ES2318081T3 - Intermedios para la preparacion de derivados anti-tromboticos de 4h-ciclopenta-1,3-dioxoles. - Google Patents

Abstract

Un compuesto elegido entre: ácido [3aS-(3aalfa,4alfa,6alfa,6aalfa)]-[tetrahidro-6-hidroxi-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]carbámico, fenilmetil éster, ácido [3aS-(3aalfa,4alfa,6alfa,6aalfa)]-[2,2-dimetil-6-(2-hidroxietoxi)-tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]carbámico, fenilmetil éster y ácido [3aR-(3aalfa,4alfa,6alfa,6aalfa)]-2-[6-amino-2,2-dimetil-tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]-etanol. l

Description

Intermedios para la preparación de derivados anti-trombóticos de 4H-ciclopenta-1,3-dioxoles.

Campo de la invención

La presente invención proporciona nuevos intermedios para preparar compuestos de triazolo[4,5-d]pirimidina, su uso como medicamentos, composiciones que los contienen y procedimientos para su preparación.

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Antecedentes de la invención

La adhesión y agregación plaquetarias son eventos iniciadores de la trombosis arterial. Aunque los procedimientos de adhesión plaquetaria a la superficie sub-endotelial pueden tener un papel importante en la reparación de las paredes vasculares deterioradas, la agregación plaquetaria que esta inicia puede precipitar la oclusión trombótica aguda de los lechos vasculares vitales, llevando a eventos con una morbilidad elevada, tales como el infarto de miocardio y la angina inestable. El éxito de las intervenciones usadas para prevenir o aliviar estos estados, tales como trombolisis y la angioplastia también está comprometido por la oclusión o re-oclusión mediada por las plaquetas.

Varias vías convergentes llevan a la agregación plaquetaria. Cualquiera que sea el estímulo inicial, el evento final común es un entrecruzamiento de las plaquetas mediante el enlace del fibrinógeno a un sitio de enlace de la membrana, glicoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). La elevada eficacia antiplaquetaria de los anticuerpos o antagonistas de la GPIIb/IIIa se explica por su interferencia con este evento final común. Sin embargo, esta eficacia también puede explicar los problemas de sangrado que se han observado con este tipo de agentes. La trombina puede producir una agregación plaquetaria muy independientemente de otras vías pero es improbable que cantidades esenciales de trombina estén presentes sin una activación previa de las plaquetas por otros mecanismos. Los inhibidores de la trombina, tales como la hirudina, son agentes antitrombóticos muy eficaces, pero de nuevo pueden producir un sangrado excesivo debido a su función como agentes tanto antiplaquetarios como anticoagulantes (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, págs. 1624-1630, The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries
(GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, págs. 1631-1637; Neuhaus K. L. et. al. (1994) Circulation 90, págs.1638-1642).

Se ha encontrado que el 5'-difosfato de adenosina (ADP) actúa como mediador clave de la trombosis. Un papel crucial del ADP se apoya en el hecho de que otros agentes, tales como la adrenalina y la 5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina) solo producirán agregación en presencia del ADP. La eficacia antitrombótica limitada de la aspirina puede reflejar el hecho de que bloquea sólo una fuente de ADP que es el liberado de una forma dependiente del tromboxano después de la adhesión plaquetaria (véase, por ejemplo Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994). Br. Med. J. 308, págs. 81-106 y Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, págs. 159-168). La aspirina no tiene efecto sobre la agregación producida por otras fuentes de ADP, tal como las células dañadas o el ADP liberado en condiciones de flujo sanguíneo turbulento.

La agregación plaquetaria inducida por el ADP está mediada por el subtipo de receptor P_{2T} localizado en la membrana plaquetaria. El receptor P_{2T} (también conocido como P2Y_{ADP} o P2T_{AC}) está implicado en primer lugar en la mediación de la agregación/activación plaquetaria y es un receptor asociado con la proteína G que todavía está sin desvelar. Las características farmacológicas de este receptor se han descrito, por ejemplo, en las referencias
Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063, y Fagura et al.. Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164. Recientemente se ha demostrado que los antagonistas de este receptor ofrecen mejoras significativas sobre otros agentes antitrombóticos (véase J. Med. Chem. (1999) 42, 213). Consecuentemente, existe la necesidad de encontrar otros antagonistas del P_{2T} (P2Y_{ADP} o P2T_{AC}) como agentes antitrombóticos.

