ES2345249T3 - Derivados de pirazol, su preparacion y su uso en medicamentos. - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula I, **(Ver fórmula)** en la que X representa O; R1 representa un radical alquilo insaturado con hasta 10 átomos de carbono, que contiene uno o dos dobles enlaces o uno o dos triples enlaces, o un doble enlace y un triple enlace, y que está sustituido con hidroxi; R1a representa hidrógeno; R2 y R3, junto con los átomos de carbono que los portan, forman un anillo de benceno, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R5 iguales o diferentes, en donde R5 representa halógeno, alquilo (C1-C3), CF3 o alquil (C1-C3)-O-; R4 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que en cada caso no está sustituido o está sustituido con uno o varios sustituyentes, tomados entre la serie formada por halógeno, alquilo (C1-C3) y CF3; n representa 0, 1 o 2; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Description

Derivados de pirazol, su preparación y su uso en medicamentos.

El presente invento se refiere a derivados de pirazol de la Fórmula I,

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en la que X, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y n tienen los significados que más adelante se indican, que son valiosas sustancias activas medicamentosas para la terapia y la profilaxia de enfermedades, por ejemplo de enfermedades cardio-circulatorias tales como hipertensión sanguínea, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis o aterosclerosis. Los compuestos de la Fórmula I tienen la capacidad de modular la producción propia del cuerpo de guanosina-monofosfato cíclico (cGMP) y en general se adecuan para la terapia y la profilaxia de estados de enfermedad, que están vinculados con un balance perturbado de cGMP. El invento concierne, además, a procedimientos para la preparación de compuestos de la Fórmula I, a su utilización para la terapia y la profilaxia de los señalados estados de enfermedad y para la preparación de medicamentos para éstos, así como a preparados farmacéuticos que contienen compuestos de la Fórmula I.

La cGMP es una importante sustancia mensajera intracelular que a través de la modulación de proteína-quinasas, fosfodiesterasas y canales de iones, dependientes de la cGMP, provoca un gran número de diferentes efectos. Ejemplos de ellos son la relajación de músculos lisos, la inhibición de la activación de trombocitos y la inhibición de la proliferación de células de músculos lisos y la adhesión de leucocitos. La cGMP es producida por guanilato-ciclasas (GC) en forma de partículas y solubles, como respuesta a una serie de estímulos extra- e intra-celulares. En el caso de las guanilato-ciclasas en forma de partículas, la estimulación se efectúa en lo esencial mediante sustancias peptídicas de señales, tales como el péptido natriurético atrial o el péptido natriurético cerebral. Las guanilato-ciclasas solubles (sGC), en las que se trata de proteínas de hemo heterodímeras, citosólicas, son reguladas, por el contrario, en lo esencial por una familia de factores de bajo peso molecular, formados por vía enzimática. El estimulante más importante es el monóxido de nitrógeno (NO) o una especie cercanamente emparentada. La importancia de otros factores tales como monóxido de carbono o el radical hidroxilo todavía es ampliamente poco clara. Como mecanismo de la activación por NO se discute la fijación de NO al hemo mediando formación de un complejo de hemo y nitrosilo pentacoordinado. La liberación vinculada con ello de la insulina enlazada al hierro en el estado basal transforma la enzima a la conformación activada.

Las guanilato-ciclasas solubles activas se componen de sendas subunidades \alpha y \beta. De las subunidades se describieron varios subtipos, que se diferencian entre ellos en lo referente a la secuencia, a la distribución específica en los tejidos y a la expresión en diferentes estadios de desarrollo. Los subtipos \alpha_{1} y \beta_{1} son expresados principalmente en el cerebro y en los pulmones, mientras que \beta_{2} es hallado sobre todo en el hígado y los riñones. En un cerebro fetal humano se pudo detectar el subtipo \alpha_{2}. Las subunidades designadas como \alpha_{3} y \beta_{3} fueron aisladas a partir de un cerebro humano y son homólogas con respecto a las \alpha_{1} y \beta_{1}. Trabajos más recientes aluden a una subunidad \alpha_{2i}, que contiene un inserto en el dominio catalítico. Todas las subunidades presentan grandes homologías en la región de los dominios catalíticos. Las enzimas contienen presumiblemente un hemo por cada heterodímero, que está unido a través de \beta_{1}-Cys-78 y/o \beta_{1}-His-105 y es parte del centro regulador.

En condiciones patológicas puede ser disminuida la formación de factores que activan a las guanilato-ciclasas o mediante la aparición aumentada de radicales libres puede efectuarse una degradación aumentada de éstos. La activación disminuida de las sGC, que resulta de ello, conduce a través de la debilitación de la respectiva respuesta celular mediada por cGMP, por ejemplo, al aumento de la presión sanguínea, a la activación de las plaquetas o a una proliferación celular y una adhesión celular aumentadas. Como consecuencia de ello se produce la génesis de disfunción endotelial, aterosclerosis, hipertensión sanguínea, anginas de pecho estables e inestables, trombosis, infarto de miocardio, apoplejías o disfunción eréctil. La estimulación farmacológica de las sGC ofrece una posibilidad para la normalización de la producción de cGMP y permite con ello el tratamiento o la prevención de tales enfermedades.

Para la estimulación farmacológica de las sGC se utilizaron hasta ahora casi exclusivamente compuestos, cuyo efecto se basa en una liberación intermedia de NO, por ejemplo nitratos orgánicos. La desventaja de este modo de tratamiento se encuentra en el desarrollo de tolerancia y la debilitación de los efectos y la dosificación más alta que se hace necesaria con ello.

Diferentes estimuladores de las sGC que no actuaban a través de una liberación de NO fueron descritos por Veseley en un gran número de trabajos. Los compuestos, que la mayor parte de las veces consisten en hormonas, hormonas vegetales, vitaminas o por ejemplo sustancias naturales, tales como venenos de reptiles (lagartos), presentan sin embargo por regla general sólo débiles efectos sobre la formación de cGMP en materiales lisados celulares (D.L. Veseley, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D.L. Veseley, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Una estimulación de guanilato-ciclasas exentas de hemo mediante protoporfirina IX fue comprobada por Ignarro y colaboradores (Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35). Pettibone y colaboradores (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) describen para el hexafluorofosfato de difenil-yodonio un efecto hipotensor sanguíneo y atribuyeron éste a una estimulación de las sGC. La isoliquirritiginina, que manifiesta un efecto relajante en aortas aisladas de ratas, activa según Yu y colaboradores (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587) asimismo a las sGC. Ko y colaboradores (Blood 84 (1994) 4226), Yu y colaboradores (Biochem. J. 306 (1995) 787) y Teng y colaboradores (Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973) detectaron una actividad estimulante de las sGC del 1-bencil-3-(5-hidroximetil-2-furil)-indazol y demostraron un efecto antiproliferativo e inhibidor de trombocitos. Diferentes indazoles son descritos en el documento de patente europea EP-A-667 345 como inhibidores de la agregación de trombocitos.

Sorprendentemente, se descubrió por fin que los derivados de pirazol de la Fórmula I producen una activación de guanilato-ciclasas y, por consiguiente, son apropiados para la terapia y la profilaxia de enfermedades, que están vinculadas con un bajo nivel de cGMP.

El presente invento concierne, por consiguiente, a compuestos de la Fórmula I,

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en la que

X representa O;

R^{1} representa un radical alquilo insaturado con hasta 10 átomos de carbono, que contiene uno o dos dobles enlaces o uno o dos triples enlaces, o un doble enlace y un triple enlace, y que está sustituido con hidroxi;

R^{1a} representa hidrógeno;

R^{2} y R^{3}, junto con los átomos de carbono que los portan, forman un anillo de benceno, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{5} iguales o diferentes, en donde R^{5} representa halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), CF_{3} o alquil (C_{1}-C_{3})-O-;

R^{4} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que en cada caso no está sustituido o está sustituido con uno o varios sustituyentes, tomados entre la serie formada por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) y CF_{3};

n representa 0, 1 o 2;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto es válido también cuando éstos están contenidos en otros grupos, por ejemplo en grupos alcoxi. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. En el caso del grupo alquilo, que representa R^{1} o está contenido en R^{1}, han de entenderse, por el concepto alquilo, radicales alquilo insaturados, que contienen uno o dos dobles enlaces o uno o dos triples enlaces, o un doble enlace y un triple enlace. Ejemplos de tales radicales son el radical vinilo, el radical 2-propenilo (radical alilo), el radical 2-butenilo, el radical 3-metil-2-butenilo, el radical etinilo, el radical 2-propinilo (radical propargilo) o el radical 3-butinilo.

Los radicales fenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos una o más veces, por ejemplo dos o tres veces, pudiendo encontrarse los sustituyentes en posiciones arbitrarias. Radiclaes fenilo monosustituidos pueden estar sustituidos en la posición 2, la posición 3 o la posición 4, los radicales fenilo disustituidos pueden estar sustituidos en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4 o la posición 3,5. En radicales fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden hallarse por ejemplo en la posición 2,3,4, la posición 2,3,5, la posición 2,3,6 o la posición 3,4,5.

