ES2640535T3

ES2640535T3 - Derivados novedosos de adenina

Info

Publication number: ES2640535T3
Application number: ES09781608.6T
Authority: ES
Inventors: Helene Bazin-Lee; Diane Mary Coe; Linos Lazarides; Charlotte Jane Mitchell; Stephen Allan Smith; Naimisha Trivedi
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 2008-08-11
Filing date: 2009-08-07
Publication date: 2017-11-03
Anticipated expiration: 2029-08-07
Also published as: DK2320905T3; EA019204B1; CY1119368T1; KR101616396B1; JP5785078B2; AU2009281198B2; EA201100115A1; HRP20171398T1; LT2320905T; CN104530048B; PL2320905T3; WO2010018134A1; KR20160003893A; EP2320905B1; IL210855A0; EP2320905A1; PT2320905T; JP2011530564A; IL210855A; CN102176911B

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 es alquil C1-6-amino, o alcoxi C1-6; R2 es un grupo que tiene la estructura: n es un número entero que tiene un valor de 1 a 6: Het es un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, en el que Het está unido al resto -(CH2)n- en cualquier átomo de carbono del heterociclo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-8, o cicloalquil C3-7-alquilo C0-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma, enfermedades infecciosas, y cáncer.

Description

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DESCRIPCION

Derivados novedosos de adenina Antecedentes de la invencion

La presente divulgacion se refiere a compuestos, a procedimientos para su preparacion, a composiciones que los contienen, a su uso en el tratamiento de diversos trastornos en particular enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alergica y asma, enfermedades infecciosas, cancer y como adyuvantes de vacunas.

Los vertebrados estan constantemente amenazados por la invasion de microorganismos y han desarrollado mecanismos de defensa inmune para retirar patogenos infecciosos. En los mairnferos, este sistema inmune comprende dos ramas: inmunidad innata e inmunidad adquirida. La primera lmea de defensa del huesped es el sistema inmune innato, que esta mediado por macrofagos y celulas dendnticas. La inmunidad adquirida implica la retiracion de patogenos en los estadios tardms de infeccion y tambien permite la generacion de memoria inmunologica. La inmunidad adquirida es sumamente espedfica debido al amplio repertorio de linfocitos con receptores espedficos de antigeno que se han sometido a transposicion de genes.

Se penso originalmente que la respuesta inmune innata no era espedfica, pero ahora se sabe que puede discriminar entre uno mismo y una diversidad de patogenos. El sistema inmune innato reconoce microbios mediante un numero limitado de receptores de reconocimiento de patrones (RRP) codificados en la lmea germinal que tienen varias caractensticas importantes.

Los receptores similares a Toll (RST) son una familia de diez receptores de reconocimiento de patrones descritos en el hombre. Los RST se expresan predominantemente por celulas inmunes innatas en las que su funcion es monitorizar el entorno buscando smtomas de infeccion y, con la activacion, movilizar los mecanismos de defensa que tienen como objetivo la retiracion de patogenos invasores. Las respuestas inmunes innatas tempranas provocadas por RST limitan la extension de la infeccion, mientras que las citocinas y las quimiocinas pro- inflamatorias inducen a iniciar al reclutamiento y a la activacion de celulas presentadoras de antfgeno, celulas B y celulas T. Los RST pueden modular la naturaleza de las respuestas inmunes adaptativas para dar proteccion apropiada mediante la activacion de celulas dendnticas y la liberacion de citocinas (Akira S. y col., Nat. Immunol. 2001: 2, 675-680). El perfil de la respuesta vista desde diferentes agonistas de RST depende del tipo de celula activada.

El RST7 es un miembro del subgrupo de RST (RST 3, 7, 8 y 9) localizado en el compartimento endosomico de celulas que se han especializado para detectar acidos nucleicos no propios. El RST7 desempena una funcion clave en la defensa antiviral mediante el reconocimiento de ARNcs (Diebold S.S. y col., Science, 2004: 303, 1529-1531; y Lund J. M. y col., PNAS, 2004: 101, 5598-5603). El RST7 tiene un perfil de expresion limitado en el hombre y se expresa predominantemente por celulas B y celulas dendnticas plasmacitoides (CDp), y en un menor grado por monocitos. Las CD plasmacitoides son una poblacion unica de celulas dendnticas derivadas de linfaticas (0,2-0,8 % de celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP) que son el tipo I primario de celulas productoras de interferon que segregan altos niveles de interferon-alfa (IFNa) e interferon-beta (IFNp) en respuesta a infecciones vincas (Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol. 2005: 23, 275-306).

Las enfermedades alergicas estan asociadas a una respuesta inmune sesgada de Th2 a alergenos. Las respuestas de Th2 estan asociadas a niveles elevados de IgE que, mediante sus efectos sobre los mastocitos, promueve una hipersensibilidad a alergenos, dando como resultado los smtomas observados, por ejemplo, en rinitis alergica. En individuos sanos, la respuesta inmune a alergenos esta mas equilibrada con una respuesta mixta de Th2/Th1 y celulas T reguladoras. Se ha mostrado que los ligandos de RST7 reducen la citocina Th2 y potencian la liberacion de citocinas Th1 in vitro y mejoran las respuestas inflamatorias de tipo Th2 en modelos de pulmon alergico in vivo (Fili L. y col., J. All. Clin. Immunol. 2006: 118, 511-517; Moisan J. y col., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006: 290, L987-995; Tao y col., Chin. Med. J. 2006: 119, 640-648). Por tanto, los ligandos de RST7 tienen la posibilidad de reequilibrar la respuesta inmune observada en individuos alergicos y conducir a una modificacion de la enfermedad.

Fundamentales para la generacion de una respuesta inmune innata eficaz en marnfferos son los mecanismos que provocan la induccion de interferones y otras citocinas que actuan en celulas para inducir varios efectos. Estos efectos pueden incluir la activacion de expresion genica anti-infecciosa, la activacion de presentacion de antfgeno en celulas para impulsar una fuerte inmunidad espedfica de antfgeno y la promocion de fagocitosis en celulas fagodticas.

El interferon se describio en primer lugar como una sustancia que podna proteger celulas de infeccion viral (Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267). En el hombre, los interferones de tipo I son una familia de protemas relacionadas codificadas por genes en el cromosoma 9 y que codifican al menos 13 isoformas de interferon alfa (IFNa) y una isoforma de interferon beta (IFNp). El IFNa recombinante fue el primer farmaco biologico autorizado y ha llegado a ser una terapia importante en infecciones vincas y en cancer. Ademas de actividad antiviral directa sobre celulas, se sabe que los interferones son potentes moduladores de la respuesta inmune, actuando sobre celulas del sistema inmune.

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Como una terapia de primera lmea para la enfermedad por el virus de la hepatitis C (VHC), las combinaciones de interferones pueden ser sumamente eficaces en la reduccion de la carga viral y en algunos sujetos en la retiracion de la replicacion viral. Sin embargo, muchos pacientes dejaran de mostrar una respuesta viral sostenida y en estos pacientes no esta controlada la carga viral. Adicionalmente, la terapia con interferon inyectado puede asociarse a varios efectos adversos no deseados que se muestra que afectan el cumplimiento (Dudley T, y col., Gut. 2006: 55(9), 1362-3).

La administracion de un compuesto de moleculas pequenas que podna estimular la respuesta inmune innata, incluyendo la activacion de interferones de tipo I y otras citocinas, podna llegar a ser una estrategia importante para el tratamiento o la prevencion de enfermedades humanas que incluyen infecciones vmcas. Este tipo de estrategia inmunomoduladora tiene la posibilidad de identificar compuestos que pueden ser utiles no solo en enfermedades infecciosas, sino tambien en cancer (Krieg. Curr. Oncol. Rep. 2004: 6(2), 88-95), enfermedades alergicas (Moisan J. y col., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006: 290, L987-995), otras afecciones inflamatorias tales como enfermedad del intestino irritable (Rakoff-Nahoum S. Cell. 2004, 23, 118(2): 229-41) y como adyuvantes de vacunas (Persing y col. Trends Microbiol. 2002: 10(10 supl.), S32-7).

En modelos animales, el imiquimod demostro actividades de adyuvante tanto topicamente (Adams S. y col., J. Immunol. 2008, 181:776-84; Johnston D. y col., Vaccine, 2006, 24:1958-65) como sistemicamente (Fransen F. y col., Infect. Immun. 2007, 75:5939-46). Tambien se ha mostrado que el resiquimod y otros agonistas de RST7/8 relacionados muestran actividad de adyuvante (Ma R. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007, 361:537-42; Wille-Reece U. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102:15190-4; Wille-Reece U. y col., documento US2006045885 A1).

Los mecanismos que conducen a la induccion de interferones de tipo I solo se entienden parcialmente. Un mecanismo que puede conducir a la induccion de interferon en muchos tipos de celulas es el reconocimiento de ARN viral de cadena doble mediante las helicasas de ARN RIG-I y MDA5. Se cree que este mecanismo es el mecanismo primario por el que los interferones son inducidos por la infeccion por el virus Sendai de celulas.

Los mecanismos adicionales para la induccion de interferones son mediante acontecimientos de senalizacion dependientes de RST. En el hombre, las celulas dendnticas plasmacitoides (CDp) son celulas profesionales productoras de interferones, que pueden producir grandes cantidades de interferones en respuesta a, por ejemplo, infeccion viral. Se muestran que estas CDp expresan preferentemente RST7 y RST9 y la estimulacion de estos receptores con ARN o ADN viral puede inducir respectivamente la expresion de interferon alfa.

Se han descrito agonistas de oligonucleotidos de RST7 y RST9 y agonistas basados en purina de moleculas pequenas de RST7 que pueden inducir interferon alfa a partir de estos tipos de celulas en animales y en el hombre (Takeda K. y col., Annu. Rev. Immunol. 2003: 21, 335-76). Los agonistas de RST7 incluyen compuestos de imidazoquinolina tales como imiquimod y resiquimod, analogos de oxoadenina y tambien analogos de nucleosido tales como loxoribina y 7-tia-8-oxoguanosina que desde hace tiempo se sabe que inducen interferon alfa. La publicacion de Solicitud de Patente Internacional numero WO 2007/034881 y WO 2007/034882 (Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd./AstraZeneca Aktiebolag equivalente a los documentos EP1939918 y Ep1939919) desvelan ciertos compuestos de adenina utiles como medicamentos. La Solicitud de Patente Internacional con numero de publicacion WP2007/142755 (The Regents of the University of California) describe ciertos analogos de purina y su uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, enfermedad infecciosa y enfermedad autoinmune.

Queda poco claro como los compuestos similares a purina de moleculas pequenas pueden inducir interferones de tipo I y otras citocinas ya que no se han identificado las dianas moleculares de estos inductores conocidos. Sin embargo, se ha desarrollado una estrategia de ensayo para caracterizar inductores de moleculas pequenas de interferon humano IFNa (independientemente del mecanismo) que se basa en la estimulacion de celulas de donantes humanos primarios con compuestos, y se desvela en el presente documento.

Breve descripcion de la invencion

Se ha mostrado que ciertos compuestos de la invencion son inductores de interferon humano y pueden poseer un perfil mejorado con respecto a inductores conocidos de interferon humano, por ejemplo, potencia mejorada, y pueden mostrar selectividad mejorada para IFNa con respecto a TNFa. Por ejemplo, ciertos compuestos de la invencion indican una selectividad superior a 1000 veces para la induccion de IFNa respecto a la induccion de TNFa. Los compuestos que inducen interferon humano pueden ser utiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alergica y asma, el tratamiento de enfermedades infecciosas y cancer, y tambien pueden ser utiles como adyuvantes de vacunas.

Ciertos compuestos de la invencion son potentes inmunomoduladores y, por consiguiente, debe procederse con cuidado en su manipulacion.

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Sumario de la invencion

En un primer aspecto, se proporciona un compuesto de formula (I):

imagen1

en la que;

R1 es alquil C-i-6-airimo, o alcoxi C-i-a; R2 es un grupo que tiene la estructura:

imagen2

n es un numero entero que tiene un valor de 1 a 6;

Het es un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene un atomo de nitrogeno en el que Het esta unido al resto -(CH2)n- en cualquier atomo de carbono del heterociclo;

R3 es hidrogeno, alquilo C1-8, o cicloalquil C3-7-alquilo C0-6;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias por ejemplo rinitis alergica y asma, enfermedades infecciosas y cancer.

En una realizacion adicional, R1 es n-butiloxi.

En una realizacion adicional, R1 es (1S)-1-metilbutoxi.

En una realizacion adicional, R1 es n-butilamino.

En una realizacion adicional, R1 es (1-metiletil)oxi.

En una realizacion adicional, n es 1.

En una realizacion adicional, n es 2.

En una realizacion adicional, n es 3.

En una realizacion adicional, n es 4.

En una realizacion adicional, n es 5.

En una realizacion adicional, n es 6.

En una realizacion adicional, n es 2, 3, o 4.

En una realizacion adicional, Het esta unido al resto -(CH2V en la posicion 2 del heterociclo.

En una realizacion adicional, Het esta unido al resto -(CH2V en la posicion 3 del heterociclo.

En una realizacion adicional, Het esta unido al resto -(CH2V en la posicion 4 del heterociclo.

En una realizacion adicional, cuando Het esta unido al resto -(CH2V en la posicion 3 del heterociclo, entonces la

estereoqmmica en la posicion 3 del heterociclo es (R,S).

En una realizacion adicional, cuando Het esta unido al resto -(CH2V en la posicion 3 del heterociclo, entonces la estereoqmmica en la posicion 3 del heterociclo es (R).

En una realizacion adicional, cuando Het esta unido al resto -(CH2V en la posicion 3 del heterociclo, entonces la estereoqmmica en la posicion 3 del heterociclo es (S).

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En una realizacion adicional, R3 es etilo.

En una realizacion adicional, R3 es un atomo hidrogeno.

En una realizacion adicional, R3 es n-propilo.

En una realizacion adicional, R3 es 1-metiletilo.

En una realizacion adicional, R3 es n-butilo.

En una realizacion adicional, R3 es 2-metilpropilo.

En una realizacion adicional, R3 es 3-metilbutilo.

En una realizacion adicional, R3 es ciclopentilo.

En una realizacion adicional, R3 es ciclopentilmetilo.

En una realizacion adicional, R3 es 2-ciclohexiletilo.

En una realizacion adicional, R3 es 1-etilopropilo.

En una realizacion adicional, R3 es ciclohexilo.

En un aspecto adicional, se proporcionan compuestos de formula (I'

imagen3

en la que;

R1' es alquil Ci-6-amino, o alcoxi Ci-a; R2' es un grupo que tiene la estructura:

imagen4

n' es un numero entero que tiene un valor de 1 a 6:

Het' es un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene un atomo de nitrogeno, en el que Het' esta unido al resto -(CH2)n- en cualquier atomo de carbono del heterociclo;

R3' es hidrogeno, alquilo Ci-8, o cicloalquil C3-7-alquilo Co-a;

y sales de los mismos;

siempre que 2-butoxi-7,8-dihidro-9-[2-(piperidin-2-il)etil-8-oxoadenina sea excluida.

En una realizacion adicional, R1' es n-butiloxi.

En una realizacion adicional, R1' es (1S)-1-metilbutoxi.

En una realizacion adicional, R1' es n-butilamino.

En una realizacion adicional, R1' es (1-metiletil)oxi.

En una realizacion adicional, n' es 1.

En una realizacion adicional, n' es 2.

En una realizacion adicional, n' es 3.

En una realizacion adicional, n' es 4.

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En una realizacion adicional, R3’ es ciclopentilmetilo. En una realizacion adicional, R3 es 2-ciclohexiletilo.

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6-amino-2-[(1-metiletil)oxi]-9-[4-(4-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; y sales de los mismos.

Por tanto, se proporciona como un aspecto adicional de la invencion un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

Se apreciara que, cuando un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma se usan en terapia, se usan como un agente terapeutico activo.

Por tanto, tambien se proporciona un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cancer.

Por tanto, tambien se proporciona un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de rinitis alergica.

Por tanto, tambien se proporciona un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de asma.

Por tanto, tambien se proporciona un adyuvante de vacuna que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

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Ademas, se proporciona una composition inmunogenica que comprende un antigeno o composition de antigeno y un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Ademas, se proporciona una composicion de vacuna que comprende un antigeno o composicion de antigeno y un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Ademas, se proporciona una composicion inmunogenica que comprende un antigeno o composicion de antigeno y un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de o la prevention de una enfermedad en un sujeto humano que padece o es susceptible a la enfermedad.

Ademas, se proporciona una composicion de vacuna que comprende un antigeno o composicion de antigeno y un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso para tratar o prevenir una enfermedad en un paciente humano que padece o es susceptible a la enfermedad.

Ademas, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparation de una composicion inmunogenica que comprende un antigeno o composicion de antigeno, para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad.

Ademas, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de una composicion de vacuna que comprende un antigeno o composicion de antigeno, para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad.

Ademas, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cancer.

Ademas, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de rinitis alergica.

Ademas, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de asma.

La divulgation proporciona en un aspecto adicional una combination que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un agente terapeuticamente activo distinto.

Ademas, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas diluyentes o vehiculos farmaceuticamente aceptables.

Tambien se proporciona un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende mezclar un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con uno o mas diluyentes o vehiculos farmaceuticamente aceptables.

Los compuestos de formula (I) y las sales de los mismos pueden prepararse mediante la metodologia descrita en el presente documento.

Por consiguiente, la divulgacion proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), procedimiento que comprende la desproteccion de un compuesto de formula (II):

imagen5

en la que R1 y R2 son como se definen anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (I) y R4 es alquilo C1-6, y despues, si se requiere, llevar a cabo una o mas de las siguientes etapas opcionales:

(i) . retirar cualquier grupo protector necesario;

(ii) . preparar una sal del compuesto asi formado.

Ademas, se proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), dicho procedimiento comprende convertir un compuesto de formula (I) a otro compuesto de formula (I) y despues, si se requiere, llevar a cabo una o mas de las siguientes etapas opcionales:

(i) . retirar cualquier grupo protector necesario;

(ii) . preparar una sal del compuesto asi formado.

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En una realization adicional, tambien se puede preparar un compuesto de formula (I) a traves de desproteccion de un compuesto de formula (IIP):

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en la que R1 es como se define en el presente documento anteriormente para un compuesto de formula (I), R4 es como se define en el presente documento anteriormente para un compuesto de formula (II), y R2P es un grupo R2 protegido, en la que el grupo protector es un grupo protector adecuado, por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo carbobenciloxi, y despues, si se requiere, llevar a cabo una o mas de las siguientes etapas opcionales:

(i) . retirar cualquier grupo protector necesario;

(ii) . preparar una sal del compuesto asi formado.

La presente invention cubre todas las combinaciones de realizaciones y aspectos descritos en el presente documento.

Description detallada de la Invencion

La presente invencion se describe en terminos conocidos y apreciados por aquellos expertos en la materia. Para facilitar la referencia, en lo sucesivo se definen ciertos terminos. Sin embargo, el hecho de que se definan ciertos terminos no debe considerarse como indicativo de que los terminos definidos se usan de un modo incoherente con el significado comun o, alternativamente, que cualquier termino que este sin definir sea indeterminado o no se use dentro del significado normal y aceptado. Mas bien, se cree que todos los terminos usados en el presente documento describen la invencion de forma que un experto pueda apreciar el ambito de la presente invencion. Se pretende que las siguientes definiciones aclaren, pero no limiten, los terminos definidos.

Las referencias a ‘alquilo’ incluyen referencias a tanto isomeros alifaticos de cadena lineal como de cadena ramificada del alquilo correspondiente que contiene hasta seis atomos de carbono, por ejemplo hasta cuatro atomos de carbono o hasta dos atomos de carbono. Tales referencias a ‘alquilo’ tambien son aplicables cuando un grupo alquilo sea parte de otro grupo, por ejemplo un grupo alquilamino o alcoxi. Los ejemplos de tales grupos alquilo y grupos que contienen grupos alquilo son alquilo Ci_6, alquil Ci_6-amino y alcoxi Ci_6.

Las referencias a ‘cicloalquilo’ se refieren a grupos alquilo monoticlicos que contienen entre tres y siete atomos de carbono, por ejemplo tres atomos de carbono, o cinco atomos de carbono, o seis atomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos cicloalquilo son ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Las referencias a ‘heterociclo’ o ‘heterociclilo’ se refieren a un anillo alifatico heterociclico saturado monoticlico que contiene 6 atomos de carbono y un atomo heterogeneo, dicho atomo heterogeneo es nitrogeno. Tal anillo heterociclico es piperidina o piperidinilo.

Las referencias a ‘halogeno’ se refieren a yodo, bromo, cloro o fluor, normalmente bromo, cloro o fluor. Las referencias a ‘halo’ se refieren a yodo, bromo, cloro o fluor, normalmente fluor, bromo, cloro, o fluoro.

Debe entenderse que las referencias en el presente documento a compuestos de la invencion significan un compuesto de formula (I) como la base libre, o como una sal, por ejemplo una sal farmaceuticamente aceptable.

Las sales de los compuestos de formula (I) incluyen sales farmaceuticamente aceptables y sales que pueden no ser farmaceuticamente aceptables, pero pueden ser utiles en la preparation de compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Las sales pueden derivarse de ciertos acidos inorganicos u organicos, o ciertas bases inorganicas u organicas.

La invencion incluye dentro de su alcance todas las formas estequiometricas y no estequiometricas posibles de las sales de los compuestos de formula (I).

Los ejemplos de sales son sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de acido y sales de adicion de base. Para una revision sobre sales adecuadas vease Berge y col. J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977).

Los ejemplos de sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de un compuesto de formula (I) incluyen sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, p-toluensulfonato, metansulfonato, naftalensulfonato, y fenilsulfonato.

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Los ejemplos de sales de base farmaceuticamente aceptables incluyen sales de metal alcalino tales como aquellas de sodio y potasio, y sales de metal alcalinoterreo tales como aquellas de calcio y magnesio.

Las sales pueden formarse usando tecnicas muy conocidas en la tecnica, por ejemplo, mediante precipitacion en solucion seguido por filtracion, o mediante evaporacion del disolvente.

Normalmente, una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de formula (I) con un acido fuerte adecuado (tal como acidos bromtudrico, clortudrico, sulfurico, p- toluensulfonico, metansulfonico o naftalensulfonico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente organico, para dar la sal que normalmente se afsla, por ejemplo, mediante cristalizacion y filtracion.

Se apreciara que muchos compuestos organicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como “solvatos”. Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un “hidrato”. Los disolventes con altos puntos de ebullicion y/o disolventes con una alta propension a formar enlaces de hidrogeno tales como agua, etanol, alcohol /so-propflico y N- metilpirrolidinona pueden usarse para formar solvatos. Los procedimientos para la identificacion de solvatos incluyen, pero no se limitan a, RMN y microanalisis. Los solvatos de los compuestos de formula (I) estan dentro del alcance de la invencion. Como se usa en el presente documento, el termino solvato engloba solvatos de tanto un compuesto de base libre como de cualquier sal del mismo.

Ciertos de los compuestos de la invencion pueden contener atomos quirales y/o enlaces multiples, y de ah que puedan existir en una o mas formas estereoisomericas. La presente invencion engloba todos los estereoisomeros de los compuestos de la invencion, incluyendo isomeros opticos, tanto si incluyen estereoisomeros individuales como si incluyen mezclas de los mismos que incluyen modificaciones racemicas. Cualquier estereoisomero puede contener menos del 10 % en peso, por ejemplo menos del 5 % en peso, o menos del 0,5 % en peso, de cualquier otro estereoisomero. Por ejemplo, cualquier isomero optico puede contener menos del 10 % en peso, por ejemplo menos del 5 % en peso, o menos del 0,5 % en peso, de su antfpoda.

Ciertos de los compuestos de la invencion pueden existir en formas tautomericas. Se entendera que la presente invencion engloba todos los tautomeros de los compuestos de la invencion tanto como tautomeros individuales como mezclas de los mismos.

Los compuestos de la invencion pueden estar en forma cristalina o amorfa. Ademas, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la invencion pueden existir como polimorfos, estando todos incluidos dentro del ambito de la presente invencion. Son de interes particular la forma o formas polimorficas mas termodinamicamente estables de los compuestos de la invencion.

Las formas polimorficas de compuestos de la invencion pueden caracterizarse y diferenciarse usando varias tecnicas analfticas convencionales que incluyen, pero no se limitan a, difraccion de rayos X en polvo (XRPD), espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopia Raman, calorimetna diferencial de barrido (DSC), analisis termogravimetrico (TGA) y resonancia magnetica nuclear en estado solido (RMNes).

Se apreciara a partir de lo siguiente que dentro del ambito de la invencion estan incluidos solvatos, hidratos, isomeros y formas polimorficas de los compuestos de formula (I) y las sales y solvatos de los mismos.

Los ejemplos de estados de enfermedad en los que los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tienen efectos posiblemente beneficiosos incluyen enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alergica y asma, enfermedades infecciosas y cancer. Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden usarse probablemente como adyuvantes de vacunas.

Como moduladores de la respuesta inmune, los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden ser utiles, de forma independiente o en combinacion como un adyuvante, en el tratamiento y/o la prevencion de trastornos mediados inmunologicamente que incluyen enfermedades inflamatorias o alergicas tales como asma, rinitis alergica y rinoconjuntivitis, alergia alimentaria, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis eosinofila, trastornos de hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, pancreatitis, gastritis, colitis, osteoartritis, psoriasis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, smdrome disneico, bronquiolitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, sinusitis, fibrosis qrnstica, queratosis actmica, displasia de la piel, urticaria cronica, eczema y todos los tipos de dermatitis.

Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden ser utiles en el tratamiento y/o la prevencion de reacciones contra infecciones respiratorias que incluyen exacerbaciones vmcas de las vfas respiratorias y tonsilitis. Los compuestos tambien pueden ser utiles en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades autoinmunes que incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, artritis psoriasica, lupus eritematoso sistemico, enfermedad de Sjogren, espondilitis anquilosante, esclerodermia, dermatomiositis, diabetes, rechazo de injerto, que incluye enfermedad de injerto frente a huesped, enfermedades inflamatorias del intestino que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

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Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedades infecciosas que incluyen las producidas por el virus de la hepatitis (por ejemplo, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C), virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma, virus del herpes, virus respiratorios (por ejemplo, virus de la gripe, virus respiratorio sincitial, rinovirus, metapneumovirus, virus paragripal, SARS) y virus del Nilo Occidental. Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden ser utiles en el tratamiento de infecciones microbianas producidas por, por ejemplo, bacterias, hongos o protozoos. Estas incluyen, pero no se limitan a, tuberculosis, neumoma bacteriana, aspergilosis, histoplasmosis, candidiasis, neumocistosis, lepra, clamidia, enfermedad criptococica, criptosporidosis, toxoplasmosis, leishmaniosis, malaria y tripanosomiasis.

Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden ser utiles en el tratamiento de diversos canceres, en particular el tratamiento de canceres que son conocidos por ser sensibles a inmunoterapia y que incluyen carcinoma de celulas renales, cancer de pulmon, cancer de mama, cancer colorrectal, cancer de vejiga, melanoma, leucemia, linfomas y cancer de ovario.

