ES2287520T3 - Agonistas de los receptores de 5-ht 1b/1d para el tratamiento de cefalea producida por la administracion de un antagonista del receptor de endotelina. - Google Patents
Agonistas de los receptores de 5-ht 1b/1d para el tratamiento de cefalea producida por la administracion de un antagonista del receptor de endotelina. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Description
Agonistas de los receptores de
5-HT_{1B/1D} para el tratamiento de cefalea
producida por la administración de un antagonista del receptor de
endotelina.
La presente invención se refiere al uso de un
agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o
prevención de cefalea que resulta de la administración de un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. La presente invención se refiere además a una
combinación que comprende un antagonista del receptor de endotelina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista del
receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
El cáncer afecta a aproximadamente 10 millones
de personas en todo el mundo. Esta cifra incluye la incidencia, la
prevalencia y la mortalidad. Se han dado a conocer más de 4,4
millones de casos de cánceres en Asia, incluyendo 2,5 millones de
casos en Asia Oriental, lo que es la tasa más elevada de incidencia
en el mundo. En comparación, Europa tiene 2,8 millones de casos,
América del Norte tiene 1,4 millones de casos, y África 627.000
casos.
Por ejemplo, en UK y en US, una de cada tres
personas desarrollará cáncer en algún momento de su vida. Se estima
que la mortalidad por cáncer, en los Estados Unidos de América,
asciende a alrededor de 600.000 al año, alrededor de una de cada
cuatro muertes, estando en segundo lugar sólo detrás de la
cardiopatía en porcentaje de todas las muertes, y estando en
segundo lugar tras los accidentes como causa de muerte de niños de
1-14 años de edad. La incidencia estimada del
cáncer en los Estados Unidos de América es ahora alrededor de
1.380.000 nuevos casos anualmente, sin tener en cuenta alrededor de
900.000 casos de cáncer de piel no melanótico (célula basal y
escamosa).
El cáncer es también una causa importante de
morbidez en el Reino Unido, con casi 260.000 nuevos casos
(excluyendo el cáncer de piel no melanómico) registrados en 1997.
El cáncer es una enfermedad que afecta principalmente a personas
mayores, produciéndose el 65% de los casos a la edad de alrededor de
65 años. Puesto que la esperanza media de vida en el Reino Unido se
ha casi duplicado desde la mitad del siglo diecinueve, la población
con riesgo de cáncer ha crecido. Las tasas de muerte por otras
causas de muerte, tales como cardiopatía, han caído en años
recientes, mientras que el cáncer sigue estando relativamente
estable. El resultado es que 1 de 3 personas será diagnosticada con
cáncer durante su vida, y 1 de cada 4 personas morirá de cáncer. En
personas menores de 75, las muertes debidas a cáncer superan a las
muertes debidas a enfermedades del sistema circulatorio, incluyendo
cardiopatía isquémica y apoplejía. En el año 2000, se produjeron
151.200 muertes por cáncer. Alrededor de un quinto (22 por ciento)
de éstas se debieron a cáncer de pulmón, y un cuarto (26 por ciento)
a cánceres del intestino grueso, de mama y de próstata.
A nivel mundial, las tasas de incidencia y de
mortalidad de ciertos tipos de cáncer (de estómago, de mama, de
próstata, de piel, etc.) tienen amplias diferencias geográficas que
se atribuyen a influencias raciales, culturales, y especialmente
medioambientales. Hay alrededor de 200 tipos diferentes de cáncer,
pero los cuatro tipos principales, de pulmón, de mama, de próstata
y colorrectal, dan cuenta de alrededor de la mitad de todos los
casos diagnosticados en el Reino Unido y en los Estados Unidos de
América. El cáncer de próstata es la cuarta enfermedad maligna más
habitual entre los hombres a nivel mundial, diagnosticándose
anualmente una cifra estimada de 400.000 nuevos casos, que dan
cuenta del 3,9 por ciento de todos los nuevos casos de cáncer.
Las opciones actuales para tratar los cánceres
incluyen la resección quirúrgica, la terapia con radiación de haces
externos y/o la quimioterapia sistémica. Todos estos tienen un éxito
parcial en algunas formas de cáncer, pero no tienen ningún éxito en
otras. Recientemente, los antagonistas del receptor de endotelina A
se han identificado como potencialmente valiosos en el tratamiento
del cáncer (Cancer Research, 56, 663-668, 15 de
febrero de 1996, y Nature Medicine, Volumen 1, Número 9, septiembre
de 1999, 944-949).
Las endotelinas son una familia de péptidos de
21 aminoácidos endógenos que comprenden tres isoformas, endotelina
1, endotelina 2 y endotelina 3. Las endotelinas se forman mediante
escisión del enlace de Trp^{21}-Va^{22} de sus
correspondientes proendotelinas, mediante una enzima conversora de
endotelina. Las endotelinas están entre los vasoconstrictores más
potentes conocidos, y tienen una duración prolongada característica
de acción. Muestran un amplio intervalo de otras actividades,
incluyendo la proliferación celular y la mitogénesis, extravasación
y quimiotaxia, y también interactúan con un número de otros agentes
vasoactivos.
