ES2285715T3

ES2285715T3 - Secretagodos de la hormona del crecimiento.

Info

Publication number: ES2285715T3
Application number: ES96938434T
Authority: ES
Inventors: Philip A. Carpino; Dasilva Paul A. Jardine; Bruce A. Lefker; John A. Ragan
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Priority date: 1995-12-28
Filing date: 1996-12-04
Publication date: 2007-11-16
Anticipated expiration: 2016-12-04
Also published as: BR9612465A; ZA9610858B; NO325135B1; US6110932A; US6313140B1; JPH11501945A; TR199801233T2; MX9805157A; US6124264A; HUP9901246A2; IL138911A; SI0869968T1; IL124449A0; CN1113895C; KR100320167B1; PE30398A1; IS4758A; JP3511382B2; MY135727A; CA2241725C

Abstract

ESTA INVENCION ESTA RELACIONADA CON UNOS COMPUESTOS CON LA FORMULA (I) Y SUS SALES DERIVADAS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, CUYOS SUSTITUYENTES CORRESPONDEN A LO DEFINIDO EN LA ESPECIFICACION, QUE SON ESTIMULADORES DE LA SECRECION DE HORMONA DEL CRECIMIENTO Y QUE AUMENTAN EL NIVEL DE HORMONA DEL CRECIMIENTO ENDOGENA. LOS COMPUESTOS DE ESTA INVENCION SON UTILES EN EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DE LA OSTEOPOROSIS, INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA, FRAGILIDAD ASOCIADA A LA EDAD, OBESIDAD; ACELERACION DE LA RECONSTITUCION DE FRACTURAS OSEAS, ATENUACION DE LA RESPUESTA CATABOLICA PROTEICA DESPUES DE UNA OPERACION IMPORTANTE, REDUCCION DE LA CAQUEXIA Y PERDIDA DE PROTEINAS DEBIDAS A ENFERMEDADES CRONICAS, ACELERACION DE LA CURACION DE HERIDAS, O ACELERACION DE LA RECUPERACION DE PACIENTES QUEMADOS O PACIENTES QUE HAYAN SUFRIDO UN TRATAMIENTO QUIRURGICO IMPORTANTE; MEJORA DE LA RESISTENCIA MUSCULAR, MOVILIDAD, MANTENIMIENTO DEL GROSOR DE LA PIEL, HOMEOSTASIS METABOLICA U HOMEOSTASIS RENAL. LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS CUANDO SE USAN EN COMBINACION CON: UN COMPUESTO BIFOSFONATO COMO EL ALENDRONATO; ESTROGENOS, PREMARINA, Y, OPCIONALMENTE, PROGESTERONA; UN AGONISTA O ANTAGONISTA ESTROGENICO; O CALCITONINA, Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DERIVADAS UTILES. ADEMAS, LA PRESENTE INVENCION ESTA RELACIONADA CON UNAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS UTILES PARA AUMENTAR LA PRODUCCION ENDOGENA O LA LIBERACION DE HORMONA DEL CRECIMIENTO EN HUMANOS O ANIMALES, QUE ESTAN COMPUESTAS DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCION Y UN ESTIMULADOR DE LA SECRECION DE HORMONA DEL CRECIMIENTO, SELECCIONADO ENTRE GHRP 6, HEXARELINA, GHRP 1, FACTOR DE LIBERACION DE HORMONA DEL CRECIMIENTO (GRF), IGF 1, IGF 2 O B HT920. LA INVENCION TAMBIEN ESTA RELACIONADA CON LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS UTILES PARA PREPARAR LOS COMPUESTOS CON LA FORMULA (I).

Description

Secretagogos de la hormona del crecimiento.

Esta invención se refiere a compuestos dipéptidos que son secretagogos de la hormona del crecimiento y son útiles para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis.

Antecedentes de la invención

La hormona del crecimiento (GH), que es secretada por la glándula pituitaria, estimula el crecimiento de todos los tejidos del cuerpo que son capaces de crecer. Además se sabe que la hormona del crecimiento tiene los siguientes efectos básicos sobre los procesos metabólicos corporales:

1.: Aumento de la velocidad de síntesis de proteínas en prácticamente todas las células del cuerpo;

2.: Disminución de la velocidad de utilización de carbohidratos en las células del cuerpo;

3.: Aumento de la movilización de ácidos grasos libres y el uso de ácidos grasos para energía.

La deficiencia de la hormona del crecimiento provoca diversos trastornos médicos. En niños provoca enanismo. En adultos, entre las consecuencias de la deficiencia en GH adquirida se incluye una profunda reducción de la masa corporal magra y un aumento concomitante de la grasa corporal total, especialmente en el tronco. Una disminución de la masa muscular esquelética y cardíaca y de la fortaleza muscular conduce a una reducción significativa de la capacidad de ejercicio. También se reduce la densidad ósea. Se ha demostrado que la administración de hormona del crecimiento exógena revierte muchos de los cambios metabólicos. Entre los beneficios adicionales de la terapia se incluyen la reducción del colesterol LDL y una mejora del bienestar psicológico.

En los casos en los que se deseaban aumentos de los niveles de hormona del crecimiento, el problema se resolvía de forma general aportando hormona del crecimiento exógena o administrando un agente que estimulara la producción y/o liberación de la hormona del crecimiento. En cualquier caso la naturaleza peptidílica del compuesto hacía necesario que se administrara por inyección. Inicialmente la fuente de hormona del crecimiento era la extracción de las glándulas pituitarias de cadáveres. Ello daba como resultado un producto caro y en el que se daba el riesgo de que se pudiera transmitir al receptor de la hormona del crecimiento una enfermedad asociada con la fuente de la glándula pituitaria (por ejemplo, la enfermedad de Jacob-Creutzfeld). Desde hace poco está disponible hormona del crecimiento recombinante que, aunque ya no tiene riesgo de transmisión de enfermedades, es aún un producto muy caro que debe ser administrado por inyección o mediante pulverización nasal.

La mayoría de las deficiencias de GH están provocadas por defectos en la liberación de GH, no a defectos primarios en la síntesis de GH en la pituitaria. Por tanto, una estrategia alternativa para normalizar los niveles de GH en suero es mediante la estimulación de su liberación a partir de somatótrofos. Se puede conseguir un aumento de la secreción de GH estimulando o inhibiendo diversos sistemas de neurotransmisores del cerebro y el hipotálamo. Como consecuencia, se está buscando el desarrollo de agentes sintéticos de liberación de la hormona del crecimiento para estimular la secreción de GH de la pituitaria y puede tener diversas ventajas frente a la cara e incómoda terapia de sustitución de GH. Actuando en las vías reguladoras fisiológicas, los agentes más deseables estimularían la secreción de GH en pulsos y se evitarían los niveles excesivos de GH que se asocian a efectos secundarios indeseables de la administración de GH exógena debidos a los ciclos de retroalimentación negativa intactos.

Entre los estimuladores fisiológicos y farmacológicos de la secreción de GH incluidos la arginina, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), glucagón, vasopresina e hipoglucemia inducida por insulina, así como actividades tales como el sueño y el ejercicio, causan de forma indirecta que se libere la hormona del crecimiento de la pituitaria actuando de alguna forma en el hipotálamo disminuyendo quizás la secreción de somatostatina o aumentando la secreción del secretagogo factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF) conocido o una hormona de liberación de la hormona del crecimiento endógena desconocida o todas ellas.

Se han desarrollado otros compuestos que estimulan la liberación de la hormona del crecimiento endógena tales como análogos de los compuestos de peptidilo relacionados con el GRF o los péptidos de la patente de Estados Unidos 4.411.890. Estos péptidos, aunque considerablemente más pequeños que las hormonas de crecimiento aún son susceptibles a diversas proteasas. Como con la mayoría de los péptidos, su potencial para biodisponibilidad oral es bajo. El documento WO 94/13696 se refiere a determinadas espiropiperidinas y homólogos que promueven la liberación de la hormona del crecimiento. Son compuestos preferidos los de la estructura general que se muestra a continuación.

1

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El documento WO 94/11012 se refiere a ciertos dipéptidos que promueven la liberación de la hormona del crecimiento. Estos dipéptidos tienen la estructura general

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donde L es

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3

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Se ha descrito que los compuestos de los documentos WO 94/11012 y WO 94/13696 son útiles en el tratamiento de la osteoporosis en combinación con hormona paratiroidea o un bisfosfonato.

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Sumario de la invención

Esta invención proporciona compuestos de fórmula:

4

las mezclas racémicas-diastereoméricas y los isómeros ópticos de dichos compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables y los profármacos de los mismos,

en la que

\quad: e es 0 ó 1;

\quad: n y w son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2,

\quad: con la condición de que w y n no pueden ser ambos 0 al mismo tiempo;

\quad: Y es oxígeno o azufre;

\quad: R^{1} es hidrógeno, -CN, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1} o -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

\quad: donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están sustituidos opcionalmente con alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), éster -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 fluoros; Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-, -C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O)-;

\quad: q es 0, 1, 2, 3 ó 4;

\quad: t es 0, 1, 2 ó 3;

\quad: el grupo (CH_{2})_{q} y el grupo (CH_{2})_{t} citados podrían estar cada uno sustituido opcionalmente con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), éster -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 fluoros, o 1 ó 2 alquilo(C_{1}-C_{4});

\quad: R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -alquil (C_{1}-C_{4})-A^{1} o A^{1};

\quad: donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo de la definición de R^{2} están sustituidos opcionalmente con hidroxilo, -C(O)OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})(X^{6}), -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1, 2 ó 3 halógenos;

\quad: R^{3} es A^{1}, alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquil (C_{1}-C_{6})-A^{1}, -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquil (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{1}-C_{5}), -alquil (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo (C_{0}-C_{5})-A^{1} o -alquil (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

\quad: donde los grupos alquilo de la definición de R^{3} están sustituidos opcionalmente con -S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos, o 1, 2 ó 3 OX^{3}; X^{1} es O, S(O)_{m}, -N(X^{2})C(O)-, -C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-, -N(X^{2})C(O)O-, -OC(O)N(X^{2})- o -C\equivC-;

\quad: R^{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o R^{4} se toma junto con R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos y forman un cicloalquilo(C_{5}-C_{7}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o completamente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado o completamente saturado, condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno;

\quad: X^{4} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) o X^{4} se toma junto con R^{4} y el átomo de nitrógeno al que está unido X^{4} y el átomo de carbono al que está unido R^{4} y forman un anillo de cinco a siete miembros;

\quad: R^{6} es un enlace o es

5

\quad: donde a y b son de forma independiente 0, 1, 2 ó 3;

\quad: X^{5} y X^{5a} se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo formado por hidrógeno, trifluorometilo, A^{1} y alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;

\quad: el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido de la definición de X^{5} y X^{5a} está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por A^{1}, OX^{2}, -S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{2}, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -N(X^{2})(X^{2}) y -C(O)N(X^{2})(X^{2});

\quad: o el átomo de carbono que lleva X^{5} o X^{5a} forma uno o dos puentes alquileno con el átomo de nitrógeno que lleva R^{7} y R^{8} en el que cada puente alquileno contiene de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forme un puente alquileno entonces X^{5} o X^{5a} pero no ambos podrían estar en el átomo de carbono y R^{7} o R^{8} pero no ambos podrían estar en el átomo de nitrógeno y con la condición adicional de que cuando se formen dos puentes alquileno entonces X^{5} y X^{5a} no pueden estar en el átomo de carbono y R^{7} y R^{8} no pueden estar en el átomo de nitrógeno;

\quad: o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos y forman un anillo de 3 a 7 miembros parcialmente saturado o completamente saturado, o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o completamente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno;

\quad: o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos y forman un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno;

\quad: Z^{1} es un enlace, O o N-X^{2}, con la condición de que cuando a y b son ambos 0 entonces Z^{1} no es ni N-X^{2} ni O;

\quad: R^{7} y R^{8} son de forma independiente hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;

\quad: donde el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido de la definición de R^{7} y R^{8} está sustituido opcionalmente de forma independiente con A^{1}, -C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxilo, 1 a 3 -O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6}); o

\quad: R^{7} y R^{8} se pueden tomar en conjunto para formar -(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-;

\quad: donde L es C(X^{2})(X^{2}), S(O)_{m} o N(X^{2});

\quad: A^{1} cada vez que aparece es de forma independiente cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), fenilo o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno;

\quad: A^{1} cada vez que aparece está sustituido opcionalmente de forma independiente, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -C(O)OX^{6}, oxo, alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, bencilo, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})C(O)X^{6}, -SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})SO_{2}-fenilo, -N(X^{6})SO_{2}X^{6}, -CONX^{11}X^{12}, -SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo o tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está sustituido opcionalmente con metilendioxi entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;

\quad: donde X^{11} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;

\quad: el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido definido para X^{11} está sustituido opcionalmente de forma independiente con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxilo, 1 a 3 alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6});

\quad: X^{12} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X^{12} no es hidrógeno, X^{12} está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por Cl, F, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};

\quad: o X^{11} y X^{12} se toman en conjunto para formar -(CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;

\quad: L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});

\quad: r cada vez que aparece es de forma independiente 1, 2 ó 3;

\quad: X^{2} cada vez que aparece es de forma independiente hidrógeno, un alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido o un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, donde el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido de la definición de X^{2} están opcionalmente sustituidos de forma independiente con -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1 a 5 halógenos o 1 a 3 OX^{3};

\quad: X^{3} cada vez que aparece es de forma independiente hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});

\quad: X^{6} es de forma independiente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquilo(C_{2}-C_{6}) halogenado, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) halogenado, donde el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido de la definición de X^{6} están opcionalmente sustituidos de forma independiente con 1 ó 2 alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), éster carboxilato alquilo(C_{1}-C_{4}) o 1H-tetrazol-5-ilo; o

\quad: cuando hay dos grupos X^{6} en un átomo y los dos X^{6} son de forma independiente alquilo(C_{1}-C_{8}), los dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) podrían estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que están unidos los dos grupos X^{6}, formar un anillo de 4 a 9 miembros que opcionalmente tenga oxígeno, azufre o NX^{7};

\quad: X^{7} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxilo; y m cada vez que aparece es de forma independiente 0, 1 ó 2;

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con la condición de que:

\quad: X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno cuando están unidos a C(O) o SO_{2} en forma de C(O)X^{6}, C(O)X^{12}, SO_{2}X^{6} o SO_{2}X^{12}; y

\quad: cuando R^{6} es un enlace entonces L es N(X^{2}) y cada r de la definición -(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}- es independientemente 2 ó 3.

Un grupo preferido de compuestos, denominado el "Grupo A", contiene aquellos compuestos que tienen la fórmula I tal como se mostró anteriormente en la presente en la que X^{4} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno o metilo; R^{7} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{3}); R^{8} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{3}) sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo;

\quad: R^{6} es

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6

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\quad: donde Z^{1} es un enlace y a es 0 ó 1;

\quad: X^{5} y X^{5a} son cada uno de forma independiente hidrógeno, trifluorometilo, fenilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;

\quad: donde el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con OX^{2}, imidazolilo, fenilo, indolilo, p-hidroxifenilo, cicloalquilo(C_{5}-C_{7}), -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N(X^{2})(X^{2}) o -C(O)N(X^{2})(X^{2});

\quad: o X^{5} y R^{7} se toman en conjunto para formar un puente alquileno (C_{1}-C_{5}), y los otros sustituyentes no definidos para los compuestos del "Grupo A" son tal como se definió anteriormente en la presente para la fórmula (I).

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo A" de compuestos, denominado el "Grupo B", contiene aquellos compuestos del "Grupo A", que tienen la fórmula I tal como se mostró anteriormente en la presente, en la que b es 0; X^{5} y X^{5a} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}) o hidroxialquilo(C_{1}-C_{3}); R^{3} se selecciona del grupo formado por 1-indolil-CH_{2}-, 2-indolil-CH_{2}-, 3-indolil-CH_{2}-, 1-naftil-CH_{2}-, 2-naftil-CH_{2}-, 1-benzoimidazolil-CH_{2}-, 2-benzoimidazolil-CH_{2}-, fenil-alquil (C_{1}-C_{4})-, 2-piridil-alquil (C_{1}-C_{4})-, 3-piridil-alquil (C_{1}-C_{4})-, 4-piridil-alquil (C_{1}-C_{4})-, fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-, tienil-alquil (C_{1}-C_{4})-, fenil-alquil (C_{0}-C_{3})-O-CH_{2}-, fenil-CH_{2}-O-fenil-CH_{2}- y 3-benzotienil-CH_{2}-;

donde la porción o porciones arilo de los grupos definidos para R^{3} están opcionalmente sustituidas con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo B" de compuestos, denominado el "Grupo C", contiene aquellos compuestos del "Grupo B", que tienen la fórmula I tal como se mostró anteriormente en la presente, en la que R^{4} es hidrógeno; a es 0; n es 1 ó 2; w es 0 ó 1; X^{5} y X^{5a} son cada uno de forma independiente hidrógeno, metilo o hidroximetilo, con la condición de que cuando X^{5} es hidrógeno entonces X^{5a} no es hidrógeno;

\quad: R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno; y

\quad: R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-, fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-, 1-naftil-CH_{2}-, 2-naftil-CH_{2}-, fenil-(CH_{2})_{3}- o 3-indolil-CH_{2}-;

\quad: donde la porción arilo de los grupos definidos para R^{3} está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por fluoro, cloro, metilo, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo C" de compuestos, denominado el "Grupo D", contiene aquellos compuestos del "Grupo C", que tienen la fórmula I tal como se mostró anteriormente en la presente, en la que R^{1} es -(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o alquilo(C_{1}-C_{10});

\quad: donde A^{1} en la definición de R^{1} está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por fluoro, cloro, metilo, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};

\quad: los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están sustituidos opcionalmente con alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), éster -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1 a 3 fluoros; Y es O; R^{2} es hidrógeno, -alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), fenilo o alquilo(C_{1}-C_{8}) donde el grupo alquilo(C_{1}-C_{8}) está sustituido opcionalmente con hidroxilo, -CF_{3} o 1 a 3 halógenos.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo D" de compuestos, denominado el "Grupo E", contiene aquellos compuestos del "Grupo D" en los que w es 0 y n es 1.

Otro grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo D" de compuestos, denominado el "Grupo F", son aquellos compuestos del "Grupo D", que tienen la fórmula I tal como se mostró anteriormente en la presente, en la que e es 0; n y w son cada uno 1;

\quad: R^{1} es -(CH_{2})_{t}-A^{1};

\quad: donde A^{1} en la definición de R^{1} es fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo o pirimidilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H;

\quad: t es 0, 1 ó 2;

\quad: y R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-, fenil-(CH_{2})_{3}- o 3-indolil-CH_{2}-, donde la porción arilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} u OCF_{2}H.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo F" de compuestos, denominado el "Grupo G", contiene aquellos compuestos del "Grupo F" que tienen la fórmula I tal como se mostró anteriormente en la presente, en la que X^{5} y X^{5a} son cada uno metilo; R^{1} es CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-4-fluorofenilo, -CH_{2}-piridilo o -CH_{2}-tiazolilo y R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo o -CH_{2}CF_{3}.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo G" de compuestos, denominado el "Grupo G^{1}", contiene aquellos compuestos del "Grupo G" y tienen la fórmula

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las mezclas racémicas-diastereoméricas y los isómeros ópticos de dichos compuestos en los que

R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -(CH_{2})_{3}-fenilo;

R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es 3-indolil-CH_{2}-;

R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es etilo y R^{3} es 3-indolil-CH_{2}-;

R^{1} es -CH_{2}-4-fluoro-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es 3-indolil-CH_{2}-;

R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;

R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es etilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;

R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es -CH_{2}-CF_{3} y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;

R^{1} es -CH_{2}-4-fluoro-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;

R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es t-butilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo; o

R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-3,4-difluorofenilo.

De entre el "Grupo G^{1}" de compuestos se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(3,4-difluoro-bencil-oximetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo G" de compuestos, denominado el "Grupo H", contiene aquellos compuestos del "Grupo G" que tienen la fórmula I tal como se mostró anteriormente en la presente, en la que R^{1} es -CH_{2}-fenilo y R^{3} es fenil-(CH_{2})_{3}-.

De entre el "Grupo H" de compuestos se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[1-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-4-fenil-(R)-butil]isobutiramida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo G" de compuestos, denominado el "Grupo I", contiene aquellos compuestos del "Grupo G" en los que R^{1} es -CH_{2}-fenilo o -CH_{2}-4-fluoro-fenilo y R^{3} es 3-indolil-CH_{2}-.

De entre el "Grupo I" de compuestos se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

De entre el "Grupo I" de compuestos se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

De entre el "Grupo I" de compuestos también se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo G" de compuestos, denominado el "Grupo J", contiene aquellos compuestos del "Grupo G" en los que R^{1} es -CH_{2}-fenilo o -CH_{2}-4-fluoro-fenilo y R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-.

