ES2561631T3 - Compuestos de naftiridin-2(1H)-ona útiles como agentes antibacterianos - Google Patents
Compuestos de naftiridin-2(1H)-ona útiles como agentes antibacterianos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2561631T3 ES2561631T3 ES10700863.3T ES10700863T ES2561631T3 ES 2561631 T3 ES2561631 T3 ES 2561631T3 ES 10700863 T ES10700863 T ES 10700863T ES 2561631 T3 ES2561631 T3 ES 2561631T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- piperidinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 220
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- -1 3-pyridinyl substituent Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 17
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 9
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- IBFIHPGBKKALPU-GHTZIAJQSA-N 1-[2-[(3r,4s)-4-[[5-chloro-6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]methylamino]-3-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-7-fluoro-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(CO)=NC=C1CN[C@@H]1[C@H](O)CN(CCN2C(C=CC3=NC=C(F)C=C32)=O)CC1 IBFIHPGBKKALPU-GHTZIAJQSA-N 0.000 claims 1
- VNPCJLHEMJVLPX-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=C2NC(=O)C=CC2=C1 VNPCJLHEMJVLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIKJBFPPZUHIBL-UHFFFAOYSA-N [5-(aminomethyl)-3-chloropyridin-2-yl]methanol Chemical compound NCC1=CC(Cl)=C(CO)N=C1 GIKJBFPPZUHIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 85
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 30
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- JQRMDKQUMQGSNL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(dimethoxymethyl)-2-methylpyridine Chemical compound COC(OC)C1=CN=C(C)C(Br)=C1 JQRMDKQUMQGSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJTOYQGBYZLLNY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(hydroxymethyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound OCC1=NC=C(C=O)C=C1Br RJTOYQGBYZLLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUJPCWGKHFMVQQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-(hydroxymethyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound OCC1=NC=C(C=O)C=C1Cl IUJPCWGKHFMVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- MLTCALYMVICSBJ-JGVFFNPUSA-N tert-butyl n-[(3r,4s)-3-hydroxypiperidin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCNC[C@H]1O MLTCALYMVICSBJ-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMPUDTYJUOWOTB-SIKLNZKXSA-N 1-[2-[(3r,4s)-4-[[5-chloro-6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]methylamino]-3-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-7-methoxy-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound N([C@H]1CCN(C[C@H]1O)CCN1C(=O)C=CC2=NC=C(C=C21)OC)CC1=CN=C(CO)C(Cl)=C1 SMPUDTYJUOWOTB-SIKLNZKXSA-N 0.000 description 3
- VBLOXTXVFUVKAI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methylpyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=NC=C1C1OCCO1 VBLOXTXVFUVKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 3
- 108700035964 Mycobacterium tuberculosis HsaD Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQWUUJPJTJJXFH-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-5-(1,3-dioxolan-2-yl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=C(Cl)C(CO)=NC=C1C1OCCO1 UQWUUJPJTJJXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 3
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUUDHTSBRGWXSI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)ethyl]-7-fluoro-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C1CC(N)CCN1CCN1C(=O)C=CC2=NC=C(F)C=C21 DUUDHTSBRGWXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJJMDOBNWMDNHB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=C(Cl)C=C1C1OCCO1 NJJMDOBNWMDNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQQPWMOSEJDXFC-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-5-(dimethoxymethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=CN=C(CO)C(Br)=C1 DQQPWMOSEJDXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NJEGANRYWFIXRM-SREVYHEPSA-N (z)-1-(3-amino-6-methoxypyridin-2-yl)-3-(dimethylamino)-2-fluoroprop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(=O)C(\F)=C\N(C)C)=N1 NJEGANRYWFIXRM-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- DOICGHIWDPFTDA-SREVYHEPSA-N (z)-3-(dimethylamino)-2-fluoro-1-(6-methoxy-3-nitropyridin-2-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)C(\F)=C\N(C)C)=N1 DOICGHIWDPFTDA-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUKRIDVSUJSBK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)ethyl]-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C1CC(N)CCN1CCN1C(=O)C=CC2=NC=CC=C21 WZUKRIDVSUJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFJIAFVOBOCFY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)ethyl]-7-methoxy-1,5-naphthyridin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC(OC)=CN=C2C=CC(=O)N1CCN1CCC(N)CC1 ZRFJIAFVOBOCFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVZPLJHAWVTNR-SMDDNHRTSA-N 1-[2-[(3r,4s)-4-amino-3-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](N)CCN1CCN1C(=O)C=CC2=NC=CC=C21 SFVZPLJHAWVTNR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- SEHICGDIUHOSDX-SWLSCSKDSA-N 1-[2-[(3r,4s)-4-amino-3-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-7-methoxy-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C12=CC(OC)=CN=C2C=CC(=O)N1CCN1CC[C@H](N)[C@H](O)C1 SEHICGDIUHOSDX-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- RYNUEOGCZACBFL-KJWOGLQMSA-N 1-[2-[(3s,4r)-4-amino-3-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-7-methoxy-1,5-naphthyridin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC(OC)=CN=C2C=CC(=O)N1CCN1CC[C@@H](N)[C@@H](O)C1 RYNUEOGCZACBFL-KJWOGLQMSA-N 0.000 description 1
- JGHSRCGRGHPLJC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[[5-chloro-6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]methylamino]piperidin-1-yl]ethyl]-7-fluoro-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(CO)=NC=C1CNC1CCN(CCN2C(C=CC3=NC=C(F)C=C32)=O)CC1 JGHSRCGRGHPLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVYWHGHYFLQLQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[[5-chloro-6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]methylamino]piperidin-1-yl]ethyl]-7-methoxy-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C12=CC(OC)=CN=C2C=CC(=O)N1CCN(CC1)CCC1NCC1=CN=C(CO)C(Cl)=C1 KVYWHGHYFLQLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RYQMVLSBVFPJHP-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethoxy-1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC(OC)=NC2=CC(OC)=CN=C21 RYQMVLSBVFPJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEPLKWWRCOYZCA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-1,5-naphthyridin-1-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C=CC(=O)N(CC=O)C2=C1 YEPLKWWRCOYZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNHTYGLBAHGLLH-UHFFFAOYSA-N 2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naphthyridin-1-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC(=O)N(CC=O)C2=CC(F)=CN=C21 DNHTYGLBAHGLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYYYRSDKMFHTD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-2-oxo-1,5-naphthyridin-1-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC(=O)N(CC=O)C2=CC(OC)=CN=C21 VDYYYRSDKMFHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXVRVNUJKJZEE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-(6-methoxy-3-nitropyridin-2-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)CF)=N1 LZXVRVNUJKJZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYBYNVQWRLVUCY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,5-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=NC(OC)=CC=C21 XYBYNVQWRLVUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICICPQMOHGWGHA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(dimethoxymethyl)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC(OC)C1=CC(Br)=C(C)[N+]([O-])=C1 ICICPQMOHGWGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZXHFOPWZZWASH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-6-methoxy-1h-1,5-naphthyridin-4-one Chemical compound N1=CC(F)=C(O)C2=NC(OC)=CC=C21 BZXHFOPWZZWASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOKBWADWPYRVJS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)C=C1Br YOKBWADWPYRVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSMACLPPRSQXHH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-1,5-naphthyridin-4-one Chemical compound N1C=CC(=O)C2=NC(OC)=CC=C21 SSMACLPPRSQXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHBAZQRMLAHIPL-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=CC(F)=CN=C21 UHBAZQRMLAHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNKDUBTSNDYCD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-methoxy-1,5-naphthyridine Chemical compound N1=CC(F)=CC2=NC(OC)=CC=C21 JRNKDUBTSNDYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIILCZQUUQHSEN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1h-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=CC(OC)=CN=C21 JIILCZQUUQHSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPQMRRPAOIGXFW-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-methoxy-1,5-naphthyridine Chemical compound N1=CC=C(Br)C2=NC(OC)=CC=C21 HPQMRRPAOIGXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- CRCDVRRJIORYQS-UHNVWZDZSA-N [(3R,4S)-3-hydroxypiperidin-4-yl] carbamate Chemical compound C(N)(O[C@@H]1[C@@H](CNCC1)O)=O CRCDVRRJIORYQS-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 1
- XLTYXMRRKLJRNE-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CC(=O)OC(C)=O XLTYXMRRKLJRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N carbane Chemical compound [10CH4] VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N i-Pr2C2H4i-Pr2 Natural products CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YTTJCOUJWHPIKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naphthyridin-1-yl)ethyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCN1C(=O)C=CC2=NC=C(F)C=C21 YTTJCOUJWHPIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** representación de la estereoquímica relativa en donde, en la fórmula (I): R1 significa hidrógeno, halo o alcoxi-C1-3-; R2 significa hidrógeno o hidroxi; Ar significa un grupo seleccionado de: fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo y tiofenilo; en donde Ar está sustituido con un primer sustituyente R3, en el que R3 significa hidroxialquilo C1-5; Ar está opcionalmente sustituido con un segundo sustituyente R4 seleccionado de halo, CF3, alquilo C1-3, nitro y alcoxi C1-3-; y si R2 es hidrógeno, entonces R5 es hidrógeno o alquilo C1-3, y si R2 es hidroxilo, entonces R5 es hidrógeno.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Compuestos de naftiridin-2(1H)-ona útiles como agentes antibacterianos Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos, composiciones que los contienen, a su uso terapéutico, incluido su uso como antibacterianos, por ejemplo en el tratamiento de la tuberculosis, y a métodos para la preparación de tales compuestos.
Antecedentes de la invención
Las publicaciones de patente PCT W002/08224, W002/50061, WO02/56882, W002/96907, W02003/087098, W02003/010138, W02003/064421, W02003/064431, W02004/002992, W02004/002490, W02004/014361,
W02004/041210, W02004/096982, W02002/050036, W02004/058144, W02004/087145, W02006/002047,
W02006/014580, W02006/010040, W02006/017326, W02006/012396, W02006/017468, W02006/020561,
W02006/081179, W02006/081264, W02006/081289, W02006/081178, W02006/081182, WO01/25227,
W002/40474, W002/07572, W02004/024712, W02004/024713, W02004/035569, W02004/087647,
W02004/089947, W02005/016916, W02005/097781, W02006/010831, W02006/021448, W02006/032466,
W02006/038172, W02006/046552, W02006/099884, W02006/105289, W02006/081178, W02006/081182,
W02007/016610, W02007/081597, W02007/071936, W02007/115947, W02007/118130, W02007/122258 y W02007/138974 (= EP-A-2022793) describen derivados de quinolina, naftiridina, morfolina, ciclohexano, piperidina y piperazina, así como compuestos tricíclicos de anillos condensados, que poseen actividad antibacteriana. El documento W02004/104000 describe compuestos tricíclicos de anillo condensado capaces de actuar selectivamente sobre los receptores de cannabinoides. El documento W02009/090222 describe compuestos de naftiridona-2(1H)-ona que tienen actividad antibacteriana.
Durante más de medio siglo, se ha dispuesto de medicamentos sintéticos para tratar la tuberculosis, pero la incidencia de la enfermedad sigue aumentando en todo el mundo. Se estima que en 2004, 24.500 personas desarrollaron la enfermedad activa y cerca de 5.500 murieron cada día por TBC (Organización Mundial de la Salud, Control Global de la Tuberculosis: Vigilancia, Planificación, Financiación. Informe OMS 2006, Ginebra, Suiza, ISBN 92-4 156314-1). El aumento de la incidencia está siendo reforzado por la co-infección por VIH (Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535) y 31% de los casos de muerte de pacientes con SIDA en África se puede atribuirá la TBC (Corbett, E. L.; Watt, C. J.; Catherine, J.; Walker, N.; MaherD.; Williams, B. G.; Raviglione, M. C.; Dye, C. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A.; Raffalli, J.; Riley, T.; Kiehn, T. E.; Armstrong, D. Clin. Microbio!. Rev. 1995, 8, 180). Cuando a ello se suma la aparición de cepas de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes a medicamentos (MDR-TB, por sus siglas en inglés), la escala del problema aumenta. Se cumple ahora más de una década que la OMS declaró la TBC como “una emergencia sanitaria global" (Organización Mundial de la Salud, Control Global de la Tuberculosis: Vigilancia, Planificación, Financiación. Informe OMS 2006, Ginebra, Suiza, ISBN 92-4 156314-1).
