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ES2295685T3 - Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. - Google Patents

Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. Download PDF

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ES2295685T3
ES2295685T3 ES03792486T ES03792486T ES2295685T3 ES 2295685 T3 ES2295685 T3 ES 2295685T3 ES 03792486 T ES03792486 T ES 03792486T ES 03792486 T ES03792486 T ES 03792486T ES 2295685 T3 ES2295685 T3 ES 2295685T3
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hydroxy
amino
thio
methylethyl
alkyl
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Mark Richard AstraZeneca R & D Charnwood EBDEN
Premji AstraZeneca R & D Charnwood MEGHANI
Antony Ronald AstraZeneca R & D Charnwood COOK
John AstraZeneca R & D Charnwood STEELE
Lal L. S. AstraZeneca R & D Charnwood CHEEMA
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AstraZeneca AB
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Abstract

Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo: (Ver fórmula) en la que R 1 es un grupo seleccionado de carbociclilo C3 - 7, alquilo C1 - 8, alquenilo C2 - 6 y alquinilo C2 - 6; en la que el grupo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, nitrilo, -OR 4 , -NR 5 R 6 , -CONR 5 R 6 , -COOR 7 , -NR 8 COR 9 , -SR 10 , -SO2R 10 , -SO2NR 5 R 6 , -NR 8 SO2R 9 , fenilo o heteroarilo; en los que fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR 4 , -NR 5 R 6 , -CONR 5 R 6 , -COOR 7 , -NR 8 COR 9 , -SR 10 , -SO2R 10 , -SO2NR 5 R 6 , -NR 8 SO2R 9 , alquilo C1 - 6 y trifluorometilo; en la que R 2 es carbociclilo C3 - 7, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: (a) fluoro, -OR 4 , -NR 5 R 6 , -CONR 5 R 6 , -COOR 7 , -NR 8 COR 9 , -SR 10 , -SO2R 10 , -SO2NR 5 R 6 , -NR 8 SO2R 9 ; (b) un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, S, -NR 8 , y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 3 o fluoro; o (c) fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR 4 , -NR 5 R 6 , -CONR 5 R 6 , -NR 8 COR 9 , -SO2NR 5 R 6 , -NR 8 SO2R 9 , alquilo C1 - 6 y trifluorometilo; o R 2 es un grupo seleccionado de alquilo C1 - 8, alquenilo C2 - 6 o alquinilo C2 - 6, en el que el grupo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi C1 - 6, alquil C1 - 6-amino, di(alquil C1 - 6)amino, N-(alquil C1 - 6)-N-(fenil)amino, N-alquil C1 - 6-carbamoilo, N,N-(alquil C1 - 6)2carbamoilo, N-(alquil C1 - 6)-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR 8 COR 9 , -SO2R 10 , -SO2NR 5 R 6 y -NR 8 SO2R 9 ; en la que...

Description

Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
La presente invención se refiere a ciertos compuestos heterocíclicos, a procedimientos e intermedios usados en su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en terapia.
Las quimioquinas desempeñan un papel importante en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas enfermedades y trastornos, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como en patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo de cisteínas conservado. Actualmente, la superfamilia de quimioquinas comprende tres grupos que muestran motivos estructurales característicos, las familias C-X-C, C-C y C-X_{3}-C. Las familias C-X-C y C-C tienen similitud de secuencias, y se distinguen entre sí en base a una inserción de un único aminoácido entre el par NH-proximal de los restos de cisteína. La familia C-X_{3}-C se distingue de las otras dos familias porque tiene una inserción de tres aminoácidos entre el par NH-proximal de los restos de cisteína.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios potentes quimioatrayentes y activadores de neutrófilos, tales como interleuquina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no de neutrófilos. Los ejemplos incluyen las proteínas 1-3 quimiotácticas de monocitos humanos (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Reguladas por activación, expresadas y segregadas por las células T normales), eotaxina y las proteínas 1\alpha y 1\beta inflamatorias de los macrófagos (MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
La quimioquina C-X_{3}-C (también conocida como fractalina) es un potente quimioatrayente y activador de microgliocitos en el sistema nervioso central (SNC), así como de monocitos, células T, células NK y mastocitos.
Los estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a proteínas G, entre los cuales están los receptores denominados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C), CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C), y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, puesto que los agentes que modulen estos receptores serán útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como los mencionados anteriormente.
En los documentos WO 00/09511 y WO 01/58902 se describen moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos y ésteres hidrolizables in vivo de los mismos:
1
en la que R^{1} es un grupo seleccionado de carbociclilo C_{3-7}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}; en la que el grupo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, nitrilo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, fenilo o heteroarilo; en los que fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1-6} y trifluorometilo;
\quad
en la que R^{2} es carbociclilo C_{3-7}, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de:
(a)
fluoro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
(b)
un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, S, -NR^{8}, y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3} o fluoro; o
(c)
fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1-6} y trifluorometilo;
\quad
o R^{2} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, en el que el grupo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, di(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)amino, N-alquil C_{1-6}-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9};
\quad
en la que R^{3} es hidrógeno o R^{2};
\quad
R^{4} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6} y fenilo, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13};
\quad
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6} y fenilo, en los que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16} y NR^{15}SO_{2}R^{16}, o
\quad
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular heterocíclico saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, en los que el sistema anular puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halo, -NR^{15}R^{16} y -OR^{17});
\quad
R^{10} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6} o fenilo, en el que el grupo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16}; y
\quad
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo;
\quad
X es hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13}), -NR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, tio, tiociano, tioalquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{17}, -CO_{2}R^{7}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{5}R^{6}), -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, o un grupo seleccionado de carbociclilo C_{3-7}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9}; o un grupo fenilo, heteroarilo, tiofenilo, tioheteroarilo, aminoheteroarilo, y tio-alquil C_{1-6}-heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1-6}, fenilo, heteroarilo o trifluorometilo.
Algunos compuestos de fórmula (1) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención engloba a todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (1), y sus mezclas, incluyendo los racematos.
La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica, bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o mediante resolución de una forma racémica. De forma similar, la actividad anteriormente mencionada se puede evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares citadas en lo sucesivo.
Dentro de la presente invención, se entenderá que un compuesto de fórmula (1), o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras. Se entenderá que la invención engloba cualquier forma tautómera y sus mezclas, y no estará limitada simplemente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva engloba todas las posibles formas tautómeras de los compuestos dibujados, no sólo aquellas formas las cuales ha sido posible mostrar gráficamente en este documento.
También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (1), y sales de los mismos, pueden existir en forma solvatada así como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, así como a las sales de los mismos. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácidos de compuestos de fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, que son suficientemente básicos para formar tales sales. Tales sales de adición de ácidos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, que dan aniones farmacéuticamente aceptables, tales como con haluros de hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico, de los cuales se prefiere particularmente el ácido clorhídrico), o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Las sales adecuadas incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos, tartratos, oxalatos, metanosulfonatos o p-toluenosulfonatos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención también pueden incluir sales de adición básicas de los compuestos de la fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, que son suficientemente ácidos para formar tales sales. Tales sales se pueden formar con una base inorgánica u orgánica, que produzca un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de litio, de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal de amina orgánica, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Otras sales de adición básicas incluyen aluminio, cinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína.
La presente invención se refiere además a un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (1). Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (1) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Tales ésteres se pueden identificar administrando, por ejemplo intravenosamente a un animal de ensayo, el compuesto bajo ensayo, y examinando posteriormente los fluidos corporales del animal de ensayo.
Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi C_{1-6}-metílicos, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoil C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxialquílicos C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico, y ésteres alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílicos, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietílico; y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el o los grupos hidroxi progenitores. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoilo C_{1}-C_{10}, por ejemplo acetilo, benzoilo, fenilacetilo, benzoilo y fenilacetilo sustituidos; alcoxi C_{1}-C_{10}-carbonilo (para dar ésteres de carbonatos de alquilo), por ejemplo etoxicarbonilo; dialquil (C_{1}-C_{4})-carbamoilo y N-(di-alquil (C_{1}-C_{4})aminoetil)-N-alquil (C_{1}-C_{4})carbamoilo (para dar carbamatos); di-alquil (C_{1}-C_{4})-aminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes anulares en fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquil (C_{1}-C_{4})aminometilo y di-(alquil (C_{1}-C_{4}))aminometilo, y morfolino o piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno anular, vía un grupo enlazante metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico. Otros ésteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, R^{A}C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6})-CO-, en el que R^{A} es, por ejemplo, benciloxi-alquilo (C_{1}-C_{4}), o fenilo. Los sustituyentes adecuados sobre un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4-(C_{1}-C_{4})piperazino-alquilo (C_{1}-C_{4}), piperazino-alquilo (C_{1}-C_{4}) y morfolino-alquilo (C_{1}-C_{4}).
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente; y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como t-butilo, son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Por ejemplos, "alquilo C_{1-3}" incluye metilo, etilo, propilo e isopropilo, y los ejemplos de "alquilo C_{1-6}" incluyen los ejemplos de "alquilo C_{1-3}", y adicionalmente t-butilo, pentilo, 2,3-dimetilpropilo, 3-metilbutilo y hexilo. Ejemplos de "alquilo C_{1-8}" incluyen los ejemplos de "alquilo C_{1-6}", y adicionalmente heptilo, 2,3-dimetilpentilo, 1-propilbutilo y octilo. Se aplica una convención análoga a otros términos; por ejemplo, "alquenilo C_{2-6}" incluye vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metilbut-1-enilo, 1-pentenilo y 4-hexenilo, y los ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" incluyen etinilo, 1-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-metilpent-2-inilo.
"Carbociclilo C_{3-7}" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3 a 7 átomos de carbono anulares, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por un -C(O)-. Los ejemplos de "carbociclilo" son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 4-oxociclohex-1-ilo y 3-oxociclohept-5-en-1-ilo.
El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los ejemplos de "alcoxi C_{1-6}" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butiloxi, pentiloxi, 1-etilpropoxi y hexiloxi. Los ejemplos de "alquilamino C_{1-6}" incluyen metilamino, etilamino, propilamino, butilamino y 2-metilpropilamino. Los ejemplos de "di(alquil C_{1-6})amino" incluyen dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-propil-N-3-metilbutilamino. Los ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)amino" incluyen N-metil-N-fenilamino, N-propil-N-fenilamino y N-(2-metilbutil)-N-fenilamino. Los ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})carbamoilo" son N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N-(2-etilbutilcarbamoilo. Los ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)carbamoilo" incluyen N-metil-N-fenilcarbamoilo, N-butil-N-fenilcarbamoilo y N-(3-metilpentil)-N-(fenil)carbamoilo. Los ejemplos de "N,N-di(alquil C_{1-6})-carbamoilo" incluyen N,N-dimetilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo y N-propil-N-(2-metilbutil)carbamoilo. Los ejemplos de "tioalquilo C_{1-6}" include tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo y tio-2-metilbutilo.
"Heteroarilo" es un anillo arílico monocíclico o bicíclico que contiene 5 a 10 átomos anulares, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos anulares se escogen de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, tiopiridona, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, benzfuranilo, benztieno, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benztriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y naftiridinilo.
Los ejemplos de "un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, S y NR^{8}" incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Los ejemplos de "un sistema anular heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros" incluyen azetidinlilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo.