La solicitud de patente internacional WO 9905143 describe de forma general una serie de compuestos de triazolo[4,5-d]pirimidina que tienen actividad como antagonistas del P_{2T} (P2Y_{ADP} o P2T_{AC}). Se ha encontrado ahora que algunos compuestos dentro del alcance de la solicitud de patente internacional WO 9905143 pero no descritos específicamente en dicho texto presentan una elevada potencia combinada sorprendentemente con una estabilidad metabólica y biodisponibilidad elevadas, de forma que la dosis terapéutica predicha para la inhibición prolongada de la agregación en humanos muestra ventajas.

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Descripción de la invención

Por lo tanto, la invención proporciona intermedios para preparar un compuesto de fórmula (I):

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en la que:

R^{1} es alquilo C_{3-5} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

R^{2} es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

R^{3} y R^{4} son ambos hidroxi;

R es XOH, donde X es CH_{2}, OCH_{2}CH_{2} o un enlace;

o sus sales o solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, un solvato de dicha sal,

con la condición de que:

cuando X es CH_{2} o un enlace, R^{1} no es propilo,

cuando X es CH_{2} y R^{1} es CH_{2}CH_{2}CF_{3}, butilo o pentilo, el grupo fenilo en R^{2} debe estar sustituido con flúor,

cuando X es OCH_{2}CH_{2} y R^{1} es propilo, el grupo fenilo en R^{2} debe estar sustituido con flúor.

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Los grupos alquilo, sean solos o como parte de otro grupo son de cadena lineal y totalmente saturados.

De forma adecuada, R^{1} es un alquilo C_{3-5} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor. Preferiblemente, R^{1} es un alquilo C_{3-5} opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con tres átomos de flúor. Más preferiblemente, R^{1} es 3,3,3,-trifluoropropilo, butilo o propilo.

De forma adecuada, R^{2} es un fenilo o un fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Preferiblemente, R^{2} es fenilo, 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo.

De forma adecuada, R es XOH donde X es CH_{2}, OCH_{2}CH_{2} o un enlace.

Preferiblemente, R es CH_{2}OH o OCH_{2}CH_{2}OH.

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Los compuestos particularmente preferidos incluyen:

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-1,2,3-
triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol;

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol;

[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]
pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]
pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol;

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[5-(butiltio)-7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]piri-
midin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol;

[1S-(1\alpha,2\alpha.3\beta(1S*,2R*),5\beta)]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietoxi)-5-[7-(2-fenilciclopropil)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol;

[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[5-(butiltio)-7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]
pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol;

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;

y sus sales o solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de dichas sales.

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Además se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende:

(a)

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

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en el que R, R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la fórmula (I), o son derivados protegidos de ellos, o R^{3} y R^{4} juntos forman un enlace en el anillo de 5 miembros, o R es CH_{2}CH_{2}OR, donde R' es un alquilo C_{1-6} o bencilo y L es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o SR, con un compuesto de fórmula (III):

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en el que R^{2} es como se ha definido en la fórmula (I), o es uno de sus derivados protegidos,

(b)

hidroxilación de un compuesto de fórmula (IV):

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en el que R^{1} se ha definido en la fórmula (I) y R^{8} es H o CH_{2}CH_{2}OP^{3}, donde P^{3} es H o un grupo protector o R^{8} es CH_{2}COOR' donde R' es un alquilo C_{1-6} o bencilo y Z es NH_{2} o

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en el que R^{2} se ha definido en la fórmula (I).

y tanto para (a) como para (b) opcionalmente a continuación y en cualquier orden:

convertir uno o más grupos funcionales en grupos funcionales adicionales;

eliminar cualquier grupo protector;

formar una sal o solvato aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de dicha sal.

Los compuestos de fórmula (II) se pueden hacer reaccionar con aminas de fórmula (III) en presencia de una base, tal como una amina orgánica terciaria, en un disolvente inerte, tal como diclorometano, a temperatura ambiente o elevada. Otras bases adecuadas incluyen bases inorgánicas tales como el carbonato de potasio.