Las limitaciones de la terapia y la prevención de la tuberculosis son bien conocidas. La vacuna disponible actualmente, BCG, se introdujo en 1921 y no tiene capacidad para proteger a la mayoría de las personas una vez pasada la infancia. Los pacientes que resultan infectados reciben y padecen en la actualidad una terapia combinada con isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol durante dos meses y, a continuación, siguen tomando isoniazida y rifampicina durante cuatro meses más. Se requiere una administración diaria y la mala adherencia conduce a la aparición y difusión de cepas multirresistentes a los medicamentos, cuyo tratamiento representa un desafío. En un estudio detallado de reciente publicación se analizan muchos aspectos de la TBC tales como patogénesis, epidemiología, descubrimientos de medicamentos y desarrollo de vacunas hasta la fecha (Nature Medicine, Vol. 13(3), páginas 263-312).
En este momento, se requieren con urgencia ciclos más breves de agentes más activos, que puedan ser tomados con una frecuencia menor y que constituyan una barrera más potente contra la aparición de resistencias, es decir, agentes que sean eficaces contra las cepas de TBC multirresistentes a los medicamentos (MDR-TB). Por consiguiente, existe la necesidad de descubrir y desarrollar nuevos productos químicos para tratar la TBC (en: Ballell, L.; Field, R. A.; Duncan, K.; Young, R. J. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 2153, se analizan recientes avances sintéticos).
5
10
15
20
25
30
35
Descripción detallada de la invención
La presente invención ofrece un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo:
HN Ar
(I)
representación de la estereoquímica relativa
en donde, en la fórmula (I):
R1 significa hidrógeno, halo, o alcoxi C1.3-;
R2 significa hidrógeno o hidroxi;
Ar significa un grupo seleccionado de: fenilo, plridilo, piridazinilo, pirimidlnilo, pirazinilo, tiazolilo.furanilo, imidazoliloy tiofenilo;
en donde
Ar está sustituido con un primer sustituyente R3, en donde R3 significa hidroxialquilo C1.5;
Ar está sustituido opcionalmente con un segundo sustituyente R4 seleccionado de halo, CF3, alquilo C1.3, nitro y alcoxi C1-3;
y si R2 es hidrógeno, entonces R5 es hidrógeno o alquilo C1.3, y si R2 es hidroxilo, entonces R5 es hidrógeno.
Adicionalmente, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o múltiples vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona igualmente el compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, para usar en un método de tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, en particular en el ser humano, método que comprende la administración al mamífero que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo.
Esta invención ofrece, además, el compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, para usar en un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en el ser humano, método que comprende la administración al mamífero que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo.
La Invención proporciona, adicionalmente, un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, para usar en terapia.
También, la invención proporciona además un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, para usar en un método de tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, en particular en el ser humano.
La invención ofrece, asimismo, un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, para usar en un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en el ser humano.
Todavía adlcionalmente, la invención propone el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamlaito de la
5
10
15
20
25
30
35
tuberculosis en mamíferos, en particular en el ser humano.
La Invención ofrece además, también, el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de Infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en el ser humano.
La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o múltiples vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, en particular en el ser humano.
La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o múltiples vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de las infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en el ser humano.
En un aspecto de la invención, cuando Ar significa fenilo, el sustituyente R? y el sustituyente opcional R4 se localizan en las posiciones meta o para con respecto al punto de unión de Ar con el resto de la molécula
En un aspecto de la invención, cuando R2 significa hidroxi, la estereoquímica absoluta del compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato de N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo es
HN
Ar
R5
N
representación de la estereoquímica absoluta
En un aspecto de la invención, Ar significa un grupo seleccionado de: fenilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furanilo y tiofenilo.
En otro aspecto de la invención, Ar es piridinilo.
En otro aspecto de la invención, Ar es un sustituyente 3-piridinilo y el grupo R3 de hidroxialquilo C1.5 está en la posición 6 con respecto al anillo de nitrógeno.
En otro aspecto de la invención, el grupo R3 de hidroxialquilo Ci_5es hidroximetilo.
En otro aspecto de la invención, está presente el sustituyente R4.
En otro aspecto de la invención, el sustituyente R4 está presente y es halo, por ejemplo, cloro o bromo.
En otro aspecto, Ar es 5-cloro-6-(hidroximetiI)-3-piridinilo.
En un aspecto, los compuestos que son útiles en la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I).
En un aspecto, los compuestos que son útiles en la presente invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, los compuestos que son útiles en la presente invención incluyen:
1 -{2-[4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-1 -piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona;
Hidrocloruro de 1-{2-[4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)- ona;
1-{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5-naftiridin-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2(1H)-ona;
Hidrocloruro de 1 -{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(h¡drox¡metil)-3-piridinil]metil}amino)-3-hidroxi-1 -piperid¡nil]etil}-7-fluoro- 1,5-naftiridin-2(1 H)-ona;
1 -{2-[4-({[5-cloro-6-(h¡droximetil)-3-p¡rid¡nil]metil}amino)-1 -piperidinil]etil}-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona;
1 -{2-[4-({[5-bromo-6-(hidroximetil)-3-pirid ¡nil]met¡l}am¡no)-1-piperidinil]et¡l}-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona,
1 -{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximet¡l)-3-piridin¡l]metil}amino)-3-hidroxi-1-piperidinil]etil)-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin- 2(1H)-ona; e
Hidrocloruro de 1 -{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-3-hidroxi-1 -piperidinil]etil}-7-
(metilox¡)-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona.
Términos y definiciones
El término “alquilo” como se usa en este documento se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo (C1.3)” como se usa en este documento se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo (C1-3) incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo.
El término “hidroxialquilo C1-5” como se usa en este documento se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido con hidroxi, que tiene 1 a 5 átomos de carbono, en donde alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos hidroxialquilo C1-5 incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, n-hidroxipropilo, iso- hidroxipropilo.
El término “halo” como se usa en este documento se refiere a sustituyentes de flúor, cloro, bromo y yodo. En un aspecto, el término “halo” como se usa en este documento se refiere a sustituyentes de flúor, cloro y bromo. En otro aspecto, el término “halo” como se usa en este documento se refiere a sustituyentes de cloro, bromo y yodo.
El término “alcoxi (C1.3)” como se usa en este documento se refiere a un grupo O-alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono, en donde alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi (C1-3) incluyen metoxi, etoxi, propoxl e ¡sopropoxl.
La expresión “compuestos de la invención” como se usa en este documento significa un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo. La expresión “un compuesto de la invención” significa uno cualquiera de los compuestos de la Invención según se han definido anteriormente.
Además, se entenderá que expresiones tales como “un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo” o “compuestos de la Invención” Intentan abarcar el compuesto de fórmula (I), una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I), o cualquier combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos. De esta forma, a modo de ejemplo no limitante que se usa en este documento con fines de ilustración, “un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo” abarca una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) que está presente como un solvato, o esta expresión puede incluir una mezcla de un compuesto de fórmula (I) y una sal de un compuesto de fórmula (I).
Además, se apreciará que todas las formas cristalinas, polimorfas y enantlómeras de los compuestos de la invención, o sus mezclas, se contemplan como integradas en el alcance de la presente invención. A menos que se especifique lo contrario (por ejemplo, cuando se muestra la estereoquímica absoluta), para compuestos de la invención que posean estereocentros y que, por lo tanto, pueden formar enantiómeros (por ejemplo, cuando R2 significa hidrógeno), el compuesto contiene una mezcla 1:1 de enantiómeros, es decir, una mezcla racémica de enantiómeros. Estos se pueden separar usando técnicas convencionales tales como HPLC quiral.
Algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizar o recristalizar en disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos, se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos que incluyen hidratos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir por procesos tales como liofilización.
Dado que los compuestos de fórmula (I) están diseñados para ser usados en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que, en realizaciones particulares, se suministren en forma sustanclalmente pura, por ejemplo, con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente, con una pureza de al menos 75% y, de manera particular, con una pureza de al menos 85%, en especial con una pureza de al menos 98% (los % se expresan en términos de peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden usar para preparar formas más puras que se utilizan en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deberán contener al menos 1%, más adecuadamente, al menos 5% y, de manera más particular, al menos de 10 a 59% de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo.
5
10
15
20
25
30
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido o sales de amonio cuaternario, por ejemplo, sus sales con ácidos minerales, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftaleno-sulfónico o tartárico. En un aspecto de la invención, la sal de un compuesto de fórmula (I) es la sal hidrocloruro. En otro aspecto de la invención, la sal de un compuesto de fórmula (I) es la sal dihidrocloruro. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también como el N-óxido. La invención comprende todas las citadas sales, solvatos y/o N-óxidos.
Preparación de compuestos
Los procedimientos generales que se usan para sintetizar los compuestos de fórmula (I) se describen en los Esquemas de reacción 1 a 11 y se ¡lustran en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R1, R2 , R5 y Ar son como se han definido para la fórmula (I) se pueden preparar por una reacción de aminación reductora entre un compuesto de fórmula (I), en el que R1, R2 y R5 son como se han definido para la fórmula (I), o una sal de ácido de un compuesto de fórmula (II) tal como una sal hidrocloruro, y un aldehido de fórmula (III), en el que Ar es como se ha definido para la fórmula (I), según el Esquema 1. Los compuestos (II) se hacen reaccionar con compuestos (III) en presencia de un donador de hidruros tal como NaBH(AcO)3 o NaBHsCN soportado sobre un polímero, opcionalmente en presencia de un ácido catalítico tal como ácido acético o una base tal como trietilamina, en presencia de un disolvente apropiado tal como 1,2- dicloroetano, o THF, o una mezcla de DCM y MeOH, para dar compuestos (I).
Esquema 1
De forma alternativa, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en los que R1, R5 y Ar son como se han definido para la fórmula (I) y R2 es hidrógeno, por una reacción de alquilación entre un compuesto de fórmula (II), en la que R1 es como se ha definido para la fórmula (I) y R2 es hidrógeno, y un agente alquilante de fórmula (IV), en la que Ar es como se ha definido para la fórmula (I) y hal es un sustituyente halo, por ejemplo, bromo, según el Esquema 2. Los compuestos (II) se hacen reaccionar con compuestos (IV) en presencia de una base adecuada tal como K2CO3, en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo, para dar compuestos (I).
Esquema 2
Las sales ácidas de compuestos de fórmula (I), en la que R1, R2 , R5 y Ar son como se han definido para la fórmula (I), se pueden preparar tratando una solución de un compuesto de fórmula (I) en un disolvente adecuado tal como DCM con un ácido apropiado. Por ejemplo, para preparar una sal hidrocloruro de un compuesto de fórmula (I), se puede utilizar una solución de HCI en 1,4-dioxano o en MeOH. Si se requiere una sal monohidrocloruro de un compuesto de fórmula (I), se puede usar, por ejemplo, un equivalente de HCI. Si se requiere una sal dihidrocloruro
de un compuesto de fórmula (I), se puede utilizar un exceso de HCI.
Los compuestos de fórmula (II), en la que R2 es como se ha definido para la fórmula (I) y R1 es hidrógeno, halo o alcoxi C1-3-, se pueden preparar por una reacción de aminación reductora entre compuestos de fórmula (V), en la que R1 es hidrógeno, halo o alcoxi C1-3-, y compuestos de fórmula (VI), en la que R2 y R5 son como se han definido 5 para la fórmula (I) y P es un grupo protector de nitrógeno tal como BOC, seguida de una reacción de desprotección, según el Esquema 3. Los compuestos (V) se hacen reaccionar con compuestos (VI) en presencia de un donador de hidruro tal como NaBH(AcO)3, en un disolvente adecuado tal como CHCI3 o DCM, o una mezcla de cualquiera de estos disolventes con MeOH, seguida de una reacción de desprotección para retirar el grupo protector P. Por ejemplo, cuando el grupo protector es BOC, es posible retirarlo por tratamiento con un ácido apropiado tal como HCI 10 (por ejemplo, una solución en 1,4-dioxano) en un disolvente adecuado tal como DCM, para dar la sal hidrocloruro de los compuestos (II). Si se necesita la base libre del compuesto (II), la reacción anterior puede ir seguida de un tratamiento con una base adecuada tal como NaOH acuoso, con enfriamiento, para dar compuestos (II).
Esquema 3
15 A partir de un compuesto de fórmula (II), en la que R2 es hidrógeno y R1 es flúor, se pueden preparar compuestos de fórmula (II), en la que R2 es hidrógeno y R1 es alcoxi C1-3-, tal como se muestra en el Esquema 4. El compuesto de flúor de fórmula (II) se puede tratar con una base adecuada tal como NaH en un disolvente adecuado tal como una mezcla de 1,4-dioxano y el alcohol apropiado alquil-Ci-3-OH, en presencia de calor, por ejemplo en un homo de microondas.