Cuando los sustituyentes opcionales se escogen de "1, 2 ó 3" grupos, se entiende que esta definición incluye todos los sustituyentes que se escogen a partir de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se escogen a partir de dos o más de los grupos especificados. Se aplica una convención análoga a los sustituyentes escogidos de "1 ó 2" grupos.
Los valores convenientes de R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son los siguientes. Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o en lo sucesivo.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1) como se representa anteriormente, en la que R^{1} es alquilo C_{1-8} sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo, en el que fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, -OR^{4}, -SR^{10}, alquilo C_{1-6} y trifluorometilo.
En otro aspecto de la invención, R^{1} es bencilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo, metoxi, metilo y trifluorometilo.
En un aspecto de la invención, R^{2} es alquilo C_{1-8} sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, di(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)amino, N-alquil C_{1-6}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1}-_{6})-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9}.
En otro aspecto, R^{2} es alquilo C_{1-8}, tal como alquilo C_{1-4}, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, y di(alquil C_{1-6})amino.
En otro aspecto, R^{2} es alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi.
En un aspecto adicional, R^{2} es 2-hidroxi-1-metiletilo.
En un aspecto de la invención, R^{3} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo.
En un aspecto de la invención, R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo.
En un aspecto de la invención, R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo.
En un aspecto de la invención, R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo.
En un aspecto de la invención, X es hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NR^{5}R^{6}, tio, tiociano, -CONR^{5}R^{6}, tio-alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{17}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{15}R^{16}), -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9}), o un grupo fenilo, heteroarilo, tiofenilo, tioheteroarilo, aminoheteroarilo, y tio-alquil C_{1-6}-heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, heteroarilo o trifluorometilo.
En otro aspecto, X es hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, tio, tiociano, -CONR^{5}R^{6}, tio-alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{17}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{5}R^{6}), -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9}), heteroarilo, tioheteroarilo o tio-alquil C_{1}-_{6}-heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1-6} o trifluorometilo.
En otro aspecto, X es hidrógeno.
En otro aspecto, X es -CONR^{5}R^{6}.
En otro aspecto, X es 1,2,4-oxadiazol-3-ilmetanotio.
En otro aspecto, X es NR^{8}SO_{2}R^{10}, en el que R^{8} es hidrógeno, y R^{9} es metilo.
En otro aspecto, X es tiociano.
En otro aspecto, X es tiotiadazolilo, tioimidazolilo o tiotriazolilo.
En un aspecto adicional, X es fluoro, cloro o ciano.
Una clase particular de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:
R^{1} es alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo, en el que fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, -OR^{4}, -SR^{10}, alquilo C_{1-6} y trifluorometilo;
R^{2} es alquilo C_{1-8} sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, di(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)amino, N-alquil C_{1-6}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9};
R^{3} es hidrógeno;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo; y
X es halo, ciano, nitro, hidroxi, tio, -NR^{5}R^{6}, tiociano, -CONR^{5}R^{6}, tioalquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{17}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{5}R^{6}), -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9});
o un arilo, heteroarilo, tioheteroarilo o tio-alquil C_{1-6}-heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1-6} o trifluorometilo;
Una clase preferida de compuesto tiene la fórmula (1), en la que:
R^{1} es bencilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro y cloro;
R^{2} es alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi;
R^{3} es hidrógeno;
X es fluoro, cloro, ciano o tioimidazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención incluyen:
2-(Benciltio)-6-{[(11R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
2-(Benciltio)-5-cloro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
2-[(3-Clorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
5-Cloro-2-[(3-clorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino}-4-pirimidinol,
Tiocianato de 2-[(3-clorobencil)tio]-4-hidroxi-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-pirimidinilo,
N-(2-[(3-Clorobencil)tio]-4-hidroxi-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-pirimidinil)-metanosulfonamida,
2-[(3-Clorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-hidroxi-6{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo,
5-Cloro-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-yodo-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-nitro-4-pirimidinol,
2-[[(3-Clorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1H-imidazol-2-iltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-5-[[2-(dimetilamino)etil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-pirimidinol,
1-[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]-4(1H)-piridin-
tiona,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(4-piridiniltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-4-pirimidinol,
5-[(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-
pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[5-(4-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]
tio]-4-pirimidinol,
[[2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-AcOH de etilo,
2-[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-N-metil-
acetamida,
2-[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-N-[2-(di-
metilamino)etil]-acetamida,
1-[[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]acetil]-pi-
perazina,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(4-metil-2-oxazolil)tio]-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)tio]-4-pirimidinol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[(1R)-1,2-dihidroxietil]amino}-6-hidroxipirimidin-5-carboxamida,
2[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-4-ol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-(1,3-oxazol-5-il)pirimidin-4-ol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[(1R)-1,2-dihidroxietil]amino}-6-hidroxi-N,N-dimetilpirimidin-5-carboxamida,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-ol,
2-[(3,4-difluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-ol,
2-[(3-fluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-ol,
o
2-[(4-fluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-ol
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
Cada uno de los compuestos mencionados anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, individualmente, es un aspecto preferido de la invención.
La presente invención proporciona además cuatro procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (1) como se define anteriormente, que comprenden:
Procedimiento 1
a) tratar un compuesto de fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
2
\quad
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), con electrófilos adecuados, y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v), en cualquier orden:
i)
eliminar cualesquiera grupos protectores;
ii)
convertir el compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1),
iii)
formar una sal;
iv)
formar un profármaco,
v)
formar un éster hidrolizable in vivo.
La reacción de los compuestos de fórmula (2), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), con electrófilos adecuados, incluye los siguientes ejemplos representativos: la fluoración (Selectfluor^{TM} en metanol) o la cloración, bromación o yodación (N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, todas en ácido acético), o la cloración (cloruro de sulfurilo) o la bromación (bromo en N,N-dimetilformamida) o la tiocianación (mediante reacción in situ con bromo y tiocianato de potasio) o la nitrosación (nitrito de sodio en ácido acético) o la nitración (tetrafluoroborato de nitronio en sulfolano) o la sustitución electrófila con haluros de sulfenilo (alquil-, aril- o heteroariltioles, bromo y piridina en N,N-dimetilformamida). Otros compuestos de fórmula (1) se pueden obtener entonces reduciendo los nitro o nitroso compuestos hasta la amina (cinc en ácido acético), y tratando subsiguientemente con cloruros de sulfonilo o cloruros de ácido para dar compuestos de fórmula (1), en la que X es alquil-, aril- o heteroarilsulfonamido y alquil-, aril- o heteroarilamido, respectivamente. Otras reacciones de los compuestos bromados o yodados con ácidos aril- y heteroarilborónicos producen compuestos de fórmula (1), en la que X es arilo o heteroarilo. Otras reacciones del producto tiocianado con borohidruro de sodio, y después con haluros de alquilo, producen compuestos de fórmula (1) en la que X es tioalquilarilo o tioalquilheteroarilo.
Los compuestos de fórmula (2), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (3) en la que R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), mediante tratamiento con haluros de alquilo R^{1}A, en los que R^{1} es como se define en la fórmula (1), y A es un halógeno, en presencia de una base y un disolvente adecuados.
3
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen los hidróxidos de metales alcalinos, tales como Li, Na o K, o carbonatos metálicos, tales como Li, Na, K o Cs, o acetatos metálicos, tales como Li, Na, K o Cs, o alcóxidos metálicos, tales como terc-butóxido de Li, Na, K. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidinona, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima, y alcoholes tales como metanol, etanol y terc-butanol. Preferiblemente se emplea hidróxido de potasio en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (3), en la que R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), se pueden preparar haciendo reaccionar 6-amino-2-mercapto-4-pirrimidinol con aminas HNR^{2}R^{3}, en las que R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), en presencia de ácido acético, a una temperatura de 150-200ºC.
Procedimiento 2
La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) como se define anteriormente, en la que X es 1,3-oxazol-5-ilo:
b) tratando un compuesto de fórmula (4):
4
\quad
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es -CHO, e Y es hidróxido protegido, con isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo e hidróxido de potasio en metanol a reflujo,
\quad
y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v) en cualquier orden:
i)
eliminar cualesquiera grupos protectores;
ii)
convertir el compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula(1),
iii)
formar una sal;
iv)
formar un profármaco,
v)
formar un éster hidrolizable in vivo.
Los compuestos de fórmula (4), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es -CHO, e Y es hidroxi protegido, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (4), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es -CHO, e Y es halógeno, mediante tratamiento con alcohol arílico en presencia de una disolución acuosa de hidróxido sódico.
Los compuestos de fórmula (4), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es -CHO, e Y es halógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (5), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (1), X es -CHO, e Y es halógeno, mediante tratamiento con aminas R^{2}R^{3}NH, en presencia de una base y un disolvente adecuados.
5
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen trialquilaminas, tales como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidona, y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede realizar entre 0ºC y 100ºC. Preferiblemente se usa trietilamina en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (5), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (1), X es -CHO, e Y es halógeno:
6
se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (6), en la que R^{1} en la fórmula (1), con un agente halogenante, tal como oxicloruro de fósforo, en presencia de N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (6), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (1), se pueden preparar haciendo reaccionar 4,6-dihidroxi-2-mercaptopirimidina con haluros de alquilo R_{1}A, en los que R_{1} es como se define en la fórmula (1), y A es halógeno, en presencia de una base y un disolvente adecuados. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen los hidróxidos de metales alcalinos, tales como Li, Na o K, o los carbonatos metálicos, tales como Li, Na, K o Cs, o los acetatos metálicos, tales como Li, Na, K o Cs, o los alcóxidos metálicos, tales como terc-butóxido de Li, Na, K. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidinona, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima, y alcoholes tales como metanol, etanol y terc-butanol. Preferiblemente se emplea hidróxido de potasio en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente.
Procedimiento 3
La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, en la que X es CN:
b) tratando un compuesto de fórmula (4):
7
\quad
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es CN, e Y es halógeno, mediante tratamiento con terc-butóxido de potasio en tolueno acuoso a reflujo,
\quad
y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v) en cualquier orden:
i)
eliminar cualesquiera grupos protectores,
ii)
convertir el compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1), por ejemplo tratando un compuesto de fórmula (1) como se define anteriormente, en la que X es CN, con hidrocloruro de hidroxilamina y etóxido de sodio, y después con anhídrido acético, para proporcionar un compuesto de fórmula (1) como se define anteriormente, en la que X es 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
iii)
formar una sal;
iv)
formar un profármaco,
v)
formar un éster hidrolizable in vivo.
Los compuestos de fórmula (4), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es CN, e Y es halógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (5), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (1), X es CN, e Y es halógeno, mediante tratamiento con aminas R^{2}R^{3}NH en presencia de una base y un disolvente adecuados.
8
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen trialquilaminas, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidona, y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede realizar entre 0ºC y 100ºC. Preferiblemente se usa trietilamina en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (5), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (1), X es CN, e Y es halógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (5), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (1), X es -CHO, e Y es halógeno, con hidroxilamina, para formar una oxima, y deshidratando después con un agente deshidratante tal como cloruro de tionilo.
Los compuestos de fórmula (5), en la que R^{1} es como se define en la fórmula (1), R es -CHO, e Y es halógeno, se pueden formar como se describe en el Procedimiento (2).
