ES2331296B1 - Derivados de 1-azaespiro (3.5)nonan-2-ona-5,7-carbolactona y 5.7-protegido-1-azaespiro (3.5)nonan-2-ona y su uso como productos intermedios en la sintesis de ttx. - Google Patents
Derivados de 1-azaespiro (3.5)nonan-2-ona-5,7-carbolactona y 5.7-protegido-1-azaespiro (3.5)nonan-2-ona y su uso como productos intermedios en la sintesis de ttx. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de
1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona-5,7-carbolactona
y
5,7-protegido-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona
y su uso como productos intermedios en la síntesis de TTX.
La invención proporciona compuestos de fórmula
(I) y procedimientos para su preparación
Los compuestos de la invención son productos
intermedios útiles en la síntesis de TTX y análogos de la misma.
Description
Derivados de
1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona-5,7-carbolactona
y
5,7-protegido-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona
y su uso como productos intermedios en la síntesis de TTX.
La presente invención se refiere a derivados de
1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona-5,7-carbolactona
y
5,7-protegido-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona,
a un procedimiento para su síntesis y a su uso en la síntesis de
TTX y análogos de TTX.
La tetrodotoxina (TTX),
octahidro-12-(hidroximetil)-2-imino-5,9:7,10a-dimetano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pirimidin-4,7,10,11,12-pentol,
es una potente neurotoxina que se une selectivamente a las proteínas
del canal de sodio inhibiendo su función en la membrana celular.
La tetrodotoxina se aisló por primera vez en 1909 de los ovarios
del pez globo, y se llamó así por la familia del pez globo
"Tetraodontidae". A pesar de ser una molécula pequeña, tiene
una estructura extremadamente compleja caracterizada por un
esqueleto de dioxadamantano, un resto de guanidina que es parte de
un hemiaminal y un puente ortoácido.
También hay que destacar que la TTX normalmente
está presente como una mezcla de dos posibles tautómeros: un
ortoéster y una hidroxilactona. La relación de ambos tautómeros
depende del medio en el que está presente la TTX.
Debido a su estructura nueva y la alta densidad
de grupos funcionales, sólo después de muchos esfuerzos
Hirata-Goto y col. (Goto, T.; Kishi, Y.; Takahashi,
S.; Hirata, Y., Tetrahedron 1965, 21,
2059-2088), Tsuda y col. (Tsuda, K.; Ikuma, S.;
Kawamura, M.; Tachikawa, K.; Sakai, K.; Tamura, C.; Amakasu, O.,
Chem. Pharm. Bull. 1964, 12,
1357-1374) y Woodward y col. (Woodward, R.
B., Pure Appl. Chem. 1964, 9,
49-74; Woodward, R. B.; Gougoutas, J. Z., J. Am.
Chem. Soc. 1964, 86, 5030) llegaron de forma
independiente a la misma estructura en 1964. Finalmente la
estereoquímica absoluta se determinó de modo inequívoco en 1970 por
análisis cristalográfico por rayos X de su derivado (Furusaki, A.;
Tomie, Y.; Nitta, I., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970,
43, 3325-3331).
La tetrodotoxina bloquea la difusión de sodio
por el canal de sodio, evitando la despolarización y propagación
de los potenciales de acción en las células nerviosas. El sitio de
unión canal de Na-TTX es extremadamente estrecho
(K_{d} = 10^{-10} nM). Por lo tanto es una herramienta
esencial en los estudios farmacológicos relacionados con las
proteínas del canal de sodio.
Además, la tetrodotoxina, debido a sus
propiedades analgésicas, es un fármaco nuevo prometedor, candidato
en el campo del tratamiento del dolor.
La extracción y purificación de la TTX natural
es complicada y depende de la disponibilidad de la fuente animal
adecuada. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar grandes
cantidades de tetrodotoxina y sus análogos, y los investigadores
buscan nuevas síntesis baratas y eficaces. Hasta ahora sólo se han
descrito unas pocas síntesis totales (Kishi, Y.; Nakatsubo, F.;
Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tetrahedron
Lett. 1970, 59, 5127-5128; Kishi,
Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.;
Tanino, H.; Sugiura, S., J. Am. Chem. Soc. 1972,
94, 9217-9219; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.;
Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura,
S., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94,
9219-9220; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.;
Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura, S., J. Am.
Chem. Soc. 1972, 94, 9220-9221),
Isobe y col. en enero de 2003 (Isobe, M. y col., J. Am. Chem.
Soc, 2003, 125, 8798-8805).
Dubois y col. en junio de 2003 (Du Bois, J.; Hinman, A. J. Am.
Chem. Soc. 2003, 125,
11510-11511), e Isobe y col. han descrito una
síntesis asimétrica total adicional que comprende 62 etapas y un
rendimiento global de aproximadamente 1% a partir del producto
intermedio de metilo vinílico (Isobe, M.; Urabe, D.; Nishikawa, T.,
Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43,
4782-4785). Se han descrito mejoras adicionales del
mismo autor en 2006 (Isobe, M.; Urabe, D.; Nishikawa, T.; Urabe,
D. Chem. Asian. J. 2006, 1-2,
125-135).
Para el propósito de la presente invención
"análogos de TTX" son los descritos en el documento US
5.846.975 (incluido en el presente documento por referencia). De la
línea 40 de la columna 3 a la línea 40 de la columna 6 el
documento US 5.846.975 describe una fórmula general de análogos de
TTX conocidos, por ejemplo anhidrotetrodotoxina, tetrodaminotoxina,
metoxitetrodotoxina, etoxitetrodotoxina, desoxitetrodotoxina y ácido
tetrodónico, 6-epi-tetrodotoxina,
11-desoxitetrodotoxina así como los derivados de
TTX de tipo hemiacetal (p. ej.
4-epi-TTX,
6-epi-TTX,
11-desoxi-TTX,
4-epi-11-desoxi-TTX,
TTX-8-O-hemisuccinato,
chiriquitoxina,
11-nor-TTX-6(S)-ol,
11-nor-TTX-6(R)-ol,
11-nor-TTX-6,6-diol,
11-oxo-TTX y ácido
TTX-11-carboxílico), los derivados
de TTX de tipo lactona (p. ej.
6-epi-TTX (lactona),
11-desoxi-TTX (lactona),
11-nor-TTX-6(S)-ol
(lactona),
11-nor-TTX-6(R)-ol
(lactona),
11-nor-TTX-6,6-diol
(lactona), 5-desoxi-TTX,
5,11-didesoxi-TTX,
4-epi-5,11-didesoxi-TTX,
1-hidroxi-5,11-didesoxi-TTX,
5,6,11-tridesoxi-TTX y
4-epi-5,6,11-tridesoxi-TTX)
y los análogos de TTX de tipo 4,9-anhidro (p. ej.
4,9-anhidro-TTX,
4,9-anhidro-6-epi-TTX,
4,9-anhidro-11-desoxi-TTX,
8-O-hemisuccinato de
4,9-anhidro-TTX,
11-O-hemisuccinato de
4,9-anhidro-TTX). Los
análogos típicos de TTX tienen solo 1/8 a 1/40 de la toxicidad de
TTX en ratones, basado en bioensayo en ratones. Se ha observado que
estos derivados producen una acción conjunta y no interaccionan de
forma adversa.
Además, Isobe ha descrito la síntesis de
diferentes análogos no naturales de la tetrodotoxina siguiendo
estrategias similares a las descritas para la tetrodotoxina.
Concretamente, Isobe y col. han descrito la síntesis de la
(-)-5,11-didesoxitetrodotoxina
(Isobe, M.; Asai, M.; Ohyabu, N.; Yamamoto, N.; Nishikawa, T.,
Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38,
3081-3084),
(-)-8,11-didesoxitetrodotoxina
(Isobe, M.; Asai, M.; Iwabuchi, T.; Yoshida, K.; Urabe, D.;
Nishikawa, T. Org. Lett. 2002, 16,
2679-2682; Isobe, M.; Asai, M.; Iwabuchi, T.;
Yoshida, K.; Urabe, D.; Nishikawa, T., Chem. Eur. J.
2004, 10, 452-462) y
11-desoxitetrodotoxina (Isobe, M.; Asai, Nishikawa,
T., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,
7847-7852).
Finalmente, Sato y col. han descrito
recientemente una síntesis total asimétrica de la tetrodotoxina a
partir de mioinositol con aproximadamente 0,14% de rendimiento
global después de 40 etapas (Sato, K.; Akai, S.; Sugita, N.;
Ohsawa, T.; Kogure, T.; Shoji, H.; Yoshimura, J., J. Org.
Chem. 2005, 70, 7496-7504).
Además, se pueden revisar discusiones
adicionales en relación con diferentes procedimientos sintéticos
para la tetrodotoxina y sus análogos en Koert, U. T., Angew.
Chem. Int. Ed. 2004, 43,
5572-55769.
En vista de todo lo anterior es necesario
proporcionar una síntesis alternativa barata y eficaz de la
tetradotoxina y análogos de la misma, que se puedan usar para la
producción industrial de cantidades suficientes de estos
compuestos. Además, mediante nuevas estrategias sintéticas estarán
fácilmente disponibles análogos nuevos con propiedades biológicas y
farmacológicas útiles.
La Figura 1 es una representación de la
estructura molecular obtenida usando difracción de rayos X de la
rac-(4R,5R,6R,7S,8S,9S)-1-benciloxi-7-(benzoiloximetil)-6-(terc-butildimetil-sililoxi)-5-ciano-5,7,8,9-tetrahidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona
(7). Para mayor claridad se han omitido los átomos de
hidrógeno.
La Figura 2 es una representación de la
estructura molecular obtenida usando difracción de rayos X de la
rac-(4S,5R,6S,7R,8S,9S)-1-benciloxi-7-(benciloximetil)-6-(terc-butildimetilsililoxi)-5,8,9-trihidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]non-2-ona-5,7-carbolactona
(10). Para mayor claridad se han omitido los átomos de
hidrógeno.
En sus continuos esfuerzos, inventores han
encontrado que una nueva clase de derivados de
1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona-5,7-carbolactona
y
5,7-protegido-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona
son productos intermedios prometedores para la síntesis de TTX y
análogos de la misma. Por lo tanto, un primer aspecto de la
invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) como se define a
continuación (en lo sucesivo "compuesto de fórmula (I)" o
"compuesto de la invención").
Un segundo aspecto de la invención es un
procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula (I) a partir
de un compuesto de fórmula (II), (III), (IV) o (V) como se define a
continuación.
Un tercer aspecto de la invención se dirige al
uso de un compuesto de fórmula (I) como producto intermedio en la
síntesis de TTX o análogos de la misma.
Para los propósitos de la presente invención los
compuestos de fórmula general (I), (Ia), (Ia'), (Ib) y (Ib')
también se han denominado "compuestos de la invención". Los
compuestos descritos en la presente memoria ((I), (Ia), (Ia'),
(Ib), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII)) se han
numerado como se describe a continuación cuando se refieren a:
- Compuestos de fórmula (II), (III),
(IV), (V), (VI), (VII) y (VIII):
- Compuestos de fórmula (Ia) y
(Ia'):
- Compuestos de fórmula (Ib) y
(Ib'):
Sin embargo, se han aplicado las reglas de
prelación de la IUPAC cuando se nombran compuestos individuales
(véanse los ejemplos).
En la presente solicitud se usará la siguiente
numeración cuando se hace referencia a la TTX o análogos de la
misma (véase la figura 1, página 7497 en Sato, K.; Akai, S.;
Sugita, N.; Ohsawa, T.; Kogure, T.; Shoji, H.; Yoshimura, J., J.
Org. Chem. 2005, 70,
7496-7504):
Como se ha mencionado antes, un primer aspecto
de la invención se dirige a un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R_{1} se selecciona de hidrógeno, ciano,
alquilo sustituido o no sustituido, alquil-OPr,
alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no
sustituido y NReRf, en el que Re y Rf se selecciona cada uno de
forma independiente de H, OH, OPr, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no
sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o
no sustituido y halógeno; y
R_{3} se selecciona de hidrógeno, OH, OPr u
=O; o
R_{1} y R_{3} juntos forman un grupo
seleccionado de
-CH_{2}-O-Pr-O-
y
-CH_{2}-O-PrC(R_{11}R_{12})-O-,
estando unido el oxígeno terminal al átomo de carbono C6 (como se
muestra en la figura anterior, C6 es el átomo de carbono que lleva
a R_{3}); en el que R_{11} se selecciona del grupo constituido
por alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o
no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido,
alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no
sustituido; y R_{12} se selecciona del grupo constituido por
ciano, alquilo sustituido o no sustituido y aziridina;
R_{9} y R_{10} se selecciona cada uno de
forma independiente de hidrógeno, OH, OPr u =O;
R_{5} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, -CN, -OH, OPr y un derivado de carbonilo de fórmula
-C(=O)Rg, en el que Rg se selecciona del grupo
constituido por hidrógeno, alcoxi sustituido o no sustituido,
ariloxi sustituido o no sustituido y amina sustituida o no
sustituida;
L se selecciona del grupo constituido por
- \bullet
- -O-C(=X)-, en el que X se selecciona de NPrn, NH u O, y el átomo de carbono que lleva a X está unido a C5 (como se muestra en la figura anterior, C5 es el átomo de carbono que lleva a R_{5}); y
- \bullet
- Z, en el que Z se selecciona del grupo constituido por -O-C(R_{6}R_{7})-O-, -O-Si (R_{6}R_{7})-O- y -O-Si(R_{6}R_{7})-O-Si(R_{6}R_{7})-O-, en los que R_{6} y R_{7} se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
W se selecciona del grupo constituido por
-H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido
o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido y alquenilo sustituido o
no sustituido;
Ra y Rb se selecciona cada uno de forma
independiente de H, OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido,
ariloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no
sustituido y halógeno;
Pr es un grupo protector de hidroxilo; y
Prn es un grupo protector de amino;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
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Los compuestos de fórmula (I) son productos
intermedios especialmente interesantes para la síntesis de TTX y
análogos de la misma, porque se evitan las reacciones de
deshidratación, eliminación y epimerización no deseadas. Debido a
la densa funcionalización de los compuestos de la invención, estas
reacciones secundarias son frecuentes. La presencia de átomos de
hidrógeno ácidos en la posición \beta con respecto a los
heteroátomos, o potenciales grupos salientes, puede dar lugar a
reacciones de eliminación. Además, los procesos de epimerización y
sustitución facilitados por asistencia anquimérica son un problema.