20 Esquema 4
Los compuestos de fórmula (VI), en la que R2 es hidrógeno, están disponibles en el comercio (por ejemplo, en Aldrich). Los compuestos de fórmula (VI), en la que R2 es hidroxi y el grupo protector P es, por ejemplo, BOC, se pueden preparar según el procedimiento descrito en el documento W02004/058144, Ejemplo 5(c), éster terc.- 25 butílico del ácido cis-(3-hidroxi-piperidin-4-il)-carbámico, Enantiómero 1.
Los compuestos de fórmula (V), en la que R1 es hidrógeno, halo o alcoxi C1-3- se pueden preparar por oxidación de un compuesto de fórmula (Vil), en la que R1 es hidrógeno, halo o alcoxi C1-3-, según el Esquema 5. Los compuestos (Vil) se tratan con un agente oxidante adecuado tal como una mezcla de peryodato sódico y tetróxido de osmio, en un disolvente apropiado tal como una mezcla de 1,4-dioxano y agua, para dar compuestos (V).
5
10
15
20
25
oxidación
Los compuestos de fórmula (Vil), en la que R1 es hidrógeno, halo o alcoxi Ci-3- se pueden preparar por N-alquilación de compuestos de fórmula (VIII), en la que R1 es hidrógeno, halo o alcoxi C1-3-, según el Esquema 6. Los compuestos (VIII) se tratan con un compuesto de fórmula CH2=CH-CH2-hal, en donde hal es un sustituyente halo, por ejemplo, con bromuro de alilo, en presencia de una base adecuada tal como NaH y, opcionalmente, un catalizador tal como LiBr, en un disolvente apropiado tal como una mezcla de DME y DMF, a temperatura elevada, por ejemplo, de 50 a 75°C, para dar compuestos (Vil).
Esquema 6
1 ^x/Hal base
catalizador
(VIH)
Los compuestos de fórmula (VIII), en la que R1 es hidrógeno, halo o alcoxi C1-3- se pueden preparar por una reacción de hidrólisis de compuestos de fórmula (IX), en la que R1 es hidrógeno, halo o alcoxi C1-3-, según el Esquema 7. Los compuestos (IX) se pueden tratar con un ácido tal como HCI acuoso, a temperatura elevada, por ejemplo, 90 a 110°C, para dar compuestos (VIII).
Esquema 7
(IX) (VIII)
Los compuestos de fórmula (IX), en la que R1 es hidrógeno, halo o alcoxi C1-3- se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (X), en la que R1 es hidrógeno, halo o alcoxi C1-3-, y halo es cloro o bromo, por ejemplo, bromo, según el Esquema 8. Los compuestos (X) se someten a hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón, en presencia de una base adecuada tal como NaHCC>3, para dar compuestos (IX).
Esquema 8
(X) (ix)
Los compuestos de fórmula (X), en la que R1 es hidrógeno o halo, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XI), en la que R1 es hidrógeno o halo, según el Esquema 9. Los compuestos (XI) se tratan con una fuente de cloruro o bromuro tal como PBr3, en un disolvente adecuado tal como DMF, para dar compuestos (X).
H,C
fuente de cloruro o bromuro
(XI)
halo
(X)
El compuesto de fórmula (XI), en la que R1 es hidrógeno, se puede preparar según el procedimiento descrito en el documento W02007/016610, preparación 2(a).
5 Los compuestos de fórmula (XI), en la que R1 es halo, por ejemplo, flúor, se pueden preparar según la síntesis del Esquema 10.
Esquema 10
.ci
no2
SnBu,
a,:,
Etapa 1
OEt
O
NO
Etapa 2 _
2BF,
'n\
no2
Etapa 3
'oMe
F
Etapa 1: Catalizador tal como PdCh(PPh3)2; disolvente tal como CH3CN; calentamiento a 40 a 65°C.
10 Etapa 2: Disolvente tal como una mezcla de CH3CN y H20.
Etapa 3: Disolvente tal como PhCH3; calentamiento a, por ejemplo, 50°C.
Etapa 4: Hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón; disolvente tal como DMF; calentamiento a 45 a 50°C.
Etapa 5: Ácido tal como HCI6N acuoso; disolvente tal como DMF.
15 Los compuestos de fórmula (X), en la que R1 es alcoxi C1-3-, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (X), en la que R1 es halo, por ejemplo, flúor, según el Esquema 11. Los compuestos de fórmula (X), en la que R1 es flúor se tratan con una base adecuada tal como NaO-alquilo C1-3, por ejemplo, NaOMe, en un disolvente alcohólico adecuado (alquil C1-3-OH), por ejemplo, metanol, a temperatura elevada, por ejemplo, 40 a 65°C.
Esquema 11
Los compuestos de fórmula (I), en la que R5 es metilo, se pueden preparar usando el Esquema 12 siguiente. Aunque está ilustrado con un grupo Ar que es piridilo, cabe esperar que la misma metodología sea de utilidad para otros grupos Ar.
5
10
15
20
25
30
35
La Etapa 12(a) se puede llevar a cabo a temperatura ambiente en diclorometano. La Etapa 12(b) puede llevarse a cabo en diclorometano a temperatura ambiente. La Etapa 12(c) se puede llevar a cabo a temperatura ambiente en diclorometano.
Los compuestos de fórmulas (III) y (IV), por ejemplo, compuestos de aldehido, son conocidos, están disponibles en el comercio, o su método de fabricación resulta evidente para los expertos en la técnica.
Para los expertos en la técnica será evidente que en la preparación del compuesto de fórmula (I) puede ser necesario y/o deseable proteger uno o múltiples grupos sensibles en la molécula o el intermedio apropiado para evitar reacciones secundarias no deseadas. Los grupos protectores adecuados que se utilizan según la presente invención son bien conocidos por los expertos en la técnica, y se pueden usar de manera convencional. Véanse, por ejemplo, “Protective groups in organlc synthesls" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons 1991) o "Protecting Groups" de P.J. Koclenskl (Georg Thieme Verlag 1994). Ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromático (por ejemplo, benclloxi-carbonllo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de uretano alifáticos (por ejemplo, 9-fluorenil-metoxlcarbonilo (Fmoc), t-butiloxi-carbonilo (Boc), isopropiloxi-carbonilo, ciciohexiloxi-carbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo o aralquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Ejemplos de grupos protectores de oxígeno adecuados pueden Incluir, por ejemplo, grupos alquil-sililo tales como trimetil-sililo o terc-butil-dimetil-sililo; ásteres alquílicos tales como tetrahidropiranilo o tere-butilo, o ásteres tales como acetato.
Para los expertos en la técnica, resultará evidente que se pueden preparar otros compuestos de fórmula (I) usando métodos análogos a los esbozados anteriormente, o haciendo referencia a los procedimientos experimentales descritos detalladamente en los ejemplos ofrecidos en este documento. En los Ejemplos se proporciona información más detallada para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Composiciones y formulaciones
Los compuestos de la Invención se pueden formular para la administración de cualquier forma apropiada para usar en medicina clínica o veterinaria, por analogía con la formulación de antibacterianos o la formulación de otros agentes antituberculosos.
De manera habitual, pero no necesaria, los compuestos de la invención se formularán en composiciones farmacéuticas antes de la administración a un paciente. En un aspecto, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o múltiples vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. El vehículo, excipiente o diluyente debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los restantes ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor del mismo.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que se encuentran en una forma adaptada para el uso oral o parenteral, y que se puede utilizar para el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, incluidos los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
seres humanos.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que se encuentran en una forma adaptada para el uso oral, tópico o parenteral, y que se puede utilizar para el tratamiento de Infecciones bacterianas en mamíferos, incluidos los seres humanos.
La composición puede estar formulada para la administración por cualquier vía adecuada. Para el tratamiento de la tuberculosis, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, aerosoles o preparaciones líquidas tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles. Para el tratamiento de Infecciones bacterianas, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, cremas, aerosoles o preparaciones líquidas tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Para el tratamiento de infecciones bacterianas, las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden realizar, por ejemplo, como ungüentos, cremas o lociones, ungüentos oculares y gotas oftálmicas o de oído, vendajes impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales tales como conservantes, disolventes para contribuir a la penetración del medicamento y emolientes en ungüentos y cremas.
Asimismo, las formulaciones pueden contener vehículos convencionales compatibles tales como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleico para lociones. Estos vehículos pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más frecuentemente, constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitarias y pueden contener excipientes convencionales tales como aglutinantes, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo, almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como lauril sulfato sódico. Los comprimidos pueden estar recubiertos según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulgentes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases convencionales de supositorio, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido.
Para la administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria líquidas, usando el compuesto y un vehículo estéril, en donde se prefiere el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección y esterilizar por filtración antes de envasarlo en un vial o ampolla apropiada y sellar.
En un aspecto de la invención, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, un conservante y agentes tampón. Para potenciar la estabilidad, la composición se puede congelar después de haberla envasado en el vial, retirando el agua al vacío. El polvo liofilizado seco se envasa entonces en un vial sellado y se puede incluir un vial de agua para inyección para reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma forma, con la excepción de que el compuesto está suspendido en el vehículo en lugar de estar disuelto y la esterilización no se puede llevar a cabo por filtración. El compuesto se puede esterilizar exponiéndolo a óxido de etileno antes de la suspensión en el vehículo estéril. De manera conveniente, se incluye en la composición un tensioactivo o un agente humectante para facilitar una distribución uniforme del compuesto.
En función del método de administración, las composiciones pueden contener desde 0,1% en peso, preferiblemente desde 10 a 60% en peso de material activo. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50 a 1.000 mg de ingrediente activo. La dosificación utilizada para el tratamiento de un adulto humano estará comprendida, preferiblemente, en el intervalo de 100 a 3.000 mg al día, por ejemplo, 1.500 mg al día, dependiendo de la vía y la frecuencia de administración. Una dosificación de este tipo corresponde a 1,5 a 50 mg/kg al día. De manera adecuada, la dosificación será de 5 a 30 mg/kg al día.
El compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención, o puede estar presente en la formulación combinado con uno o múltiples agentes terapéuticos adicionales. De este modo, en un aspecto adicional, la invención ofrece una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
aceptables del mismo, junto con uno o múltiples agentes terapéuticos adicionales.
El o los múltiples agentes terapéuticos adicionales son, por ejemplo, un agente útil para el tratamiento de la tuberculosis en un mamífero. Ejemplos de estos agentes terapéuticos Incluyen ¡soniazida, etambutol, rifamplclna, plrazlnamlda, estreptomicina, capreomicina, ciprofloxaclna y clofazimlna.
Cuando se utiliza un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con uno o múltiples agentes terapéuticos adicionales, la dosis del compuesto o del agente puede diferir de la que se usa para el compuesto o agente en solitario. Los expertos en la técnica determinarán fácilmente las dosis apropiadas. Puede apreciarse que la cantidad de un compuesto de la invención y del uno o múltiples agentes terapéuticos adicionales que se requiere para usar en un tratamiento variará en función de la naturaleza del trastorno tratado y de la edad y estado del paciente y, en último término, quedará a discreción del médico o veterinario responsables del tratamiento.
Las combinaciones se pueden presentar, de manera conveniente, en forma de una formulación farmacéutica para su uso. En un aspecto adicional de la presente invención, se propone una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con uno o múltiples agentes terapéuticos adicionales, y uno o múltiples vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los componentes individuales de estas combinaciones se pueden administrar de forma secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas, por cualquier vía adecuada.
Cuando la administración es secuencial, se puede suministrar en primer lugar el compuesto de la presente invención o el o los múltiples agentes terapéuticos adicionales. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede suministrar en la misma combinación farmacéutica o en una diferente. Si están combinados en la misma formulación, se verá que el compuesto y los agentes deben ser estables y compatibles entre sí y con los restantes componentes de la formulación. Cuando están formulados por separado, se pueden ofrecer en cualquier formulación apropiada y, de forma conveniente, de una manera que sea conocida para tales compuestos en la técnica.