Se apreciara por aquellos expertos en la materia que las referencias en el presente documento a tratamiento o terapia pueden extenderse, dependiendo de la afeccion, a la profilaxis, ademas de al tratamiento de afecciones establecidas.

Como se menciona en el presente documento, los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden ser utiles como agentes terapeuticos.

Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden formularse para administracion por cualquier via conveniente.

Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden formularse, por ejemplo, para administracion por via oral, topica, por inhalacion, intranasal, bucal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutanea, intradermica o intramuscular) o rectal. En un aspecto, los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se formulan para administracion por via oral. En un aspecto adicional, los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se formulan para administracion topica, por ejemplo, administracion intranasal o por inhalacion.

Los comprimidos y las capsulas para administracion por via oral pueden contener excipientes convencionales tales como aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arabiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mudlago de almidon, celulosa o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azucar, almidon de mafz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico, talco, polietilenglicol o sflice; agentes de desintegracion, por ejemplo, almidon de patata, croscarmelosa sodica o glicolato sodico de almidon; o agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse segun procedimientos bien conocidos en la tecnica.

Las preparaciones lfquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para constitucion con agua u otro vetuculo adecuado antes de uso. Tales preparaciones lfquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspension, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azucar, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitan o goma arabiga; vehfculos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos, propilen glicol o alcohol etflico; o conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o acido sorbico. Las preparaciones tambien pueden contener sales de tampon, agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes (por ejemplo, manitol), segun convenga.

Las composiciones para administracion intranasal incluyen composiciones acuosas administradas a la nariz mediante gotas o mediante bomba presurizada. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehfculo para este fin. Las composiciones para administracion al pulmon o la nariz pueden contener uno o mas excipientes, por ejemplo, uno o mas agentes de suspension, uno o mas conservantes, uno o mas tensioactivos, uno o mas agentes de ajuste de la tonicidad, uno o mas co-disolventes, y pueden incluir componentes para controlar el pH de la composicion, por ejemplo, un sistema de tampon. Ademas, las composiciones pueden contener otros excipientes tales como antioxidantes, por ejemplo, metabisulfito de sodio, y agentes enmascaradores del sabor. Las composiciones tambien pueden administrarse a la nariz u otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulizacion.

Las composiciones intranasales pueden permitir que el compuesto o compuestos de formula (I) o (una) sal o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se administren a todas las areas de las fosas nasales (el tejido objetivo) y ademas pueden permitir que el compuesto o compuestos de formula (I) o (una) sal o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos permanezcan en contacto con el tejido objetivo durante periodos de tiempo mas largos. Una pauta de dosificacion adecuada para las composiciones intranasales sena que el paciente inhalara lentamente por la nariz despues de haberse limpiado la fosa nasal. Durante la inhalacion, la composicion se

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administrana a un orificio nasal, mientras que el otro se comprimina manualmente. Entonces, este procedimiento se repetina para el otro orificio nasal. Normalmente se administranan una o dos pulverizaciones por orificio nasal mediante el procedimiento anterior una, dos o tres veces al dfa, idealmente una vez al dfa. De particular interes son las composiciones intranasales adecuadas para administracion una vez al dfa.

El agente o agentes de suspension, si estan incluidos, estaran normalmente presentes en una cantidad del 0,1 al 5 % (peso/peso), tal como del 1,5 % al 2,4 % (peso/peso), basado en el peso total de la composicion. Los ejemplos de agentes de suspension farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, Avicel® (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio), carboximetilcelulosa de sodio, Veegum, tragacanto, bentonita, metilcelulosa, goma xantana, carbopol y polietilen glicoles.

Las composiciones para administracion al pulmon o la nariz que pueden contener uno o mas excipientes pueden protegerse de la contaminacion y el crecimiento microbiano o fungico mediante la inclusion de uno o mas conservantes. Los ejemplos de agentes antimicrobianos o conservantes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de lauralconio y cloruro miristilpicolinio), agentes mercuricos (por ejemplo, nitrato fenilmercurico, acetato fenilmercurico y timerosal), agentes alcoholicos (por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletilico y alcohol bendlico), esteres antibacterianos (por ejemplo, esteres de acido para-hidroxibenzoico), agentes quelatadores tales como edetato de disodio (EDTA) y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidina, clorocresol, acido sorbico y su sales (tales como sorbato de potasio) y polimixina. Los ejemplos de agentes antifungicos o conservantes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, benzoato de sodio, acido sorbico, propionato de sodio, metilparaben, etilparaben, propilparaben y butilparaben. El conservante o conservantes si estan incluidos, pueden estar presentes en una cantidad del 0,001 al 1 % (peso/peso), tal como del 0,015 % al 0,5 % (peso/peso), basado en el peso total de la composicion.

Las composiciones (por ejemplo, en las que al menos un compuesto esta en suspension) pueden incluir uno o mas tensioactivos que funcionan para facilitar la solucion de las partfculas de medicamento en la fase acuosa de la composicion. Por ejemplo, la cantidad de tensioactivo usado es una cantidad que no producira espumacion durante el mezclado. Los ejemplos de tensioactivos farmaceuticamente aceptables incluyen alcoholes, esteres y eteres grasos, tales como polioxietileno (20) monooleato de sorbitan (polisorbato 80), eteres de macrogol y poloxameros. El tensioactivo puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente el 0,01 y el 10 % (peso/peso), tal como del 0,01 al 0,75 % (peso/peso), por ejemplo de aproximadamente el 0,5 % (peso/peso), basado en el peso total de la composicion.

Pueden incluirse uno o mas agentes de ajuste de la tonicidad para lograr la tonicidad con fluidos corporales, por ejemplo, fluidos de la fosa nasal, dando como resultado niveles reducidos de irritacion. Los ejemplos de agentes de ajuste de la tonicidad farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cloruro sodico, dextrosa, xilitol, cloruro de calcio, glucosa, glicerina y sorbitol. Un agente de ajuste de la tonicidad, si esta presente, puede incluirse en una cantidad del 0,1 al 10 % (peso/peso), tal como del 4,5 al 5,5 % (peso/peso), por ejemplo de aproximadamente el 5,0 % (peso/peso), basado en el peso total de la composicion.

Las composiciones de la invencion pueden ser reguladas en su pH mediante la adicion de agentes de tampon adecuados tales como citrato de sodio, acido cftrico, trometamol, fosfatos tales como fosfato de disodio (por ejemplo, las formas dodecahidratadas, heptahidratadas, dihidratadas y anhidras), o fosfato de sodio y mezclas de los mismos.

Un agente tamponante, si esta presente, puede incluirse en una cantidad del 0,1 al 5 % (peso/peso), por ejemplo del 1 al 3 % (peso/peso), basado en el peso total de la composicion.

Los ejemplos de agentes enmascaradores del sabor incluyen sucralosa, sacarosa, sacarina o una sal de las mismas, fructosa, dextrosa, glicerina, jarabe de mafz, aspartame, acesulfamo-K, xilitol, sorbitol, eritritol, glicirricinato de amonio, taumatina, neotamo, manitol, mentol, aceite de eucalipto, alcanfor, un aromatizante natural, un aromatizante artificial y combinaciones de los mismos.

Pueden incluirse uno o mas co-disolventes para ayudar a la solubilidad del compuesto o compuestos del medicamento y/u otros excipientes. Los ejemplos de co-disolventes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, propilen glicol, dipropilen glicol, etilen glicol, glicerina, etanol, polietilen glicoles (por ejemplo, PEG300 o PEG400) y metanol. En una realizacion, el co-disolvente es propilen glicol.

El co-disolvente o co-disolventes, si estan presentes, pueden incluirse en una cantidad del 0,05 al 30 % (peso/peso), tal como del 1 al 25 % (peso/peso), por ejemplo del 1 al 10 % (peso/peso), basado en el peso total de la composicion.

Las composiciones para administracion por inhalacion incluyen mezclas acuosas, organicas o acuosas/organicas, polvo seco o composiciones cristalinas administradas al tracto respiratorio mediante bomba presurizada o inhalador, por ejemplo, inhaladores de polvo seco de deposito, inhaladores de polvo seco de dosis unitarias, inhaladores de polvo seco de dosis multiples premedidas, inhaladores nasales o inhaladores, nebulizadores o insufladores de aerosol presurizados. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehfculo para este fin y pueden proporcionarse con excipientes convencionales tales como agentes reguladores de pH, agentes

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modificadores de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas tambien pueden administrarse a la nariz y otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulizacion. Tales composiciones pueden ser disoluciones o suspensiones acuosas o aerosoles administrados de envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado.

Las composiciones para administracion topica a la nariz (por ejemplo, para el tratamiento de rinitis) o al pulmon incluyen composiciones de aerosol presurizadas y composiciones acuosas administradas a las fosas nasales mediante bomba presurizada. Son de particular interes las composiciones que son no presurizadas y son adecuados para administracion topica a la fosa nasal. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehnculo para este fin. Las composiciones acuosas para administracion al pulmon o la nariz pueden proporcionarse con excipientes convencionales tales como agentes reguladores de pH, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas tambien pueden administrarse a la nariz mediante nebulizacion.

Un dispensador de fluido puede usarse normalmente para administrar una composicion fluida a las fosas nasales. La composicion de fluido puede ser acuosa o no acuosa, pero normalmente acuosa. Un dispensador de fluido tal puede tener una boquilla dispensadora u orificio dispensador por el que se dispensa una dosis medida de la composicion de fluido con la aplicacion de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bombeo del dispensador de fluido. Tales dispensadores de fluido se proporcionan generalmente con un deposito de multiples dosis medidas de la composicion de fluido, pudiendo dispensarse las dosis con descargas secuenciales de la bomba. La boquilla u orificio dispensador puede configurarse para la insercion en los orificios nasales del usuario para dispensar la pulverizacion de la composicion de fluido en la fosa nasal. Un dispensador de fluido del tipo anteriormente mencionado se describe e ilustra en la publicacion de solicitud de patente internacional numero WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited). El dispensador tiene un alojamiento que aloja un dispositivo de descarga de fluido que tiene una bomba de compresion montada sobre un deposito para contener una composicion de fluido. La alojamiento tiene al menos una palanca lateral accionable con el dedo que puede moverse por dentro con respecto a la alojamiento para mover el deposito hacia arriba en el alojamiento por medio de una leva para hacer que la bomba comprima y bombee una dosis medida de la composicion fuera de un vastago de la bomba a traves de una boquilla nasal de la alojamiento. En una realizacion, el dispensador de fluido es del tipo general ilustrado en las Figuras 3040 del documento WO2005/044354.

Las composiciones acuosas que contienen un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tambien pueden administrarse mediante una bomba como se desvela en la publicacion de solicitud de patente internacional numero WO2007/138084 (Glaxo Group Limited), por ejemplo, como se desvela con referencia a las Figuras 22-46 de la misma, o como se desvela en la solicitud de patente de Reino Unido numero GB0723418.0 (Glaxo Group Limited), por ejemplo, como se desvela con referencia a las Figuras 7-32 de la misma. La bomba puede accionarse mediante un accionador como se desvela en las Figuras 1-6 del documento GB0723418.0.

Las composiciones en polvo seco para administracion topica al pulmon mediante inhalacion pueden presentarse, por ejemplo, en capsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o blfsteres de, por ejemplo, lamina de aluminio laminado, para su uso en un inhalador o insuflador. Las composiciones de mezclas en polvo contienen generalmente una mezcla en polvo para inhalacion del compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una base en polvo adecuada (sustancia de vehnculo/diluyente/excipiente) tal como mono, di o polisacaridos (por ejemplo, lactosa o almidon). Las composiciones en polvo seco tambien pueden incluir, ademas del farmaco y el vetnculo, un excipiente adicional (por ejemplo, un agente ternario tal como un ester de azucar, por ejemplo, octaacetato de celobiosa, estearato de calcio o estearato de magnesio.

En una realizacion, una composicion adecuada para administracion por inhalacion puede incorporarse en una pluralidad de depositos de dosis sellados proporcionados en envase o envases de medicamentos montados dentro de un dispositivo de inhalacion adecuado. Los depositos pueden romperse, rasgarse o abrirse de otra forma uno a uno y las dosis de la composicion en polvo seco administrarse mediante inhalacion con una boquilla del dispositivo de inhalacion, como se conoce en la tecnica. El envase del medicamento puede adoptar varias formas diferentes, por ejemplo, una forma de disco o una tira alargada. Los dispositivos de inhalacion representativos son los dispositivos DISKHALER™ y DISKUSTM, comercializados por GlaxoSmithKline.

Una composicion inhalable en polvo seco tambien puede proporcionarse como un deposito en un dispositivo de inhalacion, estando el dispositivo provisto de un mecanismo de dosificacion para dosificar una dosis de la composicion del recipiente a un canal de inhalacion en el que la dosis medida puede inhalarse por un paciente inhalando en una boquilla del dispositivo. Los dispositivos comercializados a modo de ejemplo de este tipo son TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWISTHALER™ (Schering) y CLICKHALER™ (Innovata).

Un procedimiento de administracion adicional para una composicion inhalable en polvo seco es para dosis medidas de la composicion que va a proporcionarse en capsulas (una dosis por capsula), que luego son cargadas en un dispositivo de inhalacion, normalmente por el paciente, a demanda. El dispositivo tiene medios para romper, perforar o abrir de otra forma la capsula de manera que la dosis pueda entrar en el pulmon del paciente cuando inhalan en la boquilla del dispositivo. Como Los ejemplos comercializados de tales dispositivos pueden mencionarse ROTAHALER™ (GlaxoSmithKline) y HANDIHALER™ (Boehringer Ingelheim).

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Las composiciones de aerosol presurizadas adecuadas para inhalacion puede ser tanto una suspension como una solucion y pueden contener un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un propulsor adecuado tal como un fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrogeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propano o una mezcla de los mismos. La composicion de aerosol puede contener opcionalmente excipientes de composicion adicionales muy conocidos en la tecnica tales como tensioactivos, por ejemplo, acido oleico, lecitina o un acido oligolactico o derivado del mismo, por ejemplo como se describe en los documentos WO 94/21229 y WO 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) y co-disolventes, por ejemplo, etanol. Las composiciones presurizadas estaran generalmente contenidas en un recipiente (por ejemplo, un recipiente de aluminio) cerrado con una valvula (por ejemplo, una valvula dosificadora) y ajustado en el un actuador provisto de una boquilla.

Las pomadas, cremas y geles pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleaginosa con la adicion de agente espesante y/o gelificante adecuado y/o disolventes. Por tanto, tales bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite tal como parafina lfquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes y gelificantes que puede usarse segun la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoesteanlico, polietilen glicoles, grasa de lana, cera de abeja, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no ionicos.

Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleaginosa y en general tambien contendran uno o mas agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersion, agentes de suspension o espesantes.

Los polvos para aplicacion externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidon. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que tambien comprenda uno o mas agentes de dispersion, agentes solubilizantes, agentes de suspension o conservantes.

Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden formularse, por ejemplo, para administracion transdermica mediante la composicion en parches u otros dispositivos (por ejemplo, dispositivos de gas presurizado) que administran el componente activo a la piel.

Para administracion por via oral, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados en el modo convencional.

Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden formularse como supositorios, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros gliceridos.

Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden formularse para administracion parenteral mediante inyeccion en bolo o infusion continua y pueden presentarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo, como ampollas, viales, infusiones de pequeno volumen o jeringas previamente rellenadas, o en recipientes de dosis multiples con un conservante anadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como disoluciones, suspensiones o emulsiones en vehfculos acuosos o no acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como antioxidantes, reguladores de pH, agentes antimicrobianos y/o agentes de ajuste de la tonicidad. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para la constitucion con un vehfculo adecuado, por ejemplo, agua esteril sin pirogeno, antes de uso. La presentacion en solido seco puede prepararse envasando asepticamente un polvo esteril en recipientes esteriles individuales o envasando asepticamente una solucion esteril en cada recipiente y liofilizando.

Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden formularse con vacunas como adyuvantes para modular su actividad. Tales composiciones pueden contener anticuerpo o anticuerpos o fragmento o fragmentos de anticuerpos o un componente antigenico que incluye, pero no se limita a, protema, ADN, bacterias y/o virus vivos o muertos o partfculas similares a virus, junto con uno o mas componentes con actividad de adyuvante que incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, emulsiones de aceite y agua, protemas de choque termico, preparaciones de lfpido A y derivados, glucolfpidos, otros agonistas de RST tales como ADN de CpG o agentes similares, citocinas tales como GM-CSF o IL-12 o agentes similares.

Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden emplearse solos o en combinacion con otros agentes terapeuticos. Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y los otros agentes farmaceuticamente activos pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administracion puede producirse simultaneamente o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades del compuesto o compuestos de formula (I) o sal o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y los otros agentes farmaceuticamente activos y los momentos relativos de administracion se seleccionaran con el fin de lograr el efecto terapeutico combinado deseado. La administracion de una combinacion de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con otros agentes de tratamiento puede ser mediante administracion simultanea en una composicion farmaceutica unitaria que incluye ambos compuestos, o en composiciones farmaceuticas separadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Alternativamente, la combinacion puede administrarse por separado en un modo

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secuencial en el que un agente de tratamiento se administra primero y el otro despues o viceversa. Tal administracion secuencial puede ser proxima en el tiempo o separada en el tiempo.

Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinacion con uno o mas agentes utiles en la prevencion o el tratamiento de infecciones vmcas. Los ejemplos de tales agentes incluyen; inhibidores de la polimerasa tales como los descritos en el documento WO 2004/037818-A1, ademas de los descritos en los documentos WO 2004/037818 y WO 2006/045613; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, ademas de los descritos en los documentos WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US2005/0176701, WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245 y agentes similares; inhibidores de la replicacion tales como aciclovir, famciclovir, ganciclovir, cidofovir, lamivudina y agentes similares; inhibidores de proteasas tales como los inhibidores de la proteasa del VIH saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, y los inhibidores de la proteasa del VHC BILN2061, VX-950, SCH503034; y agentes similares; inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleosidos y nucleotidos tales como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina y agentes similares; inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleosidos (incluyendo un agente que tiene actividad antioxidante tal como immunocal, oltipraz, etc.) tales como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, TMC-278, TMC-125, etravirina y agentes similares; inhibidores de la entrada tales como enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix y agentes similares; inhibidores de integrasas tales como L-870,180 y agentes similares; inhibidores de la gemacion tales como PA-344 y PA-457, y agentes similares; inhibidores de receptores de quimiocinas tales como vicriviroc (Sch-C), Sch- D, TAK779, maraviroc (UK-427,857), TAK449, ademas de los descritos en los documentos WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011 y WO 2004/054581 y agentes similares; inhibidores de la neuraminidasa tales como CS-8958, zanamivir, oseltamivir, peramivir y agentes similares; bloqueadores de los canales de iones tales como amantadina o rimantadina y agentes similares; y oligonucleotidos de ARN interferente y antisentido tales como ISIS-14803 y agentes similares; agentes antivmcos de mecanismo de accion indeterminado, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011, ribavirina y agentes similares. Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden usarse en combinacion con uno o varios agentes que pueden ser utiles en la prevencion o el tratamiento de infecciones vmcas, por ejemplo, terapias inmunes (por ejemplo, interferon u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de citocina/quimiocina, agonistas o antagonistas de citocina y agentes similares); y vacunas terapeuticas, agentes antifibroticos, agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides o AINE (agentes antiinflamatorios no esteroideos) y agentes similares.

Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinacion con uno o varios agentes que pueden ser utiles en la prevencion o el tratamiento de enfermedad alergica, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, por ejemplo, inmunoterapia con antfgenos, antihistaminas, esteroides, AINE, broncodilatadores (por ejemplo, agonistas beta 2, agonistas adrenergicos, agentes anticolinergicos, teofilina), metotrexato, moduladores de leucotrieno y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias con receptores, por ejemplo, entanercept y agentes similares; inmunoterapias con antfgenos no espedficos (por ejemplo, interferon u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de citocina/quimiocina, agonistas o antagonistas de citocina, agonistas de RST y agentes similares).

Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinacion con uno o varios agentes que pueden ser utiles en la prevencion o el tratamiento de cancer, por ejemplo, agentes quimioterapeuticos tales como agentes de alquilacion, inhibidores de la topoisomerasa, antimetabolitos, agentes antimitoticos, inhibidores de cinasas y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como trastuzumab, gemtuzumab y otros agentes similares; y terapia hormonal tal como tamoxifeno, goserelina y agentes similares.

Las composiciones farmaceuticas segun la invencion tambien pueden usarse solas o en combinacion con al menos otro agente terapeutico en otras areas terapeuticas, por ejemplo, enfermedad gastrointestinal. Las composiciones segun la invencion tambien pueden usarse en combinacion con terapia de sustitucion de genes.

La invencion incluye en un aspecto adicional una combinacion que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos otro agente terapeuticamente activo.

Las combinaciones citadas anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una composicion farmaceutica y, por tanto, las composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion como se define anteriormente junto con al menos un diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable de las mismas representan un aspecto adicional de la invencion.

Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo dependera de varios factores. Por ejemplo, la especie, edad y peso del receptor, la afeccion precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la composicion y la via de administracion son todos factores a

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considerar. La cantidad terapeuticamente eficaz debe ser en ultima instancia a discretion del medico encargado. Independientemente, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invention para el tratamiento de seres humanos que padecen debilidad debera estar generalmente en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor por dia. Mas normalmente, la cantidad eficaz debera estar en el intervalo de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Por tanto, para un adulto de 70 kg, un ejemplo de una cantidad real por dia seria normalmente de 7 a 700 mg. Para vias de administration intranasal y por inhalation, las dosis tipicas para un adulto de 70 kg estarian en el intervalo de 1 microgramo a 1 mg por dia. Esta cantidad puede administrarse en una dosis unica por dia o en un numero (tal como dos, tres, cuatro, cinco o mas) de subdosis por dia de forma que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) puede determinarse por si misma como una proportion de la cantidad eficaz del compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Las dosificaciones similares deben ser apropiadas para el tratamiento de las otras afecciones citadas en el presente documento.

Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden administrarse con cualquier frecuencia apropiada, por ejemplo 1-7 veces por semana. La pauta de dosificacion precisa dependera por supuesto de factores tales como la indication terapeutica, la edad y la afeccion del paciente, y la via de administracion particular elegida.

Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Una unidad tal puede contener, como un ejemplo no limitante, 0,5 mg a 1 g de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, dependiendo de la afeccion que esta tratandose, la via de administracion y la edad, peso, y la afeccion del paciente. Las composiciones de dosificacion unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o subdosis, como se enumera anteriormente en el presente documento, o una fraction apropiada de las mismas, de un principio activo. Tales composiciones farmaceuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la tecnica de la farmacia.

Por tanto, adicionalmente se proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas diluyentes o vehiculos farmaceuticamente aceptables.

La divulgation tambien proporciona un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica tal que comprende mezclar un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con uno o mas diluyentes o vehiculos farmaceuticamente aceptables.

En toda la description y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra forma, se entendera que la palabra ‘comprender’ y variaciones tales como ‘comprende’ y ‘que comprende’ implican la inclusion de un numero entero o etapa o grupo establecido de numeros enteros, pero no la exclusion de ningun otro numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapas.

Por consiguiente, se proporciona un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (I), procedimiento que comprende la desproteccion de un compuesto de formula (II):

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(i) . retirar cualquier grupo protector necesario;

(ii) . preparar una sal del compuesto asi formado.

(i) . retirar cualquier grupo protector necesario;

(ii) . preparar una sal del compuesto asi formado.

Por ejemplo, un compuesto de formula (II) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol, y se trata

con una solucion de 4N cloruro de hidrogeno en un disolvente adecuado, por ejemplo, 1,4-dioxano. La reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 4-6 horas, y el disolvente se retiro bajo presion reducida para dar un material que despues se suspendio en agua. Se anade una base acuosa adecuada, por ejemplo, una solucion acuosa de 1M carbonato de potasio, y el 5 solido resultante despues se filtra y se lava con agua antes de secarse para dar un compuesto de formula (I). Alternativamente, despues de la remocion del disolvente bajo presion reducida, el material puede ser disuelto en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol, y se eluye a traves de una columna de intercambio de iones, por ejemplo, una columna EFS de aminopropilo, y el disolvente se retiro bajo presion reducida para dar un compuesto de formula (I).

10 Un compuesto de formula (I) puede tambien prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (IIP):

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en la que R1 es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (I), R4 es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (II), y R2P es un grupo R2 protegido, en donde el grupo protector es un grupo protector adecuado, por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo o 15 un grupo carbobenciloxi, y despues, si se requiere, llevar a cabo una o mas de las siguientes etapas opcionales:

(i) . retirar cualquier grupo protector necesario;

(ii) . preparar una sal del compuesto asi formado.

Por ejemplo, se anade una solucion de 4N cloruro de hidrogeno en dioxano a una solucion de un compuesto de formula (IIP) en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol. Despues de un periodo adecuado de tiempo, por 20 ejemplo, 4-5 horas a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentra y se seca bajo alto vacio. El producto bruto despues se purifica, por ejemplo, a traves de cromatografia.

Se puede preparar un compuesto de formula (II) a traves de la reaccion de un compuesto de formula (III):

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en la que R1 es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (I) y R4 es

25 como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (II), con un compuesto de

formula (X):

R2-OH (X)

en la que R2 es como se define para un compuesto de formula (I) bajo condiciones de Mitsonobu en presencia de mediadores adecuados de reaccion tales como 1,1-(azodicarbonil)dipiperidina y tributilfosfina.

30 Por ejemplo, un compuesto de formula (III), un compuesto de formula (X), y tributilfosfina se disuelven en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano. Se anade 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina y la mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 12-18 horas. El disolvente es retirado bajo presion reducida y el residuo se purifica a traves de, por ejemplo, cromatografia de columna.

35 Tambien se puede preparar un compuesto de formula (II) a traves de la reaccion de un compuesto de formula (III),

por ejemplo, una sal de un compuesto de formula (III) tal como la sal de trifluoroacetato, con un compuesto de

formula (Xi):

R2-L (XI)

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en la que R2 es como se define anteriormente para un compuesto de formula (I) y L es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, un atomo de halogeno, por ejemplo, un atomo de bromo.

Por ejemplo, una mezcla de la sal de trifluoroacetato de un compuesto de formula (III) y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, en un disolvente seco adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida seca se caliente con agitacion a una temperatura adecuada, por ejemplo, 55-65 °C durante un penodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 1-1,5 horas. Un compuesto de formula (XI) se anade y la mezcla agitada se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo, 45-55 °C, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 2,5-3,5 horas. La temperatura de la mezcla de reaccion se reduce a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, y la agitacion se continua durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 15-72 horas. La mezcla de reaccion despues se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo, 50-60 °C, y la reaccion se continua durante 3-6 horas mas. Despues se anade agua y la mezcla se extrae con un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua, despues salmuera, y se secan, por ejemplo, haciendo pasar a traves de un cartucho de separacion de fase, y el disolvente es retirado bajo presion reducida. Este producto bruto se purifica a traves de, por ejemplo, cromatograffa de fase inversa. La mezcla acuosa resultante se hace basica con una base adecuada, por ejemplo, una solucion acuosa saturada de carbonato acido de sodio, se extrae con un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, y los extractos combinados se secan, por ejemplo, haciendo pasar a traves de un cartucho de separacion de fase, y el disolvente es retirado.

