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ES2290454T3 - Profarmacos de cianoguanidina. - Google Patents

Profarmacos de cianoguanidina. Download PDF

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ES2290454T3
ES2290454T3 ES03722311T ES03722311T ES2290454T3 ES 2290454 T3 ES2290454 T3 ES 2290454T3 ES 03722311 T ES03722311 T ES 03722311T ES 03722311 T ES03722311 T ES 03722311T ES 2290454 T3 ES2290454 T3 ES 2290454T3
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ES
Spain
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cyano
tert
butoxycarbonyl
compound
halogen
Prior art date
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ES03722311T
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English (en)
Inventor
Ernst Torndal Binderup
Tore Duvold
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Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharma AS
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que X1 es un radical divalente derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, nitro, amino o ciano; X2 es un enlace; un radical divalente derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino; un heteroarileno o un radical divalente derivado de un hidrocarburo heterocíclico no aromático, todos ellos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de radical divalente de un hidrocarburo no aromático lineal, ramificado y/o cíclico, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino; X3 es un radical divalente derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino, con la condición de que cuando n es cero, X3 puede ser también un enlace; Y1 es un enlace, O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-C(O) o C(O)-NH; Y2 es un enlace, un radical éter divalente (R''-O-R''''), un radical amino divalente (R''-N-R''''), O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-C(O), C(O)-NH, SO2-N(R'') o N(R'')-SO2, en los que R'' y R'''' son independientemente radicales divalentes derivados de un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene hasta 4 átomos de carbono.

Description

Profármacos de cianoguanidina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos profármacos del tipo de las piridilcianoguanidinas y a su inclusión en composiciones farmacéuticas, así como a su uso en la fabricación de medicamentos.
Antecedentes de la invención
Las piridilcianoguanidinas, como el pinacidil, N-1,2,2,-trimetilpropil-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina, se descubrieron originalmente como abridores del canal de potasio y, por consiguiente, se desarrollaron como agentes hipertensivos. La sustitución de la cadena lateral del pinacidil por cadenas laterales más largas que contienen arilo origina una pérdida de la actividad antihipertensiva pero, por otro lado, se encontró que dichos compuestos mostraban actividad antitumoral tras su administración oral en un modelo de ratas con tumores Yoshida de ascitis.
Se han descrito diferentes clases de piridilcianoguanidinas con actividad antiproliferativa, por ejemplo, en los documentos EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 02/42265, WO 00/61559, WO 98/54145, WO 00/61559 y WO 00/61561. Las relaciones estructura-actividad de dichos compuestos se discuten en C. Schou et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 7 (24), 1997, pág. 3.095-3.100, en el que se ensayó in vitro el efecto antiproliferativo de una serie de piridilcianoguanidinas en diferentes líneas de células de cáncer humano de pulmón y mama así como en fibroblastos humanos normales. También se ensayaron in vivo los compuestos en ratones desnudos con un xenoinjerto de tumor de cáncer de pulmón humano. Basándose en el análisis de las relaciones actividad-estructura, se seleccionó un compuesto específico, N-[6-(4-clorofenoxi)hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina, por su elevada actividad antiproliferativa in vitro y su potente actividad antitumoral en el modelo de ratón desnudo.
P-J. V. Hjarnaa et al., Cancer Res., 59, 1999, pág. 5.751-5.757, describen los resultados de otros ensayos del compuesto N-[6-(4-clorofenoxi)hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina en ensayos in vitro e in vivo. El compuesto exhibe una potencia in vitro comparable a la de los agentes citostáticos de referencia daunorrubicina y paclitaxel mientras que muestra una actividad antiproliferativa considerablemente menor en células endoteliales humanas normales. En ensayos in vivo usando ratones transplantados con células de tumores humanos, el compuesto mostró actividad antitumoral sustancial, también contra células de tumores resistentes a fármacos anticancerosos convencionales, como el paclitaxel.
Resumen de la invención
Aunque, como se ha indicado anteriormente, las piridilcianoguanidinas son agentes antitumorales prometedores con un perfil de actividad extremadamente interesante, son muy lipófilas y, en consecuencia, compuestos apenas solubles y, como tales, generalmente sólo están disponibles para administración oral. Sin embargo, muchos pacientes de cáncer están en un estado gravemente debilitado como resultado de su enfermedad, originando problemas de aceptación del paciente en cuanto a la administración oral de fármacos.
Por lo tanto un objeto de la presente invención es proporcionar piridilcianoguanidinas en forma de profármacos con un perfil mejorado de solubilidad, profármacos que pueden ser incluidos en composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral, esto es, composiciones líquidas en las que el profármaco está disuelto en cantidades suficientes para ser convertido en cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto activo tras la administración de la composición. Los compuestos de la presente invención exhiben buena estabilidad en agua, incluso a valores del pH alrededor del pH fisiológico, lo cual los hace candidatos ideales para administración parenteral.
Además, se ha encontrado que las piridilcianoguanidinas de la invención exhiben una absorción gastrointestinal mejorada tras su administración oral. En consecuencia, otro objeto de la invención es proporcionar formulaciones orales de piridilcianoguanidinas como profármacos con biodisponibilidad mejorada.
En consecuencia, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general I
1
en la que
X_{1} es un radical divalente derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, nitro, amino o ciano;
X_{2} es un enlace; un radical divalente derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino; un heteroarileno o un radical divalente derivado de un hidrocarburo heterocíclico no aromático, todos ellos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de radical divalente de un hidrocarburo no aromático lineal, ramificado y/o cíclico, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino;
X_{3} es un radical divalente derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino, con la condición de que cuando n es cero, X_{3} puede ser también un enlace;
Y_{1} es un enlace, O, S, S(O), S(O)_{2}, C(O), NH-C(O) o C(O)-NH;
Y_{2} es un enlace, un radical éter divalente (R'-O-R''), un radical amino divalente (R'-N-R''), O, S, S(O), S(O)_{2},
C(O), NH-C(O), C(O)-NH, SO_{2}-N(R') o N(R')-SO_{2}, en los que R' y R'' son independientemente radicales divalentes derivados de un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene hasta 4 átomos de carbono;
Y_{3} es O;
R_{1} es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con fenilo, o un radical derivado de un hidrocarburo aromático;
R_{2} es hidrógeno; arilo o heteroarilo, ambos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o nitro; tetrahidropiraniloxi, (dialcoxi C_{1}-C_{4})fosfinoiloxi o (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno o un radical derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, halógeno, amino, nitro o ciano;
R_{6} es piperidilo unido en la posición 3 ó 4 a X_{3};
A es hidrógeno, un radical derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico sustituido opcionalmente, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, heteroarilo, heteroaralquilo o tiol;
n es 0 ó 1; y
Z^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable, como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, nitrato o fosfato.