La asistencia anquimérica también se conoce como participación de
grupo vecino o NGP (por sus siglas en inglés neighbouring group
participation) y la IUPAC la ha definido como la interacción de
un centro de reacción con un par de electrones solitario en un
átomo o los electrones presentes en un enlace sigma o enlace pi.
Por ejemplo, si un heteroátomo con un par de electrones solitario
está en la posición alfa con respecto a un potencial grupo
saliente, dicho par de electrones solitario puede desplazar al
grupo saliente, activando el átomo de carbono que lleva a dicho
grupo saliente. Sin embargo, el átomo de carbono que lleva al
heteroátomo también se convierte en activado, lo cual es una fuente
de reacciones de sustitución, pérdida de regioselectividad y
procesos de epimerización no deseados. Por ejemplo, si dos grupos
hidroxilo axiales vecinales en un ciclohexano están en posiciones
relativas anti, puede producirse fácilmente la deshidratación. Esta
es la situación de muchos de los productos intermedios de la TTX,
en especial con respecto a las posiciones C5, C6, C7 y/o C8. Por
lo tanto la ciclación de fijación entre los sustituyentes de C5 y
C7 evita dichas deshidrataciones.
La invención también proporciona sales de los
compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos y orgánicos
biológica y farmacológicamente aceptables, de los cuales son
ejemplos no limitantes los sulfatos; sales de halohidrato;
fosfatos; sulfonatos de alcano inferior; arilsulfonatos; sales de
ácidos mono, di o tribásicos C_{1}-C_{20}
alifáticos que pueden contener uno o más dobles enlaces, un núcleo
de arilo u otros grupos funcionales tales como hidroxi, amino o
ceto; sales de ácidos aromáticos en las que el núcleo aromático
puede estar o no sustituido con grupos tales como hidroxilo,
alcoxilo inferior, amino, mono o di-(alquil
inferior)-amino-sulfonamido. También
están incluidos dentro del alcance de la invención las sales
cuaternarias del átomo de nitrógeno terciario con haluros o
sulfatos de alquilo inferior, y derivados oxigenados del átomo de
nitrógeno terciario, tales como N-óxidos. Cuando se preparan
formulaciones de dosificación, los expertos en la técnica
seleccionarán las sales farmacéuticamente aceptables.
El término "solvato" de acuerdo con esta
invención debe entenderse que significa cualquier forma del
compuesto activo de acuerdo con la invención, que tiene otra
molécula (lo más probable un disolvente polar) unido al mismo por
un enlace no covalente. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos
y alcoholatos, p. ej., metanolato.
Los tautómeros de los compuestos descritos en la
presente memoria también están incluidos en el alcance de la
presente solicitud. Por ejemplo, los tautómeros de los compuestos
de fórmula (I), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ib'), (II), (III), (IV), (V),
(VI), (VII) o (VIII) pueden darse por la transposición del
azaespiro[3.5]nonano a un
azaoxaespiro[4.5]decenona:
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\vskip1.000000\baselineskip
Esta tautomería se puede producir debido a
condiciones ácidas o básicas fuertes como se describe en la
solicitud de patente en tramitación junto con la presente
EP06380204.5, así como a consecuencia de calor (transposición
térmica). Estos tautómeros también son productos intermedios
adecuados para la síntesis de TTX y análogos de la misma, y están
incluidos dentro del alcance de la invención.
Otro ejemplo de tautomería de los compuestos de
fórmula (I), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ib'), (II), (III), (IV), (V),
(VI), (VII) o (VIII) son los enolatos de los compuestos
carbonílicos. Los hidrógenos ácido que están en alfa respecto al
grupo funcional carbonilo se pueden desplazar fácilmente para
formar el correspondiente tautómero enólico, que normalmente es
bastante menos estable que el correspondiente tautómero
carbonílico. Sin embargo, el enol se puede convertir en más estable
o puede ser atrapado. Por lo tanto, los tautómeros enólicos
también están incluidos en el alcance de la invención. Esto es
especialmente importante en el caso de
alfa-hidroxicetonas, en las que los dos átomos de
carbono pueden compartir el carácter tautómero carbonilo/enol en
diferentes grados;
\vskip1.000000\baselineskip
Estos tautómeros también están incluidos dentro
del alcance de la invención.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula
(Ia)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb, W y
X son como se han definido en la fórmula (I); y
R_{5} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, -OH o OPr;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una realización adicional de la
presente invención, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de
fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb, Z y
W son como se definen en la fórmula (I);
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una realización preferida R_{1}
es -CH_{2}-OPr, preferiblemente
seleccionado del grupo constituido por
-CH_{2}-OC(=O)alquilo y
-CH_{2}-OC(=O)Arilo.
De acuerdo con una realización preferida R_{1}
y R_{3} juntos son
-CH_{2}-O-Pr-O-,
en el que Pr es un grupo protector de hidroxilo.
De acuerdo con una realización preferida,
R_{9} y R_{10} juntos son
-O-Pr-O-, en el que Pr es
un grupo protector de hidroxilo.
\newpage
De acuerdo con una realización preferida, un
compuesto de fórmula (Ia) es un compuesto de fórmula (Ia')
en la
que
R_{5}, R_{11}, Ra, X, Pr y W son como se
definen en la fórmula (Ia);
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una realización preferida,
R_{5} es hidrógeno.
De acuerdo con una realización preferida,
R_{5} es -OH.
De acuerdo con una realización preferida, X es
O.
De acuerdo con una realización preferida, un
compuesto de fórmula (Ib) es un compuesto de fórmula (Ib')
en la
que
R_{a}, R_{11}, Z, Pr y W son como se definen
en la fórmula (I);
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una realización preferida R_{1}
y R_{3} juntos son
-CH_{2}-O-Pr-O-.
De acuerdo con una realización preferida R_{1}
y R_{3} juntos son
-CH_{2}-O-C(R_{11}R_{12})-O-.
De acuerdo con una realización preferida
R_{11} es arilo sustituido o no sustituido.
De acuerdo con una realización preferida
R_{12} es cianuro.
De acuerdo con una realización preferida, W es
aralquilo, preferiblemente -CRcRd-arilo,
en el que Rc y Rd se selecciona cada uno de forma independiente de
H, OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido,
arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no
sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o
no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno.
De acuerdo con una realización preferida, Rc y
Rd son diferentes.
De acuerdo con una realización preferida, W
es-CRcH-arilo, en el que Rc no es
hidrógeno, es decir, en el que Rc se selecciona del grupo
constituido por OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido,
ariloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no
sustituido y halógeno.
De acuerdo con una realización preferida, Rc y
Rd son ambos hidrógeno.
De acuerdo con una realización preferida, Ra y
Rb son diferentes.
De acuerdo con una realización preferida, Ra y
Rb son ambos hidrógeno.
Hay diferentes procedimientos sintéticos para
preparar los compuestos de fórmula (I):
(i) ciclación de un compuesto cis de fórmula
(II);
(ii) reacción de un compuesto de fórmula (III)
con ^{-}CN, y opcionalmente, si el grupo ciano y el grupo
hidroxilo no están en posiciones relativas cis, epimerización del
compuesto de fórmula (II) resultante;
(iii) dihidroxilación de un compuesto de fórmula
(IV);
(iv) hidrogenación de un compuesto de fórmula
(V); o
(v) protección del diol en las posiciones C5 y
C7 de un compuesto trans de fórmula (II). Un compuesto trans de
fórmula (II) es un compuesto de fórmula (II) en el que el cianuro
en C5 está en cis con respecto a R_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos mencionados se explican con
detalle a continuación. Primero se explican los procedimientos de
síntesis de los compuestos de fórmula (Ia) (procedimientos (i),
(ii), (iii) y (iv)) y después el procedimiento (v) de síntesis de
los compuestos de fórmula (lb).
Los precursores inmediatos de los compuestos de
fórmula (Ia) son aquellos en los que un grupo hidroxilo en C7 y un
grupo ciano en C5 están en posiciones relativas cis. Los autores de
la invención han encontrado que en dichos compuestos la ciclación
se produce fácilmente para dar los compuestos de fórmula (Ia).
Un primer procedimiento (procedimiento (i)) para
sintetizar un compuesto de fórmula (I), comprende la ciclación
entre el grupo R_{2} y el grupo ciano de un compuesto de fórmula
(II)
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb y W
son como se definen en la fórmula (I);
R_{5} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, -OH y OPr; y
R_{2} es -OH u -OPr,
siendo Pr un grupo protector de hidroxilo; en el que el grupo ciano
y R_{2} están en posiciones relativas cis;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La ciclación se produce fácilmente en
condiciones ácidas o básicas para dar un compuesto de fórmula
(Ia).
Si R_{2} es -OPr, la desprotección
libera el grupo hidroxilo necesario para la ciclación, que puede
desarrollarse sin purificación adicional del producto intermedio en
una reacción realizada en un solorecipiente.
Los procedimientos para obtener los compuestos
de fórmula (II) se describen en la solicitud de patente
PCT/
EP2006/068236 (no publicada) en nombre del mismo solicitante. Así, por ejemplo, en PCT/EP2006/068236 ya se describe que un compuesto de fórmula (II) se puede obtener por el ataque nucleófilo de un anión cianuro al resto carbonilo de un compuesto de fórmula (III)
EP2006/068236 (no publicada) en nombre del mismo solicitante. Así, por ejemplo, en PCT/EP2006/068236 ya se describe que un compuesto de fórmula (II) se puede obtener por el ataque nucleófilo de un anión cianuro al resto carbonilo de un compuesto de fórmula (III)
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb y W
son como se definen en la fórmula (I); y R_{2} es -OH
o -OPr, siendo Pr un grupo protector de hidroxilo;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
El anión cianuro necesario para la reacción se
puede obtener de diferentes fuentes que conoce el experto en la
técnica. Por ejemplo, dichas fuentes se pueden seleccionar de los
siguientes sistemas de reactivos: Ph_{3}P/azodicarboxilato de
dietilo (DEAD)/alcohol/cianhidrina de acetona (Synth. Com.
1995, 25, 1545-1550; Synth.
Com. 1993, 23, 2481-2484).
Otras fuentes del anión cianuro se basan en
sistemas reactivos que comprenden NaCN. Las condiciones ya
descritas en la técnica comprenden una mezcla de NaCN con uno de
los siguientes sistemas de reacción: DMSO o nBu_{4}NCN/DMF/calor
(J. Med. Chem. 1991, 56,
3009-3016; J. Med. Chem. 1966,
31, 2933-2941), DMSO/calor (J. Med.
Chem. 2001, 44, 94-104;
Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7,
1967-1972), Bu_{4}NCN/DMSO/calor (Bioorg. Med.
Chem. Lett. 1999, 9, 841-846),
DMF/calor (Tetrahedron Letters, 1998, 39,
3357-3358; J. Med. Chem. 1994,
37, 4195-4210),
[(CH_{3})_{2}N]_{3}PO (J. Chem. Soc. Chem.
Com. 1982, 7, 404-406) o
condiciones en las que está presente el bicarbonato de sodio, tales
como NaCN/NaHCO_{3}/H_{2}O/Et_{2}O/t.a.,
NaCN/NaHCO_{3}/Et_{2}O/t.a. o NaCN/NaHCO_{3}/THF/-H_{2}O
(J. Med. Chem. 1992, 35,
2721-2727; Carbohydrate Resarch 1991,
216, 399-411; J. Med. Chem.
1998, 41, 4636-4647; Carbohydrate
Resarch 1991, 216, 399-411).
También, NaCN en presencia de
1-metil-1H-pirrol
proporciona el anión cianuro deseado.
En otra realización, la reacción se puede
desarrollar en presencia de KCN (J. Am. Chem. Soc.
1958, 80, 4677-4680). Las condiciones
ya descritas en la técnica comprenden una mezcla de KCN con uno de
los siguientes sistemas de reacción: Et_{2}O/H_{2}O
(Tetrahedron Letters, 2001, 42,
6259-6262), THF/t.a. (Carbohydrate Resarch
1994, 254, 133-140) o
CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O/t.a., con o sin NaHCO_{3} (J. Chem.
Soc. Perkin Trans 1. 1985,
1067-1072).
En otra realización, la reacción se puede
desarrollar en presencia de LiCN. Las condiciones ya descritas en
la técnica comprenden una mezcla de LiCN con uno de los siguientes
sistemas de reacción: Me_{3}SiCl/THF/t.a. (Synthesis,
1986, 12, 1054-1055),
DMF/[(CH_{3})_{2}N]_{3}PO (Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1996, 6, 1897-1900),
cianofosfanato de dietilo/THF/t.a. (Chem. Pharm. Bull.
1986, 34, 4620-4628; Tetrahedron
Letters, 1989, 30, 3681-3684) o
DMF (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10,
2417-2419).
El cianuro de cobre también es una fuente de
anión cianuro útil (CuCN/HNaCO_{3}/H_{2}O/EtO_{2};
Tetrahedron. 1988, 44,
4895-4904).
En otra realización, la reacción se puede
desarrollar en presencia de HCN. Las condiciones ya descritas en la
técnica comprenden una mezcla de HCN con uno de los siguientes
sistemas de reacción: Piridina/t.a. (J. Chem. Soc. Perkin Trans
1. 1994, 1067-1072),
Et_{3}N/CH_{2}Cl_{2}/0ºC (Carbohydrate Resarch
1986, 155, 236-246) o la generación
in situ de HCN mezclando Zn(CN)_{2} y
AlCl_{3} (Tetrahedron Asymmetry, 1990, 1,
187-198).