Ejemplos de sistemas heterocíclicos de anillos de 5 miembros y de 6 miembros, de los que se puede derivar el grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar sin sustituir o sustituido, son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4,5-tetrazina, todos ellos en cada caso en forma máximamente insaturada (la forma aromática). El radical heterocíclico puede estar unido a través de un átomo de carbono cualquiera, por ejemplo en el caso de radicales, que se derivan del sistema de furano, del sistema de tiofeno o del sistema de pirrol, puede estar unido en la posición 2 o la posición 3, en el caso de radicales, que se derivan del sistema de imidazol o se derivan del sistema de 1,3-tiazol, puede estar unido en la posición 2, la posición 4 o la posición 5, o en el caso de radicales, que se derivan del sistema de piridina, puede estar unido en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. Los heterociclos nitrogenados, que en un átomo de nitrógeno de anillo pueden llevar un sustituyente, pueden estar unidos también a través de un átomo de nitrógeno de anillo, cuando el correspondiente radical heterocíclico está unido a un átomo de carbono. Los heterociclos pueden estar sustituidos una vez o múltiples veces, por ejemplo dos veces, tres veces o cuatro veces, y en cualesquiera posiciones. Los sustituyentes presentes en un heterociclo pueden formar también un anillo, es decir pueden presentarse heterociclos condensados, por ejemplo heterociclos condensados con ciclopenta, condensados con ciclohexa o condensados con benzo. Como sustituyentes presentes en un átomo de nitrógeno de un heterociclo entran en consideración especialmente, por ejemplo, radicales alquilo (C_{1}-C_{3}). Los heterociclos nitrogenados pueden presentarse también como N-óxidos.

Halógeno significa, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor o cloro.

Cuando el anillo de benceno formado por R^{2} y R^{3}, en común con los átomos de carbono que los llevan, está sustituido con uno o varios radicales R^{5}, éste está sustituido preferiblemente con uno, dos, tres o cuatro radicales R^{5} iguales o diferentes, de modo especialmente preferido con uno o dos radicales. Los radicales R^{5} pueden encontrarse en cualesquiera posiciones.

El sustituyente R^{1} puede encontrarse en cualesquiera posiciones del heterociclo, por lo tanto en las posiciones 3, 4 y 5 del anillo de furano. En los compuestos de la fórmula I R^{2} y R^{3}, en común con los átomos de carbono que los llevan, forman un anillo de benceno, a saber benzo-pirazoles (Fórmula Ia), que también se designan como indazoles (los compuestos conformes al invento son 1H-indazoles). En los compuestos de la Fórmula Ia X, R^{1}, R^{1a}, R^{4}, R^{5} y n tienen los significados antes indicados, e y, correspondiendo a los datos anteriores, representa 0 o un número entero, preferiblemente 0, 1, 2, 3 ó 4, de modo especialmente preferido 0, 1 ó 2. Los radicales R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, pueden encontrarse en cualesquiera posiciones en el carbociclo.

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Si n, en la Fórmula I, representa el número 0, el radical R^{4} está unido directamente al átomo de nitrógeno del pirazol.

Los compuestos de la Fórmula I, en el caso de una sustitución correspondiente, pueden presentarse en formas estereoisómeras. Si los compuestos de la Fórmula I contienen uno o varios centros de asimetría, éstos, independientemente unos de otros, pueden presentar la configuración S o la configuración R. Al invento pertenecen todos los estereoisómeros posibles, por ejemplo enantiómeros y diastereoisómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en todas las relaciones. Los enantiómeros son objeto del invento por consiguiente en forma pura en cuanto a los enantiómeros, tanto en forma de antípodas levógiros como también en forma de antípodas dextrógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas de ambos enantiómeros en todas las relaciones. En el caso de presentarse una isomería cis/trans, son objeto del invento tanto la forma cis como también la forma trans y mezclas de estas formas. La preparación de estereoisómeros individuales puede efectuarse en caso deseado por separación de una mezcla de acuerdo con métodos usuales, por ejemplo por cromatografía o cristalización, por utilización de sustancias de partida uniformes estereoquímicamente durante la síntesis, o mediante síntesis estereoselectiva. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede efectuarse en la etapa de los compuestos de la Fórmula I o en el transcurso de la síntesis.

En el caso de la presencia de átomos de hidrógeno móviles, el presente invento abarca también todas las formas tautómeras de los compuestos de la Fórmula I, por ejemplo los tautómeros lactamas/lactimas.

Si los compuestos de la Fórmula I contienen uno o varios grupos ácidos o básicos, son objeto del invento también las correspondientes formas fisiológica o toxicológicamente compatibles, especialmente las sales utilizables farmacéuticamente. Así, los compuestos de la Fórmula I, que contienen uno o varios grupos ácidos, por ejemplo grupos COOH, pueden presentarse junto a estos grupos por ejemplo como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalino-térreos o como sales de amonio, y se pueden utilizar conforme al invento. Ejemplos de tales sales son las sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas, tales como por ejemplo etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la Fórmula I, que contienen uno o varios grupos básicos, es decir protonizables, pueden presentarse en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos y se pueden utilizar conforme al invento, por ejemplo como sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, etc. Si los compuestos de la Fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, pertenecen al invento, junto con las formas de sales que se han expuesto, también sales internas, las denominadas betaínas. Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con procedimientos usuales, conocidos por un experto en la materia, por ejemplo mediante reunión con un ácido o una base de tipo orgánico o inorgánico en el seno de un agente disolvente o dispersante, o también mediante intercambio de aniones o intercambio de cationes a partir de otras sales. El presente invento abarca también todas las sales de los compuestos de la Fórmula I, que a causa de la pequeña compatibilidad fisiológica no se adecuan directamente para una utilización en medicamentos, pero entran en consideración por ejemplo como productos intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales fisiológicamente compatibles.

El presente invento abarca además todos los solvatos de compuestos de la Fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, así como derivados de los compuestos de la Fórmula I, por ejemplo ésteres, profármacos y metabolitos, que actúan igual que los compuestos de la Fórmula I.

R^{1} representa preferiblemente CH(OH)-alk, en donde alk representa un radical alquilo insaturado, que contiene hasta 5 átomos de carbono y presenta las características indicadas antes para un radical alquilo que representa R^{1} o contenido en R^{1}. De manera particularmente preferida, el radical R^{1} se encuentra en la posición 5 del heterociclo.

n representa preferiblemente 0 o 1.

Los radicales R^{5} que se presentan en los radicales R^{2} y R^{3}, representan preferiblemente CF_{3}.

Un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros significa preferiblemente el radical de un heterociclo aromático que tiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos tomados entre la serie formada por nitrógeno, oxígeno y azufre, de modo especialmente preferido con uno o dos heteroátomos, o significa el radical tetrazolilo. De modo muy especialmente preferido, un heteroarilo de 5 o 6 miembros significa el radical de uno de los heterociclos aromáticos furano, tiofeno, 1,3-tiazol, 1,3-oxazol, 1,2-oxazol, tetrazol, piridina y pirimidina, y de modo aún más preferido 1,3-tiazol o tetrazol. Estos radicales están unidos a través de un átomo de carbono y pueden estar sin sustituir o sustituidos como anteriormente se indica.

Compuestos preferidos de la Fórmula I son aquellos en los cuales uno o varios de los radicales contenidos en ellos tienen significados preferidos, siendo abarcadas todas las combinaciones de definiciones preferidas de sustituyentes. También de todos los compuestos preferidos de la Fórmula I, el presente invento abarca todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar de acuerdo con diferentes procedimientos, que se describen en lo sucesivo y que también son objeto del presente invento.

Los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con el invento, en la que los radicales R^{2} y R^{3} forman, en común con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de benceno, es decir compuestos de la Fórmula Ia, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la Fórmula VII con hidrazinas de la Fórmula III o sus sales. En las Fórmulas VII y VIII los radicales X, R^{1'}, R^{1a'}, R^{4'}, R^{5'} y el número n tienen los significados antes indicados de X, R^{1}, R^{1a}, R^{4}, R^{5} y n. En estos radicales pueden presentarse también, sin embargo, grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores. y tiene en las fórmulas Ia', VII y VIII los significados antes indicados, y representa en este caso, por lo tanto, 0, 1, 2, 3 ó 4. Z^{1} en las fórmulas VII y VIII representa un grupo lábil, por ejemplo halógeno u otros grupos adecuados, tales como el radical trifluorometanosulfonilo. Preferiblemente, Z^{1} representa flúor. A partir de los compuestos de la fórmula Ia' pueden obtenerse entonces, eventualmente, compuestos de la fórmula Ia de acuerdo con el invento, transformando en una etapa de reacción subsiguiente los grupos presentes en forma protegida o en forma de precursores en los deseados grupos funcionales mencionados en las definiciones anteriores de R^{1}, R^{4} y R^{5}.