De entre el "Grupo J" de compuestos se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados son los preferidos de la mezcla diastereomérica, se prefiere el isómero 3a-(R) al isómero 3a-(S) y la sal del ácido L-tartárico del isómero 3a-(R) es una sal preferida.

De entre el "Grupo J" de compuestos también se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

De entre el "Grupo J" de compuestos también se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{2-[3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-
etil}-isobutiramida, los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados son los preferidos de la mezcla diastereomérica y el isómero 3a-(R) se prefiere al isómero 3a-(S).

De entre el "Grupo J" de compuestos también se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-isobutiramida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

De entre el "Grupo J" de compuestos también se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo D" de compuestos, denominado el "Grupo K", contiene aquellos compuestos del "Grupo D" en los que e es 1; n es 1; w es 1; R^{1} es -(CH_{2})_{t}-A^{1};

\quad: t es 0, 1 ó 2;

y R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-, fenil-(CH_{2})_{3}- o 3-indolil-CH_{2}-, donde la porción arilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} u OCF_{2}H.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo K" de compuestos, denominado el "Grupo L", son aquellos compuestos del "Grupo K" en los que X^{5} y X^{5a} son cada uno metilo; R^{1} es CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-4-fluorofenilo, -CH_{2}-piridilo o -CH_{2}-tiazolilo y R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo o -CH_{2}CF_{3}.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo L" de compuestos, denominado el "Grupo L^{1}", son aquellos compuestos del "Grupo L" en los que R^{1} es CH_{2}-fenilo; R^{2} es hidrógeno o metilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo.

De entre el "Grupo J" de compuestos se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida, los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados son los preferidos de la mezcla diastereomérica y se prefiere el isómero 3a-(R) al isómero 3a-(S).

Otro grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo A" de compuestos, denominado el "Grupo M", contiene aquellos compuestos del "Grupo A", que tienen la fórmula I tal como se mostró anteriormente en la presente, en los que b es 0; X^{5} y X^{5a} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}) o hidroxialquilo(C_{1}-C_{3});

\quad: R^{3} se selecciona del grupo formado por 1-indolil-CH_{2}-, 2-indolil-CH_{2}-, 3-indolil-CH_{2}-, 1-naftil-CH_{2}-, 2-naftil-CH_{2}-, 1-benzoimidazolil-CH_{2}-, 2-benzoimidazolil-CH_{2}-, fenil-alquil (C_{1}-C_{4})-, 2-piridil-alquil (C_{1}-C_{4})-, 3-piridil-alquil (C_{1}-C_{4})-, 4-piridil-alquil (C_{1}-C_{4})-, fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-, tienil-alquil (C_{1}-C_{4})-, fenil-alquil (C_{0}-C_{3})-O-CH_{2}-, fenil-CH_{2}-O-fenil-CH_{2}-, 3-benzotienil-CH_{2}-, tienil-CH_{2}-O-CH_{2}-, tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-, piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-, pirimidil-CH_{2}-O-CH_{2}- y fenil-O-CH_{2}-CH_{2}-;

\quad: donde la porción o porciones arilo de los grupos definidos para R^{3} están opcionalmente sustituidas con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo M" de compuestos, denominado el "Grupo M^{1}", contiene aquellos compuestos del "Grupo M", que tienen la fórmula I tal como se mostró anteriormente en la presente, en los que R^{4} es hidrógeno; a es 0; n es 1; w es 1; e es 0; X^{5} y X^{5a} son cada uno de forma independiente hidrógeno, metilo o hidroximetilo, con la condición de que cuando X^{5} es hidrógeno entonces X^{5a} no es hidrógeno; R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno; Y es oxígeno; R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo, t-butilo, -CH_{2}CF_{3}, CF_{3} o -CH_{2}-ciclopropilo; R^{1} es CH_{2}-A^{1}; donde A^{1} en la definición de R^{1} es fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo o pirimidilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H; y R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-, fenil-(CH_{2})_{3}-, 3-indolil-CH_{2}-, tienil-CH_{2}-O-CH_{2}-, tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-, piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-, pirimidil-CH_{2}-O-CH_{2}- o fenil-O-CH_{2}-CH_{2}-, donde la porción arilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo M^{1}" de compuestos, denominado el "Grupo N", contiene aquellos compuestos del "Grupo M^{1}", que tienen la fórmula I tal como se mostró anteriormente en la presente, en los que X^{5} y X^{5a} son cada uno metilo; R^{2} es metilo, etilo o -CH_{2}CF_{3}; A^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H; R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-, fenil-(CH_{2})_{3}- o tienil-CH_{2}-O-CH_{2}- donde la porción arilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H.

Otro grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo M^{1}" de compuestos, denominado el "Grupo O", contiene aquellos compuestos del "Grupo M^{1}", que tienen la fórmula I tal como se mostró anteriormente en la presente, en los que X^{5} y X^{5a} son cada uno metilo; R^{2} es metilo, etilo o CH_{2}CF_{3}; A^{1} es 2-piridilo o 3-piridilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H; R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-, fenil-(CH_{2})_{3}- o tienil-CH_{2}-O-CH_{2}- donde la porción arilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H.

Otro grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo M^{1}" de compuestos, denominado el "Grupo P", contiene aquellos compuestos del "Grupo M^{1}", que tienen la fórmula I tal como se mostró anteriormente en la presente, en los que X^{5} y X^{5a} son cada uno metilo; R^{2} es metilo, etilo o CH_{2}CF_{3}; A^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H; R^{3} es 2-piridil-CH_{2}-O-CH_{2}- o 3-piridil-CH_{2}-O-CH_{2}- donde la porción arilo está opcionalmente sustituida con uno a dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H.

Un grupo de compuestos, que se prefiere de entre el "Grupo O" de compuestos, denominado el "Grupo Q", contiene aquellos compuestos del "Grupo O", que tienen la fórmula

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R^{2} es metilo, A^{1} es 2-piridilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;

R^{2} es CH_{2}CF_{3}, A^{1} es 2-piridilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-3-cloro-fenilo;

R^{2} es CH_{2}CF_{3}, A^{1} es 2-piridilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-4-cloro-fenilo;

R^{2} es CH_{2}CF_{3}, A^{1} es 2-piridilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-2,4-dicloro-fenilo;

R^{2} es CH_{2}CF_{3}, A^{1} es 2-piridilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-3-cloro-tiofeno; o

R^{2} es CH_{2}CF_{3}, A^{1} es 2-piridilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-2,4-difluoro-fenilo.

De entre el "Grupo Q" de compuestos se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

De entre el "Grupo Q" de compuestos se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{1-(R)-(3-cloro-benciloxi-metil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

De entre el "Grupo Q" de compuestos se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-benciloxi-metil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

De entre el "Grupo Q" de compuestos se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

De entre el "Grupo Q" de compuestos se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-etil}-2-metil-propionamida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

De entre el "Grupo Q" de compuestos se prefiere la mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

Un grupo de compuestos que contiene intermedios útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) tienen la fórmula

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las mezclas racémicas-diastereoméricas y los isómeros ópticos de dichos compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que e es 0 ó 1; n y w son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2, con la condición de que w y n no pueden ser ambos 0 al mismo tiempo;

\quad: R^{1} es hidrógeno, -CN, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}12C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1} o -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

\quad: donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están sustituidos opcionalmente con alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1 a 3 fluoros; Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-, -C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O)-; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; t es 0, 1, 2 ó 3;

\quad: el grupo (CH_{2})_{q} y el grupo (CH_{2})_{t} citados podría estar cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3 fluoros, 1 ó 2 alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), éster -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}) o 1H-tetrazol-5-ilo;

\quad: donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo de la definición de R^{2} están sustituidos opcionalmente con hidroxilo, -C(O)OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})(X^{6}), -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1 a 3 halógenos;

\quad: A^{1} cada vez que aparece está sustituido opcionalmente de forma independiente, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -C(O)OX^{6}, oxo, alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, bencilo, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})C(O)X^{6}, -SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})SO_{2}-fenilo, -N(X^{6})SO_{2}X^{6}, -CONX^{11}X^{12}, -SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está sustituido opcionalmente con metilendioxi entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;

\quad: L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});

\quad: r cada vez que aparece es de forma independiente 1, 2 ó 3;

\quad: X^{6} cada vez que aparece es de forma independiente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquilo(C_{2}-C_{6}) halogenado, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) halogenado, donde el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido de la definición de X^{6} están opcionalmente sustituidos de forma independiente con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1 ó 2 alquilo(C_{1}-C_{4}); o

\quad: cuando hay dos grupos X^{6} en un átomo y los dos X^{6} son alquilo(C_{1}-C_{6}), los dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) podrían estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que están unidos los dos grupos X^{6}, formar un anillo de 4 a 9 miembros que opcionalmente tenga oxígeno, azufre o NX^{7};

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: con la condición de que:

\quad: cuando R^{2} es hidrógeno entonces R^{1} no es -CH=CH-fenilo.

Un grupo preferido de compuestos intermedios del grupo precedente de fórmula (II), denominado "Grupo AA", contiene aquellos compuestos en los que w es 0 ó 1; n es 1; R^{1} es hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{t}-A^{1}
o alquilo(C_{1}-C_{10}) donde los grupos alquilo(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 fluoro y A^{1} en la definición de R^{1} está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, metoxi, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H; R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), fenilo o -alquil (C_{1}-C_{3})-fenilo donde los grupos alquilo y fenilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por F, CF_{3}, OH y metoxi.

Un grupo de compuestos preferido entre los compuestos del "Grupo AA", denominado "Grupo BB", contiene aquellos compuestos del "Grupo AA" en el que w es 1; e es 0; R^{1} es -CH_{2}-piridilo, -CH_{2}-tiazolilo o -CH_{2}-fenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por fluoro y cloro; y R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilo donde los grupos alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilo de la definición de R^{2} están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por fluoro, hidroxilo o metoxi.

Compuestos preferidos de entre los compuestos del "Grupo BB" es la mezcla diastereomérica de un compuesto en el que R^{1} es -CH_{2}-fenilo y R^{2} es metilo o hidrógeno y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

\newpage

Otro grupo de compuestos intermedios que son útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) tiene la fórmula

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las mezclas racémicas-diastereoméricas y los isómeros ópticos de dichos compuestos en los que Z^{100} es metilo, BOC, CBZ, CF_{3}C(O)-, FMOC, TROC, tritilo, tosilo, CH_{3}C(O)- o bencilo opcionalmente sustituido el cual está opcionalmente sustituido con metoxi, dimetoxi o nitro; e es 0 ó 1; n y w son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2, con la condición de que w y n no pueden ser los dos 0 al mismo tiempo;

\quad: donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están sustituidos opcionalmente con alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1 a 3 fluoros;

\quad: Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O), -C(O)NX^{6}, -C(O)O, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O);

\quad: q es 0, 1, 2, 3 ó 4;

\quad: t es 0, 1, 2 ó 3;

\quad: el grupo (CH_{2})_{q} y el grupo (CH_{2})_{t} citados podrían estar cada uno sustituido opcionalmente con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo, 1 a 3 fluoros o 1 ó 2 alquilo(C_{1}-C_{4});

\quad: A^{1} cada vez que aparece es de forma independiente cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), fenilo o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que tiene de opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno;

\quad: L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});

\quad: r cada vez que aparece es de forma independiente 1, 2 ó 3;

\quad: X^{6} cada vez que aparece es de forma independiente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquilo(C_{2}-C_{6}) halogenado, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) halogenado, donde el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido de la definición de X^{6} están opcionalmente sustituidos de forma independiente con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1 ó 2 alquilo(C_{1}-C_{4}); o

\quad: X^{7} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxilo; y

\quad: m cada vez que aparece es de forma independiente 0, 1 ó 2;

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: con la condición de que:

\quad: X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno cuando están unidos a C(O) o SO_{2} en forma de C(O)X^{6}, C(O)X^{12}, SO_{2}X^{6} o SO_{2}X^{12};

cuando R^{2} es hidrógeno entonces R^{1} no es -CH=CH-fenilo;

cuando R^{2} es H y R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Ph, entonces Z^{100} no es BOC;

cuando R^{2} es H y R^{1} es 2-ciclohexen-1-ilo entonces Z^{100} no es BOC;

cuando R^{2} es H y R^{1} es -CH_{2}-C(CH_{3})=CH_{2}, entonces Z^{100} no es BOC; y

cuando R^{2} es fenilo y R^{1} es -CH_{3}, entonces Z^{100} no es CH_{3}C(O)-.

Un grupo preferido de compuestos del grupo precedente de fórmula (III), denominado "Grupo CC", son aquellos compuestos en los que w es 0 ó 1; n es 1;

\quad: Z^{100} es BOC, metilo, bencilo o CBZ;

\quad: R^{1} es hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{t}-A^{1} o alquilo (C_{1}-C_{10}) donde los grupos alquilo(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 fluoro y A^{1} en la definición de R^{1} está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H;

\quad: R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), fenilo o -alquil (C_{1}-C_{3})-fenilo donde los grupos alquilo y fenilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por F, CF_{3}, OH y OMe.

Un grupo de compuestos preferido entre los compuestos del "Grupo CC", denominado "Grupo DD", contiene aquellos compuestos del "Grupo CC" en el que Z^{100} es BOC; w es 1; e es 0; R^{1} es -CH_{2}-piridilo, -CH_{2}-tiazolilo o
-CH_{2}-fenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por fluoro y cloro; y R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilo donde los grupos alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilo de la definición de R^{2} están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por fluoro, hidroxilo y metoxi.

Compuestos preferidos de entre los compuestos del "Grupo DD" es la mezcla diastereomérica de un compuesto en el que R^{1} es -CH_{2}-fenilo y R^{2} es metilo o hidrógeno; y de la mezcla diastereomérica se prefieren los isómeros 3a-(R) y 3a-(S) separados.

Otro grupo más de compuestos que son útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) contiene aquellos compuestos de fórmula

11

\quad: Z^{200} es t-BOC, CBZ, CF_{3}C(O)-, FMOC, TROC, tritilo, tosilo o bencilo opcionalmente sustituido el cual está opcionalmente sustituido con metoxi, dimetoxi o nitro;

\quad: e es 0 ó 1;

\quad: n y w son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2,

\quad: con la condición de que w y n no pueden ser los dos 0 al mismo tiempo;

\quad: Y es oxígeno o azufre;

\quad: donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están sustituidos opcionalmente con alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{8}), éster -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1 a 3 fluoros; Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O), -C(O)NX^{6}, -C(O)O, -OC(O)N(X^{6}) o -OC(O);

\quad: q es 0, 1, 2, 3 ó 4;

\quad: t es 0, 1, 2 ó 3;

\quad: el grupo (CH_{2})_{q} y el grupo (CH_{2})_{t} citados podría estar cada uno sustituido opcionalmente con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o de 1 a 3 fluoros, o 1 ó 2 alquilo(C_{1}-C_{4});

\quad: R^{3} es A^{1}, alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquil (C_{1}-C_{6})-A^{1}, -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquil (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{1}-C_{5}), -alquil (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil (C_{0}-C_{5})-A^{1} o -alquil (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

\quad: donde los grupos alquilo de la definición de R^{3} están sustituidos opcionalmente con -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1 a 5 halógenos, o 1 a 3 OX^{3};

\quad: X^{1} es O, S(O)_{m}, -N(X^{2})C(O)-, -C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-, -N(X^{2})C(O)O-, -OC(O)N(X^{2})- o -C\equivC-;

\quad: R^{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o R^{4} se toma junto con R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos y forman un cicloalquilo(C_{5}-C_{7}), un cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o completamente saturado que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado o completamente saturado, condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno;

\quad: R^{6} es un enlace o es

12

\quad: donde a y b son de forma independiente 0, 1, 2 ó 3;

\quad: el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido de la definición de X^{5} y X^{5a} está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por A^{1}, -OX^{2}, -S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{2}, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -N(X^{2})(X^{2}) y -C(O)N(X^{2})(X^{2});

\quad: o el átomo de carbono que lleva X^{5} y X^{5a} forma un puente alquileno con el átomo de nitrógeno que lleva Z^{200} y R^{8} en el que el puente alquileno contiene 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que X^{5} o X^{5a} pero no ambos podrían estar en el átomo de carbono y

\quad: Z^{200} o R^{8} pero no ambos podrían estar en el átomo de nitrógeno;

\quad: o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos y forman un anillo de 3 a 7 miembros parcialmente saturado o completamente saturado, o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o completamente saturado que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno;

\quad: o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos y forman un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno;

\quad: R^{8} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;

\quad: donde el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido de la definición de R^{8} está sustituido opcionalmente de forma independiente con A^{1}, -C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

\quad: -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxilo, 1 a 3 -O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6}); o

\quad: A^{1} cada vez que aparece está sustituido opcionalmente de forma independiente, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -C(O)OX^{6}, oxo, alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, bencilo, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})C(O)X^{6}, -SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -N(X)SO_{2}-fenilo, -N(X^{6})SO_{2}X^{6}, -CONX^{11}X^{12}, -SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está sustituido opcionalmente con metilendioxi entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;

\quad: L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});

\quad: r cada vez que aparece es de forma independiente 1, 2 ó 3;

\quad: X^{2} cada vez que aparece es de forma independiente hidrógeno, un alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido o un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, donde el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido de la definición de X^{2} están opcionalmente sustituidos de forma independiente con -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1 a 5 halógenos o 1 a 3 -OX^{3};

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: con la condición de que:

\quad: cuando R^{6} es un enlace entonces L es N(X^{2}) y cada r de la definición -(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}- es 2 ó 3.

Compuestos preferidos de entre los compuestos precedentes de fórmula (IV) es el compuesto en el que e es 0; Y es O; R^{1} es -CH_{2}-fenilo; R^{2} es metilo o hidrógeno; n es 1; w es 1; R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo; R^{4} es hidrógeno; X^{4} es hidrógeno; R^{6} es -C(CH_{3})_{2}-; Z^{200} es BOC y R^{8} es hidrógeno.

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Esta invención también proporciona:

: un procedimiento para aumentar los niveles de hormona del crecimiento endógena en un humano u otro animal que comprende administrar a dicho humano u otro animal una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I;

: una composición farmacéutica útil para aumentar la producción o liberación de hormona del crecimiento endógena en un humano u otro animal que comprende un vehículo inerte y una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I;

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: una composición farmacéutica útil para aumentar la producción o liberación de hormona del crecimiento endógena en un humano u otro animal que comprende un vehículo inerte, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I y otro secretagogo de la hormona del crecimiento tal como GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, IGF-1, IGF-2, B-HT920 o el factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF) o un análogo del mismo;

: un procedimiento para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis que comprende administrar a un humano u otro animal que necesite de tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de Fórmula I que es efectivo en el tratamiento o la prevención de la osteoporosis;

: un procedimiento para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis que comprende administrar a un humano u otro animal con osteoporosis una combinación de un compuesto bisfosfonato tal como alendronato, y especialmente preferido es el compuesto bisfosfonato ibandronato, y un compuesto de Fórmula I;

: un procedimiento para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis que comprende administrar a un humano u otro animal con osteoporosis una combinación de estrógeno o Premarin® y un compuesto de Fórmula I y opcionalmente progesterona;

: un procedimiento para aumentar los niveles de IGF-1 en humanos u otros animales deficientes en IGF-1 que comprende administrar a un humano u otro animal con deficiencia de IGF-1 un compuesto de Fórmula I;

: un procedimiento para el tratamiento de la osteoporosis que comprende administrar a un humano u otro animal con osteoporosis una combinación de un agonista o antagonista de estrógeno tal como tamoxifeno, droloxifeno, raloxifeno e idoxifeno y un compuesto de Fórmula I;

: un procedimiento especialmente preferido para el tratamiento de la osteoporosis comprende administrar a un ser humano u otro animal con osteoporosis una combinación de un agonista o antagonista de estrógeno tal como

: cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;

: (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;

: cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;

: cis-1-[6'-pirrolidinetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

: 1-[4'-pirrolidinetoxifenil]-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;

: cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; o

: 1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y un compuesto de Fórmula I;

: un procedimiento para el tratamiento de la osteoporosis que comprende administrar a un humano u otro animal con osteoporosis una combinación de calcitonina y un compuesto de Fórmula I;

: un procedimiento para aumentar la masa muscular, procedimiento que comprende administrar a un humano u otro animal que necesite tal tratamiento una cantidad de un compuesto de Fórmula I que es efectivo en la promoción de la liberación de hormona del crecimiento endógena; y

: un procedimiento de promoción del crecimiento en niños con deficiencia de hormona del crecimiento que comprende administrar a un niño con deficiencia de hormona del crecimiento un compuesto de Fórmula I que es efectivo en la promoción de la liberación de hormona del crecimiento endógena.

Esta invención proporciona además un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades o estados que podrían ser tratados o prevenidos mediante la hormona del crecimiento el cual comprende administrar a un humano u otro animal que necesite tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de Fórmula I que es efectivo en la promoción de la liberación de hormona del crecimiento endógena.

