44 (s a, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 6.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.67 (s a, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.93 - 8.03 (m, 2 H), 8.06 (s a, 1 H)
283
377.16 378 0.91, D 1H RMN (400 MHz, DMSO^) 5 ppm 0.82 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.11 - 1.22 (m, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 2 H) 1.66 - 1.76 (m, 2 H) 2.25 - 2.34 (m, 1 H) 2.52 -
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
Cl-^1 fltN NH't^:^nh2 2.65 (m, 1 H) 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 3.10 - 3.22 (m, 1 H) 3.43 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 5.61 (dd, J=7.40, 4.14 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=7.60 Hz, 1 H) 7.53 (s a, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 8.17 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 11.77 (s a, 1 H)
284
OH )=( XNA ,2 CI~WN 377.16 378 0.92, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.82 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.11 - 1.22 (m, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 2 H) 1.66 - 1.76 (m, 2 H) 2.25 - 2.34 (m, 1 H) 2.52 - 2.65 (m, 1 H) 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 3.10 - 3.22 (m, 1 H) 3.43 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 5.61 (dd, J=7.40, 4.14 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=7.60 Hz, 1 H) 7.53 (s a, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 8.17 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 11.77 (s a, 1 H)
285
OCUy*, OH 383.21 384 0.8, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.62 - 0.92 (m, 3 H) 1.14 - 1.31 (m, 2 H) 1.42 - 1.63 (m, 2 H) 1.63 - 1.82 (m, 2 H) 3.40 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 4.25 - 4.36 (m, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 7.47 - 7.59 (m, 1 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 7.72 (s a, 1 H) 7.85 - 7.98 (m, 2 H) 8.08 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 12.16 (s a, 1 H)
286
c2-°y^n nh-^-nAih, CH 381.22 382 0.89, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.84 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.18 - 1.30 (m, 2 H) 1.50 - 1.64 (m, 2 H) 1.75 (dt, J=12.80, 6.40 Hz, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 3.40 - 3.44 (m, 2 H) 4.31 (m, J=7.50 Hz, 1 H) 5.64 (s, 2 H) 7.46 (s a, 2 H) 7.78 - 7.85 (m, 1 H) 7.91 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 9.30 (s a, 1 H) 12.20 (s, 1 H)
291
o, 0'y=r'-» DH‘^^SV^sjj 331.20 332 0.7, D 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-a) 5 ppm 0.90 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.27 - 1.45 (m, 5 H), 1.47 - 1.69 (m, 2 H), 1.87 - 1.99 (m, 1 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.60 - 3.66 (m, 1 H), 4.17 (ddd, J=10.8, 5.5, 3.0 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 5.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 8.57 - 8.67 (m, 2 H) admite estructura pero no ve intercambiables
293
°s r1 OH 317.19 318 1.55, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-a) 5 ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.31-1.50 (m, 3 H), 1.55 - 1.67 (m, 2 H), 1.94 (m, J=11.2, 11.2, 5.5, 2.6 Hz, 2 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 4.17 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 4.53 (s a, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 6.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.74 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=4.7 Hz, 1 H)
294
331.20 332 1.76, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-a) 5 ppm 0.80 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.13 - 1.39 (m, 5 H), 1.44 - 1.60
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
°Nf^N mv' nr'"1H* OH (m, 3 H), 1.80 - 1.95 (m, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 3.48 - 3.59 (m, 1 H), 4.08 (ddd, J=11.0, 5.5, 2.7 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 6.04 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.66 (td, J=7.7, 2.2 Hz, 1 H), 8.51 - 8.60 (m, 1 H)