Por lo tanto, de acuerdo con una realización, el
reactivo que proporciona un anión cianuro tiene una fórmula MCN,
en la que M es litio, potasio, sodio o cobre.
Los cianuros de trialquilsililo también son
fuentes de aniones cianuro muy extendidas (J. Org. Chem.
2003, 3094-3103; J. Am. Chem. Soc.
1973, 5822-5823; J. Chem. Soc. Perkin
Trans 1. 1988, 2305-2307). Las
condiciones ya descritas en la técnica comprenden una mezcla de
cianuro de trialquilsililo con uno de los siguientes sistemas de
reacción: TMSCN/DABCO o TMSCN/(DHQ)_{2}AQN (J. Am. Chem.
Soc. 2003, 125, 9900-9901),
TMSCN/BF_{3}/CH_{2}Cl_{2}/t.a. o
TMSCN/BF_{3}\cdotEt_{2}O/CH_{2}Cl_{2}/t.a. (Tetrahedron
Letters, 1990, 31, 71-74;
Tetrahedron Letters, 1990, 31,
71-74; Tetrahedron Letters, 1990,
31, 71-74; Carbohydrate Resarch
1994, 258, 77-86), TMSCN/éter
corona/KCN(cat)/tolueno/-30ºC (J. Am. Chem. Soc.
1985, 107, 4577-4579; Tetrahedron
Letters, 1994, 35, 7901-7904),
TMSCN/amina/CH_{2}Cl_{2}/0ºC (Chemistry Letters,
1991, 125, 537-540),
TMSCN/I_{2}/20-30ºC (Tetrahedron
2000, 35, 6533-6540),
TMSCN/ZnI_{2}/calor (Tetrahedron Asimmetry. 1994,
9, 805-816), TMSCN/CaO/Tolueno/-40ºC (J.
Chem. Soc. Chem. Com. 1991, 15,
1035-1036),
TMSCN/Ph_{3}P(cat)/CH_{2}Cl_{2} (Tetrahedron
Letters, 1986, 27, 2757-2760),
TMSCN/ácido de Lewis (Tetrahedron Letters, 1983,
39, 967-974), TMSCN/catalizador
(Tetrahedron 2001, 57,
771-779); TMSCN/ZnI_{2}(cat)
(Tetrahedron 1994, 50,
2821-2830), TBDMSCN/ZnI_{2}/CH_{2}Cl_{2}
(J. Org. Chem. 1993, 58,
159-164; Bull. Chem. Soc. Jpn. 2001,
74, 997-1008),
(alquil)_{3}SiCN/LiCl(cat)/sin disolvente (J.
Org. Chem. 2005, 70,
6530-6532).
De acuerdo con una realización adicional, los
reactivos que proporcionan un anión cianuro son un cianuro de
dialquilaluminio de fórmula
(alquil)_{2}-Al-CN o un
cianuro de trialquilsililo de fórmula
(alquil)_{3}Si-CN, que están disponibles
en el comercio.
De acuerdo con una realización preferida, el
compuesto de fórmula (III) reacciona en presencia de TMSCN o
Et_{2}AlCN.
Si R_{2} en el compuesto de fórmula (III) es
un grupo hidroxilo desprotegido o se desprotege debido a las
condiciones de reacción, el ataque del anión cianuro al grupo
carbonilo en C5 forma un compuesto de fórmula (II) que puede sufrir
una posterior ciclación en el mismo medio de reacción o durante el
tratamiento, para dar un compuesto de fórmula (Ia).
El ataque del anión cianuro a un compuesto de
fórmula (III) puede dar dos estereoisómeros de fórmula (II), uno en
el que el cianuro en C5 es cis respecto a R_{2} (compuesto cis de
fórmula (II)), como resultado de un ataque ecuatorial, y otro en el
que es trans (compuesto trans de fórmula (II)) como resultado de un
ataque axial. Como se ha mencionado antes, los compuestos cis de
fórmula (II) dan compuestos de fórmula (Ia), mientras que los
compuestos trans de fórmula (II) no lo hacen. La proporción
cis:trans es variable y se puede controlar con una selección
adecuada de reactivos y condiciones.
Por ejemplo, la reacción de un compuesto de
fórmula (III) con Et_{2}AlCN o
NC-C(=O)-CH_{3} normalmente
proporciona un compuesto trans de fórmula (II) como resultado de un
ataque ecuatorial, mientras que la reacción en presencia de TMSCN
proporciona un compuesto cis de fórmula (II) como resultado de un
ataque axial.
Sin reparar en la estereoquímica de la reacción,
también se puede transformar cualquier compuesto trans de fórmula
(II) en un compuesto cis de fórmula (II) por un procedimiento de
epimerización. Por ejemplo, la reacción entre un compuesto trans de
fórmula (II) y bis(trifluorometano)sulfonato de
di-terc-butilsililo en presencia de
trietilamina da el compuesto cis de fórmula (II) deseado:
Como se ha mencionado antes, el compuesto cis de
fórmula (II) se transforma fácilmente en un compuesto de fórmula
(I), por tratamiento adicional o en el mismo medio de reacción:
También se puede epimerizar un compuesto trans
de fórmula (II) en un compuesto cis de fórmula (II) en condiciones
como las descritas en la página 7499 de Sato, y col., J. Org.
Chem., 2005, 70, 7496-7504 (véase
la discusión en relación con la transformación del compuesto 26a
en el compuesto 26).
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, un segundo procedimiento
(procedimiento (ii)) para sintetizar un compuesto de fórmula (I),
comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III) como se ha definido antes en presencia de un reactivo que
proporciona anión cianuro (^{-}CN); y, si es necesario,
b) epimerizar el átomo de carbono C5 del
compuesto de fórmula (II) obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
La formación de compuestos de fórmula (III) ya
se ha descrito en la solicitud de patente PCT/EP2005/005149 en
nombre del solicitante. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (III)
se puede obtener por oxidación de un compuesto de fórmula (VI)
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{9}, R_{10},
Ra, Rb y W son como se definen en la fórmula (III);
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una realización preferida, el
compuesto de fórmula (VI) es un compuesto de fórmula (VII)
en la que R_{2}, R_{9},
R_{10}, R_{11}, Ra, Rb y W son como se definen en la fórmula
(I); o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo. La oxidación de
dicho compuesto de fórmula (VII) proporciona un compuesto de
fórmula (III), que se puede transformar en un compuesto de fórmula
(II) por los procedimientos descritos
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VIII)
en la que R_{2}, R_{9},
R_{10}, R_{11}, Ra, Rb y W son como se definen en la fórmula
(I); o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo; en presencia de
un reactivo que proporciona un anión
cianuro.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, de acuerdo con una realización
preferida, el procedimiento de la invención comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIII), como se ha definido antes, en presencia de un reactivo que
proporciona un anión cianuro, para obtener un compuesto de fórmula
(VII) como se ha definido antes;
b) oxidar dicho compuesto de fórmula (VII) para
obtener un compuesto de fórmula (III); y
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(III) obtenido en la etapa b) en presencia de un reactivo que
proporciona anión cianuro (^{-}CN); y si es necesario, epimerizar
el átomo de carbono C5 del compuesto de fórmula (II) obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
En la reacción anterior, los reactivos que
proporcionan un anión cianuro preferiblemente son los mismos que en
las etapas a) y c). También se prefieren los cianuros de
dialquilaluminio de fórmula
(alquil)_{2}-Al-CN.
El uso del mismo reactivo en ambas reacciones
hace que el procedimiento global sea más sencillo, lo cual es
especialmente importante a escala industrial.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
preparar por procedimientos ya descritos en los documentos
PCT/EP2005/005149 y PCT/EP2006/068236.
Como se ha mencionado antes, la ciclación entre
el grupo cianuro de C5 y el grupo hidroxilo de C7 se produce
fácilmente. Puesto que dicha ciclación puede tener lugar en el
medio de reacción una vez que ambos grupos estén en cis, sin
necesidad de separar el compuesto intermedio de fórmula (II), los
inventores han ideado los procedimientos adicionales (iii) y (iv)
para sintetizar los compuestos de fórmula (Ia).
El procedimiento (iii) comprende dihidroxilar el
doble enlace entre C7 y C10 de un compuesto de fórmula (IV)
en la
que
R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb y W son como
se definen en la fórmula (I); y
R_{5} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, -OH y OPr;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Es decir, el grupo hidroxilo en C7 se introduce
en un compuesto en el que ya está presente el grupo ciano en
C5.
La dihidroxilación se puede llevar a cabo por
procedimientos descritos en el documento PCT/EP2005/005149 (véanse
los ejemplos 15 y 22 en el mismo).
El procedimiento (iv) comprende la hidrogenación
de un compuesto de fórmula (V):
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb y W
son como se definen en la fórmula (I), y
R_{2} es -OH o -OPr;
o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo,
para dar un compuesto de fórmula (Ia).
\vskip1.000000\baselineskip
Es decir, de acuerdo con el procedimiento (iv),
tanto el grupo hidroxilo en C7 como el grupo ciano en C5 están
presentes en el material de partida (compuesto de fórmula (V)),
pero no en la posición cis requerida. Llevar a cabo una reacción
que proporciona la posición cis deseada proporciona los compuestos
de fórmula (II) deseados, con la estereoquímica necesaria para la
ciclación.
La preparación de los compuestos de fórmula (V)
ya se ha descrito en el documento PCT/EP2006/068236. Por ejemplo,
se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III)
Las condiciones de reacción para las reacciones
mencionadas son conocidas por el experto en la técnica. La
introducción de triflato es una reacción estándar que se puede
llevar a cabo, por ejemplo, siguiendo las condiciones descritas en
Tetrahedron Lett. 1984, 25,
595-598. La introducción de un grupo ciano se puede
llevar a cabo por sustitución nucleófila siguiendo, por ejemplo,
las condiciones descritas en Can. J. Chem. 1993,
71, 1867-1872.
Al contrario que los compuestos de fórmula (Ia),
los precursores intermedios de los compuestos de fórmula (Ib) son
los compuestos trans de fórmula (II) en la que los grupos hidroxilo
en C5 y C7 tienen la configuración cis adecuada:
Una vez que los grupos hidroxilo en C5 y C7
están en posición cis, se pueden proteger ambos simultáneamente
con un grupo protector de diol por procedimientos conocidos en la
técnica. En la bibliografía se pueden encontrar procedimientos de
protección de 1,3-dioles (véase Greene and Wuts
"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley &
Sons, Inc., Nueva York, 1999). Se listan los ejemplos no limitantes
de reactivos para la protección de dioles que pueden proporcionar
los compuestos de fórmula (Ib) a partir de los compuestos trans de
fórmula (II) (los típicos no limitantes se indican entre
paréntesis):
Acetales y cetales cíclicos de fórmula
(alquilo)_{2}C(R_{6}R_{7}) (p. ej.
(MeO)_{2}CH_{2}/LiBr/TsOH/CH_{2}Cl_{2}/t.a.),
acetónidos de fórmula (alquilo)C(R_{6})=CH_{2} (p.
ej. CH_{3}C(OMe)=CH_{2}/TsOH/DMF), acetales de
bencilideno de fórmula ArCHO o aralquil-CHO (p. ej.
PhCHO/ZnCl_{2}, PhCHO/DMSO/H_{2}SO_{4},
PhCHO/TsOH/reflujo/-H_{2}O, PhCHBr_{2}/Pyr,
PhCH(OMe)_{2}/HBF_{4}/Et_{2}O/DMF,
PhCH(OMe)_{2}/SnCl_{2}/DME/calor,
Ph(OCH_{2}CH_{2}CH=CH_{2})_{2}/CSA/NBS,
KHMDS/
PhCHO), acetales de metoxibencilideno (p-MeOC_{6}H_{4}CHO/ácido, p-MeOPhCHO/TMSOTf/CH_{2}Cl_{2}/-78ºC, p-MeOC_{6}H_{4}CH_{2}OMe/DDQ/CH_{2}Cl_{2}, p-MeOC_{6}H_{4}CH(OMe)_{2}/ácido (CSA) /DMF, p-MeOC_{6}H_{4}CH_{2}OMe/ZnCl_{2}), grupo di-t-butilsilileno de fórmula (t-Bu)_{2}Si(OR)_{2} ((t-Bu)_{2}SiCl_{2}/CH_{3}CN/TEA/HOBt, (t-Bu)_{2}Si(OTf)_{2}/2,6-lutidina/CHCl_{3}, (t-Bu)_{2}SiCl_{2}/AgNO_{3}/Pyr/DMF, (t-Bu)_{2}Si(OTf)_{2}/DMF/Pyr), derivados de 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno) de fórmula TIPDS(OR)_{2} (TIPDSCl_{2}/DMF/Imidazol, TIPDSCl_{2}/Pyr, TIPDSCl_{2}/AgOTf/sym-colidina/DMF) o derivados de 1,1,3,3-tetra-t-butoxidisiloxanilideno de fórmula TBDS(OR)_{2} (1,3 dicloro-1,1,3,3-tetra-t-butoxidisiloxano/Pyr) o compuestos de fórmula
PhCHO), acetales de metoxibencilideno (p-MeOC_{6}H_{4}CHO/ácido, p-MeOPhCHO/TMSOTf/CH_{2}Cl_{2}/-78ºC, p-MeOC_{6}H_{4}CH_{2}OMe/DDQ/CH_{2}Cl_{2}, p-MeOC_{6}H_{4}CH(OMe)_{2}/ácido (CSA) /DMF, p-MeOC_{6}H_{4}CH_{2}OMe/ZnCl_{2}), grupo di-t-butilsilileno de fórmula (t-Bu)_{2}Si(OR)_{2} ((t-Bu)_{2}SiCl_{2}/CH_{3}CN/TEA/HOBt, (t-Bu)_{2}Si(OTf)_{2}/2,6-lutidina/CHCl_{3}, (t-Bu)_{2}SiCl_{2}/AgNO_{3}/Pyr/DMF, (t-Bu)_{2}Si(OTf)_{2}/DMF/Pyr), derivados de 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno) de fórmula TIPDS(OR)_{2} (TIPDSCl_{2}/DMF/Imidazol, TIPDSCl_{2}/Pyr, TIPDSCl_{2}/AgOTf/sym-colidina/DMF) o derivados de 1,1,3,3-tetra-t-butoxidisiloxanilideno de fórmula TBDS(OR)_{2} (1,3 dicloro-1,1,3,3-tetra-t-butoxidisiloxano/Pyr) o compuestos de fórmula
en la que X es FSO_{3} o BF_{4}
(K_{2}CO_{3} o
Pyr/CH_{2}Cl_{2}).