En otro aspecto, esta invención proporciona procedimientos para el tratamiento o la prevención de insuficiencia cardíaca congestiva, la debilidad asociada con el envejecimiento y la obesidad que comprende administrar a un humano u otro animal que necesite tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de Fórmula I que es efectivo en la promoción de la liberación de hormona del crecimiento endógena; del presente procedimiento se prefiere que la enfermedad o estado a tratar o prevenir sea la insuficiencia cardíaca congestiva o la debilidad asociada con el envejecimiento.

En otro aspecto, esta invención proporciona procedimientos para acelerar la reparación de las fracturas óseas, atenuar la respuesta catabólica de proteínas tras una operación importante, reducir la caquexia y la pérdida de proteína debida a enfermedades crónicas tales como el sida y el cáncer, acelerar la curación de heridas y acelerar la recuperación de pacientes quemados o de pacientes que hayan sufrido cirugía mayor, los cuales comprenden administrar a un humano u otro animal que necesite tal tratamiento una cantidad de un compuesto de Fórmula I que es efectivo en la promoción de la liberación de hormona del crecimiento endógena; del presente procedimiento un procedimiento preferido de uso es para acelerar la reparación de las fracturas óseas o para acelerar la recuperación de pacientes que hayan sufrido cirugía mayor.

En otro aspecto más, esta invención proporciona procedimientos para mejorar la fuerza muscular, la movilidad, el mantenimiento del grosor de la piel, la homeostasis metabólica y la homeostasis renal, los cuales comprenden administrar a un humano u otro animal que necesite tal tratamiento una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 el cual es efectivo en la promoción de la liberación de hormona del crecimiento endógena.

Los presentes compuestos promueven la liberación de hormona del crecimiento los cuales son estables en diversas condiciones fisiológicas y se podrían administrar por vía parenteral, nasal u oral.

Descripción detallada de la invención

Un experto medio en la técnica reconocerá que ciertos sustituyentes enumerados en esta invención podrían tener una estabilidad química reducida cuando se combinan con otros o con heteroátomos de los compuestos. Tales compuestos con estabilidad química reducida no son preferidos.

En general los compuestos de Fórmula I se pueden preparar mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica química para la producción de compuestos. Determinados procedimientos para la fabricación de compuestos de Fórmula I se aportan como características adicionales de la invención y se ilustran mediante los esquemas de reacción siguientes.

En las fórmulas estructurales anteriores y en toda esta solicitud, los términos siguientes tienen los significados que se indican salvo que se indique expresamente de otra forma:

Se pretende que los grupos alquilo incluyan aquellos grupos alquilo de la longitud designada ya sea en una configuración lineal o ramificada que podría contener opcionalmente dobles o triples enlaces. Entre los ejemplos de tales grupos alquilo están el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, alilo, etinilo, propenilo, butadienilo, hexenilo y similares.

Cuando aparece la definición alquilo C_{0} en la definición, significa un enlace covalente sencillo.

Se pretende que los grupos alcoxi especificados anteriormente incluyan aquellos grupos alcoxi de la longitud designada ya sea en una configuración lineal o ramificada que podría contener opcionalmente dobles o triples enlaces. Entre los ejemplos de tales grupos alcoxi están el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, aliloxi, 2-propiniloxi, isobuteniloxi, hexeniloxi y similares.

El término "halógeno" o "halo" se pretende que incluya a los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alquilo halogenado" se pretende que incluya a un grupo alquilo tal como se definió con anterioridad en la presente sustituido con uno o más átomos de halógeno tal como se definió con anterioridad en la presente.

El término "cicloalquilo halogenado" se pretende que incluya a un grupo cicloalquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno tal como se definió con anterioridad en la presente.

El término "arilo" se pretende que incluya al fenilo y naftilo y los anillos aromáticos de 5 y 6 miembros con entre 1 a 4 heteroátomos o anillos bicíclicos condensados de 5 ó 6 miembros con entre 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de tales anillos aromáticos heterocíclicos son la piridina, tiofeno (también conocido como tienilo), furano, benzotiofeno, tetrazol, indol, N-metilindol, dihidroindol, indazol, N-formilindol, benzoimidazol, tiazol, pirimidina y tiadiazol.

Un químico medianamente experto reconocerá que determinadas combinaciones de sustituyentes que contienen heteroátomos que aparecen en esta invención definen compuestos que serán menos estables en condiciones fisiológicas (por ejemplo, aquellas que contienen enlaces acetal o aminal). De acuerdo con ello, tales compuestos son menos preferidos.

La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos, los cuales tras la administración, liberan el fármaco in vivo mediante algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco que al llevarse a pH fisiológico se convierte en la forma de fármaco deseada). Profármacos ejemplo liberan tras la escisión el ácido libre correspondiente, y entre tales restos formadores de éster hidrolizables de los compuestos de esta invención se incluyen aunque sin limitarse a ellos sustituyentes de ácidos carboxílicos (por ejemplo, R^{1} es -(CH_{2})_{q}C(O)_{2}X^{6} donde X^{6} es hidrógeno, o R^{2} o A^{1} contiene ácido carboxílico) en el que el hidrógeno libre está reeemplazado por alquilo(C_{1}-C_{4}), alcanoiloximetilo (C_{2}-C_{12}), 1-(alcanoiloxi)etilo (C_{4}-C_{9}), 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tenga de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tenga de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tenga de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tenga de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)-aminometilo que tenga de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tenga de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil (C_{1}-C_{2})aminoalquilo(C_{2}-C_{3}) (tal como \beta-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{2}), N,N-dialquil (C_{1}-C_{2})carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{2}) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo(C_{2}-C_{3}).

Otros profármacos ejemplo liberan un alcohol de Fórmula I en el que el hidrógeno libre del sustituyente hidroxilo (por ejemplo, R^{1} contiene hidroxilo) está reemplazado por alcanoiloximetilo (C_{1}-C_{6}), 1-(alcanoiloxi)etilo (C_{1}-C_{6}), 1-metil-1-(alcanoil (C_{1}-C_{6})oxi)etilo, alcoxicarboniloximetilo (C_{1}-C_{6}), N-alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), \alpha-amino-alcanoílo (C_{1}-C_{4}), arilacetilo y \alpha-aminoacilo o \alpha-aminoacil-\alpha-aminoacilo en el que los restos \alpha-aminoacilo citados son de forma independiente cualquiera de los L-aminoácidos que se dan de forma natural que se hallan en la proteínas, P(O)(OH)_{2}, -P(O)(Oalquilo(C_{1}-C_{6}))_{2} o glicosilo (el radical resultante de la separación del hidroxilo del hemiacetal de un carbohidrato).

Los profármacos de esta invención en los que un grupo carboxilo de un ácido carboxílico de Fórmula (I) está reemplazado por un éster se podrían preparar combinando el ácido carboxílico con el haluro de alquilo apropiado en presencia de una base tal como carbonato potásico en un disolvente inerte tal como DMF a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 100ºC entre aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. De forma alternativa, el ácido se combina con el alcohol apropiado como disolvente en presencia de una cantidad catalítica de ácido tal como ácido sulfúrico concentrado a una temperatura de aproximadamente 20ºC a 120ºC, preferiblemente a reflujo, entre aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Otro procedimiento es la reacción del ácido en un disolvente inerte tal como THF, con la eliminación simultánea del agua que se produce por medios físicos (por ejemplo, una trampa Dean-Stark) o químicos (por ejemplo, tamices moleculares).

Los profármacos de esta invención en los que la función alcohol se ha derivatizado como un éter se podrían preparar combinando el alcohol con el bromuro o yoduro de alquilo apropiado en presencia de una base tal como carbonato potásico en un disolvente inerte tal como DMF a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 100ºC entre aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Los alcanoilaminometil éteres se podrían obtener por reacción del alcohol con un bis-(alcanoilamino)metano en presencia de una cantidad catalítica de ácido en un disolvente inerte tal como THF, de acuerdo con un procedimiento descrito en el documento US 4.997.984. De forma alternativa, estos compuestos se podrían preparar mediante los procedimientos descritos por Hoffman et al. en J. Org. Chem. 59, 1994, pág. 3530.

Determinados términos definidos con anterioridad se podrían dar más de una vez en la fórmula anterior y cada vez que aparezcan cada término se definirá de forma independiente del otro.

En toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas se usan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados:

BOC: t-butiloxicarbonilo

BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio

CBZ: benciloxicarbonilo

CDI: N,N'-carbonildiimidazol

CH_{2}Cl_{2}: cloruro de metileno

CHCl_{3}: cloroformo

DCC: diciclohexilcarbodiimida

DMF: dimetilformamida

EDC: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

EM: espectro de masas

EtOAc: acetato de etilo

FMOC: 9-fluorenilmetoxicarbonilo

h: horas

Hex: hexano

HOAT: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HOBT: hidrato de hidroxibenzotriazol

HPLC: cromatografía líquida de alta presión

MHz: megahercios

PTH: hormona paratiroidea

RMN: resonancia magnética nuclear

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

TLC: cromatografía en capa fina

TRH: hormona de liberación de tirotropina

TROC: 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo

Los compuestos de la presente invención tienen todos al menos un centro asimétrico tal como se indica mediante el asterisco de la Fórmula estructural I anterior. En la molécula podrían estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes de la molécula. Cada uno de tales centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos y se pretende que tales isómeros ópticos, como isómeros ópticos parcialmente purificados, puros o separados, mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas de los mismos, estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. En el caso del centro asimétrico representado por el asterisco, se ha descubierto que la estereoquímica absoluta del isómero más activo y por tanto más preferido es la que se muestra en la Fórmula IA. La configuración absoluta preferida también se aplica a la Fórmula I.

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Con el sustituyente R^{4} como hidrógeno, la configuración espacial del centro asimétrico corresponde a la de un D-aminoácido. En la mayoría de los casos también se denominará como configuración R aunque esto variará de acuerdo con los valores de R^{3} y R^{4} empleados para hacer las asignaciones de estereoquímica R- o S-.

Los presentes compuestos se aíslan de forma general en forma de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como las sales derivadas del empleo de ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de tales ácidos son el clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malónico, metanosulfónico y similares. Además, determinados compuestos que contienen una función ácida tal como un carboxilo se pueden aislar en forma de su sal inorgánica en la que el contraión se puede seleccionar de entre sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, así como de entre bases orgánicas.

Las sales farmacéuticamente aceptables se forman tomando aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de fórmula (I) y poniéndolo en contacto con aproximadamente 1 equivalente del ácido correspondiente apropiado de la sal que se desee. El tratamiento y aislamiento de la sal resultante es bien conocida por los expertos en la técnica.

Los compuestos que liberan la hormona del crecimiento de Fórmula I son útiles in vitro como herramientas únicas para comprender cómo se regula la secreción de la hormona del crecimiento a nivel de la pituitaria. Esto incluye el uso en la evaluación de muchos factores de los que se piensa o se sabe que influyen en la secreción de la hormona del crecimiento tales como la edad, sexo, factores nutricionales, glucosa, aminoácidos, ácidos grasos, así como estados de ayunas o alimentación. Además, los compuestos de esta invención se pueden usar en la evaluación de cómo otras hormonas modifican la actividad de liberación de la hormona del crecimiento. Por ejemplo, ya se ha establecido que la somatostatina inhibe la liberación de la hormona del crecimiento.

Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar a animales, incluyendo humanos, para liberar la hormona del crecimiento in vivo. Los compuestos son útiles para el tratamiento de síntomas relacionados con la deficiencia de GH; estimular el crecimiento o mejorar la eficacia de la alimentación de los animales criados para la producción de carne para mejorar la calidad de la res; para aumentar la producción de leche en vacas lecheras; mejora de la curación de heridas o huesos y mejora de la función orgánica vital. Los compuestos de la presente invención al inducir la secreción de GH endógena alterarán la composición corporal y modificarán otros procesos del desarrollo, inmunológicos o metabólicos que dependan de la GH. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden dar a pollos, pavos, animales de ganadería (tales como ovejas, cerdos, caballos, vacas, etc.), animales de compañía (por ejemplo, perros) o podrían tener utilidad en acuicultura para acelerar el crecimiento y mejorar la relación proteína/grasa. Además, estos compuestos se pueden administrar in vivo a humanos como una herramienta diagnóstica para determinar directamente si la pituitaria es capaz de liberar la hormona del crecimiento. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I se pueden administrar in vivo a niños. Se puede analizar la hormona del crecimiento en muestras de suero tomadas antes y después de tal administración. La comparación de las cantidades de hormona del crecimiento en cada una de estas muestras sería un medio de determinar directamente la capacidad de la pituitaria del paciente de liberar hormona del crecimiento.

De acuerdo con ello, la presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que incluyen, como ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de Fórmula I en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender además un agente anabolizante además de al menos uno de los compuestos de Fórmula I u otro compuesto que presente una actividad diferente, por ejemplo, un antibiótico promotor del crecimiento o un agente para tratar la osteoporosis o con otros materiales farmacéuticamente activos en los que la combinación mejore la eficacia y minimice los efectos secundarios.

Entre los agentes anabolizantes y promotores del crecimiento se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, la TRH, PTH, dietilestilbesterol, estrógenos, \beta-agonistas, teofilina, esteroides anabolizantes, encefalinas, prostaglandinas de la serie E, compuestos descritos en la patente de Estados Unidos nº 3.239.345, la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia, por ejemplo, el zeranol; compuestos descritos en la patente de Estados Unidos nº 4.036.979, la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia, por ejemplo, el sulbenox; y péptidos descritos en la patente de Estados Unidos nº 4.411.890, la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia.

Los secretagogos de la hormona del crecimiento de esta invención en combinación con otros secretagogos de la hormona del crecimiento tales como los péptidos de liberación de hormona del crecimiento GHRP-6 y GHRP-1 tal como se describen en la patente de Estados Unidos nº 4.411.890, la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia, y las publicaciones WO 89/07110, WO 89/07111 y B-HT920 así como el Hexarelin y el GHRP-2 recién descubierto tal como se describe en el documento WO 93/04081 o la hormona de liberación de la hormona del crecimiento (GHRH, también denominada GRF) y sus análogos o la hormona del crecimiento y sus análogos o somatomedinas incluyendo el IGF-1 e IGF-2 o agonistas \mu-adrenérgicos tales como la clonidina o agonistas 5-HT_{1D} de la serotonina como el sumatriptan o agentes que inhiben la somatostatina o su liberación tales como la fisostigmina y la piridostigmina, son útiles para aumentar los niveles endógenos de GH en mamíferos. La combinación de un secretagogo de la GH de esta invención con GRF provoca un aumento sinérgico de la hormona del crecimiento endógena.

Como es bien conocido por los iniciados en la técnica, los usos conocidos y potenciales de la hormona del crecimiento son diversos y muy numerosos [Véase "Human Growth Hormone", Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews, 46, pág. 1-34 (1994); T. Rosen et al., Horm. Res., 43, pág. 93-99, 1995; M. Degerblad et al., European Journal of Endocrinology, 133, pág. 180-188, 1995; J. O. Jorgensen, European Journal of Endocrinology, 130, pág. 224-228, 1994; K. C. Copeland et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 78 nº 5, pág. 1040-1047; J. A. Aloi et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 79 nº 4, pág. 943-949; F. Cordido et al., Metab. Clin. Exp., 44(6), pág. 745-748, (1995); K. M. Fairhall et al., J. Endocrinol., 145(3), pág. 417-426, (1995); R. M. Frieboes et al., Neuroendocrinology, 61(5), pág. 584-589, (1995); y M. Llovera et al., Int. J. Cancer, 61(1), pág. 138-141, (1995)]. Así, la administración de los compuestos de esta invención con el fin de estimular la liberación de hormona del crecimiento endógena puede tener los mismos efectos o usos que la misma hormona del crecimiento. Estos diversos usos de la hormona del crecimiento se podrían resumir de la forma siguiente: estimular la liberación de la hormona del crecimiento en humanos ancianos; tratar adultos con deficiencias de hormona del crecimiento; prevenir los efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides, tratar la osteoporosis, estimular el sistema inmune, acelerar la curación de heridas, acelerar la reparación de fracturas óseas, tratar el retraso del crecimiento, tratar la insuficiencia cardíaca congestiva tal como se describe en las publicaciones de la PCT WO 95/28173 y WO 95/28174 (un ejemplo de un procedimiento para analizar la eficacia de los secretagogos de la hormona del crecimiento en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva se describe en R. Yang et al., Circulation, Vol. 92, nº 2, pág. 262, 1995), tratar el fallo o insuficiencia renal crónica o aguda, tratamiento de la estatura baja fisiológica, incluyendo a niños deficientes en hormona del crecimiento, tratamiento de la estatura baja asociada con enfermedades crónicas, tratamiento de la obesidad, tratamiento del retraso del crecimiento asociado con el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Turner; acelerar la recuperación y reducir la hospitalización de pacientes quemados o tras cirugía mayor tal como cirugía gastrointestinal; tratamiento del retraso del crecimiento intrauterino, displasia esquelética, hipercortisonismo y síndrome de Cushing; sustitución de la hormona del crecimiento en pacientes agotados; tratamiento de osteocondrodisplasias, síndrome de Noonan, trastornos del sueño, enfermedad de Alzheimer, retraso en la curación de heridas y desvalimiento psicosocial; tratamiento de disfunción pulmonar y dependencia ventilatoria; atenuación de la respuesta catabólica de proteínas tras una operación mayor; tratamiento de síndromes de malabsorción, reducción de la caquexia y la pérdida de proteína debida a enfermedades crónicas tales como el sida y el cáncer; acelerar la ganancia de peso y aumento de proteínas en pacientes en TPN (nutrición parenteral total); tratamiento de la hiperinsulinemia incluyendo la nesidioblastosis; tratamiento adyuvante de inducción de la ovulación y para prevenir y tratar úlceras gástricas y duodenales; estimular el desarrollo del timo y prevenir la disminución de la función del timo relacionada con la edad; terapia adyuvante de pacientes en hemodiálisis crónica; tratamiento de pacientes inmunosuprimidos y mejora de la respuesta por anticuerpos tras la vacunación; mejora de la fuerza muscular, aumento de la masa muscular, movilidad, mantenimiento del grosor de la piel, homeostasis metabólica y homeostasis renal en ancianos debilitados; estimulación de osteoblastos, remodelado óseo y crecimiento del cartílago; tratamiento de enfermedades neurológicas tales como la neuropatía periférica e inducida por fármacos, síndrome de Guillian-Barre, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, accidentes cerebrovasculares y enfermedades desmielinizantes; estimulación del sistema inmune en animales de compañía y tratamiento de trastornos del envejecimiento en animales de compañía; promotor del crecimiento en el ganado; y estimulación del crecimiento de la lana en ovejas.

Los expertos en la técnica sabrán que actualmente se están usando numerosos compuestos con el fin de tratar las enfermedades o indicaciones terapéuticas enumeradas anteriormente. Combinaciones de estos agentes terapéuticos, algunos de los cuales ya han sido mencionados con anterioridad, con el promotor del crecimiento, muestran propiedades anabolizantes deseables de estos diversos agentes terapéuticos. En estas combinaciones, los agentes terapéuticos y los secretagogos de la hormona del crecimiento de esta invención se podrían administrar de forma independiente y secuencial o co-administrarse en intervalos de dosificación entre una centésima parte de vez y una vez los niveles de dosificación que son eficaces cuando se usan estos compuestos y secretagogos de forma individual. Se puede llevar a cabo una terapia combinada para impedir la resorción ósea, prevenir la osteoporosis, reducir las fracturas esqueléticas potenciar la curación de fracturas óseas, estimular la formación de hueso y aumentar la densidad mineral del hueso mediante combinaciones de bisfosfonatos y secretagogos de la GH de esta invención, véase la publicación PCT WO 95/11029 para una discusión de una terapia de combinación que usa bisfosfonatos y secretagogos de GH. El uso de bisfosfonatos para estas utilidades ha sido revisado, por ejemplo, por Hamdy, N. A. T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab. 4, páginas 19-25, 1993. Entre los bisfosfonatos con estas utilidades se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, el alendronato, tiludronato, dimetil-APD, risedronato, etidronato, YM-175, clodronato, pamidronato y BM-210995 (ibandronato). Según su potencia, se administran a pacientes niveles de dosificación diaria oral del bisfosfonato de entre 0,1 mg y 5 g y niveles de dosificación diarios de los secretagogos de la hormona del crecimiento de esta invención de entre 0,01 mg/kg y 20 mg/kg de peso corporal con el fin de obtener un tratamiento efectivo de la osteoporosis.