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En las reacciones de compuestos de las fórmulas VII y III puede formarse, primeramente, una hidrazona, es decir un compuesto de la fórmula VIII el cual puede ser aislado, en función de la reactividad de las sustancias de partida empleadas y de las condiciones de reacción. En función del caso particular, puede ser favorable realizar la reacción de los compuestos de las fórmulas III y VII mediante la elección de las condiciones de reacción, tales como disolventes, temperatura y catalizador, de tal forma que primero sólo conduce a la hidrazona de la fórmula VIII y ésta, después en una etapa separada, se cicla para forma el indazol de la fórmula Ia', pero también puede ser favorable llevar a cabo la reacción de forma que primero resulte directamente el indazol. De nuevo, en otros casos, en función de las reactividades de los compuestos de partida, puede ser adecuado llevar a cabo la reacción en dos etapas, y en la segunda etapa, la ciclación de la hidrazona de la fórmula VIII para dar el indazol de la fórmula Ia', variar las condiciones de la reacción. Así, por ejemplo, cuando el grupo Z^{1} en el compuesto de la fórmula VII o de la fórmula VIII no es activado por parte de sustituyentes en el anillo de benceno, es generalmente adecuado condensar primeramente los compuestos de las fórmulas VII y III para formar la hidrazona de la fórmula VIII, en presencia de un catalizador ácido, y efectuar luego la ciclación en una segunda etapa, trabajándose en presencia de una base, mediante lo cual se aumenta la nucelofilia del átomo de nitrógeno \beta en la agrupación hidrazona. Si la reacción se lleva a cabo en dos etapas, entonces para la ciclación de la hidrazona de la fórmula VIII, se puede aislar ésta, o la mezcla de reacción de la preparación de hidrazona se puede emplear en la ciclación, sin aislamiento de la hidrazona.

Las reacciones de compuestos de la Fórmula VII con las hidrazinas de la Fórmula III o sus sales se llevan a cabo preferiblemente en el seno de un agente disolvente o dispersante. Disolventes apropiados son, por ejemplo, agua, alcoholes, éteres, monoéteres y diéteres del etilenglicol y del di- y tri-etilenglicol, ésteres, amidas, nitrilos, ácidos, sulfóxidos y sulfonas, hidrocarburos e hidrocarburos clorados. Ejemplos de estos disolventes son metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o butanoles, dietil-éter, dipropil-éter, dibutil-éter, metil-terc.-butil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, etilenglicol-monometil-éter, etilenglicol-monoetil-éter, etilenglicol-dimetil-éter, etilenglicol-monobutil-éter, dietilenglicol-monometil-éter o dietilenglicol-dimetil-éter, éster etílico de ácido acético o éster butílico de ácido acético, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, N-metil-pirrolidona o hexametil-triamida de ácido fosfórico, acetonitrilo, ácido acético, dimetil-sulfóxido o sulfolano, fracciones de bencina, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, cloruro de metileno o cloroformo. Se pueden emplear también mezclas de dos o más disolventes. Disolventes preferidos son alcoholes tales como metanol y etanol. La reacción se lleva a cabo en general a temperaturas de 0ºC hasta 150ºC, preferiblemente a temperaturas de 20ºC hasta 130ºC. Es especialmente preferido llevarla a cabo bajo reflujo a la temperatura de ebullición del disolvente, por ejemplo a la temperatura de ebullición del metanol
o etanol.

La duración de la reacción se orienta a cada caso individual y depende, por ejemplo, de la reactividad de los partícipes en la reacción y de las condiciones de reacción. El tratamiento de la mezcla de reacción puede efectuarse de acuerdo con procedimientos clásicos y el producto puede ser purificado en caso deseado de acuerdo con usuales métodos de purificación, por ejemplo por recristalización o cromatografía.

Si se emplean hidrazinas libres de la Fórmula III, en muchos casos es especialmente ventajoso llevar a cabo la reacción con los compuestos dicarbonílicos de la Fórmula VII mediando catálisis ácida. Como catalizadores entran en consideración, por ejemplo, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico, ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, sales ácidas tales como sales de amonio o hidrogenofosfatos, o intercambiadores ácidos de iones. Puede ser también favorable ajustar un determinado valor del pH o trabajar en presencia de un sistema tamponador. El tipo y la cantidad de un catalizador ácido añadido se orientan a cada caso individual y dependen por ejemplo de la reactividad de los partícipes en la reacción, del disolvente o de la temperatura prevista. Si, por ejemplo, se utiliza un ácido tal como ácido acético, éste, dependiendo de la cantidad empleada, puede actuar tanto como disolvente al igual que también como catalizador. Por ejemplo, si se utiliza un ácido, tal como ácido acético, éste puede actuar, en función de la cantidad empleada, tanto como disolvente como en calidad de catalizador. Se prefiere llevar a cabo la reacción de compuestos de la fórmula VII con hidrazinas libres de la fórmula III en presencia de ácido acético. Si, en lugar de una hidrazina libre se emplea una sal por adición de ácido de una hidrazina, por ejemplo un cloruro de hidrazinio o sulfato de hidrazinio sustituido con R^{4'}-(CH_{2})_{n}, con ello se incorpora ya en la mezcla de reacción un compuesto ácido, que puede actuar catalíticamente, y es ventajoso en muchos casos, con el fin de ajustar un valor favorable del pH, captar una parte del ácido incorporado mediante adición de una cierta cantidad de una base, por ejemplo mediante la adición de acetato de sodio.

La relación cuantitativa, en la que los compuestos de las Fórmulas II y III se emplean ventajosamente en la reacción, depende de cada caso individual. Esta relación puede ser aproximadamente de 1:1, pero también se puede emplear un partícipe en la reacción en un exceso menor o en un exceso mayor. Cuando, por ejemplo, un partícipe en la reacción se prepara de manera compleja en una síntesis de etapas múltiples y el otro partícipe en la reacción es accesible de manera sencilla, para el aprovechamiento más amplio del primero de ellos puede ser favorable emplear este último en exceso, por ejemplo en una cantidad molar de 1,1 hasta 5 veces mayor.

Tal como ya se ha mencionado, la reacción de los compuestos de las Fórmulas VII y III puede ser interrumpida en la etapa de la hidrazona de la Fórmula VIII. La ciclización de la hidrazona, que se efectúa luego en una segunda etapa, para formar el indazol de la Fórmula Ia', que constituye una sustitución nucleófila del grupo Z^{1} en el radical aromático mediante el átomo de nitrógeno \beta del grupo de hidrazono, dependiendo de las reactividades que se presentan en cada caso individual, se puede efectuar por ejemplo por calentamiento en el seno de un agente disolvente o dispersante. En muchos casos es ventajoso añadir al mismo tiempo una base. Cuando en el caso de la preparación de compuestos de la Fórmula Ia' la ciclización se efectúa en una etapa por separado, es preferido trabajar en esta etapa en presencia de una base. Como bases entran en consideración, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos, hidruros, amidas, alcoholatos o compuestos orgánicos metálicos de metales alcalinos tales como litio, sodio, potasio o cesio, o de metales alcalino-térreos tales como magnesio o calcio. Bases preferidas son alcoholatos de metales alcalinos procedentes de alcanoles (C_{1}-C_{4}), tales como los metilatos de sodio y potasio, los etilatos de sodio y potasio, y los terc.-butilatos de sodio y potasio. Se pueden emplear también mezclas de dos o más bases. La base se emplea preferiblemente en cantidad equimolar o en exceso, usualmente en una cantidad de 1 a 3 veces la equimolar.

Como agentes disolventes o dispersantes para una ciclización, llevada a cabo en una etapa por separado, de una hidrazona de la Fórmula VIII para formar el indazol, entran en consideración, por ejemplo, agua, alcoholes, éteres, monoéteres y diéteres del etilenglicol y de los di- y tri-etilenglicoles, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, sulfonas, hidrocarburos e hidrocarburos clorados. Ejemplos de estos disolventes se han mencionado anteriormente. Se pueden emplear también mezclas de dos o más disolventes. Los disolventes preferidos para una ciclización en presencia de una base son disolventes apróticos, especialmente disolventes apróticos dipolares tales como dimetil-formamida, dimetil-acetamida, hexametil-triamida de ácido fosfórico, N-metil-pirrolidona o dimetil-sulfóxido.

Una ciclización de la hidrazona de la Fórmula VII, que se efectúa en una etapa por separado, se lleva a cabo en general a temperaturas de 0ºC hasta 150ºC, preferiblemente a temperaturas de 20ºC hasta 130ºC. Es especialmente preferido, de nuevo, llevarlas a cabo bajo reflujo a la temperatura de ebullición del disolvente, o de la mezcla de disolventes, que se utilice. El tratamiento puede efectuarse de acuerdo con métodos clásicos.