Además, la invención se refiere a un compuesto de fórmula II, que es la forma de base libre de los compuestos de fórmula I, con la condición de que R_{4} sea hidrógeno
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R_{1}, R_{2}, R_{5}, R_{6}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} y n son como se ha indicado anteriormente.
Se entiende que los compuestos de la presente invención incluyen cualesquiera formas tautómeras, isómeros ópticos o diastereoisómeros de aquellos, en forma pura o en forma de mezclas de los mismos. También se entiende que la invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I o II.
Tras la administración de un compuesto de fórmula I o de fórmula II a un paciente, el grupo éster o carbonato R_{6}-X_{3}-(Y_{3})_{n}-C(O)O-CHR_{1}- se hidroliza enzimáticamente liberando el compuesto activo de fórmula III
3
en la que A, R_{2}, R_{4}, R_{5}, X_{1}, X_{2}, Y_{1} e Y_{2} son como se ha indicado anteriormente, junto con el aldehído R_{1}CHO.
Descripción detallada de la invención Definiciones
En el presente contexto, el término "profármaco" indica un derivado de un compuesto activo que no exhibe o no exhibe necesariamente la actividad fisiológica del compuesto activo pero que, tras la administración del profármaco, puede ser sometido a escisión enzimática, como hidrólisis in vivo, liberando el compuesto activo. En este caso particular, el profármaco comprende al compuesto activo, que por sí mismo es muy lipófilo, provisto de una cadena lateral con propiedades predominantemente hidrófilas que imparten al profármaco características de solubilidad mejoradas, por lo que lo hace más adecuado para administración parenteral en forma de solución o para administración oral, para obtener una biodisponibilidad mejorada. Más específicamente, la cadena lateral hidrófila seleccionada para los compuestos de la presente invención comprende un grupo éster o carbonato de fórmula R_{6}-X_{3}-(Y_{3})_{n}-C(O)O-CHR_{1}- (en la que R_{1}, R_{6}, X_{3}, Y_{3} y n son como se ha indicado anteriormente).
El término "alquilo" indica un radical monovalente derivado de un alcano lineal, ramificado o cíclico por eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono y que comprende preferiblemente 1-8 átomos de carbono. El término incluye las subclases de alquilo primario, secundario y terciario, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclopentilo y ciclopropilo.
El término "arilo" indica radicales de anillos carbocíclicos aromáticos y opcionalmente anillos condensados bi-, tri- o tetracíclicos en los que por lo menos un anillo es aromático, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, 1,4-dihidronaftilo, fluorenilo y tetralinilo.
El término "heteroarilo" indica radicales de anillos aromáticos heterocíclicos, en particular anillos de 5 ó 6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, u opcionalmente anillos condensados bicíclicos en los que por lo menos uno es aromático, con 1-4 heteroátomos, por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, purinilo, quinolinilo, cromenilo y carbazolilo.
El término "aralquilo" indica un anillo aromático con una cadena lateral que es un alquilo (definido anteriormente), por ejemplo, bencilo.
El término "halógeno" indica, fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "aminosulfonilo" indica un radical de fórmula -S(O)_{2}NR^{a}_{2}, en la que cada R^{a} representa independientemente hidrógeno o alquilo (definido anteriormente).
El término "alquilsulfonilamino" indica un radical de fórmula -NR^{a}_{2}-S(O)_{2}-R^{b}, en la que cada R^{a} representa independientemente hidrógeno o alquilo (definido anteriormente) y R^{b} representa alquilo (definido anteriormente).
El término "alquilcarbonilo" indica un radical de fórmula -C(O)R^{b}, en la que R^{b} es como se acaba de describir.
El término "amino" indica un radical de fórmula -N(R^{a})_{2}, en la que cada R^{a} representa independientemente hidrógeno o alquilo (definido anteriormente).
El término "alquilcarbonilamino" indica un radical de fórmula -NR^{a}C(O)R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} son como se acaban de describir.
El término "alcoxi" indica un radical de fórmula OR^{b}, en la que R^{b} es como se acaba de describir.
El término "alcoxicarbonilo" indica un radical de fórmula -C(O)-OR^{b}, en la que R^{b} es como se ha indicado anteriormente.
El término "aminoacilamino" indica un radical de fórmula -NH-C(O)-R^{c}-NH_{2}, en la que R^{c} es un radical divalente conocido de cualquier aminoácido natural, H_{2}N-R^{c}-COOH, o su enantiómero.
El término "aminocarbonilo" indica un radical de fórmula -C(O)-NR^{a}_{2}, en la que cada R^{a} representa independientemente hidrógeno o alquilo (definido anteriormente).
El término "alcoxicarbonilamino" indica un radical de fórmula -NR^{a}-C(O)-OR^{b}, en la que R^{a} y R^{b} son como se han definido anteriormente.
El término "hidrocarburo" indica un compuesto que comprende sólo átomos de carbono e hidrógeno, puede contener uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono y puede comprender restos cíclicos junto con restos lineales o ramificados. El citado hidrocarburo comprende preferiblemente 1-18, por ejemplo, 1-12 átomos de carbono. El término puede ser calificado como "heterocíclico no aromático", que indica compuestos cíclicos, saturados o parcialmente saturados, con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente anillos condensados bicíclicos con 1-4 heteroátomos, como pirrolidinilo, 3-pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo y piperazinilo.