Los compuestos de esta invención se podrían combinar con un agonista/antagonista de estrógeno de mamíferos. Se podría emplear cualquier agonista/antagonista de estrógeno como el segundo compuesto de esta invención. El término agonista/ antagonista de estrógeno se refiere a compuestos que se unen con el receptor de estrógeno, inhiben el recambio óseo y previenen la pérdida ósea. Concretamente, los agonistas del estrógeno se definen en la presente como compuestos químicos capaces de unirse a los centros receptores de estrógeno en tejidos de mamíferos y simular las acciones del estrógeno en uno o más tejidos. Los antagonistas del estrógeno se definen en la presente como compuestos químicos capaces de unirse a los centros receptores de estrógeno en tejidos de mamíferos y bloquear las acciones del estrógeno en uno o más tejidos. Tales actividades pueden ser determinadas fácilmente por los iniciados en la técnica de acuerdo a ensayos estándar entre los que se encuentran ensayos de unión al receptor de estrógeno, procedimientos histomorfométricos de hueso estándar y densitométricos (véase Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, Nueva York, 1994, páginas 1-74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Wahner H. W. y Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., Londres 1994, páginas 1-296). Diversos de estos compuestos son descritos y se hace referencia a ellos con posterioridad, sin embargo, los iniciados en la técnica conocerán otros agonistas/antagonistas de estrógeno. Un agonista/antagonista de estrógeno preferido es el droloxifeno: (fenol, 3-[1-[4-[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil]-2-fenil-1-butenil]-, (E)-) y compuestos asociados que se describen en la patente de Estados Unidos 5.047.431 (la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia).

Otro agonista/antagonista de estrógeno preferido es el tamoxifeno: (etanamina, 2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoxi]-N,N-dimetil, (Z)-2-, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato (1:1)) y compuestos asociados que se describen en la patente de Estados Unidos 4.536.516 (la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia). Otro compuesto relacionado es el 4-hidroxi-tamoxifeno que se describe en la patente de Estados Unidos 4.623.660 (la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia).

Otro agonista/antagonista de estrógeno preferido es el raloxifeno: (metanona, [6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-benzo[b]tien-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-, clorhidrato) y compuestos asociados que se describen en la patente de Estados Unidos 4.418.068 (la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia).

Otro agonista/antagonista de estrógeno preferido es el idoxifeno: pirrolidina, 1-[-[4-[[1-(4-yodofenil)-2-fenil-1-butenil]fenoxi]etil] y compuestos asociados que se describen en la patente de Estados Unidos 4.839.155 (la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia).

Entre otros agonistas/antagonistas de estrógeno preferidos se incluyen compuestos como los descritos en la patente de Estados Unidos cedida de forma común nº 5.552.412, la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia. Compuestos especialmente preferidos que se describen en ella son:

: cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;

: (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;

: 1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;

: cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; y

: 1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.

Otros agonistas/antagonistas de estrógeno se describen en la patente de Estados Unidos 4.133.814 (la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia). La patente de Estados Unidos 4.133.814 describe derivados de 2-fenil-3-aroíl-benzotiofeno y 2-fenil-3-aroíl-benzotiofeno-1-óxido.

Los párrafos siguientes proporcionan intervalos de dosificación preferidos de diversos agentes antiresorción.

La cantidad del agente antiresorción a utilizar viene determinada por su actividad como agente inhibidor de la pérdida ósea. Esta actividad se determina mediante la farmacocinética de un compuesto individual y su mínima dosis efectiva máxima en la inhibición de la pérdida ósea empleando un protocolo como a los que se hizo referencia anteriormente.

En general una dosificación efectiva para las actividades de esta invención, por ejemplo el tratamiento de la osteoporosis, para los agonistas/antagonistas de estrógeno (cuando se usan en combinación con un compuesto de Fórmula I de esta invención) está dentro del intervalo de 0,01 a 200 mg/kg/día, preferiblemente de 0,5 a 100 mg/kg/día.

Concretamente, una dosificación efectiva de droloxifeno está dentro del intervalo de 0,1 a 40 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 5 mg/kg/día.

Concretamente, una dosificación efectiva de raloxifeno está dentro del intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg/día.

Concretamente, una dosificación efectiva de tamoxifeno está dentro del intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 5 mg/kg/día.

Concretamente, una dosificación efectiva de

: 1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina está dentro del intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,001 a 10 mg/kg/día.

Concretamente, una dosificación efectiva de 4-hidroxi-tamoxifeno está dentro del intervalo de 0,0001 a 100
mg/kg/día, preferiblemente de 0,001 a 10 mg/kg/día.

Los compuestos que tienen la capacidad de estimular la secreción de GH de células cultivadas de pituitaria de rata se identificaron mediante el siguiente protocolo. Esta prueba también es útil para comparar frente a los patrones para determinar los niveles de dosificación. Se aislaron células de pituitaria de ratas Wistar macho de seis semanas de edad. Tras decapitación se extrajeron los lóbulos anteriores de la pituitaria en solución salina equilibrada de Hank sin calcio o magnesio (HBSS) fría y estéril. Los tejidos se desmenuzaron finamente, a continuación se sometieron a dos ciclos de dispersión enzimática con ayuda mecánica empleando 10 U/ml de proteasa bacteriana (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141) en HBSS. La mezcla de tejido-enzima se agitó en un matraz de centrifugación a 30 rpm en una atmósfera con un 5% de CO_{2} a aproximadamente 37ºC durante aproximadamente 30 minutos, con trituración manual después de aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 30 minutos empleando una pipeta de 10 ml. Esta mezcla se centrifugó a 200 x g durante aproximadamente 5 minutos. Se añadió suero de caballo al sobrenadante para neutralizar el exceso de proteasa. El precipitado se resuspendió en proteasa fresca, se agitó durante aproximadamente 30 minutos más en las condiciones anteriores y se trituró manualmente, por último a través de una aguja del 23. De nuevo se añadió suero de caballo, a continuación se combinaron las células de ambos digeridos, se precipitaron (200 x g durante aproximadamente 15 minutos), se lavaron, se resuspendieron en medio de cultivo y se contaron. Las células se plaquearon a 6,0-6,5x10^{4} células por cm^{2} en placas Costar de 48 pocillos y se cultivaron durante 3-4 días en Medio Eagle modificado de Dulbecco (D-MEM) suplementado con 4,5 g/l de glucosa, 10% de suero de caballo, 2,5% de suero bovino fetal, 1% de aminoácidos no esenciales, 100 U/ml de nistatina y 50 mg/ml de sulfato de gentamicina antes de analizar la secreción de GH.

Justo antes del análisis, los pocillos del cultivo se lavaron dos veces, a continuación se equilibraron durante aproximadamente 30 minutos en medio de liberación (D-MEM tamponado con Hepes 25 mM, pH 7,4 y que contenía un 0,5% de seroalbúmina bovina a 37ºC). Los compuestos a probar se disolvieron en DMSO, a continuación se diluyeron en medio de liberación pre-calentado. Los análisis se realizaron por cuadruplicado. El análisis se iniciaba añadiendo 0,5 ml de medio de liberación (con vehículo o compuesto a probar) a cada pocillo de cultivo. La incubación se llevó a cabo a aproximadamente 37ºC durante aproximadamente 15 minutos, a continuación se terminó por retirada del medio de cultivo, el cual se centrifugó a 2000 x g durante aproximadamente 15 minutos para retirar el material celular. Las concentraciones de hormona del crecimiento de rata en los sobrenadantes se determinaron mediante un protocolo de radioinmunoensayo estándar empleando una preparación de referencia de la hormona del crecimiento de rata (NIDDK-rGH-RP-2) y un antisuero de hormona del crecimiento de rata originado en mono (NIDDK-anti-rGH-S-5) suministrado por el Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA, EE UU). Se yodó hormona del crecimiento de rata adicional (1,5 U/mg, #G2414, Scripps Labs, San Diego, CA, EE UU) a una actividad específica de aproximadamente 30 \muCi/\mug mediante el procedimiento de la cloramina T para ser usada como trazador. Los complejos inmunes se obtuvieron añadiendo antisuero de cabra frente a IgG de mono (Organon Teknika, Durham, NC, EE UU) más polietilenglicol, PM 10.000-20.000 hasta una concentración final del 4,3%; la recuperación se consiguió por centrifugación. Este análisis tiene un intervalo de trabajo de 0,08-2,5 \mug de hormona del crecimiento de rata por tubo por encima de los niveles basales. Los compuestos activos estimulan de forma típica la liberación de la hormona del crecimiento más de 1,4 veces. Referencia: Cheng, K., Chan, W.-S., Barreto, Jr., A., Convey, E. M., Smith, R. G. 1989.

Análisis de liberación de hormona del crecimiento estimulada exógenamente en rata tras la administración intravenosa de compuestos de prueba

Se dejó que ratas Sprague-Dawley hembra de 21 días de edad (Laboratorio Charles River, Wilmington, MA) se aclimataran a las condiciones del vivario (24ºC, ciclos de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad) durante aproximadamente 1 semana antes de que se probara el compuesto. A todas las ratas se les permitió el acceso ad libitum al agua y a una dieta comercial granulada (Agway Country Food, Syracuse, NY, EE UU). Los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con la Guía de los NIH para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio.

El día del experimento, los compuestos a probar se disolvieron en un vehículo que contenía etanol al 1%, ácido acético 1 mM y seroalbúmina bovina 0,1% en suero fisiológico. Cada compuesto se probó con n= 3. Las ratas se pesaron y se anestesiaron mediante inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico (Nembutol, 50 mg/kg de peso corporal). Catorce minutos después de la administración del anestésico, se tomó una muestra de sangre haciendo un rasguño en la punta de la cola y dejando que la sangre goteara en un tubo de microcentrífuga (muestra de sangre basal, aproximadamente 100 \mul). Quince minutos después de la administración del anestésico, el compuesto a probar se administró por inyección intravenosa en la vena de la cola, con un volumen de inyección total de 1 ml/kg de peso corporal. Se tomaron más muestras de sangre de la cola 5, 10 y 15 minutos después de la administración del compuesto. Las muestras de sangre se conservaron en hielo hasta que se separó el suero por centrifugación (1430 x g durante 10 minutos a 10ºC). El suero se almacenó a -80ºC hasta la determinación de la hormona del crecimiento del suero mediante radio-inmunoensayo tal como se describió con anterioridad y a continuación.

Valoración de la liberación de hormona del crecimiento estimulada exógenamente en perro tras la administración oral de compuestos de prueba

El día del experimento se pesó la dosis apropiada del compuesto a probar y se disolvió en agua. Las dosis se administraron a un volumen de 0,5 ml/kg por sonda a 4 perros para cada régimen de dosificación. Se tomaron muestras de sangre (2 ml) de la vena yugular por punción directa en vena antes de la dosificación y 0,08, 0,17, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6 y 8 horas después de la dosificación empleando tubos a vacío de 2 ml que contenían heparina de litio. El plasma preparado se almacenó a -20ºC hasta su análisis.

Medida de la hormona del crecimiento canina

Las concentraciones de hormona del crecimiento canina se determinaron mediante un protocolo de radioinmunoensayo estándar empleando hormona del crecimiento canina (antígeno para yodación y preparación de referencia AFP-1983B) y un antisuero de hormona del crecimiento canina de mono (AFP-21452578) suministrado por el Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA, EE UU). El trazador se produjo por yodación con cloramina T de la hormona del crecimiento canina a una actividad específica de 20-40 \muCi/\mug. Los complejos inmunes se obtuvieron añadiendo antisuero de cabra frente a IgG de mono (Organon Teknika, Durham, NC, EE UU) más polietilenglicol, PM 10.000-20.000 hasta una concentración final del 4,3%; la recuperación se consiguió por centrifugación. Este análisis tiene un intervalo de trabajo de 0,08-2,5 \mug de GH canina/tubo.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y puede ser formulada con vehículos farmacéuticamente aceptables para dar formas de dosificación apropiadas para cada ruta de administración.

Entre las formas de dosificación sólidas para administración oral se incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es normal en la práctica, otras sustancias adicionales distintas de tales diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación podrían comprender también agentes tamponantes. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar además con cubiertas entéricas.

Entre las formas de dosificación líquidas para la administración oral se incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, los elixires que contienen diluyentes inertes empleados de forma común en la técnica, tal como agua, farmacéuticamente aceptables. Junto a tales diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores y agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.

Entre las preparaciones de acuerdo con esta invención para administración parenteral se incluyen disoluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Entre los ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos están el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como el aceite de oliva y el aceite de maíz, la gelatina y ésteres orgánicos inyectables tales como el oleato de etilo. Tales formas de dosificación podrían contener también adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Se podrían esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro que retuviera bacterias, mediante la incorporación de agentes esterilizantes a las composiciones, por irradiación de las composiciones o por calentamiento de las composiciones. También se pueden fabricar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o en algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usarse.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que podrían contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera para supositorios.

Las composiciones para administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes convencionales bien conocidos en la técnica.

La dosificación de ingrediente activo en las composiciones de esta invención podría ser variada; sin embargo, es necesario que la cantidad de ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración y de la duración del tratamiento. Por lo general, se administran niveles de dosificación de entre 0,0001 a 100 mg/kg de peso corporal diarios a humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos, para obtener una liberación efectiva de la hormona del crecimiento.

Un intervalo de dosificación preferido está entre 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal diarios que se pueden administrar como una dosis individual o dividida en dosis múltiples.

La preparación de los compuestos de Fórmula I de la presente invención se puede llevar a cabo en rutas de síntesis secuenciales o convergentes. En los esquemas de reacción que se muestran a continuación se presentan síntesis que detallan la preparación de los compuestos de Fórmula I de manera secuencial.

Muchos derivados de aminoácidos protegidos están disponibles comercialmente, donde los grupos protectores Prt, Z^{100} o Z^{200} son, por ejemplo, BOC, CBZ, bencilo, grupos etoxicarbonilo, CF_{3}C(O)-, FMOC, TROC, tritilo o tosilo. Se pueden preparar otros derivados de aminoácidos protegidos mediante procedimientos de la bibliografía. Algunas 3-oxo-2-carboxi-pirrolidinas y 4-oxo-3-carboxi-piperidinas están disponibles comercialmente y en la bibliografía se conocen muchas otras pirrolidinas y piperidinas 4-sustituidas relacionadas.

Muchos de los esquemas que se ilustran a continuación describen compuestos que contienen grupos protectores Prt, Z^{100} y Z^{200}. Los grupos benciloxicarbonilo se pueden retirar mediante diversos procedimientos entre los que se incluyen la hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio o platino en un disolvente prótico como metanol. Son catalizadores preferidos el hidróxido de paladio sobre carbono o el paladio sobre carbono. Se podrían emplear presiones de hidrógeno de 6,9x10^{3} a 6,9x10^{6} Pa; se prefieren presiones de 6,9x10^{4} a 4,8x10^{5} Pa. De forma alternativa, el grupo benciloxicarbonilo se puede retirar por hidrogenación de transferencia.

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La retirada de los grupos protectores BOC se puede llevar a cabo empleando un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico con o sin la presencia de un codisolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, éter o metanol a una temperatura de entre aproximadamente -30ºC a 70ºC, preferiblemente aproximadamente -5 a 35ºC.

Los ésteres bencílicos de aminas se pueden retirar mediante diversos procedimientos entre los que se incluyen la hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio en un disolvente prótico tal como metanol. Se podrían emplear presiones de hidrógeno de 6,9x10^{3} a 6,9x10^{6} Pa; se prefieren presiones de 6,9x10^{4} a 4,8x10^{5} Pa. La adición y retirada de éstos y otros grupos protectores se describe en T. Greene en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1981.

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Esquema 1

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Esquema 1: Los derivados aminoacídicos protegidos 1 en muchos casos están disponibles comercialmente, donde el grupo protector Prt es, por ejemplo, grupos BOC, FMOC o CBZ. Otros aminoácidos se pueden preparar mediante procedimientos de la bibliografía.

Tal como se ilustra en el Esquema 1, el acoplamiento de las aminas de fórmula 2 con los aminoácidos protegidos de fórmula 1, donde Prt es un grupo protector adecuado, se lleva a cabo de forma conveniente en un disolvente inerte tal como diclorometano o DMF mediante un reactivo de acoplamiento tal como EDC o DCC en presencia de HOBT o HOAT. En el caso de que la amina esté presente como la sal clorhidrato, es preferible añadir a la mezcla de reacción uno o dos equivalentes de una base adecuada tal como trietilamina. De forma alternativa, el acoplamiento se puede llevar a cabo con un reactivo de acoplamiento tal como BOP en un disolvente inerte tal como metanol. Tales reacciones de acoplamiento se llevan a cabo por lo general a temperaturas de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente de -10ºC a aproximadamente 25ºC. Para una explicación de otras condiciones empleadas para el acoplamiento de péptidos véase Houben-Weyl, Vol. XV, parte II, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. La separación de productos secundarios no deseados y la purificación de los intermedios se consigue por cromatografía sobre gel de sílice, empleando cromatografía ultra-rápida (W. C. Still, M. Kahn y A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978), por cristalización o por trituración.

La transformación del compuesto de fórmula 3 en intermedios de fórmula 4 se puede llevar a cabo por retirada del grupo protector Prt tal como se describió anteriormente. El acoplamiento de los intermedios de fórmula 4 a aminoácidos de fórmula 5 se puede llevar a cabo tal como se describió anteriormente para dar intermedios de fórmula 6. La desprotección de la amina 6 da compuestos de fórmula 7.

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Esquema 2

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Esquema 2: De forma alternativa, los compuestos de fórmula 7 se pueden preparar mediante una ruta convergente tal como se muestra en el Esquema 2. Los ésteres intermedios de fórmula 8 se pueden preparar tratando aminoácidos 1, donde Prt es un grupo protector adecuado, con una base tal como carbonato potásico seguida de un haluro de alquilo tal como yodometano en un disolvente adecuado tal como DMF. La desprotección de la amina transforma 8 en 9. De forma alternativa, muchos aminoácidos de fórmula 9 están disponibles comercialmente. El intermedio 10 se genera acoplando 9 a un aminoácido 5. El éster del intermedio 10 se puede convertir en un ácido intermedio 11 mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica; por ejemplo, se pueden hidrolizar los ésteres de metilo y etilo con hidróxido de litio en un disolvente prótico tal como metanol acuoso o THF acuoso a una temperatura de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente aproximadamente 0ºC a 50ºC. Además, la retirada de un grupo bencilo se puede conseguir mediante diversos procedimientos reductores incluyendo la hidrogenación en presencia de catalizador de platino o paladio en un disolvente prótico tal como metanol. El ácido 11 se puede acoplar a continuación a la amina 2 para dar intermedios de fórmula 6. La transformación de 6 a 7 se puede conseguir mediante la retirada del grupo protector Z^{200}.

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Esquema 3

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Esquema 3: Los ésteres de fórmula 6 se pueden convertir en intermedios ácidos de fórmula 13 mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica; por ejemplo, se pueden hidrolizar los ésteres de metilo y etilo con hidróxido de litio en un disolvente prótico tal como metanol acuoso o THF acuoso a una temperatura de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente aproximadamente 0ºC a 50ºC. Además, la retirada de un grupo bencilo se puede conseguir mediante diversos procedimientos reductores incluyendo la hidrogenación en presencia de catalizador de platino o paladio en un disolvente prótico tal como metanol. El acoplamiento del ácido 13 a la amina 16 genera los intermedios de fórmula 14. La transformación de 14 a 15 se puede conseguir mediante la retirada del grupo protector Z^{200}.

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Esquema 4

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Esquema 4: Los ésteres de fórmula 17 se pueden preparar mediante tratamiento de un ácido de fórmula 5 con hidroxiuccinimida en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno tal como se ilustra en el Esquema 4. El tratamiento de un éster 17 con un aminoácido de fórmula 1 en un disolvente tal como dioxano, THF o DMF en presencia de una base tal como diisopropiletilamina produce 11.

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Esquema 5

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Esquema 5: Tal como se ilustra en el Esquema 5, la alquilación de la difeniloxazinona de fórmula 18 con bromuro de cinnamilo en presencia de bis(trimetilsilil)amiduro sódico genera 19 que se convierte a continuación en el ácido (D)-2-amino-5-fenilpentanoico 20 mediante la retirada del grupo protector (Prt) e hidrogenación sobre un catalizador de PdCl_{2}.

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Esquema 6

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Esquema 6: El tratamiento de un éster de fórmula 21 con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMF seguido de un haluro de alquilo 22 genera un compuesto de fórmula 23 tal como se ilustra en el Esquema 6. Tratando un compuesto de fórmula 23 con una hidrazina de fórmula 24 tal como hidrazina o metil-hidrazina en un disolvente tal como etanol a reflujo, seguido de la concentración y calentamiento del residuo en tolueno a temperaturas de reflujo o próximas da un compuesto de fórmula 25. De forma alternativa, 23 se puede tratar con una sal de una hidrazina en presencia de acetato sódico en etanol a reflujo para dar 25. La desprotección de la amina genera un compuesto de fórmula 28. Las tioamidas de fórmula 26 se pueden formar tratando 25 con reactivo de Lawesson en tolueno o benceno a reflujo. La retirada del grupo protector transforma 26 en 27.