Los grupos hidroxi R^{3} y R^{4} pueden estar protegidos como grupos OP^{1} y OP^{2} donde P^{1} y P^{2} son grupos protectores. Los ejemplos de grupos protectores adecuados en los compuestos de fórmula (II) son grupos alquilo C_{1-6} (preferiblemente metilo), bencilo, (alquil C_{1-6})_{3}Si (preferiblemente t-butildimetilsililo) y un grupo C(O)alquilo C_{1-6} tal como acetilo. Preferiblemente, los dos grupos P^{1} y P^{2} juntos con los átomos a los que están unidos forman un anillo alquilideno, tal como un anillo metilideno o isopropilideno. Alternativamente, P^{1} y P^{2} pueden formar un anillo alcoximetilideno, tal como etoximetilideno.

Los grupos protectores se pueden añadir y eliminar usando condiciones de reacción conocidas. El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973) y en "Protective Groups in Organic Synthesis". 2ª edición, T W Greene & P GM Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Los grupos protectores éster se pueden eliminar por hidrólisis básicas por ejemplo usando un hidróxido metálico, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, tales como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, o un hidróxido de amonio cuaternario en un disolvente, tal como etanol acuoso o tetrahidrofurano acuoso, a una temperatura de 10º a 100ºC, preferiblemente la temperatura es aproximadamente la temperatura ambiente; o por hidrólisis ácida usando un ácido mineral, tal como HCl o un ácido orgánico fuerte, tal como ácido tricloroacético, en un disolvente tal como 1,4-dioxano acuoso. Los grupos protectores trialquilsililo se pueden eliminar usando, por ejemplo, una fuente de ión fluoruro, por ejemplo fluoruro de tetra-n-butilamonio o fluoruro de hidrógeno. Cuando uno o ambos grupos P^{1} y P^{2} son alquilo C_{1-6}, se puede realizar la desprotección usando tribromuro de boro. Los grupos bencilo se pueden eliminar por hidrogenolisis usando un catalizador de un metal de transición, por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, en atmósfera de hidrógeno, a una presión de 1 a 5 bares, en un disolvente tal como ácido acético.

Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar por diazotación de un compuesto de fórmula (V):

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en el que R^{1} es como se ha definido en la fórmula (I) y R es como se ha definido en la fórmula (I), o es uno de sus derivados protegidos, o es OCH_{2}CO_{2}R', donde R' es alquilo C_{1-6} o bencilo y L es como se ha definido anteriormente y R^{3} y R^{4} son como se han definido en la fórmula (I) o son derivados protegidos de ellos o R^{3} y R^{4} juntos forman un enlace en el anillo de 5 miembros,

con un nitrito metálico, por ejemplo un nitrito de metal alcalino, especialmente nitrito de sodio en un ácido acuoso diluido, por ejemplo HCl 2M, o con un nitrito de alquilo C_{1-6}, en un disolvente inerte a una temperatura de aproximadamente -20 a aproximadamente 100ºC. Las condiciones preferidas son nitrito de isoamilo en acetonitrilo a aproximadamente 80ºC.

Un compuesto de fórmula (V) en el que R es CH_{2}OH, R^{3} y R^{4} son grupos hidroxilo o sus derivados protegidos y L es como se ha definido anteriormente, se puede preparar reduciendo un compuesto de fórmula (VI):

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en la que R^{1}, L, P^{1} y P^{2} son como se han definido anteriormente.

La reducción del grupo nitro se puede realizar por ejemplo usando hidrogenación con un catalizador de metal de transición a una temperatura cercana a la temperatura ambiente, por ejemplo paladio sobre carbón vegetal en atmósfera de hidrógeno, preferiblemente a una presión de 1 a 5 atmósferas, en un disolvente, por ejemplo etanol, o usando hierro en un disolvente ácido tal como ácido acético a una temperatura de aproximadamente 100ºC.

La reducción de la lactama se puede realizar usando hidruros metálicos complejos, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente tal como éter o preferiblemente usando borohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como metanol.