295
^r- \K: 345.22 346 1.7, F 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.88 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.17 - 1.45 (m, 4 H), 1.50 - 1.81 (m, 4 H), 1.95 (tdd, J=11.2, 11.2, 5.5, 2.6 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 4.17 (m, J=11.1, 5.6, 2.8 Hz, 1 H), 4.51 (s a, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 5.77 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.62 (t, J=7.6 Hz, 1 H)
296
^Y1 nh*^T*h2 A 326.23 327 0.84, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.85 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.3 Hz, 6 H), 1.18 - 1.36 (m, 4 H), 1.41 - 1.73 (m, 4 H), 3.41 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.55 - 3.67 (m, 3 H), 3.82 - 3.90 (m, 2 H), 4.04 - 4.18 (m, 1 H), 4.40 (s a, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 5.86 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H)
297
/"it NH'J,','hrSNH2 ohf 322.19 323 0.48, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.85 (t, J=7.00 Hz, 3 H) 1.13 - 1.39 (m, 4 H) 1.51 - 1.65 (m, 2 H) 1.66 - 1.81 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 4.28 - 4.39 (m, 1 H) 5.46 (s, 2 H) 7.51 (s a, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 8.23 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 11.85 (s a, 1 H)
298
OH /N*tN H^s'V^SX' '%^x 321.19 322 0.58, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.84 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.09 - 1.34 (m, 4 H) 1.46 - 1.61 (m, 2 H) 1.61 - 1.77 (m, 2 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 7.47 (s a, 2 H) 7.59 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.99 - 8.11 (m, 1 H) 11.89 (d, J=5.52 Hz, 1 H)
299
OH , V. if Nh 3 ^ I j 318.18 319 0.58, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.87 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.16 - 1.32 (m, 2 H) 1.47 - 1.65 (m, 2 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 4.29 - 4.40 (m, 1 H) 5.03 - 5.20 (m, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 7.53 (s a, 2 H) 7.63 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.61 - 8.71 (m, 2 H) 8.94 (s, 1 H) 12.05 (d, J=5.02 Hz, 1 H)
301
312.22 313 0.75, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.28 (dt, J=14.7, 7.5 Hz, 2 H), 1.48 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.74 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H),
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Metodo LCMS Tiempo ret. RMN 1H
nh'tt'nh2 A 3.54 - 3.68 (m, 3 H), 3.86 (dd, J=5.5, 4.0 Hz, 2 H), 4.14 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.34 - 4.48 (m, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 5.86 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H)
302
OL, A 317.19 318 0.61, D 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.19 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.60 (m, 2 H), 1.66 (s, 2 H), 3.44 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 4.09 - 4.26 (m, 1 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 5.61 (s a, 2 H), 6.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 8.52 - 8.61 (m, 2 H)
Metodos analiticos.
Todos los compuestos se caracterizaron por LC-MS. Se emplearon los siguientes metodos de LC-MS:
Metodo A. Waters Aquity UPLC equipado con un detector de PDA (210-400 nm) y un equipo Waters SQD con una 5 fuente de iones de modo dual ES+/-. La columna utilizada fue una Halo C18, 2,7 pm, 2,1 x 50 mm, calentada hasta 50°C. Se utilizo un gradiente de acido formico al 95% acuoso (0,1%)/5% acetonitrilo hasta 100% acetonitrilo durante 1,5 minutos, mantenido durante 0,6 minutos, luego retorna a acido formico al 100% acuoso (0,1%) durante 0,5 minutos. El caudal fue 0,6 ml/min.
Metodo B.
Columna
YMC-PACK ODS-AQ, 50x2,0 mm 5 pm
Fase movil
A :H2O (0,1%TFA)
B:acetonitrilo (0,05%TFA)
Tiempo de cese:10 min
Tiempo de espera: DESACTIVADO
TIEMPO (min) A% B%
Gradiente
0 100 0
1 100 0
5 40 60
7.5 40 60
8 100 0
Caudal
0,8 ml/min
Longitud de onda
UV 220 nm
Temperatura de la columna
50°C
Polaridad MS
positiva
LCMS
Agilent 1100
Metodo C.