Un compuesto de formula (II), en donde el grupo R3 como se define para un compuesto de formula (I) es alquilo C1-8, o cicloalquil C3-7- alquilo C0-6, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (II), en donde el grupo R3 como se define para un compuesto de formula (I) es hidrogeno, con un compuesto de formula (XIX):

R3-X (XIX)

en la que R3 es alquilo C1-8, o cicloalquil C3-7-alquilo C0-6, y X es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, un grupo halo tal como un grupo yodo.

Por ejemplo, un compuesto de formula (II), en el que el grupo R3 como se define para un compuesto de formula (I) es hidrogeno, se suspende en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF, y se caliente brevemente, por ejemplo, con una pistola de calor para dar una solucion. A esta se anade un compuesto de formula (XIX) en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF, y se anade una base adecuada, por ejemplo, DIPEA. La reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante la noche. Otro compuesto de formula (XIX) puede ser anadido y la agitacion se continua durante un penodo adicional de tiempo, por ejemplo, 18-30 horas, despues otro compuesto de formula (XIX) puede ser anadido y la agitacion se continua durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 72 horas. El disolvente despues es retirado, por ejemplo, bajo una corriente de nitrogeno, para dar un compuesto de formula (II), en donde el grupo R3 como se define para un compuesto de formula (I) es alquilo C1-8, o cicloalquil C3-7-alquilo C0-6.

Un compuesto de formula (II), en el que el grupo R3 como se define para un compuesto de formula (I) es hidrogeno, puede prepararse a traves de reduccion, por ejemplo, hidrogenacion de un compuesto de formula (IIP) como se define en el presente documento anteriormente.

Por ejemplo, un compuesto de formula (IIP) en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol, se hidrogena sobre paladio sobre carbon al 10 % a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 12-18 horas. La mezcla despues se filtra, por ejemplo, Celite, bajo una atmosfera adecuada, por ejemplo, una atmosfera de nitrogeno, se lava con un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol, y el disolvente se retira a traves de evaporacion al vacfo para dar un compuesto de formula (II), en donde el grupo R3 como se define para un compuesto de formula (I) es hidrogeno.

Un compuesto de formula (IIP) puede prepararse a traves de la reaccion de un compuesto de formula (III), por ejemplo, una sal de un compuesto de formula (III) tal como la sal de trifluoroacetato, con un compuesto de formula (XII):

R2P-U (XII)

en la que R2P es como se define en el presente documento anteriormente para un compuesto de formula (IIP) y U es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, un atomo de halogeno, por ejemplo, un atomo de bromo.

Por ejemplo, una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, se anade a una solucion de la sal de trifluoroacetato de un compuesto de formula (III) en un disolvente seco adecuado, por ejemplo, N,N- dimetilformamida seca, y la mezcla de reaccion se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo, 55-65 °C, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 1-1,5 horas. Un compuesto de formula (XII) se anade utilizando disolvente seco adicional para asegurar una completa transferencia del compuesto de formula (XII), y la mezcla de reaccion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, 50-60 °C durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 3-4 horas. La temperatura de la mezcla de reaccion despues se reduce a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, y la agitacion se continua durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 15-24 horas. La mezcla de reaccion despues se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo, a

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45-55 °C y la agitation se continua durante 4,5-5,5 horas mas. Se anade agua y la mezcla de reaction se extrae con un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavan con agua, se secan, por ejemplo, sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se secan bajo presion reducida. El producto bruto despues se purifica, por ejemplo, a traves de cromatograffa.

Un compuesto de formula (III) puede prepararse a partir de la sal de un compuesto de formula (III), por ejemplo, la sal de trifluoroacetato, haciendo pasar una solution de la sal de un compuesto de formula (III) a traves de una columna de intercambio de iones.

Por ejemplo, la sal de trifluoroacetato de un compuesto de formula (III) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano, y se carga a un cartucho pre-acondicionado de SPE aminopropilo. El cartucho se eluye con una mezcla de metanol y diclorometano, y el disolvente es retirado bajo presion reducida para dar un compuesto de formula (III).

Una sal de un compuesto de formula (III) puede prepararse a traves de desproteccion de un compuesto de formula (IV):

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en la que R1 es como se define en el presente documento anteriormente para un compuesto de formula (I), T4 es como se define en el presente documento anteriormente para un compuesto de formula (II), y P es un grupo protector, por ejemplo, un grupo tetrahidro-2H-piran-2-ilo, en presencia de un acido adecuado, por ejemplo, acido trifluoroacetico.

Por ejemplo, un acido adecuado, por ejemplo, acido trifluoroacetico, se anade a una solucion de un compuesto de formula (IV) en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol. La mezcla se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 48-72 horas, para dar una suspension. La mezcla de reaccion despues se concentra bajo presion reducida antes de ser diluida con un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. La mezcla resultante se filtra y se lava con un pequeno volumen de un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, hasta que el filtrado es incoloro. El residuo se seca con aire y despues bajo presion reducida para dar la sal de un compuesto de formula (III). El filtrado puede ser concentrado y el concentrado diluirse con un pequeno volumen de un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, y despues se filtra y se seca para producir una segunda cosecha de la sal de un compuesto de formula (III).

Un compuesto de formula (III), por ejemplo, una sal de un compuesto de formula (III) tal como la sal de trifluoroacetato, tambien puede prepararse a traves de la reaccion de un compuesto de formula (VI):

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en la que R1 es como se define en el presente documento anteriormente para un compuesto de formula (I) y P es como se define en el presente documento anteriormente para un compuesto de formula (IV), con un agente de halogenacion adecuado, por ejemplo, N-bromosuccinimida, seguido por la reaccion con un anion de alcoxido, por ejemplo, un anion de metoxido, y despues se aisla en presencia de un acido adecuado, por ejemplo, acido trifluoroacetico.

Por ejemplo, a una solucion del compuesto bruto de formula (VI) en un disolvente seco adecuado, por ejemplo, cloroformo seco, a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, se anade un agente de halogenacion adecuado, por ejemplo, N-bromosuccinimida, en porciones durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 5 minutos. La solucion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 25-35 minutos. La mezcla de reaccion despues se lava con agua y la capa organica se seca, por ejemplo, haciendo pasar a traves de una frita hidrofoba y se concentra bajo presion reducida. El solido resultante se disuelve en un disolvente seco adecuado, por ejemplo, metanol seco, y un

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alcoxido adecuado, por ejemplo, una solution de metoxido de sodio en metanol, se anade a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, bajo una atmosfera inerte, por ejemplo, una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaction se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo, 60-70 °C, con un condensador unido, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 12-18 horas. La mezcla de reaccion despues se enfria y se concentra bajo presion reducida. El residuo despues se recoge en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, y se vacia en un medio acuoso adecuado, por ejemplo, una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa organica se separa y se lava con mas agua, se seca, por ejemplo, sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presion reducida. A una solucion de este material en un disolvente seco adecuado, tal como metanol seco, a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, se anade un acido adecuado, por ejemplo, acido trifluoroacetico. La reaccion se agita durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 25-35 horas, y se concentra bajo presion reducida.

Un compuesto de formula (IV) puede prepararse a traves de la reaccion de un compuesto de formula (V):

imagen12

en la que R1 es como se define en el presente documento anteriormente para un compuesto de formula (I), P es como se define en el presente documento anteriormente para un compuesto de formula (IV), y Q es atomo de hidrogeno, por ejemplo, un atomo de bromo, con un anion de alcoxido, por ejemplo, anion de metoxido.

Por ejemplo, una solucion de un compuesto de formula (V) en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol, se calienta a reflujo con una solucion de un alcoxido adecuado, por ejemplo, metoxido de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 4-5 horas. La mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida y se reparte entre un disolvente organico adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, y un medio acuoso adecuado, por ejemplo, una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase organica se separa, se lava, por ejemplo, con salmuera, y se seca, por ejemplo, haciendo pasar a traves de una frita hidrofoba. El disolvente despues se retira a presion reducida.

Un compuesto de formula (V) puede prepararse a traves de la reaccion de un compuesto de formula (VI) con un agente de halogenacion adecuado, tal como N-bromosuccinimida.

Por ejemplo, un compuesto de formula (VI) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, cloroformo, y se enfria a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0-0.5 °C. A esta solucion se anade un agente de halogenacion adecuado, tal como N-bromosuccinimida, mientras se mantiene la temperatura por abajo de aproximadamente 3 °C. La solucion se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, 2-3 °C durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 30-45 minutos, despues se deja calentar a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, y se agita durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 5-7 horas. La mezcla de reaccion despues se lava con agua y la fase organica se seca y se separa de la fase acuosa utilizando, por ejemplo, una frita hidrofoba. El disolvente organico despues se remueve y el producto bruto se purifica a traves de, por ejemplo, cromatograffa.

Un compuesto de formula (VI) en la que R1 es alcoxi Ci-6 puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (VII):

imagen13

en la que P es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (IV) y T es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un atomo de halogeno, por ejemplo un atomo de cloro, o un atomo de fluor, con una solucion de un compuesto de formula (XIII):

R1-M (XIII)

en la que R1 es alcoxi C1-6 y M es un ligando de metal alcalino adecuado tal como sodio, preparado en un disolvente

de formula (XIIIS):

R1-H (XIIIS)

en la que el grupo R1 en el compuesto de formula (XIII) es el mismo que el grupo R1 en el disolvente de formula (XIIIS).

5 Por ejemplo, un compuesto de formula (XIII) tal como f-butoxido de sodio se anade a un disolvente de formula (XIIIS). La mezcla se agita hasta que sea homogenea, luego se anade un compuesto de formula (VII). La mezcla de reaction se calienta hasta una temperatura adecuada, por ejemplo 100 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-18 horas. El disolvente se retira sustancialmente a presion reducida y se reparte entre un disolvente adecuado, por ejemplo eter dietflico, y agua. La fase organica se separa y la fase acuosa se re-extrae con disolvente 10 adicional. Entonces, las fases organicas se aislan, se combinan, se secan usando un agente secante adecuado, por ejemplo sulfato de magnesio anhidro. El agente secante se retira mediante filtration y el disolvente se retira del producto a presion reducida.

Un compuesto de formula (VI) en la que R1 es alquil C1-6-amino puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (VII) con un compuesto de formula (XIV):

15 R1-H (XIV)

en la que R1 es alquil C1-6-amino.

Por ejemplo, un compuesto de formula (XIV) se anade a una solution de un compuesto de formula (VII) en un disolvente seco adecuado, por ejemplo etilenglicol seco, a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, bajo una atmosfera inerte adecuada, por ejemplo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se 20 calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 110-130 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-18 horas. Entonces, la reaccion se enfria hasta una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, se diluye con un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, y se lava con agua. La fase organica se seca con un agente secante adecuado, por ejemplo sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a presion reducida dando un compuesto de formula (VI) en la que R1 es alquil C1-6-amino.

25 Un compuesto de formula (VII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (VIII):

imagen14

en la que P es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (VII, y T es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (VII) y V es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un atomo de halogeno, por ejemplo un atomo de cloro, con una solucion alcoholica 30 de amoniaco, por ejemplo una solucion de amoniaco en alcohol /so-propilico.

Por ejemplo, un compuesto de formula (VIII) se calienta con una solucion alcoholica de amoniaco, por ejemplo una solucion 2 M de amoniaco en alcohol /so-propilico, a una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 5-6 horas. Entonces, la mezcla de reaccion se deja reposar a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1235 18 horas. Se anade una cantidad adicional de la solucion alcoholica de amoniaco, por ejemplo una solucion 2 M de

amoniaco en alcohol /so-propilico, para romper la torta resultante y la mezcla de reaccion se calienta durante un periodo de tiempo adicional, por ejemplo 8-10 horas, hasta que la reaccion se complete. Se anade agua a la mezcla de reaccion y el solido se retira mediante filtracion, se lava con un medio de lavado adecuado, por ejemplo una mezcla de alcohol /so-propilico y agua, y luego se seca, por ejemplo mediante secado al aire bajo suction dando 40 una primera cosecha de un compuesto de formula (VII). El filtrado se deja reposar durante un periodo de tiempo adicional, por ejemplo 12-18 horas, y la segunda cosecha resultante de un compuesto de formula (VII) se aisla mediante filtracion y se seca.

Un compuesto de formula (VII) tambien puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (IX):

imagen15

en la que T es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (VII) y V es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de formula (VIII), con un compuesto de formula (XV):

5 PU-H (XV)

en la que PU es un precursor adecuado para el grupo protector P, por ejemplo un grupo 3,4-dihidro-2H-piranilo, seguido por reaccion con una solucion alcoholica de amoniaco, por ejemplo una solucion de amoniaco en alcohol /so-propflico.

Por ejemplo, se anade acido p-toluensulfonico monohidratado a una solucion de un compuesto de formula (IX) en un 10 disolvente seco adecuado, por ejemplo acetato de etilo seco. La mezcla de reaccion se calienta hasta una

temperatura adecuada, por ejemplo 50-60 °C, y se anade un compuesto de formula (XV). La reaccion se agita a una

temperatura adecuada, por ejemplo 50-60 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1-2 horas, y el disolvente se retira a presion reducida. Una suspension del solido resultante en una solucion alcoholica de amoniaco, por ejemplo una solucion 2 M de amoniaco en alcohol /so-propflico, se calienta bajo una atmosfera inerte

15 adecuada, por ejemplo una atmosfera de nitrogeno, a una temperatura adecuada, por ejemplo 60-70 °C, durante un

periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 4-5 horas, con un condensador unido. La mezcla de reaccion se vierte en agua y se deja enfriar durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-18 horas. El precipitado resultante se aisla mediante filtracion y se seca.

Un compuesto de formula (VII) tambien puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (IXA):

20

en la que T es un atomo de fluor, con un agente protector adecuado, por ejemplo un agente de sililacion tal como N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, seguido por reaccion del compuesto protegido de formula (IXA) con un compuesto de formula (XVE):

PU-E (XVE)

25 en la que PU es un precursor adecuado para el grupo protector P, por ejemplo un grupo 3,4-dihidro-2H-piranilo, y E es un grupo aciloxi, por ejemplo un grupo acetato.

Por ejemplo, un agente protector adecuado, por ejemplo N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, se anade a una suspension con agitacion de un compuesto de formula (IXA), en un disolvente anhidro adecuado, por ejemplo acetonitrilo anhidro, y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 2-4 horas. 30 Entonces, la mezcla de reaccion se enfria hasta una temperatura adecuada, por ejemplo 0-5 °C. Entonces, una

solucion de un compuesto de formula (XVE), en un disolvente anhidro adecuado, por ejemplo acetonitrilo anhidro, se anade lentamente seguido por la adicion gota a gota de un acido de Lewis, por ejemplo trifluorometansulfonato de trimetilsililo. La temperatura de reaccion se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 8-12 °C, y la agitacion se mantiene durante un periodo de tiempo adicional, por ejemplo 1-2 horas. Entonces, la mezcla se extingue 35 mediante la adicion de carbonato sodico 1 M. La fase organica se enfria hasta 0 °C con agitacion. Entonces, el solido precipitado se recoge, por ejemplo mediante filtracion, y se seca.

Un compuesto de formula (VIII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (IX) con un compuesto de formula (XV).

Por ejemplo, a un compuesto de formula (IX) se le anade un disolvente organico adecuado, por ejemplo acetato de 40 etilo, seguido por acido p-toluensulfonico. La mezcla se calienta hasta una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60

°C, y luego se anade un compuesto de formula (XV). Entonces, la mezcla de reaccion se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 4-5 horas. Entonces, el disolvente se retira de la mezcla de reaccion a presion reducida dando un compuesto de formula (VIII).

imagen16

Un compuesto de formula (X) en la que R3 es alquilo C1-8 y el grupo R3 esta unido al atomo de nitrogeno del heterociclo, puede prepararse a traves de la reaccion de un compuesto de formula (X), en la que el grupo R3 es un atomo de hidrogeno, con un compuesto de formula (XVI):

R3-W (XVI)

5 en la que W es un grupo saliente, por ejemplo, un atomo de halogeno, por ejemplo, un atomo de yodo.

Por ejemplo, a una solucion de agitacion de un compuesto de formula (X) y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, en un disolvente seco adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida seca, se anade a un compuesto de formula (XVI). La mezcla de reaccion despues se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 10-15 horas. El disolvente es 10 parcialmente retirado bajo presion reducida y el residuo se reparte entre agua y un disolvente organico adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. La capa acuosa se lava con mas disolvente organico, y la fase organica combinada se seca, por ejemplo, utilizando una frita hidrofoba, y se concentra bajo presion reducida para producir un compuesto de formula (X), en la que R3 es alquilo C1-8 y R3 esta unido al atomo de nitrogeno del heterociclo.

Alternativamente, a una solucion de agitacion de una sal de un compuesto de formula (X), por ejemplo, la sal de 15 clorhidrato, y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, en un disolvente seco adecuado, por ejemplo, acetonitrilo seco, se anade un compuesto de formula (XVI). La mezcla de reaccion despues se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 36 horas. El disolvente es parcialmente retirado bajo presion reducida y el residuo se reparte entre agua y un disolvente organico adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. La capa acuosa se lava con mas disolvente organico, y 20 la fase organica combinada se seca, por ejemplo, utilizando una frita hidrofoba, y se concentra bajo presion reducida para producir un compuesto de formula (X), en la que R3 es alquilo C1-8 y R3 esta unido al atomo de nitrogeno del heterociclo.

Alternativamente, a una solucion de agitacion de un compuesto de formula (X) y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio en un disolvente seco, por ejemplo, N,N-dimetilformamida seca, se anade un compuesto de 25 formula (XVI). La mezcla de reaccion se calienta, y se enfna a temperatura ambiente utilizando, por ejemplo, un bano de agua fna. Despues de un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 1-3 horas, el disolvente es retirado bajo presion reducida, el residuo se trata con agua y se extrae tres veces con un disolvente organico adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavan con agua y despues salmuera, se secan, por ejemplo, haciendo pasar a traves de un cartucho de separacion de fase, y el disolvente es retirado bajo presion 30 reducida para producir un compuesto de formula (X), en la que R3 es alquilo C1-8 y R3 esta unido al atomo de nitrogeno del heterociclo.

Un compuesto de formula (XI), en la que R3 es alquilo C1-8 y R3 esta unido al atomo de nitrogeno del heterociclo, puede prepararse a traves de la reaccion de un compuesto de formula (X), en la que R3 es alquilo C1-8 y R3 esta unido al atomo de nitrogeno del heterociclo con un compuesto de formula (XVII):

35 H-X (XVII)

en la que X es un atomo de hidrogeno, por ejemplo, un atomo de bromo.

Por ejemplo, una solucion acuosa al 48 % de un compuesto de formula (XVII) se anade a un compuesto de formula (X), en la que R3 es alquilo C1-8 y R3 esta unido al atomo de nitrogeno del heterociclo y la mezcla de agitacion se calienta a reflujo durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo 5-7 horas. Despues de enfriar, el disolvente 40 es retirado bajo presion reducida, el residuo se trata con agua, y se hace basico a traves de la adicion de una base adecuada, por ejemplo, una solucion acuosa de 1M de carbonato de potasio. La mezcla despues se agita con un disolvente organico adecuado, por ejemplo, diclorometano, se filtra para retirar el solido no deseado, y el filtrado se separa. La capa acuosa se extrae mas con disolvente organico y los extractos combinados se lavan con salmuera diluida, se secan, por ejemplo, haciendo pasar a traves de un cartucho de separacion de fase, y el disolvente se 45 retira bajo presion reducida.

Un compuesto de formula (XII) puede prepararse a traves de la reaccion de un compuesto de formula (XVIII):

R2P-OH (XVIII)

en la que R2P es como se define en el presente documento anteriormente para un compuesto de formula (IIP), con tetrabromometano.

50 Por ejemplo, se anade el tetrabromometano a una solucion de un compuesto de formula (XVIII) en un disolvente organico adecuado, por ejemplo, cloruro de metileno. La mezcla de reaccion se enfna a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0 °C, y se anade una solucion de trifenilfosfina en un disolvente organico adecuado, por ejemplo, cloruro de metileno. Despues de un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 0,5-2 horas a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0 °C, la mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida y se purifica, por ejemplo, a 55 traves de cromatograffa.

5

10

15

20

25

30

Abreviaturas

La siguiente lista proporciona definiciones de ciertas abreviaturas como se usan en el presente documento. Se apreciara que la lista no es exhaustiva, pero el significado de aquellas abreviaturas no definidas mas adelante en el presente documento sera rapidamente evidente para aquellos expertos en la materia.

DCM DME DMF EtOAc Et2O H HCl: Diclorometano 1,2-Dimetoxietano N,N-Dimetilformamida Acetato de etilo Eter diefflico horas Acido clorlffdrico

HPLC Cromatograffa Kquida de alta resolucion

ISCO Companion Equipo de cromatograffa ultrarrapida automatizada con analisis de fracciones mediante

absorcion Uv disponible de Presearch Limited, Basingstoke, Hants. RG24 8PZ, RU

MDAP HPLC MeOH min NBS Arrastre TBME TFA iPr t-Bu Ms Ac n-Bu Ph Ta: HPLC de fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de dos disolventes y analisis de las fracciones mediante espectroscopia de masas por electropulverizacion. Metanol minutos N-bromosuccinimida Retiracion de disolvente a presion reducida butil metil eter terciario Acido trifluoroacetico /so-Propilo terc-Butilo Mesilo Acetilo n-Butilo Fenilo temperatura ambiente

Los procedimientos de smtesis descritos anteriormente en el presente documento se resumen en el Esquema 1

Esquema 1

imagen17

Las condiciones de reaccion tipicas para cada una de las etapas de sintesis del Esquema 1 se proporcionan a continuaciOn:

5 A A1

A2

Dihidropirano/acido paratoluensulfOnico, por ejemplo 50 °C durante 3-6 horas.

Dihidropirano/acido paratoluensulfOnico, por ejemplo 50 °C durante 1 hora, luego amoniaco/iPrOH, por ejemplo 60 °C durante 4 horas, luego anadir agua y enfriar hasta temperatura ambiente durante 12-18 horas.

BSA en MeCN, reflujo, enfriar hasta 0 °C, luego acetato de THP en MeCN, calentar hasta 10 °C, luego NaHCOs (ac.)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

B Amoniaco/iPrOH, por ejemplo 50 °C durante 5 horas, luego temperatura ambiente durante 12-18 horas, luego 50 °C durante 9 horas.

C Para X = NH, RA = alquilo C-i-a: RANH2/etilenglicol, por ejemplo 120 °C durante 12-18 horas. Para Z = O, RA = alquilo C-i-a: RAONa/BuOH/dimetoxietano, por ejemplo, 93-110 °C durante 12-18 horas.

C1 NBS en CHCl3, por ejemplo, 0-5 °C durante 30 minutos, luego temperatura ambiente durante 0,5-1 hora, luego, por ejemplo, NaOMe/metanol en N2/60-70 °C/12-18 horas, luego TFA/MeOH, por ejemplo, temperatura ambiente durante 18-65 horas.

D NBS en CHCh, por ejemplo, 0-5 °C durante 30 minutos, luego temperatura ambiente durante 36-48 horas.

E NaOMe/MeOH, por ejemplo, reflujo 4-6 horas.

F TFA/MeOH, por ejemplo, temperatura ambiente durante 18-65 horas.

G K2CO3/DMF, luego R2Br, por ejemplo, 60 °C durante 1-1,5 horas, luego 50 °C durante 3-6 horas, luego

temperatura ambiente durante 12-72 horas, luego 50 °C durante 3-6 horas.

G1 K2CO3/DMF, luego BOC-R2-Br/DMF, luego 50 °C durante 3 horas, luego temperatura ambiente durante 16

horas, luego 50 °C durante 5 horas.

G2 Solucion en MeOH/DCM eluida a traves de un cartucho de ESP aminopropilo con MeOH/DCM.

G3 THF/1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina/tributilfosfina. Agitar a temperatura ambiente, 12-18 horas.

G4 R2P-Br, K2CO3/DMF, luego H2, Pd/C a temperatura ambiente durante 18 horas, luego R2-Br, DIPEA/DMF a

50 °C durante 15-24 horas.

H HCl/metanol, luego temperatura ambiente durante 5 horas.

H1 HCl/dioxano, luego temperatura ambiente durante 4,5 horas.

Los compuestos de formulas (IX), (IXA), (X), (XI), (XII), (XIII), (IXA), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), y (XIX) estan disponibles en el mercado, por ejemplo, de Sigma-Aldrich, RU, o puede prepararse por analogfa a procedimientos conocidos, por ejemplo los descritos en textos de referencia habituales de la metodoiogfa de smtesis tales como J. March, Advanced Organic Chemistry, 6a edicion (2007), WileyBlackwell, o Comprehensive Organic Synthesis (Trost B.M. y Fleming I. (Eds.), Pergamon Press, 1991), incorporado cada uno en el presente documento por referencia ya que se refiere a tales procedimientos.

Los ejemplos de otros grupos protectores que pueden emplearse en las rutas de smtesis descritas en el presente documento y los medios para su retiracion pueden encontrarse en T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis’, 4a edicion, J. Wiley and Sons, 2006, incorporado en el presente documento por referencia ya que se refiere a tales procedimientos.

Para cualquiera de las reacciones o procedimientos anteriormente descritos en el presente documento pueden emplearse los procedimientos convencionales de calentamiento y enfriamiento, por ejemplo, banos de aceite de temperatura regulada o bloques calientes de temperatura regulada, y banos de hielo/sal o banos de nieve carbonica/acetona, respectivamente. Pueden usarse procedimientos convencionales de aislamiento, por ejemplo, extraccion de o en disolventes acuosos o no acuosos. Pueden emplearse procedimientos convencionales de secado de disolventes organicos, disoluciones o extractos tales como agitacion con sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro, o pasar a traves de una frita hidrofoba. Si se requieren pueden usarse procedimientos convencionales de purificacion, por ejemplo cristalizacion y cromatograffa, por ejemplo cromatograffa en sflice o cromatograffa de fase inversa. La cristalizacion puede realizarse usando disolventes convencionales tales como acetato de etilo, metanol, etanol o butanol, o mezclas acuosas de los mismos. Se apreciara que las temperaturas y los tiempos de reaccion espedficos pueden determinarse normalmente mediante tecnicas de monitorizacion de la reaccion, por ejemplo, cromatograffa en capa fina y CL-EM.

Cuando corresponda, las formas isomericas individuales de los compuestos de la invencion pueden prepararse como isomeros individuales usando procedimientos convencionales tales como cristalizacion fraccionada de derivados diaestereoisomericos o cromatograffa lfquida de alta resolucion quiral (HPLC quiral).

La estereoqmmica absoluta de compuestos puede determinarse usando procedimientos convencionales, tales como cristalograffa de rayos X.

Los aspectos de la invencion se ilustran por referencia a los siguientes Ejemplos.

Detalles experimentales generales

Los compuestos se nombraron usando el software de nombres qmmicos ACD/Name PRO 6.02 de Advanced

Chemistry Developments Inc. Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada.