Las endotelinas se liberan de un intervalo de
tejidos y fuentes celulares, incluyendo el endotelio vascular, el
músculo liso vascular, el riñón, el hígado, el útero, las vías
respiratorias, el intestino y los leucocitos. La liberación puede
estar estimulada por hipoxia, esfuerzo de cizalladura, lesión física
y un amplio intervalo de hormonas y citoquinas. Se han encontrado
niveles elevados de endotelina en un número de enfermedades en el
hombre, incluyendo cánce-
res.
res.
Sin embargo, se sabe que la administración de
antagonistas del receptor de endotelina da como resultado cefaleas
en el hombre. La administración al hombre de Bosentán
(Tracleer^{TM}), a la dosis recomendada de 125-250
mg dos veces al día, hace que este antagonista del receptor de
endotelina induzca cefaleas en 22% de los sujetos, según se da a
conocer en la información de prescripción (Physicians Desk
Reference, 2002). La incidencia de cefalea en pacientes con cáncer
que reciben terapia con otro antagonista del receptor de endotelina,
Atrasentán, se cita en el 50-100% de los sujetos, a
dosis de 20 mg y superiores (Carducci MA, Nelson JB, Bowling MK,
Rogers T, Eisenberger MA, Sinibaldi V, Donehower R, Leahy TL, Carr
RA, Isaacson JD, Janus TJ, Andre A, Hosmane BS, Padley RJ;
"Atrasentan, an endothelin-receptor antagonist for
refractory adenocarcinomas: safety and pharmacokinetics" J.
Clin. Oncol. 2002 Apr 15; 20(8): 2171-80).
Con respecto a esta última cita, "la cefalea comenzó con el
inicio de la terapia, y se resolvió tras varios días de tratamiento
con Atrasentan... estas cefaleas se controlaron, según fuese
necesario, con una terapia con analgésicos estándar".
ZD4054 es un antagonista del receptor del
receptor de endotelina que ha comenzado recientemente los ensayos
clínicos, y que también induce cefaleas en el hombre. Basándose en
citas de Carducci (Carducci, 2002), se probó un número de
"terapias con analgésicos estándar", incluyendo paracetamol,
ibuprofeno y codeína, para tratar las cefaleas inducidas por
ZD4054. A pesar de la terapia con analgésicos estándar, varios
sujetos aún informaban de una cefalea persistente.
Sorprendentemente, la administración del agonista de
5-HT_{1B/1D} zolmitriptán, autorizado para el
tratamiento de la migraña, demostró ser eficaz reduciendo la
intensidad de cefaleas, inducidas por ZD4054, en algunos sujetos en
los que la terapia con analgésicos estándar ya había fracasado.
Durante la migraña, se considera que la
dilatación cerebrovascular excesiva y los procesos inflamatorios
neurogénicos contribuyen al dolor. Los receptores de
5-HT_{1B/1D} median la vasoconstricción
cerebrovascular, e inhiben la inflamación neurogénica. Los
agonistas del receptor de 5-HT_{1B/1D} son
beneficiosos en el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de
estados mórbidos en los que está indicada la vasodilatación y la
inflamación neurogénica en el lecho cerebrovascular.
Las combinaciones de un agonista del receptor de
5-HT_{1} con un analgésico, y un antiemético y/o
un agente gastroprocinético se describen en el documento WO
02/067987.
Se ha encontrado sorprendentemente que la
cefalea inducida por un antagonista de endotelina es sensible a la
terapia de la migraña. Como se afirma antes, la terapia estándar
para la cefalea es un analgésico tradicional que funciona
interceptando el propio mecanismo del dolor. Los agonistas del
receptor de 5-HT_{1B/1D} trabajan mediante
vasoconstricción de las arterias cerebrales, y es sorprendente el
hecho de que la cefalea inducida por antagonistas de endotelina sea
sensible a esta vasoconstricción. Este hallazgo inesperado no se
podría haber anticipado, y es un nuevo enfoque para el tratamiento
de la cefalea inducida por antagonistas de endotelina. Además, los
antagonistas de endotelina no tienen actividad de unión al receptor
de 5HT demostrable.
La presente invención se refiere al uso de un
agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o
prevención de cefaleas que resultan de la administración de un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Según una característica adicional de la
presente invención, se proporciona una combinación, que comprende
un antagonista del receptor de endotelina, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista del receptor
de 5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Aquí, cuando se usa el término
"combinación", se entiende que éste se refiere a la
administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de
la invención, "combinación" se refiere a la administración
simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se
refiere a la administración separada. En un aspecto adicional de la
invención, "combinación" se refiere a la administración
secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, el
retraso en la administración del segundo componente no debe ser tal
que se pierda el beneficio de la combinación.
En un aspecto, cuando se cita un compuesto o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, esto se refiere al
compuesto solo. En otro aspecto, esto se refiere a una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto.
Cuando se cita el término "cefalea" se
entiende que este término incluye cefaleas, migrañas, cefaleas en
brotes, y cefalea asociada con trastornos vasculares.
Aquí, cuando se produce el tratamiento de la
cefalea, se entiende que éste se refiere tanto al uso profiláctico
de un agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, como
al uso de un agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}
tras el comienzo de la cefalea.