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Esquema 7

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Esquema 7: El tratamiento de un compuesto de fórmula 21 con una hidrazina de fórmula 24 en un disolvente tal como etanol a reflujo, seguido de la concentración y calentamiento del residuo en tolueno a temperaturas de reflujo o próximas da compuestos de fórmula 29. De forma alternativa, 21 se puede tratar con una sal de una hidrazina en presencia de acetato sódico en etanol a reflujo para dar 29. La amida de fórmula 29 se puede tratar con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMF seguido de un haluro de alquilo para dar 25. La desprotección de la amina genera un compuesto de fórmula 28.

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Esquema 8

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Esquema 8: La reacción de un cetoéster de fórmula 30 con una amina quiral tal como alfa-metilbencilamina con un aldehído adecuado tal como formaldehído, o la reacción de un vinil cetoéster de fórmula 31 con una amina quiral tal como alfa-metilbencilamina con un aldehído adecuado tal como formaldehído, da un compuesto de fórmula 32 por medio de una doble reacción de Mannich. La reacción de 32 con una hidrazina genera un compuesto quiral de fórmula 33. La desprotección del nitrógeno con hidrógeno y un catalizador adecuado tal como paladio da compuestos de fórmula 34.

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Esquema 9

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Esquema 9: El tratamiento de un compuesto de fórmula 81 con un agente reductor tal como borohidruro sódico y la protección del nitrógeno dio un compuesto de fórmula 82. La protección del alcohol dio 83. La saponificación del éster da un compuesto de fórmula 84. La reacción de 84 con cloruro de tionilo seguida del tratamiento con diazometano da el ácido homologado de fórmula 85. La esterificación de 85 da un compuesto de fórmula 86, del cual se desprotege el O para dar 87. La oxidación de 87 da una cetona de fórmula 88. La reacción de 88 con una hidrazina, seguida de la desprotección del nitrógeno da un compuesto de fórmula 44.

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Esquema 10

24

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Esquema 10: El tratamiento de un compuesto de fórmula 35 con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMF seguido del tratamiento con dietilcarbonato genera el éster etílico del compuesto 36. La desprotección de la amina transforma 36 en 37.

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Esquema 11

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Esquema 11: El tratamiento de un éster malónico de fórmula 38 con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMF y la hidrogenolisis posterior del grupo bencilo con hidrógeno y un catalizador tal como paladio en un disolvente apropiado tal como metanol produce el éster de fórmula 39. La desprotección de la amina genera compuestos de fórmula 40.

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Esquema 12

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Esquema 12: El tratamiento de una cetona de fórmula 41 con una amina secundaria tal como piperidina en un disolvente adecuado tal como benceno con eliminación de agua da una enamina de fórmula 42. La alquilación de la enamina con un alfa-haloéster tal como bromoacetato de etilo en un disolvente apropiado tal como benceno o THF empleando una base adecuada tal como LDA o NaN(SiMe_{3})_{2} da un cetoéster de fórmula 43. La reacción con una hidrazina de fórmula 24 da el compuesto de fórmula 44. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 45.

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Esquema 13

28

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Esquema 13: El tratamiento de un cetoéster de fórmula 37 con una sal de yodonio tal como trifluoroacetato de difenil-yodonio en un disolvente adecuado tal como t-butanol genera un cetoéster de fórmula 46. La reacción de 46 con una hidrazina genera un compuesto de fórmula 47. La desprotección del nitrogeno da compuestos de fórmula 48, véase Synthesis 9, 1984, pág. 709 para una descripción detallada.

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Esquema 14

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30

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Esquema 14: El tratamiento de un cetoéster de fórmula 37 con una olefina tal como acrilonitrilo genera un cetoéster de fórmula 49. La reacción de 49 con una hidrazina genera un compuesto de fórmula 50. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 51.

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Esquema 15

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Esquema 15: El tratamiento de un cetoéster de fórmula 37 con bromuro de alilo y una base adecuada tal como hidruro sódico en un disolvente adecuado tal como DMF da un cetoéster de fórmula 52. La reacción de 52 con una hidrazina genera un compuesto de fórmula 53. La ozonolisis de 53 en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno seguida del tratamiento con un agente reductor tal como sulfuro dimetílico da un aldehído de fórmula 54. La oxidación de 54 da un ácido carboxílico de fórmula 55. Una redisposición de Curtius de 55, seguida de la hidrólisis del isocianato intermedio da una amina primaria de fórmula 56. El tratamiento de un compuesto de fórmula 56 con un isocianato o carbamato da una urea de fórmula 57. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 58.

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Esquema 16

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Esquema 16: El tratamiento de un compuesto de fórmula 54 con una amina primaria da una imina de fórmula 59. La reducción de un compuesto de fórmula 59 da un compuesto de fórmula 60. El tratamiento de un compuesto de fórmula 60 con un agente acilante da un compuesto de fórmula 61. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 62.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 17

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Esquema 17: El tratamiento de un compuesto de fórmula 54 con un agente reductor tal como borohidruro sódico da un compuesto de fórmula 63. La reacción de 63 con un agente acilante tal como un isocianato o carbamato da compuestos de fórmula 64. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 65.

Esquema 18

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Esquema 18: El tratamiento de un compuesto de fórmula 63 con una fosfina tal como trifenil fosfina y un compuesto azo tal como dietilazodicarboxilato y un oxindol da un compuesto de fórmula 66. La desprotección del nitrógeno da el compuesto de fórmula 67.

Esquema 19

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Esquema 19: Tratamiento de un cetoéster de fórmula 37 con un diol quiral y catalizador ácido con eliminación de agua en un disolvente adecuado tal como benceno da un cetal quiral de fórmula 68. La alquilación de 68 con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como LDA seguida de la hidrólisis catalizada por ácido del cetal da cetoésteres quirales de fórmula 69. La reacción de 69 con una hidrazina genera compuestos quirales de fórmula 70. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 71.

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Esquema 20

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36

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Esquema 20: El tratamiento de un cetoéster de fórmula 37 con un éster de un aminoácido quiral tal como el éster t-butílico de valina da una enamina quiral de fórmula 72. La alquilación de 72 con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como LDA seguida de la hidrólisis catalizada por ácido de la enamina da cetoésteres quirales de fórmula 69. La reacción de 69 con una hidrazina genera compuestos quirales de fórmula 70. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 71.

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Esquema 21

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37

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Esquema 21: La desprotección del nitrógeno de 25 da compuestos de fórmula 28. La formación de la sal de 28 con un ácido quiral da una mezcla de sales diastereoméricas de fórmula 73. La cristalización de las sales diastereoméricas da la sal ácida de los compuestos quirales de fórmula 70. La descomposición de la sal 70 con base libera compuestos quirales de fórmula 71.

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Esquema 22

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Esquema 22: La alquilación de los compuestos de fórmula 25 con un acetato alílico en presencia de un catalizador adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio da compuestos de fórmula 74. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 75, véase Tetrahedron, 50, p. 515, 1994 para una explicación detallada.

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Esquema 23

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Esquema 23: El tratamiento de un cetodiéster de fórmula 76 con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro sódico seguido de hidrólisis catalizada por ácido y descarboxilación, seguido de esterificación con yoduro de metilo y una base adecuada da un compuesto de fórmula 77. La reacción de un compuesto de fórmula 77 con un aldehído adecuado tal como formaldehído y bencilamina da un compuesto de fórmula 78. La reacción de un compuesto de fórmula 78 con una hidrazina genera compuestos quirales de fórmula 79. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 80.

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Esquema 24

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40

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Esquema 24: El tratamiento de una amina de fórmula 23 con un ácido de fórmula 11 en un disolvente inerte tal como diclorometano o DMF por un reactivo de acoplamiento tal como EDC o DCC en presencia de HOBT da compuestos de fórmula 89. La reacción de compuestos de fórmula 89 con una hidrazina genera compuestos de fórmula 6. La desprotección del nitrógeno da compuestos de fórmula 7.

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Esquema 25

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Esquema 25: El tratamiento de un éster de hidroxiacetoacetato de fórmula 90 con haluro de alquilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico da compuestos de fórmula 91. La reacción de 91 con hidrazina genera compuestos de fórmula 92. La O-alquilación del oxígeno del carbonilo de 92 da 93 el cual se convierte en el haluro 94. El desplazamiento del haluro X por el ion cianuro da el nitrilo 95. La reducción de 95 da la amina primaria 96, la cual se desprotege y se cicla en presencia de formaldehído para dar 28.

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Esquema 26

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42

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Esquema 26: El tratamiento de un aminovalerato \beta-ceto-protegido tal como 97 con un haluro de alquilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico da compuestos de fórmula 98. La reacción de los compuestos de fórmula 98 con una hidrazina genera compuestos de fórmula 99. La desprotección de los compuestos de fórmula 99 da aminas primarias de fórmula 100. La ciclación de compuestos de fórmula 100 en presencia de formaldehído da compuestos de fórmula 28.

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Esquema 27

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Esquema 27: El tratamiento de la amina de fórmula 23a con un ácido tal como 1 en presencia de EDC y HOAT en un disolvente apropiado proporciona cetoésteres de fórmula 23b. El cetoéster 23b se puede tratar con una sal de hidrazina en presencia de acetato sódico en etanol a reflujo para dar hidrazinas de fórmula 23c. La desprotección en condiciones adecuadas da aminas de fórmula 4. El acoplamiento de intermedios de fórmula 4 a aminoácidos de fórmula 5 se puede llevar a cabo tal como se describió anteriormente para dar intermedios de fórmula 6. La desprotección de la amina 6 dio compuestos de fórmula 7.

Los siguientes ejemplos se proporcionan con el único propósito de ilustración adicional y no se pretende que sean limitaciones de la invención descrita.

Procedimientos Experimentales Generales

Para la cromatografía en columna se empleó sílice Amicon 30 \muM con un tamaño de poro de 60 A. Los puntos de fusión se tomaron en un aparato Buchi 510 y están sin corregir. Los espectros de RMN de protón y de carbono se registraron en un Varian XL-300, Bruker AC-300, Varian Unity 400 o Bruker AC-250 a 25ºC. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón de campo bajo el de trimetilsilano. Los espectros de masas de haz de partículas se obtuvieron en un espectrómetro Hewlett-Packard 5989A empleando amoníaco como fuente de ionización química. Para la solución inicial de la muestra se empleó cloroformo o metanol. Los espectros de masas ion secundario líquido (LSIMS) se obtuvieron en un espectrómetro de alta resolución Kratos Concept-1S empleando bombardeo de ion de cesio en una muestra disuelta en una mezcla 1:5 de ditioeritritol y ditiotreitol o en una matriz de tioglicerol. Para la solución inicial de la muestra se empleó cloroformo o metanol. Los datos de los que se informa son la suma de 3-20 barridos calibrados frente a yoduro de cesio. Se realizaron análisis por TLC empleando placas de sílice E. Merck Kieselgel 60 F254 visualizadas (tras elución con el disolvente o disolventes indicados) por tinción con ácido fosfomolíbdico etanólico al 15% y calentamiento en una placa caliente.

Procedimiento General A (Acoplamiento peptídico empleando EDC): Se trata secuencialmente una solución 0,2-0,5 M de la amina primaria (1,0 equivalentes) en diclorometano (o un clorhidrato de una amina primaria y 1,0-1,3 equivalentes de trietilamina) con 1,0-1,2 equivalentes del ácido carboxílico par de acoplamiento, 1,5-1,8 equivalentes de hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT) o HOAT y 1,0-1,2 equivalentes (estequiométricamente equivalente a la cantidad de ácido carboxílico) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y la mezcla se agita durante una noche en un baño de hielo (se deja que el baño de hielo se caliente, de esta forma la mezcla de reacción se mantiene de forma típica a aproximadamente 0-20ºC durante aproximadamente 4-6 horas y a aproximadamente 20-25ºC durante el período restante). La mezcla se diluye con acetato de etilo u otro disolvente según se especifique, y la mezcla resultante se lava dos veces con NaOH 1 N, dos veces con HCl 1 N (si el producto no es básico), una vez con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra dando el producto bruto que se purifica como se especifique. En el acoplamiento a la amina primaria o el clorhidrato de ésta, se puede emplear el componente ácido carboxílico como la sal diciclohexilamina; en este caso no se emplea trietilamina.

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Ejemplo 1 Clorhidrato de 2-amino-N-{1(R)-benciloximetil-2-[3a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-isobutiramida y Clorhidrato de 2-amino-N-{1(R)-benciloximetil-2-[3a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-isobutiramida A. Éster 3-etílico éster 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico

Se agitó a temperatura ambiente durante unas 72 horas una mezcla de 8,00 g (38,5 mmol) de clorhidrato del éster etílico del ácido 4-oxo-piperidin-3-carboxílico, 9,23 g (42,4 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo y 3,89 g (38,5 mmol) de trietilamina en 150 ml de THF. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con HCl acuoso al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera cada vez, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 10,0 g de 1A como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 272 (MH^{+}).

B. Éster 3-etílico éster 1-terc-butílico del ácido 3-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico

A una solución de 2,00 g (7,4 mmol) de 1A en 10 ml de DMF se añadieron 282 mg (7,4 mmol) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unos 15 minutos. Se añadió una solución de 1,39 g (7,4 mmol) de bromuro de 4-fluorobencilo en 7 ml de DMF a la solución en agitación y la mezcla se agitó durante aproximadamente 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua y cuatro veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 2,8 g de 1B. EM (Cl, NH_{3}) 380 (MH^{+}).

C. Éster terc-butílico del ácido 3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico

Se calentó a reflujo durante aproximadamente 8 horas una mezcla de 2,54 g (6,7 mmol) de 1B y 309 mg (6,7 mmol) de metilhidrazina en 100 ml de etanol. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 100 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de (acetato de etilo:hexano 18:82 v/v) a (acetato de etilo:hexano 75:25 v/v) para dar 1,0 g de 1C como un aceite transparente incoloro. EM (Cl, NH_{3}) 362 (MH^{+}).

D. Trifluoroacetato de 3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona

A 1,00 g (2,8 mmol) de 1C se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético a aproximadamente 0ºC y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se concentró para dar 1,0 g de 1D. EM (Cl, NH_{3}) 263 (MH^{+}).

E. Ácido (R)-3-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propiónico

A 1,83 g (6,2 mmol) de N-t-BOC-O-bencil-D-serina en 35 ml de DMF se añadieron 1,02 g (7,4 mmol) de carbonato potásico seguido de 0,92 g (6,5 mmol) de yodometano. La mezcla se agitó durante una noche a aproximadamente 24ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron cinco veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El éster metílico del ácido (R)-3-benciloxi-2-terc-butoxicarbonil-amino-propiónico se disolvió en 15 ml de ácido trifluoroacético frío a aproximadamente 0ºC y la mezcla se agitó durante unas 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con NaOH 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} para dar 0,84 g (4,02 mmol) del éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-benciloxi-propiónico resultante el cual se acopló a 0,81 g (4,02 mmol) de N-t-BOC-\alpha-metilalanina para dar 1,80 g del éster metílico del ácido (R)-3-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propiónico. El producto bruto se disolvió en 20 ml de THF:agua 4:1 y se añadió a la solución una solución de 335 mg (7,98 mmol) de hidróxido de litio hidrato en 1 ml de agua y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se acidificó con HCl acuoso y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 1,60 g de 1E como un aceite que solidificó en reposo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,30 (m, 5H), 7,10 (d, 1H), 5,07 (sa, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,53 (c, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,3-1,5 (m, 15H).

F. Éster terc-butílico del ácido (1-{1(R)-benciloximetil-2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etilcarbamoil}-1-metil-etil)-carbámico

Se acoplaron 193 mg (0,51 mmol) de 1D y 196 mg (0,51 mmol) de 1E de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A, para dar una mezcla de diastereoisómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de (acetato de etilo:hexano 1:1 v/v) a acetato de etilo 100% para dar 60 mg de isómero 1 de 1F menos polar y 100 mg de isómero 2 de 1F. EM (Cl, NH_{3}) 624 (MH^{+}) para ambos isómeros.

G. Clorhidrato de 2-amino-N-{1(R)-benciloximetil-2-[3a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-isobutiramida

A 60 mg (0,10 mmol) de isómero 1 de 1F en 10 ml de etanol se añadieron 4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se precipitó en etanol/hexano para dar 50 mg de isómero 1 de 1G como un polvo blanco. EM (Cl, NH_{3}) 524 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,32 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,02 (m, 7H), 2,66 (m, 2H), 1,57 (s, 6H).

H. Clorhidrato de 2-amino-N-{1(R)-benciloximetil-2-[3a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-isobutiramida

A 100 mg (0,16 mmol) de isómero 2 de 1F en 10 ml de etanol se añadieron 4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se precipitó en etanol/hexano para dar 60 mg de isómero 2 de 1H como un polvo blanco. EM (Cl, NH_{3}) 524 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,32 (m, 5H), 7,08 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,61 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 1,58 (s, 6H).

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Ejemplo 2 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piri-din-5-il]-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-[(1H-indol-3-il)-propiónico

A 4,92 g (16,2 mmol) de N-\alpha-t-BOC-D-triptófano en 100 ml de DMF se añadieron 2,46 g (17,8 mmol) de carbonato potásico seguido de 2,41 g (17,0 mmol) de yodometano y la mezcla se agitó durante una noche a 24ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron cinco veces con 500 ml de agua y una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar 4,67 g de un sólido blanco. Al éster metílico del ácido (R)-2-terc-butoxi-carbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-propiónico se añadieron 15 ml de ácido trifluoroacético frío a aproximadamente 0ºC y la mezcla se agitó durante unas 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con NaOH 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} para dar éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-propiónico como un aceite naranja con un rendimiento cuantitativo.

B. Éster metílico del ácido (R)-2-(2-terc-butoxi-carbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(1H-indol-3-il)-propiónico

Se acoplaron 1,55 g (7,1 mmol) del producto bruto de 2A con 1,44 g (7,1 mmol) de N-t-BOC-\alpha-metilalanina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A, para dar un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando un gradiente de acetato de etilo al 10%, 20%, 30%, 40% y 50% en hexano para eluir. Se recuperaron 1,32 g de éster metílico del ácido (R)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(1H-indol-3-il)-propiónico.

C. Ácido (R)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(1H-indol-3-il)-propiónico

A una solución de 1,03 g (2,64 mmol) de 2B en 10 ml de THF se añadieron 381 mg (9,1 mmol) de hidróxido de litio hidratado en 2 ml de agua y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se eliminó el exceso de THF por evaporación y la mezcla acuosa básica se extrajo tres veces con acetato de etilo y a continuación se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico o acético diluido. El producto se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar 1,03 g de 2C como una espuma naranja. EM (Cl, NH_{3}) 390 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,61 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 4,81 (sa, 2H), 3,35 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,32 (s, 9H).

D. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico

Se acoplaron 193 mg (0,51 mmol) de 1D y 200 mg (0,51 mmol) de 2C de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de (acetato de etilo:hexano 1:1 v/v) a acetato de etilo 100% para dar 230 mg de 2D. EM (Cl, NH_{3}) 633 (MH^{+}).

E. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 230 mg (0,36 mmol) de 2D en 10 ml de etanol se añadieron 4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se precipitó en etanol/hexano para dar 130 mg de 2E como un polvo blanco. EM (Cl, NH_{3}) 533 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,79 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,19-6,77 (m, 7H), 6,54 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,11-2,68 (m, 6H), 2,47 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,59 (m, 6H).

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Ejemplo 3 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1R-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster 1-terc-butílico éster 3-metílico del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico

A una mezcla de 7,00 g (36,2 mmol) del éster metílico del ácido 4-oxo-piperidin-3-carboxílico y 8,82 g (72,3 mmol) de 4,4-dimetilaminopiridina en 200 ml de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se añadió una solución de 7,88 g (36,2 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo en 150 ml de cloruro de metileno durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y a continuación se agitó durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con cloroformo y se lavó tres veces con HCl acuoso al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera cada vez, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 9,18 g de un aceite amarillo transparente.

B. Éster 1-terc-butílico éster 3-metílico del ácido 3-(R,S)-bencil-4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico

A una solución de 5,00 g (19,4 mmol) de 3A en 10 ml de DMF se añadieron 745 mg (7,4 mmol) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unos 15 minutos. Se añadió una solución de 3,32 g (19,4 mmol) de bromuro de bencilo en 15 ml de DMF a la solución en agitación mediante una cánula y la mezcla se agitó durante aproximadamente 42 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua y cuatro veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 6,0 g de 3B como un aceite amarillo. EM (Cl, NH_{3}) 348 (MH^{+}).

C. Éster terc-butílico del ácido 3a-(R,S)-bencil-2-metil-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico

Se calentó a reflujo durante aproximadamente 8 horas una mezcla de 4,00 g (11,5 mmol) de 3B y 530 mg (11,5 mmol) de metilhidrazina en 100 ml de etanol. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 100 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de (acetato de etilo:hexano 15:85 v/v) a (acetato de etilo:hexano 75:25 v/v) para dar 2,6 g de 3C como un aceite transparente incoloro. EM (Cl, NH_{3}) 344 (MH^{+}).