Los detalles experimental de los sistemas A-D de CLEM como se citan el presente documento son del siguiente modo:

Sistema A

5 Columna: 50 mm x 2,1 mm de d.i., 1,7 m Acquity UPLC BEH C18 Velocidad de flujo: 1 ml/min.

Temp.: 40 °C

Intervalo de deteccion UV: 210 a 350 nm

Espectro de masas: registrado en un espectrometro de masas usando ionizacion por electropulverizacion de modo 10 positivo y negativo de barrido alterno.

Disolventes:

A: 0,1 % v/v de acido formico en agua B: 0,1 % v/v de acido formico en acetonitrilo

Gradiente:

Tiempo (min).: A % B %

0: 97 3

1,5: 0 100

1,9: 0 100

2,0: 97 3

15

Sistema B

Columna: 30 mm x 4,6 mm de d.i., 3,5 |im, columna Sunfire C18 Velocidad de flujo: 3 ml/min.

Temp: 30 °C

20 Intervalo de deteccion UV: 210 a 350 nm

Espectro de masas: registrado en un espectrometro de masas usando ionizacion por electropulverizacion de modo positivo y negativo de barrido alterno.

Disolventes:

A: 0,1 % v/v de solucion de acido formico en agua 25 B: 0,1 % v/v de solucion de acido formico en acetonitrilo

Gradiente:

Tiempo (min).: A % B %

0: 97 3

0,1: 97 3

4,2: 0 100

4,8: 0 100

4,9: 97 3

5,0: 97 3

Sistema C

Columna: 50 mm x 2,1 mm de d.i., 1,7 |im Acquity UPLC BEH C18 30 Velocidad de flujo: 1 ml/min.

Temp: 40 °C

Intervalo de deteccion UV: 210 a 350 nm

35 Disolventes:

A: bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH10 con solucion de amoniaco B: acetonitrilo

Gradiente:

Tiempo (min).: A % B %

0: 99 1

1,5: 3 97

1,9: 3 97

2,0: 0 100

Sistema D

Columna: 50 mm x 4,6 mm de d.i., 3,5 |im, columna XBridge C18 Velocidad de flujo: 3 ml/min.

5 Temp: 30 °C

Intervalo de deteccion UV: 210 a 350 nm

Disolventes:

10 A: bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH10 con solucion de amoniaco

B: acetonitrilo

Gradiente:

Tiempo (min).: A % B %

0: 99 1

0,1: 99 1

4,0: 3 97

5,0: 3 97

Los espectros de masa se obtuvieron utilizando un analisis de Floinject y se obtuvieron utilizando las siguientes 15 condiciones:

El analisis de Floinject se condujo a traves de inyeccion directa al espectrometro de masas. Disolventes a 30 grados centigrados.

Los disolventes empleados fueron:

A = 0,1 v/v de solucion de acido formico en agua.

20 B = 0,1 % v/v de solucion de acido formico en acetonitrilo.

El gradiente isocratico empleado fue:

Tiempo (min) Velocidad de Flujo (ml/min) % A % B 0 1,5 30 70

1,5 1,5 30 70

Los espectros de masa se registraron a 0,3 minutos en un espectrometro de masas usando ionizacion por electropulverizacion de modo positivo y negativo de barrido alterno.

25 La purificacion cromatografica se realizo normalmente usando cartuchos de gel de sflice previamente cargados. El Flashmaster II es un sistema de cromatograffa ultrarrapida multiusuario automatizado disponible de Argonaut Technologies Ltd. que utiliza cartuchos de extraccion en fase solida (EFS) de fase normal desechables (2 g a 100 g). Proporciona el mezclado cuaternario de disolventes en lmea para permitir que se ejecuten procedimientos en gradiente. Las muestras se ponen en cola usando el software de acceso abierto multifuncional que gestiona 30 disolventes, velocidades de flujo, condiciones del perfil de gradiente y de recogida. El sistema esta equipado con un detector de UV de longitud de onda variable Knauer y dos colectores de fracciones Gilson FC204 que permiten el corte, la recogida y el seguimiento automatizados de picos.

La retirada de disolventes usando una corriente de nitrogeno se realizo a 30-40 °C en un sistema GreenHouse Blowdown disponible de Radleys Discovery Technologies Saffron Walden, Essex, CB11 3AZ, RU.

35 Los espectros de RMN 1H se registraron en tanto CDCh como DMSO-cfe en tanto un espectrometro Bruker DPX 400 o Bruker Avance DRX como Varian Unity 400, todos trabajando a 400 MHz. El patron interno usado fue o

5

10

15

20

25

30

35

tetrametilsilano o el disolvente protonado residual a 7,25 ppm para CDCI3 o 2,50 ppm para DMSO-de.

Los espectros de masas de alta resolucion se registraron en un instrumento Waters Micromass (sub-comparna) Q- Tof (Quadrupole Time of Flight) ultima API Instrument.

La HPLC autopreparativa dirigida a la masa se realizo a las condiciones facilitadas mas adelante. La deteccion UV era una sefal promediada de la longitud de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masa se registraron en un espectrometro de masas usando ionizacion por electropulverizacion de modo positivo y negativo de barrido alterno.

Procedimiento A

El Procedimiento A se realizo en una columna XBridge C18 (normalmente 150 mm x 19 mm de d.i., 5 pm de diametro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los disolventes empleados fueron:

A = bicarbonato de amonio 10 mM acuoso ajustado a pH 10 con solucion de amoniaco.

B = acetonitrilo.

Procedimiento B

El Procedimiento B se realizo en una columna Sunfire C18 (normalmente 150 mm x 30 mm de d.i., 5 pm de diametro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los disolventes empleados fueron:

A = 0,1 % v/v de solucion de acido formico en agua B = 0,1 % v/v de solucion de acido formico en acetonitrilo.

Procedimiento C

El Procedimiento C se realizo en una columna Sunfire C18 (normalmente 150 mm x 30 mm de d.i., 5 pm de diametro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los disolventes empleados fueron:

A = 0,1 % v/v de solucion de acido trifluoroacetico en agua B = 0,1 % v/v de solucion de acido trifluoroacetico en acetonitrilo.

Procedimiento D

El Procedimiento D se realizo en una columna Atlantis C18 (normalmente 100 mm x 30 mm de d.i., 5 pm de diametro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los disolventes empleados fueron:

Ejemplos

Intermedio 1: 2,6-Dicloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina

imagen18

A 2,6-dicloropurina (25,0 g) (disponible de, por ejemplo, Aldrich, RU) se afadio acetato de etilo (260 ml), seguido de acido p-toluensulfonico (0,253 g). La mezcla se calento hasta 50 °C y luego se afadio 3,4-dihidro-2H-pirano (16,8 g). Entonces, la mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se evaporo a vado dando el compuesto del titulo como un solido amarillo (36,9 g). RMN 1H (CDCh): 8,35 (1H, s), 5,77 (1h, dd), 4,20 (1H, m), 3,79 (1H, m), 2,20-1,65 (6H, m).

Intermedio 2: 2-Cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

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Se calento 2,6-dicloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (36,9 g) con amoniaco 2 M en isopropanol (250 ml) a 50 °C durante 5 horas. Despues de reposar a temperatura ambiente durante la noche, se anadio una cantidad adicional 5 de amoniaco 2 M en isopropanol (100 ml) para romper la torta resultante y la mezcla de reaccion se calento durante 9 horas mas hasta que la reaccion se completo. A la mezcla de reaccion se anadio agua (70 ml) y el solido amarillo se separo por filtracion. El solido se lavo con alcohol isopropflico:agua (5:1 (v/v), 60 ml) y luego se seco al aire bajo succion dando una primera cosecha. El filtrado se volvio a filtrar despues de reposar durante la noche para aislar el precipitado y ambos solidos se secaron a vado. La primera cosecha era pura, mostrando el material de la segunda 10 cosecha una impureza muy minoritaria (senal ancha aislada de 3,5 ppm no observada en la primera cosecha), pero por lo demas identica. Primera cosecha solida (28,4 g), segunda cosecha solida (3,42 g). RMN 1H (CDCh): 8,01 (1H, s), 5,98 (2H, s ancho), 5,70 (1H, dd), 4,16 (1H, m), 3,78 (1H, m), 2,15-1,60 (6H, superposicion m).

Intermedio 2 (procedimiento alternativo): 2-Cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

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15 A una solucion de 2,6-dicloropurina (25 g) (disponible de, por ejemplo, Aldrich, RU) en acetato de etilo seco (200 ml) se anadio acido p-toluensulfonico monohidratado (235 mg). La reaccion se calento hasta 50 °C y de una vez se anadio 3,4-dihidro-2H-pirano (18,1 ml). La reaccion se dejo con agitacion a 50 °C durante 1 hora y el disolvente se retiro a presion reducida. Esto proporciono un solido amarillo. Una suspension de este solido (~36 g) en amoniaco 2,0 M en isopropanol (460 ml) se calento en nitrogeno a 60 °C durante 4 horas con un condensador unido. La 20 reaccion se vertio en agua (50 ml) y se dejo enfriar durante la noche. El precipitado se filtro y se seco en un evaporador rotatorio (60 °C) durante 30 min proporcionando el compuesto del tttulo como un solido blanquecino, 31 g (93 %, 2 etapas).

EM calc. para (C10H^ClN5O)+ = 254, 256

EM hallada (electropulverizacion): (M)+ = 254, 256 (3:1)

25 RMN 1H ((CD3)2SO): 8 8,43 (1H, s), 7,82 (2H, s), 5,55 (1H, dd), 4,00 (1H, m), 3,69 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,95

(2H, m), 1,74 (1H, m), 1,56 (2H, m).

Intermedio 3: 2-(Butoxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

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A butan-1-ol (76 ml) se anadio en partes terc-butoxido de sodio (15,2 g) (Nota: la mezcla de reaccion se calienta). Lo

30 anterior se agito hasta que fue homogeneo (aproximadamente 15 min) antes de anadir 2-cloro-9-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-9H-purin-6-amina (10,00 g) a la solucion amarilla palida resultante. Entonces, la mezcla de reaccion se calento hasta 100 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se arrastro para retirar tanto butan-1-ol como fuera posible antes de repartirse entre eter dietflico y agua. La fase de eter dietflico se separo y la acuosa se re-extrajo adicionalmente con eter dietflico. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio (anhidro).

35 El sulfato de magnesio se separo por filtracion y el filtrado se arrastro dando un aceite viscoso marron que se destilo azeotropicamente con tolueno (3 veces) y se coloco a alto vado durante la noche, se transfirio a un nuevo matraz con diclorometano y se arrastro, se coloco a alto vado dando el compuesto del tftulo como un vidrio marron (9,45 g).

RMN 1H (CDCI3): 7,85 (1H, s), 5,92 (2H, s ancho), 5,64 (1H, d), 4,32 (2H, t), 4,14 (1H, m), 3,75 (1H, m), 2,10-1,95 (3H, superposicion m), 1,81-1,58 (5H, superposicion m), 1,50 (2H, m), 0,97 (3H, t).

Intermedio 4: 8-Bromo-2-(butoxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

imagen22

5 Se disolvio 2-(butoxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (9,45 g) en cloroformo (50 ml) y se enfrio hasta 0

°C (bano de hielo). A esta solucion se anadio en partes N-bromosuccinimida (6,07 g) manteniendose la temperatura por debajo de 3 °C. Esto dio una solucion verde oscura, se agito a 2,5 °C durante 30 min antes de dejarse calentar hasta temperatura ambiente y luego se agito durante 6 horas. Entonces, la mezcla de reaccion se lavo con agua (100 ml, dos veces). La fase organica se seco/separo usando una frita hidrofoba y se evaporo dando una goma 10 marron oscura que se purifico mediante cromatograffa en sflice (120 g) (ISCO) usando una elucion en gradiente del 0-50 % de acetato de etilo:ciclohexano proporcionando el compuesto del trtulo como un solido amarillo palido (8,37

g).

RMN 1H (CDCh): 5,61 (1H, dd), 5,49 (2H, s ancho), 4,32 (2H, m), 4,17 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,04 (1H, m), 2,11 (1H, d ancho), 1,89-1,45 (6H, superposicion m), 1,50 (2H, m), 0,97 (3H, t).

15 Intermedio 5: 2-(Butoxi)-8-metoxi-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

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Se calento 8-bromo-2-(butoxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (8,37 g) a reflujo con metoxido de sodio al 25 % en metanol (14,44 ml) y metanol (65 ml) durante 4,5 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se repartio entre acetato de etilo y solucion saturada de cloruro de amonio. Se separo la fase organica y 20 se repitio la extraccion en acetato de etilo. La fases organicas se combinaron y se lavaron con salmuera (dos veces). La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba despues de separarse la acuosa y se evaporo dando una goma marron transparente que se coloco a alto vado dando una espuma (7,52 g) que colapso en una goma (7,34 g) a presion ambiente y solidifico durante la noche dando el compuesto del trtulo como un solido amorfo amarillo.

EM calc. para (C-i5H23N5O3)+ = 321 25 EM hallada (electropulverizacion): (M+H)+ = 322

RMN 1H (CDCh): 5,50 (1H, dd), 5,17 (2H, s ancho), 4,29 (2H, t), 4,12 (3H, s y 1H, m), 3,70 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,82-1,63 (6H, superposicion m), 1,50 (2H, m), 0,97 (3H, t).

Intermedio 6: Sal de trifluoroacetato de 2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina

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30 A una solucion de 2-(butoxi)-8-(metoxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (7,34 g) en metanol (100 ml) se anadio acido trifluoroacetico (10 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante el fin de semana dando una suspension. La mezcla de reaccion se concentro a un pequeno volumen (suspension espesa) antes de diluirse con acetato de etilo (50 ml). La suspension resultante se filtro y se lavo con un pequeno volumen de acetato de etilo hasta que el filtrado fue incoloro. El solido restante se seco mediante aire y luego a vado dando el compuesto del 35 trtulo como un solido blanco (6,20 g). El filtrado obtenido previamente se concentro dando una suspension que se diluyo con un pequeno volumen de acetato de etilo (10 ml) y luego se filtro y se seco como antes. Esta segunda cosecha se aislo como un solido blanco (0,276 g). Ambas cosechas fueron identicas mediante RMN.

5

10

15

20

25

30

35

40

EM calc. para (CioHi5N5O2)+ = 237 EM hallada (electropulverizacion): (M+H)+ = 238

RMN 1H (CD3OD): 4,47 (2H, t), 4,15 (3H, s), 1,80 (2H, m), 1,50 (2H, m), 0,99 (3H, t) (no se observaron protones intercambiables de NH2, NH y COOH).

imagen25

A una solution de 2-cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (10 g) en etilenglicol seco (50 ml) a temperatura ambiente y en nitrogeno se anadio n-butilamina (16 ml) de una vez. La reaction se calento a 120 °C durante la noche. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo (150 ml) y se lavo con agua (2 x 50 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a vacfo. Esto proporciono el compuesto del tftulo como un aceite verde viscoso (10,2 g) que se uso en la siguiente etapa sin mas purification.

EM calc. para (CuH22N6O)+ = 290

EM hallada (electropulverizacion): (M+H)+ = 291

RMN 1H ((CD3)2SO): S 7,8 (1H, s), 6,6 (2H, s), 6,2 (1H, t), 5,4 (1H, dd), 4,0 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,2 (2H, m), 2,2 (1H, m), 1,9 (1H, m), 1,8 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,5 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,3 (2H, m), 0,9 (3H, t).

imagen26

A una solucion de W2-butil-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2,6-diamina bruta (aproximadamente 10,2 g) en cloroformo seco (100 ml) a temperatura ambiente se anadio N-bromosuccinimida (6,3 g) en partes durante 5 min. La solucion oscura se dejo con agitation a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reaccion se lavo con agua (20 ml). La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y se concentro a vacio. Esto proporciono un solido beis que se disolvio en metanol seco (100 ml) y a temperatura ambiente en nitrogeno se anadio solucion de metoxido de sodio (25 % en peso en metanol, 24 ml) de una vez. La reaccion se calento a 65 °C, con un condensador unido, durante la noche. La reaccion se enfrio y se concentro a vacfo. El residuo naranja resultante se recogio en acetato de etilo (150 ml) y se vertio en cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml). La fase organica se separo y se lavo adicionalmente con agua (50 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a vacio. A este material en metanol seco (70 ml) a temperatura ambiente se anadio acido trifluoroacetico (7 ml) de una vez. La reaccion se agito durante 30 horas y se concentro a vacio dando un solido marron oscuro. Este se recogio en eter dietflico (20 ml) y se trituro. El solido se filtro proporcionando el compuesto del tftulo como un solido beis (3,3 g, 35 %, 4 etapas).

EM calc. para (C10H^N6O)+ = 236

EM hallada (electropulverizacion): (M+H)+ = 237

RMN 1H ((CD3)2SO): S 13,3-12,3 (1H, m a), 8,6-7,3 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,28 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,33 (2H, m), 0,89 (3H, t) (los protones intercambiables restantes no estan claros).

Intermedio 9: N-Etil-3-piperidinmetanol

cr™

N

k

A una solucion de agitacion de 3-piperidinmetanol (2 g) y carbonato de potasio (6 g) en N,N-dimetilformamida seca (15 ml) se anadio yodoetano (1,53 ml). La reaccion se entibio y se enfrio a temperatura ambiente usando un bano de agua fria. Despues de 2 horas, el disolvente se dividio, el residuo se trato con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua despues salmuera, se secaron haciendo pasar a traves de un cartucho de separation de fase y se evaporaron para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente, rendimiento 1,53 g, 61 %.

EM calc. para (Cs^/NOf = 143

EM hallada (electropulverizacion): (M+H)+ = 144

RMN 1H (CDCl3): 8 3,66 (1H, m), 3,54 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,39 (2H, q), 2,15-2,05 (1H, m), 2,051,92 (1H, m), 1,8 (2H, m), 1,75-1,66 (1H, m), 1,66-1,55 (1H, m), 1,15 (1H, m), 1,08(3H, t) (OH no claro).

5 Intermedio 10: 3-(Bromometil)-1-etilpiperidina

CT“

N

k

Se anadio bromuro de hidrogeno acuoso al 48 % (16 ml) a N-etil-3-piperidinmetanol (1,53 g) y la mezcla de agitacion se llevo a reflujo durante 6 horas. Despues de enfriar, el disolvente se dividio, el residuo se trato con agua y se hizo basico a traves de la adicion de 1M carbonato de potasio acuoso. La mezcla se agito con diclorometano, se filtro 10 para retirar el solido no deseado, y el filtrado se separo. La capa acuosa ademas se extrajo con diclorometano y los extractos combinados se lavaron con salmuera diluida, se secaron haciendo pasar a traves de un cartucho de separacion de fase y se dividio para dar el compuesto del fftulo como un aceite palido (1,4 g).

RMN 1H (CDCla): 8 3,32 (2H, m), 3,0 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,41 (2H, m), 2,02-1,53 (6H, m), 1,12-1,0 (4H, m).

Intermedio 11: 2-Butoxi-9-r(1-etil-3-piperidinil)metil1-8-metoxi-9H-purin-6-amina

15

Una mezcla de agitacion de sal de trifluoroacetato de 2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina (200 mg) y carbonato de potasio (236 mg) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml) se calento con agitacion a 60 °C durante 1 hora. Se anadio 3- (bromometil)-1-etilpiperidina (141 mg) y la mezcla de agitacion se calento a 50 °C durante 3 horas. Despues de 16 horas a temperatura ambiente, el calentamiento a 50 °C se continuo durante 3 horas mas para completar la 20 reaccion. Se anadio agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua despues salmuera, se secaron haciendo pasar a traves de un cartucho de separacion de fase y se dividio para dar un aceite marron. Esto se purifico a traves de cromatograffa de fase inversa C-is utilizando agua (que contiene acido formico al 0,1 %)-acetonitrilo (que contiene acido formico al 0,05 %) como eluyente (10-45 %) y las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para retirar el acetonitrilo. La mezcla acuosa restante se hizo 25 basica con carbonato acido de sodio saturado, se extrajo tres veces con diclorometano y los extractos combinados se secaron haciendo pasar a traves de un cartucho de separacion de fase, despues se evaporo para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco (99 mg).

ES calc. para (C18H30N6O2)+ = 362

EM hallada (electropulverizacion): (M+H)+ = 363

30 RMN 1H (CDCl3): 8 5,09 (2H, s), 4,27 (2H, t), 4,09 (3H, s), 3,81 (2H, m), 2,82 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,36 (2H, m),

2,18 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,82-1,59 (5H, m), 1,50 (3H, m), 1,02(4H, m), 0,96 (3H, t).

Intermedio 12: N2-Butil-9-r(1-etil-3-piperidinil)metil1-8-metoxi-9H-purin-2,6-diamina

imagen27

Una mezcla de agitacion de sal de acido trifluoroacetico de W2-butil-8-metoxi-9H-purin-2,6-diamina (200 mg) y 35 carbonato de potasio (236 mg) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml) se calento con agitacion a 60 °C durante 1 hora. Se anadio 3-(bromometil)-1-etilpiperidina (141 mg) y la mezcla de agitacion se calento a 50 °C durante 6 horas. Despues de 72 horas a temperatura ambiente, el calentamiento a 50 °C se continuo durante 6 horas mas para completar la reaccion. Se anadio agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua despues salmuera, se secaron haciendo pasar a traves de un cartucho de 40 separacion de fase y se dividio para dar un aceite marron. Esto se purifico a traves de cromatograffa de fase inversa C18 utilizando agua (que contiene acido formico al 0,1 %)-acetonitrilo (que contiene acido formico al 0,05 %) como

imagen28

eluyente (5-35 %) y las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para retirar acetonitrilo. La mezcla acuosa restante se hizo basica con carbonato acido de sodio saturado, se extrajo tres veces con diclorometano y los extractos combinados se secaron haciendo pasar a traves de un cartucho de separation de fase despues se evaporaron para dar el compuesto del fitulo como un aceite transparente (120 mg).

5 ES calc. para (C-i8H3iN7O)+ = 361

ES hallada (electropulverizacion): (M+H)+ = 362

RMN 1H (CDCl3): 8 4,89 (2H, s), 4,56 (1H, m), 4,07 (3H, s), 3,75 (2H, d), 3,36 (2H, m), 2,83 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,36 (2H, m), 2,17 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,81-1,50 (6H, m), 1,40 (2H, m), 1,03 (4H, m), 0,94 (3H, t).

Intermedio 13: 4-f[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il1metil}-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo

10

Se anadio carbonato de potasio (650 mg) a una solution de sal de trifluoroacetato de 2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6- amina (550 mg) en N,N-dimetilformamida seca (5,5 ml) y la mezcla de reaction se calento a 60 °C durante 1 hora. Se anadio 4-(bromometil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (500 mg) utilizando DMF adicional (1,5 ml) para transferir el bromuro residual y la mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 3 horas. Despues de 16 horas a 15 temperatura ambiente, el calentamiento a 50 °C se continuo durante otras 5 horas para completar la reaccion. Se anadio agua y la mezcla de reaccion se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se secaron bajo alto vatio. La purification a traves de cromatografia sobre gel de sflice eluyendo con un gradiente de metanol en cloroformo de 1 - 2,5 % proporciono el compuesto del fitulo como un solido amarillo (640 mg).

20 RMN 1H (CDCh): 8 5,14 (2H, s), 4,27 (2H, t), 4,11 (3H, s) 3,81 (2H, d), 2,65 (2H, m), 2,03 (1H, m), 1,77 (3H, p), 1,571,45 (14H, m), 1,26-1,17 (2H, m), 0,97 (3H, t).

imagen29

Intermedio 14: (3R)-3-f[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il1metil}-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo

imagen30

Preparado similarmente al Intermedio 13 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina 25 y (3S)-3-(bromometil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo.

RMN 1H (CDCh): 8 5,13 (2H, s), 4,26 (2H, t), 4,11 (3H, s), 3,80-3,88 (4H, m), 2,82 (1H, t), 2,68 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,78 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,41-1,54 (13H, m), 0,96 (3H, t).

Intermedio 15: (3R)-3-(bromometil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo

Br O

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30 Se anadio tetrabromometano (1,23 g) a una solucion de (3R)-3-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (500 mg) en cloruro de metileno (2,7 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y se anadio lentamente una solucion de trifenilfosfina (731 mg) en cloruro de metileno (2,7 ml). Despues de 1 hora a 0 °C, la mezcla de reaccion se concentro y directamente se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice eluyendo con heptano/acetato de etilo 1:15 seguido por 1:10 para producir el compuesto del fitulo como un aceite ligeramente amarillo (627 mg).

5

10

15

20

25

TLC acetato de etilo/heptano 1:2: Rf 0,55

Intermedio 16: (3S)-3-([6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il1metil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo

imagen32

Preparado similarmente al Intermedio 13 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina y (3R)-3-(bromometil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo.

RMN 1H (CDCl3): 5 5,46 (2H, s), 4,27 (2H, t), 4,11 (3H, s), 3,79-3,88 (4H, m), 2,82 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,76 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,41-1,52 (13H, m), 0,96 (3H, t).

Intermedio 17: 4-{2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il1etil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo

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Preparado similarmente al Intermedio 13 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina y 4-(2-bromoetil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo.

TLC cloroformo/metanol 9:1: Rf 0,81

Intermedio 18: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

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Se disolvio trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (2,4 g, 6,83 mmol) en metanol/diclorometano (1:1, 20ml) y se cargo en SPE de aminopropilo pre-acondicionado (50 g). El cartucho se eluyo con metanol/diclorometano (1:1, 200 ml) y el disolvente se concentro al vado para dar el compuesto del trtulo como un solido blanco (1,38 g).

CLEM (Sistema A): tRET = 0,65 min; MH+ 238

Intermedio 19: 2-(Butiloxi)-9-[(1-etil-4-piperidinil)metil1-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

imagen35

Se disolvieron 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-1H-purin-6-amina (300 mg, 1,264 mmol), (1-etil-4-piperidinil)metanol (362 mg,

2.53 mmol) y tributilfosfina (0,624 ml, 2,53 mmol) en THF (12 ml). Se anadio 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (638 mg,

2.53 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiro al vado y el residuo se purifico a traves de cromatograffa de columna, cargando en diclorometano y se purifico en

sflice (Si) 20g Flashmaster II utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano+0-20 % metanol (+1 %Et3N) de 0-100 % durante 30 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vado. El material (300 mg) se disolvio en 1:1 MeOH:DMSO 3 ml y se volvio a purificar a traves de Mass Directed AutoPrep (Procedimiento A). El disolvente se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de soplado descendente de Radleys para dar 5 el compuesto del titulo como una goma transparente (60 mg).