Abreviaturas
Al describir la invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con el Sistema Periódico de Elementos. Las abreviaturas y símbolos usados en este documento están en concordancia con el uso habitual de tales abreviaturas y símbolos por parte de expertos en la técnica química. En este documento, se utilizan las siguientes abreviaturas:
EtOAc
AcOH
Ac20
BOC
BOC anhídrido Celita®
DME
DCM
DIBAL-H
DMF
DMSO-d6 DMSO ES MS EtOH h
HPLC
LCMS
acetato etílico ácido acético anhídrido acético N-terc-butoxi-carbonilo dicarbonato de di-terc-butilo
una ayuda para la filtración, compuesto por sílice diatomácea lavada con ácido (marca registrada de Manville Corp., Denver, Colorado)
dimetoxietano
diclorometano
hldruro de diisobutil aluminio dimetilformamida dimetilsulfóxido deuterado dimetilsulfóxido
espectrometría de masas de tipo electrospray
etanol
horas
cromatografía líquida de alto rendimiento cromatografía líquida - espectroscopia de masas
5
10
15
20
25
30
35
mCPBA
MeOH
NaBH(OAc)3
RMN
t-BuOMe
TFA
THF
uv
ácido meta cloro perbenzoico metanol
triacetoxi borohidruro sódico
espectroscopia por resonancia magnética nuclear
éter metil terc-butílico
ácido trifluoroacético
tetrahidrofurano
ultravioleta
Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran la invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención, sino más bien proporcionar una guía de ayuda al experto para preparar y usar los compuestos y composiciones de la invención.
Las referencias a preparaciones llevadas a cabo de manera similar o de acuerdo con el método general de otras preparaciones pueden incluir variaciones de los parámetros habituales tales como tiempo, temperatura, condiciones de elaboración, variaciones mínimas de las cantidades de reactivos, etc.
Se registraron los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN 1H) y los desplazamientos químicos (5) se expresan en partes por millón (ppm), por debajo del estándar interno de tetrametilsilano (TMS). Los datos de RMN se abrevian del modo siguiente: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, app = aparente, br = ancho. Los espectros de masas se obtuvieron usando técnicas de ionización de electrospray (ES). Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados.
A menos que se especifique lo contrario, todas las reacciones en las que intervienen hidruros metálicos, incluidos hidruro de litio, hidruro de litio aluminio, hidruro de diisobutil aluminio, hicfruro sódico, borohidruro sódico y triacetoxi borohidruro sódico, se llevan a cabo bajo argón.
Preparación de intermedios
Intermedio 1
8-bromo—2-(metiloxi)-1,5-naftiridina
6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-ol (21,5 g) (véase la síntesis en el documento W02007/016610 Preparación 2 (a)) se agitó en DMF (150 mL) a 0°C bajo N2, y lentamente se agregó tribromuro fosforoso (13,5 mL). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 90 min. Se agregó FfeO (375 mL) y se ajustó el pH a pH 7 por adición de Na2C03 sólido. El sólido se aisló por filtración con succión, se secó con succión sobre toba (sínter) durante 2 h y, a continuación, se secó al vacío a 45°C para dar el compuesto deseado (26,0 g, 90%). RMN 1H (6, ppm, DMSO-de): 8,59 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,08 (d, 1H), 7,33 (d, 1 H), 4,06 (s, 3H).
Intermedio 2
N
2-(metiloxi)-1,5-naftiridina
A una mezcla del intermedio 1 (25,5 g) en CH2CI2 (200 mL) y EtOH (200 mL) se agregó NaHC03 (20 g) y 5% de
5
10
15
20
25
30
35
paladio húmedo sobre carbón (4 g). La suspensión resultante se hidrogenó a 1,5 bar durante 21 h. La mezcla se filtró con succión a través de Celita y los sólidos se lavaron con ChhCh/EtOH 1:1 (2.000 mL). El filtrado combinado, más los lavados, se concentraron bajo presión reducida y, a continuación, se trataron con CH2CI2/H2O 2:1 (1.600 mL). Se separó la fase orgánica, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto deseado (15,8 g, 92%). [ES MS] m/z 161 (MH+).
Intermedio 3
N^°
N
1,5-naftiridin-2(1/-/>ona
El intermedio 2 (15,8 g) se agitó en HCI 6N (100 mL) a 110°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se ajustó el pH a 6-7 con NaOH sólido. El sólido precipitado se aisló por filtración con succión, se secó con succión sobre toba (sínter) durante 2 h y se secó al vacío a 45°C para dar el compuesto deseado (14,4 g, 98%). [ES MS] m/z 147 (MhT).
Intermedio 4
.O
1-(2-propen-1-il)-1,5-naftiridin-2(1/-/>ona
A una suspensión de intermedio 3 (5,9 g) en DME anhidro (180 mL) y DMF anhidro (45 mL) a 0°C, bajo argón,. Se agregó en porciones NaH (dispersión al 60% p/p en aceite mineral, 3,2 g). Después de agitar durante 45 min, la mezcla se trató con bromuro de litio (8,8 g) y se dejó calentar la suspensión a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 min, la mezcla se trató con bromuro de alilo (7 mL) y, a continuación, se agitó a 65°C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida, seguidamente se agregó t BuOMe (300 mL) y, entonces, la mezcla se lavó con NH4CI 1N (200 mL).
Las fases acuosas combinadas se extrajeron con f-BuOMe (2 x 100 mL). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de EtOAc y hexano (50- 75%) para dar el compuesto deseado (4,29 g, 57%). Para obtener una cantidad adicional del compuesto deseado, se extrajeron exhaustivamente las fases acuosas combinadas con CH2CI2. A continuación, se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre MgSC>4, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de EtOAc y hexano (50-75%) para dar el producto deseado (1,5 g, 20%). [ES MS] m/z 187 (MH+).
Intermedio 5
(2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldehído (mezcla con el metil hemiacetal)
A una solución del intermedio 4 (5,2 g) en 1,4-dioxano (100 mL) y H2O (50 mL) se agregaron de manera consecutiva peryodato sódico (13,8 g) y tetróxido de osmio (4 g de 0s04 soportado). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó una cantidad adicional de peryodato sódico (1,4 g) y de tetróxido de osmio (500 mg) y la mezcla se agitó durante 72 h más. Se filtró la mezcla y el sólido se lavó con H20 (250 mL) y THF (125 mL). El filtrado combinado con los lavados se extrajeron con ChhCh/MeOH (525/125; 375/125 y 375/125 mL). Se
combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para dar el producto deseado (5,4 g, 90%). RMN 1H (ó, ppm, CDCI3): 9,75 (s, 1/2H), 8,59-8,55 (m, 1H), 8,03-7,85 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 5,15-4,25 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 3,49 (s, 1/2H), 3,42-3,30 (m, 1 H).
Intermedio 6
5
{1-[2-(2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
A una mezcla del intermedio 5 (10,2 g) en CH2CI2 (350 mL) y MeOH (20 mL) se agregó 4-piperidinil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (10,8 g, de Aldrich). Después de agitar durante 1 h, se agregó triacetoxi-borohidruro sódico (34,4 g). La reacción se agitó durante 3 h, antes de la adición de H20 (200 mL) y NaHC03 saturado (400 mL). La reacción se 10 extrajo con CH2CI2/MeOH (500/75, 450/50 y 450/50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando un gradiente de CH2CI2 y MeOH para dar el compuesto deseado (12,7 g, 63%). [ES MS] m/z 373 (MH+).
Intermedio 7
15 Dihidrocloruro de 1-[2-(4-amino-1 -piperidin¡l)etil]-1,5-naftiridin-2(1 /-/)-ona
A una solución de intermedio 6 (7,2 g) en CH2CI2 (90 mL) se agregó HCI (solución 4M en 1,4-dioxano, 35 mL). Después de agitar durante 20 h, se filtró el sólido obtenido, se lavó con ChbCh y se secó para dar 6,8 g del compuesto del título. RMN 1H (6, ppm, D20): 8,52 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,82-7,78 (m, 1 H), 6,99 (d, 1H), 4,66-4,60 (m), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 3H), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 2H).
20 Intermedio 8
1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
5
10
15
20
25
30
35
A una solución del Intermedio 7 (2 g) en H20 (20 mL) a 0°C se agregó NaOH 1N acuoso hasta alcanzar un valor de pH 11. A continuación, la reacción se extrajo con CH2CI2/MeOH 95:5 (50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SC>4 y se evaporó para dar el compuesto deseado (387 mg). La fase acuosa se evaporó y el residuo se trató con CH2CI2 (25 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h. Seguidamente, se filtró y se evaporó el disolvente para dar una cantidad adicional del compuesto del título (1,0 g). RMN 1H (ó, ppm, CDCI3): 8,55 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,38 (t, 2H), 2,99-2,94 (m, 2H), 2,73-2,62 (m, 3H), 2,18 (dt, 2H), 1,87-1,76 (m, 2H); 1,43-1,30 (m, 2H), 1,25-1,13 (m, 2H).
Intermedio 9
OEt
NO,
2-[1-(et¡lox¡)etenil]-6-(metiloxi)-3-nitropiridina
A una suspensión de 2-cloro-6-metox¡-3-nitrop¡r¡d¡na (600 g) y PdCl2(PPh3)2 (33,5 g) en acetonitrllo (4.200 mL) a 65°C bajo N2 se agregó, gota a gota, durante 2 h trlbutll-estannano de (1-etoxivinilo) (1.182 mL). La suspensión resultante se agitó a 65 °C durante 4 h y, entonces, se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con una solución acuosa al 10% de KF (3.600 mL) con agitación vigorosa y se agitó durante 1 h. El sólido resultante se retiró por filtración al vacío y se lavó con acetonitrllo (7 x 1.000 mL). Se separaron las capas y la capa orgánica se evaporó a 3.000 mL. Ésta se filtró a través de papel filtro de microfibra de vidrio GF/B Whatman, y la pequeña cantidad de sólido pardo retirada se lavó con MeCN (1.800 mL). Se agregó EtOAc (3.600 mL) y se redujo el volumen a 1.800 mL. Se agregó ciclohexano (3.600 mL) y el volumen se redujo a 3.000 mL. Se agregaron ciclohexano (2.400 mL) y gel de sílice (600 g, 1% en peso) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se retiró el sólido por filtración al vacío y se lavó con EtOAc/cicIohexano, 1:8 (4.200 mL). El filtrado se redujo a 1.800 mL. Se agregó ciclohexano (2.400 mL) y el volumen se redujo a 1.800 mL. Se agregaron ciclohexano (3.600 mL), EtOAc (600 mL) y gel de sílice (600 g, 1% en peso) y se agitó durante 1,5 h. Se retiró el sólido por filtración al vacío y se lavó con EtOAc/cicIohexano 1:8 (4.200 mL). Los disolventes se evaporaron hasta sequedad. Se agregó MeCN (2.000 mL) y se evaporó para dar un aceite de color anaranjado.
Intermedio 10
2-fluoro-1-[6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinil]etanona
A una suspensión de Selectfluor (1.286,4 g) en acetonitrilo (2.060 mL) y H20 (820 mL) se agregó, gota a gota durante 1,5 h, el intermedio 9 en acetonitrilo (1.416 mL), manteniendo la temperatura <15°C con el uso de un baño de hielo/agua. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con NaHCOs acuoso saturado (2.140 mL) y se agitó durante 30 min. El volumen se redujo por evaporación rotativa a 3.250 mL. A la suspensión de color amarillo resultante se agregaron EtOAc (4.400 mL) y H20 (720 mL) y se agitó durante 15 min. Se separaron las capas y las acuosas se extrajeron con EtOAc (2 x 1.000 mL). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con H20 (1.000 mL) y NaCI saturado (1.000 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04 (400 g), se filtró y evaporó. Se agregó acetonitrilo (1.000 mL) y se evaporó para dar un aceite de color anaranjado que solidificó lentamente en reposo.
Intermedio 11
(2Z)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-1-[6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinil]-2-propen-1-ona
A una solución del intermedio 10 (657,0 g) en tolueno (2.700 mL) bajo l\b se agregó A/,A/-dimetilformamida dimetilacetal (1.550 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 50°C durante 4 h. Se agregó ciclohexano (2.000 mL) y se enfrió lentamente la mezcla de reacción durante 1 h y, a continuación, a <5°C con el uso de un baño de hielo/agua. Se recogió el sólido precipitado por filtración al vacío y se lavó con EtOAc/cicIohexano, 1:1 (3 x 1.000 5 mL). El sólido amarillo se secó en un horno al vacío a 40°C durante la noche.
Intermedio 12
(2Z)-1-[3-amino-6-(metiloxi)-2-piridinil]-3-(dimetilamino)-2-fluoro-2-propen-1-ona
A una mezcla del intermedio 11 (1.146,7 g) en DMF (10.500 mL) se agregó 5% de paladio sobre carbón húmedo 10 (274,4 g) en DMF (1.000 mL). La suspensión resultante se hidrogenó a 1,0 bar durante 3 h, manteniendo la
temperatura entre 45 y 50°C. Se calentó la mezcla de reacción a 60°C. Se calentó DMF (1.800 mL) a 50°C y se cargó en el filtro presurizado. La mezcla de reacción caliente se transfirió con nitrógeno a través del filtro presurizado, a 1,0 bar, para retirar el catalizador. El matraz se enjuagó con DMF caliente (2 x 1.500 mL). El producto no se aisló y se utilizó directamente en la etapa siguiente.