Columna
YMC-PACK ODS-AQ, 50x2,0 mm 5 gm
Fase movil
A :H2O (0.1%TFA)
B:acetonitrilo (0,05% TFA)
Tiempo de cese: 10 min
Tiempo de espera: DESACTIVADO
TIEMPO (min) A% B%
Gradiente
0 90 10
0.8 90 10
4.5 20 80
7.5 20 80
8 90 10
Caudal
0,8 ml/min
Longitud de onda
UV 220 nm
Temp. estufa
50°C
Polaridad MS
positiva
LCMS
Agilent 1100
Metodo D. La UPLC (cromatografia de liquidos de ultra rendimiento) de fase inversa se llevo a cabo en una columna 5 hibrida con puente de etilsiloxano/silice (BEH) C18 (1,7 gm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se utilizaron dos fases moviles (acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente de 95% A y 5 B a 5% A y 95% B en 1,3 minutos durante 0,7 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,75 gl. El voltaje del cono fue 30 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
10 Metodo E. Usando una columna Phenomenex Kinetex (XB-C18 50 x 4,6 mm I.D. 2,6u) mantenida a 35°C. Deteccion MS: modo de ionizacion positiva API-ES, intervalo de masas 100-1200. Deteccion pDa (A=190-400 nm). Se uso el siguiente gradiente con una inyeccion de 2 gl:
Disolvente A
H2O + 0,1% acido formico
Disolvente B
Acetonitrilo
Tiempo (min)
%A %B Caudal (ml/min)
0.0
95 5 3.0
4.2
5 95 3.0
4.9
5 95 3.0
5.0
95 5 3.0
Metodo F. Usando YMC ODS-AQ C-18;50 x 4,6 mm, ID = 3 gm que se mantuvo a 35°C. Deteccion MS: API-ES modo ionizacion positiva, intervalo de masas 100-1400. Deteccion PDA (A=190-400 nm). Se empleo el siguiente gradiente con una inyeccion de 2 gl:
Disolvente A
H2O + 0,1% acido formico
Disolvente B
Acetonitrilo
Tiempo (min)
%A %B Caudal (ml/min)
0.0
95 5 2.6
4.8
5 95 2.6
5.8
5 95 2.6
6.0
95 5 2.6
5
Metodo G. Sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgaseador, un automuestreador, una estufa de columna (programada a 40 °C). El caudal de la columna se separo a un espectrometro de MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion por electropulverizacion. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se uso nitrogeno como gas 10 nebulizador. Columna Xterra MS C18 (3,5 gm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases moviles (fase movil A: 95% acetato de amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase movil B: acetonitrilo; fase movil C: metanol) para ejecutar una condicion de gradiente de 100% A a 50% B y 50% C en 6,5 minutos, a 100% B en 0,5 minuto, 100% B durante 1 minuto y re-equilibrar con 100% A durante 1,5 minutos. Se utilizo un volumen de inyeccion de 10 gl.
15 Metodo H. Se llevo a cabo UPLC (cromatografia de liquidos de ultra rendimiento) de fase inversa en una columna hibrida con puente de etilsiloxano/silice (BEH) C18 (1,7 gm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se utilizaron dos fases moviles (fase movil A: acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente de 95% A y 5% B a 5% A y 95% B en 1,3 minutos y se mantuvo durante 0,2 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 0,5 gl. El voltaje del cono fue 10 V para el 20 modo de ionizacion positiva y 20 V para el modo de ionizacion negativa.
Actividad biologica de los compuestos de formula (I) Descripcion de ensayos biologicos Evaluacion de la actividad de TLR7 y TLR8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se evaluo la capacidad de los compuestos de activar TLR7 y/o TLR8 humano en un ensayo indicador celular que utiliza celulas HEK293 transfectadas transitoriamente con un vector de expresion de TLR7 o TLR8 y un constructo indicador de NFkB-Iuc. En un caso el constructor de expresion de TLR expresa la respectiva secuencia de tipo salvaje o una secuencia mutante que comprende una eliminacion en la segunda repeticion rica en leucina del TLR. Dichas proteinas de TLR mutantes han demostrado previamente ser mas susceptibles a la activacion de agonistas (US 7498409).