CLEM (Sistema A): tRET = 0,57 min; MH+ 363

Intermedio 20: 2-(1-Etil-4-piperidinil)etanol

OH

A una solucion de agitacion de 2-(4-piperidinil)etanol (1 g, 7,74 mmol) y carbonato de potasio (2,67 g, 19,35 mmol)

10 en DMF seca (10ml) se anadio yodoetano (0,687 ml, 8,51 mmol). La mezcla de reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiro parcialmente al vado y el residuo se repartio entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa se lavo con mas acetato de etilo y las capas organicas se secaron (frita hidrofoba) y se concentraron al vado para dar el compuesto del titulo como una mezcla con DMF residual como un aceite transparente, 1,55 g

15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-ck) 5 ppm 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,03 -1,15 (m, 2 H) 1,29 - 1,37 (m, 3 H) 1,55 - 1,63 (m, 2 H) 1,72 - 1,81 (m, 2 H) 2,25 (q, J=7,3 Hz, 2 H) 2,73 (s, 6 H DMF residual) 2,77 - 2,84 (m, 2 H) 2,89 (s, 6 H DMF residual) 3,31 (s, 1 H) 3,38 - 3,45 (m, 2 H) 4,27 - 4,32 (m, 1 H) 7,95 (s, 2 H DMF residual).

imagen36

Intermedio 21: 2-(Butiloxi)-9-[2-(1-etil-4-piperidinil)etil1-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

imagen37

20 Preparado similarmente al Intermedio 19 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-1H-purin-6-amina y 2-(1-etil-4-piperidinil)- etanol.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,61 min; MH+ 377 Intermedio 22: 3-(1-Etil-4-piperidinil)-1-propanol

imagen38

25 Preparado similarmente al Intermedio 20 a partir de clorhidrato de 3-(4-piperidinil)-1 -propanol.

RMN 1H (400 MHz, DMSOd) 5 ppm 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,01 -1,23 (m, 5 H) 1,36 - 1,45 (m, 2 H) 1,56 - 1,63 (m, 2 H) 1,72 - 1,81 (m, 2 H) 2,22 - 2,29 (m, 2 H) 2,73 (s, 17 H DMF residual) 2,81 (d, J=11,54 Hz, 2 H) 2,86 -2,92 (m, 18 H DMF residual) 3,30 - 3,39 (m, 3 H) 4,30 - 4,36 (m, 1 H) 7,95 (s, 8 H DMF residual)

Intermedio 23: 2-(Butiloxi)-9-[3-(1-etil-4-piperidinil)propil1-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

imagen39

Preparado similarmente al Intermedio 19 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-1H-purin-6-amina y 2-(1-etil-4-piperidinil)-

1-propanol.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,31 min; MH+ 391

5

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30

OH

A una solucion de agitacion de clorhidrato de 4-(4-piperidinil)-1 -butanol (4,51 g, 23,28 mmol) y carbonato de potasio (8,04 g, 58,2 mmol) en acetonitrilo seco (60 ml) se anadio yodoetano (2,070 ml, 25,6 mmol). La mezcla de reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se repartio entre agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml). La capa acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo (1 x 30ml) despues diclorometano (1x 30 ml), las capas organicas se secaron haciendo pasar a traves de una frita hidrofoba), se combinaron y se concentraron al vado para dar el compuesto del trtulo como una goma amarilla (2,41

g).

ES (Floinject): MH+ 186

imagen40

Intermedio 25: 2-(Butiloxi)-9-[4-(1-etil-4-piperidinil)butil1-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

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Preparado similarmente al Intermedio 19 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-1H-purin-6-amina y 2-(1 -etil-4-piperidinil)- 1-butanol.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,45min; MH+ 405

Intermedio 26: 2-(2-bromoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

imagen42

A una solucion de 2-(2-hidroxietil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (1,76 g, 6,70 mmol) en diclorometano anhidro (29 ml) se anadio tetrabromuro de carbono (4,44 g, 13,39 mmol). La solucion resultante se enfrio en hielo/agua. Una solucion de trifenilfosfina (1,76 g, 6,70 mmol) en 10 ml de DCM seco se anadio gota a gota durante 30 minutos. Despues de completar la adicion, la reaccion se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente y la agitacion se continuo durante la noche. La solucion de reaccion se redujo en un volumen a <10 ml (opaco) y esto se cargo en un cartucho de sflice de 100 g y se purifico a traves de cromatografia en un Flashmaster 2 utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-25 % durante 40 minutos. Las fracciones de producto se combinaron y evaporaron al vado para dar el compuesto del trtulo como un aceite incoloro (1,62 g).

CLEM (Sistema B): tRET = 3,24min; MH+ 326/328

Intermedio 27: 2-{2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il1etil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

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Se calento trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (1,346 g, 3,83 mmol) con carbonato de potasio anhidro (2,118 g, 15,33 mmol) en dMf seca (17 ml) a 60 °C durante 1 hora. Se anadio 2-(2-bromoetil)-1- piperidincarboxilato de fenilmetilo (1,500 g, 4,60 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante la noche (20 horas). La mezcla de reaccion se repartio entre agua (250 ml) y acetato de etilo (150 ml). La capa acuosa ademas se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con 100 ml de salmuera y se hicieron pasar a traves de una frita hidrofoba para secar, despues se dividio a sequedad (evaporador

5

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35

rotatorio). El residuo se disolvio en DCM y se cargo en un cartucho de sflice de 70 g y se purifico a traves de cromatograffa utilizando un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo en diclorometano + 0-12 % MeOH acabado en un Flashmaster 2, Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vado. El material se volvio a purificar a traves de cromatograffa sobre sHice (cartucho de 70 g utilizando un gradiente de 0-100 % acetato de etilo en diclorometano durante 40 minutos. y subsecuentemente un lavado de 0-100 % de acetato de etilo en DCM + 0-20 % MeOH). Las fracciones de producto se combinaron y evaporaron al vado para dar el compuesto del fftulo como un aceite incoloro (0,342 g).

CLEM (Sistema B): tRET = 2,82min; MH+ 483

Intermedio 28: 2-(Butiloxi)-9-[2-(1-etil-2-piperidinil)etil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

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Se hidrogeno 2-{2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]etil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (425 mg, 0,881 mmol) en etanol (50 ml) sobre paladio sobre carbon (187 mg, 0,176 mmol) a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se filtro a traves de un cartucho de Celite en N2, se lavo con EtOH y se evaporo al vado. El residuo se purifico a traves de MDAP (Procedimiento A) pero las fracciones contuvieron dos productos. Las fracciones se evaporaron y el material se disolvio en 4 ml 1:1 DMSO:MeOH.

Una porcion de la solucion (3 ml) que contiene 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(2-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina (aproximadamente 140 mg, 0,402 mmol) se trato con yoduro de etilo (0,032 ml, 0,402 mmol) y DIpEa (0,140 ml, 0,804 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente en un frasco tapado durante la noche. Se anadio metanol para dar una solucion y esta se purifico a traves de MDAP (Procedimiento A). Las fracciones de producto se evaporaron en N2 en una unidad de soplado descendente de Radleys. El compuesto del fftulo se obtuvo como un solido blanco (103 mg).

CLEM (Sistema B): tRET = 2,86min; MH+ 377

Intermedio 29: 2-(3-hidroxipropil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

imagen45

Se agito 3-(2-piperidinil)-1-propanol (8,69 g, 60,7 mmol) en acetonitrilo (90 ml) con trietilamina (10,40 ml, 74,6 mmol) en N2 y se enfrio en un bano de hielo. Se anadio gota a gota cloroformiato de bencilo (9,53 ml, 66,7 mmol). Despues de una adicion completa, la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y la agitacion despues se continuo durante la noche. La suspension se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad. El residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con salmuera saturada, se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico a traves de cromatograffa sobre sflice (columna de 330 g sflice RediSep, cargada en DCM) utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-50 % durante 40 minutos con un lavado de acetato de etilo de 50-100 % sobre ISCO Companion. No se detectaron picos (254 nm, 280 nm) de manera que el desperdicio se evaporo al vado para recuperar el material. El material se volvio a poner en la columna utilizando condiciones identicas como antes, pero detectando a 220 nm y recogiendo todo el eluyente. El pico principal de producto se recogio y se evaporo al vado para dar el compuesto del fftulo como un aceite amarillo (6,15g).

CLEM (Sistema B): tRET = 2,46min; MH+ 278

Intermedio 30: 2-(3-bromopropil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

imagen46

A una solution de 2-(3-hidroxipropil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (2,14 g, 7,72 mmol) en diclorometano anhidro (34 ml) se anadio tetrabromuro de carbono (5,12 g, 15,43 mmol). La solucion resultante se enfrio en hielo/agua. Una solucion de trifenilfosfina (4,05 g, 15,43 mmol) en 10 ml de DCM seco se anadio gota a gota durante 5 30 minutos, produciendo una solucion ambar fuerte/marron. Despues de la adicion completa, la reaction se dejo

calentar lentamente a temperatura ambiente y la agitation se continuo durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro para retirar el precipitado, se lavo con eter y el filtrado se evaporo a aproximadamente 10 ml. Esto despues se cargo a un cartucho de silice de 100 g y se purifico a traves de cromatograffa utilizando un gradiente de Flashmaster de acetato de etilo en ciclohexano de 0-25 % durante 40 minutos en un Flashmaster recogiendo todo el eluyente. El 10 pico de producto se identifico a traves de TLC y las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacio para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente (2,13 g).

CLEM (Sistema B): tRET = 3,44min; MH+ 340/342

Intermedio 31: 2-{3-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]propil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

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15 Se calento trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (1,834 g, 5,22 mmol) a 60 °C con carbonato de potasio (2,89 g, 20,88 mmol) en DMF (23 ml) durante 1 hora. Se anadio 2-(3-bromopropil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (2,131 g, 6,26 mmol) y el calentamiento se continuo a 50 °C durante la noche (20 horas). La mezcla de reaccion se repartio entre agua (250 ml) y acetato de etilo (150 ml). La capa acuosa ademas se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se hicieron pasar a traves de 20 una frita hidrofoba para secar, despues se dividio a sequedad (evaporador rotatorio) para dar un ftquido naranja. El material se cargo en un cartucho de aminopropilo 2 x 70 g y se eluyo en el sistema Flashmaster en un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-100 % durante 40 minutos. Las fracciones de producto apropiadas se combinaron y evaporaron al vacfo para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente (1,16 g).

CLEM (Sistema B): tRET = 2,92 min; MH+ 497

25 Intermedio 32: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)-propil]-9H-purin-6-amina

imagen48

Se hidrogeno 2-{3-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]propil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (1,16 g, 2,336 mmol) en etanol (130 ml) sobre paladio sobre carbon al 10 % (0,497 g, 0,467 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtro a traves de un cartucho de Celite en N2, se lavo con EtOH y se evaporo al vacio 30 para dar el compuesto del tftulo como un solido color crema (0,66g).

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CLEM (Sistema B): tRET = 1,29 min; MH+ 363

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A una solution de la sal de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (2,56 g, 7,29 mmol) en DMF (60 ml) se anadio carbonato de potasio (4,03 g, 29,1 mmol) y la mezcla se dejo agitar a 60 °C durante una hora bajo una atmosfera de nitrogeno. La reaction despues se enfrio a temperatura ambiente y a esta se anadio 3- (bromometil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (2,275 g, 7,29 mmol). La reaccion se regreso a 50 °C y se dejo agitar durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (~40ml) y se repartio con una mezcla de disolvente de 1:1 acetato de etilo:DCM (40 ml). La capa organica se separo utilizando una frita hidrofoba y se concentro al vado para dar aceite espeso amarillo palido. El material bruto se disolvio en 1:1 DMSO:MeOH (5ml) y la mitad de esta solucion se purifico inicialmente sobre cromatograffa de fase inversa utilizando un sistema de pH alto en una columna de 330 g C18 silice. El gradiente utilizado fue el siguiente:

1 VC = 40 % Disolvente B en A

2 VC = 60 % Disolvente B en A 6 VC = 80 % Disolvente B en A 1 VC = 95 % Disolvente B en A 0,2 VC = 95 % Disolvente B en A 1,8 C = 100 % Disolvente B

Disolvente A = Agua con 10 mmol de bicarbonato de amonio y NH3 (pH=10)

Disolvente B = Acetonitrilo con 0,1 % NH3 (VC = volumen de columna)

Las fracciones que mostraron que conteman un isomero requerido a traves de analisis CLEM se combinaron y se concentraron al vado y las fracciones mezcladas restantes se combinaron en forma separada y se concentraron al vado.

Se encontro que en el matraz que contema la mitad restante del material bruto que necesitaba ser purificado, algo se precipito. Esto se filtro y se lavo con DMSO frio para dar un material cristalino. Las fracciones mezcladas de la cromatograffa se recristalizaron a partir de DMSO. La combination del material de la cromatograffa y el material recristalizado dieron el compuesto del tffulo como un solido blanco (1,38 g).

CLEM (Sistema C): tRET = 3,13 min; MH+ 469

Intermedio 34: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(3-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina

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Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 3-{[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]metil}-1- piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema C): tRET = 2,25 min; MH+ 335

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Se suspendio 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(3-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina (33,4 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,4 ml) y se calento brevemente con una pistola de calor para dar una solucion. A esto se anadio yodociclopentano (0,012 ml, 0,100 mmol) (surtido como 112 ^l de una solucion de 120 ^l de yodopentano en 1 ml DMF), y DIPEA (0,035 ml, 0,200 mmol) y DMF mas (88 ^l) para dar a total de 0,6 ml de DMF. La reaccion se agito en un frasco tapado a temperatura ambiente durante la noche. Un equivalente extra de 0,5 de yodociclopentano se anadio y la agitacion se continuo durante 24 horas mas. Se anadio un equivalente adicional de 0,5 de yodociclopentano y la agitacion se continuo durante el fin de semana.

La reaccion se repitio a la misma escala utilizando un volumen total de DMF (0,5 ml) en una estacion de reaccion de Radleys Greenhouse a 50 °C con agitacion en N2 durante 22 horas. Se anadio 1 equivalente mas de yodociclopentano y el calentamiento se continuo durante el fin de semana.

Las reacciones se combinaron y se purificaron a traves de MDAP (Procedimiento A). Las fracciones apropiadas se combinaron, se soplaron de manera descendente en una unidad de soplado descendente de Radleys en N2 para dar el compuesto del trtulo como un aceite incoloro (46,5 mg).

CLEM (Sistema B): tRET = 1,34min; MH+ 403

Intermedio 36: 3-(2-hidroxietil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

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Preparado similarmente al Intermedio 29 a partir de 2-(3-piperidinil)etanol. CLEM (Sistema B): tRET = 2,32min; MH+ 264

Intermedio 37: 3-(2-bromoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

imagen53

Preparado similarmente al Intermedio 26 a partir de 3-(2-hidroxietil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo. CLEM (Sistema D): tRET = 3,37min; MH+ 326/328

Intermedio 38: 3-f2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il1etil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

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Preparado similarmente al Intermedio 27 a partir de 3-(2-bromoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo y trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.

CLEM (Sistema D): tRET = 3,38min; MH+ 483

5 Intermedio 39: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil1-9H-purin-6-amina

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Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 3-{2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]etil}-1- piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema B): tRET = 2,42min; MH+ 349

10 Intermedio 40: 2-{[(1 S)-1-Metilbutil1oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

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Procedimiento A

Se anadio en porciones t-butoxido de sodio (48,5 g, 505 mmol) a (S)-2-pentanol (185 ml) (disponible de, por ejemplo, Julich Chiral Solutions, Alemania) a temperatura ambiente y se agito hasta hacerse homogenea (Nota: la reaccion es 15 exotermica). Se anadio 2-cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (32 g, 126 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 72 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). La fase organica se lavo con solucion saturada de cloruro de sodio (100ml), se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo. El residuo se titulo con eter y el material solido se filtro. El precipitado se volvio a lavar con eter y los filtrados se combinaron y se evaporaron. El material bruto (ca. 30 g) se 20 disolvio en DMSO:metanol (1:1) y se purifico a traves de cromatografia en una columna de fase inversa (C18) (330g) utilizando un gradiente de 25-65 % acetonitrilo (+ 0,1 %TFA)-agua(+ 0,1 %TFA) sobre 8 volumenes de columna, las fracciones inmediatamente se neutralizaron con una solucion acuosa saturada de carbonato de sodio. Las fracciones apropiadas se combinaron y se repartieron entre diclorometano y carbonato acido de sodio acuoso saturado. La fase organica se seco haciendo pasar a traves de una frita hidrofoba, se filtro y se evaporo para dar el 25 compuesto del trtulo como una espuma de color crema palido (14,97g).

CLEM (Sistema B): tRET = 2,21 min; MH+ 306

Procedimiento B

Se anadio t-butoxido de sodio (206 g, 2,144 moles) a (S)-2-pentanol (720 ml, 6,58 moles) (disponible de, por ejemplo, Julich Chiral Solutions, Alemania) en un matraz de fondo redondo de 2L. La mezcla se agito a 50 °C hasta 30 que todo el t-butoxido de sodio se disolvio. Despues se anadio 2-fluoro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (130 g, 548 mmol) en porciones durante 5 minutos. Despues de 3 horas, El analisis CLEM indico el consumo completo del material de partida y la mezcla se vacio en hielo/agua (3L) y despues se extrajo con metil t-butil eter.

Esto dio como resultado la formacion de una emulsion y la mezcla se filtro a traves de Celite y la fase organica se separo. La capa acuosa despues se trato con NaCl solido y despues se volvio a extraer con metil t-butil eter. Los extractos organicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y despues se evaporaron para producir el compuesto del titulo como una goma marron palido (158,59 g).

5 ClEm (Sistema D): tRET = 2,65 min; MH+ 306

Intermedio 41: 8-Bromo-2-iT(1 S)-1-metilbutil1oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

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Se anadio N-bromosuccinimida (12,16 g, 68,3 mmol) en porciones durante 5 minutos a solucion agitada de 2-{[(1S)- 1-metilbutil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (14,9 g, 48,8 mmol) en cloroformo (80 ml) a <5 °C bajo 10 una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a <5 °C durante 5 horas despues lavo con una solucion de carbonato acido de sodio saturado (80 ml) despues agua (80 ml). La espuma se disolvio en DCM (50 ml) y se lavo con agua (50 ml) despues salmuera (50 ml). Las fases acuosas combinadas se lavaron con DCM (50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron a traves de una frita hidrofoba, y el disolvente removed al vado para producir el compuesto del titulo como una espuma naranja (18,5 g).

15 CLEM (Sistema D): tRET = 3,06 min; MH+ 384/386

Intermedio 42: 2-{[(1 S)-1-Metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

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Se disolvio 8-bromo-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (7,1 g, 18,48 mmol) en metanol anhidro (70 ml) y se anadio gota a gota una solucion de metoxido de sodio (25 %) en metanol (8 ml) bajo 20 una atmosfera de nitrogeno. La solucion se calento a reflujo a 90 °C durante 4 horas bajo una atmosfera de nitrogeno. Se anadio metoxido de sodio adicional en metanol (25 % solucion, 3ml) y la reaccion se agito a 60 °C durante 16 horas mas. Se anadio una porcion adicional de metoxido de sodio en metanol (25 % solucion, 5 ml) y la reaccion se agito a durante 7 horas mas. El disolvente se retiro en el evaporador rotatorio y el producto bruto se repartio entre EtOAc (7 5ml) y solucion saturada de cloruro de amonio (75 ml). La capa organica se lavo con 25 salmuera (75 ml). El disolvente se retiro en el evaporador rotatorio para producir el compuesto del titulo como una espuma naranja palido (6 g).

CLEM (Sistema D): tRET = 3,08 min; MH+ 336

Intermedio 43: sal de trifluoroacetato de 2-{[(1 S)-1-metilbutil1-oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

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30 Se disolvio 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (6 g, 17,89 mmol) en metanol (50 ml). Se anadio gota a gota acido trifluoroacetico (20,67 ml, 268 mmol), y la mezcla se agito a 2 °C durante 72 horas bajo una atmosfera de nitrogeno. El disolvente se retiro al vado, y el solido resultante se lavo con acetato de etilo y se filtro. El filtrado se dividio y el residuo se lavo con acetato de etilo. Los residuos solidos combinados se secaron en el horno de vado durante 2 horas para dar el compuesto del titulo como un solido 35 blanquecino (5,3 g).

CLEM (Sistema C): tRET = 0,76 min; MH+ 252

Intermedio 44: 3-{2-[6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il1etil}-1-piperidincarboxilato de

fenilmetilo

imagen60

5 Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)- 9H-purin-6-amina y 3-(2-bromoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

ClEm (Sistema D): tRET = 3,47 min; MH+ 497

Intermedio 45: 2-{[(1S)-1-Metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil1-9H-purin-6-amina

imagen61

10 Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 3-{2-[6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9- il]etil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema D): tRET = 2,58 min; MH+ 363

Intermedio 46: 9-[2-(1-Etil-3-piperidinil)etil1-2-{[(1S)-1-metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

imagen62

15 Una solution de 2-{[(1S)-1-metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil1-9H-purin-6-amina (45 mg, 0,124 mmol), yodoetano (0,012 ml, 0,149 mmol) y trietilamina (0,035 ml, 0,248 mmol) en DMF (3 ml) se calento a 50 °C durante 18 horas. El disolvente se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de soplado descendente de Radleys para dar el producto bruto. La muestra se volvio a disolver en 1:1 DMSO:MeOH (1 ml) y se purifico a traves de Mass Directed AutoPrep (Procedimiento A). El disolvente se evaporo a partir de las fracciones apropiadas bajo una 20 corriente de nitrogeno para dar el compuesto del trtulo como un aceite incoloro (35,4 mg).

CLEM (Sistema D): tRET = 3,06 min; MH+ 391

Intermedio 47: 2-{[(1S)-1-Metilbutil1oxi}-9-{2-[1-(1-metiletil)-3-piperidinil1etil}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

imagen63

Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H- purin-6-amina y 2-yodopropano.

CLEM (Sistema D): tRET = 3,12 min; MH+ 405

5 Intermedio 48: 3-(3-hidroxipropil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

imagen64

Se anadio en porciones 1-({[(fenilmetil)oxi]carbonil}oxi)-2,5-pirrolidin-diona (8,70 g), 34,9 mmol) a una mezcla agitada de 3-(3-piperidinil)-1-propanol (5,02 g, 35 mmol) y trietilamina (5 ml, 3,63 g, 35,9 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se dejo reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla

10 de reaccion se lavo con carbonato acido de sodio acuoso saturado (100 ml). La fase organica se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo. La muestra se purifico a traves de cromatografia sobre sflice (cartucho de 100 g cargado en diclorometano) utilizando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano de 0-100 % durante 40 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vacio para dar el compuesto del trtulo como un liquido incoloro (8,45 g).

15 CLEM (Sistema B): tRET = 2,45 min; MH+ 278

Intermedio 49: 3-(3-bromopropil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

imagen65

Preparado similarmente al Intermedio 30 a partir de 3-(3-hidroxipropil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo. CLEM (Sistema B): tRET = 3,44 min; MH+ 340/342

20 Intermedio 50: 3-{3-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]propil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

imagen66

Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 3- (3-bromopropil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema D): tRET = 3,39 min; MH+ 497

5 Intermedio 51: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)-propil1-9H-purin-6-amina

imagen67

Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 3-{3-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]propil}-1- piperidin-carboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema D): tRET = 2,43min; MH+ 363

10 Intermedio 52: 3-{3-[6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il1propil}-1-piperidincarboxilato de

Fenilmetilo

imagen68

Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)- 9H-purin-6-amina y 3-(3-bromopropil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

15 CLEM (Sistema B): tRET = 2,94 min; MH+ 511

Intermedio 53: 2-{[(1S)-1-Metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil1-9H-purin-6-amina

imagen69

Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 3-{3-[6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9- il]propil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,36 min; MH+ 377

Intermedio 54: 9-[3-(1-Etil-3-piperidinN)propil1-2-{[(1S)-1-metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

5

Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9H- purin-6-amina y 2-yodoetano.

CLEM (Sistema D): tRET = 3,04 min; MH+ 405

Intermedio 55: 3-(4-hidroxibutil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

10

A una solucion de acido 4-(1-{[(fenilmetilo)oxi]carbonil}-3-piperidinil)butanoico (5,01 g, 16,41 mmol) en THF seco (40 ml) a 0 °C en nitrogeno se anadio una solucion de complejo de Borano-THF, (1M sol. en THF) (49,2 ml, 49,2 mmol), gota a gota durante 1 hora. La mezcla se dejo agitar a 0 °C y gradualmente se dejo calentar a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se enfrio en un bano de hielo y cautelosamente se extinguio con la adicion gota a gota 15 de MeOH (20 ml) se agito en el bano frio durante 2 horas despues se extinguio mas con 10 % 2N HCl/MeOH (20 ml), se agito durante 1 hora a temperatura ambiente y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se co-evaporo con metanol varias veces. La muestra se purifico a traves de cromatografia sobre sflice (100g, se cargo en diclorometano/EtOAc) utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-100 % durante 30 minutos recogiendo todas las fracciones de 45 ml en el Flashmaster II. Las fracciones apropiadas se combinaron y 20 evaporaron al vado para dar el compuesto del trtulo como un aceite incoloro (4,55 g).

CLEM (Sistema B): tRET = 2,64 min; MH+ 292

imagen70

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Intermedio 56: 3-(4-bromobutil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

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Preparado similarmente al Intermedio 30 a partir de 3-(4-hidroxibutil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo. 25 CLEM (Sistema B): tRET = 3,62 min; MH+ 354/356

Intermedio 57: 3-{4-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]butil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

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Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 3- (4-bromobutil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

5 CLEM (Sistema B): tRET = 3,08 min; MH+ 511

Intermedio 58: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)-butil1-9H-purin-6-amina

imagen74

Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 3-{4-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]butil}-1- piperidincarboxilato de fenilmetilo.

10 CLEM (Sistema B): tRET = 1,43 min; MH+ 377

Intermedio 59: 3-{4-[6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]butil}-1-piperidincarboxilato de

fenilmetilo

imagen75

Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)- 15 9H-purin-6-amina y 3-(4-bromobutil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

ClEm (Sistema B): tRET = 3,11 min; mH+ 525

imagen76

Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H- purin-6-amina.

5 CLEM (Sistema B): tRET = 1,48 min; MH+ 391

Intermedio 61: 9-[4-(1-Etil-3-piperidinil)butil1-2-{[(1 S)-1-metilbutil1 oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

imagen77

Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H- purin-6-amina y 2-yodoetano.

10 CLEM (Sistema D): tRET = 3,23 min; MH+ 419

Intermedio 62: 5-(3-Piridinil)-4-pentin-1-ol

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Se disolvio 3-bromopiridina (5,4 g, 34,2 mmol) en trietilamina (10 ml) y se desgasifico en nitrogeno. Se anadio 4- pentin-1-ol (3,50 ml, 37,6 mmol) seguido por cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,245 g, 0,349 mmol) y yoduro 15 de cobre (I) (0,136 g, 0,714 mmol) y la mezcla resultante se agito y se calento bajo reflujo durante 20 minutos cuando se obtuvo un lodo marron oscuro. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo mas con EtOAc (2x100ml); los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vado. El material se purifico a traves de cromatografia de columna. La muestra se cargo en diclorometano y se purifico sobre sflice (Si) 100 g utilizando un gradiente de 20 acetato de etilo en ciclohexano de 0-100 % durante 60 minutos en el Flashmaster II. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vado para dar el compuesto del trtulo como un aceite amarillo (4,99 g).