Un compuesto de fórmula (VI) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII):

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en el que L y R^{1} son como se han definido anteriormente y L' es un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno y en el que L y L' son preferiblemente el mismo, con un compuesto de fórmula (VIII):

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en el que P^{1} y P^{2} son como se han definido anteriormente, en presencia de una base, tal como alquil C_{1-6}-M o MH donde M es un ión metálico, por ejemplo, n-butil-litio, en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -10 a aproximadamente 100ºC. Preferiblemente se usa hidruro de sodio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.

Uno o más grupos funcionales se pueden convertir en grupos funcionales adicionales usando la química convencional. Un compuesto en el que X es un enlace se puede convertir en un compuesto en el que X es O(CH_{2})_{2} por tratamiento con una base seguido por LY, donde L es un grupo saliente e Y es (CH_{2})_{2}OH o una de sus formas protegidas o Y es CH_{2}COOR' donde R' es alquilo C_{1-6} o bencilo. Un compuesto en el que R es CH_{2}CH_{2}OR' se puede convertir en un compuesto en el que R es O(CH_{2})_{2}OH por reducción, por ejemplo usando DIBAL-H®. El grupo SR^{1} puede ser interconvertido por oxidación del sulfuro, por ejemplo usando axona^{TM} o mCBPA, seguido por tratamiento con un compuesto R^{1}-SM en el que R^{1} es un grupo R^{1} diferente y M es un metal tal como el sodio. Alternativamente, el producto de la oxidación del sulfuro se puede tratar con MSH, en el que M es un metal tal como sodio, seguido por tratamiento con una base y R^{1}X donde R^{1} es un grupo R^{1} diferente y X es un grupo saliente. Las bases adecuadas incluyen la N,N-diisopropiletilamina.

Un compuesto de fórmula (II) en el que R, R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la fórmula (I) o son derivados protegidos de ellos, o R^{3} y R^{4} juntos forman un enlace en el anillo de 5 miembros, o R es OCH_{2}CO_{2}R' donde R' es alquilo C_{1-6} o bencilo y L es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, se puede convertir en un compuesto de fórmula (II) en el que R, R^{1}, R^{3} y R^{4} se han definido anteriormente y L es NH_{2} por tratamiento con un agente de diazotación en presencia de un agente halogenante, preferiblemente nitrito de isoamilo y tetrabromuro de car-
bono.

Un compuesto de fórmula (II) en el que R, R^{1}, R^{3} y R^{4} se han definido anteriormente y L es NH_{2} se puede preparar tratando un compuesto de fórmula (II) en el que R, R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente y L es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, con amoniaco en un disolvente tal como metanol.

Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar también tratando un compuesto de fórmula (XI):

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en la que R, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la fórmula (I), o son derivados protegidos de ellos, o R es OCH_{2}CO_{2}R' donde R' es alquilo C_{1-6} o bencilo, o R^{3} y R^{4} juntos forman un enlace un el anillo de 5 miembros,

con un compuesto de fórmula (VII) como se ha definido anteriormente, seguido por reducción del grupo nitro. La reacción se realiza en un disolvente inerte, tal como diclorometano o 1,4-dioxano, en presencia de una base no nucleofílica, tal como la N,N-diisopropilamina, a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (II) en los que R es como se ha definido en la fórmula (I), R^{3} y R^{4} juntos forman un enlace en el anillo de 5 miembros y L es SR^{1}, o uno de sus derivados protegidos, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII):

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en el que los grupos R^{1} son como se han definido en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (XIII):

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en el que R^{7} es H o uno de sus derivados protegidos. La reacción se puede realizar en presencia de un complejo de metal de transición adecuado, preferiblemente tetrakistrifenilfosfina paladio (0).

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Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XIV):

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haciéndole reaccionar un compuesto R^{1}X en el que R^{1} es como se ha definido en la fórmula (I) y X es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, seguido por ciclación.

Los compuestos de fórmula (XI) en los que R es OH o una de sus formas protegidas y R^{3} y R^{4} son como se ha definido en la fórmula (I), o son derivados protegidos de ellos, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XIII) en los que R^{7} es H o un grupo protector por tratamiento con un diéster del ácido imidodicarbámico usando un catalizador de paladio seguido por hidroxilación del doble enlace y opcionalmente desprotección del nitrógeno. Preferiblemente se usan bis-(1,1-dimetiletil)éster del ácido imidocarbámico y tetrakistrifenilfosfina paladio (0) seguido por tetraóxido de osmio y desprotección usando ácido clorhídrico en metanol.