Aunque todos los procedimientos descritos en el
presente documento usan reactivos conocidos, su aplicación en la
presente invención proporciona nuevos compuestos y resultados
inesperados en términos de reactividad y selectividad.
\vskip1.000000\baselineskip
En vista de lo anterior, un segundo aspecto de
la invención es un procedimiento para sintetizar un compuesto de
fórmula (I) que comprende uno de los siguientes procedimientos:
(i) ciclación entre el grupo R_{2} y el grupo
ciano de un compuesto de fórmula (II)
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{5}, R_{9}, R_{10},
Ra, Rb y W son como se definen en la fórmula (I); y
R_{2} es -OH o -OPr,
siendo Pr un grupo protector de hidroxilo; en el que el grupo ciano
y R_{2} están en posiciones relativas cis;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo;
(ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III)
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb y W
son como se definen en la fórmula (I); y
R_{2} es -OH o -OPr,
siendo Pr un grupo protector de hidroxilo;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo;
en presencia de un reactivo que proporciona
anión cianuro (^{-}CN); y si es necesario, epimerizar el átomo de
carbono C5 del compuesto de fórmula (II) obtenido;
(iii) dihidroxilar el doble enlace entre C7 y
C10 de un compuesto de fórmula (IV)
en la
que
R_{3}, R_{5}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb y W
son como se definen en la fórmula (I);
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo;
(iv) hidrogenar un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb y W
son como se definen en la fórmula (I); y
R_{2} es -OH o -OPr;
o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo;
o
(v) protección del diol de los grupos hidroxilos
en C5 y C7 de un compuesto de fórmula (II)
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb y W
son como se definen en la fórmula (I); y
R_{2} y R_{5} son ambos de forma
independiente un grupo-OH en posiciones relativas
cis;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
El uso de grupos protectores de un determinado
tamaño, o que están unidos simultáneamente a dos posiciones
diferentes puede, por lo tanto, controlar la estereoquímica del
producto.
Así pues, los diferentes compuestos intermedios
de la invención y los materiales de partida se pueden preparar
usando un conjunto básico de reacciones sencillas que permiten la
protección y funcionalización de las diferentes posiciones de una
forma muy específica. Estos procedimientos se explicarán a
continuación. A lo largo de toda la descripción y las
reivindicaciones las configuraciones dadas son solamente
configuraciones relativas.
Los compuestos enantiómeros de los descritos en
la presente solicitud se pueden preparar usando materiales de
partida o reactivos (por ejemplo, dihidroxilación de Sharpless o
epoxidación de un doble enlace) que tienen la rotación óptica
opuesta. Además, las técnicas convencionales para separar
diastereoisómeros y enantiómeros son conocidas en general por los
expertos en la técnica.
Como se ha mencionado antes, los materiales de
parida de la presente invención se pueden obtener por
procedimientos descritos en los documentos PCT/EP2005/005149,
PCT/EP2006/068236 y/o PCT/EP2005/005146. Los productos intermedios
clave descritos en el documento PCT/EP2005/005146 son benzodienonas
con la siguiente fórmula
en la que la sustitución en la
posición Z puede crear un centro estereogénico. En el documento
PCT/EP2005/005146 una realización preferida es aquella en la que Z
es -CRaRb-, en el que Ra y Rb son diferentes y crean así
un centro quiral. Así, de acuerdo con una realización preferida Ra
y Rb en los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son
diferentes, y se crea así un centro
quiral.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el documento PCT/EP2005/005146 describe
como una realización preferida compuestos en los que el
sustituyente W de las benzodienonas anteriores es un grupo
aralquilo, más preferiblemente en el que W es
-CRaRb-Q, en el que Ra y Rb en el
conector tienen esencialmente el mismo significado que en la
presente solicitud, y el sustituyente Q tiene interacciones \pi
(pi) con el resto de benzodienona. Asi pues, surge otra fuente de
quiralidad cuando Ra y Rb en dicho conector son diferentes,
preferiblemente en el que W es -CHRa-Q
(p. ej.,
(-)-(S)-1-(1-feniletoxi)-1-azaespiro[3.5]nona-5,8-dien-2,7-diona,
que se describe como compuesto 5d en el documento
PCT/EP2005/005146). Como se describe en el documento
PCT/EP2005/005146 dichas configuraciones proporcionan un centro
estereogénico que permite la selectividad o especificidad de
cualquier reacción adicional, distinguiendo los dos dobles enlaces
de las benzodienonas mencionadas, que son productos intermedios en
la síntesis de los compuestos de la invención. Esto abrirá de forma
ventajosa el camino a la síntesis diastereoselectiva y/o
enantioselectiva. Por lo tanto, de acuerdo con una realización
preferida, W en compuestos de fórmula (I) de la presente invención
es -CRcRd-arilo, más preferiblemente Rc
y Rd son diferentes, y más preferiblemente W es
-CHRc-arilo.
El compuesto mencionado antes puede ser una
molécula proquiral, por ejemplo, si R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son hidrógeno. Así, el tratamiento con reactivos quirales
proporcionará el producto intermedio enantioméricamente puro que
puede conducir a una síntesis enantioselectiva y
diastereoselectiva. Por ejemplo, una dihidroxilación de Sharpless o
epoxidación proporcionarán el correspondiente dihidroxilo o epóxido
enantioméricamente puro.
El documento PCT/EP2005/005149 también describe
la posibilidad de obtener compuestos quirales siguiendo
procedimientos análogos.
Por lo tanto, usando los materiales quirales
descritos en los documentos PCT/EP2005/005149, PCT/
EP2006/068236 y/o PCT/EP2005/005146, se pueden obtener los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos descritos en la presente invención.
EP2006/068236 y/o PCT/EP2005/005146, se pueden obtener los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos descritos en la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En el presente documento los siguientes términos
tienen los significados indicados:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de
carbono e hidrógeno, que no contiene saturación, que tiene
1-12, preferiblemente de uno a ocho, más
preferiblemente de uno a seis átomos de carbono, y que está unido
al resto de la molécula por un enlace sencillo, p. ej., metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, etc.
"Alquenilo" se refiere a un radical de
cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos
de carbono e hidrógeno, que contiene al menos una insaturación, que
tiene 2-12, preferiblemente de dos a ocho,
preferiblemente de dos a seis átomos de carbono, y que está unido
al resto de la molécula por un enlace sencillo.
"Alquinilo" se refiere a un radical de
cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos
de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono, conjugado o no, que tiene de dos a
doce, preferiblemente de dos a ocho, preferiblemente de dos a seis
átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un
enlace sencillo, tales como -CCH, -CH_{2}CCH,
-CCCH_{3}, -CH_{2}CCCH_{3}, y que está unido al resto de la
molécula por un enlace sencillo.
"Arilo" o "Ar" se refiere a un radical
hidrocarbonado aromático tal como fenilo, naftilo o antracilo.
"Aralquilo" se refiere a un grupo arilo
unido a un grupo alquilo tal como bencilo y fenetilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo
carbociclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula
-Oalquilo, p. ej. metoxi, etoxi, propoxi, etc.
"Ariloxi" se refiere a un radical de fórmula
-Oarilo.
"Heterociclilo" se refiere a un anillo
estable de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de carbono y de
uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo constituido por
nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8
miembros con uno a más heteroátomos, más preferiblemente un anillo
de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para el propósito de
esta invención, el heterociclo puede ser un sistema anular
monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de
anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en
el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el
átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el
radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado o
ser aromático. Los ejemplos de dichos heterociclos incluyen, pero
no se limitan, azepinas, bencimidazol, benzotiazol, furano,
isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina,
quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano.
"Amino" se refiere a un radical de fórmula
-NH_{2}, -NHR'', -NR''R''', en las que R'' y R'''
representan de forma independiente un grupo seleccionado del grupo
constituido por alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido,
arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no
sustituido.
"Grupo protector de hidroxilo" se refiere a
un grupo que bloquea la función OH para reacciones posteriores y
que se puede eliminar en condiciones controladas. Los grupos
protectores de hidroxilo son bien conocidos en la técnica y son
grupos protectores representativos:
- éteres de sililo de fórmula
-Si(R')_{3}, tales como éter de trimetilsililo,
éter de trietilsililo, éter de
terc-butildimenilsililo, éter de
terc-butildifenilsililo, éter de
tri-isopropilsililo, éter de dietilisopropilsililo,
éter de texildimetilsililo, éter de trifenilsililo, éter de
di-terc-butilmetilsililo;
- éteres de alquilo y aralquilo tales
como éter de metilo, éter de terc-butilo,
éter de bencilo, éter de p-metoxibencilo, éter de
3,4-dimetoxibencilo, éter de tritilo; éter de
alilo;
- éteres de alcoximetilo y ariloxi de
fórmula -CH_{2}-O-R',
tales como éter de metoximetilo, éter de
2-metoxietoximetilo, éter de benciloximetilo, éter
de p-metoxibenciloximetilo, éter de
2-(trimetilsilil)etoximetilo; tetrahidropiranilo y éteres
relacionados; éter de metiltiometilo;
- Ésteres de fórmula
-C(=O)R', tales como éster acetato, éster
benzoato, éster pivalato, éster metoxiacetato, éster cloroacetato,
éster levulinato;
- Carbonatos de fórmula
-C(=O)-O-R', tales como
carbonato de bencilo, carbonato de p-nitrobencilo,
carbonato de terc-butilo, carbonato de
2,2,2-tricloroetilo, carbonato de
2-(trimetilsilil)etilo, carbonato de alilo; y
- sulfatos tales como
SO_{3}.py.
En todas las fórmulas anteriores R' representa
un grupo seleccionado del grupo constituido por alquilo sustituido
o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y
aralquilo sustituido o no sustituido. Se pueden encontrar ejemplos
adicionales de grupos protectores de hidroxilo en libros de
referencia tales como Greene and Wuts "Protective Groups in
Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York,
1999.
"Grupo protector de amino" se refiere a un
grupo que bloquea la función NH_{2} para reacciones posteriores y
que se puede eliminar en condiciones controladas. Los grupos
protectores de amino son bien conocidos en la técnica y son grupos
protectores representativos los carbamatos, p. ej., carbamatos de
fórmula -C(=O)OR'; amidas, p. ej. amidas de
fórmula -C(=O)R', tales como acetatos sustituidos
o no sustituidos; o restos sililo de fórmula
-Si(R')_{3}; en la que R' representa un grupo
seleccionado del grupo constituido por alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y
aralquilo sustituido o no sustituido. También pueden servir como
grupos protectores de amino restos alquilo diferentes. Dichos
grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes tales como halógeno, hidroxi, alcoxi, éteres de
alquiloximetilo, carboxi, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo,
amino, nitro, mercapto y alquiltio. Se pueden encontrar ejemplos
adicionales de grupos protectores de amino en libros de referencia
tales como Greene and Wuts "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999.
Las referencias en el presente documento a
grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención, se
refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una o
más posiciones disponibles con uno o más grupos adecuados, p. ej.,
halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo;
nitro; azido; alcanoilo tal como un alcanoilo
C_{1-6} tales como acilo y similares;
carboxamido; grupos alquilo incluidos los grupos que tienen de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono o de l a aproximadamente 6
átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos
de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluidos grupos que
tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12
carbonos o de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos
alcoxi que tienen uno o más enlaces con oxígeno y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono; ariloxi tales como fenoxi; grupos alquiltio
incluidos los restos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluidos los restos que
tienen uno o más enlaces sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12
átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono;
grupos alquilsulfonilo incluidos los restos que tienen uno o más
enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o
de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo
tales como los grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos,
en particular fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. Salvo
que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido
puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo,
y cada sustitución es independiente de la otra.
Salvo que se exponga lo contrario, se entiende
que los compuestos de la invención también incluyen compuestos que
difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos en
un isótopo. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras
presentes excepto por la sustitución de un hidrógeno por un
deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por carbono
enriquecido en ^{13}C o ^{14}C o nitrógeno enriquecido en 15N
están dentro del alcance de esta invención.
La invención se ilustrará con más detalle
mediante los ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes
del alcance de las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las reacciones descritas a continuación se
llevaron a cabo en atmósfera de argón salvo que se indique lo
contrario. Los disolventes usados se destilaron y secaron en
atmósfera de argón antes de usarlos. Todos los materiales de partida
se adquirieron en el comercio (Aldrich, Fluka y Merck) y se usaron
sin purificación adicional. La cromatografía ultrarrápida se
ejecutó en columnas cargadas con gel de sílice de malla
230-400 Merck. La TLC se llevó a cabo en gel de
sílice Merck (Kieselgel 60F-254).