El término "un sistema de anillos heterocíclicos o de anillos condensados con 3-10 átomos en los anillos, en los que por lo menos 1 átomo de un anillo constituye una amina alifática" incluye radicales como pirrolidinilo, piperidilo, hexahidro-1H-azapinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidro-isoindolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo y morfolinilo.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" indica sales preparadas por reacción de un compuesto de fórmula I o II que comprende un grupo básico con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, acético, fosfórico, láctico, maleico, ftálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, metanosulfónico, salicílico, succínico, tartárico, toluenosulónico, sulfámico o fumárico.
Realizaciones preferidas del compuesto de fórmula I o II
En una realización preferida de la invención:
X_{2} e Y_{1} son enlaces;
X_{1} es un radical divalente derivado de un hidrocarburo saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico, con 4 a 20 átomos de carbono;
Y_{2} es O, S, C(O) o un enlace;
R_{2} es arilo o heteroarilo, ambos sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o nitro; tetrahidropiraniloxi, (dialcoxi C_{1}-C_{4})fosfinoiloxi o (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino;
X_{3} es un radical divalente derivado de un hidrocarburo que comprende 1 a 10 átomos de carbono;
R_{6} es -NH_{2} o piperidilo unido en la posición 2, 3 ó 4 a X_{3} y, en particular, en la posición 3 ó 4;
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, aralquilo o arilo;
A, R_{4} y R_{5} son hidrógeno;
n es 0 ó 1; y
Z^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable, como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato o nitrato.
En una realización preferida de los compuestos de fórmula I o II, R_{2} es arilo y, en particular, fenilo, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o nitro. Un sustituyente particular preferido es halógeno, como cloro.
En una realización preferida de los compuestos de fórmula I o II, Y_{1} es un enlace e Y_{2} es O.
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En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I o II, X_{1} es un radical divalente derivado de un hidrocarburo C_{4}-C_{12} y X_{2} es un enlace.
Ejemplos de compuestos específicos de fórmula I son:
hidrocloruro de cloruro de 1-[2-(4-piperidil)etoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
hidrocloruro de cloruro de 1-(3-piperidilmetoxicarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
hidrocloruro de cloruro de 1-(4-piperidilmetoxicarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
hidrocloruro de cloruro de 1-(8-amino-1-octiloxicarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio, e
hidrocloruro de cloruro de 1-(4-piperidilcarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi-1-hexil]-N-guanidino}piridinio.
Como se ha descrito anteriormente, una ventaja de los profármacos del tipo de cianoguanidinas de la presente invención es una solubilidad incrementada comparada con la solubilidad de las propias cianoguanidinas. La causa del citado incremento reside por lo menos en dos factores, a saber, la carga positiva del nitrógeno piridínico y el carácter hidrófilo del resto profármaco, esto es,
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Las piridinas tienen en general valores del pK_{b} alrededor de 9. Esto indica que si se aumenta el pH desde valores ácidos, por ejemplo, 3, a valores del pH fisiológico, los compuestos de la presente invención serán transformados de compuestos de fórmula I a la correspondiente base libre, esto es, a compuestos de fórmula II. Al pH fisiológico, la carga positiva del nitrógeno piridínico ha desaparecido en gran parte y esto disminuirá la solubilidad de los compuestos. Se cree que una ventaja particular de los compuestos de la presente invención es que el resto profármaco, al pH fisiológico, lleva en R_{6} una carga unidad o por lo menos una fracción de una carga unidad. Como se ha definido, R_{6} comprende un resto amino alifático y es bien conocido que las aminas alifáticas tienen valores del pK_{b} en el intervalo de 3-5 [Frenna, J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1.865 (1985)], lo cual implica que el resto amino está protonado sustancialmente al pH fisiológico. La protonación origina una carga que incrementa la solubilidad.
Además, se ha encontrado que los siguientes compuestos son particularmente útiles en la preparación de compuestos de fórmula I y II:
carbonato de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo y clorometilo,
carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilo y clorometilo,
carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetilo y clorometilo,
carbonato de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo y yodometilo,
carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetilo y yodometilo,
carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetilo y yodometilo,
carbonato de 8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo y clorometilo,
carbonato de 8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo y yodometilo,
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de clorometilo,
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de yodometilo,
yoduro de 1-{2[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
yoduro de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
yoduro de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
yoduro de 1-[8-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-octiloxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-
hexil]-N-guanidino}piridinio y
yoduro de 1-[1-terc-butoxicarbonil)-4-piperidilcarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio.
Métodos generales de preparación
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula III
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en la que A, R_{2}, R_{4}, R_{5}, X_{1}, X_{2}, Y_{1} e Y_{2} son como se ha indicado en la fórmula I, con un compuesto de fórmula IV
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en la que R_{1}, R_{6}, X_{3}, Y_{3} y n son como se ha indicado anteriormente y B es un grupo saliente, como Cl, Br o I. Además, R_{6} y X_{3} pueden contener opcionalmente grupos protectores.
La reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV se puede realizar en un medio sin disolvente o en un disolvente inerte, como acetonitrilo, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 150ºC, para dar un compuesto de fórmula I opcionalmente después de eliminar los grupos protectores.
Los compuestos de fórmula IV se conocen por la bibliografía o se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Cuando n es 1, los compuestos de fórmula IV se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula V
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en la que R_{6} y X_{3} son como se ha indicado en la fórmula IV, con un compuesto de fórmula VI
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en la que R_{1} y B son como se ha indicado anteriormente.
La reacción entre un compuesto de fórmula V y un compuesto de fórmula VI se puede realizar a una temperatura entre la temperatura ambiente y -70ºC en un disolvente inerte, como diclorometano, en presencia de una base adecuada, como piridina.
Cuando n es cero, los compuestos de fórmula IV en la que B es cloro se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula VII
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en la que R_{6} y X_{3} son como se ha indicado en la fórmula IV y M^{+} es un catión metálico adecuado, por ejemplo, un catión de alquilmetal, o un ion amonio terciario, con un compuesto de fórmula VIII
(VIII)X-CH(R_{1})-Cl
en la que R_{1} es como se ha indicado anteriormente y X es yodo, bromo o clorosulfoniloxi.