Los compuestos de la fórmula (XI) en los que R es OCH_{2}CO_{2}R' donde R' es un alquilo C_{1-6} y R^{3} y R^{4} juntos forman un enlace en el anillo de 5 miembros, se pueden formar a partir de los compuestos de fórmula (XIII) en los que R^{7} es H o un grupo protector por tratamiento con una azida en presencia de un catalizador de paladio seguido por reducción de la azida y alquilación del alcohol como se ha descrito previamente.

Los compuestos de fórmula (XI) en los que R es OCH_{2}CH_{2}OH y R^{3} y R^{4} son como se ha definido en la fórmula (I), o son derivados protegidos de ellos, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XI) en los que R es OH y R^{3} y R^{4} son como se han definido en la fórmula (I) o son derivados protegidos de ellos, por protección del nitrógeno, alquilación del alcohol usando un éster de ácido 2-haloacético seguido por reducción del éster y desprotección del nitrógeno. Se prefiere la protección del nitrógeno como un derivado carbobenciloxi usando cloroformato de bencilo seguido por alquilación usando bromoacetato de etilo y t-butóxido de potasio, reducción del éster usando borohidruro de litio en tetrahidrofurano y desprotección del nitrógeno por hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono. Además, se prefiere el caso en el que los alcoholes R^{3} y R^{4} están protegidos como un anillo isopropilideno.

Las aminas de fórmula (III) se pueden preparar usando procedimientos descritos en H Nishiyama et al., Bull. Chem. Soc., Jpn., 1995, 68, 1247, P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines and Related Compounds; Optical Resolution and Information Centre: Manhattan College, Riverdale, NY, 1978. p 120, J. Vallgarda et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461 o en la solicitud de patente internacional WO 9905143.

Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden formar haciendo reaccionar el ácido libre, o una de sus sales, o la base libre o una de sus sales o derivados, con uno o más equivalentes de la base apropiada (por ejemplo hidróxido de amonio opcionalmente sustituido con un alquilo C_{1-6} o un hidróxido de un metal alcalino o metal alcalinotérreo) o ácido (por ejemplo un ácido hidrácido (especialmente HCl), sulfúrico, oxálico o fosfórico). La reacción se puede realizar en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble o en un disolvente en el que la sal sea soluble, por ejemplo agua, etanol, tetrahidrofurano o dietil éter, que se puede eliminar a vacío o por liofilización. La reacción también puede ser un procedimiento metatético o se puede realizar sobre una resina de intercambio iónico. Se prefieren las sales no tóxicas aceptables desde el punto de vista fisiológico, aunque otras sales pueden ser útiles, por ejemplo para aislar o purificar el producto.

Los compuestos preparados usando los intermedios de la invención actúan como antagonistas del receptor P_{2T} (P2Y_{ADP} o P2T_{AC}). Consecuentemente, los compuestos son útiles en terapia, incluyendo terapia de combinación, particularmente están indicados para usarlos como: inhibidores de la activación, agregación y desgranulación plaquetarias, promotores de la disgregación plaquetaria, agentes antitrombóticos o en el tratamiento de la profilaxis de la angina inestable, complicaciones trombóticas arteriales primarias de la aterosclerosis tales como ictus trombótico o embólico, ataques isquémicos transitorios, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio con o sin trombolisis, complicaciones arteriales debidas a intervenciones en la enfermedad aterosclerótica tales como angioplastia, incluyendo angioplastia coronaria (PTCA), endarteroctomía, colocación de una endoprótesis vascular, cirugía coronaria de injerto coronario y otros injertos vasculares, complicaciones trombóticas del daño quirúrgico o mecánico, tales como recuperación de tejidos después de trauma accidental o quirúrgico, cirugía reconstructiva incluyendo solapamientos de la piel y el músculo, estados con un componente de consumo difuso trombótico/plaquetario tal como la coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de la septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome antifosfolípidos, trombocitopenia y pre-eclampsia/eclampsia inducidas por heparina o trombosis venosa, tales como trombosis venosa profunda, enfermedad venoclusiva, estados hematológicos tales como enfermedad mieloprolifelativa, incluyendo trombocitoanemia o anemia falciforme; o en la prevención de la activación plaquetaria inducida mecánicamente in vivo, tal como derivación cardiopulmonar y oxigenación por membrana extracorpórea (prevención de la microtromboembolia), activación plaquetaria inducida mecánicamente in vitro, tal como el uso en la conservación de los productos sanguíneos, por ejemplo concentrados plaquetarios, u oclusión de un tubo de derivación, tal como en la diálisis renal y plasmaferesis, trombosis derivada de inflamación/daño vascular tal como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino y rechazo en el transplante de órganos, estados tales como migraña, fenómeno de Raynaud, estados en los que las plaquetas puedan contribuir a ocultar procesos de enfermedad inflamatoria en la pared vascular, tal como formación/progresión de placa ateromatosa, estenosis/restenosis y en otros estados inflamatorios, tales como asma, en los que las plaquetas y los factores derivados de las plaquetas estén implicados en el proceso inmunológico de la enfermedad. Otras indicaciones incluyen el tratamiento de los trastornos del CNS y la prevención de crecimiento y extensión de los tumores.