Los espectros de RMN de ^{1}H y ^{13}C se
obtuvieron en espectrómetros Varian Inova-300 y
Varian Inova-400 usando CDCl_{3} como disolvente
y (CH_{3})_{4}Si como patrón interno salvo que se
indique lo contrario. Los datos de los espectros de RMN de ^{1}H
y ^{13}C se dan en partes por millón (8) respecto a la señal
residual del disolvente (CHCl_{3}, 7,26 ppm y 77,0 ppm para RMN
de ^{1}H y ^{13}C, respectivamente). Las designaciones en los
RMN de ^{1}H y ^{13}C son: s (singlete); s an. (singlete
ancho); d (doblete); d an. (doblete ancho); t (triplete); q
(cuartete); m (multiplete). Los espectros de infrarrojo (IR) se
registraron en un espectrómetro FT-IR
Perkin-Elmer. Los espectros de masas de baja
resolución (LRMS) se obtuvieron: (1) en un espectrómetro Hewlett
Packard 5973 MSD con un sistema de de entrada directo (EI) a 70 eV,
(2) en un espectrómetro Hewlett Packard LCMS 1100 MSD con una
técnica química por electropulverización (API-ES)
positiva o negativa a 4000 V a 330ºC y usando una mezcla
H_{2}O/MeOH [1:1] con AcOH al 1% como fase móvil.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió PCC (15 mg, 0,072 mmol, 1,5 eq.) a una
solución de
rac-(4R,5S,6S,7S,8R,9R)-1-benciloxi-7-benzoiloximetil-8-terc-butildimetilsililoxi-5,6,7,9-tetrahidroxi-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(2) (39 mg, 0,048 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,6 ml) y se
agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de este
tiempo, se añadió una pequeña cantidad de Celite y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El producto se purificó por
cromatografía en columna (hexano/AcOEt, 10:1) y se obtuvo la
rac-(4S,6S,7R,8S,9S)-1-benciloxi-7-benzoiloximetil-6-terc-butildimetilsililoxi-7,8,9-trihidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2,5-diona
(1) (36 mg, 92% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
También se recupe-
raron el producto de partida 2 (2 mg, 5%) y un isómero de 70 (1 mg, 3% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
raron el producto de partida 2 (2 mg, 5%) y un isómero de 70 (1 mg, 3% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
P.f.: 163-164ºC.
R_{f} = 0,53 (TLC, hexano/AcOEt,
3:1).
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,03 (2H, dm, J = 6,9 Hz, Bz), 7,64 (1H, tm,
J = 7,3 Hz, Bz), 7,49 (2H, ddm, J = 7,3, 6,9 Hz, Bz),
7,44-7,27 (5H, m, Ph), 5,17 (2H, s,
OCH_{2}Ph), 4,85 (1H, d, J = 4,2 Hz,
H-9), 4,79 (1H, sist. AB parte A, J =
11,7 Hz, H-10), 4,57 (1H, dd, J = 4,2, 1,3
Hz, H-8), 4,56 (1H, sist. AB parte B,
J = 11,7 Hz, H-10'), 4,12 (1H, d, J=
1,3 Hz, H-6), 3,47 (1H, sist. AB parte A,
J = 13,5 Hz, H-3), 2,95 (1H, s, OH), 2,69
(1H, sist. AB parte B, J = 13,5 Hz,
H-3'), 1,18-0,94 (28H, m, TIPDS),
0,88 (9H, s, C (CH_{3})_{3}), 0,08 (3H, s, SiCH_{3}),
0,04 (3H, s, SiCH_{3}).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}):
\delta 203,1 (C-5), 167, 3, 164, 7, 135,6, 133,8,
129,7, 128,9, 128,6, 128,2, 78,6, 77,6 (C-6), 75,0
(C-7), 74,6 (C-8), 72,5
(C-4), 68,5 (C-9), 66,6, 39,9
(C-3), 25,6, 18,0, 17,7, 17,4, 17,35, 17,3, 17,2,
17,1, 17,0, 16,9, 13,9, 13,15, 13,1, 13,05, -4,7, -5,6.
IR (película): \nu 3398, 2947, 2889,
2862, 1763, 1725, 1602, 1588, 1461, 1411, 1385, 1322, 1266, 1150,
1119, 1067, 998, 950, 889, 872, 840, 778 cm^{-1}.
LRMS (API-ES^{+}): m/z
1650 (2M+Na)^{+}, 836 (M+Na)^{+}, 814
(M+H)^{+}.
A.E. (C_{41}H_{63}NO_{10}Si_{3}):
Encontrado: C, 60,59; H, 7,86; N, 1,95. Calculado: C, 60,48; H,
7,80; N, 1,72.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Se añadieron hidroperóxido de
terc-butilo (86 \mul, solución al 80% en peso en
(t-BuO)2, 0,689 mmol, 10,0 eq.) y
tamices moleculares de 4\ring{A} a temperatura ambiente a una
solución de
rac-(4R,5S,6S,7R)-1-benciloxi-7-benzoiloximetil-5,6,7-trihidroxi-5,6-O-(1,1,3,3,tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]non-8-en-2-ona
(4) (46 mg, 0,069 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,6 ml).
Después de 10 minutos, se añadió VO(acac)_{2} (5
mg, 0,021 mmol, 0,3 eq.). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente en 4 días. Después de este tiempo, la mezcla
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se filtró a presión
reducida a través de Celite para eliminar los tamices. La solución
se lavó con una solución acuosa de NaHCO_{3} al 10% (2 ml), se
secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el disolvente se separó a
presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en
columna (hexano/AcOEt, 4:1) y se obtuvo la
rac-(4R,5S,6S,7S,8S,9S)-1-benciloxi-7-benzoiloximetil-8,9-epoxi-5,6,7-trihidroxi-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(3) (41 mg, 87% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se añadieron secuencialmente piridina (2 \mul,
0,024 mmol, 2,0 eq.), una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina (0,01 eq.) y cloruro de
benzoilo (2 \mul, 0,014 mmol, 1,4 eq.) a 0ºC, a una solución de
rac-(4R,5S,6S,7S,8S,9S)-1-benciloxi-8,9-epoxi-5,6,7-trihidroxi-7-hidroximetil-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropil-disiloxano-l,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(5) (87 mg, 0,012 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,15 ml).
Después de 18 horas a temperatura ambiente, se añadieron más
piridina (2,0 eq.), DMAP (0,01 eq.) y cloruro de benzoilo (1,4 eq,)
a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 18
horas. Después de este tiempo, el medio se neutralizó por adición
de solución saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con
Et_{2}O (3 x 2 ml). La fase orgánica se lavó con HC1 al 10% (2
ml) y solución saturada de NaCl (2 ml), se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida.
El producto se purificó por cromatografía en columna
(hexano/AcOEt, 6:1) obteniéndose la
rac-(4R,5S,6S,7S,8S,9S)-1-benciloxi-7-benzoiloximetil-8,9-epoxi-5,6,7-trihidroxi-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropil-disiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(3) (85 mg, 62% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
R_{f} = 0,36 (TLC, hexano/AcOEt, 3:1);
0,51 (TLC, hexano/AcOEt, 2:1).
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,07 (2H, dm, J = 7,0 Hz, Bz), 7,60 (1H, tm,
J = 7,3 Hz, Bz), 7,53-7,41 (4H, m, Bz y Ph),
7,41-7,31 (3H, m, Ph), 5,12 (1H, sist. AB parte
A, J = 11,0 Hz, OCH_{2}Ph), 5,03 (1H, sist.
AB parte B, J = 11,0 Hz, OCH_{2}Ph), 4,58 (1H,
sist. AB parte A, J = 12,0 Hz, H-10),
4,53 (1H, s ancho, H-5), 4,52 (1H, sist. AB parte
B, J = 12,0 Hz, H-10'), 4,24 (1H, s
ancho, H-6), 3,52 (2H, s ancho, H-8
y H-9), 3,16 (1H, sist. AB parte A, J
= 13,9 Hz, H-3), 2,81 (iH, s, OH), 2,48 (1H,
sist. AB parte B, J = 13,9 Hz, H-3'),
1,13-0,98 (28H, m, TIPDS).
RMN ^{1}H (300 MHz, C_{6}D_{6}):
\delta 8,16 (2H, dm, J = 8,3 Hz, Bz), 7,50 (1H, d,
J = 7,6 Hz, Bz), 7,20-7,01 (7H, m, Bz y Ph),
5,10 (1H, sist. AB parte A, J = 11,5 Hz,
OCH_{2}Ph), 5,06 (1H, sist. AB parte B, J =
11,5 Hz, OCH_{2}Ph), 4,76 (1H, t, J = 1,9 Hz,
H-5 o H-6), 4,52 (1H, sist. AB
parte A, J = 11,7 Hz, H-10), 4,45 (1H,
sist. AB parte B, J = 11,7 Hz,
H-10'), 4,28 (1H, m, H-6 o
H-5), 3,17 (1H, d, J = 13,7 Hz,
H-3), 3,02 (1H, m, H-8 o
H-9), 2,96 (1H, dd, J = 3,7, 1,9 Hz,
H-9 o H-8), 2,73 (1H, m, OH), 2,18
(1H, dd, J = 13,7, 1,9 Hz, H-3'),
1,35-0,80 (28H, m, TIPDS).
RMN ^{1}H (500 MHz,
CO(CD_{3})_{2}): \delta 8,12 (2H, m, Bz), 7,66
(1H, m, Bz), 7,57-7,46 (4H, m, Bz y Ph),
7,42-7,32 (3H, m, Ph), 5,12 (1H, sist. AB parte
A, J = 10,9 Hz, OCH_{2}Ph), 5,06 (1H, sist.
AB parte B, J = 10,9 Hz, OCH_{2}Ph), 4,98 (1H,
s, OH), 4,88 (1H, d, J = 2,4 Hz, H-5), 4,59
(1H, sist. AB parte A, J = 11,5 Hz,
H-10), 4,54 (1H, sist. AB parte B, J
= 11,5 Hz, H-10'), 4,37 (1H, dd, J = 2,4, 1,3
Hz, H-6), 3,71 (1H, d, J = 3,7 Hz,
H-9), 3,64 (1H, dd, J = 3,7, 1,3 Hz,
H-8), 3,08 (1H, sist. AB parte A, J =
13,5 Hz, H-3), 2,68 (1H, sist. AB parte B,
J = 13,5 Hz, H-3'),
1,23-0,92 (28H, m, TIPDS).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}):
\delta 166,4, 163,9, 135,2, 133,4, 129,6, 129,5, 128,9, 128,7,
128,5, 128,4, 78,8, 76,6 (C-6), 71,4
(C-7), 66,8 (C-10), 66,2
(C-5), 65,5 (C-4), 60,3
(C-9), 55,0 (C-8), 38,3
(C-3), 17,6, 17,5, 17,2, 17,1, 17,0, 16,9, 14,3,
14,2, 13,5, 13,2.
RMN ^{13}C (125 MHz,
CO(CD_{3})_{2}): \delta 166, 9, 164, 4, 136, 9,
134, 2, 131,2, 130,5, 129,8, 129,5, 129,4, 129,3, 79,2, 78,5
(C-6), 72,3 (C-7), 68,7
(C-10), 67,8 (C-5), 66,6
(C-4), 59,8 (C-9), 56,2
(C-8), 38,8 (C-3), 18,2, 18,1, 17,7,
17,6, 17,55, 17,5, 15,4, 15,2, 14,4, 14,0.
IR (película): \nu 3430, 2947, 2900,
2868, 1767, 1725, 1599, 1589, 1465, 1451, 1394, 1370, 1273, 1148,
1104, 1075, 1007, 941, 886, 823, 756, 711 cm^{-1}.
LRMS (API-ES^{+}): m/z
1389 (2M+Na)^{+}, 706 (M+Na)^{+}, 684
(M+H)^{+}.
E.A. (C_{35}H_{49}NO_{9}Si_{2}):
Encontrado: C, 61,54; H, 7,37; N, 2,21. Calculado: C, 61,46; H,
7,22; N, 2,05.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
rac-(4S,6S,7R,8S,9S)-1-benciloxi-7-benzoiloximetil-6-terc-butildimetil-sililoxi-7,8,9-trihidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraiso-propildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2,5-diona
(1) (85 mg, 0,104 mmol, 1,0 eq.) y cianoformiato de metilo (100
\mul, 1,248 mmol, 12,0 eq.) en THF (1 ml) se añadió DABCO a
temperatura ambiente (3 mg, 0,026 mmol, 0,25 eq.). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, después
de lo cual se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo
se trituró con AcOEt, se filtró a través de Celite y se separó el
disolvente a presión reducida. El producto se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/AcOEt, 8:1) y se
obtuvo la
rac-(4S,5R,6R,7R,8S,9S)-1-benciloxi-7-benzoiloximetil-6-terc-butildimetilsililoxi-5-ciano-8,9-dihidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-5,7-bis(metoxicarbonoiloxi)-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(6) (29 mg, 29% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
También se aisló un isómero (5 mg, 5% de rendimiento,
R_{f} = 0,49 (TLC, hexano/AcOEt, 3:1)).
R_{f} = 0,41 (TLC, hexano/AcOEt,
3:1).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,98 (2H, J = 6,9 Hz, Bz), 7,61 (1H, J = 7,4
Hz, Bz), 7,53-7,41 (4H, m, Bz y Ph),
7,41-7,28 (3H, m, Ph), 5,56 (1H, d, J = 1,3
Hz, H-6), 5,14 (1H, dd, J = 4,0, 1,3 Hz,
H-8), 5,08 (1H, sist. AB parte A, J =
12,0 Hz, H-10), 5,05 (1H, sist. AB parte A,
J = 10,1 Hz, OCH_{2}Ph), 5,00 (1H, sist. AB parte
B, J = 10,1 Hz, OCH_{2}Ph), 4,88 (1H, d,
J = 4,0 Hz, H-9), 4,83 (1H, sist. AB
parte B, J = 12,0 Hz, H-10'), 3,90 (3H,
s, OCH_{3}), 3,62 (3H, s, OCH_{3}), 3,45 (1H, sist. AB parte
A, J = 14,8 Hz, H-3), 3,05 (1H, sist.