En sintesis, se desarrollaron celulas HEK293 en medio de cultivo (DMEM enriquecido con 10% FCS y glutamina 2 mM). Para la transfeccion de celulas en placas de 10 cm, las celulas se desprendieron con Tripsina-EDTA, se transfectaron con una mezcla de CMV-TLR7 o plasmido TLR8 (750 ng), plasmido NFkB-Iuc (375 ng) y un reactivo de transfeccion, y se incubaron durante 48 horas a 37°C en una atmosfera de 5% CO2 humidificada. Las celulas transfectadas se desprendieron luego con Tripsina -EDTA, se lavaron con PBS y se resuspendieron en medio hasta una densidad de 1,67 x 105 celulas/ml. Treinta microlitros de celulas se dispensaron luego en cada pocillo de placas de 384 pocillos, en donde ya estaban presentes 10 gl del compuesto en 4% DMSO. 6 horas despues de la incubacion a 37°C, 5% CO2, se determino la actividad de la luciferasa anadiendo 15 gl de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocillo y la lectura se llevo a cabo en un lector de imagenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Las curvas de dosis y respuesta se generaron a partir de las mediciones cuadruplicadas. Los valores de las concentraciones eficaces mas bajas (LEC), definidos como la concentracion que induce un efecto que esta al menos dos veces por encima de la desviacion estandar del ensayo, se determinaron para cada compuesto.
La toxicidad del compuesto se determino en paralelo usando una serie de diluciones similares del compuesto con 30 gl por pocillo de celulas transfectadas con el constructo CMV-TLR7 solo (1,67 x 105 celulas/ml), en placas de 384 pocillos. La viabilidad de las celulas se midio despues de 6 horas de incubacion a 37°C, 5% CO2 anadiendo 15 gl de ATP lite (Perkin Elmer) por pocillo y leyendo en un lector de imagenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos se describieron como CC50.
Supresion de la replicacion del replicon del VHC
La activacion de TLR7 humano resulta en la produccion robusta de interferon por las celulas dendriticas plasmacitoides presentes en sangre humana. El potencial de los compuestos de inducir interferon se evaluo mirando la actividad antivirica en el sistema de replicon del VHC tras la incubacion con medio acondicionado de celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC). El ensayo del replicon del VHC se basa en un constructo de expresion bicistronico, como lo describen Lohmann et al. (Science (1999) 285: 110-113; Journal of Virology (2003) 77: 3007-15 3019) con las modificaciones descritas por Krieger et al. (Journal of Virology (2001) 75: 4614-4624). El ensayo utilizo la linea celular establemente transfectada Huh-7 luc/neo que aloja un ARN que codifica un constructo de expresion bicistronico que comprende las regiones NS3-NS5B de tipo salvaje del VHC de tipo 1b que se traducen de un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) del virus de encefalomiocarditis (EMCV), precedido por un gen indicador (luciernaga-luciferasa) y un gen marcador seleccionable (neoR, neomicina fosfotransferasa). El constructo es flanqueado por NTR 5' y 3' (regiones no traducidas) de VHC de tipo 1b. El cultivo continuado de las celulas del replicon en presencia de G418 (neoR) depende de la replicacion del ARN de VHC. Las celulas del replicon establemente transfectadas que replican el ARN del VHC de manera autonoma y en altos niveles, que codifican, entre otros, luciferasa, se usaron para obtener un perfil del medio de cultivo celular acondicionado.
En sintesis, se prepararon PBMC de capas leucociticas de por lo menos dos donantes usando un protocolo de centrifugacion Ficoll estandar. Las PBMC aisladas se resuspendieron en medio RPMI enriquecido con suero AB humano al 10% y se dispensaron 2 x 105 celulas/pocillo en placas de 384 pocillos que contenian los compuestos (70 gl de volumen total). Despues de incubar durante la noche, se transfirieron 10 gl de sobrenadante a placas de 384 pocillos que contenian 2,2 x 103 celulas del replicon/pocillo en 30 gl (dispuestas en placas el dia anterior). Despues de 24 horas de incubacion, se midio la replicacion ensayando la actividad de la luciferasa usando 40 gl/pocillo de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) y se midio con el generador de imagenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). La actividad inhibidora de cada compuesto en Huh7-luc/celulas neo se describio como valores CE50, definidos como la concentracion de compuesto aplicada a las PBMC que resulta en una reduccion de 50% de actividad de luciferasa, que a su vez indica el grado de replicacion del ARN del replicon en la transferencia de una cantidad definida de medio de cultivo de PBMC. Se uso interferon a-2a recombinante (Roferon-A) como compuesto control estandar.