Otro procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula I o Ia', junto con la reacción de compuestos de la Fórmula VII con hidrazinas sustituidas con R^{4'}-(CH_{2})_{n} de la Fórmula III, es la reacción de compuestos de la Fórmula VII con acil-hidrazinas de la Fórmula IX. En la Fórmula IX, R puede representar, por ejemplo, un radical alquilo, por ejemplo un radical alquilo (C_{1}-C_{4}) tal como el radical metilo o el radical terc.-butilo, o representar un radical arilo, por ejemplo un radical fenilo, que puede estar sin sustituir o sustituido. Un ejemplo de un apropiado compuesto de la Fórmula IX es la hidrazida de ácido benzoico. La reacción de los compuestos de las Fórmulas VII y IX puede efectuarse en las mismas condiciones que antes se indican para la reacción de los compuestos de las Fórmulas VII y III. Todas las explicaciones anteriores son válidas aquí correspondientemente. La reacción de los compuestos de las Fórmulas VII y IX, que a su vez se puede efectuar en una sola etapa o en dos etapas, conduce primeramente a las acil-hidrazonas o a los acil-indazoles correspondientes a las Fórmulas VIII o Ia' respectivamente, que contienen el grupo R-CO en lugar del grupo R^{4'}-(CH_{2})_{n}. Después de haber separado el grupo acilo, se obtienen a partir de estos compuestos los indazoles de la Fórmula X, en la que X, R^{1'}, R^{1a}, R^{5'} e y tienen los significados antes indicados para las Fórmulas Ia', VII y VIII.

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Para la separación del grupo acilo, los compuestos de acilo pueden ser primeramente aislados, pero la separación puede efectuarse también in situ sin su aislamiento. La separación del grupo acilo se puede llevar a cabo, por ejemplo, de modo usual por hidrólisis en condiciones ácidas o básicas, por ejemplo mediante ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio o hidróxido de potasio. Ésta se puede efectuar en agua o en el seno de un agente disolvente o dispersante orgánico que contenga agua. La temperatura de reacción y la duración de esta reacción se orientan a cada caso individual, por lo general se trabaja a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 100ºC. Los indazoles de la Fórmula X sin sustituir en la posición 1 se pueden aislar de acuerdo con los métodos usuales o también se pueden emplear directamente en una reacción consecutiva. Los indazoles de la Fórmula X se pueden transformar luego por reacción con agentes de alquilación de la Fórmula XI en los indazoles sustituidos en 1 de la Fórmula Ia'. En la Fórmula XI, R^{4'} y n tienen los significados antes indicados, Z^{2} representa un grupo lábil, por ejemplo cloro, bromo, yodo o un radical sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi. En general, el agente de alquilación de la Fórmula XI se emplea en cantidad equimolar o en exceso, por ejemplo en una cantidad de 1 a 3 veces la equimolar.

La alquilación de los compuestos de la Fórmula X puede efectuarse en las condiciones de alquilación usuales. Preferiblemente, se lleva a cabo en el seno de un agente disolvente o dispersante, por ejemplo en el seno de agua, de un alcohol, de un éter, de un monoéter o diéter del etilenglicol y de los di- y tri-etilenglicoles, de una cetona tal como acetona o metil-etil-cetona, de un éster, de una amida, de un nitrilo, de un sulfóxido o de una sulfona, de un hidrocarburo o de un hidrocarburo clorado. Son válidos también en este caso los ejemplos antes indicados de estos disolventes. Se pueden emplear también mezclas de dos o más disolventes, por ejemplo mezclas de un disolvente orgánico con agua. Preferiblemente, la alquilación se lleva a cabo en agua o en el seno de un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo dimetil-formamida. La alquilación se lleva a cabo en general a temperaturas de 0ºC hasta 150ºC, preferiblemente a temperaturas de 20ºC hasta 130ºC. Se prefiere especialmente llevarla a cabo a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado.

La alquilación de los compuestos de la Fórmula X con los compuestos de la Fórmula XI se efectúa preferiblemente mediando adición de una base. Son bases apropiadas, por ejemplo, los hidróxidos, carbonatos, acetatos, hidruros o alcoholatos de metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio o de metales alcalino-térreos tales como magnesio o calcio. Se pueden utilizar también mezclas de bases. En general, la base se emplea en una cantidad equimolar o en exceso, por ejemplo en una cantidad de 1 a 3 veces la equimolar. Se prefieren especialmente la alquilación utilizando terc.-butilato de potasio o hidruro de sodio en el seno de dimetilformamida, y la utilización de hidróxido de sodio en agua. El tratamiento de la mezcla de reacción puede efectuarse según procedimientos clásicos y el producto se puede purificar en caso deseado según métodos usuales de purificación, por ejemplo por recristalización o cromatografía.

En los compuestos de la Fórmula Ia', como ya se ha dicho anteriormente, los radicales R^{1'}, R^{4'} y R^{5'} así como y tienen los significados indicados en las definiciones de R^{1}, R^{4} y R^{5}, de manera tal que los productos de reacción de la Fórmula Ia', obtenidos de acuerdo con los procedimientos de síntesis explicados, ya constituyen compuestos conformes al invento de la Fórmula Ia. Sin embargo, en los compuestos de la Fórmula Ia', obtenidos de acuerdo con los procedimientos de síntesis explicados, se pueden llevar a cabo todavía modificaciones estructurales de un modo múltiple y variado. Tal como ya se ha dicho, puede tratarse en el caso de estas modificaciones de la liberación de grupos funcionales, que se presentaban en forma protegida durante la síntesis. Sin embargo, también se pueden introducir grupos funcionales adicionales en compuestos de la Fórmula Ia' conformes al invento de acuerdo con métodos químicos usuales, o elementos estructurales o grupos funcionales presentes en compuestos conformes al invento se pueden modificar de acuerdo con métodos usuales. Estos métodos son conocidos por un experto en la materia y se describen detalladamente en obras clásicas, por ejemplo en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, editorial Thieme, Stuttgart, u Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nueva York. Una adaptación eventualmente necesaria de las condiciones de reacción a la reactividad de los compuestos de la Fórmula Ia' no plantea ningún problema a un experto en la materia. A modo de ejemplo, se mencionarán como tipos de reacción que entran en consideración:

Hidrólisis de ésteres de ácidos carboxílicos para formar los ácidos carboxílicos o los alcoholes.

Transformación de ácidos carboxílicos en los ésteres de ácidos carboxílicos por esterificación con alcoholes en presencia de un ácido, transformación de ácidos carboxílicos en ésteres de ácidos carboxílicos mediante activación in situ de los ácidos carboxílicos y reacción con alcoholes o transformación de ácidos carboxílicos en derivados reactivos, por ejemplo en los cloruros de ácidos carboxílicos mediante reacción de los ácidos o sus sales con agentes de cloración tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o halogenuros de fósforo, y reacción de los derivados reactivos con alcoholes para formar ésteres de ácidos carboxílicos.

Reducción de derivados de ácidos carboxílicos para formar aldehídos o alcoholes y reducción de aldehídos y cetonas para formar alcoholes así como reacción por adición de compuestos orgánicos metálicos tales como compuestos de Grignard o compuestos orgánicos de litio con grupos de ácidos carboxílicos o grupos de aldehídos o cetonas mediando formación de cetonas o alcoholes.

Oxidación de alcoholes para formar aldehídos o cetonas.

Eterificación, halogenación y esterificación de alcoholes.

Sustituciones nucleófilas en átomos de carbono alifáticos.

Sustitución aromática electrófila mediando reemplazo de un átomo de hidrógeno en un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico por un grupo funcional, por ejemplo halogenación.

Los productos de partida de la Fórmula VII son conocidos o se pueden preparar análogamente a compuestos conocidos de acuerdo con procedimientos clásicos bien conocidos, descritos en la bibliografía. Los compuestos aromáticos de la Fórmula VII se pueden obtener, por ejemplo, mediante acilaciones según Friedel-Crafts de furanos con derivados de ácido benzoico tales como, por ejemplo, cloruros de ácidos. Más detalles acerca de estas reacciones se encuentran en las obras clásicas tales como Houben-Weyl u Organic Reactions (véase anteriormente). También las hidrazinas de las Fórmulas III y IX así como los agentes de alquilación de la Fórmula XI son conocidas o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos bien conocidos, acerca de los cuales se encuentran datos más detallados en estas obras clásicas.

Los compuestos de la Fórmula I conformes al invento producen, a través de la activación de las guanilato-ciclasas solubles (sGC), un aumento de la concentración de cGMP y, por lo tanto, son valiosos agentes para la terapia y la profilaxia de enfermedades que están vinculadas con un nivel bajo o disminuido de cGMP o son provocadas por tal nivel, o para cuya terapia o profilaxia se pretende un aumento del nivel existente de cGMP. La activación de las sGC por los compuestos de la Fórmula I se puede investigar por ejemplo mediante el análisis de actividad seguidamente descrito, y su efecto sobre los órganos se puede investigar por ejemplo a través de la determinación de la relajación de la aorta de una rata.