AB parte B, J = 14,8 Hz, H-3'),
1,16-0,88 (28H, m, TIPDS), 0,95 (9H, s,
C(CH_{3})_{3}), 0,40 (3H, s, SiCH_{3}), 0,23
(3H, s, SiCH_{3}).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}):
\delta 167,0, 165,4, 152,9, 152,7, 135,3, 133,5, 129,4, 129,2,
128,9, 128,6, 128,3, 128,2, 115,1 (CN), 83,6 (C-7),
81,9 (C-5), 78,7, 71,0 (C-8), 68,7
(C-6), 66,5 (C-4), 65,2
(C-9), 61,9 (C-10), 55,8, 55,1,
38,8 (C-3), 26,4, 18,6, 17,6, 17,4, 17,3, 17,1,
17,0, 16,9, 16,8, 16,7, 13,5, 13,3, 13,1, 13,0, -3,3, -4,0.
IR (KBr): \nu 3436, 2946, 2889, 2862,
2338, 1794, 1776, 1751, 1729, 1633, 1465, 1440, 1394, 1378, 1293,
1263, 1158, 1121, 1089, 1044, 995, 977, 922, 840, 785, 712
cm^{-1}.
LRMS (API-ES^{+}): m/z
1936 (2M+Na)^{+}, 1915 (2M+H)^{+}, 1029
(M+73)^{+}, 957 (M+H)^{+}.
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A una solución agitada de
rac-(4S,6S,7R,8S,9S)-1-benciloxi-7-benzoiloximetil-6-terc-butildimetil-sililoxi-7,8,9-trihidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraiso-propildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2,5-diona
(9) (92 mg, 0,113 mmol) en tolueno (1 ml) a 0ºC se añadió una
solución de cianuro de dietilaluminio en tolueno (1,0 M, 0,23 ml,
0,227 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
hasta que se completó la reacción (24 h, seguimiento por TLC,
hexano/AcOEt, 3:1). La reacción se inactivó a temperatura ambiente
con una mezcla de solución acuosa de tartrato de potasio y sodio
al 10%-AcOEt (1:1, 4 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa
se extrajo con AcOEt (3 x 4 ml). Los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron a
presión reducida para dar la
rac-(4R,5R,6R,7S,8S,9S)-1-benciloxi-7-(benzoiloximetil)-6-(terc-butildimetilsililoxi)-5-ciano-5,7,8,9-tetrahidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(7) (79 mg, 83%) en forma de un sólido blanco y la
rac-(4R,5R,6R,7S,8S,9S)-1-benciloxi-6-(terc-butildimetilsililoxi)-5-ciano-5,7,8,9-tetrahidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-7-metilhidroxi-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(8) (10 mg, 10%) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
R_{f} = 0,38 (TLC, hexano/AcOEt 3:1);
rendimiento, 83%; sólido blanco; p.f.:
160-162ºC; RMN ^{1}H (300 MHz CDCl_{3}):
8,05 (2H, d, J = 8,3Hz, Bz), 7,66 (1H, m, Bz), 7,51 (2H, m,
Bz), 7,44-7,26 (5H, m, Ph), 5,33 (1H, s an., OH),
5,16 (1H, sist. AB parte A, J = 10,8 Hz,
OCH_{2}Ph), 5,11 (1H, sist. AB parte B, J =
10,8 Hz, OCH_{2}Ph), 4,91 (1H, d, J = 4,1 Hz,
H-9), 4,75 (1H, s an., OH), 4,71 (1H, sist. AB
parte A, J = 12,2Hz, H-10), 4,67 (1H,
sist. AB parte B,
J = 12,2 Hz, H-10'), 4,52 (1H, dd, J = 4, 0, 1,5 Hz, H-8), 4,27 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-6), 3,31 (1H, sist. AB parte A,
J = 14,7 Hz, H-3), 2,87 (1H, sist. AB parte B, J = 14,7 Hz, H-3'), 1,08-1,01, (28H, m, TIPDS), 0,96 (9H, s, C(CH_{3})_{3}),
0,34 (3H, s, SiCH_{3}), 0,28 (3H, s, SiCH_{3}); RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 168,7, 167,2, 135,7, 134,3, 129,9, 128,82, 128,80, 128,4, 128,3, 118,1, 79,3, 78,5, 77,3, 75,4, 74,0, 67,9, 67,8, 64,9, 38,6, 26,5, 18,8, 17,8, 17,4, 17,31, 17,26, 17,15, 17,05, 16,8, 13,8, 13,07, 13,05, 13,04, 1,0, -3,8, -4,2; LMRS (API-ES^{+}): m/z 841 (M+H)^{+}, 842 (M+2H)^{+}, 843 (M+3H)^{+}, 863 (M+Na)^{+}, 1705 (2M+Na+H)^{+}; IR (película): 3333,3, 2947,0, 2866,0, 2348,9, 1759,3, 1726,6, 1462,5, 1453,2, 1263,6, 1154,9, 1113,0, 1067,9, 999,6, 838,0, 779,0 cm^{-1}.
J = 12,2 Hz, H-10'), 4,52 (1H, dd, J = 4, 0, 1,5 Hz, H-8), 4,27 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-6), 3,31 (1H, sist. AB parte A,
J = 14,7 Hz, H-3), 2,87 (1H, sist. AB parte B, J = 14,7 Hz, H-3'), 1,08-1,01, (28H, m, TIPDS), 0,96 (9H, s, C(CH_{3})_{3}),
0,34 (3H, s, SiCH_{3}), 0,28 (3H, s, SiCH_{3}); RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 168,7, 167,2, 135,7, 134,3, 129,9, 128,82, 128,80, 128,4, 128,3, 118,1, 79,3, 78,5, 77,3, 75,4, 74,0, 67,9, 67,8, 64,9, 38,6, 26,5, 18,8, 17,8, 17,4, 17,31, 17,26, 17,15, 17,05, 16,8, 13,8, 13,07, 13,05, 13,04, 1,0, -3,8, -4,2; LMRS (API-ES^{+}): m/z 841 (M+H)^{+}, 842 (M+2H)^{+}, 843 (M+3H)^{+}, 863 (M+Na)^{+}, 1705 (2M+Na+H)^{+}; IR (película): 3333,3, 2947,0, 2866,0, 2348,9, 1759,3, 1726,6, 1462,5, 1453,2, 1263,6, 1154,9, 1113,0, 1067,9, 999,6, 838,0, 779,0 cm^{-1}.
Una solución de
rac-(4R,5R,6R,7S,8S,9S)-1-benciloxi-7-(benzoiloximetil)-6-(terc-butildimetil-sililoxi)-5-ciano-5,7,8,9-tetrahidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-l,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(7) en AcOEt (24 mM, 0,5 ml) se cristalizó por difusión en
hexano.
La determinación de la estructura cristalina se
llevó a cabo usando un difractómetro Bruker-Nonius
equipado con un detector de área con CCD APPEX 2 4K, un ánodo
rotatorio FR591 con radiación de Mo_{K\alpha}, espejos Montel
como monocromador y un dispositivo de baja temperatura Kryoflex (T
= 100 K). Adquisición de datos de esfera completa de barridos omega
y fi. Programas usados: Adquisición de datos Apex2 V.
1,0-22 (Bruker-Nonius 2004),
reducción de datos Saint + Versión 6.22
(Bruker-Nonius 2001) y corrección de absorción
SADABS V. 2,10 (2003). La solución de la estructura cristalina se
logró usando procedimientos directos implementados en SHELXTL
Versión 6.10 (Sheldrick, Universtitát Göttingen (Alemania), 2000) y
se visualizaron usando el programa XP. Los átomos que faltaban se
localizaron posteriormente a partir de la síntesis de diferencias
de Fourier y se añadieron a la lista de átomos. El refinamiento por
mínimos cuadrados para F2 usando todas las intensidades medidas se
llevó a cabo usando el programa SHELXTL Versión 6.10 (Sheldrick,
Universtitát Góttingen (Alemania), 2000). Se refinaron todos los
átomos distintos de hidrógeno incluyendo los parámetros de
desplazamiento anisotrópico. Los datos cristalográficos y los
detalles experimentales para los análisis estructurales se resumen
en la Tabla 1, mientras que los parámetros de posición y coordenadas
atómicas se dan en la Tabla 2 y Tabla 3. La Figura 1 es una
representación de la estructura molecular obtenida usando la
difracción de rayos X.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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R_{f} = 0,16 (TLC, hexano/AcOEt 3:1);
rendimiento, 10%; sólido blanco;
RMN ^{1}H (300 MHz CDCl_{3}):
7,46-7,43 (2H, m, Ph), 7,39-7,35
(3H, m, Ph), 5,17 (1H, sist. AB parte A, J = 10,7 Hz,
OCH_{2}Ph), 5,12 (1H, sist. AB parte B, J =
10,7 Hz, OCH_{2}Ph), 4,86 (1H, s an., OH), 4,81 (1H, d,
J = 4,8 Hz), 4,36 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,14 (2H, s,
CH_{2}OH), 4,06 (1H, s an., OH), 3,98 (1H, dd, J =
10,3, 5,3 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 10,3, 3,4 Hz), 3,30 (1H,
sist. AB parte A, J = 14,8 Hz, H-3),
2,87 (1H, sist. AB parte B, J = 14,8 Hz,
H-3'), 2,10 (1H, s an.), 1,13-1,01,
(28H, m, TIPDS), 0,93 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 0,29
(3H, s, SiCH_{3}), 0,22 (3H, s, SiCH_{3});
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 167,1,
135, 5, 129, 9, 129, 0, 128,9, 128,6, 128,4, 117,9, 79,4, 78,7,
77,2, 75,1, 73,6, 68,0, 65,1, 63,7, 38,5, 26,4, 17,8, 17,5, 17,4,
17,3, 17,2, 17,1, 16,9, 13,9, 13,0, 12,9;
LMRS (API-ES^{+}): m/z
737 (M+H)^{+}, 738 (M+2H)^{+}, 739
(M+3H)^{+}, 759 (M+Na)^{+}, 760
(M+Na+H)^{+}; 783 (M+2Na+H)^{+}; 1497
(2M+Na+2H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
rac-(4R,5R,6R,7S,8S,9S)-1-benciloxi-7-(benzoiloximetil)-6-(terc-butildimetilsililoxi)-5-ciano-5,7,8,9-tetrahidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-l,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(7) (50 mg, 0,060 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC se añadió
trietilamina (20 \mul, 0,143 mmol) y
bis(trifluorometano)sulfonato de
di-terc-butilsililo (22
\mul, 0,065 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 17 horas. La reacción se inactivó a 0ºC con
Na_{2}PO_{4} (tampón 0,1 M, 3 ml) y la mezcla se extrajo con
AcOEt (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en
gel de sílice (hexano/AcOEt, 8:1) para dar la
rac-(4S,5R,6S,7R,8S,9S)-1-benciloxi-7-(benciloximetil)-6-(terc-butildimetilsililoxi)-5,8,9-trihidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]non-2-ona-5,7-carbolactona
(10) (30 mg, 33%) en forma de un sólido blanco (24 mg, 48%) y
rac-(4R,5R,6R,7S,8S,9S)-1-benciloxi-7-(benzoiloximetil)-6-(terc-butildimetilsililoxi)-5,7-O-di-terc-butilsiloxano-5-ciano-5,7,8,9-tetrahidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(11) (17 mg, 29%).
R_{f} = 0,14 (TLC, hexano/AcOEt 4:1);
rendimiento, 48%; sólido blanco;
RMN ^{1}H (300 MHz CDCl_{3}): 8,02
(2H, dm, J = 7,1 Hz, Bz), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz, Bz), 7,47 (2H,
dd, J = 7,3 Hz, Bz), 7,43-7,25 (5H, m, Ph), 5,16
(1H, sist. AB parte A, J = 9,8 Hz, OCH_{2}Ph), 5,08
(1H, sist. AB parte B, J = 9,8 Hz, OCH_{2}Ph), 4,69
(1H, sist. AB parte A, J = 12,4 Hz, H-4),
4,67 (1H, d, J = 3,4 Hz, H-9), 4,57 (1H, sist. AB
parte B, J = 12,4, Hz, H-10'), 4,56 (1H, d, J =
3,4 Hz, H-8), 4,49 (1H, s, H-6),
3,31 (1H, s an., OH), 3,14 (1H, sist. AB parte A, J = 14,4
Hz, H-3), 3,03 (1H, sist. AB parte B, J =
14,4 Hz, H-3'), 1,16-0,80 (28H, m,
TIPDS), 0,90 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 0,16 (3H, s,
SiCH_{3}), 0,12 (3H, s, SiCH_{3});
IR (película): 3435, 3062, 3032, 2962,
2925, 2867, 1769, 1729, 1663, 1601, 1465, 1387, 1313, 1262, 1099,
1015, 885, 801, 736, 696 cm^{-1};
LMRS (API-ES^{+}): m/z
841 (M)^{+}, 842 (M+H)^{+}, 843
(M+2H)^{+}, 864 (M+Na)^{+}, 1705
(2M+Na)^{+}
Una solución de
rac-(4S,5R,6S,7R,8S,9S)-1-benciloxi-7-(benciloximetil)-6-(terc-butildimetil-sililoxi)-5,8,9-trihidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]non-2-ona-5,7-carbolactona
(10) en AcOEt (24 mM, 0,5 ml disol.) se cristalizó por difusión en
hexano.
El cristal se puso en un difractómetro
Mar345 equipado con un detector de
imagen-placa. La determinación de los
parámetros de la celda unidad y las adquisiciones de datos se
llevaron a cabo con radiación de MoKa usando un monocromador
de grafito. El programa usado para la evaluación era WINGX,
las intensidades se corrigieron usando el factor de polarización de
Lorente. La estructura se resolvió por procedimientos directos
usando el programa SHELXL-97. El refinamiento
final se llevó a cabo por procedimientos de mínimos cuadrados de
matriz completa. Los datos cristalográficos y los detalles
experimentales para los análisis estructurales se resumen en la
Tabla 4, mientras que los parámetros de posición y coordenadas
atómicas se dan en la Tabla 5. La Figura 2 es una representación de
la estructura molecular obtenida usando difracción de rayos X.