Cuando X es yodo o bromo, la reacción entre un compuesto de fórmula VII y un compuesto de fórmula VIII se puede realizar en un disolvente adecuado, como dimetilformamida, a una temperatura adecuada, por ejemplo, a temperatura ambiente. Cuando X es clorosulfoniloxi, la reacción se puede realizar bajo condiciones de transferencia de fases, como se describe en Synthetic Communications, 14, 857-864 (1984).
Los compuestos de fórmula IV en la que B es cloro se pueden transformar en los correspondientes compuestos en los que B es yodo por reacción con yoduro sódico en acetona o acetonitrilo.
Los compuestos de fórmulas V, VI, VII y VIII se conocen por la bibliografía o se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula III se conocen por la bibliografía y se pueden preparar por uno cualquiera de los métodos descritos, por ejemplo, en los documentos EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 y WO 00/61561.
Un compuesto de fórmula I en la que R_{4} es hidrógeno se puede convertir en la correspondiente base libre de fórmula II tratando una solución del compuesto de fórmula I en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, diclorometano, con una base adecuada, por ejemplo, bicarbonato sódico acuoso. La base libre de fórmula II se puede reconvertir en una sal de fórmula I tratando una solución del compuesto de fórmula II en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, diclorometano, con un ácido adecuado de fórmula ZH, en la que Z es como se ha indicado anteriormente.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de un compuesto de fórmula I o II destinadas al tratamiento de enfermedades proliferativas. La presente invención proporciona, por lo tanto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o II junto con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones de la presente invención, para uso tanto médico como veterinario, comprenden ingredientes activos asociados con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente con otro u otros ingredientes terapéuticos. Los excipientes deben ser "aceptables" en el sentido de que deben ser compatibles con los otros ingredientes de las formulaciones y no perjudiciales al receptor de estas.
Convenientemente, el ingrediente activo constituye 0,1-100% en peso de la formulación. Convenientemente, una unidad de dosificación contiene entre 0,07 mg y 1 g de un compuesto de fórmula I o II.
El término "unidad de dosificación" significa un dosis unitaria, esto es, una dosis simple, que puede ser administrada a un paciente y que puede ser manipulada y envasada fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria estable física y químicamente que comprende el material activo como tal o como mezcla de éste con diluyentes o excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos.
Las formulaciones incluyen, por ejemplo, formulaciones en una forma adecuada para administración oral (incluidas las de liberación sostenida o retardada), rectal, parenteral (incluidas la subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular e intravenosa), transdérmica, oftálmica, tópica, nasal y bucal.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de unidades de dosificación y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, como se describe en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, 2000. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el excipiente, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un excipiente líquido, con un excipiente sólido finamente dividido o con ambos y después, si fuera necesario, conformando el producto en la formulación deseada.
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Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades discretas (como cápsulas, sobres, comprimidos o pastillas) que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo, en forma de polvo o gránulos, en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso (como etanol o glicerol) o en forma de emulsión aceite en agua o emulsión agua en aceite. Estos aceites pueden ser aceites comestibles, como por ejemplo aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete. Agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales, como tragacanto, alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómeros y polivinilpirrolidona. Los ingredientes activos también se pueden administrar en forma de bolo, electuario o pasta.
Los comprimidos se pueden preparar prensando o moldeando el ingrediente activo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos prensados se pueden preparar prensando, en una máquina adecuada, el o los ingredientes activos en forma fluyente, como polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante (como, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma de acacia, goma de tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc.), un lubricante (como, por ejemplo, oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, etc.), un agente desintegrante (como, por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscaramelosa sódica, glicolato de almidón sódico, crospovidona, etc.) o un agente dispersante (como polisorbato 80). Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del ingrediente activo en polvo y un excipiente adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las formulaciones para administración rectal pueden estar en forma de supositorios en los que el compuesto de la presente invención se ha mezclado con sólidos de punto de fusión bajo, solubles o insolubles en agua, como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol o ésteres de ácidos grasos y polietilenglicoles, mientras que los elixires se pueden preparar usando palmitato de miristilo.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente una preparación estéril acuosa u oleosa de los ingredientes activos, que preferiblemente es isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo, solución salina isotónica, solución isotónica de glucosa o solución tampón. La formulación se puede esterilizar convenientemente, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, adición de un agente esterilizante a la formulación, irradiación de la formulación o calentamiento de la formulación. También son adecuadas para administración parenteral las formulaciones liposómicas como las descritas, por ejemplo, en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994.
Alternativamente, el compuesto de fórmula I se puede presentar en forma de preparación sólida estéril, por ejemplo, polvo liofilizado, que se disuelve fácilmente en un disolvente estéril inmediatamente antes de su uso.
Las formulaciones transdérmicas pueden estar en forma de emplasto o de parche.
Las formulaciones adecuadas para administración oftálmica pueden estar en forma de preparación acuosa estéril de los ingredientes activos y pueden estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de suspensión acuosa microcristalina. Para presentar el ingrediente activo para administración oftálmica, también se pueden usar formulaciones liposómicas o sistemas de polímeros biodegradables como, por ejemplo, los descritos en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas, como linimentos, lociones, geles, emulsiones aceite en agua o agua en aceite (como cremas, pomadas o pastas) o soluciones o suspensiones (como gotas).
Las formulaciones adecuadas para administración nasal o bucal incluyen polvos, formulaciones autopropelentes y para ser pulverizadas, como aerosoles y atomizadores.
Además de los ingredientes antes mencionados, las formulaciones de un compuesto de fórmula I o II pueden incluir uno o más ingredientes adicionales, como diluyentes, tampones, agentes saboreantes, colorantes, agentes tensioactivos, espesantes, conservantes, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo (incluidos antioxidantes), agentes emulsionantes, etc.