CLEM (Sistema D): tRET = 2,55 min; MH+ 162

Intermedio 63: acetato de 5-(3-Piperidinil)-1-pentanol

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5

10

15

20

25

Una solucion de 5-(3-piridinil)-4-pentin-1-ol (4,99 g, 31,0 mmol) en acido acetico (150 ml) se hidrogeno sobre oxido de platino (IV) (1,4 g, 6,16 mmol) durante 18 horas. La mezcla se filtro a traves de un cartucho de Celite, se lavo con acido acetico y se evaporo al vacio para dar un aceite amarillo. Esto se cargo en metanol y se eluyo en un cartucho de aminopropilo (NH2) (70g) con metanol (400 ml). El disolvente se evaporo al vacio para dar el compuesto del titulo como un aceite incoloro el cual se solidifico despues de estar bajo vacio durante 18 horas (7,4 g).

RMN 1H (CDCls): 8 ppm 3,55 - 3,66 (m, 2 H) 3,47 (s, 1 H) 3,20 - 3,31 (m, 2 H) 2,59 - 2,71 (m, 1 H) 2,28 - 2,39 (m, 1 H) 1,96 (s, 3 H) 1,67 - 1,92 (m, 4 H) 1,46 - 1,63 (m, 2 H) 1,19 -1,44 (m, 7 H) 0,99 -1,13 (m, 1 H)

Intermedio 64: 3-(5-hidroxipentil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

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A una solucion de acetato de 5-(3-piperidinil)-1-pentanol (7,37 g, 31,9 mmol) en THF (50 ml) se anadio una solucion de hidroxido de potasio (5,36 g, 96 mmol) en agua (30 ml) y la mezcla se agito en un bano de hielo-agua. A esto se anadio una solucion de cloroformiato de bencilo (5,00 ml, 35,0 mmol) en THF (25 ml) gota a gota durante un periodo de 40 minutos. Despues de la agitacion en el bano frio durante 30 minutos, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 5 horas. El disolvente organico se retiro a traves de evaporacion al vacio y la fase acuosa se diluyo mas con agua (75 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con una solucion saturada de NaCl (100 ml), se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron, el disolvente se evaporo al vacio y el residuo se purifico a traves de cromatografia de columna. La muestra se cargo en diclorometano y se purifico sobre cartuchos de silice (Si) 2x100g utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-100 % durante 40 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vacio para dar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (6,50 g).

CLEM (Sistema B): tRET = 2,81min; MH+ 306

Intermedio 65: 3-(5-bromopentil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

imagen81

Preparado similarmente al Intermedio 30 a partir de 3-(5-hidroxipentil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo. CLEM (Sistema B): tRET = 3,80 min; MH+ 368/370

Intermedio 66: 3-{5-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il1pentil>-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

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Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 3- (5-bromopentil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema B): tRET = 3,28 min; MH+ 525

5 Intermedio 67: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(3-piperidinil)-pentil1-9H-purin-6-amina

imagen83

Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 3-{5-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]pentil}-1- piperidin-carboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,54 min; MH+ 391

10 Intermedio 68: 2-(Butiloxi)-9-[5-(1-etil-3-piperidinil)pentil1-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

imagen84

Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(3-piperidinil)pentil]-9H-purin-6- amina y 2-yodoetano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,56 min; MH+ 419

imagen85

Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(3-piperidinil)pentil]-9tf-purin-6- amina y 2-yodopropano.

5 CLEM (Sistema B): tRET = 1,68 min; MH+ 433

Intermedio 70: 4-{[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]metil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

imagen86

Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 4- (bromometil)-l-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

10 CLEM (Sistema B): tRET = 2,70 min; MH+469

Intermedio 71: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina

imagen87

Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 4-{[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]metil}-1- piperidin-carboxilato de fenilmetilo.

15 CLEM (Sistema B): tRET = 1,13 min; MH+335

imagen88

Se disolvio trifluoroacetato de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-1H-purin-6-amina (250 mg, 0,684 mmol) en metanol:diclorometano (1:1,3 ml) y se cargo en un SPE aminopropilo (2 g), el cual se pre-acondiciono con metanol.

5 El cartucho se eluyo con metanol:diclorometano (1:1) y el disolvente se concentro para dar como un solido color crema (173 mg). El solido (173 mg, 0,684 mmol), 1-etil-4-piperidinil)metanol (196 mg, 1,369 mmol) y tributilfosfina (0,338 ml, 1,369 mmol) se disolvieron en THF (6 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (345 mg, 1,369 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiro al vado y el residuo se purifico a traves de cromatograffa de 10 columna sobre sflice, cargando en diclorometano y eluyendo con un gradiente de 0-100 % acetato de etilo en ciclohexano+0-20 % metanol (+1 %Et3N) durante 30 minutos en el Flashmaster II. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vado. El material se disolvio en 1:1 MeOH:DMSO (2 ml) y se volvio a purificar a traves de Mass Directed AutoPrep (Procedimiento A). El disolvente se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo como una goma marron (32 mg).

15 CLEM (Sistema A): tRET = 0,63min; MH+ 377

Intermedio 73: 4-{[6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutilloxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9-illmetil}-1-piperidincarboxilato de

fenilmetilo

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Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)- 20 9H-purin-6-amina y 4-(bromometil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema D): tRET = 3,25 min; MH+ 483

Intermedio 74: 2-{[(1S)-1-Metilbutilloxi}-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina

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Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 4-{[6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutilloxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9- 25 illmetil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema D): tRET = 2,30 min; MH+ 349

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Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de 2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H- purin-6-amina y yodoetano.

5 CLEM (Sistema D): tRET = 2,82 min; MH+ 377

Intermedio 76: 2-{[(1 S)-1-Metilbutil1oxi}-9-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil1metil}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

imagen92

Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de 2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H- purin-6-amina y 2-yodopropano.

10 CLEM (Sistema D): tRET = 2,96 min; MH+ 391

Intermedio 77: 4-{2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il1etil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

imagen93

Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 4- (2-bromoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

15 CLEM (Sistema B): tRET = 2,90 min; MH+ 483

Intermedio 78: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil1-9H-purin-6-amina

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5

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15

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Intermedio 79: 2-(Butiloxi)-9-{2-H-(1-metiletil)-4-piperidinil1-etil}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

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Se disolvieron trifluoroacetato de 2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-1H-purin-6-amina (250 mg, 0,684 mmol) y carbonato de potasio (236 mg, 1,711 mmol) en DMF (4 ml) y se calento a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaction se enfrio a temperatura ambiente y se anadio 4-(2-bromoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (223 mg, 0,684 mmol). La reaccion despues se calento a 50 °C durante 18 horas mas. Se anadio 4-(2-bromoetil)-1- piperidincarboxilato de fenilmetilo (45 mg, 0,147 mmol) y la reaccion se calento a 50 °C durante 18 horas mas. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (5 ml) y agua (5 ml) y las capas se separaron utilizando una frita hidrofoba. La capa acuosa se lavo con mas DCM (5 ml) y las capas organicas combinadas se concentraron. El residuo se purifico a traves de cromatograffa de columna, la muestra se cargo en diclorometano sobre 20 g de silice (Si) y se eluyo utilizando un gradiente de 0-100 % acetato de etilo en ciclohexano+0-20 % metanol durante 40 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vacfo para dar el compuesto del tftulo como un vidrio amarillo (114 mg).

CLEM (Sistema B): tRET = 2,91 min; MH+ 497

Intermedio 80: 4-{2-[6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il1etil}-1-piperidincarboxilato de

fenilmetilo

imagen96

Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)- 9H-purin-6-amina y 4-(2-bromoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema B): tRET = 2,91 min; MH+ 497

Intermedio 81: 2-{[(1 S)-1-Metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil1-9H-purin-6-amina

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Intermedio 82: 9-[2-(1-Etil-4-piperidinil)etil1-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

5

Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H- purin-6-amina y 2-yodoetano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,28 min; MH+ 391

Intermedio 83: 2-{[(1S)-1-Metilbutinoxi}-9-{2-[1-(1-metiletil)-4-piperidininetil}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

10

Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H- purin-6-amina y 2-yodopropano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,27 min; MH+ 405

15

Intermedio 84: 4-{3-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]propil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

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Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 4- (3-bromopropil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema D): tRET = 3,39 min; MH+ 497

Intermedio 85: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)-propil]-9H-purin-6-amina

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imagen100

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Intermedio 86: 4-{3-[6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]propil}-1-piperidincarboxilato de

5 fenilmetilo

imagen102

Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)- 9H-purin-6-amina y 4-(3-bromopropil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema D): tRET = 3,51 min; MH+ 511

10 Intermedio 87: 2-{[(1S)-1-Metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil1-9H-purin-6-amina

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Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 4-{3-[6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9- il]propil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema D): tRET = 2,30 min; MH+ 349

15 Intermedio 88: 9-[3-(1-Etil-4-piperidinil)propil]-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

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Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H- purin-6-amina y 2-yodoetano.

CLEM (Sistema D): tRET = 3,10 min; MH+ 405

20 Intermedio 89: 2-{r(1S)-1-Metilbutilloxi}-9-{3-r1-(1-metiletil)-4-piperidinillpropil}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

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Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-

purin-6-amina y 2-yodopropano.

CLEM (Sistema D): tRET = 3,07 min; MH+ 419

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5 Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 4- (4-bromobutil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema B): tRET = 3,23 min; MH+ 511

Intermedio 91: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)-butill-9H-purin-6-amina

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10 Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 4-{4-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]butil}-1- piperidin-carboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,47 min; MH+ 377

Intermedio 92: 4-{4-[6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutilloxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9-illbutil}-1-piperidincarboxilato de

fenilmetilo

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Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)- 9H-purin-6-amina y 4-(4-bromobutil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema B): tRET = 3,20 min; MH+ 525

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Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 4-{4-[6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9- il]butil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

5 CLEM (Sistema B): tRET = 1,48 min; MH+ 391

Intermedio 94: 9-[4-(1-Etil-4-piperidinil)butil1-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

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Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de 2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H- purin-6-amina y 2-yodoetano.

10 CLEM (Sistema B): tRET = 1,49 min; MH+ 419

Intermedio 95: 4-{4-[6-amino-2-(butilamino)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]butil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

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Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de la sal de acido trifluoroacetico de W2-butil-8-metoxi-9H-purin-2,6- diamina y 4-(4-bromobutil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

15 CLEM (Sistema B): tRET = 2,64 min; MH+ 510

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Una solucion de 4-{4-[6-amino-2-(butilamino)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]butil}-1-piperidincarboxilato-amoniato de fenilmetilo (372 mg. 0,730 mmol) y paladio sobre carbon al 10 % (155 mg. 0.146 mmol) en etanol (5 ml) se hidrogeno 5 a presion atmosferica y temperatura ambiente durante 18 horas. El catalizador se filtro a traves de Celite y el filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en 1:1 MeOH:DMSO (3 ml) y se purifico a traves de Mass Directed AutoPrep (Procedimiento A). El disolvente se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de soplado descendente de Radleys para dar el compuesto del tftulo como una goma blanca (157 mg).

CLEM (Sistema D): tRET = 1.26 min; MH+ 376

10 Intermedio 97: M2-Butil-9-[4-(1-etil-4-piperidinil)butill-8-(metiloxi)-9H-purin-2.6-diamina

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Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de W2-butil-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-2.6-diamina y 2-yodoetano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1.26 min; MH+ 404 15 Intermedio 98: 4-(5-bromopentil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

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Preparado similarmente al Intermedio 30 a partir de 4-(5-hidroxipentil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo. ClEm (Sistema B): tRET = 3.82 min; MH+ 368/370

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Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 4- (5-bromopentil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema b): tRET = 3,31 min; MH+ 525

Intermedio 100: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)-pentill-9H-purin-6-amina

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Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 4-{5-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]pentil}-1- piperidin-carboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,55 min; MH+ 391

Intermedio 101: 6-(4-Piridinil)-5-hexyn-1-ol

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Se repartio clorhidrato de 4-bromopiridina (5 g, 25,7 mmol) entre hidroxido de sodio (20 ml, 40,0 mmol) y acetato de etilo (3x100ml). La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo al vado. El aceite resultante se disolvio en trietilamina (10 ml) y se desgasifico en nitrogeno. Se anadio 5-hexin-1-ol, (2,8 ml, 25,8 mmol) seguido por cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), (200 mg, 0,285 mmol) y yoduro de cobre (I) (100 mg, 0,525 mmol) y la mezcla resultante se agito y se calento bajo reflujo durante 20 minutos cuando se obtuvo un lodo marron oscuro. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x100ml), se combino con los extractos organicos, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo al vado. La goma marron oscuro resultante se purifico a traves de cromatografia de columna, la muestra se cargo en sflice (100 g) en diclorometano y se eluyo utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-100 % durante 60 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vado para dar el compuesto del trtulo como un aceite amarillo (2,36 g).

CLEM (Sistema D): tRET= 1,85 min; MH+ 176

Intermedio 102: 6-(4-piperidinil)-1-hexanol

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Una solucion de 6-(4-piridinil)-5-hexin-1-ol (2,36 g, 13,47 mmol) en acido acetico (25 ml) se hidrogeno sobre oxido de platino (IV) (0,612 g, 2,69 mmol) durante 72 horas. La mezcla se filtro a traves de un cartucho de Celite, se lavo a traves de acido acetico y despues acetato de etilo. El filtrado y lavados combinados se evaporaron al vado para dar un aceite marron oscuro. La mezcla se hidrogeno otra vez como antes, esta vez en 100 ml de acido acetico durante 20 horas. La mezcla se filtro a traves de un cartucho de Celite, se lavo a traves de acido acetico y despues acetato de etilo. El filtrado y lavados combinados se evaporaron al vado para dar un aceite marron oscuro. La muestra se cargo en metanol y se eluyo con aminopropilo (NH2) 70 g usando MeOH. El disolvente se evaporo al vado para dar el compuesto del tUulo contaminado con 10 % 6-(4-piridinil)-5-hexin-1-ol como una goma marron oscuro (2,94 g). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 3,64 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,49 (s, 1 H) 3,06 - 3,16 (m, 2 H) 2,55 - 2,66 (m, 2 H) 1,51 - 1,75 (m, 5 H) 1,07 - 1,44 (m, 13 H)

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Preparado similarmente al Intermedio 64 a partir de 6-(4-piperidinil)-1-hexanol. CLEM (Sistema B): tRET = 3,00 min; MH+ 320

5 Intermedio 104: 4-(6-bromohexil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo

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Preparado similarmente al Intermedio 30 a partir de 4-(6-hidroxihexil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo. CLEM (Sistema B): tRET = 4,07 min; MH+ 382/384

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Preparado similarmente al Intermedio 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 4- (6-bromohexil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema B): tRET = 3,52 min; MH+ 539

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Preparado similarmente al Intermedio 32 a partir de 4-{6-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]hexil}-1- piperidin-carboxilato de fenilmetilo.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,63 min; MH+ 405

Intermedio 107: 2-(Butiloxi)-9-[6-(1-etil-4-piperidinil)hexil1-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

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Preparado similarmente al Intermedio 46 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[6-(4-piperidinil)hexil]-9H-purin-6-amina y 2-yodoetano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,63 min; MH+ 433

Intermedio 108: 2-(Butiloxi)-9-{6-H-(1-metiletil)-4-piperidinil]-hexil}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina

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CLEM (Sistema B): tRET = 1,71 min; MH+ 447

Intermedio 109: 2-Fluoro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

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Se anadio N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (975 ml, 3,988 moles) a una suspension agitada de 2-fluoro-1H-purin-6- amina (200 g, 1,306 mmol) (disponible de, por ejemplo, AlliedSignal, US) en acetonitrilo anhidro (4 L) en un reactor de laboratorio controlado de 10 L y la mezcla resultante se calento a reflujo y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas. El circulador despues se re-programo y la mezcla de reaction se enfrio a 0 °C. Una solution de acetato de

20 tetrahidropiranilo (preparation descrita en Tetrahedron Letters 2006, 47(27), 4741) (282 g, 1,959 moles) en acetonitrilo anhidro (500 ml) despues se anadio lentamente a traves de un embudo de goteo seguido por trifluorometansulfonato de trimetilsililo (283 ml, 1,567 mol) gota a gota a traves de un embudo de goteo. No se observo ninguna exotermia importante. La temperatura del circulador se volvio a ajustar a 10 °C y la agitation se mantuvo durante 1 hora mas. La mezcla despues se extinguio a traves de la adicion de 1M carbonato de sodio (4 L).

25 Se observo un precipitado solido y el pH se verifico para ser basico. Se anadio agua adicional a la suspension (1 L) y

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en reposo las capas se separaron con la capa acuosa que contiene inorganicos solidos importantes. La mayor parte de la capa acuosa y el solido inorganico se separo. La capa organica aun contuvo solido significativo y se enfrio a 0 °C con agitacion para fomentar una precipitacion adicional. El solido se recogio a traves de filtracion y la almohadilla se lavo muy bien con agua despues se seco al vado a 40 °C durante la noche para dar el compuesto del fitulo como un solido de color crema (152,8 g).

CLEM (Sistema D): tRET = 1,71 min; MH+ = 238

Intermedio 110: 2-r(1 -Metiletil)oxi]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

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Se anadio t-butoxido de sodio (1,30 g, 13,53 mmol) a 2-propanol (16,95 ml, 220 mmol) en porciones con agitacion durante 5 minutos. Se anadio 2-fluoro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (2 g, 8,43 mmol) y la mezcla de reaccion se calento y se agito a 50 °C durante 4 horas y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion despues se diluyo con acetato de etilo (75 ml), se lavo con agua (3x25 ml) y las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (2x25 ml). Las capas organicas combinadas se secaron haciendo pasar a traves de una frita hidrofoba, se filtraron y se evaporaron para dar un solido blanquecino (2,30 g). Este material se disolvio en diclorometano y se purifico utilizando un cartucho SPE de aminopropilo (70 g) se eluyo con un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-100 %. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron para dar un solido blanco (1,6 g) que se purifico adicionalmente a traves de cromatografia de columna utilizando un sistema Flashmaster II de fase inversa (C18) cargando en 1:1 MeOH/DMSO y eluyendo con un gradiente de 0-50 % acetonitrilo (+ 0,1 %TFA) en agua (+ 0,1 %TFA) durante 40 minutos recogiendo fracciones en frascos que contiene ca. 2 ml de una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fracciones apropiadas se combinaron, y se extrajeron con diclorometano (3x100 ml). Los extractos organicos combinados se secaron haciendo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron para dar el compuesto del fitulo como un solido blanco (888 mg).

CLEM (Sistema B): tRET = 1,76 min; MH+ = 278

Intermedio 111: 8-Bromo-2-r(1 -metiletil)oxi1-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

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Se anadio N-bromosuccinimida (604 mg, 3,39 mmol) a una solucion de 2-[(1-metiletil)oxi]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 9H-purin-6-amina (888 mg, 3,20 mmol) en cloroformo (30 ml) a 0-5 °C en nitrogeno. La mezcla se agito a 0-5 °C durante 1 hora, en ese tiempo se hizo de color marron rojizo y despues se calento a temperatura ambiente y se agito durante 4 horas mas. CLEM indico que la reaccion esta incompleta y se anadio mas N-bromosuccinimida (114 mg, 0,641 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion despues se diluyo con cloroformo (30 ml), se lavo con agua (2 x 20 ml) y las capas se separaron utilizando una frita hidrofoba y la capa organica se evaporo para dar un solido rojo (1,16 g). Este material se disolvio en diclorometano y se purifico a traves de cromatografia de gel de sflice en un cartucho SPE (50 g) utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-100 % como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del fitulo como un solido amarillo palido 712 mg.

CLEM (Sistema B): tRET = 2,36 min; MH+ = 356/358.

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A una suspension agitada de 8-bromo-2-[(1-metiletil)oxi]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (690 mg, 1,937 mmol) en metanol (15 ml) se anadio metoxido de sodio (solucion al 30 % p/v en metanol, 2,4 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion despues se calento a 70 °C y se agito durante 2,5 horas. El disolvente se evaporo y el residuo se repartio entre una solucion saturada acuosa de cloruro de amonio (15 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2x10 ml) y los extractos organicos se combinaron, se secaron haciendo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo (573 mg).

CLEM (Sistema B): tRET = 1,92 min; MH+ = 308.

Intermedio 113: trifluoroacetato de 2-[(1-metiletil)oxil-8-(metiloxi)-1H-purin-6-amina

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Se anadio acido trifluoroacetico (1 ml, 12,98 mmol) a una solucion agitada de 2-[(1-metiletil)oxi]-8-(metiloxi)-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (568 mg, 1,848 mmol) en metanol (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio mas acido trifluoroacetico (0,2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas mas y despues se evaporo al vado. El residuo solido se titulo con acetato de etilo, se recogio a traves de filtracion, se lavo con acetato de etilo y se seco al vado durante la noche para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco (405 mg).

CLEM (Sistema B): tRET = 1,02 min; MH+ = 224

Intermedio 114: 4-(4-[6-amino-2-[(1-metiletil)oxil-8-(metiloxi)-9H-purin-9-illbutil)-1-piperidincarboxilato de 1,1- dimetiletil

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A una solucion de 2-[(1-metiletil)oxi]-8-(metiloxi)-1H-purin-6-amina (37 mg, 0,166 mmol) en DMF (0,5 ml) se anadio carbonato de potasio (55 mg, 0,398 mmol) seguido por una solucion de 4-(4-bromobutil)-1-piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (58 mg, 0,181 mmol) en DMF (0,2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se diluyo con diclorometano (5 ml) y se lavo con agua (5 ml). Las capas se separaron utilizando una frita hidrofoba, la capa acuosa se extrajo otra vez con diclorometano (5 ml) y los extractos organicos combinados se

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evaporaron. El residuo se disolvio en metanol (0,6 ml) y se purifico a traves de MDAP (Procedimiento A). Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron bajo una corriente de nitrogeno en un aparato de soplado descendente para dar el compuesto del tftulo como una goma incolora (32 mg).

CLEM (Sistema B): tRET = 2,82 min; MH+ = 463

Ejemplo 1: 6-Amino-2-butoxi-9-[(1-etil-3-piperidinil)metil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Se disolvio 2-butoxi-9-[(1-etil-3-piperidinil)metil]-8-metoxi-9H-purin-6-amina (99 mg) en metanol (2 ml) y se anadio 4N cloruro de hidrogeno de en dioxano (1 ml). Despues de 5 horas, la mezcla de reaccion se dividio, se extinguio con agua, despues se anadio carbonato acido de sodio saturado, cuando se precipito un solido. Esto se filtro, se lavo con agua y se seco para producir 81 mg del compuesto del tftulo como un solido blanco.

ES calc. para (C17H28N6O2)+ = 348

ES hallada (electropulverizacion): (M+H)+ = 349

RMN 1H ((CD3)2SO): 8 9,85 (1H, s), 6,40 (2H, s), 4,14 (2H, t), 3,55 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,64 (3H, m), 1,54 (1H, m), 1,38 (3H, m), 0,93 (7H, m).

Ejemplo 2: 6-Ammo-2-(butNammo)-9-[(1-etM-3-piperidmM)metM]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

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Se disolvio W2-Butil-9-[(1-etil-3-piperidinil)metil]-8-metoxi-9H-purin-2,6-diamina (120 mg) en metanol (2 ml) y se anadio 4N cloruro de hidrogeno de en dioxano (1 ml). Despues de 5 horas, la mezcla de reaccion se dividio, se extinguio con agua, despues se hizo basica con 1 M carbonato de potasio acuoso. El solido resultante se filtro, se lavo y se seco para dar el compuesto del tftulo como un solido cristalino, rendimiento 86 mg.

ES calc. para (C17H29N7O)+ = 347

ES hallada (electropulverizacion): (M+H)+ = 348

RMN 1H ((CD3)2SO): 8 9,52 (1H, s), 6,16 (1H, m), 5,95 (2H, s), 3,50 (2H, m), 3,16 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,75-1,58 (2H, m), 1,58-1,42 (3H, m), 1,41-1,22 (3H, m), 0,99-0,85 (7H, m).

Ejemplo 3: clorhidrato de 2-(butNoxi)-9-(4-piperidmNmetN)-9H-purm-6-amma

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Se anadio 4N cloruro de hidrogeno en dioxano (5,3 ml) a una solucion de 4-{[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H- purin-9-il]metil}-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (630 mg) en metanol (16 ml). Despues de 4,5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro y se seco bajo alto vado. La purificacion a traves de cromatograffa sobre gel de sflice eluyendo con un gradiente de cloroformo/metanol/agua 90:10:1 a 75:25:1 proporciono el compuesto del tftulo como un solido blanco (404 mg).

RMN 1H (CD3OD): 8 4,84 (5H, s), 4,27 (2H, t), 3,79 (2H, d), 3,40 (2H, d), 2,96 (2H, t), 2,21 (1H, m), 1,92 (2H, d), 1,75 (2H, m), 1,47-1,60 (4H, m), 1,00 (3H, t).

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Preparado similarmente al Ejemplo 3 a partir de (3R)-3-{[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]metil}-1- piperidin-carboxilato de 1,1-dimetiletilo.

RMN 1H (CD3OD): 8 4,28 (2H, t), 3,77 (2H, m), 3,26 (1H, m), 2,87 (1H, m), 2,78 (1H, dd), 2,28 (1H, m), 1,88-1,97 (2H, m), 1,67-1,77 (3H, m), 1,46-1,54 (2H, m), 1,38 (1H, m), 0,98 (3H, t).

HRMS: [M+H]+ calc. para 0,5^4^02 = 321,2039; hallado 321,2043.

Ejemplo 5: clorhidrato de 2-(butiloxi)-9-[(3R)-3-piperidimlmetil]-9H-purm-6-amma

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Preparado similarmente al Ejemplo 3 a partir de (3S)-3-{[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]metil}-1- piperidin-carboxilato de 1,1-dimetiletilo.

RMN 1H (CD3OD): 8 4,27 (2H, t), 3,77 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,88 (1H, m), 2,81 (1H, t), 2,30 (1H, m), 1,89-1,98 (2H, m), 1,68-1,77 (3H, m), 1,37-1,54 (3H, m), 0,98 (3H, t).

HRMS: [M+H]+ calc. para C15H24N6O2 = 321,2039; hallado 321,2043,

Ejemplo 6: clorhidrato de 2-(butiloxi)-9-[2-(4-piperidiml)etil]-9H-purm-6-amma

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Preparado similarmente al Ejemplo 3 a partir de 4-{2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]etil}-1- piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo.

RMN 1H (CD3OD): 8 4,26 (2H, t), 3,88 (2H, m), 3,35 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,08 (2H, m), 1,74 (4H, m), 1,60 (1H, s), 1,48 (2H, dd), 1,42 (2H, m), 0,98 (3H, t).

HRMS: [M+H]+ calc. para C16H26N6O2 = 335,2195; hallado 335,2182.

Ejemplo 7: 2-(Butiloxi)-9-[(1-etil-4-piperidiml)metil]-9H-purm-6-amma

imagen137

Se disolvio 2-(butiloxi)-9-[(1-etil-4-piperidinil)metil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (37 mg, 0,102 mmol) en metanol (5 ml) y 4M cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (0,638 ml, 2,55 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se retiro al vado para dar un solido blanco. La muestra se disolvio en metanol y se cargo en SPE de aminopropilo (2 g), eluyendo con metanol. El disolvente se retiro para dar el compuesto del trtulo como un solido blanco (32 mg).