Procedimiento 4
La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) como se define anteriormente, en la que X es -CONR^{5}R^{6}:
c) tratando un compuesto de fórmula (4):
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es -CONR^{5}R^{6}, e Y es halógeno, con una base adecuada,
\quad
y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v) en cualquier orden:
i)
eliminar cualesquiera grupos protectores,
ii)
convertir el compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1);
iii)
formar una sal;
iv)
formar un profármaco,
v)
formar un éster hidrolizable in vivo.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen los hidróxidos de metales alcalinos, tales como Li, Na o K, o los carbonatos de metales, tales como Li, Na, K o Cs, o los acetatos de metales, tales como Li, Na, K o Cs, o los alcóxidos metálicos, tales como terc-butóxido de Li, Na, K. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidona, tolueno, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima, y alcoholes tales como metanol, etanol y terc-butanol. Preferiblemente se usa terc-butóxido de potasio en tolueno acuoso a 110ºC.
Los compuestos de fórmula (4) como se definen anteriormente, en la que X es -CONR^{5}R^{6}, e Y es halógeno, se pueden formar tratando un compuesto de fórmula (6):
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es -CONR^{5}R^{6}, e Y es halógeno, con un tiol R^{1}SH, en el que R^{1} es como se define en la fórmula (1), en presencia de una base adecuada. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen las trialquilaminas, tales como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, hidróxidos de metales alcalinos, tales como Li, Na o K, o carbonatos metálicos tales como Li, Na, K o Cs, o acetatos metálicos tales como Li, Na, K o Cs, o alcóxidos metálicos tales como terc-butóxido de Li, Na, K. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidinona, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima, y alcoholes tales como metanol, etanol, y terc-butanol. Preferiblemente se usa trietilamina en metanol a temperatura
ambiente.
\newpage
Los compuestos de fórmula (6), en la que R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es -CONR^{5}R^{6}, e Y es halógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (7):
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que X es -CONR^{5}R^{6}, e Y es halógeno, haciéndolos reaccionar con aminas HNR^{2}R^{3} en presencia de una base y de un disolvente adecuados.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen las trialquilaminas, tales como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, hidróxidos de metales alcalinos, tales como Li, Na o K, o carbonatos metálicos tales como Li, Na, K o Cs, o acetatos metálicos tales como Li, Na, K o Cs, o alcóxidos metálicos tales como terc-butóxido de Li, Na, K. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidinona, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima, y alcoholes tales como metanol, etanol, y terc-butanol. Preferiblemente se usa trietilamina en N,N-dimetilformamida a -5ºC.
Los compuestos de fórmula (7), en la que X es -CONR^{5}R^{6}, e Y es halógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (7), en la que X es -COCl, e Y es halógeno, haciéndolos reaccionar con aminas HNR^{5}R^{6} en presencia de una base y un disolvente adecuados.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen las trialquilaminas, tales como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidinona, diclorometano, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. Preferiblemente se usa bicarbonato de sodio en dicloroetano a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (7), en la que X es -COCl, e Y es halógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (7), en la que X es -CHO, e Y es halógeno, mediante tratamiento con aza-bis-isobutironitrilo y cloruro de sulfurilo en dicloroetano a 50-80ºC.
Los compuestos de fórmula (7), en la que X es -CHO, e Y es halógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar 2,4,6-trihidroxipirimidina con un agente halogenante, tal como oxicloruro de fósforo, en presencia de N,N-dimetilformamida.
Se apreciará por los expertos en la técnica que, en el procedimiento descrito anteriormente, puede ser necesario proteger los grupos funcionales de los intermedios y compuestos de partida, y mediante grupos protectores como se describen aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmulas (2), (3), (4), (5), (6) y (7) están comercialmente disponibles, son bien conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar fácilmente usando técnicas conocidas.
Un compuesto de fórmula (1) se puede preparar a partir de otro compuesto de fórmula (1) mediante modificación química. Los ejemplos de modificaciones químicas incluyen las reacciones estándar de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonilación, fosforilación, halogenación aromática, y acoplamiento. Estas reacciones se pueden usar para añadir nuevos sustituyentes, o para modificar sustituyentes existentes. Como alternativa, los sustituyentes existentes en los compuestos de fórmula (1) se pueden modificar, por ejemplo, mediante reacciones de oxidación, reducción, eliminación, hidrólisis u otras reacciones de ruptura, para producir otros compuestos de fórmula
(1).
Los compuestos de fórmula (1) anteriores se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo de los mismos, como se ha explicado anteriormente. La sal es preferiblemente una sal de adición básica.
Los compuestos de fórmula (1) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad de receptores de quimioquinas (especialmente CXCR2), y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de afecciones/enfermedades en seres humanos y animales no humanos que son exacerbadas o provocadas por la producción excesiva o no regulada de quimioquinas. Ejemplos de tales afecciones/enfermedades
incluyen:
(1)
(el aparato respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, que incluye rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa, y rinitis escrofulosa; rinitis estacional, que incluye rinitis nerviosa (rinitis primaveral) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
(2)
(hueso y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (que incluyen espondilitis anquilosante, artritis soriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behchet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
(3)
(piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, y conjuntivitis primaveral;
(4)
(tubo digestivo) celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada, colitis microscópica, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, diarrea no inflamatoria, endometriosis, alergias relacionadas con los alimentos, que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eccema;
(5)
(sistema nervioso central y periférico) enfermedades neurodegenerativas y trastornos de demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades priónicas, encefalopatía por VIH (complejo de demencia del SIDA), enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy y demencia vascular; polineuropatías, por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatías; desmielinización del SNC, por ejemplo, esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda, y panencefalitis esclerosante subaguda; trastornos neuromusculares, por ejemplo, miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton; trastornos espinales, por ejemplo, paraparesia espástica tropical, y síndrome del hombre rígido: síndromes paraneoplásicos, por ejemplo degeneración cerebelar y encefalomielitis; trauma del SNC; migraña; y apoplejía.
(6)
(otros tejidos y enfermedad sistémica) aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome hiper IgE, lepra lepromatosa, y púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones pos-operatorias, y septicemia;
(7)
(rechazo de aloinjerto) agudo o crónico tras, por ejemplo, trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica de hospedante frente a injerto;
(8)
Cánceres, especialmente cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma maligno, cáncer de próstata y sarcoma escamoso, y metástasis de tumores, cáncer de piel no melanósico, y quimioprevención de metástasis;
(9)
Enfermedades en las que la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimioquinas CXCR2 (por ejemplo, NSCLC, retinopatía diabética);
(10)
Fibrosis cística;
(11)
Heridas por quemaduras y úlceras crónicas de la piel;
(12)
Enfermedades del aparato reproductor (por ejemplo, trastornos de la ovulación, menstruación e implantación, dolores antes del parto, endometriosis);
(13)
Lesión por reperfusión en el corazón, cerebro, limbos periféricos y otros órganos, inhibición de aterosclerosis.
De este modo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, para uso en terapia.
Preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para tratar enfermedades en las que el receptor de quimioquinas pertenece a la subfamilia de receptores de quimioquinas CXC; más preferiblemente, el receptor de quimioquinas diana es el receptor de CXCR2.
Los estados particulares que se pueden tratar con los compuestos de la invención son cáncer, enfermedades en las que la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimioquinas CXCR2, y enfermedades inflamatorias tales como asma, rinitis alérgica, COPD, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis.
Como un aspecto adicional de la presente invención, ciertos compuestos de fórmula (1) pueden tener utilidad como antagonistas del receptor de CX3CR1. Se espera que tales compuestos sean particularmente útiles en el tratamiento de trastornos dentro del sistema nervioso central y periférico, y de otros estados caracterizados por una activación de microgliocitos y/o infiltración de leucocitos (por ejemplo, apoplejía/isquemia y trauma de cabeza).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, para uso como un medicamento.
En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, para uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedades o estados mórbidos del ser humano en los que es beneficiosa la modulación de la actividad del receptor de quimioquinas.
En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, para uso como un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis.
En aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, según se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En aún un aspecto adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, según se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o estados mórbidos del ser humano en los que es beneficiosa la modulación de la actividad del receptor de quimioquinas.
En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, según se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis", excepto que haya indicaciones específicas en sentido contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben de interpretar en consecuencia.
Los compuestos de fórmula (1) se pueden usar en un método para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas, en la que la quimioquina se une a un receptor de quimioquinas (especialmente CXCR2), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo, según se define aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula (1) se pueden usar en un método para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente asma, rinitis alérgica, COPD, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis, en un paciente que padece de, o con riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, según se define aquí anteriormente.
Para los usos terapéuticos anteriormente mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno diagnosticado.
Los compuestos de fórmula (1), y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, se pueden usar por sí mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (1)/sal/solvato/éster (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, según se define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, según se define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vías respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles heptafluoroalcánicos y formulaciones en polvo secas; o sistémicamente, por ejemplo, por administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o por administración subcutánea, o por administración rectal en forma de supositorios, o transdérmicamente. Preferiblemente, los compuestos de la invención se administran oralmente.
Además de su uso como medicinas terapéuticas, los compuestos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres hidrolizables in vivo también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación del efecto de la actividad de modulación de quimioquinas en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.
La invención se refiere además a terapias de combinación en las que un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1), se administra concurrente o secuencialmente con terapia y/o un agente para el tratamiento de una cualquiera de asma, rinitis alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, osteoartritis u osteoporosis.
En particular, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, COPD, asma y rinitis alérgica, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores de TNF-\alpha, tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y D.sub2.E.sub7), y con moléculas inmunoglobulínicas del receptor de TNF (tales como Enbrel.reg)), con inhibidores no selectivos de COX-1/COX-2 (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno; fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona; pirazolonas tales como fenilbutazona; salicilatos tales como aspirina), con inhibidores de COX-2 (tal como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, y etoricoxib), metotrexato de dosis baja, lefunomida; ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina, u oro parenteral u oral. Para la enfermedad del intestino irritable y trastorno del intestino irritable, otros agentes convenientes incluyen sulfasalazina y 5-ASA, esteroides tópicos y sistémicos, inmunomoduladores e inmunosupresores, antibióticos, probióticos y
antiintegrinas.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, un inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), tal como zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(sustituidas en 5)-tiofen-2-alquilsulfonamidas; hidrazonas de 2,6-di-terc-butilfenol; metoxitetrahidropiranos tales como ZD-2138 de Zeneca; el compuesto SB-210661; compuestos 2-cianonaftalénicos sustituidos con piridinilo, tales como L-739.010; compuestos 2-cianoquinolínicos tales como L-746.530; compuestos indólicos y quinolínicos, tales como MK-591, MK-886 o BAY x 1005.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de receptor para un LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. y LTE.sub4. leucotriénico, seleccionado del grupo que consiste en fenotiazin-3-onas, tales como L-651.392; compuestos amidínicos, tales como CGS-25019c; benzoxalaminas, tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas, tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CPG 45715A) o BAY x 7195.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4, incluyendo inhibidores de la isoforma PDE4D.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor de H.sub1. antihistamínico, tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor de H.sub2. gastroprotector.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasocronstrictor agonista del adrenorreceptor \alpha-sub1. y \alpha-sub2., tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente anticolinérgico, tal como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina, y telenzepina.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista del adrenorreceptor de \beta-sub1. hasta \beta-sub4., tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, o pirbuterol; o metilxantinas, incluyendo teofilina y aminofilina; cromoglicato sódico; o un antagonista de un receptor muscarínico (M1, M2, y M3).