Cuando se habla de cáncer, particularmente se
refiere a cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular,
pancreático, de cuello uterino, tumor de Ewing, neuroblastoma,
sarcoma de Kaposi, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer
colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer
de pulmón - cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), y cáncer de
pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y de
cuello, cáncer renal, cáncer de cerebro, linfoma y leucemia. Más
particularmente, se refiere a cáncer de próstata. Además, más
particularmente se refiere a SCLC, NSCLC, cáncer colorrectal,
cáncer ovárico y/o cáncer de mama. Además, se refiere más
particularmente a SCLC. Además, se refiere más particularmente a
NSCLC. Además, se refiere más particularmente a cáncer colorrectal.
Además, se refiere más particularmente a cáncer ovárico. Además, se
refiere más particularmente a cáncer de mama. Adicionalmente, se
refiere más particularmente a cáncer de vejiga, cáncer esofágico,
cáncer gástrico, melanoma, cáncer de cuello uterino y/o cáncer
renal. Además, se refiere a cáncer endometrial, de hígado, de
estómago, de tiroides, rectal y/o de cerebro. En otro aspecto de la
invención, el cáncer no es melanoma. En otra realización de la
invención, el cáncer está particularmente en un estado metastásico,
más particularmente el cáncer produce metástasis ósea. En una
realización adicional de la invención, particularmente el cáncer
está en un estado metastásico, y más particularmente el cáncer
produce metástasis de la piel. En una realización adicional de la
invención, particularmente el cáncer está en un estado metastásico,
y más particularmente el cáncer produce metástasis linfáticas. En
una realización adicional de la invención, el cáncer está en un
estado no metastásico.
Cuando se cita "tratamiento o prevención de
cefalea", se entiende que esto se refiere al tratamiento o
prevención de cefaleas y estados relacionados, por ejemplo
proporcionando alivio del dolor, disminuyendo las náuseas,
disminuyendo la fotofobia y la fonofobia.
Los compuestos adecuados, o una sal
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad
como antagonista del receptor de endotelina incluyen aquellos
descritos en los documentos US 5292740, US 5334598, US 5378715, US
5389620, US 5420123, US 5464853, US 5482960, US 5514691, US 5514696,
US 5541186, US5543521, US 5559105, US 5571821, US 5780473, US
5962490, US 5965732, US 6080774, US 6420567, US
2002091272(A1), WO 93/08799, WO 93/21219, WO 93/23404, WO
93/25580, WO 94/02474, WO 94/03493, WO 94/14434, WO 94/21259, WO
94/21590, WO 94/24084, WO 94/25013, WO 94/27979, WO 95/03044, WO
95/03295, WO 95/04530, WO 95/04534, WO 95105372, WO 95/05374, WO
95/05376, WO 95/08989, WO 95/12611, WO 95/13262, WO 95/15944, WO
95/15963, WO 96/20177, WO 95/26360, WO 95/26716, WO 95/26360, WO
95/26957, WO 95/33748, WO 95/33752, WO 95/35107, WO 96/04905, WO
96/06095, WO 96/07653, WO 96/08483, WO 96/08486, WO 96/08487, WO
96/09818, WO 96/11914, WO 96/11927, WO 96/12706, WO 96/15109, WO
96/19455, WO 96/19459, WO 96/22978, WO 96/23773, WO 96/30358, WO
96/31492, WO 96/33170, WO 96/33190, WO 96/40681, WO 97/30045, WO
98/09953, WO 95/08550, WO 98/49162, WO 99/06397, WO 01/49685, WO
02/64573, EP 436189, EP 496452, EP 510526, EP 526708, EP 552417, EP
555537, EP 601386, EP 617001, EP 628569, EP 633259, EP 658548, EP
682016, EP 713875, EP 702012, EP 733626, EP 743307, EP 749964,
GB2266890, GB 2275926, GB 2276383, GB 2277446, GB 2295616, DE
4341663, JP 6256261, JP 6122625, JP 7330622, JP 7133254, JP 8059635,
JP 7316188, y JP 7258098.
Los compuestos adecuados adicionales, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que poseen actividad como
antagonista del receptor de endotelina incluyen aquellos descritos
en J Med Chem, documentos 1996, 39, 2123-2128;
1997, 40, 3, 322-330; 2001, 44,
1211-1216; 2001, 44, 3978-3984.
Otros compuestos adecuados, o una sal
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad
como antagonista del receptor de endotelina incluyen
A-127722, atrasentán (ABT-627),
BQ-123, BQ-788, BMS 182874,
feloprentán, BSF 420627, FR139317, IPI-950,
L-749.329, L-754.142, LU 110896, LU
110897, PD 156707, PD155080, Ro 46-2005, bosentán
(Ro 47-0203), SB 217242, SB 209670,
TAK-044, YM598, sitaxsentán (TBC11251), ZD1611,
ambrisentán, tezosentán, darusentán,
N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida
y
N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)-piridin-3-
sulfonamida (ZD4054).
sulfonamida (ZD4054).