\vskip1.000000\baselineskip
R_{f} = 0,59 (TLC, hexano/AcOEt 4:1);
rendimiento, 29%;
RMN ^{1}H (300 MHz CDCl_{3}):
8,05-8,02 (2H, m, Bz), 7,62-7,59
(1H, m, Bz), 7,49-7,43 (2H, m, Bz),
7,39-7,29 (5H, m, Ph), 5, 28 (1H, d, J = 4,8
Hz, H-9), 5,17 (1H, sist. AB parte A,
J = 11,2 Hz, OCH_{2}Ph), 5,06 (1H, sist. AB parte
B, J = 11,2 Hz, OCH_{2}Ph), 4,88 (1H, s an.,
H-6), 4,76 (1H, sist. AB parte A, J =
11,6 Hz, H-10), 4,64 (1H, sist. AB parte B,
J = 11,6 Hz, H-10'), 4,52 (1H, d, J =
4,8 Hz, H-8), 3,26 (1H, sist. AB parte A,
J = 14,6 Hz, H-3), 2,88 (1H, sist. AB
parte B, J = 14,6 Hz, H-3'),
1,16-0,94, (56H, m, TIPDS, TBDS), 0,36 (3H, s,
SiCH_{3}), 0,28 (3H, s, SiCH_{3});
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 167,
2, 166, 5, 135, 5, 133, 3, 129, 8, 129,5, 128,4, 128,2, 128,1,
124,8, 118,1, 79,9, 78,5, 77,5, 77,2, 74,6, 73,4, 68,0, 66,6, 64,6,
39,0, 29,7, 28,5, 27,7, 27, 6, 27, 5, 26, 8, 26, 7, 26, 3, 22,1,
21, 4, 20, 5, 20, 4, 20, 2, 18,7, 17,8, 17,4, 17,24, 17,22, 17,19,
17,13, 16,9, 14,9, 14,2, 13,2, 12,6, 12,2, 1,0;
LMRS (API-ES^{+}): m/z
981 (M)^{+}, 1004 (M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
rac-(4R,5S,6S,7S,8S,9S)-1-benciloxi-7-(benzoiloximetil)-8,9-epoxi-5,6,7-trihidroxi-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(3) (420 mg, 0,614 mmol, 1 eq) en tolueno (5 ml) se añadió a 0ºC,
cianuro de dietilaluminio (0,92 ml, disol. 1,0 M en tolueno, 1,5
eq). La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura
ambiente, después de lo cual se añadió una mezcla de solución acuosa
de tartrato de potasio y sodio al 10%-EtOAc (1:1, 4 ml). La mezcla
después se agitó 10 minutos, se separaron las fases y la fase
acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y el disolvente orgánico
se evaporó a presión reducida para dar 422 mg (97% de rendimiento
antes de purificación) del compuesto del título. El residuo se
purificó por columna cromatográfica (hexano/AcOEt, 4:1) para dar la
rac-(1'R,4R,5S,6S,7S,8R,9S)-1-benciloxi-8,10-(cianofenil-metilendioxi)-5,6,7,9-tetrahidroxi-7-metil-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(12) (55% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
R_{f} = 0,35 (TLC, Hex: AcOEt 3:1).
Rendimiento 98%; sólido blanco.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}):
7,56-7,51 (2H, m, Ph), 7,46-7,31
(8H, m, Ph), 5,19 (1H, sist. AB parte A, J = 10,4 Hz), 5,08
(1H, sist. AB parte B, J = 10,4 Hz), 5,01 (1H, d, J = 3,7
Hz, H-5) 4,52 (1H, dd, J = 3,7, 1,5 Hz,
H-6), 4,41 (1H, dd, 2,7, 1,6 Hz,
H-8), 4,32 (1H, t, J = 3,3, 2,9 Hz,
H-9), 4,22 (1H, sist. AB parte A, J =12,1 Hz,
H-11), 4,11 (1H, sist. AB parte B, J = 12,1
Hz, H-11), 3,93 (3H, s, OH(7)), 3,54 (1H, s
an., OH(9)), 3,11 (1H, sist. AB parte A, J = 14,28
Hz, H-3), 2,34 (1H, sist. AB parte B, J =
14,28 Hz, H-3) 1,10-1,00 (28H, m,
TIPDS).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) 164,7,
135,6, 134,4, 130,3, 129,4, 129,2, 128,9, 128,3, 125,6, 114,5 (CN),
95,2, 79,2, 78,1, 76,7, 76,4, 70,7, 67,7, 65,8, 65,6, 37,3, 17,8,
17,6, 17,5, 17,2, 17,1, 16,8, 16,7, 16,6, 14,2, 13,1, 13,0.
IR (KBr): 3451, 2946, 2889, 2862, 2218,
1748, 1631, 1462, 1278, 1248, 1154, 1099 1055, 922, 883, 855, 804,
744, 695 cm^{-1}.
LMRS (API-ES^{+}): m/z
1444 (2M+Na)^{+}, 733 (M+Na)^{+}, 711
(M+H)^{+}, 684 (M-26)^{+}.
LMRS (EI): m/z 710 (M^{+}, 0,2), 683
(0,5), 588 (1), 561 (1), 532 (1), 518 (1), 439 (1), 399 (2), 365
(2), 339 (7), 289 (5), 261 (6), 191 (4), 163 (4), 147 (6), 135
(11), 119 (8), 105 (98), 91 (100), 77 (19).
A una solución agitada de
rac-(1'R,4R,5S,6S,7S,8R,9S)-1-benciloxi-8,10-(cianofenil-metilendioxi)-5,6,7,9-tetrahidroxi-7-metil-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(12) (200 mg, 0,242 mmol, 1 eq) en AcOEt (8 ml), a temperatura
ambiente, se añadió IBX (237 mg, 3 eq). La mezcla resultante se
calentó a 70ºC durante 3 horas. Después de este tiempo, la mezcla se
filtró a través de Celite a vacío y se concentró a presión
reducida. Al sólido resultante en AcOEt (8 ml) se añadió IBX (237
mg, 3 eq) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 70ºC.
Después de 3 horas, la mezcla se filtró otra vez a través de Celite
a vacío y se concentró a presión reducida. Al sólido resultante en
AcOEt (8 ml) se añadió IBX (237 mg, 3 eq) a temperatura ambiente y
la mezcla se calentó a 70ºC durante 3 horas. Después de este
tiempo, la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró a
presión reducida. Al producto sólido se añadió AcOEt (10 ml) y la
mezcla formada se lavó con agua (2 x 10 ml). Se separaron las
fases. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró a presión reducida. Se añadió al sólido éter
dietílico (5 ml) y se trató por ultrasonidos mediante un baño de
ultrasonidos durante 5 minutos. Después de este tiempo, el
disolvente se evaporó a presión reducida. Al sólido se añadió
tolueno (5 ml) y se trató con ultrasonidos mediante un baño de
ultrasonidos durante 5 minutos. Después de este tiempo, el
disolvente se evaporó a presión reducida. Al sólido se añadió éter
dietílico (5 ml) y se trató con ultrasonidos mediante un baño de
ultrasonidos durante 5 minutos. Después de este tiempo, el
disolvente se evaporó a presión reducida. Al sólido se añadió
tolueno (5 ml) y se trató con ultrasonidos mediante un baño de
ultrasonidos durante 5 minutos. Después de este tiempo, el
disolvente se evaporó a presión reducida. Al sólido se añadió éter
dietílico (5 ml) y se trató con ultrasonidos mediante un baño de
ultrasonidos durante 5 minutos. Después de este tiempo, el
disolvente se evaporó a presión reducida para dar una mezcla (10:1]
de
rac-(1'R,4S,5S,6S,7S,8R)-1-benciloxi-8,10-(cianofenilmetilendioxi)-5,6,7-trihidroxi-7-metil-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropil-disiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2,9-diona
(14) y
rac-(1'R,4S,5S,6S,7S,8R)-1-benciloxi-8,10-(cianofenilmetilendioxi)-5,6,7,9,9-pentahidroxi-7-metil-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonan-2-ona
(15) (179 mg, rendimiento de 90%).
\vskip1.000000\baselineskip
R_{f} = 0,35 (TLC, Hex: AcOEt 3:1).
Rendimiento. 90%.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
7,60-7,55 (2H, m, Ph), 7,45-7,30
(8H, m, Ph), 5,16 (2H, s, OCH_{2}Ph), 4,78 (1H, d, J = 3,7
Hz, H-5) 4,62 (1H, d, J = 1,5 Hz,
H-8), 4,57 (1H, dd, 3,7, 1,5 Hz,
H-6), 4,38 (1H, sist. AB parte A, J =12,1
Hz, H-10), 4,16 (1H, sist. AB parte B, J =
12,1 Hz, H-10'), 3,36 (1H, sist. AB parte A,
J = 13,8 Hz, H-3), 2,64 (1H, sist. AB parte
B, J = 13,8 Hz, H-3') 1,13-1,01
(28H, m, TIPDS).
RMN ^{13}C (75 MHZ, CDCl_{3}): 198,5,
163,9, 135,4, 134,8, 130,6, 129,2,128,8, 128,4, 128,3, 125,5,
114,1, 94,7, 81,2, 78,7, 76,5, 73,0, 70,5, 68,7, 65,2, 38,6, 17,8,
17,4, 17,3, 17,0, 16,9, 16,8, 16,7, 16,6.
LMRS (API-ES^{+}): m/z
754 (M+2Na)^{+}, 731 (M+Na)^{+}, 708 M^{+}.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
7,60-7,55 (2H, m, Ph), 7,45-7,30
(8H, m, Ph), 5,20 (1H, sist. AB parte A, J = 10,6 Hz,
OCH_{2}Ph), 5,03 (1H, sist. AB parte B, J = 10,6 Hz,
OCH_{2}Ph), 4,84 (1H, d, J = 3,5 Hz, H-5)
4,54 (1H, s ancho), 4,46 (1H, dd, J = 3,5, 1,3 Hz,
H-6), 4,26 (1H, sist. AB parte A, J = 12,3
Hz, H-10), 4,19 (1H, d, J = 1,3 Hz,
H-8), 4,11 (1H, sist. AB parte B, J = 12,3
Hz, H-10'), 2,98 (1H, sist. AB parte A, J
=13,9 Hz, H-3), 2,76 (1H, sist. AB parte B,
J = 13,9 Hz, H-3'), 1,13-1,01 (28H,
m, TIPDS).
LMRS (API-ES^{+}): m/z
754 (M+2Na)^{+}, 731 (M+Na)^{+}, 708 M^{+}.
A una solución de
rac-(4R,5R,6S,7R,8S,9S)-1-benciloxi-5-carbonil-6,10-cianofenilmetilendioxi-5,7,8-trihidroxi-7-metil-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]non-2-ona
(14) (90 mg, 0,130 mmol) en tolueno (1 ml) se añadió a 0ºC con
agitación vigorosa, una solución de cianuro de dietilaluminio en
tolueno (1,0 M, 0,20 ml, 0,200 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente. Después de 14 horas, se añadió una mezcla de
solución acuosa de tartrato de potasio y sodio al 10%-AcOEt (1:1, 1
ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt
(3 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida
para dar la
rac-(4R,5S,6S,7S,8S,9S)-1-benciloxi-6,10-cianofenil-metilendioxi-5,7,8,9-tetrahidroxi-7-metil-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropil-disiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]non-2-ona
(16) (70 mg, 73%) en forma de un sólido blanco.
R_{f} = 0,25 (TLC, hexano/AcOEt 3:1);
rendimiento, 73%; sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
7,55-7,33 (10H, m, Ph), 5,18 (1H, sist. AB parte
A, J = 11,1 Hz, OCH_{2}Ph), 5,01 (1H, sist.
AB parte B, J = 11,1 Hz, OCH_{2}Ph), 4,82 (1H,
d, J = 3,6 Hz, H-9), 4,48 (2H, s an.,
H-8 y H-6), 4,24 (1H, sist. AB
parte A, J =12,2 Hz, H-10), 4,09 (1H,
sist. AB parte B, J = 12,2 Hz,
H-10'), 3,23 (1H, sist. AB parte A, J
= 14,29 Hz, H-3), 2,76 (1H, sist. AB parte B,
J = 14,29 Hz, H-3')
1,10-1,00 (28H, m, TIPDS);
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 166,
1, 134, 8, 134, 7, 130, 6, 129, 3, 129,2, 129,0, 128,9, 128,7,
128,6, 128,2, 125,4, 125,3, 115,4, 113,9, 95,1, 79,2, 77,5, 77,2,
70,2, 67,3, 65,7, 65,1, 38, 2, 29, 7, 17, 7, 17, 5, 17, 4, 17, 2,
17, 0, 16, 9, 16, 8, 16,6, 16,5, 14,0, 13,4, 13,1, 12,9, 1,0;
LMRS (API-ES^{+}): m/z
758 (M+Na)^{+}, 759 (M+Na+H)^{+}, 737
(M+2H)^{+}, 736 (M+H)^{+}.