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un mimético del factor de crecimiento tipo 1 similar a insulina (IGF-1).
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas de la matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinazas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-12.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con otros moduladores de la función del receptor de quimioquinas, tal como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C); y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes antivíricos tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos contra la septicemia, tales como Valant.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes cardiovasculares, tales como agentes bloqueantes de los canales de calcio, agentes reductores de lípidos, tales como estatinas, fibratos, agentes beta-bloqueantes, inhibidores de Ace, antagonistas del receptor de angiotensina 2, e inhibidores de la agregación plaquetaria.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes del SNC, tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB, tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP, tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la dopamina, e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos contra el Alzheimer, tales como donepezilo, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con: (i) inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (iii) inhibidores de la enzima conversora de interleuquina (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de la molécula de adhesión, incluyendo antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP quinasa; (viii) inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas del receptor de B.sub1. y B.sub2. de quinina; (x) agentes contra la gota, por ejemplo colquicina; (xi) inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecida, sulfinpirazona y benzbromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) un factor de crecimiento transformante (TGF\beta); (xv) un factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) un factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (xvii) un factor estimulante de colonias de macrófagos/granulocitos (GM-CSF); (xviii) una crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor de NK.sub1. y NK.sub3. de taquiquinina, seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima conversora de TNF\delta (TACE); (xxii) inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS); o (xxiii) una molécula homóloga del receptor quimioatrayente, expresada sobre células TH2 (antagonistas de
CRTH2).
Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes contra la osteoporosis, tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax, y con agentes inmunosupresores, tal como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina o metotrexato.
Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Los agentes adecuados a usar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos (en lo sucesivo AINS) estándar, tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos, tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas, tales como fenilbutazona, salicilatos, tales como aspirina, inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares, tales como corticosteroides, y ácidos hialurónicos, tales como hialgán y sinvisc, y antagonistas del receptor de
P2X7.
\newpage
Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para uso en combinación incluyen:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y placlitaxel (Taxol®); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores a la baja del receptor de estrógenos (por ejemplo fulvestrant); antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
(iii)
agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil trasnferasas, inhibidores de tirosina quinasas e inhibidores de serina/treonina quinasas, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina quinasas de la familia de EGFR, tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales antivascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de integrina y angiostatina);
(vi)
agentes que dañan la vasculatura, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 y WO02/08213;
(vii)
terapias antisentido, por ejemplo las que van dirigidas contra las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii)
enfoques de terapia génica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 or BRCA2 aberrante, enfoques de GDEPT (terapia de profármaco y enzima dirigida por genes), tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima de nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix)
enfoques inmunoterapéuticos, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan estirpes celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
Datos farmacológicos Ensayo de unión a ligandos
La [^{125}I]IL-8 (humana, recombinante) se compró a Amersham, R.U., con una actividad específica de 2.000
Ci/mmol. Todos los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Se expresaron niveles elevados de hrCXCR2 en células HEK 293 (células 293 de riñón embrionario humano ECACC nº 85120602) (Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267, p. 16283-16291). El ADNc de hrCXCR2 se amplificó y se clonó a partir de ARNm de neutrófilos humanos. El ADN se clonó en PCRScript (Stratagene), y los clones se identificaron usando ADN. La secuencia codificante se subclonó en el vector de expresión eucariota RcCMV (Invitrogen). El ADN plasmídico se preparó usando Quiagen Megaprep 2500, y se transfectó en células HEK 293 usando reactivo Lipofectamine (Gibco BRL). Las células del clon que más se expresa se cosecharon en disolución salina tamponada con fosfato, que contiene ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) al 0,2% (p/v), y se centrifugaron (200 g, 5 min.). El pelete celular se resuspendió en tampón de homogeneización enfriado con hielo [10 mM de HEPES (pH 7,4), 1 mM de ditiotreitol, 1 mM de EDTA y un panel de inhibidores de proteasas (1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 2 \mug/ml de inhibidor de tripsina de haba de soja, 3 mM de benzamidina, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 100 \mug/ml de bacitracina)], y las células se dejaron hinchar durante 10 minutos. La preparación celular se rompió usando un homogeneizador de tipo mortero de vidrio manual con mano de mortero de PTFE, y las membranas celulares se cosecharon por centrifugación (45 minutos, 100.000 g, 4ºC). La preparación de membranas se almacenó a -70ºC en tampón de homogeneización suplementado con disolución de sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,4 mM de NaH_{2}PO_{4}), 0,1% (p/v) de gelatina y 10% (v/v) de glicerol.
Todos los ensayos se realización en placas de filtración de 0,45 \mum MultiScreen de 96 pocillos (Millipore, R.U.). Cada ensayo contenía \sim50 \muM de [^{125}I]IL-8 y membranas (equivalente a \sim200.000 células) en tampón de ensayo [disolución de sal de Tyrode suplementada con 10 mM de HEPES (pH 7,4), 1,8 mM de CaCl_{2}, 1 mM de MgCl_{2}, 0,125 mg/ml de bacitracina y 0,1% (p/v) de gelatina]. Además, se predisolvió en DMSO un compuesto de fórmula (I) según los Ejemplos, y se añadió para alcanzar una concentración final de 1% (v/v) de DMSO. El ensayo se inició con la adición de las membranas y, tras 1,5 horas a temperatura ambiente, las membranas se cosecharon por filtración usando un filtro de vacío Millipore MultiScreen, y se lavaron dos veces con tampón de ensayo (sin bacitracina). La placa posterior se retiró del montaje de placas MultiScreen, los filtros se secaron a temperatura ambiente, se perforaron y entonces se contaron en un contador Cobra \gamma.
Se encontró que los compuestos de fórmula (I) según los Ejemplos 1-34 tenían valores de pIC_{50} mayores que (>) 5,5. Por ejemplo, se encontró que los Ejemplos 3, 26 y 33 tenían valores de pIC_{50} de 6,10, 7,00 y 7,50, respectivamente.
Ensayo de movilización de calcio intracelular
Se prepararon neutrófilos humanos a partir de sangre periférica tratada con EDTA, como se ha descrito previamente (Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287, p. 70-72), en tampón de almacenamiento [disolución de sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,4 mM de NaH_{2}PO_{4}) suplementada con 5,7 mM de glucosa y 10 mM de HEPES (pH 7,4)].
La quimioquina GRO\delta (humana, recombinante) se adquirió de R&D Systems (Abingdon, R.U.). Todos los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Los cambios en el calcio libre intracelular se midieron fluorométricamente cargando los neutrófilos con el colorante fluorescente sensible al calcio, fluo-3, como se ha descrito previamente (Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, p. 513-519). Las células se cargaron durante 1 hora a 37ºC en tampón de carga (tampón de almacenamiento con 0,1% (p/v) de gelatina) que contiene 5 \muM de éster AM de fluo-3, se lavaron con tampón de carga y entonces se resuspendieron en disolución de sal de Tyrode suplementada con 5,7 mM de glucosa, 0,1% (p/v) de seroalbúmina bovina (BSA), 1,8 mM de CaCl_{2} y 1 mM de MgCl_{2}. Las células se pipetearon en microplacas de 96 pocillos de paredes negras y fondo transparente (Costar, Boston, U.S.A.), y se centrifugaron (200 g, 5 minutos, temperatura ambiente).
Se predisolvió en DMSO un compuesto de fórmula (I) según los Ejemplos, y se añadió hasta una concentración final de 0,1% (v/v) de DMSO. Los ensayos se iniciaron por adición de una concentración A_{50} de GRO\delta, y se monitorizó el aumento transitorio en la fluorescencia de fluo-3 (\delta_{Ex} = 490 nm y \delta_{Em} = 520 nm) usando un FLIPR (Lector de Placas Formador de Imágenes Fluorométrico, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.).
Se analizaron los compuestos de fórmula (I) según los Ejemplos, y se encontró que eran antagonistas del receptor de CXCR2 en neutrófilos humanos.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i)
cuando se dan, los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se midieron en un espectrómetro Varian Unity Inova 300 o 400 MHz. Los datos de RMN ^{1}H se dan en forma de valores delta para los protones de dignóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno;
(ii)
los espectros de Espectrometría de Masas (MS) se midieron en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o Micromass Platform;
(iii)
los compuestos de los títulos y subtítulos de los ejemplos y métodos se nombraron usando el programa ACD/Name (versión 4.55) de Advanced Chemical Development Inc, Canadá;
(iv)
la cromatografía en columna de fase normal y la HPLC de fase normal se realizaron usando una columna de sílice. La purificación mediante cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) de fase inversa se realizó usando un Aguas Micromass LCZ con un controlador de bomba Aguas 600, un detector Aguas 2487 y un colector de fracciones Gilson FC024, o un Aguas Delta Prep 4000 o un sistema de auto-purificación de Wilson, usando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, NovaPak o Ex-Terra.
(v)
se usaron las siguientes abreviaturas:
AcOH
Ácido acético
DCM
Diclorometano
DMF
N,N-dimetilformamida
EtOAc
Acetato de etilo
MgSO_{4}
Sulfato de magnesio
THF
Tetrahidrofurano
H_{2}O
Agua
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol
12
Se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 M (6 ml), seguido de bromuro de bencilo (0,71 ml), a una disolución del producto del Ejemplo 1 etapa i) (1,0 g) en etanol (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 h, los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% de metanol/DCM), para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0,45 g. MS APCI (+ve) 292 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,45 - 7,20 (5H, m), 6,72 (1H, br, d), 5,0 (1H, br, t), 4,76 - 4,67 (2H, br, m), 4,35 (2H, s), 3,46 - 3,24 (2H, m), 1,08 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
i) 6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-2-mercapto-4-pirimidinol
Se calentaron 6-amino-2-mercapto-4-pirimidinol (16,1 g), AcOH (14,3 ml) y (R)-alaninol (39 ml) a 170ºC durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta aproximadamente 50ºC, se diluyó con agua (500 ml) y se enfrió a 0ºC durante 20 h. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para dar una mezcla del producto del subtítulo y de material de partida (2:1) como un sólido de color crema. Rendimiento 7,2 g.
MS APCI (+ve) 202 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 2-(Benciltio)-5-cloro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-amino}-4-pirimidinol
13
El producto del Ejemplo 1 (0,5 g) se disolvió en AcOH (10 ml), se añadió N-clorosuccinamida (0,23 g) y se agitó durante 3 h. La mezcla se evaporó y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5% de metanol/DCM), para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0,42 g. MS APCI (+ve) 326 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,36 (1H, s), 7,44 - 7,22 (5H, m), 6,29 (1H, d), 4,79 (1H, t), 4,39 (2H, s), 4,25 (1H, m), 3,52 - 3,32 (2H, m), 1,12 (3H, d).
Ejemplo 3 2-[(3-Clorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-amino}-4-pirimidinol
14
El producto del Ejemplo 1 etapa i) (2,0 g) se disolvió en etanol (40 ml), se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 M (12 ml), seguido de bromuro de 3-clorobencilo (1,6 ml). La mezcla se agitó durante 2 h, los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% de metanol/DCM), para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 1,7 g.
MS APCI (+ve) 326 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 11,39 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,42 - 7,28 (3H, m), 6,77 (1H, m), 4,99 (1H, t), 4,34 (2H, s), 3,45 - 3,24 (3H, m), 1,08 (3H, d).