D. 3a-(R,S)-bencil-2-metil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona

A 2,60 g (7,6 mmol) de 3C se añadieron 20 ml de ácido trifluoroacético a aproximadamente 0ºC y la mezcla se agitó durante aproximadamente 2,5 horas. Se añadió acetato de etilo y la solución se lavó con NaOH 6 N, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 1,8 g de 3D. EM (Cl, NH_{3}) 244 (MH^{+}).

E. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1R-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil-carbamoil]-1-metil-etil]-carbámico

Se acoplaron 125 mg (4,6 mmol) de 3C y 1,75 g (0,51 mmol) de 2C de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de (acetato de etilo:hexano 6:4 v/v) a metanol al 7% en acetato de etilo para dar 150 mg de 3E.

F. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1R-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 150 mg (0,24 mmol) de 3E en 15 ml de etanol se añadieron 5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se cristalizó en etanol/hexano para dar 100 mg de 3F. EM (Cl, NH_{3}) 515 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,20-6,91 (m, 9H), 6,56 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,61 (m, 8H).

Ejemplo 4 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida y Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico

Se acoplaron 1,12 g (4,6 mmol) de 3C y 1,75 g (0,51 mmol) de 1E de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A, para dar una mezcla de diastereoisómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de (acetato de etilo:hexano 1:1 v/v) a acetato de etilo 100% para dar 350 mg de isómero 1 de 4A menos polar y 250 mg de isómero 2 de 4A más polar. EM (Cl, NH_{3}) 606 (MH^{+}) para ambos isómeros.

B. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 250 mg (0,41 mmol) de isómero 1 de 4A en 15 ml de etanol se añadieron 5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se precipitó en etanol/hexano y se secó a vacío para dar 130 mg de isómero 1 de 4B. EM (Cl, NH_{3}) 506 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,33 (m, 5H), 7,14 (m, 5H), 5,22 (m, 1H), 4,57 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,63 (m, 7H).

C. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 250 mg (0,41 mmol) de isómero 2 de 4A en 15 ml de etanol se añadieron 5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se precipitó en etanol/hexano y se secó a vacío para dar 120 mg de isómero 2 de 4C. EM (Cl, NH_{3}) 506 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,31 (m, 5H), 7,13 (m, 5H), 6,78 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,62 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,62 (m, 3H), 1,58 (m, 7H).

D. Metanosulfonato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida

Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a 3,60 g (6,6 mmol) de isómero 1 de 4B y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se enfrió a aproximadamente 0ºC y se añadieron 0,43 ml (6,6 mmol) de ácido metanosulfónico y la mezcla se agitó durante aproximadamente 0,5 horas. Se añadió hexano (200 ml) a la solución y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 h y se filtró para dar 3,40 g de un sólido blanco. El sólido se recristalizó en acetato de etilo acuoso al 3% para dar 2,55 g de isómero 1 de 4D como un sólido cristalino blanco. EM (Cl, NH_{3}) 506 (MH^{+}).

Ejemplo 5 Clorhidrato de 2-amino-N-[1-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbo-nil)-4-fenil-(R)-butil]-isobutiramida y Clorhidrato de 2-amino-N-[1-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-4-fenil-(R)-butil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido 2-oxo-5,6-difenil-3-(3-fenil-alil)-morfolino-4-carboxílico

A una solución a aproximadamente -78ºC de 13,8 g (70,0 mmol) de bromuro de cinnamilo y 4,94 g (14,0 mmol) de carboxilato de t-butil-(2S,3R)-(+)-6-oxo-2,3-difenil-4-morfolina en 350 ml de THF anhidro se añadieron 28 ml (28 mmol) de bistrimetilsililamida sódica en THF. La mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 1,5 horas y a continuación se vertió en 750 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. El aceite se agitó en 150 ml de hexano durante una noche y a continuación se recogió el sólido precipitado por filtración para dar 3,2 g de 5A como un sólido blanco.

B. 5(S),6(R)-difenil-3(R)-(3-fenil-alil)-morfolin-2-ona

A 2,97 g (6,33 mmol) de 5A se añadieron 20 ml de ácido trifluoroacético a aproximadamente 0ºC y la mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en agua y se alcalinizó con NaOH acuoso hasta que se mantuvo un pH de 10. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un aceite naranja que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 10:90 v/v) para dar 880 mg de 5B como un sólido blanco.

C. Ácido 2-(R)-amino-5-fenilpentanoico

Se hidrogenó a 3,1x10^{5} Pa una mezcla de 440 mg (1,19 mmol) de 5B y 120 mg de cloruro de paladio en 20 ml de etanol y 10 ml de THF durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró, y el residuo se trituró con éter para dar 240 mg de 5C como un sólido blanco.

D. Éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropiónico

A una suspensión de 5,0 g (24,6 mmol) de N-t-BOC-\alpha-metilalanina en 13,5 ml de cloruro de metileno se añadieron 3,40 g (29,6 mmol) de N-hidroxiuccinimida y 5,65 g (29,6 mmol) de EDC. La suspensión se agitó durante aproximadamente 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera cada vez. Se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 10:90 v/v) para dar 5,2 g del compuesto del título de esta parte D como un sólido blanco.

E. Ácido (R)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico

Se agitó durante una noche una mezcla de 203 mg (1,05 mmol) de 5D, 378 mg (1,26 mmol) de 5C y 434 mg (3,36 mmol) de diisopropiletilamina en 2 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron tres veces con agua y una vez con salmuera. La mezcla se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando cloroformo al 80% en hexano seguido de cloroformo al 100% seguido de metanol al 10% en cloroformo para dar 127 mg de 5E.

F. Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-4-fenil-(R)-butilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico

Se acoplaron 130 mg (0,53 mmol) de 3C y 200 mg (0,53 mmol) de 5E de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A, para dar una mezcla de diastereoisómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de (acetato de etilo:hexano 1:1 v/v) a acetato de etilo 100% para dar 40 mg de isómero 1 de 5F menos polar y 40 mg de isómero 2 de 5F más polar. EM (Cl, NH_{3}) 604 (MH^{+}) para ambos isómeros.

G. Clorhidrato de 2-amino-N-[1-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-4-fenil-(R)-butil]-isobutiramida

A 40 mg (0,07 mmol) de isómero 1 de 5F en 10 ml de etanol se añadieron 4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se concentró y el residuo se precipitó en cloruro de metileno/hexano y se secó a vacío para dar 30 mg de isómero 1 de 5G. EM (Cl, NH_{3}) 504 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,19 (m, 10H), 4,37 (m, 1H), 3,02 (m, 6H), 2,67 (m, 4H), 1,83 (m, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,28 (m, 1H).

H. Clorhidrato de 2-amino-N-[1-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-4-fenil-(R)-butil]-isobutiramida

A 40 mg (0,07 mmol) de isómero 2 de 5F en 10 ml de etanol se añadieron 4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se concentró y el residuo se precipitó en cloruro de metileno/hexano y se secó a vacío para dar 30 mg de isómero 2 de 5H. EM (Cl, NH_{3}) 504 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,25 (m, 9H), 6,88 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,62 (m, 6H), 1,28 (m, 1H).

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Ejemplo 6 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico

Se acoplaron 200 mg (0,82 mmol) de 3C y 320 mg (0,82 mmol) de 1E de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A, para dar una mezcla de diastereoisómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de (acetato de etilo:hexano 1:1 v/v) a metanol al 10% en acetato de etilo para dar 170 mg de 6A.

B. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 170 mg (0,28 mmol) de 6A en 20 ml de etanol se añadieron 5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2,5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se precipitó en etanol/hexano para dar 70 mg de 6B. EM (Cl, NH_{3}) 506 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,32 (m, 5H), 7,16 (m, 5H), 5,22 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,00 (m, 6H), 2,71 (m, 3H), 1,56 (m, 8H).

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Ejemplo 7 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(1H-in-dol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido 3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico

A 555 mg (1,60 mmol) de 3B en 27 ml de etanol se añadieron 240 mg (1,60 mmol) de etilhidrazinoxalato y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de (hexano:acetato de etilo 10:1 v/v) a (hexano:acetato de etilo 3:7 v/v) para dar 357 mg de 7A. EM (Cl, NH_{3}) 358 (MH^{+}).

B. 3a-(R,S)-bencil-2-etil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona

A 350 mg (0,98 mmol) de 7A en 3 ml de etanol se añadieron 1,5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró para dar 257 mg de 7B. EM (Cl, NH_{3}) 258 (MH^{+}).

C. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico

Se acoplaron 82 mg (0,28 mmol) de 7B y 100 mg (0,26 mmol) de 2C de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de cloruro de metileno 100% a metanol al 2% en cloruro de metileno para dar 110 mg de 7C. EM (Cl, NH_{3}) 629 (MH^{+}).

D. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil)-isobutiramida

A 100 mg (0,15 mmol) de 7C en 2 ml de etanol se añadió 1 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró para dar 72 mg de 7D como una espuma incolora. EM (Cl, NH_{3}) 529 (MH^{+}).

Ejemplo 8 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida y Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico

Se acoplaron 85 mg (0,29 mmol) de 7B y 100 mg (0,26 mmol) de 1E de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A para dar una mezcla de diastereoisómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de cloruro de metileno 100% a metanol al 2% en cloruro de metileno para dar 6 mg del isómero 1 de 8A menos polar y 11 mg de isómero 2 de 8A más polar. EM (Cl, NH_{3}) 620 (MH^{+}) para ambos isómeros.

B. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 5,7 mg (0,009 mmol) de isómero 1 de 8A en 1 ml de etanol se añadieron 0,4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. La mezcla se concentró para dar 4,7 mg de isómero 1 de 8B. EM (Cl, NH_{3}) 520 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,41-7,05 (m, 10H), 5,20 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 1,39 (m, 9H).

C. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 10 mg (0,016 mmol) de isómero 2 de 8A en 1 ml de etanol se añadieron 0,4 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. La mezcla se concentró para dar 8 mg de isómero 2 de 8C. EM (Cl, NH_{3}) 520 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,43-7,00 (m, 10H), 6,81 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,37 (m, 9H).

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Ejemplo 9 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(2-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido 2-bencil-3-hidroxi-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico

Se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas una mezcla de 800 mg (3,11 mmol) de 3B y 495 mg (3,11 mmol) de diclorhidrato de bencilhidrazina y 423 mg (3,11 mmol) de acetato sódico trihidrato en 15 ml de etanol. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 100 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 48 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando acetato de etilo 100% seguido de metanol al 5% en cloruro de metileno para dar 530 mg de 9A como un sólido pardo claro. EM (Cl, NH_{3}) 330 (MH^{+}).

B. 2-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ol

A 411 mg (1,24 mmol) de 3E en 30 ml de etanol se añadieron 10 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se cristalizó en metanol/acetato de etilo para dar 353 mg de 9B. EM (Cl, NH_{3}) 230 (MH^{+}).

C. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(2-bencil-3-hidroxi-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-R-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil}-carbámico

Se acoplaron 100 mg (0,38 mmol) de 9B y 145 mg (0,38 mmol) de 1E de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno 95:5 v/v) para dar 42 mg de 9C como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 592 (MH^{+}).

D. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(2-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 42 mg (0,07 mmol) de 9D en 20 ml de etanol se añadieron 6 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se diluyó con etanol, se concentró y el residuo se precipitó en metanol/acetato de etilo para dar 35 mg de 9D como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 492 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) 7,41-7,16 (m, 10H), 5,19 (m, 3H), 4,48 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,58 (m, 6H).

Ejemplo 10 Clorhidrato de 2-amino-N-{2-[3a-(R)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil}-isobutiramida y Clorhidrato de 2-amino-N-{2-[3a-(S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil}-isobutira-mida A. Éster terc-butílico del ácido 3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico

Se calentó a reflujo durante aproximadamente 5 horas una mezcla de 840 mg (2,42 mmol) de 3B y 276 mg (2,42 mmol) de 2,2,2-trifluoroetilhidrazina (70% en agua) en 20 ml de etanol y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en 40 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 9:1 v/v) para dar 703 mg de 10A como un aceite amarillo. EM (Cl, NH_{3}) 412 (MH^{+}).

B. 3a-(R,S)-bencil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona

A 600 mg (1,46 mmol) de 10A a aproximadamente 0ºC se añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético frío y la mezcla se agitó durante aproximadamente 3 horas, dejando que la solución llegara a temperatura ambiente como así hizo. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua y la solución se alcalinizó a pH 11 con NaOH 5 N y a continuación se saturó con carbonato potásico. La solución se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar 345 mg de 10B como un aceite opaco. EM (Cl, NH_{3}) 312 (MH^{+}).

C. Éster terc-butílico del ácido (1-}2-[3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil-carbamoil}-1-metil-etil)-carbámico

Se acoplaron 137 mg (0,44 mmol) de 10B y 167 mg (0,44 mmol) de 1E de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A para dar una mezcla de diastereoisómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de cloruro de metileno al 100% a metanol al 5% en cloruro de metileno para dar 128 mg de isómero 1 de 10C menos polar y 63 mg de isómero 2 de 10C más polar. EM (Cl, NH_{3}) 674 (MH^{+}) para ambos isómeros.

D. Clorhidrato de 2-amino-N-{2-[3a-(R)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil}-isobutiramida

A 120 mg (0,18 mmol) de isómero 1 de 10C en 3,5 ml de etanol se añadieron 1,5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró para dar 94 mg de isómero 1 de 10D como un polvo blanquecino. EM (Cl, NH_{3}) 574 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,31 (m, 5H), 7,18 (m, 5H), 5,21 (m, 1H), 4,57 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 1,63 (m, 6H).

E. Clorhidrato de 2-amino-N-{2-[3a-(S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil}-isobutiramida

A 53 mg (0,079 mmol) de isómero 2 de 10C en 3,5 ml de etanol se añadieron 1,5 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró para dar 41 mg de isómero 2 de 10E como un sólido amarillo claro. EM (Cl, NH_{3}) 574 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,33 (m, 5H), 7,15 (m, 4H), 6,81 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,67 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,09 (m, 3H), 2,64 (m, 3H), 1,58 (m, 6H).

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Ejemplo 11 Metanosulfonato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida y Metanosulfonato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido 3a-(R,S)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico

A 2,07 g (5,95 mmol) de 14B en 40 ml de etanol se añadieron 0,97 g (7,7 mmol de clorhidrato de terc-butilhidrazina y 0,63 g (7,7 mmol) de acetato sódico y se calentó la mezcla a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se enfrió y se decantó la solución del precipitado y se concentró. El residuo se disolvió en 80 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 6 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 9:1 v/v) para dar 1,7 g de 11A. EM (Cl, NH_{3}) 386 (MH^{+}).

B. 3a-(R,S)-bencil-2-terc-butil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona

A 535 mg (1,39 mmol) de 11A en 20 ml de cloruro de metileno se añadieron 225 \mul de ácido metanosulfónico y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con NaOH 1 N y una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 246 mg de 11B. EM (Cl, NH_{3}) 286 (MH^{+}).

C. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico

Se acoplaron 246 mg (0,86 mmol) de 11B y 328 mg de 14F de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A para dar una mezcla de diastereoisómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 6:4 v/v) para dar 250 mg de isómero 1 de 11C menos polar y 90 mg de isómero 2 de 11C más polar. EM (Cl, NH_{3}) 648 (MH^{+}) para ambos isómeros.

D. Metanosulfonato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 210 mg (0,32 mmol) de isómero 1 de 11C en 15 ml de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se añadieron 28 \mul (0,44 mmol) de ácido metanosulfónico. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante aproximadamente 3 horas, se diluyó con 15 ml de éter dietílico y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar 100 mg de isómero 1 de 11D. EM (Cl, NH_{3}) 548 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,33 (m, 5H), 7,27-7,07 (m, 5H), 5,21 (m, 1H), 4,54 (m, 3H), 3,86 (m, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 1,62 (m, 6H), 1,18 (s, 9H).

E. Metanosulfonato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 85 mg (0,13 mmol) de isómero 2 de 11C en 10 ml de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se añadieron 21 \mul (0,32 mmol) de ácido metanosulfónico. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante aproximadamente 3 horas, se diluyó con 20 ml de éter dietílico y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar 46 mg de isómero 2 de 11E. EM (Cl, NH_{3}) 548 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 8,28 (da, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,18 (m, 4H), 6,84 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,60 (m, 3H), 3,70 (m, 3H), 3,18-2,92 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,57 (m, 6H), 1,13 (s, 9H).

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Ejemplo 12 Diclorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster 1-terc-butílico éster 3-metílico del ácido 4-oxo-3-(R,S)-piridin-2-ilmetil-piperidin-1,3-dicarboxílico

A una solución de 2,00 g (7,8 mmol) de 3A en 32 ml de THF se añadieron 468 mg (11,7 mmol) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) a aproximadamente 0ºC y la mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió durante 5 minutos una solución de 762 mg (6,0 mmol) de cloruro de 2-picolilo en 5 ml de THF a la solución en agitación, seguida de la adición de 432 mg (2,6 mmol) de yoduro potásico. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua y una vez con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando (éter:hexano 6:4 v/v) seguido de (acetato de etilo:hexano 6:4 v/v) para dar 1,2 g de 12A. EM (Cl, NH_{3}) 349 (MH^{+}).

B. Éster terc-butílico del ácido 2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico

Se calentó a reflujo durante aproximadamente 6,5 horas una mezcla de 1,20 g (3,45 mmol) de 12A y 159 mg (3,45 mmol) de metilhidrazina en 20 ml de etanol. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 25 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 65:35 v/v) para dar 450 mg de 12B. EM (Cl, NH_{3}) 345 (MH^{+}).

C. Diclorhidrato de 2-metil-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4,5 horas una mezcla de 450 mg (1,30 mmol) de 12B en 2 ml de HCl 4 M/dioxano. La mezcla se concentró para dar 450 mg de 12C. EM (Cl, NH_{3}) 245 (MH^{+}).

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D. Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(1-(R)-H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico

Se acoplaron 108 mg (0,31 mmol) de 12C y 122 mg (0,31 mmol) de 2C de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol 95:5 v/v) para dar 118 mg de 12D. EM (Cl, NH_{3}) 616 (MH^{+}).

E. Diclorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida

Se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas una mezcla de 110 mg (0,18 mmol) de 12D en 1 ml de HCl 4 M/dioxano. La mezcla se concentró para dar 51 mg de 12E. EM (Cl, NH_{3}) 516 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 8,91-8,52 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,76-7,50 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 1,63 (s, 6H).

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Ejemplo 13 Diclorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahi-dro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metiletil}-carbámico

Se acoplaron 86 mg (0,27 mmol) de 12C y 103 mg (0,27 mmol) de 1E de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 95:5 v/v) para dar 82 mg de 13A.

B. Diclorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-oxo-etil]-isobutiramida

Se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas una mezcla de 75 mg (0,12 mmol) de 13A en 1 ml de HCl 4 M/dioxano. La mezcla se concentró para dar 80 mg de 13B. EM (Cl, NH_{3}) 507 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 8,78 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,13-7,82 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 4,57 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 1,63 (m, 6H).

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Ejemplo 14 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(benciloxime-til)-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster 1-terc-butílico éster 3-metílico del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico

A una mezcla de 100,0 g (516,4 mmol) del éster metílico del ácido 4-oxo-piperidin-3-carboxílico y 63 g (516,4 mmol) de 4,4-dimetilaminopiridina en 1 l de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se añadió una solución de 113,0 g (516,4 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo en 100 ml de cloruro de metileno durante aproximadamente 90 minutos. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y a continuación se agitó durante aproximadamente 19 horas. La mezcla se lavó tres veces con HCl acuoso al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera cada vez, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 130,5 g de 14A como un sólido amorfo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 4,03 (sa, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 1,42 (s, 9H).

B. Éster 1-terc-butílico éster 3-metílico del ácido 3-(R)-bencil-4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico

A una suspensión en agitación de 11,7 g (293 mmol) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite lavada dos veces con 100 ml de hexano) en 100 ml de DMF se añadió durante aproximadamente 45 minutos una solución de 65,4 g (254 mmol) de 14A en 150 ml de DMF a aproximadamente 0ºC. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unos 45 minutos. La mezcla se volvió a enfriar a aproximadamente 0ºC y se añadieron gota a gota a la solución en agitación 35,2 ml (296 mmol) de bromuro de bencilo en 200 ml de DMF y la mezcla se agitó durante aproximadamente 23 horas a temperatura ambiente. A la solución se añadieron cuidadosamente 550 ml de agua y la mezcla se agitó durante unos 30 minutos. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron cinco veces con agua, una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar 98 g de un aceite amarillo. El aceite se cristalizó en hexano para dar 98 g de un aceite amarillo. El aceite se cristalizó en hexano para dar 71 g de 14B como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 348 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): (parcial) \delta 7,23 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 4,58 (ma, 1H), 4,18 (a, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,28-2,96 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,44 (m, 9H).