Enfermedades y estados patológicos, que se vinculan con un bajo nivel de cGMP, o en los que se pretende un aumento del nivel de cGMP y para cuyas terapia y profilaxia se pueden emplear compuestos de la Fórmula I, son por ejemplo enfermedades cardio-circulatorias tales como disfunción endotelial, disfunción diastólica, aterosclerosis, hipertensión sanguínea, anginas de pecho estables e inestables, trombosis, reestenosis, infarto de miocardio, ataques de apoplejía, insuficiencia cardiaca e hipertonía pulmonar o, por ejemplo, disfunción eréctil, asma bronquial, insuficiencia renal crónica y diabetes. Los compuestos de la Fórmula I se pueden emplear además de ello en la terapia de la cirrosis hepática así como, por causa de su efecto en parte sinérgico con la sustancia mensajera retrógada NO, para mejorar una capacidad limitada de aprendizaje o un rendimiento limitado de la memoria.

Los compuestos de la Fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles se pueden utilizar, por consiguiente, en un animal, preferiblemente en un mamífero, y especialmente en un ser humano, como medicamentos por sí solos, en mezclas entre sí o en forma de preparados farmacéuticos. Por lo tanto, son objeto del presente invento también los compuestos de la Fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles para la utilización como medicamentos, su utilización para la normalización de un balance perturbado de cGMP y especialmente su utilización en la terapia y la profilaxia de los cuadros morbosos antes mencionados, así como su utilización para la preparación de medicamentos para éstos. Además, son objeto del presente invento preparados farmacéuticos, que como componente activo contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula I y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, junto con materiales de vehículo y sustancias aditivas farmacéuticamente correctas.

Los medicamentos se pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de píldoras, tabletas, tabletas de película, grageas, granulados, cápsulas de gelatina dura y de gelatina blanda, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas, o por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios. La administración puede efectuarse sin embargo también por vía parenteral, por ejemplo por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión. Otras formas de aplicación que entran en consideración son por ejemplo la aplicación por vía percutánea o tópica, por ejemplo en forma de pomadas, tinturas, sprays o sistemas terapéuticos transdérmicos, o la aplicación por inhalación en forma de sprays nasales o mezclas de aerosoles, o por ejemplo microcápsulas, implantes o varillas (rods). La forma preferida de aplicación depende, por ejemplo, de la enfermedad que se haya de tratar y de su gravedad.

Los preparados farmacéuticos contienen normalmente de 0,5 a 90 por ciento en peso de los compuestos de la Fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles. La producción de los preparados farmacéuticos puede efectuarse de modo en sí conocido. Para ello, uno o varios de los compuestos de Fórmula I y/o sus sales fisiológicamente compatibles, juntamente con uno o varios materiales de vehículo y/o materiales coadyuvantes galénicos sólidos o líquidos y, cuando se desea, en combinación con otras sustancias activas medicamentosas que tengan efecto terapéutico o profiláctico se llevan a una apropiada forma de administración o forma de dosificación, que luego se puede utilizar como medicamento en la medicina humana o en la medicina veterinaria.

Para la preparación, por ejemplo, de píldoras, tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura se pueden utilizar lactosa, almidón, por ejemplo almidón de maíz, o derivados de almidones, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Los materiales de vehículo para cápsulas de gelatina dura y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Como materiales de vehículo para la preparación de soluciones, por ejemplo soluciones para inyección, o de emulsiones o jarabes se adecuan por ejemplo agua, una solución fisiológica de cloruro de sodio, alcoholes tales como etanol, glicerol, polioles, sacarosa, azúcares invertidos, glucosa, manita, aceites vegetales, etc. Los compuestos de la Fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles se pueden también liofilizar, y los materiales liofilizados obtenidos se pueden utilizar, por ejemplo, para la producción de preparados para inyección o infusión. Como materiales de vehículo para microcápsulas, implantes o varillas, se adecuan por ejemplo copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico.

Los preparados farmacéuticos pueden contener, junto con las sustancias activas y los materiales de vehículo, además materiales aditivos usuales, por ejemplo materiales de carga y relleno, agentes disgregantes, aglutinantes, agentes de deslizamiento, humectantes, estabilizantes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saboreantes o aromatizantes, espesantes y diluyentes, sustancias tamponadoras y además disolventes o solubilizantes, o agentes para conseguir un efecto de liberación retardada (de depósito), sales para modificar la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes.

La dosificación de la sustancia activa de la Fórmula I que se ha de administrar y/o de una de las sales fisiológicamente compatibles de ésta depende de cada caso individual y ha de adaptarse, tal como es usual, para obtener un efecto óptimo a las particularidades individuales. Así, esta dosificación depende del tipo y de la gravedad de la enfermedad que se haya de tratar, así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual de la persona o del animal que se haya de tratar, de la intensidad del efecto y de la duración de este efecto de los compuestos empleados, de si la terapia se realiza en régimen agudo o crónico o si se realiza una profilaxia, o de si se administran otras sustancias activas junto con los compuestos de la Fórmula I. En general, una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg, especialmente de 0,3 a 5 mg/kg (en cada caso mg por kg de peso corporal) en el caso de la administración a un adulto con un peso de aproximadamente 75 kg, es conveniente para conseguir resultados eficaces. La dosis diaria se puede administrar en una dosis individual o, especialmente en el caso de la aplicación de cantidades elevadas, en varias, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. Eventualmente, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia valores superiores o hacia valores inferiores con respecto de la dosis diaria indicada. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente de 0,2 a 500 mg, preferiblemente de 1 a 200 mg de sustancia activa de la Fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles por cada dosis.

Los compuestos de la Fórmula I activan a las guanilato-ciclasas solubles. Como consecuencia de esta propiedad, se pueden utilizar, aparte de como sustancias activas medicamentosas en la medicina humana y en la medicina veterinaria, también como herramienta científica o como agentes coadyuvantes para investigaciones bioquímicas, en las cuales se pretende tal tipo de influencia sobre las guanilato-ciclasas, así como para finalidades de diagnóstico, por ejemplo en el diagnóstico in vitro de muestras celulares o tisulares. Además, los compuestos de la Fórmula I y sus sales, tal como ya se ha mencionado con anterioridad, pueden servir como productos intermedios para la preparación de otras sustancias activas medicamentosas.

Los siguientes Ejemplos explican el invento, pero sin limitarlo.

En las descripciones de los experimentos significan:

TA

temperatura ambiente

THF

tetrahidrofurano

DMF

dimetil-formamida.

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Ejemplo 1 Sal de potasio de 1-bencil-3-(5-carboxi-2-furil)-indazol (material de partida) 1a) Ácido 5-(2-fluoro-benzoil)-furano-2-carboxílico

132,6 g (0,53 mol) de éster metílico de ácido 5-(2-fluoro-benzoil)-furano-2-carboxílico se incorporaron en una solución de 31,47 g (0,56 mol) de hidróxido de potasio en 350 ml de agua y se calentaron a 70ºC. Después de 1 h, la solución se filtró y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se filtró con succión y se recristalizó en etanol. Se obtuvieron 106,3 g (85%) del compuesto del título. Punto de fusión: 195-196ºC.

1b) Sal de potasio de 1-bencil-3-(5-carboxi-2-furil)-indazol

70,26 g (0,3 mol) de ácido 5-(2-fluoro-benzoil)-furano-2-carboxílico se dispusieron previamente en 350 ml de metanol, se añadieron 109,95 g (0,9 mol) de bencil-hidrazina y, después de haber añadido 8 ml de ácido acético glacial, se calentó a reflujo durante 6 h. Para el tratamiento, se concentró por evaporación rotatoria, el residuo se recogió en lejía de sosa 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. El residuo, que quedó después de haber secado y concentrado por evaporación rotatoria, se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y n-hexano. Los 68,3 g (0,20 mol) de bencil-hidrazona de ácido 5-(2-fluoro-benzoil)-furano-2-carboxílico (punto de fusión: 147ºC (con descomposición)), obtenidos de esta manera, se disolvieron en 400 ml de DMF, se incorporaron 45,38 g (0,40 mol) de terc.-butilato de potasio y se calentó a reflujo durante 30 min. El precipitado depositado se filtró con succión, se lavó con diclorometano y se recristalizó en una mezcla de etanol y agua (95:5). Se obtuvieron 57,7 g (54%) del compuesto del título. La correspondiente ciclización del compuesto precursor, todavía contenido en las aguas madres, proporcionó 25,9 g de un producto. Punto de fusión: > 300ºC.

^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 5,73 (s, 2H, CH_{2}), 6,68 (d, 1H, H-3'), 6,92 (d, 1H, H-4'), 7,18-7,38 (m, 6H, fenil-H, H-5), 7,45 (t, 1H, H-6), 7,75 (d, 1H, H-7), 8,18 (d, 1H, H-4).