Ejemplo 4 5-Cloro-2-[(3-clorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol
15
El producto del Ejemplo 3 (0,22 g) se disolvió en AcOH (10 ml), se añadió N-clorosuccinamida (90 mg) y se agitó durante 3 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, con una elución en gradiente en acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02 M (90% hasta 50% de fase acuosa), para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0,1 g.
MS APCI (+ve) 360 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 10,33 (1H, s), 7,44 - 7,20 (3H, m), 6,76 (2H, d), 4,78 (1H, m), 4,34 (2H, s), 4,23 (1H, m), 3,51 - 3,23 (2H, m), 1,12 (3H, d).
Ejemplo 5 Tiocianato de 2-[(3-clorobencil)tio]-4-hidroxi-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-pirimidinilo
16
El producto del Ejemplo 3 (0,5 g), piridina (0,21 ml) y tiocianato de potasio (0,6 g) se disolvieron en DMF (10 ml) y se enfriaron hasta 0ºC. Se añadió bromo (74 \mul) antes de retirar el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió agua (50 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se evaporaron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% de metanol/DCM), para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0,3 g.
MS APCI (+ve) 383 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,54 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,42 - 7,31 (3H, m), 4,82 (1H, m), 4,33 (1H, m), 3,53 - 3,36 (2H, m), 1,12 (3H, d), 4,43 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 N-(2-[(3-Clorobencil)tio]-4-hidroxi-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-pirimidinil)metanosulfonamida 
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17 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 6 etapa i) (0,15 g) se disolvió en metanol (10 ml), se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 M (10 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se evaporó hasta aproximadamente 10 ml, y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M para producir un precipitado blanco. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó, para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0,11 g.
MS APCI (+ve) 419 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 8,31 (1H, m), 7,43 - 7,27 (3H, m), 7,49 (1H, s), 6,03 (1H, d), 4,80 (1H, m), 4,39 (2H, m), 4,14 (1H, m), 3,48 - 3,25 (2H, m), 2,96 (3H, s), 1,07 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
i) metanosulfonato de 2-[(3-clorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-amino}-5-[(metilsulfonil)amino]-4-pirimidinilo
El producto del Ejemplo 3 (0,9 g) se disolvió en AcOH (12 ml), y se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (0,25 g) en agua (2 ml), para dar una disolución azul oscura. Después de 10 min., la mezcla se evaporó y se destiló azeotrópicamente con etanol (x 2). El residuo se disolvió en etanol (50 ml), se añadió AcOH (2 ml) y se calentó a reflujo. Se añadió polvo de cinc (2,0 g) en porciones, y la mezcla se calentó a reflujo durante otros 5 min. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de celita y se evaporó. El residuo se disolvió en DMF (10 ml), se trató con imidazol (0,63 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,35 g), y se agitó durante 24 h. La reacción se paralizó con agua, se extrajo con EtOAc (x 3), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se diluyó en DCM (50 ml), y se trató con diisopropiletilamina (4,4 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,44 ml) durante 1 h antes de añadir H_{2}O (10 ml). Los orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se disolvió en THF (30 ml), se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 M (5 ml), se agitó durante 1 h, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, y se agitó durante otra hora. La mezcla se ajustó hasta pH 7 con bicarbonato de sodio, se extrajo con EtOAc (x 3), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5% de metanol/DCM), para producir el producto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento 0,12 g.
MS APCI (+ve) 497 [M+H]^{+}
RMNH \delta_{(DMSO)} 12,42 (1H, s), 7,50 (1H, s), 6,21 (1H, d), 7,43 - 7,32 (3H, m), 4,42 (2H, m), 4,26 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,43 (2H, m), 1,08 (3H, d).
Ejemplo 7 2-[(3-Clorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol 
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18 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 3 (0,1 g) se disolvió en metanol (10 ml), se añadió Selectfluor^{TM} (0,12 g), y se agitó durante 20 h. La mezcla se evaporó y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5% de metanol/DCM), para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 19 mg. MS APCI (+ve) 344 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,48 (1H, s), 7,40 - 7,29 (3H, m), 6,65 (1H, t), 4,34 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,47-3,28 (2H, m), 1,09 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-hidroxi-6{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-5-carbonitrilo 
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19 
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Se añadió agua (24 mg) y terc-butóxido de potasio (0,15 g) a una disolución del producto del Ejemplo 8 etapa vi) (0,65 g) en tolueno (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 h. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se trató con metanol (50 ml) y ácido clorhídrico (10 ml, 1M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de que se eliminasen los volátiles a vacío, y el residuo se neutralizó mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para producir un sólido amarillo. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/isohexano (1:1) hasta EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0,17 g.
MS APCI (+ve) 394 [M+CH_{3}CN]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,63 (1H, s), 7,31-7,41 (3H, m), 7,14-7,22 (1H, m), 4,80 (1H, t), 4,41-4,60 (2H, m), 4,10-4,40 (1H, m), 3,35 (2H, m), 1,20 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
i) 2-[(2,3-difluorobencil)tio]pirimidin-4,6(1H,5H)-diona
Se añadió hidróxido de sodio (6,1 g) en etanol (20 ml) y agua (20 ml) a una suspensión de 4,6-dihidroxi-2-tiopirimidina en etanol/agua (120 ml/120 ml). A esta disolución se añadió gota a gota bromuro de 2,3-difluorobencilo (28,4 g). La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 h, y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua (200 ml), con isopropanol (20 ml) y se secaron a vacío a 40ºC durante 24 h para producir el compuesto del subtítulo. Rendimiento 31,0 g.
MS APCI (+ve) 271 [M+H]^{+}
ii) 4,6-dicloro-2-[(2,3-difluorobencil)tio]pirimidin-5-carbaldehído
Se añadió gota a gota DMF (12,9 ml) a oxicloruro de fósforo (39,6 ml) a 5ºC. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El producto del Ejemplo 8 etapa i) se añadió en porciones, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se calentó entonces a 100ºC durante 12 h. El residuo se concentró a vacío, y se suspendió en agua/hielo (1:1). El sólido formado se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las capas de EtOAc se lavaron con agua (2 x 100 ml), con salmuera (100 ml), y se secaron (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para producir un sólido amarillo. Éste se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/isohexano (1:9), para producir el compuesto del subtítulo. Rendimiento 5,0 g.
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 10,37 (1H, s), 7,21-7,31 (1H, d), 7,00-7,20 (2H, m), 4,48 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
iii) oxima del 4,6-dicloro-2-[(2,3-difluorobencil)tio]pirimidin-5-carbaldehído
Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,99 g) a una suspensión del producto del Ejemplo 8 etapa ii) (5,0 g) en agua (1,34 ml) y AcOH (21 ml). Esta mezcla se calentó entonces a 60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó entonces alcanzar la temperatura ambiente, y se añadió agua (20 ml) antes de enfriar hasta 0ºC durante 1 h y filtrar después. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con DCM, para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento 1,5 g.
MS APCI (+ve) 351 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
iv) 4,6-dicloro-2-[(2,3-difluorobencil)tio]pirimidin-5-carbonitrilo
El producto del Ejemplo 8 etapa iii) (1,5 g), en cloruro de tionilo (50 ml), se calentó a reflujo durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se recogió en EtOAc (2 x 50 ml) y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del subtítulo. Rendimiento 1,5 g.
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 7,20-7,30 (1H, m), 7,26-7,31 (1H, s), 7,00-7,20 (2H, m), 4,45 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
v) 4-cloro-2-[2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-amino}pirimidin-5-carbonitrilo
Se añadió gota a gota (R)-alaninol (0,96 g) en DMF (5 ml) a 0ºC a una disolución del producto del Ejemplo 8 etapa iv) (1,5 g) en DMF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., y se añadió trietilamina (0,45 g) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla, y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), con salmuera (20 ml), y se secaron (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para dar un sólido amarillo. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna (30% hasta 50% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento 1,10 g.
MS APCI (+ve) 371 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 8,03 (1H, d), 7,31-7,4 (2H, m), 7,13-7,20 (1H, m), 4,77 (1H, t), 4,44 (2H, d), 4,28-4,40 (1H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 1,15 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
vi) 4-[(1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)amino]-6-cloro-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-pirimidin-5-carbonitrilo
Se añadió imidazol (0,20 g) a una disolución del producto del Ejemplo 8 etapa v) (1,10 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (0,45 g) en DMF (10 ml) a 0ºC. Esta disolución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 16 h. A esta mezcla se añadieron imidazol (20 mg) y cloruro de terc-butildimetilsililo (44 mg), y la mezcla se agitó durante 2 h antes de que se añadiese agua (50 ml) y se extrajese con EtOAc (2 x 100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 30 ml), con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y el filtrado se evaporó a vacío para producir un sólido amarillo. Éste se purificó mediante cromatografía en columna (isohexano, y después DCM), para producir el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento 0,90 g.
MS APCI (+ve) 485 (M+H)^{+}.
Ejemplo 9 5-Cloro-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-pirimidinol
20
Se añadió cloruro de sulfurilo (27 \mul) a una disolución del producto del subtítulo del ejemplo 9 etapa ii) (0,1 g) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h. Después se añadió disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (1 ml), y la reacción se agitó durante otras 2 h. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5% de metanol/DCM), para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 50 mg.
MS APCI (+ve) 362 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,53 - 12,36 (1H, m), 7,41 - 7,29 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,32 (1H, d), 4,79 (1H, t), 4,46 (2H, dd), 4,20 (1H, m), 3,48 - 3,31 (2H, m), 1,08 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
i) 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1 R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-pirimidinol
El producto del subtítulo del Ejemplo 1 etapa i) (5,0 g) se disolvió en etanol (100 ml), se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 M (27,4 ml), seguido de bromuro de 2,3-difluorobencilo (5,7 g). La mezcla se agitó durante 1 h, los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5% de metanol/DCM) para producir el producto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento 4,3 g.
MS APCI (+ve) 328 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,41 - 7,28 (2H, m), 7,15 (1H, m), 6,86 - 6,69 (1H, m), 5,10 - 4,93 (1H, m), 4,71 (1H, t), 4,41 (2H, s), 3,40 (1H, m), 3,34 - 3,23 (2H, m), 1,07 (3H, d)
\vskip1.000000\baselineskip
ii) 6-[[(1R)-2-(Acetiloxi)-1-metiletil]amino]-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-pirimidinol
Se añadió gota a gota anhídrido acético (0,9 ml) a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 9 etapa i) (2,8 g), piridina (1,6 ml) y DMAP (0,1 g) en AcOH (30 ml). Se añadieron dos porciones más de anhídrido acético (0,9 ml), y la mezcla se agitó durante 20 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5% de metanol/DCM) para producir el producto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento 3,0 g.
MS APCI (+ve) 370 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 11,60 - 11,37 (1H, m), 7,41 - 7,28 (2H, m), 7,16 (1H, m), 7,06 - 6,95 (1H, m), 5,07 (1H, s), 4,42 (2H, s), 3,96 (2H, d), 1,99 (3H, s), 1,11 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-yodo-4-pirimidinol
21
Se añadió N-yodosuccinamida (0,34 g) a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 9 etapa i) (0,5 g) en AcOH (10 ml), y se agitó durante 2 h. El AcOH se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5% de metanol/DCM) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0,42 g.