Otros compuestos adecuados, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, que poseen actividad como
antagonista del receptor de endotelina incluyen
A-104029, A-158112,
A-182086, A-192621,
A-201661, A-203719,
A-206377, A-207508,
A-308165, ABT-306552,
ABT-546, BE-18257B,
BQ-017, BQ-145,
BQ-238, BQ-518,
BQ-928, J-104121,
J-104132, J-112287,
BSF-461314, BMS-187308,
BMS-193884, edonentán, IRL-1543,
IRL-1722, IRL-1841,
TBC-10662, TBC-11040,
TBC-11299, TBC3711,
Ro-48-5694,
Ro-61790C, VML-588,
FR-901367, FR-901533,
Ro-46-8443, IPI-616,
LU-127043, K-8794, RES
1214-1, RES-1149-1,
RES-701-1,
RES-701-2. BQ-153,
BQ-485, BQ-610,
L-744453, L-746072,
L-747844, EMD-122801,
EMD-122946, EMD-94246,
CGP-49941, CGS-27830,
IRL-1038, IRL-1666,
IRL-3461, PD-102566,
PD-152884, PD-155719,
PD-156123, PD-156252,
PD-159020, PD-159433,
PD-160672, PD-160874,
PD-162073, PD-163070,
PD-166673, PD-155218,
CI-1034, PD-142893,
PD-145065, PD-151242,
PD-159110, PD-161721,
PD-163610, PD-164800,
RPR-105227, RPR-111613,
RPR-110477,
Ro-06-2687,
Ro-43-1736,
Ro-44-9099,
Ro-48-5695, SPP-301,
50-235 (Shionogi & Co Ltd),
97-139 (Shionogi & Co Ltd),
S-0139, S-1255,
SB-255757, SB-215355,
SB-234551, SB-247083,
SQ-34520, SQ-35469,
TAN-2162, T-0201,
ATZ-1993, YM-62899 y
ZD-2574.
Un compuesto particular que posee actividad como
antagonista del receptor de endotelina es atrasentán
(ABT-627), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo. Un compuesto particular que posee actividad como
antagonista del receptor de endotelina es YM598, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto particular que
posee actividad como antagonista del receptor de endotelina es
ZD4054, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un
compuesto particular que posee actividad como antagonista del
receptor de endotelina es ZD1611, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En otro aspecto de la invención, el antagonista
del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, es un antagonista del receptor de endotelina A. En un
aspecto adicional de la invención, el antagonista del receptor de
endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un
antagonista del receptor de endotelina B. En un aspecto adicional
de la invención, el antagonista del receptor de endotelina, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un antagonista del
receptor de endotelina A y B mixto.
Los compuestos adecuados, o una sal
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad
como agonistas del receptor de 5-HT_{1B/1D}
incluyen aquellos descritos en los documentos EP 486666, WO 97/06162
y EP 765322.
\newpage
Las clases particulares de agonistas del
receptor de 5-HT_{1B/1D} son los triptanos, o una
sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos particulares, o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad
como agonistas del receptor de 5-HT_{1B/1D},
incluyen zolmitriptán, sumatriptán, eletriptán, frovatriptán,
naratriptán, rizatriptán y almotriptán. Particularmente, el
compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que
posee actividad como agonista del receptor de
5-HT_{1B/1D}, es zolmitriptán
((S)-4-{{3-[2-(dimetilaminoetil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros compuestos particulares, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad como agonistas
del receptor de 5-HT_{1B/1D}, incluyen
RU-24969, BMS-181885, G
R-46611, MDL-74721,
IS-159, L-694247,
L-741604, L-772405,
L-775606, CGS-12066B,
CP-108509, CP-119333,
CP-124439, CP-135807,
CP-161242, CP-94253,
CP-122288, donitriptan, MT-400,
parthenolide, GMC-2021, SKF-99101H,
SB-205209, SB-236057 y
5-(noniloxi)triptamina.
Combinaciones particulares de la presente
invención incluyen:
- \bullet
- ZD4054, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- \bullet
- ZD1611, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- \bullet
- atrasentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; e
- \bullet
- YM598, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- \bullet
- bosentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- \bullet
- ZD4054, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sumatriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- \bullet
- ZD1611, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sumatriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- \bullet
- atrasentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sumatriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; e
- \bullet
- YM598, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sumatriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- \bullet
- bosentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sumatriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- \bullet
- ZD4054, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y naratriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- \bullet
- ZD1611, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y naratriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- \bullet
- atrasentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y naratriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; e
- \bullet
- YM598, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y naratriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- \bullet
- bosentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y naratriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Combinaciones particulares adicionales incluyen
las cuatro identificadas inmediatamente antes, pero en las que el
zolmitriptán se sustituye con uno de sumatriptán, eletriptán,
frovatriptán, naratriptán, rizatriptán o almotriptán.
En cualquiera de las combinaciones descritas
aquí, incluyendo el uso de estas combinaciones, kits o formulaciones
que las contienen etc., puede estar presente un compuesto o
compuestos adicionales (véase más abajo). La combinación de un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un agonista del receptor de
5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, se puede administrar opcionalmente en
combinación además con:
\global\parskip0.980000\baselineskip
- i)
- un análogo de LHRH; y/o
- ii)
- un bisfosfonato.