CLEM (Sistema A): tRET = 0,64 min; MH+ 349

Ejemplo 8: 2-(ButMoxi)-9-[2-(1-etM-4-piperidmM)etM]-9H-purm-6-amma

imagen138

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9-[2-(1-etil-4-piperidinil)etil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6- 5 amina.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,27 min; MH+ 363

Ejemplo 9: 2-(ButMoxi)-9-[3-(1-etM-4-piperidmM)propM]-9H-purm-6-amma

imagen139

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9-[3-(1-etil-4-piperidinil)propil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6- 10 amina.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,34 min; MH+ 377

Ejemplo 10: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-[4-(1-etM-4-piperidmM)butM]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen140

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9-[4-(1-etil-4-piperidinil)butil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6- 15 amina.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,46 min; MH+ 391

Ejemplo 11: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-[2-(2-piperidmM)etM]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen141

Se hidrogeno 2-{2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]etil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (425 mg, 20 0,881 mmol) en etanol (50 ml) sobre paladio sobre carbon (187 mg, 0,176 mmol) a temperatura ambiente durante el

fin de semana. La mezcla se filtro a traves de un cartucho de Celite en N2, se lavo con EtOH y se evaporo al vado. El residuo se purifico a traves de MDAP (Procedimiento A) pero las fracciones contuvieron dos productos. Las fracciones se evaporaron y el material se disolvio en 4 ml 1:1 DMSO:MeOH. Una porcion de 1 ml de este material se volvio a purificar mediante MDAP (Procedimiento A), la fraccion que contiene el producto esperado de

hidrogenacion, 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(2-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina, se utilizo directamente sin retiracion del disolvente.

La solucion bruta acuosa que contiene aproximadamente 45 mg de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(2-piperidinil)etil]-9H- purin-6-amina (45 mg, 0,129 mmol) se trato con una solucion de HCl en 1,4-dioxano (0,807 ml, 3,23 mmol, 4 molar 5 de solucion). Esto se agito a temperatura ambiente en un frasco tapado durante la noche para dar una solucion palida. Una solucion adicional de 1ml de 4 molar HCl en 1,4-dioxano se anadio y la agitacion se continuo durante el fin de semana. La solucion de reaccion amarilla se evaporo a sequedad en N2 en una unidad de soplado descendente. El residuo se purifico a traves de MDAP (Procedimiento A), las fracciones apropiadas se evaporaron en N2 en una unidad de soplado descendente para dar el compuesto del tltulo como un solido blanco (23,3 mg).

10 CLEM (Sistema D): tRET = 2,12 min; MH+ 335

Ejemplo 12: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-[2-(1-etN-2-pipendmN)etN]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen142

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9-[2-(1-etil-2-piperidinil)etil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6- amina.

15 CLEM (Sistema D): tRET = 2,43 min; MH+ 363

Ejemplo 13: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-[3-(2-pipendmN)propM]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen143

Se trato 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina (41,89 mg, 0,116 mmol) en metanol (3 ml) con una solucion de 4 molar HCl en 1,4-dioxano (0,722 ml, 2,89 mmol) y se agito a temperatura ambiente en un 20 frasco tapado durante la noche. La solucion de reaccion transparente se soplo en N2 y despues se disolvio en 1 ml 1:1 DMSO:MeOH y se purifico mediante DAP (Procedimiento A). La fraccion apropiada se evaporo en N2 en una unidad de soplado descendente de Radleys para dar el compuesto del tltulo como un solido blanco (31,1 mg).

CLEM (Sistema D): tRET = 2,17 min; MH+ 349

Ejemplo 14: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-[3-(1-etN-2-pipendmN)propN]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

25 Una solucion de 1-yodoetano se preparo disolviendo 1 mmol en acetonitrilo (1 ml). Una porcion de esta solucion (0,12 ml, equivalente a 0,12 mmol) se anadio a un tubo de ensayo. Se disolvio 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2- piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina (435 mg, 1,2 mmol) en DMF (6,0 ml) y una allcuota (0,5 ml, 0,1 mmol) se surtio al tubo. Se anadio DIPEA (40 pl, 0,23 mmol), y se calento a 50 °C durante 18 horas. Se anadio una allcuota adicional de 1-yodoetano en acetonitrilo (80 pl, 0,08 mmol) (total anadedo 0,2 mmol) y DIPEA (40 pl, 0,23 mmol) y la agitacion 30 se continuo con calor a 50 °C durante 18 horas mas. Se anadio DMSO:MeOH (200 pl), la mezcla se filtro y se purifico mediante Mass Directed AutoPrep (Procedimiento A). El disolvente se evaporo al vaclo usando el Genevac. El residuo se volvio a disolver en una solucion de 4M HCl/dioxano (0,2 ml) y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. El material se volvio a disolver en metanol (0,5 ml) y se aplico a SPE de aminopropilo (0,1 g, 3 ml, pre- 35 acondicionado en metanol (1,5 ml)). El producto se eluyo con metanol adicional (1,5 ml). El disolvente se retiro para dar el compuesto del tltulo (6 mg).

CLEM (Sistema A): tRET = 0,66 min; MH+ 377

imagen144

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidiml)propil]-9H-purin-6-amina y 1-yodopropano.

5 CLEM (Sistema A): tRET = 0,77 min; MH+ 391

Ejemplo 16: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-{3-[1-(1-metNetM)-2-piperidmN]propM}-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen145

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y

2-yodopropano.

10 CLEM (Sistema A): tRET = 0,73 min; MH+391

Ejemplo 17: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-[3-(1-butN-2-piperidmN)-propN]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidiml)propil]-9H-purin-6-amina y 1-yodobutano.

15 CLEM (Sistema A): tRET = 0,75min; MH+405

Ejemplo 18: 6-Ammo-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(2-metNpropM)-2-piperidmN]propN}-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen147

imagen148

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 1 -bromo-3-metilbutano.

5 CLEM (Sistema A): tRET = 0,78min; MH+ 419

Ejemplo 20: 6-Ammo-2-(butiloxi)-9-[3-(1-cidopentil-2-piperidmil)-propil]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y yodociclopentano.

10 CLEM (Sistema B): tRET = 1,54 min; MH+ 417

Ejemplo 21: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{3-[1 -(ddopentilmetil)-2-piperidmil]propil}-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y yodometilciclopentano.

15 CLEM (Sistema A): tRET = 0,79 min; MH+ 431

Ejemplo 22: 6-Ammo-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(2-ddohexiletil)-2-piperidmil]propil}-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

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5

10

15

20

25

30

imagen152

Se cargo 1-yodopropano (0,1 mmol) en un frasco y se anadio una aKcuota (0,3 ml, 0,1 mmol) de una solucion de 2- (butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(3-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina (802 mg, 2,398 mmol) suspendida en DMF (7,2 ml). Se anadio DIPEA (40 ^l, 0,229 mmol) y el tubo se tapo y se agito para ayudar a la dispersion despues se dejo reposar a temperatura ambiente (18 horas). Una porcion adicional de 1-yodopropano (0,05 mmol) se anadio y la reaccion se dejo reposar durante 18 horas. Se anadio DMSO (400 ^l) y la mezcla se purifico mediante Mass Directed AutoPrep (Procedimiento A). El disolvente se evaporo al vado usando Genevac. El residuo se volvio a disolver en 4M HCl/dioxano (0,5 ml), se tapo y se llevo a reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. El material se volvio a disolver en metanol (0,5 ml), y se aplico a 0,5 g SPE de aminopropilo (pre-acondicionado con metanol, 2 CV). El cartucho se eluyo con metanol (2 ml), el disolvente se retiro para dar el compuesto del tttulo (7,5mg).

ClEm (Sistema A): tRET = 0,63 min; MH+ 363

Ejemplo 24: 6-Amino-2-(butMoxi)-9-{[1-(1-metMetM)-3-piperidmM]-metM}-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen153

Se cargo 2-yodopropano (0,1 mmol) a un frasco y se anadio una aKcuota (0,3 ml, 0,1 mmol) de una solucion de 2- (butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(3-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina (802 mg, 2,398 mmol) suspendida en DMF (7,2 ml). Se anadio DIPEa (40 ^l, 0,229 mmol) y el tubo se tapo y se agito para ayudar a la dispersion despues se dejo reposar a temperatura ambiente (18 horas). Se anadio DmSo (400 ^l) y la mezcla se purifico mediante Mass Directed AutoPrep (Procedimiento A). El disolvente se evaporo al vado usando Genevac. El residuo se volvio a disolver en 4M HCl/dioxano (0,5 ml), se tapo y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. El material se volvio a disolver en metanol (0,5 ml), y aplicado a 0,5 g SPE de aminopropilo (pre-acondicionado con metanol, 2 CV). El cartucho se eluyo con metanol (2 ml), el disolvente se retiro para dar el compuesto del tttulo (11,1 mg).

ClEm (Sistema A): tRET = 0,62 min; MH+ 363

Ejemplo 25: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-[(1-butM-3-piperidmM)metM]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen154

Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(3-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 1- yodobutano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,69 min; MH+ 377

imagen155

Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(3-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 1- yodo-2-metilpropano.

5 CLEM (Sistema A): tRET = 0,67 min; MH+ 377

Ejemplo 27: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-{[1-(3-metNbutN)-3-piperidmN]metN}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen156

Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(3-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 1- bromo-3-metilbutano.

10 CLEM (Sistema A): tRET = 0,74 min; MH+ 391

Ejemplo 28: clorhidrato de 6-amino-2-(butiloxi)-9-[(1-ciclopentil-3-piperidinil)metil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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A una solucion de 2-(butiloxi)-9-[(1-ciclopentil-3-piperidinil)metil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (37,2 mg, 0,092 mmol) en metanol (3ml) a temperatura ambiente se anadio 4,0 M HCl en 1,4-dioxano (0,578 ml). La mezcla de reaccion se 15 agito a temperatura ambiente durante la noche. La solucion de reaccion se evaporo en N2 en una unidad de soplado descendente de Radleys para dar el compuesto del trtulo as un solido blanquecino (39 mg).

CLEM (Sistema B): tRET = 1,39 min; MH+ 389

Ejemplo 29: 6-ammo-2-(butNoxi)-9-[2-(3-piperidmN)etN]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen158

20 Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina. CLEM (Procedimiento A): tRET = 0,75 min; MH+ 335

imagen159

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 1- yodoetano.

5 CLEM (Sistema A): tRET = 0,65 min; MH+ 363

Ejemplo 31: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-[2-(1-propN-3-piperidmN)etN]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen160

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 1- yodopropano.

10 CLEM (Sistema A): tRET = 0,69 min; MH+ 377

Ejemplo 32: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{2-[1-(1-metiletil)-3-piperidinil] etN}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen161

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 2- yodopropano.

15 CLEM (Sistema A): tRET = 0,68 min; MH+ 363

Ejemplo 33: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-[2-(1-butN-3-piperidmN)etN]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen162

imagen163

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 1- yodo-2-metilpropano.

5 CLEM (Sistema A): tRET = 0,72 min; MH+ 391

Ejemplo 35: 6-Ammo-2-(butiloxi)-9-{2-[1-(1-etilpropil)-3-piperidiml]etil}-7,9-dihidro-8tf-purm-8-ona

imagen164

Una solution de 3-bromopentano se preparo disolviendo 1 mmol en acetonitrilo (1 ml). Una portion de esta solution (0,12 ml, equivalente a 0,12 mmol) se anadio a un tubo de ensayo. Se disolvio 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3- 10 piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina (435 mg, 1,2 mmol) en DMF (6,0 ml) y una alicuota (0,5 ml, 0,1 mmol) se surtio al

tubo. DIPEA (40 pl, 0,23 mmol) y se anadio carbonato de potasio (46 mg, 0,3 mmol), y se calento a 50 °C durante 18 horas. Se anadio Una alicuota adicional de 3-bromopentano en acetonitrilo (80 pl, 0,08 mmol) (total anadedo 0,2 mmol) y DIPEA (40 pl, 0,23 mmol) y la agitation se continuo con calor a 50 °C durante 18 horas mas. Se anadio DMSO:MeOH (200 pl), la mezcla se filtro y se purifico mediante Mass Directed AutoPrep (Procedimiento A). El 15 disolvente se evaporo al vatio usando Genevac. El residuo se volvio a disolver en una solucion de 4M HCl/dioxano (0,2 ml) y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. El material se volvio a disolver en metanol (0,5 ml) y se aplico a SPE de aminopropilo (0,1 g, 3 ml, pre-acondicionado en metanol (1,5 ml)). El producto se eluyo con metanol adicional (1,5 ml). El disolvente se retiro para dar el compuesto del titulo (6mg).

20 CLEM (Sistema A): tRET = 0,66 min; MH+ 377

Ejemplo 36: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[2-(1-ciclopentil-3-piperidinil) etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y yodociclopentano.

25 CLEM (Sistema A): tRET = 0,72min; MH+ 403

imagen166

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y (l-yodometil)-ciclopentano.

5 CLEM (Sistema A): tRET = 0,78 min; MH+ 417

Ejemplo 38: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-[2-(1-ciclohexM-3-pipendmM)-etM]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen167

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y yodociclo-hexano.

10 CLEM (Sistema A): tRET = 0,77 min; MH+ 417

Ejemplo 39: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{2-[1-(2-ciclohexiletil)-3-piperidinil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen168

Preparado similarmente al Ejemplo 35 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y (1-yodoetil)-ciclohexano.

15 CLEM (Sistema A): tRET = 0,77 min; MH+ 444

Ejemplo 40: 6-Ammo-2-{[(1S)-1-metMbutM]oxi}-9-[2-(3-piperidmM)-etM]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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A una solucion de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina (35 mg, 0,097 mmol) en metanol (4 ml) se anadio 4M HCl en dioxano (1,5ml, 6,00 mmol) y la mezcla se dejo agitar a temperatura 20 ambiente durante 1,5 horas. La reaccion despues se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de soplado descendente de Radleys para dar el producto bruto. Esto se volvio a disolver en metanol (~5 ml) y se hizo pasar a un cartucho de 2 g SPE aminopropilo (-NH2). El filtrado se seco bajo una corriente de nitrogeno en un aparato de soplado descendente de Radleys. La muestra se disolvio en 1:1 MeOH:DMSO (1 ml) y se purifico mediante Mass Directed AutoPrep (Procedimiento A). El disolvente se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de soplado

descendente de Radleys para dar el compuesto del trtulo as un solido blanquecino (21,5 mg).

CLEM (Sistema D): tRET = 2,25 min; MH+ 349

Ejemplo 41: 6-Ammo-9-[2-(1-etil-3-piperidiml)etil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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5 Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[2-(1-etil-3-piperidinil)etil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H- purin-6-amina.

CLEM (Sistema D): tRET = 2,65 min; MH+ 377

Ejemplo 42: 6-Amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-{2-[1-(1-metiletil)-3-piperidmil]etil}-7,9-dihidro-8W-purin-8-ona

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10 Preparado similarmente al Ejemplo 40 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-{2-[1-(1-metiletil)-3-piperidinil]etil}-8- (metiloxi)-9H-purin-6-amina.

CLEM (Sistema D): tRET = 2,65 min; MH+ 377

Ejemplo 43: 6-Ammo-2-(butiloxi)-9-[3-(3-piperidiml)propil]-7,9-dihidro-8tf-purin-8-ona

imagen172

15 Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina. CLEM (Sistema D): tRET = 2,17 min; MH+ 349

Ejemplo 44: 6-Ammo-2-(butiloxi)-9-[3-(1-etil-3-piperidmil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen173

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 20 yodoetano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,64 min; MH+ 377

Ejemplo 45: 6-Ammo-2-(butiloxi)-9-[3-(1-propil-3-piperidiml)-propil]-7,9-dihidro-8tf-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9tf-purin-6-amina y 1-yodopropano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,68 min; MH+ 391

5 Ejemplo 46: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(1-metiletil)-3-piperidinil] propil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen175

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9tf-purin-6-amina y 2-yodopropano.

cLeM (Sistema A): tRET = 0,67 min; MH+ 391

10 Ejemplo 47: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-[3-(1-butN-3-piperidmil)-propN]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen176

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9tf-purin-6-amina y 1-yodobutano.

cLeM (Sistema A): tRET = 0,72 min; MH+ 405

15 Ejemplo 48: clorhidrato de 6-Ammo-2-(butiloxi)-9-{3-[1 -(2-metNpropN)-3-piperidmN]propN}-7,9-dihidro-8H- purin-8-ona

imagen177

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9tf-purin-6-amina y 1-yodo-2-metilpropano. La evidencia de RMN 1H (d6-DMSO) indico que el material obtenido fue la sal de clorhidrato, 20 piperidina NH+ a 8 9,42 ppm.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,70 min; MH+ 405

imagen178

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 1 -bromo-3-metilbutano.

5 CLEM (Sistema A): tRET = 0,75 min; MH+ 419

Ejemplo 50: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-[3-(1-ciclopentil-3-piperidmM)-propM]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen179

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y yodociclopentano.

10 CLEM (Sistema A): tRET = 0,71 min; MH+ 417

Ejemplo 51: clorhidrato de 6-ammo-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(ciclopentMmetil)-3-piperidmM]propM}-7,9-dihidro-8H- purin-8-ona

imagen180

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 15 yodometilciclopentano. La evidencia de RMN 1H (d6-DMSO) indico que el material obtenido fue la sal de clorhidrato, piperidina NH+ a 8 9,58 ppm.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,77 min; MH+ 431

Ejemplo 52: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-{3-[1-(2-ciclohexMetil)-3-piperidmM]propM}-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen181

20 Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y (1 -yodoetil)-ciclohexano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,87 min; MH+ 459

Ejemplo 53: 6-Amino-2-{[(1S)-1-metMbutM]oxi}-9-[3-(3-piperidiml)-propM]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen182

Preparado similarmente al Ejemplo 13 a partir de 2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9H- purin-6-amina.

CLEM (Sistema D): tRET = 2,29 min; MH+ 363

5 Ejemplo 54: 6-Ammo-9-[3-(1-etM-3-piperidmM)propM]-2-{[(1S)-1-metilbutM]oxi}-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen183

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[3-(1 -etil-3-piperidinil)propil]-2-{[(1 S)-1-metMbutil]oxi}-8-(metiloxi)- 9H-purin-6-amina.

ClEm (Sistema B): tRET = 1,45 min; MH+ 391

10 Ejemplo 55: 6-ammo-2-(butiloxi)-9-[4-(3-piperidmM)butM]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen184

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina. ClEm (Sistema B): tRET = 1,44 min; MH+ 363

Ejemplo 56: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[4-(1-etil-3-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y yodoetano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,68 min; MH+ 391

imagen186

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidmil)butil]-9H-purm-6-amma y 1-yodopropano.

5 CLEM (Sistema A): tRET = 0,72 min; MH+ 405

Ejemplo 58: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{4-[1-(1-metiletil)-3-piperidinil] butil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen187

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidmil)butil]-9H-purm-6-amma y 2-yodopropano.

10 CLEM (Sistema A): tRET = 0,71 min; MH+ 405

Ejemplo 59: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-[4-(1-butM-3-piperidmM)butM]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen188

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidmil)butil]-9H-purm-6-amma y 1-yodobutano.

15 CLEM (Sistema A): tRET = 0,76 min; MH+ 419

imagen189

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 5 1-yodo-2-metilpropano. La evidencia de RMN 1H (cfe-DMSO) indico que el material obtenido fue la sal de clorhidrato, piperidina NH+ a 8 9,35 ppm.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,74 min; MH+ 419

Ejemplo 61: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{4-[1 -(3-metNbutN)-3-piperidmN]butN}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen190

10 Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 1-bromo-3-metilbutano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,80 min; MH+ 433

Ejemplo 62: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[4-(1-ciclopentil-3-piperidinil) butN]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen191

15 Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y yodociclopentano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,75 min; MH+ 431

Ejemplo 63: clorhidrato de 6-ammo-2-(butNoxi)-9-{4-[1-(ciclopentNmetN)-3-piperidmN]butN}-7,9-dihidro-8H- purin-8-ona

imagen192

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amma y 5 (yodometil)-ciclopentano. La evidencia de RMN 1H (d6-DMSO) indico que el material obtenido fue la sal de clorhidrato, piperidina NH+ a 8 9,45 ppm.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,80min; MH+ 445

Ejemplo 64: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-{4-[1-(2-ciclohexNetN)-3-piperidmN]butN}-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen193

10 Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidmil)butil]-9H-purm-6-amma y (2-yodoetil)ciclohexano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,90min; MH+ 473

Ejemplo 65: 6-Amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[4-(3-piperidinil) butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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15 Preparado similarmente al Ejemplo 13 a partir de 2-{[(1S)-1-Metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H- purin-6-amina.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,51 min; MH+ 377

imagen195

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[4-(1-etil-3-piperidmil)butil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H- purin-6-amina.

5 CLEM (Sistema B): tRET = 1,54min; MH+ 405

Ejemplo 67: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-[5-(3-piperidmM)pentM]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen196

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(3-piperidmil)pentil]-9H-purm-6-amma. ClEm (Sistema B): tRET = 1,66min; MH+ 377

10 Ejemplo 68: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[5-(1-etil-3-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9-[5-(1-etil-3-piperidmil)pentil]-8-(metiloxi)-9H-purm-6- amina.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,67 min; MH+ 405

15 Ejemplo 69: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{5-[1-(1-metiletil)-3-piperidinil] pentM}-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen198

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9-{5-[1-(1-metiletil)-3-piperidmil]pentil}-8-(metiloxi)-9H- purin-6-amina.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,79 min; MH+ 419

imagen199

Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 1- yodopropano.

5 CLeM (Sistema B): tRET = 1,34 min; MH+ 363

Ejemplo 71: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil] metil}-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen200

Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 2- yodopropano.

10 CLEM (Sistema B): tRET = 1,32min; MH+ 363

Ejemplo 72: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-[(1-butM-4-piperidmM)metM]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen201

Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 1- yodobutano.

15 CLEM (Sistema B): tRET = 1,45 min; MH+ 377

Ejemplo 73: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-{[1-(2-metMpropM)-4-pipendmM]metM}-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen202

Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 1- yodo-2-metilpropano.

20 CLEM (Sistema B): tRET = 1,43 min; MH+ 377

5

10

15

20

25

imagen203

Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 1- bromo-3-metilpropano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,25 min; MH+ 349

Ejemplo 75: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[(1-ciclopentil-4-piperidinil) metN]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen204

Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y yodociclopentano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,45min; MH+ 389

Ejemplo 76: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-[(1-dclohexM-4-piperidmM)-metM]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen205

Se cargo yodociclohexano (0,1 mmol) en un tubo y una aKcuota (0,4 ml, 0,12 mmol) de una solucion de 2-(butiloxi)- 8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina (0,402 g mg, 1,2 mmol) suspendida en DMF (4,8 ml) se anadio a cada tubo. Se anaderon DIPEA (40 ^l, 0,229 mmol) y carbonato de potasio (46mg) a cada tubo, el tubo se calento a 50 °C durante 18 horas. Una porcion adicional de yodociclohexano (15 ^l) y DIPEA (40 ^l) se anadio y el calentamiento se continuo durante 18 horas mas. Se anadio DMSO (250 ^l) y la solucion y la mezcla se purificaron mediante Mass Directed AutoPrep (Procedimiento A). El disolvente se evaporo al vado usando Genevac. El residuo se volvio a disolver en 4M HCl/dioxano (0,2 ml), se tapo y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. La muestra se disolvio en 1:1 DMSO:MeOH y se purifico mediante MDAP (Procedimiento C) y el disolvente se evaporo al vado usando Genevac. El material se volvio a disolver en metanol (0,5 ml), y se aplico a la parte superior de 0,1 g SPE de aminopropilo (pre-acondicionado con metanol, 1,5 ml). El cartucho se eluyo con metanol (1,5 ml), el disolvente se retiro para dar el compuesto del trtulo (1,9 mg).

CLEM (Sistema B): tRET = 1,56min; MH+ 403

Ejemplo 77: 6-Amino-2-{[(1S)-1-Metilbutil]oxi}-9-(4-piperidinilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 40 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-

6-amina.

CLEM (Sistema D): tRET = 2,53min; MH+ 335

imagen207

5 Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[(1-etil-4-piperidinil)metil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H- purin-6-amina.

CLEM (Sistema D): tRET = 2,91 min; MH+ 363

Ejemplo 79: 6-Ammo-2-{[(1S)-1-metNbutN]oxi}-9-{[1-(1-metMetil)-4-piperidmM]metM}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen208

10 Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-{[1S-1-metilbutil]oxi}-9-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]metil}-8- (metiloxi)-9H-purin-6-amina.

CLEM (Sistema D): tRET = 2,98 min; MH+ 377

Ejemplo 80: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-[2-(1-propN-4-piperidmN)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen209

15 Se cargo 1-yodopropano (0,1 mmol) a un frasco y una aKcuota (0,4ml, 0,12mmol) of una solution de 2-(butiloxi)-8- (metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina (0,418 g mg, 1,2mmol) suspendida en DMF (4,8 ml) se anadio a cada tubo. Finalmente se anadio DIPEA (40 ^l, 0,229 mmol) a cada tubo, el tubo se calento a 50 °C durante 18 horas. Una portion adicional de 1-yodopropano (15 ^l) y DIPEA (20 ^l) se anadio a cada tubo y el calentamiento se continuo durante 18 horas mas. Se anadio DMSO (200 ^l) y la solucion y la mezcla se purificaron mediante Mass 20 Directed AutoPrep (Procedimiento A). El disolvente se evaporo al vado usando Genevac. El residuo se volvio a disolver en 4M HCl/dioxano (0,2 ml), se tapo y se llevo a reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. El material se volvio a disolver en metanol (0,5 ml), y se aplico a la parte superior de 0,1 g SPE de aminopropilo (pre- acondicionado con metanol, 1,5 ml). El cartucho se eluyo con metanol (1,5ml) y el disolvente se retiro para dar el 25 compuesto del trtulo (5,1 mg).

CLEM (Sistema B): tRET = 1,38 min; MH+ 377

imagen210

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9-{2-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]etil}-8-(metiloxi)-9H-purin- 6-amina.

5 CLEM (Sistema D): tRET = 2,27min; MH+ 377

Ejemplo 82: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-[2-(1-butN-4-piperidmN)etN]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen211

Se cargo 1-yodobutano (0,1 mmol) a un tubo y se anadio una aKcuota (0,4 ml, 0,12 mmol) de una solucion de 2- (butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina (0,418 g mg, 1,2 mmol) suspendida en DMF (4,8 ml).

10 Se anadio DIPEA (40 ^l, 0,229 mmol) y el tubo se calento a 50 °C durante 18 horas. Se anadio una porcion adicional de 1-yodobutano (15 ^l) y DIPEA (20 ^l) y el calentamiento se continuo durante 18 horas mas. Se anadio DMSO (200 ^l) y la mezcla se purifico mediante Mass Directed AutoPrep (Procedimiento A). El disolvente se evaporo al vado usando Genevac. El residuo se volvio a disolver en 4M HCl/dioxano (0,2 ml), se tapo y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de

15 soplado descendente de Radleys. La muestra se disolvio en 1:1 DMSO:MeOH y se purifico mediante MDAP (Procedimiento C) y el disolvente se evaporo al vado usando Genevac. El material se volvio a disolver en metanol (0,5 ml), y se aplico a 0,1 g SPE de aminopropilo (pre-acondicionado con metanol, 1,5ml). El cartucho se eluyo con metanol (1,5 ml), el disolvente se retiro para dar el compuesto del trtulo (4,8 mg).