15 Intermedio 13
F
3-fluoro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-ol
A una solución del intermedio 12 en DMF a 0°C se agregó, gota a gota, HCI acuoso 6N (184 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche.
20 El volumen de la mezcla de reacción se redujo a aproximadamente 2.000 mL por rotación rotativa a 50°C y la suspensión de color amarillo se enfrió a 10°C usando un baño de hielo/agua. Se agregó lentamente H2O (4.000 mL) durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 1 h. El sólido precipitado se recogió por filtración al vacío y se lavó con H2O (3.000 mL) y, a continuación, EtOAc/cicIohexano, 1:1 (3 x 2.000 mL). El sólido de color pardo pálido se secó en un horno al vacío a 50°C durante 4 días.
25 Intermedio 14
Br
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 13 (15,8 g) mediante un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 1, para dar 19,6 g (93%) del compuesto del título. RMN 1H (6, ppm, DMSO-d6): 8,86 (s, 30 1H), 8,34 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,08 (s, 3H).
Intermedio 15
F
5
10
15
20
25
7-fluoro-2-(metiloxi)-1,5-naftiridina
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 14 (12,7 g) mediante un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 2, para dar 8,3 g (94%) del compuesto del título. RMN 1H (6, ppm, CDCI3): 8,67 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,08 (s, 3H).
Intermedio 16
7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 15 (6,4 g) mediante un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 3 para dar 5,7 g (95%) del compuesto del título. [ES MS] m/z 279 (MH+).
Intermedio 17
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 16 (5,0 g) mediante un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 4 para dar 5,4 g (88%) del compuesto del título. [ES MS] m/z 205 (MH+).
Intermedio 18
7-fluoro-(2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)acetaldehído (mezcla con el metil hemiacetal)
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 17 (5,4 g) mediante un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 5, para dar 5,8 g del compuesto del título. RMN 1H (6, ppm, CDCh): 9,77 (s, 1/2H), 8,45 (bs, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,59 (d, 1/2H), 7,06 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,05-4,95 (m, 2H), 4,45-4,30 (m, 1H), 3,49 (s, 5/2H), 3,42 (s, 5/2H).
Intermedio 19
{1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1 -dimetiletilo
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 18 (5,8 g) mediante un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 6, para dar 7,2 g (66%) del compuesto del título. [ES MS] m/z 391 (MH+).
5
10
15
20
25
Dihidrocloruro de 1-[2-(4-am¡no-1-p¡per¡d¡n¡l)et¡l]-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 19 (12,7 g) mediante un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 7, para dar 13,5 g del compuesto del título. RMN 1H (5, ppm, D20): 8,41 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,70-4,55 (m), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,25 (bd, 2H), 1,90- 1,75 (m, 2H).
Intermedio 21
1 -[2-(4-Am¡no-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-1,5-naftirid¡n-2(1 /-/)-ona
A una solución del intermedio 20 (13,5 g) en H20 (110 mL) a 0°C se agregó NaOH 2N acuoso hasta alcanzar pH 11. A continuación, la reacción se extrajo con CH2CI2/MeOH 95:5 (120 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar el compuesto deseado (760 mg). Se evaporó la fase acuosa y el residuo se trató con CH2CI2/MeOH 95:5 (120 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h. A continuación, se filtró y se evaporó el disolvente para dar una cantidad adicional del compuesto del título (8,0 g). RMN 1H (ó, ppm, DMSO-de): 8,54 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,65-3,15 (m, 4H), 3,35 (d, 2H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,53-2,48 (m), 2,01 (t, 2H), 1,72 (d, 2H), 1,35-1,20 (m, 2H).
Intermedio 22
Br
O,
8-bromo-2,7-bis(met¡lox¡)-1,5-naft¡r¡d¡na
A una solución del intermedio 14 (62,5 g) en MeOH anhidro (600 mL) bajo N2 se agregó NaMeO (solución al 25% en peso en MeOH, 525 mL). La mezcla se agitó a 60°C durante 2 h y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron salmuera (800 mL), H20 (800 mL) y CH2CI2 (1 L). La mezcla se agitó y se filtró con succión. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con una cantidad adicional de CH2CI2 (2 x 500 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto deseado (60,1 g, 92%). RMN 1H (6, ppm, CDCI3): 8,54 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,15, 4,16 (s, 6H).
Intermedio 23
O
2,7-bis(metiloxi)-1,5-naftiridina
5
10
15
20
25
30
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 22 (15,0 g) usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 2 para dar 10,4 g (98%) del compuesto del título. RMN 1H (ó, ppm, CDCI3): 8,52 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,96 (s, 3H).
Intermedio 24
/O.
•|\L
7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 23 (39,7 g) usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 3 para dar 36,2 (98%) del compuesto del título. RMN 1H (ó, ppm, DMSO-d6): 11,78 (bs, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,86 (s, 3H).
Intermedio 25
,0
N.
.0
7-metiloxi-1-(2-propen-1-il)-1,5-naftir¡d¡n-2(1/-/)-ona
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 24 (15,0 g) usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 4 para dar 14,5 g (79%) del compuesto del título. RMN 1H (6, ppm, CDCI3): 8,27 (d, 1H), 7,87 (dd, 1 H), 7,02 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,00-5,88 (m, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,92-4,89 (m, 2H), 3,94 (s, 3H).
Intermedio 26
/
o.
H
O
[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il]acetaldehído
A una solución del Intermedio 25 (15,4 g) en 1,4-dloxano (250 mL) y H20 (120 mL) se agregaron consecutivamente peryodato sódico (35 g) y tetróxldo de osmio (11,3 g de OsÜ4 soportado). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregaron cantidades adicionales de peryodato sódico (3,5 g) y tetróxido de osmio (1,2 g) y la mezcla se agitó durante otras 72 h. Se filtró la mezcla y se extrajo el filtrado con CH2CI2/MeOH 9:1 (300, 200 y 100 mL). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para dar el producto deseado (14,9 g, 95%). RMN 1H (5, ppm, CDCI3): 9,72 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,72 (bd, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
Intermedio 27
(1-{2-[7-(met¡lox¡)-2-oxo-1,5-naft¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]etil}-4-P¡per¡dinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Este compuesto se preparó a partir del Intermedio 26 (12,8 g) usando un procedimiento análogo al que se ha
5
10
15
20
25
descrito para el intermedio 6 para dar 15,3 g (65%) del compuesto del título. RMN 1H (5, ppm, CDCI3): 8,27 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,17 (bs, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,44 (bs, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,47 (bs, 1H), 2,94 (bd, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,26 (t, 2H), 1,95 (bd, 2H), 1,70 (bs, 2H), 1,44 (s, 9H).
Intermedio 28
Dihidrocloruro de 1 -[2-(4-amino-1 -piperidinil)etil]-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 27 (15,4 g) usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 7.
Intermedio 29
1 -[2-(4-Amino-1-piperidin¡l)et¡l]-7-metiloxi-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 28 por el procedimiento descrito en el intermedio 21 para dar 11,5 g (99%) del compuesto del título. RMN 1H (5, ppm, DMSO-de): 8,26 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,72 (bs, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,54-2,48 (m), 2,03 (t, 2H), 1,72 (bd, 2H),
1,35-1,24 (m, 2H).
Intermedio 30
{(3R,4S)-1-[2-(7-fluoro-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etil]-3-hidroxi-4-piperidinil}carbamato de 1,1 -dimetiletilo
Se agitaron el intermedio 18 (200 mg) y [(3R,4S)-3-hidroxi-4-piperidinil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (182 mg) (véase la síntesis en el documento W02004 058144, Ejemplo 5(c), éster terc-butílico del ácido cis-(3-hidroxi- piperidin-4-il)-carbámico, Enantiómero 1) en CHCI3 (10 mL) más MeOH (0,5 mL) bajo argón durante 2 h. Se agregó triacetoxi-borohidruro sódico (534 mg) en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió, a continuación, con la adición de NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con MeOH al 20% en volumen en CH2CI2 (3 x 200 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre MgSÜ4 anhidro, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna sobre sílice, eluida con 0 a 20% de amoniaco 2M en MeOH en CH2CI2. Se combinaron las fracciones apropiadas y se evaporaron bajo presión reducida par dar el compuesto del título (247 mg) como una espuma de color blancuzco. [ES MS] m/z 407 (MH+).
Dihidrocloruro de 1-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-h¡drox¡-1-piperidin¡l]et¡l}-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
El intermedio 30 (240 mg) se disolvió en CH2CI2 (10 mL) y la solución se trató con HCI 4M en 1,4-dioxano (2 mL). Se 5 registró efervescencia y formación de un precipitado. Los disolventes se retiraron a presión reducida después de 2 h, y el residuo se secó bajo presión reducida durante la noche para dar 220 mg del compuesto del título como un sólido de color blancuzco. [ES MS] m/z 307 (MH+).
Intermedio 32
10 ((3f?,4S)-3-hidroxi-1-{2-[7-(metiloxi)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2/-/)-il]etil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 26 (200 mg) y [(3R,4S)-3-hidroxi-4-piperidinil] carbamato de 1,1- dimetiletilo (173 mg) (véase la síntesis en el documento W02004 058144, Ejemplo 5(c), ésterterc-butílico del ácido c¡s-(3-h¡drox¡-p¡peridin-4-il)-carbámico, Enantiómero 1), usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 30, para dar 263 mg del compuesto del título. [ES MS] m/z 419 (MH+).
15 Intermedio 33
Dihidrocloruro de 1-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-(metilox¡)-1,5-naft¡rid¡n-2(1/-/)-ona
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 32 (258 mg) usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 31 para dar 223 mg del compuesto del título.
20 [ES MS] m/z 319 (MH+).
{(3R,4S)-3-hidrox¡-1-[2-(2-oxo-1,5-naft¡r¡din-1(2H)-¡l)etil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 5 (639 mg) y [(3R,4S)-3-hidroxi-4-piperidinil] carbamato de 1,1- 5 dimetiletilo (173 mg) (véase la síntesis en el documento W02004 058144, Ejemplo 5(c), áster terc-butllico del ácido cis-(3-hidroxi-piperidin-4-il)-carbámico, Enantiómero 1), usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 30, para dar 250 mg del compuesto del titulo.
10 Dlhldrocloruro de 1-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 34 (250 mg) usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 31 para dar 250 mg del compuesto del titulo.
15 1 -{2-[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1 -piperidinil]etil}-1,5-naftiridin-2(1 /-/)-ona
A una solución del intermedio 35 en H2O se agregó NaHC03 sólido hasta alcanzar pH 9. A continuación, la reacción se extrajo con CH2CI2/MeOH 9:1. La fase orgánica se secó sobre Na2SC>4 y se evaporó para dar 28 mg de un sólido de color amarillo, cuya RMN 1H no fue consistente con el producto deseado. Se evaporó la fase acuosa y el residuo se trató con CH2CI2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A continuación, se filtró y el disolvente se evaporó 20 para dar el compuesto del título (base libre) (45 mg). RMN 1H (ó, ppm, CDCI3): 8,56 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,53-4,44 (m, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), 3,66 (bs, 1H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 3H), 2,34 (d, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 1,64-1,57 (m, 5H).
Intermedio 35
N
Intermedio 35b
N
N
o
((3S,4R)-3-h¡drox¡-1-{2-[7-(met¡lox¡)-2-oxo-1,5-naft¡r¡d¡n-1(2/-/)-¡l]et¡l}-4-piper¡d¡n¡l)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 26 (200 mg) y [(3S,4R)-3-hidroxi-4-piperidinil]carbamato de 1,1- dimetiletilo (182 mg) (véase en el documento W02004 058144, Ejemplo 5(c), la síntesis de éster terc-butilico del ácido cis-(3-hidroxi-piperidin-4-il)-carbámico, Enantiómero 2), usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 30 para dar 226 mg del compuesto del título. [ES MS] m/z 419 (MH+).
Dihidrocloruro de 1-{2-[(3S,4R)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Este compuesto se preparó a partir del intermedio 36 (223 mg) usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el intermedio 31 para dar 209 mg del compuesto del título. [ES MS] m/z 319 (MH+).