Aquí, cuando se usa el término "análogo de
LHRH", se entiende que se refiere a cualquier compuesto químico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo pequeñas
moléculas y péptidos, que actúan como un agonista o antagonista en
el receptor de LHRH, ya sea mediante una interacción con el sitio de
unión a LHRH, o mediante un mecanismo alostérico, es decir, actúa
en una posición sobre el receptor de LHRH diferente al del sitio de
unión a LHRH. En un aspecto de la invención, un "análogo de
LHRH" se refiere a un agonista de LHRH, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto de la
invención, un "análogo de LHRH" se refiere a un agonista de
LHRH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto
adicional de la invención, un "análogo de LHRH" se refiere a
una combinación de un antagonista de LHRH, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de LHRH, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos particulares, o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad
como análogos de LHRH incluyen Azalina B, A-198401,
A-75998, A-76154,
A-84861, abarelix, AN-152,
AN-207, Antida, avorelina, cetrorelix,
D-21775, D-23487,
D-26344, D-63153,
D-85108, degarelix, deslorelina, detirelix, FE
200486, ganirelix, gonadimmune, goserelina, histrelina, leuprolida,
leuprorelina, metarelina, nafarelina, NBI-42902
(Neurocrina), Org-30850, PH-45
(Pherin Corp), PTL-03001, ramorelix,
RWJ-47428-021,
SPD-424, surfagón, T-66 (Matrix
Therapeutics Ltd), TAK-013, TAK-810,
teverelix, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina,
vomeroferina o ZK-157348.
Los análogos de LHRH particulares son péptidos o
derivados peptídicos.
Ejemplos de agonistas de LHRH particulares
incluyen, pero no se limitan a:
- i)
- buserelina (Patente US 4.024.248) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu')^{6}-Leu-Arg-Pro-NHCH_{2}CH_{3}
- ii)
- triptorelina (Patente US 4.010.125) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH_{2}
- iii)
- leuprorelina (Patente US 4.005.063) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH_{2}CH_{3}
- iv)
- goserelina (Patente US 4.100.274) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu^{t})^{6}-Leu-Arg-Pro-(Azygly)NH_{2}
- v)
- deslorelina (Patente US 4.659.695) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CHZ-CHZ-NH_{2}
- vi)
- histerelina (Patente US 4.244.946) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH_{2}-CH_{3}
- vii)
- avorelina (US 5.668.254) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH_{2}-CH_{2}
- viii)
- nafarelina (Patente US 4.234.571) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH_{2}-CH_{3};
lutrelina, cisterelina,
gonadorelina o
detirelix.
Particularmente, el agonista de LHRH se
selecciona de leuprorelina, buserelina, triptorelina y goserelina.
Más particularmente, el agonista de LHRH es goserelina.
Los ejemplos de antagonistas de LHRH adecuados
incluyen, pero no se limitan a, antida, abarelix, antarelix,
cetrorelix, azalina, ganirelix y aquellos descritos en las Patentes
US 5.470.947 (Folkers); 5.413.990 y 5.300.492 (Haviv); 5.371.070
(Koerber); 5.296.468 (Hoeger); 5.171.635 (Janaky); 5.003.011 y
4.431.635 (Coy); 4.992.421 (De); 4.801.577 (Nestor); y 4.851.385,
4.689.396 y 5.843.901 (F.oeske).
Otros ejemplos de agonistas de LHRH adecuados
incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descritos en los
documentos WO 02/066477, WO 02066478, WO 02/066459, WO 02/092565,
PCT/GB03/003603 y PCT/GB03/003606.
Un "bisfosfonato" es un compuesto, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, capaz de regular el
contenido de cationes metálicos (especialmente el contenido de
calcio) en seres humanos, y es un compuesto que contiene dos
enlaces carbono-fósforo. Para una explicación
adicional del término "bisfosfonato", se dirige al lector a
Endocrine Reviews, 1998, 19(1): 80-100.
Los bisfosfonatos particulares para uso en la
presente invención se seleccionan de ácido tiludrónico, ácido
ibandrónico, ácido incadrónico, ácido risedrónico, ácido
zoledrónico, ácido clodrónico, ácido neridrónico, ácido
pamidrónico, ácido alendrónico, ácido monodrónico, ácido
olpadrónico, TRK 530, CGP 47072, clodionato de calcio o EB 1053.
Otros bisfosfonatos particulares para uso en la presente invención
se seleccionan de ácido etidrónico, PNU-91638,
NE-21650, NE-58025,
NE-10790 o NE-10446.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Además, en cualquiera de las combinaciones
descritas aquí, incluyendo el uso de estas combinaciones, kits o
formulaciones que las contienen, etc., opcionalmente pueden estar
presentes otro compuesto o compuestos adicionales o alternativos
(véase más abajo). La combinación de un antagonista del receptor de
endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar
opcionalmente en combinación adicional con analgésicos estándar,
por ejemplo:
- i)
- paracetamol;
- ii)
- acetaminofeno;
- iii)
- agentes antiinflamatorios no esteroideos; y
- iv)
- opiáceos.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
incluyen, por ejemplo, sales con metales alcalinos (tales como
sodio, potasio o litio), metales alcalino-térreos
(tales como calcio o magnesio), sales de amonio, y sales con bases
orgánicas que dan cationes fisiológicamente aceptables, tales como
sales con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina y
morfolina. Además, para aquellos compuestos que sean suficientemente
básicos, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con haluros
de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y con ácidos
orgánicos tales como ácido cítrico, ácido maleico, ácido
metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Como
alternativa, los compuestos pueden existir en forma bipolar.
En sujetos con cefalea inducida por ZD4054, se
encontró que una dosis de 2,5-5 mg de zolmitriptán,
administrado oralmente, era eficaz reduciendo la gravedad de la
cefalea cuando había fracasado la terapia con analgésicos
estándar.