En tratamientos sistémicos que usan la presente invención, se administran dosis diarias de 0,001 a 500 mg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente de 0,002 a 100 mg por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 0,03 a 20 mg/kg o 0,003 a 5 mg/kg de un compuesto de fórmula I o II, que corresponde típicamente a una dosis diaria de 0,01 mg a 37 g en el caso de una persona adulta. Sin embargo, la presente invención también proporciona compuestos y composiciones diseñadas para su administración a intervalos mayores, por ejemplo, cada semana, cada tres semanas o cada mes. En tratamientos tópicos de enfermedades dermatológicas, se administran pomadas, cremas o lociones que contienen 0,1-750 mg/g, preferiblemente 0,1-500 mg/g, por ejemplo, 0,1-200 mg/g de un compuesto de fórmula I o II. Para uso tópico en oftalmología, se administran pomadas, gotas o geles que contienen de 0,1 a 750 mg/g, preferiblemente de 0,1 a 500 mg/g, por ejemplo, 0,1 a 200 mg/g de un compuesto de fórmula I o II. Las composiciones orales se formulan preferiblemente en forma de comprimidos, cápsulas o gotas que contienen de 0,07 a 1.000 mg, preferiblemente de 0,1 a 500 mg de un compuesto de fórmula I o II por unidad de dosificación.
En una realización preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o II combinado con uno o más de otros compuestos farmacológicamente activos usados en el tratamiento de enfermedades proliferativas. Ejemplos de compuestos usados en el tratamiento de enfermedades proliferativas que se pueden usar junto con compuestos de la presente invención incluyen derivados de S-triazina, como altretamina; enzimas, como asparaginasa; agentes antibióticos, como bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, mitomicina, epirrubicina y plicamicina; agentes alquilantes, como busulfano, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazino, ifosfamida, lomustina, mecloretamina, melfalano, procarbazina y tiotepa; antimetabolitos, como cladribina, citarabina, floxuridina, fludarabina, fluouracilo, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, pentostatina y tioguanina; agentes antimicóticos, como etopósido, paclitaxel, tenipósido, vinblastina, vinorelbina y vincristina; agentes hormonales, como inhibidores de la aromatasa (como aminoglutetimida), corticosteroides (como dexametasona y prednisona) y hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH); antiestrógenos, como tamoxifeno, formestano y letrozol; antiandrógenos, como flutamida; modificadores de respuestas biológicas, por ejemplo, linfocinas, como aldesleucina y otras interleucinas; interferón, como interferón \alpha; factores del crecimiento, como eritropoyetina, filgrasatim y sagramostim; agentes de diferenciación, como derivados de la vitamina D, por ejemplo, seocalcitol, y ácido retinoico todo trans; inmunorreguladores, como levamisol; y anticuerpos monoclonales, factor \alpha de la necrosis tumoral e inhibidores de la angiogénesis. Finalmente, las radiaciones ionizantes, aunque no pueden ser definidas como compuestos, influyen mucho en el tratamiento de enfermedades neoplásicas y se pueden combinar con los compuestos de la presente invención. Debido a los graves efectos secundarios producidos en pacientes que reciben tratamientos antineoplásicos, frecuentemente también es deseable administrar agentes terapéuticos que no son propiamente antineoplásicos pero que ayudan a mitigar los efectos secundarios de terapias antineoplásicas. Dichos compuestos incluyen amifostina, leucovorina y mesna.
En particular, los compuestos antineoplásicos, como paclitaxel, fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorrelbina, clorambucilo, doxorrubicina y melfalano son beneficiosos combinados con composiciones de la presente invención.
Se piensa que las composiciones de la presente invención pueden ser proporcionadas como mezclas de los compuestos o como compuestos individuales destinados a administración simultánea o secuencial. Esto depende de las capacidades de los médicos y veterinarios de decidir intervalos de tiempo en un régimen de administración secuencial. La invención proporciona, por lo tanto, una composición farmacéutica que comprende, en recipientes distintos y para administración simultánea o secuencial, un compuesto de fórmula I o II y uno o más de otros compuestos antineoplásicos, junto con excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratar o mejorar enfermedades o dolencias proliferativas, comprendiendo el método administrar, a un paciente que lo necesite, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o II, compuesto que se hidroliza enzimáticamente tras su administración proporcionando un compuesto de fórmula III, en una cantidad suficiente para realizar el tratamiento o mejoría de la citada enfermedad o dolencia proliferativa, opcionalmente junto con otro agente antineoplásico y/o una radiación ionizante. La invención proporciona, por lo tanto, un compuesto de fórmula I o II para su uso como medicamento.
En particular, las enfermedades o dolencias proliferativas que pueden ser tratadas por el presente método incluyen una diversidad de cánceres y enfermedades o dolencias proliferativas, incluidas leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, mielodisplasia, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin o linfoma no de Hodgkin, carcinoma de pulmón de células pequeñas o no pequeñas, cáncer gástrico, intestinal o colorrectal, cáncer de próstata, ovario o mama, cáncer de cerebro, cabeza o cuello, cáncer del tracto urinario, cáncer de riñón o vejiga, melanoma maligno, cáncer de hígado y cáncer de útero o páncreas.
También se cree que las cianoguanidinas son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En un aspecto, la invención proporciona, por lo tanto, un método de tratar enfermedades inflamatorias, comprendiendo el método administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, solo o combinado con otros compuestos terapéuticamente activos.
La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula I o II, opcionalmente junto con uno o más de otros compuestos antineoplásicos, como los indicados anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o mejoría de enfermedades o dolencias proliferativas, por ejemplo, los cánceres antes mencionados. La invención también proporciona un compuesto de fórmula I o II, opcionalmente junto con uno o más de otros compuestos antineoplásicos, para uso en el tratamiento o mejoría de enfermedades o dolencias proliferativas.