1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-(etiloxi)-1,5-naft¡rld¡n-2(1/-/)-ona
A una mezcla de 1,4-dloxano (2 ml_) y EtOH (2 ml_) se agregó hidruro sódico (124 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 mln. Se agregó Intermedio 21 (300 mg) y la mezcla se calentó en el horno de microondas a 160°C durante 10 min. Se agregó H2O y se acificó con HCI 2N. La fase acuosa se lavó con Ch^Ch/MeOH al 10%, el pH se ajustó a 11 con NaOH 2N acuoso. La capa acuosa se extrajo con una mezcla de Ch^Ch/MeOH 9:1, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío para dar 255 mg del compuesto del título como un aceite de color amarillo. RMN 1H (5, ppm, DMSO-de): 8,25 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,34-4,22 (m, 4H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,65-1,61 (m, 2H), 1,40 (t, 3H), 1,21-1,09 (m, 2H). [ES MS] m/z 317 (MH+).
Intermedio 37
N
HCI
Intermedio 38
N
5
10
15
20
25
30
35
H'
compuesto del título
5-cloro-6-(h¡drox¡met¡l)-3-pir¡d¡na-carbaldehído.
(a) 3-cloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilpirid¡na
A una mezcla de 5-cloro-6-metll-3-p¡r¡dlna-carbaldehído (véase la síntesis en el documento W020006/137485 A1 Ejemplo 256) (250 mg, 1,607 mmol), etilenglicol (179 pl, 3,21 mmol) y tolueno (8 ml_) se agregó ácido p- toluenosulfónico (5,53 mg, 0,032 mmol) y se calentó la mezcla bajo reflujo, mientras se retiró el agua de forma azeotrópica (Dean-Stark). La evolución se controló por TLC (50% hexano:EtOAc) y HPLC. Se agregaron cantidades adicionales de etilenglicol (180 pl) y TsOH (3 mg) y después de 46 h se observó una conversión completa por HPLC. Se agregaron Na2C03 al 10% y EtOAc. La extracción, secado (MgSCU) y filtración proporcionaron 3-cloro-5-(1,3- dioxolan-2-il)-2-metilpiridina (274,3 mg, 86%) suficientemente pura para ser usada en la etapa siguiente.
RMN 1H (6, ppm, CDCI3): 8,46 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,16-4,02 (s, 4H), 2,65 (s, 3H). [ES MS] m/z 200 (MH+).
(b) 1-óxido de 3-cloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-met¡lpiridina
A una suspensión de 3-cloro-5-(1,3-dloxolan-2-ll)-2-metilpiridina (271,4 mg, 1,359 mmol) y NaHC03 (343 mg, 4,08 mmol) en DCM (3 mL) se agregó m-CPBA (626 mg, 2,72 mmol), y se agitó a temperatura ambiente. Después de 21 h, la HPLC mostró una conversión completa. Se agregaron DCM y NaOH 1M. Se extrajo, se secó (MgSÓ4), se filtró y concentró para dar 1-óxido de 3-cloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilpiridina (228 mg, 78%) como un aceite de color amarillo pálido suficientemente puro para ser usado en la etapa siguiente.
RMN 1H (ó, ppm, CDCIs): 8,33 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,05 (s, 4H), 2,64 (s, 3H). [ES MS] m/z 216 (MH+).
(c) [3-cloro-5-( 1,3-dioxolan-2-il)-pirid¡nil]metanol
A una solución de 1-óxido de 3-cloro-5-( 1,3-dioxolan-2-il)-2-metilpiridina (225 mg, 1,043 mmol) en DCM (4 mL) a 0 °C se agregó anhídrido trifluoroacético (231 pl, 1,635 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se observó una conversión completa por HPLC. Se agregó MeOH (0,5 mL, 12,36 mmol) y, después de agitar durante 10 min, se agregaron DCM y solución al 10% de Na2C03. La extracción, secado (MgSCU) y filtración proporcionaron 223,2 mg del material crudo. La purificación por cromatografía instantánea con el uso de FlashMaster II, un cartucho de 5 g de gel de sílice y mezclas de hexano y EtOAc como eluyentes proporcionaron [3- cloro-5-( 1,3-dioxolan-2-il)-2-piridinil]metanol (142,7 mg, 63%) como un aceite amarillo.
RMN 1H (ó, ppm, CDCIs): 8,57 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,18-4,04 (m, 4H). [ES MS] m/z 216 (MH+).
(d) Compuesto del título: 5-cloro-6-(hidrox¡metil)-3-pir¡d¡na-carbaldehído
A una mezcla de [3-cloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-piridinil]metanol (142 mg, 0,659 mmol), acetona (7,5 mL) y agua (7,5 mL) a temperatura ambiente se agregó ácido oxálico (415 mg, 3,29 mmol) y se calentó a reflujo. Después de 2,5 h, la HPLC mostró una conversión completa. Se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con NaOH 1M, se extrajo con TBME, se secó (MgSO/i), se filtró y concentró para dar 139 mg del material crudo. La purificación por cromatografía instantánea con el uso de FlashMaster II, un cartucho de 5 g de gel de sílice y de mezclas de DCM y MeOH como eluyentes proporcionaron un producto impuro. Una nueva purificación por cromatografía instantánea manual usando un cartucho de 1 g de gel de sílice y mezclas de hexano y EtOAc como eluyentes proporcionaron 5-
5
10
15
20
25
30
35
cloro-6-(hidroximetil)-3-piridina-carbaldehído (11,3 mg, 10%) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (S, ppm, CDCI3): 10,12 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 4,90 (s, 2H). [ES MS] m/z 172 (MH+). Intermedio 40
compuesto del título
5-bromo-6-(hidroximetil)-3-piridina-carbaldehído
(a) 5-[bis(metiloxi)metil]-3-bromo-2-metilpiridina
A un tubo sellado, cargado con una solución de of 5-bromo-6-metil-3-piridina-carbaldehído (véase la síntesis en el documento PB62797, Intermedio 69) (191 mg, 0,955 mmol) en MeOH (15 ml_) se agregaron ortoformiato de trimetilo (1,045 ml_, 9,55 mmol) y HCI (solución 4M en 1,4-dioxano, 0,573 ml_, 2,292 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h y 30 min. La solución se concentró al vacío y el residuo se diluyó con NaHC03 saturado y EtOAc. Se extrajo la fase orgánica, se secó sobre Na2SC>4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite pálido. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando un cartucho de 5 g de gel de sílice Merck, y EtOAc/hexano 1/9 como eluyente para dar 5-[bis(metiloxi)metil]-3-bromo-2-metilpiridina (129,5 mg, 52%) como un aceite de color amarillo suficientemente puro para ser usado en la etapa siguiente.
RMN 1H (5, ppm, CDCI3): 8,48 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,33 (s, 6H), 2,68 (s, 3H). [ES MS] m/z 246 (MH+).
(b) 1-óxido de 5-[bis(metiloxi)metil]-3-bromo-2-metilpiridina
A una suspensión de 5-[bis(metiloxi)metil]-3-bromo-2-metilpiridina (129,5 mg, 0,526 mmol) y NaHCC>3 (133 mg, 1,579 mmol) en DCM (5 mL) se agregó m-CPBA (242 mg, 1,052 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la suspensión de color blanco resultante se agregaron DCM y NaOH 1N. La fase orgánica se extrajo dos veces, se lavó con NaCI saturado, se secó sobre MgSÜ4 anhidro y se concentró para dar 1-óxido de 5- [bis(metiloxi)metil]-3-cloro-2-metilpiridina (118 mg, 81%) como un aceite de color amarillo suficientemente puro para ser usado en la etapa siguiente.
RMN 1H (5, ppm, CDCI3): 8,42 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,33 (s, 6H), 2,73 (s, 3H). [ES MS] m/z 262 (MH+).
(c) {5-[bis(metiloxi)metil]-3-bromo-2-piridinil}metanol
A una solución de 1-óxido de 5-[bis(metiloxi)metil]-3-bromo-2-metilpiridina (118,2 mg, 0,451 mmol) en EtOAc (3 mL) a 0°C se agregó anhídrido trifluoroacético (0,191 mL, 1,353 mmol) y se calentó la mezcla a 77°C durante 6 h en un tubo sellado, y a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó metanol (0,262 mL, 6,47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente y, después de agitar durante 20 min, se agregaron DCM y una solución al 10% de Na2C03. La extracción, secado (Na2SÜ4) y la filtración proporcionaron {5-[bis(metiloxi)metil]-3-bromo-2- piridiniljmetanol (98 mg, 83%) como un aceite de color pardo suficientemente puro para ser usado en la etapa siguiente.
RMN 1H (5, ppm, CDCI3): 8,57 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,33 (s, 6H). [ES MS] m/z 262 (MH+).
(d) 5-bromo-6-(hidroximetil)-3-piridina-carbaldehído
Una mezcla de A mixture of {5-[bis(metiloxi)metil]-3-bromo-2-piridinil}metanol (98 mg, 0,374 mmol) y HCI 1N (3,26 mL, 3,26 mmol) en DCM (5 mL) se agitó durante la noche. Se agregaron DCM y una solución 1M de NaOH. La
extracción, secado (Na2S04) y filtración proporcionaron 5-bromo-6-(hidroximetil)-3-piridina-carbaldehído (70 mg, 87%) como un aceite de color pardo suficientemente puro para ser usado en la etapa siguiente..
RMN 1H (5, ppm, CDCI3): 8,57 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,33 (s, 6H). [ES MS] m/z 215 (MH+).
Preparación de Ejemplos
5 Ejemplo 1: 1-[2-[4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona.
Una mezcla de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (intermedio 21: 38,9 mg, 0,134 mmol) y 5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridina-carbaldehído (intermedio 39: 23 mg, 0,134 mmol) en 1,2-dicloroetano (2,5 mL) se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se agregó triacetoxi borohidruro sódico (85 mg, 10 0,402 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LCMS mostró el compuesto deseado
e imina. Se agregó un exceso de triacetoxi borohidruro sódico (85 mg, 0,401 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La LCMS mostró el compuesto deseado e imina. Se agregó un exceso de triacetoxi borohidruro sódico (85 mg, 0,401 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LCMS mostró el compuesto deseado e imina. Se agregó un exceso de triacetoxi borohidruro sódico (85 mg, 0,401 15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LCMS no mostró la presencia de imina y sí mostró el compuesto deseado. Se agregó NaHCC>3 saturado y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea FlashMaster sobre un cartucho de 2 g de gel de sílice, usando DCM/MeOH 95:5 como eluyentes para obtener dos fracciones. La primera consistió en 9 g de 20 un sólido blanco compatible con el compuesto deseado por RMN-H. La segunda fracción constó de 4 mg de un sólido blanco compatible con el compuesto deseado pero no suficientemente puro por RMN-H y LCMS. Esta segunda fracción se desechó.
RMN 1H (ó, ppm, CDCIs): 8,42 (bs, 2H); 7,89 (d, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 6,86 (d, 1H); 4,78 (s, 2H); 4,33 (t, 2H); 3,85 (s, 2H); 2,97 (d, 2H); 2,66 (t, 2H); 2,56-2,52 (m, 1H); 2,21 (t, 2H); 1,92 (d, 2H); 1,47-1,40 (m, 2H). [ES MS] 25 m/z 446 (MH+).
Ejemplo 2: Hidrocloruro de 1 -{2-[4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-1 -piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5- naftiridin-2(1H)-ona.
A una solución de 1 -{2-[4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-1 -p¡per¡dinil]etil}-7-fluoro-1,5-naftiridin- 30 2(1H)-ona (Ejemplo 1: 163,2 mg, 0,366 mmol) en diclorometano (2,5 mL) a 0°C se agregó HCI (4M en 1,4-dioxano)
(0,092 mL, 0,369 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, el disolvente se evaporó al vacío y el producto crudo se dispersó en hexano/DCM. Se aisló el sólido precipitado por filtración al vacío y se lavó con DCM y hexano. El sólido obtenido se secó durante la noche a 40°C al vacío para dar hidrocloruro de 1- {2-[4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (137 mg, 35 0,281 mmol, rendimiento de 77%) como un sólido blanco.
RMN 1H (ó, ppm, DMSO-de): 9,06 (bs, 1H); 8,62-8,57 (m, 2H); 8,14 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 6,84 (d, 1H); 5,31 (t, 1H); 4,64 (d, 2H); 4,36 (bs, 2H); 4,17 (bs, 2H); 3,08-2,97 (m, 3H); 2,60 (bs, 4H); 2,66 (t, 2H); 2,56-2,52 (m, 1H); 2,21 (t, 2H); 1,92 (d, 2H); 1,47-1,40 (m, 2H). [ES MS] m/z 446 (MH+).
Ejemplo 3: 1-{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-p¡r¡d¡n¡l]met¡l}am¡no)-3-hidroxi-1-piperidin¡l]et¡l}-7-fluoro-1,5- naftiridin-2(1 H)-ona.