IR (película): 3435,8, 3065, 3034,2,
2959, 2947,2, 2866,0, 2344, 2244, 1760,9, 1624,0, 1453,2, 1261,7,
1105,2, 1008,9, 884,6, 800,7, 696,7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución agitada de
rac-(4S,6S,7R,8S,9S)-1-benciloxi-7-benzoiloximetil-6-terc-butildimetil-sililoxi-7,8,9-trihidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]nonano-2,5-diona
(1) (92 mg, 0,113 mmol) y cianuro de trimetilsililo (29 \mul,
0,216 mmol) en THF (1 ml) a temperatura ambiente, se añadió
lentamente DABCO (1 mg, 0,011 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 h y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexano-AcOEt, 10:1) para dar la
rac-(4S,5R,6S,7R,8S,9S)-1-benciloxi-7-(benciloximetil)-6-(terc-butildimetilsililoxi)-5,8,9-trihidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3,5]non-2-ona-5,7-carbolactona
(10) (30 mg, 33%) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{f} = 0,30 (TLC, hexano/AcOEt, 1:1);
rendimiento, 33%; sólido blanco;
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 8,02
(2H, dm, J = 7,1 Hz, Bz), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz,
Bz), 7,47 (2H, dd, J = 7,3 Hz, Bz),
7,43-7,25 (5H, m, Ph), 5,16 (1H, sist. AB parte
A, J = 9,8 Hz, OCH_{2}Ph), 5,08 (1H, sist. AB
parte B, J = 9,8 Hz, OCH_{2}Ph), 4,69 (1H,
sist. AB parte A, J = 12,4 Hz, H-4),
4,67 (1H, d, J = 3,4 Hz, H-9), 4,57 (1H,
sist. AB parte B, J = 12,4, Hz,
H-10'), 4,56 (1H, d, J = 3,4 Hz,
H-8), 4,49 (1H, s, H-6), 3,31 (1H,
s an., OH), 3,14 (1H, sist. AB parte A, J = 14,4 Hz,
H-3), 3,03 (1H, sist. AB parte B, J =
14,4 Hz, H-3'), 1,16-0,80 (28H, m,
TIPDS), 0,90 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 0,16 (3H, s,
SiCH_{3}), 0,12 (3H, s, SiCH_{3});
IR (película): 3435, 3062, 3032, 2962,
2925, 2867, 1769, 1729, 1663, 1601, 1465, 1387, 1313, 1262,1099,
1015, 885, 801, 736, 696 cm^{-1};
LMRS (API-ES^{+}): m/z
1705 (2M+Na)^{+}, 864 (M+Na)^{+}, 841
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
rac-(4R,5S,6S,9R)-1-benciloxi-9-ciano-5,6-dihidroxi-7-metilen-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-l,3-diil)-1-azaspiro[3.5]nonan-2-ona
(17) (94 mg, 0.169 mmol) en AcOEt (2.5 ml) y CH_{3}CN (2.5
ml)se añadió, a 0ºC con gitación vigorosa, una solución de
hidrato de cloruro de rutenio (III) (12 mg, 0.059 mmol) y periodato
de sodio (60 mg, 0.281 mmol) en H_{2}O (0.70 ml). Después de 10
min, la reaccion se detuvo con solución acuosa saturada de sulfito
ácido de sodio (2 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 3 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron
y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de silicagel (hexano/AcOEt, 3:1) para dar
rac-(4R,5S,6S,9R)-1-benciloxi-9-ciano-5,6,7-trihidroxi-7-hidroximetil-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-l,3-diil)-1-azaspiro[3.5]nonan-2-ona
(18) (20 mg, rendimiento de 20%) y
rac-(4S,5S,6S,7R,9R)-1-benciloxi-7-hidroximetil-5,6-dihidroxi-5,6-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaspiro[3.5]nonan-2-ona-9,7-carbolactonimina
(19) (40 mg, rendimiento de 40%).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{f} = 0.40 (TLC, hexano/AcOEt, 3:1);
rendimiento, 14%; aceite incoloro; RMN ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}): 7.49-7.46 (2H, m, Ph),
7.37-7.26 (3H, m, Ph), 5.21 (1H, sist. AB parte
A, J = 10.0 Hz, OCH_{2}Ph), 5.17 (1H, sist. AB
parte B, J = 10.0 Hz, OCH_{2}Ph), 4.95 (1H, s,
H-5 ó H-6), 4.33 (1H, d, J = 3.0 Hz,
H-5 ó H-6), 3.66 (1H, sist. AB
parte A, J = 10.5 Hz, H-10), 3.52 (1H, d,
sist. AB parte B, J = 10.5 Hz, H-10'), 3.26
(1H, sist. AB parte A, J = 13.9 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 4.7,
2.8 Hz, H-9), 3.06 (1H, br. s, CH_{2}OH),
2.32 (1H, sist. AB parte B, J = 13.9 Hz,
H-3'), 2.17 (1H, s an, OH), 2.05 (1H, d, J = 13.2
Hz, H-8), 1.91-1.87 (1H, m,
H-8'), 1.18-0.99 (28H, m, TIPDS);
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): 164.3, 134. 9, 128.9,
128.5, 128.3, 120.0, 79.3, 77.2, 74.4, 67.8, 66.7, 66.8, 66.4,
40.8, 32.4, 29.11, 17.7, 17.5, 17.4, 17.3, 17.1, 17.0, 16.9, 14.3,
13.2, 12.9; LMRS (API-ES^{+}): m/z 1203
(2M+Na)^{+}, 614 (M+Na+H)^{+}, 613
(M+Na)^{+}, 592 (M+2H)^{+}, 591
(M+H)^{+}; LMRS (EI): m/z 590 (M^{+}, 4), 547
(1), 529 (1), 517 (1), 502 (1), 468 (1), 422 (1), 408 (2), 381 (4),
369 (1), 337 (1), 309 (1), 289 (5), 261 (6), 235 (4), 207 (2), 191
(2), 175 (3), 163 (4), 135 (11), 119 (8), 91 (100), 77 (4), 65
(3).
R_{f} = 0.45 (TLC, hexano/AcOEt, 1:1);
rendimiento, 29%; aceite incoloro; RMN ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}): 9.75 (1H, s, NH), 7.49-7.41 (2H,
m, Ph), 7.38-7.32 (3H, m, Ph), 5.21 (1H, sist. AB
parte A, J = 10.2 Hz, OCH_{2}Ph), 5.17 (1H, sist.
AB parte B, J = 10.2 Hz, OCH_{2}Ph), 4.88 (1H, br. s,
H-5), 4.42 (1H, d, J = 2.8 Hz,
H-6), 3.85-3.70 (2H, m,
CH_{2}OH), 3.35 (1H, t, J = 4.5 Hz, H-9),
3.23 (1H, sist. AB parte A, J = 14.0 Hz,
H-3), 2.52 (1H, sist. AB parte B, J = 14.0
Hz, H-3'), 2.42 (1H, dd, J = 14.2, 4.5 Hz,
H-8), 1.90 (1H, dd, J = 14.2, 4.5 Hz,
H-8'), 1.66 (1H, s an., CH_{2}OH),
1.06-0.91 (28H, m, TIPDS); LMRS
(API-ES^{+}): m/z 1265 (2M+H+
McOH)^{+}, 644 (M+MeOH+Na)^{+}, 622
(M+MeOH+H)^{+}, 613 (M+MeOH)^{+}, 591
(M+H)^{+}; LMRS (EI): m/z 588 (2), 545 (1), 503
(1), 466 (1), 424 (1), 397 (1), 367 (1), 339 (1), 263 (6), 235 (2),
207 (1), 191 (1), 163 (2), 135 (8), 119 (5), 105 (5), 91 (100), 77
(3).
Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R_{1} se selecciona de hidrógeno, ciano,
alquilo sustituido o no sustituido, alquil-OPr,
alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no
sustituido y NReRf, en el que Re y Rf se selecciona cada uno de
forma independiente de H, OH, OPr, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no
sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o
no sustituido y halógeno; y
R_{3} se selecciona de hidrógeno, OH, OPr u
=O; o
R_{1} y R_{3} juntos forman un grupo
seleccionado de
-CH_{2}-O-Pr-O-
y
-CH_{2}-O-C(R_{11}R_{12})-O-,
estando unido el oxígeno terminal al átomo de carbono C6; en el que
R_{11} se selecciona del grupo constituido por alquilo sustituido
o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido
o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido; y R_{12} se
selecciona del grupo constituido por ciano, alquilo sustituido o no
sustituido y aziridina;
R_{9} y R_{10} se selecciona cada uno de
forma independiente de hidrógeno, OH, OPr y =O;
R_{5} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, -CN, -OH, OPr y un derivado de carbonilo de fórmula
-C(=O)Rg, en el que Rg se selecciona del grupo
constituido por hidrógeno, alcoxi sustituido o no sustituido,
ariloxi sustituido o no sustituido y amina sustituida o no
sustituida;
L se selecciona del grupo constituido por
- \bullet
- -O-C(=X)-, en el que X se selecciona de NPrn, NH u O, y el átomo de carbono que lleva a X está unido a C5; y
- \bullet
- Z, en el que Z se selecciona del grupo constituido por -O-C(R_{6}R_{7})-O-, -O-Si(R_{6}R_{7})-O- y -O-Si(R_{6}R_{7})-O-Si(R_{6}R_{7})-O-, en los que cada uno de R_{6} y R_{7} se selecciona de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
W se selecciona del grupo constituido por
-H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido
o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido y alquenilo sustituido o
no sustituido;
Ra y Rb se selecciona cada uno de forma
independiente de H, OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido,
ariloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no
sustituido y halógeno;
Pr es un grupo protector de hidroxilo; y
Prn es un grupo protector de amino;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb, W y
X son como se han definido en la reivindicación 1; y
R_{5} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, -OH o OPr;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, de fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb, Z y
W son como se definen en la reivindicación 1;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que R_{1} y R_{3} juntos
son
-CH_{2}-O-Pr-O-,
en el que Pr es un grupo protector de hidroxilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 y 3, en el que R_{1} y R_{3} juntos
son
-CH_{2}-O-C(R_{11}R_{12})-O-.
6. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que R_{11} es arilo sustituido o no
sustituido.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 5, 6 y 7, en el que R_{12} es cianuro.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que R_{9} y R_{10}
juntos son -O-Pr-O-, en
el que Pr es un grupo protector de hidroxilo.
\newpage
9. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, de fórmula (Ia')
en la
que
R_{5}, R_{11}, Ra, X, Pr y W son como se
definen en la reivindicación 2;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 9, en el que R_{5} es
hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 9, en el que R_{5} es
-OH.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 11, en el que X es O.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3 de fórmula (Ib')
en la
que
R_{a}, R_{11}, Z, Pr y W son como se definen
en la reivindicación 3;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que W es aralquilo.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que W es
-CRcRd-arilo, en el que Rc y Rd se
selecciona cada uno de forma independiente de H, OH, OPr, alquilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido
o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi
sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido,
amino sustituido o no sustituido y halógeno.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que Rc y Rd son diferentes.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 15 y 16, en el que W es
-CRcH-arilo, en el que Rc se selecciona
del grupo constituido por OH, OPr, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no
sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o
no sustituido y halógeno.
18. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que Rc y Rd son ambos hidrógeno.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{1} se selecciona del
grupo constituido por
-CH_{2}-OC(=O)alquilo y
-CH_{2}-OC(=O)Arilo.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que Ra y Rb son
diferentes.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19, en el que Ra y Rb son ambos
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Procedimiento para sintetizar un compuesto
de fórmula (I), que comprende uno de los siguientes
procedimientos:
(i) ciclación entre el grupo R_{2} y el grupo
ciano de un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb y W
son como se definen en la reivindicación 1;
R_{5} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, -OH y OPr; y
R_{2} es -OH u -OPr,
siendo Pr un grupo protector de hidroxilo; en el que el grupo ciano
y R_{2} están en posiciones relativas cis;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) reacción de un compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb y W
son como se definen en la reivindicación 1; y
R_{2} es -OH o -OPr,
siendo Pr un grupo protector de hidroxilo;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo;
en presencia de ^{-}CN; y si es necesario,
epimerización del átomo de carbono C5 del compuesto de fórmula (II)
obtenido;
\newpage
(iii) dihidroxilación del doble enlace entre C7
y C10 de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{3}, R_{5}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb y W
son como se han definido en la reivindicación 1; y
R_{5} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, -OH y OPr;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo;
(iv) hidrogenación de un compuesto de fórmula
(V):
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb y W
son como se han definido en la reivindicación 1; y
R_{2} es -OH o -OPr;
o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo;
o
(v) protección del diol de los grupos hidroxilo
en C5 y C7 de un compuesto de fórmula (II)
en la
que
R_{1}, R_{3}, R_{9}, R_{10}, Ra, Rb y W
son como se han definido en la reivindicación 1; y
R_{2} y R_{5} son ambos de forma
independiente un grupo-OH en posiciones relativas
cis;
o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
23. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que el compuesto de fórmula (III)
reacciona en presencia de TMSCN o Et_{2}AlCN.
\vskip1.000000\baselineskip
24. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 22 y 23 que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIII)
en la que R_{2}, R_{9},
R_{10}, R_{11}, Ra, Rb y W son como se han definido en la
reivindicación 1; o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo;
en presencia de ^{-}CN, para obtener un
compuesto de fórmula (VII)
en la que R_{2}, R_{9},
R_{10}, R_{11}, Ra, Rb y W son como se han definido en la
reivindicación 1; o sus tautómeros, sales o solvatos del
mismo;
b) oxidar dicho compuesto de fórmula (VII);
y
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(III) resultante en presencia de ^{-}CN; y si es necesario
epimerizar el átomo de carbono C5 del compuesto de fórmula (II)
obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
25. El procedimiento de la reivindicación 24, en
el que la fuente de ^{-}CN en las etapas a) y c) tiene la misma
fórmula.
26. Uso de un compuesto de fórmula (I) como
producto intermedio en la síntesis de TTX y análogos de la
misma.
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|---|---|---|---|
| EP07380033A EP1956024A1 (en) | 2007-02-12 | 2007-02-12 | 1-Azaspiro[3.5]nonan-2-ona-5,7-carbolact one and 5,7-protected-1-azaspiro[3.5]nonan-2-one derivatives and their use as intermediates in the synthesis of TTX |
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|---|---|---|---|---|
| WO2005108357A1 (en) * | 2004-05-10 | 2005-11-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Regioselective functionalisation and protection of spirolactams |
| ES2245603B2 (es) * | 2004-06-25 | 2006-07-01 | Universidad De Santiago De Compostela | Sintesis de sistemas nitrogenados polioxigenados mediante reacciones de enaminas de 1,3-dioxan-5-onas con nitroolefinas. |
| EP1785427A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Syntesis of tetrodotoxin, its analogues and intermediates thereof |
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2007
- 2007-02-12 EP EP07380033A patent/EP1956024A1/en not_active Withdrawn
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2008
- 2008-02-12 WO PCT/EP2008/051653 patent/WO2008098916A1/en not_active Ceased
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Patent Citations (3)
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|---|---|
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