Como se ha indicado anteriormente, se prefiere administrar los compuestos de la invención por vía parenteral, como en forma de solución líquida, preferiblemente acuosa, destinada para inyección o infusión intravenosa. La dosis adecuada del compuesto de la invención dependerá, inter alia, de la edad y estado del paciente, gravedad de la enfermedad a tratar y otros factores bien conocidos por los médicos. El compuesto puede ser administrado por vía oral o parenteral de acuerdo con diferentes regímenes de dosificación, por ejemplo, diariamente o a intervalos semanales. En general una dosis única estará en el intervalo de 0,1 a 400 mg/kg de peso corporal. Por vía parenteral, el compuesto puede ser administrado en forma de bolo (esto es, la dosis total se administra de una sola vez) o en dosis divididas dos o más veces al día o preferiblemente mediante infusión intravenosa.
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La invención se describe con más detalle en los siguientes ejemplos que, en modo alguno, limitan el alcance de la invención que se define en las reivindicaciones.
Ejemplos
En los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H (300 MHz) y de ^{13}C (75,6 MHz) los valores de los desplazamientos químicos son con respecto a tetrametilsilano (\delta = 0,00) o cloroformo (\delta = 7,25) o deuteriocloroformo (\delta = 76,81 en el caso de RMN-^{13}C) como patrones internos. El valor de un multiplete, definido [singlete (s), doblete (d),
triplete (t), cuartete (q)] o no definido [ancho (br)], se da en el punto medio aproximado salvo que indique un intervalo. Los disolventes orgánicos usados fueron anhidros.
Preparación 1
Carbonato de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo y clorometilo
Se añadió piridina (3,22 ml) a una solución enfriada por hielo de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etanol
(7,6 g) en diclorometano (33 ml) seguido de cloroformiato de clorometilo (3,23 ml) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó dos veces con HCl 0,5M seguido de agua y bicarbonato sódico acuoso. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó in vacuo dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 5,73 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,75-1,50 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,15 (m, 2H).
Preparación 2
Carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidinilmetilo y clorometilo
Se preparó como se ha descrito en la preparación 1 pero sustituyendo el 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etanol por 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetanol. Aceite de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 5,73 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,0-3,75 (m, 2H), 3,00-2,60 (m, 2H), 2,00-1,60 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (m, 2H).
Preparación 3
Carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetilo y clorometilo
Se preparó como se ha descrito en la preparación 1 pero sustituyendo el 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etanol por 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetanol. Aceite de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 5,73 (s, 2H), 4,13 (d, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,71 (d, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,71 (d, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,21 (m, 2H).
Preparación 4
Carbonato de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo y yodometilo
Se añadió carbonato de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piridil]etilo y clorometilo (4,9 g) a una solución de yoduro sódico (9 g) en acetona (20 ml). Después de agitar a 40ºC durante 2,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo se recogió en diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico acuoso y tiosulfato sódico, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó in vacuo. La purificación en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (2:1) como eluyente dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 5,95 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,75-1,50 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,13 (m, 2H).
Preparación 5
Carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidinilmetilo y yodometilo
Se preparó como se ha descrito en la preparación 4 pero sustituyendo el carbonato de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo y clorometilo por carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetilo y clorometilo. Aceite de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 5,95 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,0-3,75 (m, 2H), 3,00-2,60 (m, 2H), 2,00-1,60 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (m, 2H).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación 6
Carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinilo y yodometilo
Se preparó como se ha descrito en la preparación 4 pero sustituyendo el carbonato de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo y clorometilo por carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetilo y clorometilo. Aceite de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 5,95 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,08 (d, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,70 (d, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,20 (m, 2H).
Preparación 7
Carbonato de 8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo y clorometilo
Se enfrió en nieve carbónica una solución de piridina (1,57 mg) y 8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octanol (4 g) en diclorometano (40 ml). Durante el enfriamiento se produjo precipitación y se añadió a la solución agitada cloroformiato de clorometilo (1,6 ml) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de -50ºC. Después de agitar durante 2 horas por debajo de -50ºC, se retiró el baño de refrigeración y se dejó subir la temperatura hasta la temperatura ambiente. La mezcla se lavó dos veces con HCl 0,5M seguido de agua, bicarbonato sódico acuoso y cloruro sódico saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó in vacuo dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 5,73 (s, 2H), 4,52 (br, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,10 (q, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,20 (m, 10H).
Preparación 8
Carbonato de 8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo y yodometilo
Se preparó este compuesto como se ha descrito en la preparación 4 pero sustituyendo el carbonato de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo y clorometilo por carbonato de 8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo y clorometilo. Aceite de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 5,95 (s, 2H), 4,51 (br, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,10 (q, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,20 (m, 10H).
Preparación 9
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de clorometilo
A una solución de ácido N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxílico (6,4 g) en diclorometano (30 ml) se añadió agua (30 ml), bicarbonato sódico (8,91 g) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,95 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente mientras se añadía lentamente clorosulfato de clorometilo (3,19 ml). Después de agitar durante 30 minutos más, la fase orgánica se separó y evaporó in vacuo. El producto bruto se repartió entre dietil éter y agua. La fase orgánica se separó, secó y evaporó dando el compuesto del título en forma de un aceite.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta = 172,6, 154,6, 79,7, 68,7, 42,8, 40,8, 28,4, 27,5.
Preparación 10
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de yodometilo
Se preparó este compuesto como se ha descrito en la preparación 4 pero sustituyendo el carbonato de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etil y clorometilo por N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de clorometilo. Aceite de color amarillo claro.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta = 172,6, 154,6, 79,7, 42,8, 41,0, 30,5, 28,4, 27,4.
Preparación 11
Yoduro de 1-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
Se añadió carbonato de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo y yodometilo (5 g) a una solución caliente de N-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina (2,8 g) en acetonitrilo seco (110 ml) manteniendo después a reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente y de concentrar in vacuo, el compuesto del título cristalizó y se aisló por filtración. La recristalización en acetonitrilo dio el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo claro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 11,24 (br, 1H), 8,58 (d, 2H), 8,24 (br, 2H), 7,81 (br, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,08 (d, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,77 (q, 2H), 2,67 (t, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,52 (m, 5H), 1,44 (s, 9H), 1,14 (m, 2H).