Según la presente invención, se proporciona el
uso de un receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o
prevención de la cefalea que resulta de administrar un antagonista
del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
En este aspecto de la invención, se proporciona
el uso de un agonista del receptor de
5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de cefalea que resulta de administrar un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
En un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona una combinación, que comprende un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un agonista del receptor de
5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un agonista del receptor de
5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, en combinación con una composición
farmacéutica que comprende un agonista del receptor de
5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, según la presente invención, se
proporciona un método para tratar cáncer, en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en combinación con una cantidad eficaz de un
agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para evitar dudas, cuando se indica el
tratamiento de cáncer, se entiende que éste también se refiere a la
prevención de metástasis y al tratamiento de metástasis, es decir,
la expansión del cáncer. Por lo tanto, la combinación de la
presente invención se podría usar para tratar a un paciente que no
tiene metástasis a detener, o para prolongar el período de tiempo
antes de que sucedan, y a un paciente que ya tiene metástasis, para
tratar las propias metástasis. Además, el tratamiento de cáncer
también se refiere a tratamiento de un tumor o tumores primarios
consolidados, y un tumor o tumores primarios en desarrollo. En un
aspecto de la invención, el tratamiento de cáncer se refiere a la
prevención de metástasis. En otro aspecto de la invención, el
tratamiento de cáncer se refiere al tratamiento de metástasis. En
otro aspecto de la invención, el tratamiento de cáncer se refiere a
tratamiento de un tumor o tumores primarios consolidados, o de un
tumor o tumores primarios en desarrollo. Aquí, el tratamiento de
cáncer también se refiere a la prevención de cáncer per
se.
Además, el tratamiento de cáncer también se
refiere a la producción de un efecto antiangiogénico en un animal
de sangre caliente.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende un antagonista del
receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente con
instrucciones para uso.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende:
- a)
- un antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- un agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- un recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación unitaria; y opcionalmente
- d)
- con instrucciones para uso.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende:
- a)
- un antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- un agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- un recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación; y opcionalmente
- d)
- con instrucciones para uso.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un agonista del receptor de
5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de
cáncer.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, en combinación con una composición
farmacéutica que comprende un agonista del receptor de
5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de
cáncer.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un
comprimido o cápsula (convencional o "de fusión rápida"), para
inyección parenteral (incluyendo la intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intravascular o mediante infusión) como una
disolución, suspensión o emulsión estéril, para la administración
tópica como un ungüento o crema, para la administración rectal o
para la administración intranasal, incluyendo una formulación de
pulverización nasal. En general, las composiciones anteriores se
pueden preparar de manera convencional usando excipientes
convencionales y según métodos generalmente conocidos en la técnica
de la tecnología de formulación. Por ejemplo, las formulaciones del
agonista del receptor 5-HT_{1B/1D} zolmitriptán
se pueden preparar según los documentos EP 486666, WO 01/39772, US
5.178.878, US 6.024.981.
Por ejemplo, ZD4054 se puede formular como un
comprimido usando los siguientes excipientes:
- ZD4054;
- Lactosa monohidratada (carga);
- Croscarmelosa sódica (agente disgregante);
- Povidona (aglutinante);
- Estearato de magnesio (lubricante);
- Hipromelosa (componente de revestimiento de película);
- Polietilenglicol 300 (componente de revestimiento de película); y
- Dióxido de titanio (componente de revestimiento de película).
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende un antagonista del
receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente con
instrucciones para uso, para el uso en el tratamiento de
cáncer.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende:
- a) un antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b) un agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c) un recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación; y opcionalmente
- d) instrucciones para uso;
para uso en el tratamiento de
cáncer.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende:
- a) un antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b) un agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c) un recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación; y opcionalmente
- d) instrucciones para uso; para el uso en el tratamiento de cáncer.
Según otra característica de la invención, se
proporciona el uso de un antagonista del receptor de endotelina, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de cáncer, en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre.
Según otra característica de la invención, se
proporciona el uso de un antagonista del receptor de endotelina, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de cáncer,
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona una combinación que comprende un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un agonista del receptor de
5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer.
Los antagonistas de endotelina también son
conocidos por ser útiles en el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares o de patologías tales como hipertensión,
hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva,
dislipidemia, aterosclerosis, restenosis, insuficiencia renal aguda
y crónica, ataque isquémico, hemorragia subaracnoide, claudicación
intermitente, isquemia crítica de las extremidades, asma, y fallo
orgánico tras cirugía o transplante. También pueden ser útiles para
el tratamiento de preeclamsia, parto prematuro, infarto de
miocardio, angina de pecho, disritmia, choque cardiogénico y
endotoxínico, diabetes mellitus, enfermedad de Raynaud,
esclerodermia, enfermedad de Buerger, esclerosis sistémica,
bronquitis, síndrome disneico respiratorio agudo, cirrosis hepática,
osteoporosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de
colon irritable, incontinencia urinaria, migraña, glaucoma y
artritis. Por lo tanto, las combinaciones de la presente invención
también serán útiles en el tratamiento de estas enfermedades.