Según la invención se proporciona además el uso de un compuesto preparado usando los intermedios según la invención como un ingrediente activo en la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento o la prevención de los trastornos anteriores. En particular, los compuestos preparados usando los intermedios de la invención son útiles para tratar el infarto de miocardio, ictus trombótico, ataques isquémicos transitorios, enfermedad vascular periférica y angina estable e inestable, especialmente angina inestable. La invención también proporciona un método para el tratamiento o la prevención de los trastornos anteriores que comprende administrar a una persona que padece o que es susceptible de padecer dicho trastorno, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto preparado usando los intermedios según la invención.

Los compuestos preparados usando los intermedios se pueden administrar tópicamente, por ejemplo al pulmón y/o las vías respiratorias, en forma de disoluciones, suspensiones, HFA, aerosoles y formulaciones en polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo por administración oral en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones parenterales estériles o por administración subcutánea o por administración rectal en forma de supositorios o transdérmicamente.

Los compuestos preparados usando los intermedios de la invención se pueden administrar como tales o como composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención en combinación con un diluyente, adyuvante y/o vehículo aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Se prefieren particularmente las composiciones que no contienen material capaz de causar una reacción adversa, por ejemplo alérgica.

Las formulaciones en polvo seco y los aerosoles de HFA presurizados de los compuestos preparados usando los intermedios de la invención se pueden administrar por inhalación oral o nasal. Para la inhalación el compuesto está de forma adecuada finamente dividido. Los compuestos preparados usando los intermedios de la invención también se pueden administrar por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de una sola dosis o de multidosis y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la inspiración.

Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido con una sustancia vehículo, por ejemplo un mono- o poli-sacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los vehículos adecuados incluyen azúcares y almidón. Alternativamente, el compuesto finamente dividido puede estar revestido con otra sustancia. La mezcla en polvo también se puede administrar en cápsulas de gelatina duras, conteniendo cada una la dosis deseada del compuesto activo.

Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas que se rompen durante el proceso de inhalación. Este polvo de partículas esféricas puede rellenar el depósito de fármaco de un inhalador de multidosis, por ejemplo el conocido como Turbuhaler® en el que una unidad de dosificación mide la dosis deseada que es entonces inhalada por el paciente. Con este sistema se dispensa el compuesto activo con o sin sustancia vehículo al paciente.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto preparado usando los intermedios de la invención pueden ser convenientemente comprimidos, píldoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos para la administración oral; disoluciones estériles parenterales o subcutáneas, suspensiones para la administración parenteral o supositorios para la administración rectal.

Para la administración oral el compuesto activo puede estar mezclado con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina, derivados de la celulosa, un aglomerante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina y similares y luego ser preparados en comprimidos. Si son necesarios comprimidos revestidos, los núcleos, preparados como se ha descrito anteriormente, se pueden revestir con una disolución concentrada de azúcar que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio y similares. Alternativamente, el comprimido puede estar revestido con un polímero adecuado disuelto bien en un disolvente orgánico fácilmente volátil o un disolvente acuoso.