Preparación 12
Yoduro de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
Se añadió carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetilo y yodometilo (5,4 g) a una solución caliente de N-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina (2,8 g) en acetonitrilo seco (110 ml) manteniendo después a reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente y de concentrar in vacuo, se añadió acetato de etilo y el compuesto del título cristalizó y se aisló por filtración. La recristalización en acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 11,28 (br, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,27 (br, 2H), 7,85 (br, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,00-1,48 (m, 11H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (m, 2H).
Preparación 13
Yoduro de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
Se añadió carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetilo y yodometilo (9 g) a una solución caliente de N-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina (4 g) en acetonitrilo seco (160 ml) manteniendo después a reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente y de concentrar in vacuo, se añadió acetato de etilo y el compuesto del título cristalizó y se aisló por filtración en forma de cristales de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 11,25 (br, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,25 (br, 2H), 7,96 (br, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,12 (br, 2H), 4,06 (d, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,93-1,48 (m, 11H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (m, 2H).
Preparación 14
Yoduro de 1-[8-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-octiloxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
Se añadió carbonato de 8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo y yodometilo (5,47 g) a una solución caliente de N-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina (3,16 g) en acetonitrilo seco (140 ml) manteniendo después a reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, cristalizó el compuesto del título y, después de enfriar más en hielo, se aisló el producto cristalino por filtración.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta = 157,7, 156,0, 154,9, 153,8, 143,8, 129,2, 125,2, 115,8, 114,4, 80,4, 79,1, 70,5, 68,0, 43,0, 40,5, 30,0, 29,2, 29,0, 28,9, 28,4, 28,2, 26,6, 26,3, 25,4, 25,4.
Preparación 15
Yoduro de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilcarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
Se añadió N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de yodometilo (6,52 g) a una solución caliente de N-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina (4,38 g) en acetonitrilo seco (170 ml) manteniendo después a reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente y de concentrar in vacuo, cristalizó el compuesto del título y, después de enfriar más en hielo, se aisló el producto cristalino por filtración.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta = 173,5, 157,7, 154,6, 154,5, 153,9, 143,9, 129,2, 129,3, 125,2, 115,9, 114,5, 80,0, 77,7, 68,0, 43,0, 40,6, 29,2, 28,9, 28,4, 27,6, 26,3, 25,5.
Ejemplo 1
Hidrocloruro de cloruro de 1-[2-(4-piperidil)etoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
Se agitó una solución de yoduro de 1-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio (1,9 g) en diclorometano (60 ml) con un exceso de bicarbonato sódico acuoso y tiosulfato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. Después de concentrar in vacuo hasta aproximadamente 15 ml, el filtrado transparente se enfrió en hielo agitando y se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno en éter. Se retiró el baño de hielo y, después de agitar durante 4 horas, se eliminó in vacuo el disolvente. El residuo cristalizó tras la adición de etanol y, después de recristalizar en metanol/éter, se obtuvo el compuesto del título en forma de bonitos cristales incoloros.
RMN-^{1}H (DMSO) \delta = 12,10 (br, 1H), 9,18 (br, 2H), 8,94 (br, 1H), 8,75 (d, 2H), 7,58 (br, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,78 (q, 2H), 1,86-1,25 (m, 15H).
Ejemplo 2
Hidrocloruro de cloruro de 1-[3-piperidilmetoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
Se agitó una solución de yoduro de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio (1,7 g) en diclorometano (60 ml) con un exceso de bicarbonato sódico acuoso y tiosulfato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. Después de concentrar in vacuo hasta aproximadamente 15 ml, el filtrado transparente se enfrió en hielo agitando y se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno en éter. Se retiró el baño de hielo y, después de agitar durante 4 horas, se eliminó in vacuo el disolvente. El residuo cristalizó tras la adición de etanol y, después de recristalizar en metanol/éter, se obtuvo el compuesto del título en forma de cristales incoloros.
RMN-^{1}H (DMSO) \delta = 12,10 (br, 1H), 9,27 (br, 3H), 8,76 (d, 2H), 7,61 (br, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,24 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,41 (br, 2H), 3,18 (d, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,18 (br, 1H), 1,85-1,13 (m, 12H).
Ejemplo 3
Hidrocloruro de cloruro de 1-[4-piperidilmetoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
Se agitó una solución de yoduro de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio (1 g) en diclorometano (30 ml) con un exceso de bicarbonato sódico acuoso y tiosulfato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. Después de concentrar in vacuo hasta aproximadamente 15 ml, el filtrado transparente se enfrió en hielo agitando y se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno en éter. Se retiró el baño de hielo y, después de agitar durante 4 horas, se eliminó in vacuo el disolvente dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora.
RMN-^{1}H (DMSO) \delta = 12,05 (br, 1H), 9,19 (br, 2H), 8,93 (br, 1H), 8,78 (d, 2H), 7,65 (br, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,24 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,42 (q, 2H), 3,22 (d, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,8-1,25 (m, 13H).
Ejemplo 4
Hidrocloruro de cloruro de 1-[8-amino-1-octiloxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
Se preparó como se ha descrito en el ejemplo 1 pero sustituyendo el yoduro de 1-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio por yoduro de 1-[8-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-octiloxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio. Cristales de color amarillo claro.
RMN-^{13}C (DMSO) \delta = 157,4, 154,9, 153,0, 144,9, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 112,7, 80,1, 68,9, 67,6, 42,1, 28,3, 28,2, 27,7, 26,7, 25,7, 25,6, 25,0, 24,8.
Ejemplo 5
Hidrocloruro de cloruro de 1-[4-piperidilcarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
Se preparó como se ha descrito en el ejemplo 2 pero sustituyendo el yoduro de 1-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio por yoduro de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilcarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piri-
dinio. Polvo cristalino.
RMN-^{13}C (DMSO) \delta = 172,2, 157,4, 154,8, 144,8, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 78,1, 67,6, 41,7, 37,2, 28,3, 25,7, 25,0, 23,9.