C. Éster terc-butílico del ácido 3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico

Se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas bajo hidrógeno una mezcla de 47,0 g (135 mmol) de 14B, 38,9 g (270 mmol) de sulfato de metilhidrazina y 44,3 g (540 mmol) de acetato sódico en 900 ml de etanol. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite se agitó en 750 ml de hexano durante aproximadamente 3 horas para dar 41,17 g de 14C como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 344 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): (parcial) \delta 7,19 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 4,61 (ma, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,62 (m, 4H), 1,52 (s, 9H).

D. Clorhidrato de 3a-(R,S)-bencil-2-metil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona

Se burbujeó HCl anhidro a través de una solución de 24,55 g (71,5 mmol) de 14C en 800 ml de éter dietílico a unos 0ºC durante aproximadamente 12 minutos. La mezcla se agitó durante aproximadamente 3 horas, tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar 19,2 g de 14D. EM (Cl, NH_{3}) 244 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,25 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,51 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,17 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,81 (m, 1H).

E. Éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico

A una solución en agitación de 100,0 g (492 mmol) de Boc-\alpha-metilalanina y 94,0 g (492 mmol) de EDC en 2 l de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se añadieron 56,63 g (492 mmol) de N-hidroxiuccinimida en porciones y la reacción se dejó entonces que se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante aproximadamente 24 horas y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera cada vez, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 124,0 g de 14E como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 4,96 (a, 1H), 2,82 (s, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).

F. Ácido 3-(R)-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propiónico

Se calentó a unos 45ºC durante aproximadamente 16 horas una mezcla de 50,5 g (168 mmol) de 14E, 33,5 g (168 mmol) de O-bencil-D-serina y 51,05 g (505 mmol) de trietilamina en 400 ml de dioxano y 100 ml de agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 2 con ácido acético. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 650 g de 14F como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,55 (d, 1H), 7,29 (m, 5H), 4,52 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,84 (dd, 1H), 3,69 (dd, 1H), 1,42 (s, 6H), 1,38 (s, 9H).

G. L-tartrato de 3a-(R)-bencil-2-metil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona

Se calentó a unos 70ºC durante aproximadamente 70 horas una mezcla de 5,00 g (20,6 mmol) de la base libre de 14D y 3,09 g (20,6 mmol) de ácido L-tartárico en 80 ml de acetona y 3,2 ml de agua, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se volvió una suspensión espesa y se añadieron 20 ml de acetona. La mezcla de reacción se enfrió lentamente a temperatura ambiente y a continuación se filtró. El sólido que se recogió se lavó con acetona y se secó a vacío para dar 7,03 g de 14G como un sólido blanco.

H. 3a-(R)-bencil-2-metil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridinona

A una suspensión de 5,00 g (12,7 mmol) de 14G en 80 ml de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se añadieron 1,72 ml (25,4 mmol) de hidróxido amónico y la mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos. La solución fría se filtró y se usó inmediatamente en la etapa siguiente.

I. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(benciloximetil)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico

Se calentó a aproximadamente 0ºC en nitrógeno durante aproximadamente 1 hora una mezcla de 4,83 g (12,7 mmol) de 14F, la solución de 14G, 2,60 g (19,1 mmol) de HOAT y 2,45 g (12,8 mmol) de EDC y a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 7,35 g de 14I como un sólido blanco.

J. 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(bencilo-ximetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 755 mg (1,25 mmol) de 14I en 7 ml de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se añadieron 3,5 ml de ácido trifluoroacético frío y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 0ºC. La mezcla se dejó que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró y se coevaporó dos veces con tolueno. El residuo se disolvió en cloroformo y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una vez con agua y salmuera. La mezcla se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 594 mg de 14J como un aceite.

Ejemplo 15 Clorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido 2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico

Se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas una mezcla de 3,00 g (11,66 mmol) de 3A y 537 mg (11,66 mmol) de metilhidrazina en 100 ml de etanol. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 100 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de acetato de etilo 100% a metanol al 5% en cloruro de metileno para dar 2,28 g de 15A como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 4,20 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,48 (s, 9H).

B. Clorhidrato de 2-metil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona

A 510 mg (2,01 mmol) de 15A en 30 ml de etanol se añadieron 10 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 35 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se cristalizó en metanol/acetato de etilo para dar 425 mg de 15B como un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 4,27 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,05 (t, 2H).

C. Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil-carbamoil]-1-metil-etil)-carbámico

Se acoplaron 100 mg (0,53 mmol) de 15B y 202 mg (0,53 mmol) de 1E de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol 95:5) para dar 54 mg de 15C como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 516 (MH^{+}).

D. Clorhidrato de 2-amino-N-[1-R-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 54 mg (0,10 mmol) de 15C en 30 ml de etanol se añadieron 10 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 40 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se precipitó en metanol/acetato de etilo para dar 50 mg de 15D. EM (Cl, NH_{3}) 416 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 7,28 (m, 5H), 5,18 (m, 1H), 4,69-4,38 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,57 (s, 6H).

Ejemplo 16 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(2-bencil-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster terc-butílico del ácido 2-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico

Se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas una mezcla de 800 mg (3,11 mmol) de 3A y 495 mg (3,11 mmol) de diclorhidrato de bencilhidrazina en 15 ml de etanol. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 100 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 48 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de acetato de etilo 100% a metanol al 5% en cloruro de metileno para dar 530 mg de 16A como un sólido pardo. EM (Cl, NH_{3}) 330 (MH^{+}).

B. Clorhidrato de 2-bencil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona

A 411 mg (1,24 mmol) de 16A en 30 ml de etanol se añadieron 10 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se cristalizó en metanol/acetato de etilo para dar 353 mg de 16B como un sólido amarillo. EM (Cl, NH_{3}) 230 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,26-7,40 (m, 5H), 5,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,00 (t, 2H).

A una solución en agitación de 30,6 g (0,15 mol) de D-triptófano, 30,4 g (0,30 mol) de N-metilmorfolina en 450 ml de dioxano:agua (4:1), se añadieron 45,0 g (0,15 mol) de 14E y la mezcla se agitó durante aproximadamente 72 horas. Se eliminó el exceso de dioxano por evaporación y se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla. Se ajustó el pH de la mezcla a 3 con HCl concentrado y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se cristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar 37,0 g de un sólido blanquecino.

D. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(2-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico

Se acoplaron 100 mg (0,38 mmol) de 16B y 202 mg (0,53 mmol) de 16C de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol:cloruro de metileno 95:5 v/v) para dar 45 mg de 16D como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 601 (MH^{+}).

E. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(2-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 45 mg (0,07 mmol) de 16D en 60 ml de etanol se añadieron 20 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se precipitó en metanol/acetato de etilo para dar 30 mg de 16E. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) 7,40 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 5,38-4,93 (m, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,57 (m, 6H), 1,38 (m, 1H).

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Ejemplo 17 Clorhidrato de 2-amino-N-[1-benciloximetil-2-(2,3a-dimetil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster 1-terc-butílico éster 3-(R,S)-metílico del ácido 3-metil-4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico

A una solución de 2,00 g (7,77 mmol) de 3A en 30 ml de DMF se añadieron 308 mg (7,77 mmol) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 25 minutos. A la solución en agitación se añadieron 0,50 ml (7,77 mmol) de yoduro metílico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua y cuatro veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 7:3 v/v) para dar 1,75 g de 17A como un aceite transparente. EM (Cl, NH_{3}) 272 (MH^{+}).

B. Éster terc-butílico del ácido 2,3a-(R,S)-dimetil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico

Se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 horas una mezcla de 1,62 g (9,50 mmol) de 17A y 435 mg (9,50 mmol) de metilhidrazina. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 50 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 14 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 7:3 v/v) para dar 1,00 g de 17B como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 268 (MH^{+}).

C. Clorhidrato de 2,3a-(R,S)-dimetil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona

A 1,00 g (3,74 mmol) de 17B en 40 ml de etanol se añadieron 8 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 35 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se cristalizó en metanol/acetato de etilo para dar 850 mg de 17C como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 168 (MH^{+}).

D. Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(R)-benciloximetil-2-(2,3a-(R,S)-dimetil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico

Se acoplaron 150 mg (0,74 mmol) de 17C y 514 mg (1,35 mmol) de 1E de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 95:5 v/v) para dar 185 mg de 17D como un sólido blanco.

E. Clorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2,3a-(R,S)-dimetil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 173 mg (0,33 mmol) de 17B en 40 ml de etanol se añadieron 15 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con cloroformo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de acetato de etilo 100% a dietilamina al 10% en acetato de etilo. La mezcla se concentró y el residuo se cristalizó en metanol/acetato de etilo para dar 65 mg de 17E como un sólido blanco. EM (Cl, NH_{3}) 502 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) 7,32 (m, 5H), 5,14 (m, 1H), 4,53 (m, 3H), 3,71 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,38 (s, 3H).

Ejemplo 18 Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida y Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster metílico del ácido 3-bencil-4-oxo-piperidin-3-carboxílico

A 200 mg (0,58 mmol) de 3B a aproximadamente 0ºC se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético frío y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se evaporó junto con acetato de etilo y hexano. Al residuo se añadió NaOH 2 N para hacerlo básico y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar 18A con un rendimiento cuantitativo.

B. Éster metílico del ácido 3-(R,S)-bencil-1-[3-benciloxi-2-(R)-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propionil]-4-oxo-piperidin-3-carboxílico

Se acoplaron 1,77 g (7,16 mmol) de 18A y 3,04 g (8,0 mmol) de 14F de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A para dar una mezcla de diastereoisómeros. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 7:3 v/v) para dar 820 mg del isómero 1 de 18B menos polar y 1,14 g de isómero 2 de 18B más polar. EM (Cl, NH_{3}) 611 (MH^{+}) para ambos isómeros.

C. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico

A una solución de 820 mg (1,32 mmol) de isómero 1 de 18B en 13 ml de etanol se añadieron 342 mg (2,63 mmol) de sulfato de hidrazina y 431 mg (5,26 mmol) de acetato sódico y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando elución en gradiente de acetato de etilo al 75% en hexano a acetato de etilo 100% para dar 550 mg de isómero 1 de 18C.

A una solución de 1,14 g (1,86 mmol) de isómero 2 de 18B en 20 ml de etanol se añadieron 485 mg (3,73 mmol) de sulfato de hidrazina y 613 mg (7,48 mmol) de acetato sódico y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 75:25 v/v) para dar 710 mg de isómero 2 de 18C.

D. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 200 mg (0,34 mmol) de isómero 1 de 18C en 12 ml de etanol se añadieron 6 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2,5 horas. La mezcla se concentró y se coevaporó tres veces con etanol para dar 20 mg de isómero 1 de 18D. EM (Cl, NH_{3}) 492 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 8,42 (da, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,18 (m, 5H), 5,23 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,54 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,61 (m, 3H), 1,62 (m, 6H), 1,39 (m, 1H).

E. Clorhidrato de 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 200 mg (0,34 mmol) de isómero 2 de 18C en 20 ml de etanol se añadieron 10 ml de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2,5 horas. La mezcla se concentró y se coevaporó tres veces con etanol para dar 30 mg de isómero 2 de 18E. EM (Cl, NH_{3}) 492 (MH^{+}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): (parcial) \delta 8,29 (da, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,11 (m, 4H), 6,88 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,62 (m, 3H), 3,91-3,70 (m, 3H), 3,22-2,95 (m, 3H), 2,66 (m, 3H), 1,57 (m, 6H), 1,30 (m, 1H), 0,89 (m, 1H).

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Ejemplo 19 Diclorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-tiazol-4-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida A. Éster 1-terc-butílico éster 3-etílico del ácido 4-oxo-3-(R,S)-tiazol-4-ilmetil-piperidin-1,3-dicarboxílico

A una solución de 300 mg (1,10 mmol) de 1A en 5 ml de THF a aproximadamente 0ºC se añadieron 67 mg (1,66 mmol) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió a la solución fría una solución de 204 mg (1,21 mmol) de 4-clorometil-tiazol (Hsiao, C. N.; Synth. Comm. 20, pág. 3507 (1990)) en 5 ml de THF, seguida de 87 mg (0,53 mmol) de yoduro potásico y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 7:3 v/v) para dar 90 mg del compuesto del título. EM (Cl, NH_{3}) 648 (MH^{+}).

B. Éster terc-butílico del ácido 2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-tiazol-4-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico

A 90 mg (0,24 mmol) de 19A en 2 ml de etanol se añadieron 11,2 mg (0,24 mmol) de metilhidrazina y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas. Se añadieron 33,6 mg (0,72 mmol) más de metilhidrazina y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 7 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 3 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 6:4 v/v) para dar 44 mg de 19B. EM (Cl, NH_{3}) 648 (MH^{+}).

C. Diclorhidrato de 2-metil-3a-(R,S)-tiazol-4-ilmetil-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas una mezcla de 44 mg (0,10 mmol) de 19B en 1 ml de HCl 4 M en dioxano. La mezcla se concentró y se coevaporó con cloruro de metileno para dar 40 mg de 19C. EM (Cl, NH_{3}) 251 (MH^{+}).

D. Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-tiazol-4-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-1-metil-etil}-carbámico

Se acoplaron 40 mg (0,12 mmol) de 19C y 39 mg (0,12 mmol) de 14F de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 9:1 v/v) para dar 40 mg de 19D. EM (Cl, NH_{3}) 613 (MH^{+}).

E. Diclorhidrato de 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-tiazol-4-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida

Se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas una mezcla de 40 mg (0,06 mmol) de 19D en 1 ml de HCl 4 M en dioxano. La mezcla se concentró y se coevaporó con cloruro de metileno para dar 40 mg de 19E. EM (Cl, NH_{3}) 513 (MH^{+}).

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Ejemplo 20 Sal del ácido L-tartárico de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-(benciloximetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida

A 4,6 g del compuesto del título del Ejemplo 14 en 20 ml de metanol, se añadió una solución de 1,36 g de ácido L-tartárico en 20 ml de metanol a aproximadamente 0ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante aproximadamente 40 minutos y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 220 ml de acetato de etilo, se calentó a reflujo durante aproximadamente 1,5 horas y a continuación se agitó a unos 72ºC durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para dar 5,78 g del compuesto del título como un sólido cristalino incoloro.

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Ejemplo 21 Éster terc-butílico del ácido 3-bencil-3-metoxicarbonilmetil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico A. Éster terc-butílico del ácido 3-bencil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico

Una mezcla del \beta-cetoéster (4480 mg, 12,9 mmol) y LiCl (1100 mg, 25,8 mmol) se calentó en DMF (2,0 ml) a unos 120ºC durante aproximadamente 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron y se concentraron a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} empleando acetato de etilo al 20%/hexanos para dar 1320 mg del producto deseado como un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,4 (m, 5H), 4,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,3 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 1,5 (m, 9H); EM (IQPA): 190 (M+1-BOC).

B. Éster terc-butílico del ácido 3-bencil-3-metoxicarbonilmetil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico

Una solución del producto de la Etapa A del Ejemplo 21 anterior (1320 mg, 4,56 mmol), pirrolidina (972 mg, 13 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (33 mg) en benceno (30 ml) se puso a reflujo con tamices moleculares de 3A durante aproximadamente 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en benceno (10 ml) y se enfrió a aproximadamente 0ºC. Se añadió gota a gota bromoacetato de metilo (1530 mg, 10 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y a continuación se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas momento en el cual se añadió H_{2}O (5 ml). Después de estar a reflujo durante otras 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío. El residuo bruto se sometió a cromatografía sobre gel de SiO_{2} empleando acetato de etilo al 15%/hexanos para dar 280 mg de producto. RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (m, 5H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (dd, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,5 (s, 9H); EM (IQPA): 362 (M+1).

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Ejemplo 22 Éster 3-terc-butílico éster 1-metílico del ácido 6-oxo-1-fenil-ciclohexano-1,3-dicarboxílico

Se calentó a unos 40ºC una solución de difenilmercurio (890 mg, 2,5 mmol) en CHCl_{3} (4 ml) bajo N_{2}. Se añadió tetraacetato de plomo (1110 mg, 2,5 mmol) en pequeñas porciones y la solución amarillo verdosa se agitó a unos 40ºC durante aproximadamente 0,5 horas. A continuación se añadió el \beta-cetoéster (520 mg, 2,0 mmol), seguido de piridina (0,2 ml, 2,5 mmol). Después de aproximadamente 5 horas a unos 40ºC, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en éter (100 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con H_{2}SO_{4} 3 N (3x), se secó y se concentró para dar 616 mg de un sólido amarillo. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de SiO_{2} empleando acetato de etilo al 25%/hexanos dio 368 mg del producto deseado. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,15 (m, 5H), 4,4 (s, 2H), 3,7 (s, 5H), 2,6 (s, 2H), 1,5 (s, 9H); EM (IQPA): 334 (M+1).

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Ejemplo 23 Clorhidrato del ácido (D)-2-amino-3-(2,4-dicloro-benciloxi)-propiónico A. Ácido (D)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,4-dicloro-benciloxi)-propiónico

A una solución en agitación de Boc-D-serina (8,2 g, 40 mmol) en DMF (75 ml) a aproximadamente 0ºC se añadió NaH (dispersión al 60%, 3,2 g, 80 mmol) durante un período de aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1,75 horas a aproximadamente 0ºC y a continuación aproximadamente 0,25 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar a aproximadamente 0ºC, se añadió gota a gota una solución de 2,4-diclorotolueno (5,56 ml, 40 mmol) en DMF (5 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a unos 23ºC y se agitó durante aproximadamente 17 horas y a continuación se fraccionó entre éter di-isopropílico y HCl 10%. La solución acuosa se extrajo con éter di-isopropílico (2x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera acuosa saturada, se secaron y se concentraron para dar 14,75 g de producto bruto que se utilizó sin purificación adicional. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,6-7,2 (m, 3H), 5,4 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,0 (d, 1H), 3,8 (dd, 2H), 1,1 (s, 9H); EM (IQPA): 264, 266 (M+1, M+2).

B. Clorhidrato del ácido (D)-2-amino-3-(2,4-dicloro-benciloxi)-propiónico

El producto de la Etapa A del Ejemplo 23 anterior (14,7 g, 40 mmol) se agitó en HCl 4 M/dioxano (100 ml) durante aproximadamente 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar 12 g de un sólido amarillo pálido (100%). EM (IQPA): 265 (M+1).

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Ejemplo 24

El ejemplo 24 que tiene la fórmula que se muestra a continuación,

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44

en la que R^{1} es -CH_{2}-fenilo y R^{2} es metilo, se sintetizó de manera análoga a la de los procedimientos descritos en los Ejemplos 3C a 3F empleando el compuesto del título del Ejemplo 21 como material de partida. Se aislaron tanto los diastereoisómeros R,R como S,R (* indica el otro centro estereoisomérico en el carbono C-3 de la estructura anterior. Espectro de masas (M+1)= 520; procedimiento de EM = bombardeo de partículas.

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Ejemplos 25 y 26

Los ejemplo 25 y 26 que tienen la fórmula que se muestra a continuación,

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45

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en la que en los dos ejemplos 25 y 26 R^{1} es fenilo y R^{2} es metilo, donde el ejemplo 25 es el isómero R,R y el ejemplo 26 es el isómero S,R. Los ejemplos 25 y 26 se sintetizaron de manera análoga a la de los procedimientos descritos en los Ejemplos 3C a 3F empleando el compuesto del título del Ejemplo 22 como material de partida seguida de una separación cromatográfica de los dos isómeros separados. Los espectros de masas de cada ejemplo (M+1) = 493; procedimiento de EM = bombardeo de partículas.

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Ejemplos 27-159

Los ejemplos 27 a 159 que se listan a continuación en la tabla, se prepararon de acuerdo con el esquema que se ilustra a continuación acoplando la pirazalona-piperidina sustituida de fórmula I (en el esquema siguiente) con el derivado (D)-OBnSer II (en el esquema siguiente) de forma análoga a la descrita en los Ejemplos 3E y 3F.

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46

Las pirazalona-piperidinas de fórmula I se prepararon de forma análoga de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 3B y 3C partiendo del agente alquilante apropiado y alquilhidrazina; los derivados (D)-OBnSer (II) se prepararon en tres etapas de forma análoga a los procedimientos que se describen en el Ejemplo 23A, Ejemplo 23B y Ejemplo 5F.