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Ejemplo 2 1-bencil-3-(5-etoxicarbonil-2-furil)-indazol (material de partida)

Se dispusieron previamente 52,4 g (0,15 mol) de la sal de potasio de 1-bencil-3-(5-carboxi-2-furil)-indazol en 1250 ml de tolueno y, después de haber añadido 200 ml de etanol absoluto y 50 ml de ácido sulfúrico concentrado, se agitó a reflujo en un aparato separador de agua. Después de 3 h, se concentró por evaporación rotatoria, el aceite remanente se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo y la fase acuosa se separó. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución al 7,5% de NaHCO_{3}, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El residuo se recristalizó en isopropanol. Se obtuvieron 37,8 g (73%) del compuesto del título.

Punto de fusión: 98-99ºC.

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Ejemplo 3 1-bencil-3-(5-hidroximetil-2-furil)-indazol (material de partida)

Se dispusieron previamente 2,06 g (54,6 mmol) de hidruro de litio y aluminio y se añadió gota a gota una solución de 18,8 g (54,6 mmol) de 1-bencil-3-(5-etoxicarbonil-2-furil)-indazol en 250 ml de THF. Después de 45 min, se mezcló con con solución de carbonato de potasio al 25%, se continuó agitando durante 30 min a TA, se filtró con succión y el precipitado se lavó con THF. Las fases orgánicas reunidas se concentraron por evaporación rotatoria y el residuo se recristalizó en isopropanol. Se obtuvieron 11,0 g (67%) del compuesto del título.

Punto de fusión: 113-114ºC.

De modo correspondiente se prepararon:

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Ejemplo 4 (Material de partida) 3-(5-carboxi-2-furil)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-indazol

Punto de fusión: 256-257ºC.

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Ejemplo 5 (Material de partida) 3-(5-etoxicarbonil-2-furil)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-indazol

Punto de fusión: 128-129ºC.

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Ejemplo 6 (Material de partida) 3-(5-hidroximetil-2-furil)-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-indazol

Punto de fusión: 136-138ºC.

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Ejemplo 8 (Materail de partida) 1-bencil-3-(5-metoxicarbonil-2-furil)-5-nitro-indazol 8a) Éster metílico de ácido 5-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-furano-2-carboxílico

A una suspensión de 2 g de cloruro de hierro(III) y 29,0 g (0,14 mol) de cloruro de 2-fluoro-5-nitro-benzoílo en 100 ml de tetracloruro de carbono seco se le añadió gota a gota una solución de 24,7 g (0,2 mol) de éster metílico de ácido furano-2-carboxílico en 50 ml de tetracloruro de carbono seco, y se calentó durante 14 h a reflujo (80ºC).

A continuación se añadieron 50 ml de metanol, se agitó a TA durante 30 min y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo remanente se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y con una solución de NaHCO_{3}, se secó con sulfato de sodio, se concentró por evaporación rotatoria y se recristalizó en isopropanol. Se obtuvieron 3,5 g (9%) del compuesto del título.

Punto de fusión: 134-135ºC.

8b) 1-bencil-3-(5-metoxicarbonil-2-furil)-5-nitro-indazol

Se dispusieron previamente 2,6 g (9 mmol) de éster metílico de ácido 5-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-furano-2-carboxílico y 3,31 g (27 mmol) de bencil-hidrazina en aproximadamente 60 ml de metanol y se calentaron a reflujo durante 15 min después de haber añadido 0,2 ml de ácido acético glacial. El precipitado depositado se filtró con succión, se lavó con un poco de metanol y se secó a TA en una estufa de desecación en vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano. Se obtuvieron 2,9 g (85%) del compuesto del título.

Punto de fusión: 171-173ºC.

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Ejemplo 9 (Material de partida) 5-amino-1-bencil-3-(5-metoxicarbonil-2-furil)-indazol

0,9 g (2,4 mmol) de 1-bencil-3-(5-metoxicarbonil-2-furil)-5-nitro-indazol se disolvieron mediante ligero calentamiento en 100 ml de una mezcla de metanol y THF (1:1), se añadió una solución de 2,5 g (14,4 mmol) de ditionito de sodio en 50 ml de agua y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. Para el tratamiento, se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol (98,5:1,5). Se obtuvieron 140 mg (17%) del compuesto del título.

Punto de fusión: 195-196ºC.

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Ejemplo 10

(Material de partida) 5-amino-1-bencil-3-(5-hidroximetil-2-furil)-indazol

A 0,01 g (0,3 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 5 ml de THF se añadió gota a gota una solución de 80 mg (0,23 mmol) de 5-amino-1-bencil-3-(5-metoxicarbonil-2-furil)-indazol en 5 ml de THF y se agitó a TA. Después de 3 h, se añadieron 10 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 25% y se continuó agitando durante 30 min. El filtrado se filtró con succión, se hirvió con THF, las fases orgánicas reunidas se secaron, se concentraron y el residuo se cromatografió en gel de sílice con diclorometano/metanol (95:5). Se obtuvieron 21 mg (29%) del compuesto del título.

Punto de fusión: 156ºC.

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Ejemplo 11 (Material de partida) 1-bencil-3-(5-carboxi-2-furil)-6-nitro-indazol 11a) Éster metílico de ácido 5-(2-fluoro-4-nitro-benzoil)-furano-2-carboxílico

Se calentaron a reflujo durante 2 días 8,4 g de cloruro de hierro(III), 44,8 g (0,22 mol) de cloruro de 2-fluoro-4-nitro-benzoílo y 33,4 g (0,26 mol) de éster metílico de ácido furano-2-carboxílico en 80 ml de tetracloruro de carbono. Para el tratamiento se añadieron 100 ml de metanol, se agitó durante 10 min, se concentró, el residuo se recogió en una mezcla de acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se extrajo múltiples veces por agitación con una solución de Na_{2}CO_{3}. El residuo, que quedó después de haber secado y concentrado la fase de acetato de etilo, se extrajo con metanol y la porción insoluble se cromatografió en gel de sílice con diclorometano. Se obtuvieron 19,0 g (29%) del compuesto del título.

Punto de fusión: 136-138ºC.

11b) Ácido 5-(2-fluoro-4-nitro-benzoil)-furano-2-carboxílico

14,5 g (49 mmol) de éster metílico de ácido 5-(2-fluoro-4-nitro-benzoil)-furano-2-carboxílico se añadieron a 200 ml de lejía de sosa 0,1 N y se agitaron durante 3 días a TA. A continuación, se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 1 N, se enfrió durante 30 min en un baño de hielo y se filtró con succión. Se obtuvieron 8,6 g (62%) del compuesto del título. Punto de fusión: 170ºC (con descomposición).

^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 7,39 (d, 1H, H-4'), 7,50 (d, 1H, H-3'), 8,00 (dd, 1H, H-6), 8,25 (dd, 1H, H-5), 8,34 (dd, 1H, H-3).

11c) 1-Bencil-3-(5-carboxi-2-furil)-6-nitro-indazol

8,5 g (30 mmol) de ácido 5-(2-fluoro-4-nitro-benzoil)-furano-2-carboxílico se disolvieron en 100 ml de metanol, se mezclaron con 11,2 g (91 mmol) de bencil-hidrazina y se calentaron a reflujo durante 7 h. A continuación, se vertió en agua, se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron. El producto intermedio bruto se disolvió en 50 ml de DMF para realizar la ciclización, se añadieron 6,8 g (61 mmol) de terc.-butilato de potasio, y se calentó a reflujo durante 3 h. Para el tratamiento, se concentró, se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y ácido acético glacial (60:1). Se obtuvieron 8 g (aproximadamente 73%) del compuesto del título como un aceite.

^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 5,96 (s, 2H, CH_{2}), 7,22-7,41 (m, 7H, fenilo-H, H-3', H-4'), 8,13 (dd, 1H, H-5), 8,38 (d, 1H, H-4), 8,93 (d, 1H, H-7).

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Ejemplo 12 (Material de partida) 3-(5-carboxi-2-furil)-1-(2-fenil-etil)-indazol

5 g (21 mmol) de ácido 5-(2-fluoro-benzoil)-furano-2-carboxílico, 12 g (51 mmol) de sulfato de (2-fenil-etil)-hidrazinio y 8,4 g (102 mmol) de acetato de sodio se hirvieron a reflujo durante 12 h en 50 ml de etanol. A continuación se concentró, se mezcló agitando con una mezcla de agua y acetato de etilo, la fase de acetato de etilo se separó, se secó y se concentró. El producto intermedio bruto (hidrazona) se cromatografió, para su purificación, en gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol (9:1). Se disolvieron 4 g (11,3 mmol) de la hidrazona en 20 ml de DMF y se calentaron a reflujo durante 3 h junto con 2,5 g (23 mmol) de terc.-butilato de potasio. La sal de potasio precipitada del ácido del título se filtró con succión. El material filtrado concentrado se cromatografió en gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol (7:3). Se obtuvieron en total 1,9 g (27%, calculado para el ácido) del compuesto del título. Como producto secundario se formó 3-(5-carboxi-2-furil)-indazol.