Claims (25)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I
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10
en la que
X_{1} es un radical divalente derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, nitro, amino o ciano;
X_{2} es un enlace; un radical divalente derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino; un heteroarileno o un radical divalente derivado de un hidrocarburo heterocíclico no aromático, todos ellos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de radical divalente de un hidrocarburo no aromático lineal, ramificado y/o cíclico, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino;
X_{3} es un radical divalente derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino, con la condición de que cuando n es cero, X_{3} puede ser también un enlace;
Y_{1} es un enlace, O, S, S(O), S(O)_{2}, C(O), NH-C(O) o C(O)-NH;
Y_{2} es un enlace, un radical éter divalente (R'-O-R''), un radical amino divalente (R'-N-R''), O, S, S(O), S(O)_{2},
C(O), NH-C(O), C(O)-NH, SO_{2}-N(R') o N(R')-SO_{2}, en los que R' y R'' son independientemente radicales divalentes derivados de un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene hasta 4 átomos de carbono;
Y_{3} es O;
R_{1} es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con fenilo, o un radical derivado de un hidrocarburo aromático;
R_{2} es hidrógeno; arilo o heteroarilo, ambos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o nitro; tetrahidropiraniloxi, (dialcoxi C_{1}-C_{4})fosfinoiloxi o (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno o un radical derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, halógeno, amino, nitro o ciano;
R_{6} es piperidilo unido en la posición 3 ó 4 a X_{3};
A es hidrógeno, un radical derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico sustituido opcionalmente, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, heteroarilo, heteroaralquilo o tiol;
n es 0 ó 1; y
Z^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable, como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, nitrato o fosfato.
2. Un compuesto de la fórmula general II
11
en la que A, X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, R_{1}, R_{2}, R_{5}, R_{6} y n son como se ha indicado en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que
X_{2} e Y_{1} son enlaces;
X_{1} es un radical divalente derivado de un hidrocarburo saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico, con 4 a 20 átomos de carbono;
Y_{2} es O, S, C(O) o un enlace;
R_{2} es arilo o heteroarilo, sustituidos ambos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o nitro; tetrahidropiraniloxi, (dialcoxi C_{1}-C_{4})fosfinoiloxi o (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino;
X_{3} es un radical divalente derivado de un hidrocarburo lineal que comprende 1 a 10 átomos de carbono;
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, aralquilo o arilo;
A, R_{4} y R_{5} son hidrógeno;
n es 0 ó 1; y
Z^{-} es cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato o nitrato.
4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el que R_{2} es arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o nitro.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R_{2} es fenilo o fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con halógeno, hidroxilo, ciano o nitro.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el citado sustituyente es cloro.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Y_{1} es un enlace e Y_{2} es O.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que X_{1} es un radical divalente derivado de un hidrocarburo C_{4}-C_{12} y X_{2} es un enlace.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en
hidrocloruro de cloruro de 1-[2-(4-piperidil)etoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
hidrocloruro de cloruro de 1-(3-piperidilmetoxicarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
hidrocloruro de cloruro de 1-(4-piperidilmetoxicarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio, e
hidrocloruro de cloruro de 1-(4-piperidilcarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
10. Hidrocloruro de cloruro de 1-(8-amino-1-octiloxicarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o II de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 junto con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el compuesto está disuelto en un disolvente apropiado aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, uno seleccionado del grupo que consiste en agua, solución salina isotónica, solución isotónica de glucosa o una solución tampón.
13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, para administración parenteral, inyección intravenosa o infusión.
14. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, que comprende además uno o más de otros compuestos antineoplásicos.
15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14, en la que los citados otros compuestos antineoplásicos se seleccionan del grupo que consiste en derivados de S-triazina, agentes antibióticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antimitóticos, agentes hormonales, agentes de diferenciación, modificadores de respuestas biológicas e inhibidores de la angiogénesis.
16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el compuesto de fórmula I o II es hidrocloruro de cloruro de 1-[2-(4-piperidil)etoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio y los otros agentes antineoplásicos se seleccionan del grupo que consiste en paclitaxel, fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucilo, doxorrubicina, melfalano y seocalcitol.
17. Una composición farmacéutica que comprende, en envases distintos y destinados para administración simultánea o secuencial, un compuesto de fórmula I o II de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y uno o más de otros compuestos antineoplásicos, junto con excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso como medicamento.
19. Uso de un compuesto de fórmula I o II de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, opcionalmente junto con uno o más de otros compuestos antineoplásicos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o mejoría de enfermedades o dolencias proliferativas.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la citada enfermedad proliferativa se selecciona del grupo que consiste en leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, mielodisplasia, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin o linfoma no de Hodgkin, carcinoma de pulmón de células pequeñas o no pequeñas, cáncer gástrico, intestinal o colorrectal, cáncer de próstata, ovario o mama, cáncer de cabeza, cerebro o cuello, cáncer del tracto urinario, cáncer de riñón o vejiga, melanoma maligno, cáncer de hígado y cáncer de útero o páncreas.
22. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-21, en el que los otros compuestos antineoplásicos se seleccionan del grupo que consiste en derivados de S-triazina, agentes antibióticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antimitóticos, agentes hormonales, agentes de diferenciación, modificadores de respuestas biológicas e inhibidores de la angiogénesis.
23. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-22, en el que el compuesto de fórmula I o II es hidrocloruro de cloruro de 1-[2-(4-piperidil)etoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio y los otros agentes neoplásicos se seleccionan del grupo que consiste en paclitaxel, fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucilo, doxorrubicina, melfalán y seocalcitol.
24. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
carbonato de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo y clorometilo,
carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetilo y clorometilo,
carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetilo y clorometilo,
carbonato de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo y yodometilo,
carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetilo y yodometilo,
carbonato de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilo y yodometilo,
carbonato de 8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo y clorometilo,
carbonato de 8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo y yodometilo,
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de clorometilo,
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de yodometilo,
yoduro de 1-{2[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
yoduro de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
yoduro de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
yoduro de 1-[8-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-octiloxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-
hexil]-N-guanidino}piridinio, y
yoduro de 1-[1-terc-butoxicarbonil)-4-piperidilcarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio.
25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, opcionalmente junto con uno o más de otros compuestos antineoplásicos, para uso en el tratamiento o mejoría de enfermedades o dolencias proliferativas.
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