CLEM (Sistema B): tRET = 1,50min; MH+ 391

20 Ejemplo 83: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{2-[1 -(2-metNpropM)-4-piperidmN]etM}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen212

Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 1- yodo-2-metilpropano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,47 min; MH+ 391

imagen213

Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 3- bromopentano.

5 CLEM (Sistema B): tRET = 1,53 min; MH+ 405

Ejemplo 85: 6-Ammo-2-(butiloxi)-9-{2-[1-(3-metilbutil)-4-piperidiml]etil}-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen214

Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 1- bromo-3-metilbutano.

10 CLEM (Sistema B): tRET = 1,60 min; MH+ 405

Ejemplo 86: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[2-(1-ciclopentil-4-piperidinil) etil]-7,9-dihidro-8tf-purin-8-ona

imagen215

Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y yodociclohexano.

15 CLEM (Sistema B): tRET = 1,49 min; MH+ 403

imagen216

Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y yodometilciclopentano.

5 CLEM (Sistema B): tRET = 1,62 min; MH+ 417

Ejemplo 88: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[2-(1-ciclohexil-4-piperidinil) etil]-7,9-dihidro-8W-purin-8-ona

imagen217

Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y yodociclohexano.

10 CLEM (Sistema B): tRET = 1,57 min; MH+ 417

Ejemplo 89: 6-Ammo-2-(butiloxi)-9-{2-[1-(2-ciclohexMetN)-4-piperidmM]etN}-7,9-dihidro-8W-purin-8-ona

imagen218

Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y (1-yodoetil)-ciclohexano.

15 CLEM (Sistema B): tRET = 1,85 min; MH+ 445

Ejemplo 90: 6-Amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[2-(4-piperidinil)-etil]-7,9-dihidro-8W-purin-8-ona

imagen219

Preparado similarmente al Ejemplo 40 a partir de 2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidmil)etil]-9H-purm- 6-amina.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,34 min; MH+ 349

10

15

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Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[2-(1-etil-4-piperidmil)etil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H- purin-6-amina.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,34 min; MH+ 377

imagen221

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-{2-[1-(1-metiletil)-4-piperidmil]etil}-8- (metiloxi)-9H-purin-6-amina.

CLEM (Sistema D): tRET = 2,51 min; MH+ 391

imagen222

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidmil)propil]-9H-purm-6-amma. ClEm (Sistema D): tRET = 2,10 min; MH+ 349

imagen223

5

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 1-yodopropano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,70 min; MH+ 391

5 Ejemplo 95: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil] propil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen224

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 2-yodopropano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,69 min; MH+ 391

10 Ejemplo 96: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-[3-(1-butM-4-piperidmM)-propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen225

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 1-yodobutano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,75 min; MH+ 405

15 Ejemplo 97: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-{3-[1-(2-metMpropN)-4-piperidmM]propil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen226

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 1-yodo-2-metilpropano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,72 min; MH+ 405

20 Ejemplo 98: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-{3-[1-(1-etMpropM)-4-piperidmil]propM}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen227

Preparado similarmente al Ejemplo 35 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y

3-bromopentano.

imagen228

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 5 1-bromo-3-metilbutano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,78 min; MH+ 419

Ejemplo 100: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[3-(1-ciclopentil-4-piperidinil) propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 10 yodociclopentano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,73 min; MH+ 417

Ejemplo 101: 6-Amino-2-(butMoxi)-9-{3-[1-(cidopentMmetM)-4-piperidmM]propM}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen230

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 15 (yodometil)-ciclopentano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,79 min; MH+ 431

Ejemplo 102: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[3-(1-ciclohexil-4-piperidinil) propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen231

Preparado similarmente al Ejemplo 35 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 20 yodociclohexano.

CLEM (Sistema A): tRET = 0,78 min; MH+ 431

imagen232

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 2-(yodoetil)-ciclohexano.

5 CLEM (Sistema A): tRET = 0,89 min; MH+ 459

Ejemplo 104: 6-Ammo-2-{[(1S)-1-metNbutN]oxi}-9-[3-(4-piperidmN) propN]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen233

Preparado similarmente al Ejemplo 40 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H- purin-6-amina.

10 CLEM (Sistema D): tRET = 2,77 min; MH+ 363

Ejemplo 105: 6-Ammo-9-[3-(1-etN-4-piperidmN)propN]-2-{[(1S)-1-metNbutN]oxi}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen234

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[3-(1-etil-4-piperidinil)propil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)- 9H-purin-6-amina.

15 CLEM (Sistema D): tRET = 3,10 min; MH+ 391

Ejemplo 106: 6-Ammo-2-{[(1S)-1-metNbutN]oxi}-9-{3-[1-(1-metNetN)-4-piperidmN]propN}-7,9-dihidro-8H-purin-8- ona

imagen235

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-{3-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]propil}-8- 20 (metiloxi)-9H-purin-6-amina.

CLEM (Sistema D): tRET = 3,17 min; MH+ 405

imagen236

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidiml)butil]-9H-purin-6-amina. CLEM (Sistema B): tRET = 1,40 min; MH+ 363

5 Ejemplo 108: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-[4-(1-propM-4-piperidmM)-butM]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen237

Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidiml)butil]-9H-purin-6-amma y 1-yodopropano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,57 min; MH+ 405

10 Ejemplo 109: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-{4-[1-(1-metMetM)-4-piperidmM]butM}-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen238

Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidiml)butil]-9H-purin-6-amma y 2-yodopropno.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,55 min; MH+ 405

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Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 1-yodobutano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,67 min; MH+419

Ejemplo 111: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-{4-[1-(2-metMpropM)-4-piperidmN]butil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 1-yodo-2-metilpropano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,64 min; MH+419

Ejemplo 112: 6-Ammo-2-(butNoxi)-9-{4-[1-(1-etMpropM)-4-piperidmM]butil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen241

Se cargo 3-bromopentano (0,1 mmol) en un tubo y se anadio una aKcuota (0,4 ml, 0,12 mmol) de una solucion de 2- (butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina (0,452 g mg, 1,2 mmol) suspendida en DMF (4,8 ml). Se anadio DIPEA (40 ^l, 0,229 mmol) y se calento a 50 °C durante 18 horas. Se anadio una porcion adicional de 3- bromopentano (15 ^l) y DIPEA (40 ^l) y el calentamiento se continuo durante 18 horas mas. Se anadio carbonato de potasio (46 mg) y el calentamiento se continuo durante 72 horas mas. Se anadio DMSO (200 ^l) y la mezcla resultante se filtro, la solucion se purifico a traves de Mass Directed AutoPrep (Procedimiento A). El disolvente se evaporo al vado usando Genevac. El residuo se volvio a disolver en 4M HCl/dioxano (0,2 ml), se tapo y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. La muestra se disolvio en 1:1 DMSO:MeOH y se purifico mediante MDAP (Procedimiento C) y el disolvente se evaporo al vado usando Genevac. El material se volvio a disolver en metanol (0,5 ml), y se aplico a 0,1 g SPE de aminopropilo (pre-acondicionado con metanol, 1,5 ml). El cartucho se eluyo con metanol (1,5 ml), el disolvente se retiro para dar el compuesto del trtulo (5,9 mg).

imagen242

Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 5 1-bromo-3-metilbutano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,75 min; MH+ 433

Ejemplo 114: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[4-(1 -ciclopentil-4-piperidinil) butil]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona

imagen243

Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 10 yodociclopentano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,65 min; MH+ 431

Ejemplo 115: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{4-[1 -(ciclopentilmetil)-4-piperidinil]butil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 15 yodometilciclopentano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,77 min; MH+ 445

imagen245

Preparado similarmente al Ejemplo 112 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y yodociclohexano.

5 CLEM (Sistema B): tRET = 1,74 min; MH+ 445

Ejemplo 117: 6-Amino-2-(butNoxi)-9-{4-[1-(2-ciclohexNetN)-4-piperidmN]butN}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y (2-yodoetil)-ciclohexano.

10 CLEM (Sistema B): tRET = 1,99 min; MH+ 473

Ejemplo 118: 6-Ammo-2-{[(1S)-1-metNbutN]oxi}-9-[4-(4-piperidmN)butN]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin- 6-amina.

15 CLEM (Sistema B): tRET = 1,45 min; MH+ 377

imagen248

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[4-(1-etil-4-piperidinil)butil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H- purin-6-amina.

5 CLEM (Sistema B): tRET = 1,45 min; MH+ 377

Ejemplo 120: 6-Ammo-2-(butMammo)-9-[4-(4-piperidmil)butM]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de N2-butil-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-2,6-diamina. CLEM (Sistema B): tRET = 1,17 min; MH+ 362

10 Ejemplo 121: 6-Amino-2-(butilamino)-9-[4-(1 -etil-4-piperidinil)-butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de ^2-butil-9-[4-(1-etil-4-piperidinil)butil]-8-(metiloxi)-9H-purin-2,6- diamina.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,19 min; MH+ 390

15 Ejemplo 122: 6-Ammo-2-(butMoxi)-9-[5-(4-piperidmil)pentM]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina. CLEM (Sistema B): tRET = 1,52 min; MH+ 377

imagen252

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina y yodoetano.

5 CLEM (Sistema B): tRET = 1,59 min; MH+ 405

Ejemplo 124: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[5-(1-propil-4-piperidinil) pentil]-7,9-dihidro-8W-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina y 1-yodopropano.

10 CLEM (Sistema B): tRET = 1,68 min; MH+ 419

Ejemplo 125: 6-Ammo-2-(butiloxi)-9-{5-[1-(1-metNetN)-4-piperidmM]pentN}-7,9-dihidro-8W-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina y 2-yodopropano.

15 CLEM (Sistema B): tRET = 1,66 min; MH+ 419

Ejemplo 126: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[5-(1-butil-4-piperidinil) pentil]-7,9-dihidro-8W-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina y 1-yodobutano.

20 CLEM (Sistema B): tRET = 1,78 min; MH+ 433

imagen256

Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina y 5 1-yodo-2-metilpropano. La evidencia de RMN 1H (cf6-DMSO) indico que el material obtenido fue la sal de clorhidrato, piperidina NH+ a 5 9,4 ppm.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,75 min; MH+ 433

Ejemplo 128: 6-ammo-2-(butiloxi)-9-{5-[1-(3-metilbutil)-4-piperidmil]pentil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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10 Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina y 1-bromo-3-metilbutano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,86 min; MH+ 447

Ejemplo 129: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[5-(1-ciclopentil-4-piperidinil) pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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15 Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina y yodociclopentano.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,75 min; MH+ 445

Ejemplo 130: clorhidrato de 6-ammo-2-(butiloxi)-9-{5-[1-(ciclopentilmetil)-4-piperidiml]pentil}-7,9-dihidro-8H- purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina y yodometilciclopentano. La evidencia de RMN 1H (cfe-DMSO) indico que el material obtenido fue la sal de clorhidrato, piperidina NH+ a 5 9,6 ppm.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,87 min; MH+ 459

5 Ejemplo 131: clorhidrato de 6-ammo-2-(butNoxi)-9-{5-[1-(2-ciclohexNetN)-4-piperidmN]pentN}-7,9-dihidro-8H- purin-8-ona

imagen260

Se cargo (2-yodoetil)ciclohexano (0,1 mmol) a un tubo y se anadio una alfcuota (0,5 ml, 0,12 mmol) de una solucion de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina (0,435g mg, 1,2 mmol) suspendida en DMF (6 10 ml). Se anadio DIPEA (40 pl, 0,229 mmol) y se calento a 50 °C durante 18 horas. Se anadio una porcion adicional de 1-yodopropano (80 pl) y DIPEA (20 pl) y el calentamiento se continuo durante 18 horas mas. Se anadio DMSO (200 pl) y la solucion y la mezcla se purificaron mediante Mass Directed AutoPrep (Procedimiento A). El disolvente se evaporo al vado usando Genevac. El residuo se volvio a disolver en 4M HCl/dioxano (0,2 ml), se tapo y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se seco bajo una corriente de nitrogeno en el aparato de 15 soplado descendente de Radleys. El material se volvio a disolver en metanol (0,5 ml), y se aplico a 0,1 g SPE de aminopropilo (pre-acondicionado con metanol, 1,5 ml). El cartucho se eluyo con metanol (1,5 ml) y el disolvente se retiro. La muestra se volvio a disolver en 4M HCl en dioxano (100 pl) y se evaporo a sequedad para dar el compuesto del trtulo (2,5 mg).

CLEM (Sistema A): tRET = 1,04 min; MH+ 487

20 Ejemplo 132: clorhidrato de 6-ammo-2-(butNoxi)-9-[6-(4-piperidmN)hexN]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen261

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[6-(4-piperidinil)hexil]-9H-purin-6-amina. CLEM (Sistema B): tRET = 1,61 min; MH+ 391

Ejemplo 133: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[6-(1-etil-4-piperidinil)hexil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

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Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9-[6-(1-etil-4-piperidinil)hexil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6- amina.

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CLEM (Sistema B): tRET = 1,65 min; MH+ 419 Ejemplo 134: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{6-[1 -(1-metiletil)-4-piperidinil]hexil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

imagen263

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9-{6-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]hexil}-8-(metiloxi)-9H- purin-6-amina.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,70 min; MH+ 433

imagen264

Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 4-{4-[6-amino-2-[(1-metiletil)oxi]-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]butil}-1- piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo.

CLEM (Sistema B): tRET = 1,17 min; MH+ 349

Datos biologicos

Los compuestos de la invention se probaron para la actividad biologica in vitro segun los siguientes ensayos, o ensayos similares:

Ensayo para la induction de interferon a usando celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP) humanas crio- conservadas

Preparation de compuestos

Los compuestos se disolvieron en DMSO. Se prepararon diluciones dobles seriadas con DMSO y se anadieron 0,25 ^l en placas de polipropileno de Greiner transparentes de 384 pocillos.

Preparacion de CMSP

Se obtuvieron muestras de sangre de hasta 200 ml de donantes humanos sanos. Se recubrieron gradientes de Ficoll de 15 ml en tubos Leucosep con la sangre completa en volumenes de 25 ml y se centrifugaron a 1000 g durante 20 min. Se retiraron cuidadosamente las celulas en la banda en la superficie de separation plasma/Histopaque y se lavaron dos veces con PBS (se centrifugo a 400 g durante 5 min para la recoleccion). El sedimento final se re- suspendio en medio de congelation (90 % de suero inactivado por calor, 10 % de DMSO) a una concentration de celulas de 4x107 celulas/ml. Entonces, las celulas re-suspendidas se crio-preservaron (congelaron) usando un congelador de velocidad controlada y se guardaron a -140 °C durante hasta 4 meses.

Incubation y ensayo para interferon-a

Inmediatamente antes del ensayo, los viales de CMSP crio-preservadas (congeladas) se descongelaron

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rapidamente en un bano de agua a 37 °C. Se preparo y se conto una dilucion 1:10 de las celulas en azul de tripano. Entonces, las CMSP se diluyeron en medio de crecimiento [RPMI 1640 que contema suero bovino fetal al 10 % (Invitrogen), penicilina + estreptavidina (n.° de catalogo de Gibco 25030-024, 1:50), L-glutamina 2 mm y 1000 unidades/ml de IFN-gamma humano recombinante (catalogo de Preprotech n.° 300-02)] hasta una densidad de 1 x 106 celulas/ml y se anadieron 50 pl/cavidad a placas de polipropileno de Greiner transparentes de 384 pocillos que conteman 0,25 pl de DMSO o compuesto de ensayo en 0,25 pl de DMSO. La concentracion final superior del compuesto fue normalmente 50 uM o 5 uM (para obtener un ajuste de curva para compuestos altamente activos). Las placas se incubaron durante 24 h a 37 °C en 5 % de CO2,

Se uso un inmunoensayo de multiples isoformas para cuantificar IFN-a en sobrenadantes de CMSP. El anticuerpo policlonal de conejo contra IFN-a humano (numero de catalogo 31101, Stratech Scientific) se diluyo 1:10000 en tampon de ensayo (RPMI 1640 que contema suero bovino fetal al 10 %, Invitrogen) y a cada cavidad se anadieron 20 pl de una placa GAR (recubierta con anticuerpo anti-conejo de cabra) de 384 pocillos de pocillos pequenos individuales de MSD (Meso-Scale Discovery). La placa se incubo durante 1 h a temperatura ambiente con agitacion vigorosa. Tras tres lavados con PBS, a cada cavidad de la placa se anadieron 20 pl de sobrenadante de celulas. Entonces, la placa se incubo durante 1 h a temperatura ambiente con agitacion vigorosa. Un par de anticuerpos monoclonales para IFN-a (numeros de catalogo 21100 y 21112, Stratech Scientific) se marcaron con sulfo-TAG (MSD) diluido 1:1000 en tampon de ensayo y a cada cavidad de la placa se anadieron 20 pl. La placa se incubo adicionalmente durante 1 h a temperatura ambiente con agitacion vigorosa. Tras tres lavados con PBS, a cada cavidad se anadieron 30 pl de x2 de tampon T (MSD) y la placa se leyo en un lector de placas MSD Sector 6000.

Los datos se normalizaron a controles de placa internos de resiquimod 1 pM (n=16) y DMSO (n=16). Los valores de pCE50 se derivaron del ajuste de curva de 4 parametros con IRLS en ActivityBase a partir de una dilucion doble seriada de 11 puntos de compuestos de ensayo.

Resultados

Los ejemplos 1 a 135 han mostrado tener un pCE50 media de > 5,8.

Ensayo para la induccion de interferon-a y TNF-a usando celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP) humanas frescas

Preparacion de compuestos

Los compuestos se disolvieron y se diluyeron en serie en DMSO dando 100x el intervalo de concentracion requerido usando un Biomek 2000. 1 pl de compuesto de ensayo se transfirio a placas de cultivo de tejido de 96 pocillos usando un Biomek FX. Cada compuesto se ensayo por duplicado para cada donante. Cada placa contuvo una serie de dilucion del agonista de RST7/8 resiquimod como patron y la columna 11 contuvo 1 pl de resiquimod 200 pM (dando una concentracion final de 2 pM, usada para definir la respuesta maxima aproximada para resiquimod).

Preparacion de CMSP

Se recogieron muestras de sangre de dos donantes humanos en heparina sodica (10 U/ml). Se recubrieron 15 ml de Histopaque en tubos Leucosep con volumenes de 25 ml de sangre completa que se centrifugaron a 800 g durante 20 min y cuidadosamente se retiro la banda en la superficie de separacion plasma/Histopaque. Las celulas recogidas se centrifugaron a 2500 rpm durante 10 min y el sedimento se re-suspendio en 10 ml de medio (RPMI 1640 (baja endotoxina) complementado con 10 % v/v de suero bovino fetal (SBF, bajo en endotoxina), 100 U/ml de penicilina G, 100 pg/ml de estreptomicina, L-glutamina 10 mM y 1x aminoacidos no esenciales). Se preparo una dilucion 1:20 de las celulas usando azul de tripano y las celulas se contaron usando un hemocitometro. Las CMSP se diluyeron dando una concentracion final de 2 x 106/ml y 100 pl de esta suspension de celulas se anadio a pocillos que conteman 1 pl de compuesto de ensayo diluido.

Incubacion y ensayo para interferon-a y TNF-a

Las preparaciones de celulas se incubaron durante 24 h (37 °C, 95 % de aire, 5 % de CO2) despues de que una muestra del sobrenadante se retirara usando el Biomek FX y se ensayaron para IFN-a y TNF-a usando la plataforma de ensayo de electroquimioluminiscencia de MSD (Mesoscale Discovery). El ensayo de IFN-a se llevo a cabo similarmente al descrito anteriormente. El ensayo de TNF-a se llevo a cabo como por las instrucciones del kit (n.° de catalogo K111BHB).

La citocina liberada se expreso como un porcentaje del control de resiquimod 2 pM (columna 11). Este porcentaje se represento frente a la concentracion de compuestos y el pCE50 para la respuesta determinada por el ajuste de curva por mmimos cuadrados no lineales. Para las respuestas de IFN-a generalmente se selecciono un modelo logfstico de 4 parametros. Para las respuestas de TNF en las que se obtuvo una clara respuesta maxima (es decir, se observo una meseta bien definida en la respuesta), entonces generalmente se uso un modelo de 4 parametros. Si la asmtota superior de la curva no estaba bien definida, entonces el ajuste de curva se obligo generalmente a una respuesta maxima del 100 % (es decir, a la respuesta a resiquimod 2 pM) o a la respuesta de la mayor

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concentracion probada si esta era mayor que la respuesta de resiquimod. Algunas curvas tuvieron forma de campana para una o ambas citocinas y generalmente se excluyeron del ajuste los datos de citocinas en la pendiente descendente de la respuesta con forma de campana (es decir, concentraciones por encima de las que dan la respuesta maxima), normalmente con la excepcion de la concentracion inmediatamente superior a la respuesta de pico. Por tanto, el ajuste de curva se concentro en la pendiente ascendente de la curva de respuesta a dosis.

Resultados

Los ejemplos 1, 7, 8, 23, 24, 29, 81, y 135 mostraron pCEso medios para la induccion de IFN-a y TNF-a de >7 y <6 respectivamente. Los ejemplos 9, 10, 30, 69, 92, 95, y 102 mostraron pCEso medios para la induccion de IFN-a y TNF -a de >8 y <6 respectivamente. Los ejemplos 32, 38, 94, y 108 mostraron pCE50 medios para la induccion de IFN-a y TNF-a de >9 y <6 respectivamente. Los ejemplos 18, 41,42, 66, 91, 104, 106, 119, y 122 mostraron pCE50 medios para la induccion de IFN-a y TNF-a de >9,5 y <7,5 respectivamente.

Ensayo de citocinas impulsadas por alergenos usando celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP) humanas frescas de voluntarios atopicos

Se desarrollo un ensayo basado en el co-cultivo de celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP) derivadas de donantes humanos atopicos con alergeno y compuestos de ensayo. Despues de 5-6 dfas de cultivo, los sobrenadantes de celulas se ensayaron para una variedad de citocinas.

Preparacion de compuestos

Los compuestos se disolvieron en DMSO, luego se diluyeron en serie en medio de crecimiento (medio RPMI 1640 complementado con 100 U/ml de penicilina G, 100 |ig/ml de estreptomicina, L-glutamina 10 mM) dando 4x el intervalo de concentracion requerido en presencia de DMSO al 0,04 %. Cada compuesto se ensayo por triplicado a todas las concentraciones.

Preparacion de CMSP

Se centrifugo sangre humana desfibrinada de voluntarios que se sabfa que eran alergicos al pasto Timothy a 2500 rpm durante 15 minutos. La capa superior de suero se recogio y se inactivo por calor a 56 °C durante 30 minutos (suero autologo IC). La capa inferior de celulas se re-suspendio en 50 ml de PBS (+Ca + Mg), se cubrieron 25 ml de sangre diluida sobre 20 ml de Lymphoprep en tubos de 50 ml, luego se centrifugaron a 2500 rpm durante 20 minutos a TA. Se retiro cuidadosamente la banda en la superficie de separacion suero/Lymphoprep. Las celulas recogidas se lavaron con PBS y se re-suspendieron a 4 x 106/ml en medio de crecimiento con suero autologo IC. Las CMSP se sembraron a 0,4 x 106 celulas/cavidad en placas planas de 96 pocillos en presencia de 10 pg/ml de antfgeno de pasto Timothy (Alk Abello) y los compuestos de ensayo a concentraciones apropiadas en un volumen total de 200 pl.

Incubacion y ensayos de citocinas

Las placas se incubaron a 37 °C en 5 % de CO2 durante hasta 6 dfas. El medio de celulas de cada cavidad se recogio y se almaceno a -20 °C antes del analisis. Las citocinas y las quimiocinas en sobrenadantes se detectaron usando placas de 10 pocillos de Meso Scale Discovery para citocinas TH1/Th2 humanas.

En el ensayo anterior, los datos de estudios por separado con CMSP de al menos dos donadores alergicos, los ejemplos 8, 9, 10 y 92 mostraron reducir la produccion de las citocinas Th2, IL-5 e IL-13, en una forma de respuesta de dosis con una reduccion de > 50 % observada a < 0,008 pM para IL-5 y de < 0,04 pM para IL-13 comparado con el control de alergeno.

Claims

5

10

15

20

25

1. Un compuesto de formula (I):

imagen1

en la que:

R1 es alquil C1-6-amino, o alcoxi C1-6; R2 es un grupo que tiene la estructura:

imagen2

n es un numero entero que tiene un valor de 1 a 6:

Het es un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene un atomo de nitrogeno, en el que Het esta unido al resto -(CH2)n- en cualquier atomo de carbono del heterociclo;

R3 es hidrogeno, alquilo C1-8, o cicloalquil C3-7-alquilo C0-6;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alergica y asma, enfermedades infecciosas, y cancer.
2. Un compuesto de formula (I’):

imagen3

en la que:

R1’ es alquil C1-6-amino, o alcoxi C1-6; R2’ es un grupo que tiene la estructura:

imagen4

n’ es un numero entero que tiene un valor de 1 a 6:

Het’ es un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene un atomo de nitrogeno, en el que Het’ esta unido al resto -(CH2)n- en cualquier atomo de carbono del heterociclo;

R3’ es hidrogeno, alquilo C1-8, o cicloalquil C3-7-alquilo C0-6;

y una sal del mismo;

con la condition de que un compuesto de formula (I’) no sea 2-butoxi-7,8-dihidro-9-[2-(piperidin-2-il)etil]-8- oxoadenina.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, o una sal del mismo, en el que R1’ es n-butiloxi.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, o una sal del mismo, en el que R1’ es (1 S)-1-metilbutoxi.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, o una sal del mismo, en el que n’ es 2, 3, o 4.

5

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15

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25

30

35

40
6. Un compuesto de acuerdo con etilo.
7. Un compuesto de acuerdo con 1-metiletilo.
8. Un compuesto de acuerdo con hidrogeno.
9. Un compuesto de acuerdo con n-propilo.
10. Un compuesto seleccionado de la lista que consiste en:

6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(1-etil-4-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-9-[2-(1-etil-4-piperidinil)etil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-{2-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[3-(4-piperidinil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-{3-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]propil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona,

y;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(1-propil-4-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; y sales del mismo.
11. Un compuesto seleccionado de la lista que consiste en:

6-amino-2-(butiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[2-(4-piperidinil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[3-(4-piperidinil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[4-(4-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; y

clorhidrato de 6-amino-2-(butiloxi)-9-[6-(4-piperidinil)hexil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

y sales del mismo.
12. Un compuesto que es 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-(4-piperidinilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona o una sal del mismo.
13. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
14. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias.
15. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas diluyentes o vehnculos farmaceuticamente aceptables.
16. Una composicion de vacuna que comprende un antfgeno o una composicion de antfgeno y un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad en un paciente sujeto humano que padece de o es susceptible a enfermedad.
17. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la produccion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias.

una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o una sal del mismo, en el que R3 es

una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o una sal del mismo, en el que R3’ es

una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o una sal del mismo, en el que R3’ es

una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o una sal del mismo, en el que R3’ es