Una mezcla de 1-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piper¡d¡n¡l]etil}-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (Intermedio 31 5 como base libre: 60 mg, 0,196 mmol) y 5-cloro-6-(hidrox¡metil)-3-p¡r¡d¡na-carbaldehído (intermedio 39: 33,6 mg, 0,196 mmol) en DCE (5 mL) y metanol (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La LCMS mostró el compuesto deseado - Rt 2,16 [M+H]+ 460 - y material no inicial. Se agregó triacetoxi borohidruro sódico (125 mg, 0,588 mmol). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La LCMS mostró el compuesto deseado e imina. Se agregó un exceso de triacetoxi borohidruro sódico (62,3 mg, 0,294 mmol). La 10 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se observó una conversión completa a la amina por LCMS del compuesto deseado Rt 2,02 [M+H]+ 462. Se extinguió con NaHCOs saturado, se extrajo con diclorometano, se secó (MgSC>4), se filtró y se concentró, proporcionando 78,5 mg de material crudo. La purificación por cromatografía instantánea manual, usando un cartucho de 5 g de gel de sílice de Merck y DCM/MeOH 9/1 como eluyentes proporcionó 1-{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5- 15 naft¡ridin-2(1H)-ona (35 mg, 0,072 mmol, rendimiento de 36,8%) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (ó, ppm, CDCIs): 8,41-8,39 (m, 2H); 7,88 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,60 (bd, 1H); 6,82 (d, 1H); 4,73 (s, 2H); 4,49- 4,39 (m, 1H); 4,24-4,17 (m, 1H); 3,94-3,85 (m, 2H); 3,37-3,33 (m, 1H); 3,15 (bd, 1H); 2,86 (bd, 1H); 2,68-2,65 (m, 3H); 2,36-2,21 (m, 2H); 1,79-1,65 (m, 2H). [ES MS] m/z 462 (MH+).
Ejemplo 4: Hidrocloruro de 1-{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-3-hidroxi-1-
20 piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona.
A una solución de 1-{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-fluoro- 1,5-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona (Ejemplo 3: 19,5 mg, 0,042 mmol) en DCM (2 mL) a 0°C se agregó HCI (4M en 1,4-dioxano) (10,64 pl, 0,043 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, el disolvente se 25 evaporó al vacío y el producto crudo se dispersó en hexano/DCM. El sólido precipitado se aisló por filtración al vacío y se lavó con DCM y hexano. El sólido obtenido se secó durante la noche a 40°C al vacío para dar hidrocloruro de 1- {2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)- ona (19,5 mg, 0,039 mmol, rendimiento de 92%) como un sólido blanco.
RMN 1H (6, ppm, CD3OD): 8,55-8,50 (m, 2H); 8,03-7,98 (m, 3H); 6,88 (d, 1H); 4,93-4,80 (m, 3H); 4,58-4,35 (m, 3H); 30 4,17-4,05 (m, 3H); 3,24-3,21 (m, 1H); 3,09-2,99 (m, 2H); 2,46-2,30 (m, 2H); 1,93-1,84 (m, 2H). [ES MS] m/z 462
(MH+).
Ejemplo 5: 1-{2-[4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]etil}-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1 H)- ona.
35 En una mezcla de diclorometano (DCM) (4 mL) y metanol (0,444 mL) se disolvió 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7- (metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (intermedio 29: 100 mg, 0,331 mmol). Se agregó el aldehido 5-cloro-6- (hidroximetil)-3-piridina-carbaldehído (intermedio 39: 56,7 mg, 0,331 mmol) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se agregó triacetoxi borohidruro sódico (210 mg, 0,992 mmol) y, después de 2 h, se agregaron 2 eq. más de triacetoxi borohidruro sódico, y la reacción se agitó durante la noche. La 40 LCMS durante la noche mostró todavía la permanencia de imina, por lo que se agregaron 3 eq. más de triacetoxi
borohidruro sódico y, después de 3 h, otros 2 eq. más, y la reacción se dejó reposar durante la noche. La mañana siguiente se agregaron 2 eq. más de triacetoxi borohidruro sódico y la reacción se detuvo después de 3 h. Se retiraron al vacío los elementos volátiles y el producto crudo correspondiente se diluyó con DCM y se lavó varias veces con NaHCOa. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtró y los elementos volátiles se retiraron al 5 vacío. El correspondiente producto crudo se purificó por cromatografía instantánea FlashMaster, 5 g de gel de sílice (Si II, 5 g), eluyentes DCM/MeOH (0-30%) para obtener un sólido que se dejó en el horno durante la noche para dar 45 mg del compuesto final en forma de un sólido de color amarillo pálido.
RMN 1H (5, ppm, CDCI3): 8,41 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,73 (s, 1H); 7.22 (s, 1H); 6,75 (d, 1H); 4,78 (s, 2H); 4,47-4,29 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,85 (s, 2H); 3,06-2,93 (m, 2H); 2,72-2,61 (m, 2H); 2,59-2,48 (m, 1H); 2,29-2,13 (m, 10 2H); 1,98-1,85 (m, 2H); 1,59-1,37 (m, 2H). [ES MS] m/z 457 (MHó).
Ejemplo 6: 1-[2-[4-({[5-bromo-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)- ona.
Una mezcla de 1-[2-(4-amino-1-piperidinil)etil]-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (intermedio 21: 50,9 mg, 0,175 mmol) 15 y 5-bromo-6-(hidroximetil)-3-piridina-carbaldehído (intermedio 40: 37,9 mg, 0,175 mmol) en DCE (3 mL) se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se agregó triacetoxi borohidruro sódico (112 mg, 0,526 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h por la noche. Se agregó NaHCOs saturado y se extrajo la fase acuosa dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea FlashMaster sobre un 20 cartucho de 2 g de gel de sílice, empleando como eluyente DCM/MeOH 9/1 para dar 1-{2-[4-({[5-bromo-6- (hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona (21,5 mg, 25%) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (5, ppm, CDCI3): 8,42 (d, 2H); 7,90-7,86 (m, 2H); 7,64 (d, 1H); 6,83 (d, 1H); 4,70 (s, 2H); 4,34 (t, 2H); 3,81 (s, 2H); 3,00 (bd, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,55 (bs, 1H); 2,24 (bd, 2H); 1,95-1,84 (m, 2H); 1,49-1,43 (m, 2H). [ES MS] m/z 25 490 (MH+).
Ejemplo 7: 1-{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil)amino)-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-(metiloxi)- 1,5-naftiridin-2(1H)-ona.
Una mezcla de 1-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (intermedio 33 30 como base libre: 200 mg, 0,628 mmol) y 5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridina-carbaldehído (108 mg, 0,628 mmol) en DCE (10 mL) y metanol (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó triacetoxi borohidruro sódico (399 mg, 1,885 mmol). La mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 6 h. La LCMS mostró la presencia de imina y el compuesto deseado. Se agregó un exceso de triacetoxi borohidruro sódico (399 mg, 1.885 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Se observó u a conversión completa en la amina por LCMS. La 35 reacción se extinguió con NaHC03 saturada, se extrajo con DCM/MeOH 9/1, se secó (MgS04), filtró y concentró, proporcionando 242 mg de material crudo. La purificación por cromatografía instantánea manual, con el uso de un cartucho de 5 g de gel de sílice de Merck, y DCM/MeOH 9/1 como eluyente proporcionó 1-{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6- (hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (179,8 mg, 0,360 mmol, rendimiento de 57%) como un sólido blanco.
40 RMN 1H (ó, ppm, CDCI3): 8,44 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 6,75 (d, 1H); 4,77 (s, 2H); 4,56-4,51 (m, 1H); 4,28 (bs, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,96-3,82 (m, 3H); 3,22 (bd, 1H); 2,92 (bd, 1H); 2,77-2,74 (m, 2H); 2,53 (bd, 1H); 2,36 (bd, 1H); 2,27 (bs, 1H); 1,78-1,67 (m, 2H). [ES MS] m/z 474 (MH+).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 8: Hidrocloruro de 1-{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]met¡l}amino)-3-hidroxi-1-
p¡perid¡n¡l]et¡l}-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona.
A una solución de 1-{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-pirid¡n¡l]met¡l}am¡no)-3-h¡drox¡-1-piperidinil]etil}-7- (met¡loxi)-1,5-naftirid¡n-2(1H)-ona (Ejemplo 7 anterior: 179,8 mg, 0,379 mmol) en DCM (2,5 mL) a 0°C se agregó HCI (1M en éter dietílico) (0,417 mL, 0,417 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, el disolvente se evaporó al vacío y el producto crudo se dispersó en hexano/DCM. El sólido precipitado se aisló por filtración al vacío y se lavó con DCM y hexano. El sólido obtenido se secó al vacío a 40°C durante la noche para dar hidrocloruro de 1-{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7- (metiloxi)-l,5-naftiridin-2(1 H)-ona (143,7 mg, 0,282 mmol, rendimiento de 74,2%) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (ó, ppm, DMSO-de): 9,04 (bs, 1H); 8,61 (bs, 1H); 8,31 (bs, 1H); 8,13 (bs, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,45 (bs, 1H); 6,68 (d, 1H); 5,30 (bs, 1H); 5,21 (bs, 1H); 4,64 (d, 2H); 4,42 (bs, 2H); 4,17 (bs, 2H); 4,00 (bs, 4H); 3,04 (bs, 3H); 2,66 (bs, 1H); 2,32 (bs, 2H); 1,82 (m, 2H). [ES MS] m/z 474 (MH+).
Actividad biológica
Ensayo de inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv
La medición de la concentración inhibitoria mínima (CIM) para cada compuesto analizado se llevó a cabo en placas de microtitulación de poliestireno de fondo plano de 96 pocilios. Se efectuaron diez diluciones de factor 2 en DMSO puro, comenzando en 400 pM. Se agregaron 5 pL de estas soluciones de medicamento a 95 pL de medio de Middlebrook 7H9. (Líneas A-H, filas 1-10 del diseño de la placa). Como control positivo se utilizó isoniazida; se prepararon 8 diluciones de factor 2 de isoniazida comenzando en 160 pgmL"1 y se agregaron 5 pL de esta curva de control a 95 pL de medio de Middlebrook 7H9 (ref. 271310 del catálogo de Difeo). (Fila 11, líneas A-H). A la fila 12 (controles de crecimiento y en blanco), se agregaron 5 pL de DMSO puro.
El inoculo se estandarizó aproximadamente a 1x107 ufc/mL y se diluyó 1 a 100 en caldo de Middlebrook 7H9 (enriquecimiento de Middlebrook ADC, un medio de cultivo deshidratado para el crecimiento de especies micobacterianas, disponible en el Catálogo de Becton Dickinson con Referencia 211887) para producir el inoculo final de la cepa H37Rv (ATCC25618). Se agregaron 100 pL de este inoculo a toda la placa, excepto en los pocilios G-12 y H-12 (controles en blanco). Todas las placas se dispusieron en un recipiente sellado para evitar la desecación de los pocilios periféricos, y se incubaron a 37°C sin agitación durante 6 días. Se preparó una solución de resazurina disolviendo un comprimido de resazurina (Comprimidos de Resazurina para Ensayo de Leche: Ref. 330884Y de VWR International Ltd.) en 30 mL de PBS (solución salina tamponada con fosfato) estéril. Se agregaron 25 pL de esta solución a cada pocilio. Se midió la fluorescencia (Spectramax M5, Molecular Devices, Excitación 530 nm, Emisión 590 nm) después de 48 horas para determinar el valor de CIM.
Resultados del Ensayo de Inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv
En el ensayo de inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv se estudiaron los Ejemplos 1 a 6. Todos estos ejemplos mostraron un valor de CIM de 0,3 pg/mL o menor.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:HN^Ar
imagen1 v ’ representación de la estereoquímica relativaen donde, en la fórmula (I):5 R1 significa hidrógeno, halo o alcoxi-Ci-3-;R2 significa hidrógeno o hidroxi;Ar significa un grupo seleccionado de: fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo y tiofenilo;en donde10 Ar está sustituido con un primer sustituyente R3, en el que R3 significa hidroxialquilo Ci_5;Ar está opcionalmente sustituido con un segundo sustituyente R4 seleccionado de halo, CF3, alquilo C1.3, nitro y alcoxi C1.3-;y si R2 es hidrógeno, entonces R5 es hidrógeno o alquilo C1-3, y si R2 es hidroxilo, entonces R5 es hidrógeno. - 2. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, 15 caracterizado por que Ar es piridinilo.