MS APCI (+ve) 453 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,42 - 12,31 (1H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,18 (1H, m), 5,79 (1H, d), 4,91 (1H, t), 4,47 (2H, dd), 4,15 (1H, m), 3,46 - 3,39 (2H, m), 1,08 (3H, d).
Ejemplo 11 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-([(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-nitro-4-pirimidinol
22
Se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 M (1 ml) a una disolución del producto del Ejemplo 11 etapa i) en metanol (10 ml), y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml), y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M (2 ml) para dar un precipitado rojo. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para producir el producto del título como un sólido rojo. Rendimiento 0,15 g. MS APCI (+ve) 453 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,77 (1H, s), 9,63 (1H, d), 7,47 - 7,29 (2H, m), 7,21 (1H, m), 5,09 (1H, t), 4,55 (2H, dd), 4,40 (1H, m), 3,49 (2H, m), 1,14 (3H, d)
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
i) 6-[[(1R)-2-(Acetiloxi)-1-metiletil]amino]-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-5-nitro-4-pirimidinol
Se añadió gota a gota una disolución 0,5 M de tetrafluoroborato de nitronio en sulfolano (6,9 ml) a una disolución del producto del Ejemplo 9 etapa ii) (1,0 g) en acetonitrilo (30 ml), y la mezcla se agitó durante 20 h. El acetonitrilo se evaporó a vacío, y la disolución que queda se diluyó con agua (150 ml) para dar un precipitado de color lila. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó para producir el producto del subtítulo como un sólido de color lila. Rendimiento 0,85 g.
MS APCI (+ve) 415 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,84 (1H, s), 9,47 (1H, d), 7,45 - 7,29 (2H, m), 7,20 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,19 - 4,06 (2H, m), 1,99 (3H, s), 1,20 (3H, d).
Ejemplo 12 2-[[(3-Clorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-4-pirimidinol
23
El producto del Ejemplo 3 (0,12 g), piridina (50 \mul) y 1,3,4-tiadiazol-2-tiol (0,18 g) se disolvieron en DMF (3 ml), y se añadió bromo gota a gota (18 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa (95-75% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo), para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0,15 g.
MS APCI (+ve) 442 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,47 (1H, s), 9,36 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,43 - 7,32 (3H, m), 7,09 (1H, d), 4,77 (1H, t), 4,45 (2H, dd), 4,31 (1H, m), 3,47 - 3,28 (2H, m), 1,06 (3H, d).
Ejemplo 13 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1H-imidazol-2-iltio)-4-pirimidinol
24
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (0,1 g), piridina (0,15 ml) y 1H-imidazol-2-tiol (0,15 g) se disolvieron en DMF (1 ml), y se añadió bromo (15 \mul) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo), para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 90 mg. MS APCI (+ve) 426 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,41 - 7,30 (2H, m), 7,18 (1H, m), 7,02 - 6,86 (2H, m), 6,75 (1H, d), 5,02 - 4,88 (1H, m), 4,48 (2H, dd), 4,21 (1H, m), 3,45 - 3,25 (2H, m), 1,06 (3H, d).
Ejemplo 14 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-5-[[2-(dimetilamino)-etil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-pirimidinol
25
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg), piridina (75 \mul) y 2-(dimetilamino)etanotiol (85 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 30 mg. MS APCI (+ve) 431 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,42 - 7,29 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,64 (1H, d), 4,96 - 4,75 (1H, m), 4,45 (2H, dd), 4,17 (1H, m), 3,61 - 3,22 (2H, m), 2,93 - 2,58 (4H, m), 2,51 (6H, s), 1,10 (3H, d).
Ejemplo 15 1-[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]-4-(1H)-piridintiona
26
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg), piridina (75 \mul) y 4-piridintiol (75 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 5 mg.
MS APCI (+ve) 437 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 8,35 (2H, d), 7,42 - 7,34 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,14 (2H, d), 7,02 (1H, d), 4,54 (2H, dd), 4,51 (1H, m), 3,79 - 3,65 (2H, m), 1,06 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(4-piridiniltio)-4-pirimidinol
27
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg), piridina (75 \mul) y 4-piridintiol (75 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 31 mg.
MS APCI (+ve) 437 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 8,28 (2H, d), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,98 (2H, d), 4,75 (1H, m), 4,44 (2H, dd), 4,15 (1H, m), 3,40 - 3,25 (2H, m), 1,01 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-pirimidinol
28
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg), piridina (75 \mul) y 1H-1,2,4-triazol-3-tiol (61 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 32 mg. MS APCI (+ve) 427 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,44 - 12,06 (1H, m), 7,41 - 7,32 (2H, m), 7,20 (1H, m), 6,68 - 6,49 (1H, m), 4,87 - 4,73 (1H, m), 4,50 (2H, dd), 4,23 (1H, m), 3,45 - 3,26 (2H, m), 1,04 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-4-piri- midinol
29
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg), piridina (75 \mul) y 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (69 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 42 mg.
MS APCI (+ve) 441 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,33 (1H, s), 8,51 (1H, s), 7,41 - 7,28 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,75 (1H, d), 4,88 (1H, t), 4,47 (2H, dd), 4,19 (1H, m), 3,47 -3,26 (2H, m), 1,07 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 5-[(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiol]-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-pirimidinol
30
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg), piridina (75 \mul) y 5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (70 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 23 mg.
MS APCI (+ve) 442 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,43 - 7,29 (2H, m), 7,19 (1H, m), 6,46 (1H, d), 6,06 - 5,89 (2H, m), 4,83 (1H, t), 4,47 (2H, dd), 4,17 (1H, m), 3,46 - 3,25 (2H, m), 1,04 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[5-(4-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tio]-4-pirimidinol
31
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg), piridina (75 \mul) y 5-(4-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-tiol (50 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 10 mg.
MS APCI (+ve) 505 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,49 (1H, s), 8,81 (2H, d), 7,83 (2H, d), 7,43 - 7,34 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,03 (1H, d), 4,75 (1H, t), 4,54 (2H, dd), 4,33 (1H, m), 3,47 - 3,26 (2H, m), 1,06 (3H, d).
Ejemplo 21 [[2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-AcOH de etilo
32
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (0,5 g), piridina (0,75 ml) y 5-(4-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-tiol (0,66 ml) se disolvieron en DMF (5 ml), y se añadió bromo (75 \mul), y se agitó durante 1 h. La mezcla se paralizó con agua, se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5% de metanol/EtOAc) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0,25 g.
MS APCI (+ve) 446 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,22 (1H, s), 7,41 - 7,29 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,51 (1H, d), 4,85 (1H, t), 4,47 (2H, dd), 4,15 (1H, m), 3,98 (2H, q), 3,47 - 3,26 (2H, m), 3,31 (2H, dd), 1,09 (3H, t), 1,08 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 2-[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-N-metil-ace- tamida
33
El producto del Ejemplo 21 (0,1 g) se disolvió en etanol (10 ml), se añadió metilamina acuosa al 40% (2 ml), y la mezcla se agitó durante 20 h. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0,1 g.
MS APCI (+ve) 431 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 8,27 (1H, s), 7,40 - 7,29 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,79 (1H, d), 4,79 (1H, t), 4,46 (2H, dd), 4,17 (1H, m), 3,47 - 3,30 (2H, m), 3,16 (2H, s), 2,55 (3H, d), 1,08 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 2-[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-N-[2-(dime- tilamino)etil]-acetamida
34
El producto del Ejemplo 21 (50 mg) se disolvió en etanol (10 ml), se añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,5 ml), y la mezcla se agitó durante 48 h. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 30 mg. MS APCI (+ve) 488 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 8,52 (1H, s), 7,39 - 7,29 (2H, m), 7,16 (1H, m), 6,63 (1H, d), 4,90 - 4,70 (1H, m), 4,43 (2H, dd), 4,13 (1H, m), 3,47 - 3,25 (2H, m), 3,13 (2H, q), 2,30 (2H, t), 2,16 (2H, s), 1,09 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 1-[[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]acetil]-pipe- razina 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 21 (50 mg) se disolvió en metanol (10 ml), se añadió piperazina (0,5 ml), y la mezcla se calentó a 40ºC durante 20 h. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 20 mg.
MS APCI (+ve) 486 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,39 - 7,29 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,56 (1H, d), 4,88 - 4,77 (1H, m), 4,45 (2H, dd), 4,11 (1H, m), 3,46 - 3,27 (6H, m), 3,42 (2H, s), 2,69 - 2,53 (4H, m), 1,07 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(4-metil-2-oxazolil)tiol-4-pirimidinol 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 9 etapa i) (50 mg), piridina (75 \mul) y 4-metil-2-oxazoltiol (69 mg) se disolvieron en DMF (0,5 ml), y se añadió bromo (7,5 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de purificarla directamente mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 21 mg. MS APCI (+ve) 439 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,71 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,42 - 7,30 (3H, m), 4,77 (1H, t), 4,38 (2H, dd), 4,22 (1H, m), 3,45 - 3,24 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,05 (3H, d).
Ejemplo 26 2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)tio]-4-pirimidinol
37
El producto del Ejemplo 5 (0,2 g) se disolvió en etanol (10 ml), se añadió borohidruro de sodio (20 mg), y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadió entonces disolución 1 M de hidróxido de sodio (2 ml), seguido de 3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (62 mg). La mezcla se agitó durante 2 h, se acidificó con ácido clorhídrico al 10%, se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, con una elución en gradiente en acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02 M (95% hasta 25% de fase acuosa, Ex-Terra), para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 20 mg.
MS APCI (+ve) 442 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,21 (1H, s), 9,47 (1H, s), 7,41 - 7,27 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,18 (1H, m), 4,79 (1H, t), 4,44 (2H, dd), 4,06 (1H, m), 3,84 (2H, dd), 3,38 - 3,23 (2H, m), 0,94 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[(1R)-1,2-dihidroxietil]amino}-6-hidroxipirimidin-5-carboxamida
38
Se añadió etanol (5 ml), agua (5 ml) e hidróxido de potasio (0,50 g) al producto del título del Ejemplo 8 (0,230 g). La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 16 h. A la mezcla de reacción se añadió más hidróxido de potasio (1,0 g) a intervalos, y el reflujo de la reacción se continuó durante otras 24 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 20 ml), con salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El material se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc, para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 5 mg.
MS APCI (+ve) 371 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 12,35 (1H, bs), 10,55 (1H, bs), 9,10 (1H, bs), 7,23-7,40 (2H, m) 7,14-7,22 (1H, m), 7,01 (1H, m), 4,86 (1H, t), 4,40-4,50 (2H, dd), 4,15-4,25 (1H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 1,08 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-4-ol
39
Se añadió etanol (5 ml), hidrocloruro de hidroxilamina (0,11 g) y etóxido de sodio (0,1 g) al producto del título del Ejemplo 8 etapa vi) (0,25 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó, y al residuo se añadieron tolueno (10 ml), anhídrido acético (50 mg) y trietilamina (0,10 g). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se recogió en metanol (20 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 M (10 ml). Se agitó durante 30 min. antes de que se evaporase el disolvente. El residuo se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml), con salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El material se purificó mediante HPLC de fase inversa (95-25% de hidróxido de amonio 0,02 M/acetonitrilo) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 4 mg.