Actividad biologica de los compuestos de formula (I). Todos los compuestos demostraron CC50 de >24 uM en el ensayo de HEK 293 TOX anteriormente descrito.
Activacion de elementos promotores de ISRE
El potencial de los compuestos de inducir IFN-I se evaluo tambien midiendo la activacion de elementos sensibles a la estimulacion con interferon (ISRE) por medio acondicionado de PBMC. El elemento ISRE de la secuencia GAAACTGAAACT es altamente sensible al factor de transcripcion STAT1-STAT2-IRF9, activado tras la union de IFN-I a su receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). El plasmido pISRE-Luc de Clontech (ref. 631913) contiene 5 copias de este elemento ISRE, seguido por luciferasa de luciernaga ORF. Se establecio una linea celular HEK293
establemente transfectada con pISRE-Luc (HEK-ISREluc) para obtener un perfil del medio de cultivo celular de PBMC acondicionado.
En sintesis, se prepararon PBMC de capas leucociticas de por lo menos dos donantes usando un protocolo de centrifugacion Ficoll estandar. Las PBMC aisladas se resuspendieron en medio RPMI enriquecido con 10% suero 5 AB humano y 2 x 105 celulas/pocillo se dispensaron en placas de 384 pocillos que contenian los compuestos (70 gl volumen total). Despues de incubar durante toda la noche, se transfirieron 10 gl de sobrenadante a placas de 384 pocillos que contenian 5 x 103 celulas HEK-ISREluc/pocillo en 30 gl (dispuestas en placas el dia anterior). Despues de 24 horas de incubacion, se midio la activacion de los elementos ISRE ensayando la actividad de la luciferasa con el uso de 40 gl/pocillo de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) y se midio con un generador de imagenes de
10 microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). La actividad estimuladora de cada compuesto en las celulas HEK- ISREluc se describio como el valor LEC, definido como la concentracion de compuesto aplicada a las PBMC que resulta en actividad de luciferasa por lo menos dos veces encima de la desviacion estandar del ensayo. El valor LEC a su vez indica el grado de activacion de ISRE en la transferencia de una cantidad definida de medio de cultivo de PBMC. Se uso interferon recombinante a-2a (Roferon-A) como compuesto control estandar.
15 Para un compuesto determinado, el valor LEC obtenido a partir de este ensayo estuvo dentro del mismo intervalo que los valores CE50 obtenidos a partir de la "supresion del ensayo de replicacion del VHC". Por lo tanto, es posible comparar el potencial de los compuestos para inducir IFN-I por PBMC, que se mide con cualquiera de los 2 ensayos.
Tabla II Actividad biologica de los compuestos.
ESTRUCTURA TLR7- wt_LEC TLR7- dlRR2_LEC TLR8- wt_LEC TLR8- dlRR2_LEC PBMC- HUH7_EC50
42
N \—N ~\S\ 0.04 1.15 0.41 0.04
54
0 V" ^---n' / 0.68 1.40 0.69 0.75
55
N 1N N \--N t 0 0.72 0.16 0.12 0.41
57
N N y—N 0.88 1.80 0.74 0.80
59
y. O-"' N y—IN / 1.20 0.36 0.13 0.40
62
N \—N / Vn IK 1 0 21.26 1.76 0.55 0.15 0.74
72
N )~Y_ n y—n >C^ >25 6.57 6.24 17.50
ESTRUCTURA TLR7- wt_LEC TLR7- dlRR2_LEC TLR8- wt_LEC TLR8- dlRR2_LEC PBMC- HUH7_EC50
73
ft \—N >25 0.80 0.47 1.39
i
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
75
'i£cy. 0.023 0.218 0.007 ND
76