Además, los antagonistas de endotelina también
pueden ser útiles en el tratamiento y/o profilaxis de dolor de
diferentes orígenes y causas, incluyendo estados de dolor agudos y
crónicos. Los ejemplos son dolor provocado por trauma químico,
mecánico, por radiación (incluyendo quemadura solar), térmico
(incluyendo quemaduras), infeccioso o de tejido inflamatorio, o
cáncer, dolor postoperatorio, dolor tras el parto, dolor asociado
con afecciones de las articulaciones (tales como artritis
reumatoide y osteoartritis), dolor asociado con afecciones dentales
(tales como caries dental y gingivitis), dolor miofascial y
lumbalgia, dolor asociado con trastornos óseos (tales como
osteoporosis, hipercalcemia de tumor, y enfermedad de Paget), y
dolor asociado con lesiones deportivas y esguinces.
También los estados de dolor neuropático, de
origen central o periférico, se podrían tratar con antagonistas de
endotelina. Los ejemplos de estos estados de dolor son dolor
asociado con neuralgia trigeminal, dolor asociado con neuralgia
postherpética (PHN), dolor asociado con mono/polineuropatía
diabética, dolor asociado con trauma de nervios, dolor asociado con
lesión de la médula espinal, dolor asociado con postapoplejía, dolor
asociado con esclerosis múltiple, y dolor asociado con enfermedad
de Parkinson.
\newpage
Otros estados de dolor, de origen visceral,
tales como los provocados por úlcera, dismenorrea, endometriosis,
síndrome de colon irritable, dispepsia, etc., también se podrían
tratar o prevenir mediante antagonistas de endotelina.
Los antagonistas de endotelina también pueden
ser útiles en el tratamiento oral de estados de dolor neuropático o
central.
Por lo tanto, como un aspecto adicional de la
invención, las combinaciones de la presente invención también serán
útiles en el tratamiento de dolor, incluyendo los estados de dolor
enumerados aquí anteriormente.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un tratamiento de combinación que
comprende la administración de una cantidad eficaz de un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, en combinación con una cantidad eficaz
de un agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de
sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento
terapéutico, para uso en el tratamiento de cáncer.
El antagonista del receptor de endotelina, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administrará
normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria de
1 g o menos, diariamente, pero más de 2,5 mg, y sería de esperar
que esto proporcione una dosis terapéuticamente eficaz. Sin embargo,
la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante
tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad
de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la dosis
óptima se puede determinar por el médico que esté tratando a
cualquier paciente particular. De forma particular, el antagonista
de endotelina se podría administrar a un animal de sangre caliente
a una dosis unitaria menor que 250 mg por día. En otro aspecto de
la invención, el antagonista de endotelina se podría administrar a
un animal de sangre caliente a una dosis unitaria menor que 130 mg
por día. En un aspecto adicional de la invención, el antagonista de
endotelina se podría administrar a un animal de sangre caliente a
una dosis unitaria menor que 50 mg por día.
El agonista del receptor de
5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, se administrará normalmente a un animal de
sangre caliente a una dosis unitaria de, por ejemplo, alrededor de
0,5 mg hasta 15 mg (por ejemplo, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg, 5,0 mg y
10 mg) del ingrediente activo. Cuando el agonista del receptor de
5-HT_{1B/1D} es zolmitriptán, se puede usar, para
la administración oral, una formulación en comprimidos
convencional, que contiene 2,5 mg o 5 mg del ingrediente activo. Sin
embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del
hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la
gravedad de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la
dosis óptima se puede determinar por el médico que esté tratando a
cualquier paciente particular.
La dosis de cada uno de los dos fármacos, y sus
proporciones, se han de componer de forma que se satisfagan los
mejores efectos posibles de tratamiento, como se definen mediante
las guías nacionales e internacionales (que periódicamente se
revisan y se redefinen).
Se llevó a cabo un estudio para evaluar la
seguridad y tolerabilidad de múltiples dosis de ZD4054 en
voluntarios jóvenes sanos, a niveles de dosis de 100 mg, 50 mg y 25
mg, diariamente.
Al nivel de la dosis de 100 mg, participaron 16
voluntarios (12 con el principio activo, y 4 con placebo).
Recibieron una única dosis de 100 mg de ZD4054 o de placebo, y una
semana más tarde comenzaron la dosificación diaria. La dosificación
se detuvo en 3-5 días de la dosificación continua en
la mayoría de los sujetos tratados con ZD4054, debido a cefalea. De
los 12 sujetos que recibieron ZD4054, a 10 se les administró
adicionalmente zolmitriptán (comprimidos de 2,5 mg) en alguna etapa
(además de paracetamol y, en algunos casos, ibuprofeno).
Nota: todos los sujetos recibieron paracetamol
(1 g cada 4 horas durante las primeras 16 horas después de la
primera dosis de ZD4054) en el primer día de dosificación múltiple.
Los analgésicos se administraron según se requirieron.
Siete pacientes notaron que, al menos en una
etapa durante el tratamiento, el zolmitriptán alivió su cefalea. De
estos siete pacientes, son dignas de mencionar las siguientes
observaciones:
- Sujeto 7: se originó cefalea de grado 2 según CTC en el segundo día de la dosificación múltiple, con poca mejoría con paracetamol. Después, se administró zolmitriptán (2,5 mg), con otros 2,5 mg 50 minutos más tarde, y la cefalea se redujo hasta grado 1 según CTC, 1-1,5 horas más tarde.