MS APCI (+ve) 410 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD)} 7,20-7,30 (1H, m) 6,99-7,08 (2H, m), 4,32-4,48 (2H + 1H, m), 3,4-3,58 (2H, m), 2,51-2,55 (3H, bs), 1,12 (3H, d).
Ejemplo 29 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-(1,3-oxazol-5-il)pirimidin-4-ol
40
Se añadió metanol (10 ml), isocianuro de p-toluensulfonilmetilo (0,18 g) y carbonato de potasio (0,13 g) al producto del subtítulo del Ejemplo 29 etapa iii) (0,48 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con ácido clorhídrico (1 M, 10 ml) y metanol (30 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El disolvente se evaporó, y el residuo se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se lavó con carbonato de sodio saturado (10 ml), con salmuera (20 ml) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó, y el residuo, diluido en DCM (10 ml), se trató con dietilamina (0,50 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (79 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de que el disolvente se evaporase y el residuo se suspendiese en ácido clorhídrico acuoso (50 ml) y se extrajese con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar un semisólido azul. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa, con una elución en gradiente en acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02M (95% hasta 25% de fase acuosa, Ex-Terra), para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 6 mg.
MS APCI (+ve) 395 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD)} 8,30 (1H, s), 7,58 (1H, s),7,30-7,41 (1H, m),7,09-7,30 (2H, m) 4,40-4,70 (2H + 1H, m), 3,7-3,85 (2H, m), 3,61-3,64 (1H, m), 1,21 (3H, d).
Los intermedios de los compuestos anteriores se prepararon según lo siguiente:
i) 4-cloro-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-amino}-pirimidin-5-carbaldehído
Se añadió gota a gota una disolución de (R)-alaninol (1,12 g) en DMF al producto del subtítulo del Ejemplo 8 etapa ii) (5,0 g) y trietilamina (2,1 ml) a -5ºC. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 h. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla, los orgánicos se extrajeron con EtOAc (2 x 250 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 50 ml), con salmuera (2 x 50 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento 6,40 g.
MS APCI (+ve) 374 [M+H]^{+}
ii) 4-[((1R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)amino]-6-cloro-2-[(2,3-difluorobencil)-tio]pirimidin-5-carbaldehído
Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (2,40 g), a -10ºC en porciones, a una disolución del producto del subtítulo de la etapa i) (5,60 g) en DMF. A esta mezcla se añadió entonces imidazol en porciones. La mezcla se agitó entonces a 0ºC durante 2 h antes de paralizarla con agua en exceso. La mezcla se extrajo entonces con EtOAc (2 x 250 ml), los orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 300 ml) y con salmuera (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y el sólido se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
(10% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento 5,57 g.
MS APCI (+ve) 489 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 7,20-7,25 (1H, m), 6,97-7,10 (2H, m), 4,40 (3H, m), 3,61-3,63 (2H, m), 1,21 (3H, d), 0,91 (9H, s), 0,05 (6H, s).
iii) 4-(aliloxi)-6-[((1R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)amino]-2-[(2,3-difluorobencil)tio]pirimidin-5- carbaldehído
Al producto del subtítulo de la etapa ii) (1,0 g) en tolueno se añadieron alcohol alílico (0,23 g), hidróxido de sodio (0,16 g) y cloruro de benciltrietilammonio (10 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de que se añadiese disolución de hidróxido de sodio (10 ml, 1 M) y los orgánicos se extrajesen con EtOAc (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento 1,0 g.
MS APCI (+ve) 510 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 10,14 (1H, s), 9,30 (1H, d), 7,20-7,25 (1H, m), 6,96-7,15 (2H, m), 5,96-6,08 (1H, m), 5,33-5,36 (1H, m), 5,24-5,28 (1H, m), 4,85-4,95 (2H, m) 4,38-4,40 (3H, m), 3,60-3,62 (2H, m), 1,21 (3H, d), 0,87 (9H, s), 0,01 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[(1R)-1,2-dihidroxietil]-amino}-6-hidroxi-N,N-dimetilpirimidin-5-carboxamida 
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41 
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Al producto del subtítulo del Ejemplo 30 etapa vii) (0,20 g) en tolueno (2 ml) se añadieron agua (13 mg) y terc-butóxido de potasio (84 mg). La mezcla se calentó entonces a reflujo durante 3 h antes de que se añadiesen más agua (20 mg) y terc-butóxido de potasio (84 mg) y se mantuviese la calefacción durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó en metanol (20 ml) y ácido clorhídrico acuoso (5 ml). Cuando la reacción estuvo terminada, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se diluyó en EtOAc (100 ml) y ácido clorhídrico acuoso (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), con salmuera (20 ml), y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar el producto bruto. Este residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, con una elución en gradiente en acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02M (95% hasta 25% de fase acuosa, Ex-Terra), para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 15 mg.
MS APCI (+ve) 399 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,23-7,33 (2H, m) 7,13-7,19 (1H, m), 6,81 (1H, m), 4,40-4,58 (2H, m), 4,05-4,21 (1H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 2,80 (6H, 2s), 1,25 (3H, d).
Los intermedios para los compuestos anteriores se prepararon según lo siguiente:
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i) 2,4,6-tricloropirimidin-5-carbaldehído
Se añadió DMF (44,5 g) gota a gota a oxicloruro de fósforo (329 g) a 0ºC para dar una suspensión. Ésta se agitó a 20ºC durante 2 h, y se añadió pirimidin-2,4,6-triol (30 g) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después se calentó a 100ºC durante 12 h. El oxicloruro de fósforo se eliminó a vacío, y el residuo se vertió sobre hielo. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (100 ml). El sólido se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml), con salmuera (100 ml), y se secaron (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento
20,0 g.
GC-MS 209 [M^{+}].
ii) Cloruro de 2,4,6-tricloropirimidin-5-carbonilo
Al producto del subtítulo de la etapa i) (5,0 g) en dicloroetano (25 ml) se añadió aza-bis-isobutironitrilo (25 mg), y la mezcla se calentó hasta 60ºC. Se añadió entonces cloruro de sulfurilo (3,67 g), y la reacción se calentó a 75ºC durante 4 h. Se añadió la misma cantidad de aza-bis-isobutironitrilo (4x25 mg) y cloruro de sulfurilo (4x3,36 g) durante 4 días en cada intervalo diario. El disolvente se evaporó para dar un aceite amarillo, que se destiló a presión reducida para producir el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento 5,8 g.
GC-MS 245 [M^{+}].
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iii) 2,4,6-tricloro-N,N-dimetilpirimidin-5-carboxamida
Se añadió dimetilamina (1,00 ml, 40% acuosa) gota a gota a una disolución del producto del subtítulo de la etapa ii) (2,0 g) en DCM (20 ml) y bicarbonato de sodio (1,36 g) en agua (20 ml), a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de que se añadiese DCM (40 ml) y se separase la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), con salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el disolvente se vaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/isohexano (1:1)) para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino. Rendimiento 1,9 g.
MS APCI (+ve) 255 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 3,18 (3H, s), 2,96 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
iv) 2,4-dicloro-6-{[(1R)-1,2-dihidroxietil]amino}-N,N-dimetilpirimidin-5-carboxamida
Se añadió gota a gota (R)-alaninol (0,46 g) en DMF (20 ml) al producto del subtítulo de la etapa iii) (1,60 g) a -5ºC. A esta mezcla se añadió trietilamina (0,63 g), la mezcla se dejó volver hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 h. Se añadió agua (60 ml) y EtOAc (2 x 200 ml) a la mezcla. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), con salmuera (30 ml), y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar un sólido amarillo. Éste se cromatografió usando EtOAc como eluyente, para producir el compuesto del subtítulo. Rendimiento 1,07 g.
MS APCI (+ve) 294 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CDl3)} 5,90-5,97 (1H, m), 4,31-4,40 (1H, m), 3,73-3,77 (1H, m), 3,57-3,73 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,03 (3H, s), 1,26 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
v) 4-[((1R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-hidroxietil)amino]-2,6-dicloro-N,N-dimetilpirimidin-5-carboxamida
A una disolución del producto del subtítulo de la etapa iv) (0,50 g) en DMF (10 ml) se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (0,51 g) a -10ºC en porciones. A esta mezcla se añadió entonces imidazol en porciones. La mezcla se agitó entonces a 0ºC durante 1 h, y se dejó volver a la temperatura ambiente, y se agitó durante 16 h. La mezcla se paralizó con agua, y se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 20 ml) y con salmuera (3 x 20 ml), la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y el sólido se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/isohexano (1:1), para producir el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento 1,0 g.
MS APCI (+ve) 407 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 6,00 (1/2H, d), 5,90 (1/2H, d), 4,20-4,40 (1H, m), 3,50-3,61 (2H, m), 3,10 (3H, s), 2,97 (3H, s),1,22-1,28 (3H, m), 0,89-0,90 (9H, d), 0,01-0,06 (6H, m).
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vi) (3,4-difluorofenil)metanotiol
Se añadió tiourea (5,0 g) a una disolución de bromuro de 3,4-difluorobencilo (13,6 g) en etanol (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h antes de eliminar los volátiles a vacío. El sólido bruto se suspendió en disolución acuosa de hidróxido de sodio (1,6M, 110 ml), y se calentó a reflujo durante 3 h antes de dejar enfriar hasta la temperatura ambiente. La reacción se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, y los orgánicos se extrajeron con éter (200 ml). La capa orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml), con salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío para proporcionar el producto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento 11,1 g.
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 7,00-7,11 (3H, m), 3,78 (2H, d), y 1,90 (1H, t)
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vii) 4-[((1R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-hidroxietil)amino]-6-cloro-2-[(2,3-difluorobencil)tio]-N,N-dimetil- pirimidin-5-carboxamida
Al producto del subtítulo de la etapa v) (0,9 g) en metanol (10 ml) se añadió el producto del subtítulo de la etapa vi) (0,35 g) y trietilamina (0,22 g) a 0ºC. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 días. A la mezcla de reacción se añadió más 3,4-difluorobenciltiol (35 mg) y trietilamina (22 mg), y se agitó durante 24 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/isohexano (1:1)) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido. Rendimiento 0,45 g. MS APCI (+ve) 532 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 7,25 (1H, m), 6,95-7,10 (2H, m), 5,81 (1/2H, d), 5,70 (1/2H, d), 4,30-4,40 (2H, dd), 4,15-4,30 (1H, m), 3,50-3,61 (2H, m), 3,10 (3H, s), 2,97 (3H, s), 1,10-1,20 (3H, m), 0,92 (9H, d), 0,01-0,06 (6H, m).
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Ejemplo 31 2-[(2,3-difluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-ol
42
Al producto del subtítulo procedente del Ejemplo 9 etapa i) (0,85 g) en metanol (20 ml) se añadió Selectfluor^{TM} (1,01 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días antes de que los sólidos se filtrasen y el disolvente se eliminase a presión reducida. El residuo se diluyó en EtOAc (10 ml), y se añadió ácido clorhídrico (1 M, 20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió EtOAc (50 ml), y la capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2 x 20 ml), con salmuera (20 ml), y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad para dar un sólido amarillo, el cual se cromatografió, eluyendo con EtOAc hasta 2% de metanol/EtOAc, para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento 0,12 g. MS APCI (+ve) 346 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,31-7,37 (2H, m) 7,13-7,19 (1H, m), 6,68 (1H, br. s), 4,69 (1H, t), 4,39-4,50 (2H, m),4,08-4,15 (1H, m), 3,31-3,39 (1H, m), 2,29-3,39 (1H, m), 1,07 (3H, d).