Punto de fusión: con descomposición > 190ºC.

^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 3,20 (t, 2H, CH_{2}-fenilo), 4,65 (t, 2H, CH_{2}-N), 7,00 (m, 2H, H-3', H-4'), 7,13-7,23 (m, 6H, fenilo-H, H-5), 7,38 (t, 1H, H-6), 7,60 (d, 1H, H-7), 8,14 (d, 1H, H-4).

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Ejemplo 13 (Material de partida) 3-(5-etoxicarbonil-2-furil)-1-(2-fenil-etil)-indazol

0,8 g (2,4 mmol) de 3-(5-carboxi-2-furil)-1-(2-fenil-etil)-indazol se mezclaron con 25 ml de etanol, 150 ml de tolueno y 2 ml de ácido sulfúrico concentrado, y se calentaron durante 3 h en un aparato separador de agua. La cromatografía del residuo, obtenido después de haber concentrado por evaporación rotatoria, realizada en gel de sílice con una mezcla de diclorometano y hexano (2:1) arrojó 400 mg (46%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,40 (t, 3H, CH_{3}), 3,34 (t, 2H, CH_{2}-fenilo), 4,35 (q, 2H, OCH_{2}), 4,73 (t, 2H, CH_{2}-N), 7,08-7,37 (m, 6H, fenilo-H, H-3'), 7,38 (t, 1H, H-5), 7,45 (t, 1H, H-6), 7,48 (d, 1H, H-4'), 7,65 (d, 1H, H-7), 8,10 (d, 1H, H-4).

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Ejemplo 14 (Material de partida) 3-(5-hidroximetil-2-furil)-1-(2-fenil-etil)-indazol

A 31,5 mg (0,83 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 10 ml de THF se añadió una solución de 3-(5-etoxicarbonil-2-furil)-1-(2-fenil-etil)-indazol en 10 ml de THF. Después de 1 h, se mezcló con solución de carbonato de potasio al 25%, el precipitado se separó y se lavó con THF. Los filtrados en THF reunidos se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (95:5). Se obtuvieron 220 mg (75%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 3,20 (t, 2H, CH_{2}-fenilo), 4,53 (s ancho, 2H, CH_{2}O), 4,66 (t, 2H, CH_{2}-N), 6,50 (d, 1H, H-3'), 6,98 (d, 1H, H-4'), 7,15-7,27 (m, 6H, fenil-H, H-5), 7,38 (t, 1H, H-6), 7,58 (t, 1H, H-7), 8,08 (d, 1H, H-4).

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Ejemplo 15 (Material de partida) 3-(5-carboxi-2-furil)-indazol

Se calentaron a reflujo durante 10 h 2,5 g (11 mmol) de ácido 5-(2-fluoro-benzoil)-furano-2-carboxílico, 3,28 g (24 mmol) de hidrazida de ácido benzoico y 2 gotas de ácido acético glacial en 50 ml de etanol. A continuación se concentró por evaporación rotatoria, el residuo se recogió con agua, se alcalinizó con una solución de NaHCO_{3} 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en 25 ml de DMF, se añadieron 2,74 g (24,2 mmol) de terc.-butilato de potasio, y se agitó a la temperatura de reflujo durante 1,5 h. Después del enfriamiento se concentró por evaporación rotatoria, el residuo se recogió en lejía de sosa 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El precipitado depositado al acidificar la fase acuosa se filtró con succión, se lavó con agua y se secó en una estufa de desecación en vacío a 40ºC. Se obtuvieron 1,88 g (75%) del compuesto del título. Punto de fusión: 205ºC (con descomposición).

^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 7,15 (d, 1H, H-3'), 7,28 (t, 1H, H-5), 7,40 (d, 1H, H-4'), 7,48 (t, 1H, H-6), 7,63 (d, 1H, H-7), 8,15 (d, 1H, H-4), 13,1 (s ancho, 1H, COOH), 13,54 (s ancho, 1H, H-1).

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Ejemplo 16 (Material de partida) 3-(5-etoxicarbonil-2-furil)-indazol

1,75 g (7,7 mmol) de 3-(5-carboxi-2-furil)-indazol, conjuntamente con 2,5 ml de ácido sulfúrico concentrado en 60 ml de tolueno y 20 ml de etanol, se calentaron en un aparato separador de agua. El tratamiento usual dio 1,2 g (60%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 1,36 (t, 3H, CH_{3}), 4,35 (q, 2H, CH_{2}), 7,10 (d, 1H, H-3'), 7,30 (t, 1H, H-5), 7,44 (t, 1H, H-6), 7,46 (d, 1H, H-4'), 7,64 (d, 1H, H-7), 8,13 (d, 1H, H-4), 13,60 (s ancho, 1H, H-1).

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Ejemplo 17 (Material de partida) 1-((5-cloro-2-tienil)-metil)-3-(5-etoxicarbonil-2-furil)-indazol

Se dispusieron previamente 600 mg (2,3 mmol) de 3-(5-etoxicarbonil-2-furil)-indazol, conjuntamente con 265 mg (2,4 mmol) de terc.-butilato de potasio, en 10 ml de DMF, se añadieron gota a gota 430 mg (2,6 mmol) de 2-cloro-5-(clorometil)-tiofeno en 1 ml de DMF y se agitaron durante 2 h a TA. El tratamiento usual dio 350 mg (41%) del compuesto del título.

Punto de fusión: 124-126ºC.

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Ejemplo 18 (Material de partida) 1-((5-cloro-2-tienil)-metil)-3-(5-hidroximetil-2-furil)-indazol

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 14, a partir de 1-((5-cloro-2-tienil)-metil)-3-(5-etoxicarbonil-2-furil)-indazol, mediante reducción con hidruro de litio y aluminio.

^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 4,50 (d, 2H, CH_{2}O), 5,35 (t, 1H,OH), 5,88 (s, 2H, N-CH_{2}), 6,48 (d, 1H, tiofen-H-3), 6,98 (m, 2H, H-3', tiofen-H-4), 7,26 (t, 1H, H-5), 7,41 (t, 1H, H-6), 7,81 (d, 1H, H-7), 8,10 (d, 1H, H-4).

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Ejemplo 41 (Material de partida) 1-(bencil-3-(5-formil-2-furil)-indazol

7,7 g (25,3 mmol) de 1-(bencil-3-(5-formil-2-furil)-indazol y 11 g (126,5 mmol de óxido de manganeso (IV) activado se agitaron a reflujo durante 4,5 h en 200 ml de tetracloruro de carbono. Para el tratamiento se filtró con succión, el filtrado se lavó con agua, se secó y se concentró por evaporación rotatoria. El producto bruto se recristalizó en isopropanol. Se obtuvieron 4,8 g (63%) del compuesto del título.

Punto de fusión: 108ºC.

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Ejemplo 42 (Ejemplo de referencia)

1-(bencil-3-(5-(1-hidroxipropil)-2-furil)-indazol

A 300 mg (0,99 mmol) de 1-(bencil-3-(5-formil-2-furil)-indazol en 20 ml de dietiléter se añadieron gota a gota, a 10ºC, 1,1 ml (1,1 mmol) de una solución 1 M de bromuro de etilmagnesio en THF. Después de 1 h a 10ºC, se vertió sobre hielo-agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (95:5). Se obtuvieron 200 mg (61%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 0,95 (t, 3H, CH_{3}), 1,80 (m, 2H, CH_{2}-C-O), 4,55 (m, 1H, CH-O), 5,36 (s ancho, 1H, OH), 5,78 (s, 2H, CH_{2}-fenilo), 6,43 (d, 1H, H-3'), 6,94 (d, 1H, H-4'), 7,20-7,38 (m, 6H, fenil-H, H-5), 7,45 (t, 1H, H-6), 7,75 (d, 1H, H-7), 8,12 (d, 1H, H-4).

Análogamente al Ejemplo 42 se obtuvo:

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Ejemplo 44 1-(bencil-5-(5-(1-hidroxiprop-2-in-1-il)-2-furil)-indazol

Punto de fusión: 151ºC.

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Ejemplo 50 (Material de partida) hidrocloruro de 3-(5-carboxi-2-furil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-indazol

1,3 g (5,7 mmol) de 3-(5-carboxi-2-furil)-indazol se disolvieron conjuntamente con 1,3 g (11,4 mmol) de terc.-butilato de potasio en 5 ml de DMF seca y se mezclaron con 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina, disuelta en 5 ml de DMF. Después de haber agitado a 60ºC durante 3 h se concentró, se recogió en 500 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo y el hidrocloruro se separó a partir de la fase acuosa por adición de ácido clorhídrico 1 N. Se obtuvieron 420 mg (25%) del compuesto del título.

Punto de fusión: 258-261ºC.