Para la preparación de cápsulas blandas de gelatina, el compuesto se puede mezclar con, por ejemplo, aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas duras de gelatina pueden contener gránulos del compuesto usando cualquiera de los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa o gelatina. Además las cápsulas duras de gelatina se pueden rellenar con formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco.

Las preparaciones líquidas para la aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo disoluciones que contienen el producto, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.

Ejemplos

La invención se ilustra con los ejemplos no limitantes siguientes.

En los ejemplos, los espectros de RMN se midieron con un espectrómetro Varian Unity Inova 300 o 400 y los espectros de espectrometría de masas (MS) se midieron como sigue: los espectros de EI se obtuvieron con un espectrómetro VG 70-250S o Finnigan Mat Incos-XL, los espectros de FAB se obtuvieron con un espectrómetro VG70-250SEQ, los espectros de ESI y APCI se obtuvieron con un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o Micromass Platform. Las separaciones por HPLC preparativa se realizaron generalmente usando una columna Novapak®, Bondapak® o Hypersil® empaquetada con sílice BDSC-18 en fase inversa. La cromatografía ultrarrápida (indicada en los ejemplos como (SiO_{2})) se realizó usando sílice Fisher Matrix, 35-70 \mum. Para los ejemplos en los que se muestra la presencia de rotámeros en los espectros de RMN de protón solo se consideran los desplazamientos químicos del rotámero principal.

Ejemplo

[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol a) Ácido 3aS-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-[tetrahidro-6-hidroxi-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]carbámico, fenilmetil éster

Se añadió carbonato de potasio (39,3 g) a una suspensión de [3\alphaR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-amino-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol, hidrocloruro (preparado como se describe en el documento WO 9905142) (27,1 g) en 4-metil-2-pentanona (500 ml). A continuación se añadió agua (150 ml) seguido por adición gota a gota de cloroformato de bencilo (23,1 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de separar la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con 4-metil-2-pentanona (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó (SiO_{2}, diclorometano:metanol, 95:5 a 90:10 como eluyente) para dar el compuesto del título (39,23 g),

RMN \deltaH (CDCl_{3}) 7,32 (5H, m), 5,65 (1H, br s), 5,10 (2H, br s). 4,59 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,27 (1H, m), 4,19 (1H, br m), 2,24 (1H, brs), 1,69 (1H, d), 1,41 (3H, s), 1,26 (3H, s).

b) Ácido 3aS-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-[2,2-dimetil-6-(2-hidroxietoxi)-tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]carbámico, fenilmetil éster

Se añadió ter-butóxido de potasio (3,6 g) en tetrahidrofurano (20 ml) durante 5 minutos a una disolución del producto de la etapa a) (39,23 g) en tetrahidrofurano (200 ml). Después de 15 minutos se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (3,7 ml) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a continuación se añadió bromoacetato de etilo adicional (3,7 ml x 4). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 horas adicionales. A continuación se añadió borohidruro de litio (2,79 g) en porciones a la suspensión resultante y la mezcla de reacción se agitó a < 5ºC durante 16 horas. Se añadió gota a gota ácido acético glacial (23 g) a la mezcla fría. Después de agitación durante 30 minutos, se añadió agua gota a gota (100 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos. A continuación se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano, 25:75 a 50:50 como eluyente) para dar el compuesto del título (38,6 g).

MS (APCI) 218 (M+H^{+}, 100%).

c) Ácido 3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-2-[6-amino-2,2-dimetil-tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]-etanol

Se añadió una lechada de paladio al 5% sobre carbón vegetal (4 g) en etanol a una disolución del producto de la etapa b) (39,96 g) en etanol (350 ml) y la mezcla se hidrogenó a 1,2 bares durante 20 horas. Se filtró el catalizador y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título (23,65 g).

MS (APCI) 160 (M+H^{+}, 100%).

Claims (1)

1. Un compuesto elegido entre:

ácido [3aS-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-[tetrahidro-6-hidroxi-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]carbámico, fenilmetil éster,

ácido [3aS-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-[2,2-dimetil-6-(2-hidroxietoxi)-tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]carbámico, fenilmetil éster y

ácido [3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-2-[6-amino-2,2-dimetil-tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]-etanol.