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Ejemplo 32 2-[(3,4-difluorobencil)tio]-5-fluoro-6-1[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-ol
43
Al producto del subtítulo de la etapa i) (0,38 g) en metanol (10 ml) se añadió Selectfluor^{TM} (0,45 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días antes de que el disolvente se eliminase a presión reducida y el residuo se extrajese con metanol (3 x 100 ml). El residuo se diluyó en EtOAc (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1M, 20 ml), con agua (2 x 20 ml), con salmuera (20 ml), y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad para dar un sólido amarillo que se cromatografió eluyendo con EtOAc hasta 2% de metanol/EtOAc, para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento 25 mg.
MS APCI (+ve) 346 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,45-7,50 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m) 7,27-7,33 (1H, m), 6,65 (1H, br, s), 4,69 (1H, t), 4,29-4,36 (2H, m), 4,08-4,15 (1H, m), 3,40-3,45 (1H, m), 3,32-3,33 (1H, m), 1,07 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) 2-[(3,4-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-ol
Al producto del subtítulo del Ejemplo 1 etapa i) (5,45 g) se añadió etanol (100 ml) e hidróxido de sodio (1,30 g, 33 ml), y se agitó durante 10 min antes de añadir bromuro de 3,4-difluorobencilo (6,70 g) y agitar durante 16 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó en EtOAc (2 x 200 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso hasta pH <4. La capa orgánica se lavó con salmuera (40 ml) y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/metanol (5%), para dar el producto del subtítulo como un aceite. Rendimiento 0,38 g.
MS APCI (+ve) 328 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,48-7,53 (1H, m), 7,30-7,40 (1H, m) 7,27-7,30 (1H, m), 6,77 (1H, br, s), 4,98 (1H, br, s), 4,71 (1H, t), 4,31 (2H, s), 3,40-3,45 (1H, m), 3,25-3,29 (1H, m), 1,07 (3H, d).
Ejemplo 33 2-[(3-fluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-ol
44
Al producto del subtítulo de la etapa i) en metanol (20 ml) se añadió Selectfluor^{TM} (0,69 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. El disolvente se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad, y el residuo se cromatografió, eluyendo con EtOAc hasta 5% de metanol/EtOAc, para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento 35 mg.
MS APCI (+ve) 328 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,31-7,37 (1H, m) 7,23-7,26 (2H, m), 7,05-7,10 (1H, m), 6,65 (1H, br, s), 4,69 (1H, t), 4,31-4,40 (2H, m), 4,08-4,15 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,36-3,40 (1H, m), 1,07 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) 2-[(3-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-ol
Al producto del subtítulo del Ejemplo 1 etapa i) (3,12 g) se añadió etanol (100 ml) e hidróxido de sodio (20 ml, 1 M), y se agitó durante 10 min. A esta mezcla se añadió bromuro de 3-fluorobencilo (2,83 g), y se agitó durante 16 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó en EtOAc (2 x 200 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso hasta pH <4. La capa orgánica se lavó con salmuera (40 ml) y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/metanol (5%) para dar el producto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento 0,50 g.
MS APCI (+ve) 310 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,32-7,40 (1H, m), 7,25-7,27 (2H, m), 7,04-7,09 (1H, m), 6,77 (1H, br, s), 4,71 (1H, t), 4,30-4,40 (2H, m), 3,20-3,45 (2H, m), 1,07 (3H, d).
Ejemplo 34 2-[(4-fluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-ol
45
Al producto del subtítulo de la etapa i) (0,55 g) en metanol (10 ml) se añadió Selectfluor^{TM} (0,25 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El material resultante se cromatografió, eluyendo con 5% de metanol/EtOAc, para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento 15 mg.
MS APCI (+ve) 328 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,42-7,46 (2H, m) 7,10-7,20 (2H, m), 6,65 (1H, br, s), 4,69 (1H, t), 4,31-4,40 (2H, m),4,10-4,20 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 1,07 (3H, d).
El intermedio para este compuesto se preparó según lo siguiente.
i) 2-[(4-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-amino}pirimidin-4-ol
Al producto del subtítulo del Ejemplo 1 etapa i) (3,12 g) se añadió etanol (100 ml) e hidróxido de sodio (0,68 g), y se agitó durante 10 min. A esta mezcla se añadió bromuro de 4-fluorobencilo (2,83 g), y se agitó durante 16 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó en EtOAc (2 x 200 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso hasta pH <4. La capa orgánica se lavó con salmuera (40 ml) y se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol/EtOAc para dar el producto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento 0,20 g.
MS APCI (+ve) 310 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 7,43-7,47 (2H, m) 7,10-7,16 (2H, m), 6,77 (1H, br, s), 4,95 (1H, br, s), 4,71 (1H, t), 4,33 (2H, s), 3,24-3,45 (2H, m),1,09 (3H, d).

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un grupo seleccionado de carbociclilo C_{3-7}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}; en la que el grupo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, nitrilo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, fenilo o heteroarilo; en los que fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1-6} y trifluorometilo;
\quad
en la que R^{2} es carbociclilo C_{3-7}, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de:
(a)
fluoro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
(b)
un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, S, -NR^{8}, y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3} o fluoro; o
(c)
fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1-6} y trifluorometilo;
\quad
o R^{2} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, en el que el grupo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, di(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)amino, N-alquil C_{1-6}-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9};
\quad
en la que R^{3} es hidrógeno o R^{2};
\quad
R^{4} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6} y fenilo, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13};
\quad
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6} y fenilo, en los que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16} y NR^{15}SO_{2}R^{16}, o
\quad
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular heterocíclico saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, en los que el sistema anular puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halo, -NR^{15}R^{16} y -OR^{17});
\quad
R^{10} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6} o fenilo, en el que el grupo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16}; y
\quad
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo;
\quad
X es hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13}), -NR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, tio, tiociano, tioalquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{17}, -COOR^{7}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{5}R^{6}), -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, o un grupo seleccionado de carbociclilo C_{3-7}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9}; o un grupo fenilo, heteroarilo, tiofenilo, tioheteroarilo, aminoheteroarilo, y tio-alquil C_{1-6}-heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1-6}, fenilo, heteroarilo o trifluorometilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que R^{1} es alquilo C_{1-8} sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo, en el que fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, -OR^{4}, -SR^{10}, alquilo C_{1-6} y trifluorometilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que R^{2} es alquilo C_{1-8} sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, di(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)amino, N-alquil C_{1-6}-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9}; y en el que R^{3} es hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que X es hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, tio, tiociano, -CONR^{5}R^{6}, tioalquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, -OR^{17}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{5}R^{6}), -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1-8} (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y -NR^{8}SO_{2}R^{9}), heteroarilo, tioheteroarilo, o tio-alquil C_{1-6}-heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1-6}, o trifluorometilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que R^{1} es bencilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo, metoxi, metilo y trifluorometilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que R^{2} es alquilo C_{1-4} sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino, y di(alquil C_{1-6})amino; y R^{3} es hidrógeno.
8. Un compuesto según la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que X es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, tiociano, -NR^{8}SO_{2}R^{9} (en el que R^{8} es hidrógeno, y R^{9} es metilo), tioimidazolilo, tiotriazolilo, -CONH_{2}, -CONMe_{2} o ciano.
9. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
2-(Benciltio)-5-cloro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
2-[(3-Clorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
5-Cloro-2-[(3-clorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino}-4-pirimidinol,
Tiocianato de 2-[(3-clorobencil)tio]-4-hidroxi-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-pirimidinilo,
N-(2-[(3-Clorobencil)tio]-4-hidroxi-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-pirimidinil)-metanosulfonamida,
2-[(3-Clorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-4-pirimidinol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-hidroxi-6(1 1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo,
5-Cloro-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-yodo-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-nitro-4-pirimidinol,
2-[[(3-Clorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1H-imidazol-2-iltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-5-[[2-(dimetilamino)etil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-pirimidinol,
1-[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]-4(1H)-piridin-
tiona,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(4-piridiniltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-4-pirimidinol,
5-[(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-4-
pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[5-(4-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]
tio]-4-pirimidinol,
[[2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-AcOH de etilo,
2-[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-N-metil-
acetamida,
2-[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]-N-[2-(di-
metilamino)etil]-acetamida,
1-[[[2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-4-hidroxi-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-pirimidinil]tio]acetil]-
piperazina,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(4-metil-2-oxazolil)tio]-4-pirimidinol,
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)tio]-4-pirimidinol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[(1R)-1,2-dihidroxietil]amino}-6-hidroxipirimidin-5-carboxamida,
2[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-4-ol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-5-(1,3-oxazol-5-il)pirimidin-4-ol,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-4-{[(1R)-1,2-dihidroxietil]amino}-6-hidroxi-N,N-dimetilpirimidin-5-carboxamida,
2-[(2,3-difluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-ol,
2-[(3,4-difluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-ol,
2-[(3-fluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-ol,
o
2-[(4-fluorobencil)tio]-5-fluoro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-ol
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
10. Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como un medicamento.
11. Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, o soriasis.
12. Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como un medicamento para el tratamiento de cáncer.
13. Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como un medicamento para el tratamiento de COPD.
14. El uso de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
15. El uso de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, o soriasis.
16. El uso de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (1) como se define anteriormente, que comprende:
(a) tratar un compuesto de fórmula (2):
47
\quad
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), con electrófilos adecuados,
\quad
y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v), en cualquier orden:
i)
eliminar cualesquiera grupos protectores;
ii)
convertir el compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1),
iii)
formar una sal;
iv)
formar un profármaco,
v)
formar un éster hidrolizable in vivo; o
(b) cuando X es 1,3-oxazol-5-ilo, tratar un compuesto de fórmula (4):
48
\quad
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es -CHO, e Y es hidróxido protegido, con isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo e hidróxido de potasio en metanol a reflujo,
\quad
y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v), en cualquier orden:
i)
eliminar cualesquiera grupos protectores;
ii)
convertir el compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1),
iii)
formar una sal;
iv)
formar un profármaco,
v)
formar un éster hidrolizable in vivo; o
(c) cuando X es CN, tratar un compuesto de fórmula (4):
49
\quad
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es CN, e Y es halógeno, mediante tratamiento con terc-butóxido de potasio en tolueno acuoso a reflujo,
\quad
y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v), en cualquier orden:
i)
eliminar cualesquiera grupos protectores;
ii)
convertir el compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1),
iii)
formar una sal;
iv)
formar un profármaco,
v)
formar un éster hidrolizable in vivo; o
(d) cuando X es -CONR^{5}R^{6},
c) tratando un compuesto de fórmula (4):
50
\quad
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (1), X es -CONR^{5}R^{6}, e Y es halógeno, con una base adecuada,
\quad
y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v), en cualquier orden:
i)
eliminar cualesquiera grupos protectores;
ii)
convertir el compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1),
iii)
formar una sal;
iv)
formar un profármaco,
v)
formar un éster hidrolizable in vivo.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, en asociación con otro agente farmacéutico.
20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19, para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, o soriasis.
21. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19, para el tratamiento de cáncer.
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