^0 XX */SvS NH'^VNr^;;,"H2 0.021 0.055 ND 0.008
79
n—y °y^N Oh 1.620 0.329 ND 0.235
80
NHy° 0^ “Y^n NH’^rr'NHj DH 0.560 0.041 ND 0.027
81
0.101 0.429 ND 0.086
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
87
Oh >0 | 0.013 0.567 0.012 ND
88
OH fV -A 3.090 6.960 ND 0.050
93
1 °'Y^n nAAh, x^" >25 15.880 9.050 ND
113
V Q-* L 0.433 2.240 0.251 ND
125
A ^ AA 1.630 0.598 0.336 ND
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
145
a, OH 2.140 1.920 0.632 ND
154
>---k OH A WV°v4h l JL 3.710 2.960 3.020 ND
165
nh2 V— N N ^ 1NH 0.683 1.800 0.187 ND
186
NH'^N!:?*Nnh2 0.122 0.680 0.065 ND
187
s^°y^ Nh'^VN^!™H2 0.074 0.178 0.022 ND
188
OOUp nh^n^"hz 0.237 0.530 0.086 ND
192
M”> 0Hv ) N—< y---<5 '—0 6h H nh2 0.080 0.220 0.044 ND
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
194
OH j 0.031 0.164 0.019 ND
195
V"iNH OH—/ \=N 0.003 0.056 0.003 ND
196
'N,£J s V1" °r A JL U^Ih'SA"! 1.900 0.469 0.687 ND
197
DH t NHZ / ---/ N y— NH 0 5 \ 2.650 0.624 0.767 ND
198
NiH! ' OH 0.076 0.511 0.089 ND
200
' _/ \_NH3 □Hv /r V— N OH ^ 0.253 0.181 0.200 ND
201
0.566 0.647 0.758 ND
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
V, < / ' Lp /
202
0.164 0.089 0.049 ND
203
OH i NHZ / ------/ Vn V-V / VnS X b- 0.124 0.160 0.054 ND
204
^Xr' X •----O 0.791 0.791 0.493 ND
205
oh'4^*^^" nh AAn X IX 8 0.369 1.110 0.047 ND
207
CXK^y* NH :^o„ 0.177 1.450 0.063 ND
208
0.001 0.093 0.000 ND
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
OH X) *5^ Xa»,
212
5x1 0.007 0.148 0.005 ND
214
X 1 &; XlXX, 0.134 0.593 ND 0.027
215
sY'MNH OH—* \=N 0.171 0.300 ND 0.029
216
n~\ x 'S—k /r~H ry~£r- x=/ „s pH 0.008 0.111 ND 0.002
217
OH / nh2 / ,—/ V-N NH 0.106 0.433 ND 0.007
218
0.154 0.352 ND 0.032
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
1 s--V //— P y-Nrtj )=N / "V
223
y~NHz w hlH 0.100 1.400 ND 0.033
225
"■u Q / 0.385 2.180 ND 0.129
226
o— Z0 0.274 1.050 ND 0.036
227
NHZ )r\ N ')—NH NT ^ aJ 0.170 0.717 ND 0.030
228
I OH 1.410 1.510 ND 0.112
231
0.001 0.052 ND <0.001
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
237
s 0.156 1.830 ND 0.051
238
^yXX, 2 0.234 1.920 ND 0.091
239
Os T °XX 0.464 0.247 ND 0.145
240
vN-'l b 0^-0 □--^-^^3 ^=0 Nf~ <^^CH 0.008 0.442 ND 0.005
241
OH ». ) Vn S" 0.008 0.304 ND 0.004
242
5.400 3.010 ND 0.006
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
v, < / /
243
DH i NHZ / ------/ b 0.343 0.103 ND 0.190
244
h2 S DH 0.202 1.400 ND 0.104
245
OH NH2 / .--/ N^yNf D & 0.040 0.507 ND 0.011
246
OH ) ^ 0.157 1.150 ND 0.048
247
9 Xa,. /-' 12.390 8.240 ND 3.200
249
0.039 0.172 ND 0.036
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
OH (X ^
254
N-.„/ “A °'T^N Oh 1.770 0.467 ND 0.364
255
\ /*-n NH'lX'™2 OH 0.552 0.515 ND 0.315
256
m^p a, sp* OH 1.630 0.100 ND 0.039
257
\ n-n N^ NhA*AlH, rAA. OH 0.697 0.444 ND 0.304
258
ocx °Y^n nhx^sn‘^™hz rAA OH 0.074 0.153 ND 0.060
259
6.980 3.150 ND 1.250
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
on .o a, fX-"''--' OH
260
OH^O a, NH'T'T'NHs OH 4.850 2.830 ND >8.14
264
-oc, xx 0.215 0.489 ND 0.087
266
Ni s Xu '—"X ( OH 1.070 1.890 ND 0.557
268
^0 s .Xu l 0H 2.100 1.800 ND 1.170
270
fS^M kX 0.109 0.131 ND 0.006
271
0.261 0.511 ND 0.088
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
OH sX ^ Cux