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Investigaciones Farmacológicas 1) Activación de la guanilato-ciclasa soluble

La activación de la guanilato-ciclasa soluble (sGC), que cataliza la transformación de guanosina-trifosfato (GTP) en guanosina-monofosfato cíclico (cGMP) y pirofosfato, mediante los compuestos conformes al invento, se cuantificó con ayuda de un análisis enzimático-inmunológico (EIA) de la entidad Amersham. Para ello, las sustancias sometidas a prueba se incubaron primeramente con sGC en placas de microtitulación y luego se determinó la cantidad del cGMP resultante.

La sGC empleada se había aislado a partir de un pulmón de bovino (véase Methods in Enzymology, Tomo 195, página 377). Las soluciones sometidas a ensayo (100 \mul por pocillo) contenían tampón de trietanolamina (TEA) 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 3 mM, glutatión reducido (GSH) 3 mM, GTP 0,1 mM, 3-isobutil-1-metil-xantina (IBMX) 1 mM, una solución enzimática apropiadamente diluida así como la sustancia sometida a prueba o el disolvente, en el caso de los experimentos testigos. Las sustancias sometidas a prueba se disolvieron en dimetil-sulfóxido (DMSO) y la solución se diluyó en una mezcla de DMSO y agua, por lo que la concentración final de la sustancia de prueba en la solución sometida a ensayo fue de 50 \muM. La concentración de DMSO en la solución sometida a ensayo fue de 5% (v/v). La reacción fue iniciada por adición de la sGC. La mezcla de reacción se incubó durante 15 hasta 20 minutos a 37ºC y luego se detuvo mediante enfriamiento por hielo y adición del reactivo de detención (EDTA 50 mM, pH 8,0). Se extrajo una parte alícuota de 50 \mul y se empleó para la determinación del contenido en cGMP con el protocolo de acetilación del estuche de ensayo de cGMP-EIA de Amersham. La absorción de las muestras se midió a 450 nm (longitud de onda de referencia 620 nm) en un aparato de lectura de placas de microtitulación. La concentración de cGMP se determinó a través de la curva de calibración, que se había obtenido en las mismas condiciones experimentales. La activación de la sGC mediante una sustancia sometida a prueba se indica como estimulación en un múltiplo en n de la actividad enzimática basal, que se encontró en los experimentos testigos (con disolvente, en lugar de la sustancia sometida a prueba) (calculado según la Fórmula

Estimulación múltiplo en n = [cGMP]_{sustancia \ de \ prueba}/[cGMP]_{testigo})

Se determinaron los siguientes valores:

Compuesto	Concentración	Estimulación múltiplo en n
Ejemplo 44	100 \muM	múltiplo en 3,2

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2) Relajación de la aorta de rata

Para este ensayo, ratas Wistar-Kyoto machos, normotensas, se mataron por un golpe en la nuca. El espacio ventral y la caja torácica se abrieron mediante una esternotomía central. A continuación se extrajo la aorta descendiente, se liberó de tejido conjuntivo y se subdividió en 8 anillos con una longitud de aproximadamente 4 mm. En el lumen de 4 de los 8 anillos se incorporó la punta de una pincita. Mediante cuidadosos movimientos rodantes de los anillos sobre la punta de la pincita se eliminó el endotelio. Todos los 8 anillos de aorta (4 con endotelio y 4 sin endotelio) se colgaron a continuación dentro de un baño de órganos (baño de órganos de Schuler; Hugo Sachs Elektronik) con temperatura constante de 37ºC para la medición isométrica del tono contráctil. Los anillos se calibraron durante 30 minutos con una tensión de reposo de 1 g en una solución carbonatada de Krebs-Henseleit (95% de O_{2}; 5% de CO_{2}) (composición: Na^{+} 144,0 mM; K^{+} 5,9 mM; Cl^{-} 126,9 mM; Ca^{2+} 1,6 mM; Mg^{2+} 1,2 mM; H_{2}PO_{4}^{-} 1,2 mM; SO_{4}^{2-} 1,2 mM; HCO_{3}^{-} 25,0 mM; D-glucosa 11,1 mM) con un valor del pH de 7,4. Además, a la solución de Krebs-Henseleit se le añadió 1 \mumol/l de indometazina para la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas. A continuación, los anillos se contrajeron previamente por adición de fenilefrina (concentración en la solución: 1 \muM) y se ensayaron la relajación dependiente del endotelio o la pérdida funcional del endotelio por adición de acetilcolina (concentración en la solución: 1 \muM). A continuación de un período de lavado de 30 minutos, los anillos se contrajeron previamente luego de nuevo por adición de fenilefrina (1 \muM) y por administración de dosis acumuladas de las sustancias de la Fórmula I sometidas a prueba se determinó su efecto relajante. La evaluación de los datos se efectúa de acuerdo con procedimientos clásicos. Se indica la concentración CI_{50}, mediante la cual se inhibe la contracción en un 50% (relajación de 50%).

Claims (11)

1. Compuestos de la fórmula I,

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en la que

X representa O;

R^{1} representa un radical alquilo insaturado con hasta 10 átomos de carbono, que contiene uno o dos dobles enlaces o uno o dos triples enlaces, o un doble enlace y un triple enlace, y que está sustituido con hidroxi;

R^{1a} representa hidrógeno;

R^{2} y R^{3}, junto con los átomos de carbono que los portan, forman un anillo de benceno, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{5} iguales o diferentes, en donde R^{5} representa halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), CF_{3} o alquil (C_{1}-C_{3})-O-;

R^{4} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que en cada caso no está sustituido o está sustituido con uno o varios sustituyentes, tomados entre la serie formada por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) y CF_{3};

n representa 0, 1 o 2;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, así como sus sales fisiológicamente compatibles.

2. Compuesto de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que el radical alquilo insaturado que representa R^{1} contiene un doble enlace, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

3. Compuesto de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que el radical alquilo insaturado que representa R^{1} contiene un triple enlace, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

4. Compuesto de la Fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el radical alquilo insaturado que representa R^{1}, que está sustituido con hidroxi, es un radical de la fórmula CH(OH)-alk, en donde alk representa un radical alquilo insaturado con hasta 5 átomos de carbono, que contiene un doble enlace o un triple enlace, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

5. Compuesto de la Fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el radical alquilo insaturado que representa R^{1}, que está sustituido con hidroxi, es un radical de la fórmula CH(OH)-alk, en donde alk representa un radical vinilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo o 3-butinilo, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

6. Compuesto de la Fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R^{2} y R^{3}, junto con los átomos de carbono que los portan forman un anillo de benceno no sustituido, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

7. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque

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a) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula VII con una hidrazina de la Fórmula III o su sal,

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teniendo, en las Fórmulas VII y III, los radicales X, R^{1}, R^{1a}, R^{4'} y R^{5'} el número n los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6 de X, R^{1}, R^{1a}, R^{4} y R^{5} y n y pudiendo presentarse adicionalmente en los radicales R^{1'}, R^{4'} y R^{5'} grupos funcionales en forma protegida o en forma de grupos precursores, y representa 0, 1, 2, 3 o 4 y Z^{1} representa un grupo lábil, y a continuación los radicales R^{1'}, R^{4'} y R^{5'} se transforman eventualmente en los radicales R^{1}, R^{4} y R^{5} con los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6; o

b) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula VII con un compuesto de la Fórmula IX, mediando separación del grupo acilo R-CO, para formar un compuesto de la Fórmula X y éste se alquila con un compuesto de la Fórmula XI,

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teniendo, en las Fórmulas VII, IX, X y XI, los radicales X, R^{1'}, R^{1a}, R^{4'} y R^{5'}, Z^{1}, n e y los significados indicados en el apartado a), representando Z^{2} un grupo lábil y representando R un radical alquilo o un radical arilo, y a continuación los radicales R^{1'}, R^{4'} y R^{5'} se transforman eventualmente en los radicales R^{1}, R^{4} y R^{5} con los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6.

8. Compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente compatibles para su utilización como medicamentos.

9. Preparado farmacéutico, caracterizado porque contiene uno o varios compuestos de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente compatibles junto con materiales de vehículo y/o materiales aditivos farmacéuticamente correctos.

10. Uso de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de su sal fisiológicamente compatible para la preparación de un medicamento destinado a la activación de la guanilato-ciclasa soluble.

11. Uso de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de su sal fisiológicamente compatible para la preparación de un medicamento destinado a la terapia o profilaxia de enfermedades cardio-circulatorias, disfunción endotelial, disfunción diastólica, aterosclerosis, hipertensión sanguínea, angina de pecho, trombosis, reestenosis, infarto de miocardio, ataques de apoplejía, insuficiencia cardíaca, hipertonía pulmonar, disfunción eréctil, asma bronquial, insuficiencia renal crónica, diabetes o cirrosis hepática o para el mejoramiento de una capacidad de aprendizaje o de un rendimiento de memoria limitados.