- Sujeto 10: en la etapa de múltiples dosis, tras la primera dosis, se produjo cefalea de grado 1 según CTC. En el segundo día, la cefalea aumentó hasta grado 3 según CTC, a pesar del paracetamol. Tras la administración de zolmitriptán (2,5 mg), la cefalea se redujo a grado 2 según CTC. En el día 3, la cefalea aumentó nuevamente hasta grado 3 según CTC. Se administró zolmitriptán 2,5 mg, y otros 2,5 mg 50 minutos más tarde. La cefalea se redujo hasta grado 1 según CTC, 2,5 h más tarde.
Una explicación de los grados según CTC, que
representa los Criterios de Toxicidad Comunes, se puede encontrar
en un documento del National Institute of Health, Versión 2.0, DCTD,
NCI, NIH, DHHS, marzo de 1998.
Se llevó a cabo el siguiente estudio de
entrecruzamiento controlado por placebo, bienmascarado, para evaluar
la eficacia de zolmitriptán intranasal, comparado con placebo,
aliviando la cefalea inducida por la administración agua de ZD4054
en voluntarios sanos.
Este estudio también puede evaluar el efecto de
zolmitriptán sobre la incidencia de náuseas y/o vómitos tras la
administración de ZD4054, en comparación con un placebo.
Doce sujetos varones sanos completarán el
estudio. Los sujetos participarán en dos períodos de tratamiento,
separándose la dosificación un mínimo de 13 días. En cada período de
tratamiento, los sujetos recibirán una única dosis oral de 50 mg de
ZD4054. Aproximadamente 1 hora después del comienzo de la cefalea,
los sujetos recibirán 5 mg de zolmitriptán intranasal o una
cantidad equivalente de placebo. La intensidad y el alivio de la
cefalea se evaluarán usando Escalas Análogas Visuales y Escalas de
Puntuación Descriptivas (Onset of Action of ibuprofen in the
Treatment of Muscle-Contraction Headache; B
Schachtel et al.; Headache 28:471-474, 1988;
y Headache pain model for assessing and comparing the efficacy of
over-the-counter analgesic agents:
B Schachtel et al.; Clin Pharmacol Ther.
50:322-329, 1991). Si es necesario, se permitirá
medicación adicional para el alivio (paracetamol) 2 horas después
del tratamiento de zolmitriptán/placebo. Los sujetos recibirán el
tratamiento alternativo en su segundo período de tratamiento.
La intensidad de la cefalea durante el estudio
se puntuará por voluntarios en una Escala de Intensidad de Dolor
Análogo Visual de 100 mm. El alivio se define como reducción a una
cefalea suave o ninguna cefalea a las dos horas después de la
administración de zolmitriptán.
La persona experta entenderá que cualquiera de
los dos estudios anteriores también se podría haber llevado a cabo
con otro antagonista de endotelina y/o agonista del receptor de
5-HT_{1B/1D}.
Claims (18)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. El uso de un agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de cefalea que resulta de la administración de un antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre. - 2. El uso según la reivindicación 1, en el que el agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D} se selecciona de zolmitriptán, sumatriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán y almotriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 3. El uso según las reivindicaciones 1-2, en el que el agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D} es zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 4. El uso según las reivindicaciones 1-3, en el que el antagonista del receptor de endotelina se selecciona de A-127722, atrasentán (ABT-627), BQ-123, BQ-788, BMS 182874, feloprentán, BSF 420627, FR139317, IPI-950, L-749.329, L-754.142, LU 110896, LU 110897, PD 156707, PD155080, Ro 46-2005, bosentán (Ro 47-0203), SB 217242, SB 209670, TAK-044, YM598, sitaxsentán (TBC11251), ZD1611, ambrisentán, tezosentán, darusentán, N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida y N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)-piridin-3-sulfonamida (ZD4054), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 5. El uso según las reivindicaciones 1-4, en el que el antagonista del receptor de endotelina se selecciona de ZD4054.
- 6. Una combinación, que comprende un antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 7. La combinación según la reivindicación 6, en la que el antagonista del receptor de endotelina se selecciona de A-127722, atrasentán (ABT-627), BQ-123, BQ-788, BMS 182874, feloprentán, BSF 420627, FR139317, IPI-950, L-749.329, L-754.142, LU 110896, LU 110897, PD 156707, PD155080, Ro 46-2005, bosentán (Ro 47-0203), SB 217242, SB 209670, TAK-044, YM598, sitaxsentán (TBC11251), ZD1611, ambrisentán, tezosentán, darusentán, N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida y N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)-piridin-3-sulfonamida (ZD4054), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 8. La combinación según las reivindicaciones 6 ó 7, en la que el agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D} se selecciona de zolmitriptán, sumatriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán y almotriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 9. La combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en la que el antagonista del receptor de endotelina es ZD4054, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agonista del receptor de 5-HT_{1B/1D} es zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 10. La combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, para uso como un medicamento.
- 11. Una composición farmacéutica que comprende la combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 12. El uso de la combinación según las reivindicaciones 6-9, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
- 13. El uso de la combinación según las reivindicaciones 6-9, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
- 14. El uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer es cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cáncer de cuello uterino, tumor de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), y cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y de cuello, cáncer renal, linfoma y leucemia.
- 15. El uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer es cáncer de próstata.
- 16. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en el que el cáncer está en un estado metastásico.
- 17. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en el que el cáncer no está en un estado metastásico.
- 18. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en el que el cáncer es renal, de tiroides, de pulmón, de mama o de próstata, que está produciendo metástasis ósea.
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