272
OH (XOC 0.207 1.110 ND 0.084
273
r >l -J , >Ah2 1.100 0.516 ND 0.552
274
OH N NHsJv>v LXL JL v v y^n 1.140 0.303 ND 0.357
277
Cl >r °Y^N 1.180 0.438 ND 0.135
278
ex N 0.880 0.270 ND 0.136
279
Cx >T > NhXli*’™, 0- 0.724 1.100 ND 0.034
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
280
Cl 0.392 1.450 ND 0.038
282
vO, "Hi 0.133 0.502 ND 0.005
283
c'tOn X '^a (l N NH''^N:?^',nh2 17.180 8.320 ND 4.350
284
OH NiPs'^V )=( l*lH2 CI“WN 9.910 10.300 ND 2.150
285
/=\ A.N "^LIX OH 0.266 0.530 ND 0.036
286
1 JL OH 0.620 7.660 ND 0.128
291
0.120 0.407 ND 0.106
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
A
293
A r* OH 0.197 0.530 ND 0.088
294
AA i °xx r~ OH 0.133 0.521 ND 0.042
295
vJXX t 0.047 0.430 ND 0.034
296
A 0.664 2.540 ND 0.310
297
<A NH'^'nN^"H2 /sVA/ OH^ 2.810 >25 ND 2.540
298
0.394 2.840 ND 0.058
ESTRUCTURA TLR 7 wt LEC TLR 8 wt LEC PBMC HUH- 7 EC50 HEK-ISREluc LEC
OH
299
OH 0.211 0.433 ND 0.159
301
^ °xx nh'AAAh, A 1.170 2.640 ND 0.534
302
Ok, °Y^n A 0.385 0.487 ND 0.070
ND = No realizado.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    o su sal, tautomero(s), solvato o polimorfismo farmaceuticamente aceptable, en donde Ri es hidrogeno, alquilo C1-4, ciclopropilo o alcoxi Ci-6, halogeno, hidroxilo, trifluorometilo,
    R2 es alquilo C1-8, alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), cicloalquilo C3-7, heterociclo C4-7, heterociclo aromatico, biciclico, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, di-alquilamino (C1-6), alquilamino C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, acido carboxilico, ester carboxilico, amida carboxilica, heterociclo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, nitrilo,
    R3 es alquilo C4-8 sustituido con hidroxilo seleccionado del grupo que consiste en
    imagen2
  2. 2. Un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, en donde R2 es arilalquilo o heteroarilalquilo, sustituido con alquilo C1-3, hidroxilo, alcoxi, nitrilo, heterociclo o ester y en donde R1 y R3 son como se indico anteriormente.
  3. 3. Un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, en donde R2 es alquilo C1-3 sustituido con arilo, heterociclo o heteroarilo que esta ademas sustituido con alquilo C1-3, alcoxi, ester carboxilico o amida carboxilica y en donde R1 y R3 son como se indico anteriormente.
  4. 4. Un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, en donde R2 es
    imagen3
    cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6, nitrilo, heterociclo o ester y en donde R1 y R3 son como se indico anteriormente.
  5. 5. Un compuesto que tiene la formula:
    imagen4
    imagen5
  6. 6. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o un compuesto segun la reivindicacion 5 o su sal, tautomero(s), solvato o polimorfismo
    5 farmaceuticamente aceptable junto con uno o mas excipientes, diluyentes o vehiculos farmaceuticamente aceptables.
  7. 7. Un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o un compuesto segun la reivindicacion 5 o su sal, tautomero(s), solvato o polimorfismo farmaceuticamente aceptable o una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6 para uso como medicamento.
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