- 3. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, caracterizado por que Ar es un sustituyente 3-piridinilo y el sustituyente R3 hidroxialquilo C1.5 está en posición 6 en relación con el nitrógeno del anillo.
- 4. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las 20 reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el sustituyente R3 hidroxialquilo C1-5 es hidroxi metilo.
- 5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que está presente el sustituyente R4 y es halo.
- 6. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones4 ó 5, caracterizado por que Ar es 5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinilo.25 7. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1,caracterizado por que R2 significa hidroxi y la estereoquímica absoluta del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es:5101520253035HNAr
imagen2 imagen3 representación de la estereoquímica absoluta - 8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, seleccionado de:1 -{2-[4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-p¡rid¡nil]metil}am¡no)-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5-naftirid¡n-2(1 H)-ona;Hldrocloruro de 1 -{2-[4-({[5-cloro-6-(hidrox¡metil)-3-p¡ridinil]metil}amino)-1 -piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5-naftirid¡n-2(1 H)- ona;1 -{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximet¡l)-3-piridinil]metil}amino)-3-hidroxi-1-piperidinil]etil}-7-fluoro-1,5-naftiridin- 2(1H)-ona;Hidrocloruro de 1 -{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-3-hidroxi-1 -piperidin¡l]etil}-7-fluoro-I, 5-naftiridin-2(1 H)-ona;1 -{2-[4-({[5-cloro-B-(hid rox¡met¡l)-3-p¡rldinil]metil}amino)-1 -piperidinil]etil}-7-(metiloxi)-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona;1 -{2-[4-({[5-bromo-6-(h¡droximetil)-3-piridinil]metil}am¡no)-1 -piperidlnil]etil}-7-fluoro-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona;1 -{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(h¡droximet¡l)-3-pir¡d¡nil]metil}am¡no)-3-hldroxi-1-piperidinil]etil}-7-( metllox¡)-1,5-naftlrldln- 2(1H)-ona; eHidrocloruro de 1-{2-[(3R,4S)-4-({[5-cloro-6-(h¡droximetil)-3-pirid¡n¡l]met¡l}am¡no)-3-h¡drox¡-1-piperidinil]etil}-7- (metiloxi)-1,5-naftlrld¡n-2(1H)-ona.
- 9. Una composición farmacéutica que comprende a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, y b) uno o múltiples vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
- 10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, para ser usado en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, en particular en el ser humano.II. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, para ser usado en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en el ser humano.
- 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, y uno o múltiples vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para ser usada en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, en particular en el ser humano.
- 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, y uno o múltiples vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para ser usada en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en el ser humano.
- 14. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, por la reacción entre un compuesto de fórmula (II), en el que R1, R2 y R5 son como se han definido para la fórmula (I), o una sal de ácido de un compuesto de fórmula (II) tal como una sal de hldrocloruro, y un aldehido de fórmula (III), en el que Ar es como se ha definido para la fórmula (I) según el esquema siguiente:
imagen4 HN Arimagen5 - 15. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R1 y Ar son como se han definido para la fórmula (I) y R2 es hidrógeno, por una reacción entre un compuesto de fórmula (II), en donde R1 es como se ha definido para la fórmula (I) y R2 es hidrógeno, y un agente alquilante de fórmula (IV) en la que hal es un sustituyente halo, según el esquema siguiente:
imagen6 HN Arimagen7 5
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2009/050436 WO2009090222A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-01-15 | Naphthyridin-2(1h) -one compounds useful as antibacterials |
| WOPCT/EP2009/050436 | 2009-01-15 | ||
| EP09382116 | 2009-07-17 | ||
| EP09382116 | 2009-07-17 | ||
| PCT/EP2010/050452 WO2010081874A1 (en) | 2009-01-15 | 2010-01-15 | Naphthyridin-2 (1 h)-one compounds useful as antibacterials |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2561631T3 true ES2561631T3 (es) | 2016-02-29 |
Family
ID=41258279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10700863.3T Active ES2561631T3 (es) | 2009-01-15 | 2010-01-15 | Compuestos de naftiridin-2(1H)-ona útiles como agentes antibacterianos |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8318940B2 (es) |
| EP (1) | EP2379554B1 (es) |
| JP (1) | JP5653935B2 (es) |
| ES (1) | ES2561631T3 (es) |
| WO (1) | WO2010081874A1 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR089929A1 (es) * | 2012-02-10 | 2014-10-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Proceso para manufacturar un derivado de naftiridina |
| AR090844A1 (es) * | 2012-04-27 | 2014-12-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Proceso para elaborar derivados de naftiridina |
| JP6112724B2 (ja) * | 2013-10-31 | 2017-04-12 | 日本化薬株式会社 | １，５−ナフチリジン誘導体およびそれを有効成分として含んでなる殺虫剤 |
| MA41168A (fr) | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Nouveaux composés antibactériens |
| MA41169A (fr) | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Composés antibactériens à large spectre d'activité |
| SG11201810352XA (en) | 2016-06-08 | 2018-12-28 | Acraf | New antibacterial compounds |
| US20210017174A1 (en) | 2018-03-07 | 2021-01-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of erk5 inhibitor |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2798656B1 (fr) | 1999-09-17 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| PL364808A1 (en) | 2000-07-21 | 2004-12-13 | Ljudmila Petrovna Maljuk | Plate for a stand-up meal |
| HUP0300721A3 (en) | 2000-07-26 | 2006-02-28 | Smithkline Beecham Plc | Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and use thereof |
| FR2816618B1 (fr) | 2000-11-15 | 2002-12-27 | Aventis Pharma Sa | Derives heterocyclylalcoyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| GB0031088D0 (en) | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| US20040063961A1 (en) | 2000-12-21 | 2004-04-01 | Van Der Schaaf Paul Adriaan | Crystalline forms of cerivastatin sodium |
| GB0101577D0 (en) | 2001-01-22 | 2001-03-07 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB0112834D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB0112836D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB0118238D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| JP4508650B2 (ja) | 2002-01-29 | 2010-07-21 | グラクソ グループ リミテッド | アミノピペリジン化合物、当該化合物の製法および当該化合物を含有する医薬組成物 |
| AR038240A1 (es) | 2002-01-29 | 2005-01-05 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para su preparacion |
| AR040336A1 (es) | 2002-06-26 | 2005-03-30 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto |
| TW200406413A (en) | 2002-06-26 | 2004-05-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0217294D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| FR2844270B1 (fr) | 2002-09-11 | 2006-05-19 | Aventis Pharma Sa | Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2844268B1 (fr) | 2002-09-11 | 2004-10-22 | Aventis Pharma Sa | Derives de la quinolyl propyl piperidine, leurs procedes et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent |
| PL375525A1 (en) | 2002-10-10 | 2005-11-28 | Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorischechemie | Novel compounds with antibacterial activity |
| DE60334016D1 (de) | 2002-11-05 | 2010-10-14 | Glaxo Group Ltd | Antibakterielle mittel |
| AU2003303956A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-11-23 | Smithkline Beecham Corporation | Antibacterial agents |
| AR042486A1 (es) | 2002-12-18 | 2005-06-22 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de quinolina y naftiridina halosustituido en la posicion 3, procedimiento para preparar el compuesto, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion . |
| TW200507841A (en) | 2003-03-27 | 2005-03-01 | Glaxo Group Ltd | Antibacterial agents |
| FR2852954B1 (fr) | 2003-03-28 | 2006-07-14 | Aventis Pharma Sa | Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE10316081A1 (de) | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität |
| WO2004104000A1 (ja) | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Japan Tobacco Inc. | トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途 |
| FR2858619B1 (fr) | 2003-08-08 | 2006-12-22 | Aventis Pharma Sa | Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2867472B1 (fr) | 2004-03-12 | 2008-07-18 | Aventis Pharma Sa | Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US7691850B2 (en) | 2004-06-15 | 2010-04-06 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
| FR2872164B1 (fr) | 2004-06-29 | 2006-11-17 | Aventis Pharma Sa | Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US20070254872A1 (en) | 2004-07-08 | 2007-11-01 | Glaxo Group Limited | Antibacterial Agents |
| JP2008505926A (ja) | 2004-07-09 | 2008-02-28 | グラクソ グループ リミテッド | 抗細菌剤 |
| WO2006017326A1 (en) | 2004-07-13 | 2006-02-16 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
| EP1778688A1 (en) | 2004-07-22 | 2007-05-02 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
| WO2006017468A2 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
| JP2008509222A (ja) | 2004-08-09 | 2008-03-27 | グラクソ グループ リミテッド | 抗菌剤 |
| DE102004041163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität |
| CA2580621A1 (en) | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | New bicyclic antibiotics |
| ATE466857T1 (de) | 2004-10-05 | 2010-05-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Neue piperidin-antibiotika |
| WO2006046552A1 (ja) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規な含窒素複素環化合物およびその塩 |
| WO2006081179A1 (en) | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
| EP1846411A4 (en) | 2005-01-25 | 2010-08-04 | Glaxo Group Ltd | ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES |
| JP2008528598A (ja) | 2005-01-25 | 2008-07-31 | グラクソ グループ リミテッド | 抗菌剤 |
| WO2006081178A2 (en) | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
| EP1846418A4 (en) | 2005-01-25 | 2009-12-23 | Glaxo Group Ltd | ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES |
| WO2006099884A1 (en) | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Actelion Percurex Ag | Beta-aminoalcohol antibiotics |
| JP5023054B2 (ja) | 2005-03-31 | 2012-09-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗バクテリア剤としての二環式ピラゾール化合物 |
| EP1900732A4 (en) | 2005-06-24 | 2009-11-18 | Toyama Chemical Co Ltd | NEW NITROGENATED HETEROCYCLIC COMPOUND AND SALT THEREOF |
| WO2007016610A2 (en) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
| AU2006335042A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-07-19 | Glaxo Group Limited | Compounds |
| US20070185153A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-08-09 | Nathalie Cailleau | Compounds |
| ATE481406T1 (de) | 2006-04-06 | 2010-10-15 | Glaxo Group Ltd | Pyrrolochinoxalinonderivate als antibakterielle mittel |
| JP2009532504A (ja) | 2006-04-06 | 2009-09-10 | グラクソ グループ リミテッド | 抗菌薬 |
| GB0608263D0 (en) | 2006-04-26 | 2006-06-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| NZ573032A (en) | 2006-05-26 | 2010-12-24 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Antimicrobial heretocyclic compound and intermediates for its production |
| EP2080761A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-22 | Glaxo Group Limited | Compounds |
-
2010
- 2010-01-15 ES ES10700863.3T patent/ES2561631T3/es active Active
- 2010-01-15 EP EP10700863.3A patent/EP2379554B1/en active Active
- 2010-01-15 WO PCT/EP2010/050452 patent/WO2010081874A1/en not_active Ceased
- 2010-01-15 US US13/144,507 patent/US8318940B2/en active Active
- 2010-01-15 JP JP2011545743A patent/JP5653935B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2379554B1 (en) | 2015-11-11 |
| US8318940B2 (en) | 2012-11-27 |
| JP5653935B2 (ja) | 2015-01-14 |
| WO2010081874A1 (en) | 2010-07-22 |
| JP2012515188A (ja) | 2012-07-05 |
| US20120115899A1 (en) | 2012-05-10 |
| EP2379554A1 (en) | 2011-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2561631T3 (es) | Compuestos de naftiridin-2(1H)-ona útiles como agentes antibacterianos | |
| JP7105781B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、調製方法およびそれらの使用 | |
| CN103619841B (zh) | 杂芳基化合物及其使用方法 | |
| ES2455496T3 (es) | Compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno y su uso como agentes antibacterianos | |
| MX2015004787A (es) | Compuestos antiviricos para el virus sincitial respiratorio. | |
| US10287293B2 (en) | Bicyclic heterocyclic compounds as PDE2 inhibitors | |
| US10934276B2 (en) | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4 | |
| US20140038989A1 (en) | Tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine as anti-tuberculosis compounds | |
| US20240228489A1 (en) | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1 | |
| US10479790B2 (en) | COMT inhibiting methods and compositions | |
| US9193724B2 (en) | Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
| US20200131180A1 (en) | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1 | |
| JP2011509975A (ja) | 抗菌剤として有用なナフチリジン−２（１ｈ）−オン化合物 | |
| JP2025061117A (ja) | Ｐｄｅ１０化合物のプロドラッグ | |
| JP2011520944A (ja) | 窒素含有三環式化合物および抗菌剤としてのその使用 | |
| US20200131159A1 (en) | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1 | |
| JP2025536295A (ja) | ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ１のポジティブアロステリックモジュレーター |