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47

100

101

102

103

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Nota: en la tabla anterior, la denominación isómero se refiere a la estereoquímica en la posición C-3 (indicada por "*" en la estructura) del grupo pirazalona-piperidina; d1 y d2 se refieren a los isómeros que se separaron cromatográficamente; d1,2 se refiere a una mezcla de isómeros. Las abreviaturas empleadas en la tabla anterior son: Ph es fenilo; BP es bombardeo de partículas e IQPA es ionización química a presión atmosférica. A continuación se dan datos de RMN de los compuestos de la tabla anterior que se indican.

Ejemplo 37: RMN de ^{1}H (400 MHz, d4-MeOH): \delta 7,2 (m, 5H), 5,2 (t, 1H), 4,6 (m, 3H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (d, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,6 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).

Ejemplos 67 y 68: RMN de ^{1}H (300 MHz, d4-MeOH): \delta 8,85 (s, 1H), 8,6 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (t, 1H), 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 1H), 4,6 (sa, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,65 (s, 6H).

Ejemplo 128: RMN de ^{1}H (400 MHz, d4-MeOH): \delta 8,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,5 (t, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,6 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 3,5 (m), 3,2 (m, 2H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).

Ejemplos 129 y 130: RMN de ^{1}H (400 MHz, d4-MeOH): \delta 8,76 (s, 1H), 8,50 (t, 1H), 7,92 (td, 2H), 7,43 (c, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,90 (m), 4,30 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,7-3,4 (m), 3,30 (s, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,80 (dd, 2H), 1,60 (s, 6H).

Ejemplo 137: RMN de ^{1}H (300 MHz, d4-MeOH): \delta 8,7 (t, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,9 (t, 2H), 7,25 (m, 4H), 5,2 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 3,8 (t, 2H), 3,5 (dd, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).

Ejemplo 138: RMN de ^{1}H (400 MHz, d4-MeOH): \delta 8,8 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,5 (t, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,85 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,5 (dd, 2H), 3,2 (d, 2H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).

Ejemplos 141 y 142: RMN de ^{1}H (300 MHz, d4-MeOH): \delta 8,75 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,3 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,8 (t, 1H), 3,5 (dd, 2H), 3,15 (d, 1H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 2H).

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Ejemplos 160-179

Los ejemplos 160 a 179 de la tabla siguiente se prepararon de acuerdo con el esquema que se ilustra a continuación acoplando la pirazalona-piperidina sustituida de fórmula I (en el esquema) con el derivado (D)-Trp (III) (véase el Ejemplo 2C) de forma análoga a los procedimientos descritos en los Ejemplos 3E y 3F.

48

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104

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105

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Nota: en la tabla anterior, la denominación isómero se refiere a la estereoquímica en la posición C-3 (indicada por "*" en la estructura) del grupo pirazalona-piperidina; d1 y d2 se refieren a los isómeros separados cromatográficamente; d1,2 se refiere a una mezcla de isómeros.

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Ejemplos 180-183

Los ejemplos 180 a 183 que se muestran en la tabla siguiente se prepararon de acuerdo con el esquema que se ilustra a continuación acoplando la pirazolon-piperidina sustituida I con el intermedio ácido IV de forma análoga a los procedimientos descritos en los Ejemplos 3E y 3F.

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49

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El intermedio ácido (IV) se preparó tratando un aminoácido con el producto del Ejemplo 5D empleando el procedimiento establecido que se describe en el Ejemplo 5F.

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50

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106

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Nota: en la tabla anterior, la denominación isómero se refiere a la estereoquímica en la posición C-3 (indicada por "*" en la estructura) del grupo pirazolon-piperidina; d1 y d2 se refieren a isómeros separados cromatográficamente; d1,2 se refiere a una mezcla de isómeros.

Claims

1. Un compuesto de fórmula

51

en la que

\quad: e es 0 ó 1;

\quad: n y w son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2,

\quad: Y es oxígeno o azufre;

\quad: donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están sustituidos opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), éster -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 fluoros; Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-, -C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O)-;

\quad: q es 0, 1, 2, 3 ó 4;

\quad: t es 0, 1, 2 ó 3;

\quad: R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -alquil (C_{1}-C_{4})-A^{1} o A^{1}; donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo de la definición de R^{2} están sustituidos opcionalmente con hidroxilo, -C(O)OX^{6}, -C(O)N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})(X^{6}), -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1, 2 ó 3 halógenos;

\quad: R^{3} es A^{1}, alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquil (C_{1}-C_{6})-A^{1}, -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{1}-C_{5}), -alquil (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5})-A^{1} o -alquil (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

\quad: donde los grupos alquilo de la definición de R^{3} están sustituidos opcionalmente con -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos, o 1, 2 ó 3 OX^{3}; X^{1} es O, S(O)_{m}, -N(X^{2})C(O)-, -C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-, -N(X^{2})C(O)O-, -OC(O)N(X^{2})- o -C\equivC-;

\quad: R^{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o R^{4} se toma junto con R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos y forman un cicloalquilo(C_{5}-C_{7}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o completamente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado o completamente saturado, condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno; X^{4} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) o X^{4} se toma junto con R^{4} y el átomo de nitrógeno al que está unido X^{4} y el átomo de carbono al que está unido R^{4} y forman un anillo de cinco a siete miembros;

\quad: R^{6} es un enlace o es

52

\quad: donde a y b son de forma independiente 0, 1, 2 ó 3;

\quad: el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido de la definición de X^{5} y X^{5a} está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por A^{1}, OX^{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{2}, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -N(X^{2})(X^{2}) y -C(O)N(X^{2})(X^{2});

\quad: donde L es C(X^{2})(X^{2}), S(O)_{m} o N(X^{2});

\quad: A^{1} cada vez que aparece está sustituido opcionalmente de forma independiente, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Br, I, OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6}, -C(O)N(X^{8})(X^{6}), -C(O)OX^{6}, oxo, alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, bencilo, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})C(O)X^{6}, -SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -N(X^{6})SO_{2}-fenilo, -N(X^{6})SO_{2}X^{6}, -CONX^{11}X^{12}, -SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}SO_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo o tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está sustituido opcionalmente con metilendioxi entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;

\quad: donde X^{11} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido; el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido definido para X^{11} está sustituido opcionalmente de forma independiente con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxilo, 1 a 3 alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6});

\quad: donde L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});

\quad: r cada vez que aparece es de forma independiente 1, 2 ó 3;

\quad: X^{6} es de forma independiente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquilo(C_{2}-C_{6}) halogenado, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) halogenado, donde el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido de la definición de X^{6} están opcionalmente sustituidos de forma independiente con 1 ó 2 alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), éster carboxilato alquilo(C_{1}-C_{4}) o 1H-tetrazol-5-ilo; o

\quad: cuando hay dos grupos X^{6} en un átomo y los dos X^{6} son de forma independiente alquilo(C_{1}-C_{6}), los dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) podrían estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que están unidos los dos grupos X^{6}, formar un anillo de 4 a 9 miembros que opcionalmente tenga oxígeno, azufre o NX^{7};

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\quad: con la condición de que:

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que

\quad: X^{4} es hidrógeno;

\quad: R^{4} es hidrógeno o metilo;

\quad: R^{7} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{3});

\quad: R^{8} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{3}) sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo;

\quad: R^{6} es

53

\quad: donde Z^{1} es un enlace y a es 0 ó 1;

\quad: X^{5} y X^{5a} son cada uno de forma independiente hidrógeno, trifluorometilo, fenilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;

\quad: o X^{5} y R^{7} se toman en conjunto para formar un puente alquileno (C_{1}-C_{5}).

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que b es 0; X^{5} y X^{5a} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}) o hidroxialquilo(C_{1}-C_{3});

\quad: R^{3} se selecciona del grupo formado por 1-indolil-CH_{2}-, 2-indolil-CH_{2}-, 3-indolil-CH_{2}-, 1-naftil-CH_{2}-, 2-naftil-CH_{2}-, 1-benzoimidazolil-CH_{2}-, 2-benzoimidazolil-CH_{2}-, fenil-alquil (C_{1}-C_{4})-, 2-piridil-alquil (C_{1}-C_{4})-, 3-piridil-alquil (C_{1}-C_{4})-, 4-piridil-alquil (C_{1}-C_{4})-, fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-, tienil-alquil (C_{1}-C_{4})-, fenil-alquil (C_{0}-C_{3})-O-CH_{2}-, fenil-CH_{2}-O-fenil-CH_{2}- y 3-benzotienil-CH_{2}-;

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que

\quad: R^{4} es hidrógeno;

\quad: a es 0;

\quad: n es 1 ó 2;

\quad: w es 0 ó 1;

\quad: X^{5} y X^{5a} son cada uno de forma independiente hidrógeno, metilo o hidroximetilo, con la condición de que cuando X^{5} es hidrógeno entonces X^{5a} no es hidrógeno;

\quad: R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno; y

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que

\quad: R^{1} es -(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o alquil (C_{1}-C_{10})-;

\quad: los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están sustituidos opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), éster -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1 a 3 fluoros;

\quad: Y es O;

\quad: R^{2} es hidrógeno, -alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), fenilo o alquilo(C_{1}-C_{8}) donde el grupo alquilo(C_{1}-C_{8}) está sustituido opcionalmente con hidroxilo, -CF_{3} o 1 a 3 halógenos.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que w es 0 y n es 1.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que e es 0; n y w son cada uno 1;

\quad: R^{1} es -(CH_{2})_{t}-A^{1};

\quad: t es 0, 1 ó 2;

\quad: y R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-, fenil-(CH_{2})_{3}- o 3-indolil-CH_{2}-, donde la porción arilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que X^{5} y X^{5a} son cada uno metilo; R^{1} es CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-4-fluorofenilo, -CH_{2}-piridilo o -CH_{2}-tiazolilo y R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo o -CH_{2}CF_{3}.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que R^{1} es -CH_{2}-fenilo y R^{3} es fenil-(CH_{2})_{3}-.

10. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en la que dicho compuesto es 2-amino-N-[1-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-4-fenil-(R)-butil]isobutiramida.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el compuesto es 2-amino-N-[1-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-4-fenil-(R)-butil]isobutiramida.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el compuesto es 2-amino-N-[1-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-4-fenil-(R)-butil]isobutiramida.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que R^{1} es -CH_{2}-fenilo o -CH_{2}-4-fluoro-fenilo y R^{3} es 3-indolil-CH_{2}-.

14. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en la que dicho compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida.

17. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en la que dicho compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida.

20. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en la que dicho compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-[3a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-iso-
butiramida.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-[3a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-iso-
butiramida.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que R^{1} es -CH_{2}-fenilo o -CH_{2}-4-fluoro-fenilo y R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-.

24. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en la que dicho compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 en el que el compuesto es la sal del ácido L-tartárico de 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

28. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en la que dicho compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

31. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en la que dicho compuesto es 2-amino-N-{2-[3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil}-isobutiramida.

32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 en el que el compuesto es 2-amino-N-{2-[3a-(R)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil}-isobu-
tiramida.

33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 en el que el compuesto es 2-amino-N-{2-[3a-(S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil}-isobu-
tiramida.

34. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en la que dicho compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-isobutiramida.

35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34 en el que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[3a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-isobutira-
mida.

36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34 en el que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[3a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-isobutira-
mida.

37. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en la que dicho compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-[3a-(R)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-[3a-(S)-bencil-2-terc-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que e es 1; n es 1; w es 1;

\quad: R^{1} es -(CH_{2})_{t}-A^{1};

\quad: t es 0, 1 ó 2;

\quad: y R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-, fenil-(CH_{2})_{3}- o 3-indolil-CH_{2}-, donde la porción arilo está opcionalmente sustituida con de uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H.

41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 40 en el que X^{5} y X^{5a} son cada uno metilo; R^{1} es -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-4-fluorofenilo, -CH_{2}-piridilo o -CH_{2}-tiazolilo y R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo o -CH_{2}CF_{3}.

42. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en el que dicho compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 42 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 42 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que b es 0; X^{5} y X^{5a} son cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}) o hidroxialquilo(C_{1}-C_{3});

\quad: R^{3} se selecciona del grupo formado por 1-indolil-CH_{2}-, 2-indolil-CH_{2}-, 3-indolil-CH_{2}-, 1-naftil-CH_{2}-, 2-naftil-CH_{2}-, 1-benzoimidazolil-CH_{2}-, 2-benzoimidazolil-CH_{2}-, fenil-alquil (C_{1}-C_{4})-, 2-piridil-alquil (C_{1}-C_{4})-, 3-piridil-alquil (C_{1}-C_{4})-, 4-piridil-alquil (C_{1}-C_{4})-, fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-, tienil-alquil (C_{1}-C_{4})-, fenil-alquil (C_{0}-C_{3})-O-CH_{2}-, fenil-CH_{2}-O-fenil-CH_{2}-, 3-benzotienil-CH_{2}-, tienil-CH_{2}-O-CH_{2}-, tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-, piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-, pirimidil-CH_{2}-O-CH_{2}- y fenil-O-CH_{2}-CH_{2};

46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45 en el que

\quad: R^{4} es hidrógeno; a es 0; n es 1; w es 1; e es 0;

\quad: R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno;

\quad: Y es oxígeno;

\quad: R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo, t-butilo, -CH_{2}CF_{3}, CF_{3} o -CH_{2}-ciclopropilo;

\quad: R^{1} es CH_{2}-A^{1};

\quad: donde A^{1} en la definición de R^{1} es fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo o pirimidilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H; y

\quad: R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-, fenil-(CH_{2})_{3}-, 3-indolil-CH_{2}-, tienil-CH_{2}-CH_{2}-, tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-, piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-, pirimidil-CH_{2}-O-CH_{2}- o fenil-O-CH_{2}-CH_{2}-, donde la porción arilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H.

47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46 en el que

\quad: X^{5} y X^{5a} son cada uno metilo;

\quad: R^{2} es metilo, etilo o -CH_{2}CF_{3};

\quad: A^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H;

\quad: R^{3} es fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-, fenil-(CH_{2})_{3}- o tienil-CH_{2}-O-CH_{2}- donde la porción arilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H.

48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46 en el que

\quad: X^{5} y X^{5a} son cada uno metilo; R^{2} es metilo, etilo o CH_{2}CF_{3};

\quad: A^{1} es 2-piridilo o 3-piridilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H;

\newpage

49. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46 en el que

\quad: A^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H; R^{3} es 2-piridil-CH_{2}-O-CH_{2}- o 3-piridil-CH_{2}-O-CH_{2}- donde la porción arilo está opcionalmente sustituida con uno a dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y CCF_{2}H.

50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48 que tiene la fórmula

54

las mezclas racémicas-diastereoméricas y los isómeros ópticos de dichos compuestos en la que

R^{2} es metilo, A^{1} es 2-piridilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;

51. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50 en la que el compuesto es 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.

52. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 51 en el que el compuesto es 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.

53. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 51 en el que el compuesto es 2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.

54. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50 en la que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(3-cloro-benciloxi-metil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,
7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.

55. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 54 en el que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(3-cloro-benciloxi-metil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.

56. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 54 en el que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(3-cloro-benciloxi-metil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.

57. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50 en la que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-benciloxi-metil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,
7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.

58. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 57 en el que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-benciloxi-metil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.

59. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 57 en el que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-benciloxi-metil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.

60. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50 en la que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,
4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.

61. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 60 en el que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.

62. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 60 en el que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.

63. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50 en la que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-etil}-2-metil-propionamida.

64. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 63 en el que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-etil}-2-metil-propionamida.

65. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 63 en el que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-etil}-2-metil-propionamida.

66. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50 en la que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.

67. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 66 en el que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.

68. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 66 en el que el compuesto es 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida.

69. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 que tiene la fórmula

55

R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -(CH_{2})_{3}-fenilo;

R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es 3-indolil-CH_{2}-;

R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es etilo y R^{3} es 3-indolil-CH_{2}-;

R^{1} es -CH_{2}-4-fluoro-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es 3-indolil-CH_{2}-;

R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es metilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;

R^{1} es -CH_{2}-fenilo, R^{2} es etilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;

70. La mezcla diastereomérica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 69 en la que el compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(3,4-difluoro-bencil-oximetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.

71. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 70 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(3,4-difluoro-bencil-oximetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.

72. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 70 en el que el compuesto es 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(3,4-difluoro-bencil-oximetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.

73. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41 en el que R^{1} es -CH_{2}-fenilo; R^{2} es hidrógeno o metilo y R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo.

74. Un compuesto de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

56

\vskip1.000000\baselineskip

las mezclas racémicas-diastereoméricas y los isómeros ópticos de dichos compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que

\quad: e es 0 ó 1;

\quad: n y w son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2, con la condición de que w y n no pueden ser ambos 0 al mismo tiempo;

\quad: R^{1} es hidrógeno, -CN, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{8}, -(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1} o -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

\quad: donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están sustituidos opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1 a 3 fluoros;

\quad: Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O)-, -C(O)NX^{6}-, -C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- o -OC(O)-;

\quad: q es 0, 1, 2, 3 ó 4;

\quad: t es 0, 1, 2 ó 3;

\quad: el grupo (CH_{2})_{q} y el grupo (CH_{2})_{t} citados podrían estar cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3 fluoros, 1 ó 2 alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), éster -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}) o 1H-tetrazol-5-ilo;

\quad: R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{4})-A^{1} o A^{1};

\quad: A^{1} cada vez que aparece es de forma independiente cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), fenilo o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, o un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno;

\quad: donde X^{11} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido; el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido definido para X^{11} está sustituido opcionalmente de forma independiente con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{8}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxilo, 1 a 3 alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6});

\quad: L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});

\quad: r cada vez que aparece es de forma independiente 1, 2 ó 3;

\quad: X^{6} cada vez que aparece es de forma independiente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquilo(C_{2}-C_{6}) halogenado, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) halogenado, donde el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido de la definición de X^{6} están opcionalmente sustituidos de forma independiente con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1 ó 2 alquilo(C_{1}-C_{4}); o

\quad: m cada vez que aparece es de forma independiente 0, 1 ó 2;

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: con la condición de que:

\quad: cuando R^{2} es hidrógeno entonces R^{1} no es -CH=CH-fenilo.

75. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 74 en el que

\quad: w es 0 ó 1;

\quad: n es 1;

\newpage

\quad: R^{1} es hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{t}-A^{1} o alquilo(C_{1}-C_{10}) donde los grupos alquilo(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 fluoros y A^{1} en la definición de R^{1} está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, metoxi, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H;

\quad: R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), fenilo o -alquil (C_{1}-C_{3})-fenilo donde los grupos alquilo y fenilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por F, CF_{3}, OH y metoxi.

76. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 75 en el que w es 1; e es 0; R^{1} es -CH_{2}-piridilo, -CH_{2}-tiazolilo o -CH_{2}-fenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por fluoro y cloro; y R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilo donde los grupos alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilo de la definición de R^{2} están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por fluoro, hidroxilo o metoxi.

77. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 76 en el que R^{1} es -CH_{2}-fenilo y R^{2} es metilo o hidrógeno.

78. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 77 en el que el compuesto es el enantiómero 3a-(R).

79. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 77 en el que el compuesto es el enantiómero 3a-(S).

80. Un compuesto de fórmula

57

las mezclas racémicas-diastereoméricas y los isómeros ópticos de dichos compuestos, en los que

\quad: Z^{100} es metilo, BOC, CBZ, CF_{3}C(O)-, FMOC, TROC, tritilo, tosilo, CH_{3}C(O)- o bencilo opcionalmente sustituido el cual está opcionalmente sustituido con metoxi, dimetoxi o nitro;

\quad: e es 0 ó 1;

\quad: n y w son cada uno de forma independiente 0, 1 ó 2, con la condición de que w y n no pueden ser los dos 0 al mismo tiempo;

\quad: R^{1} es hidrógeno, -CN, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}(CH_{2})_{1}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}X^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OX^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}C(O)X^{6}, -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6}, -(CH_{2})_{q}N(X^{6})SO_{2}N(X^{6})(X^{6}), -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6}, -(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1}, -alquilo(C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}-A^{1}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1} o -(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

\quad: donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están sustituidos opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o de 1 a 3 fluoros; Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O), -C(O)NX^{6}, -C(O)O, -OC(O)N(X^{6}) o -OC(O);

\quad: q es 0, 1, 2, 3 ó 4;

\quad: t es 0, 1, 2 ó 3;

\quad: A^{1} cada vez que aparece es de forma independiente cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), fenilo o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, o un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno;

\quad: L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});

\quad: r cada vez que aparece es de forma independiente 1, 2 ó 3;

\quad: m cada vez que aparece es de forma independiente 0, 1 ó 2;

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: con la condición de que:

\quad: cuando R^{2} es hidrógeno entonces R^{1} no es -CH=CH-fenilo;

\quad: cuando R^{2} es H y R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Ph, entonces Z^{100} no es BOC;

\quad: cuando R^{2} es H y R^{1} es 2-ciclohexen-1-ilo, entonces Z^{100} no es BOC;

\quad: cuando R^{2} es H y R^{1} es -CH_{2}-C(CH_{3})=CH_{2}, entonces Z^{100} no es BOC; y

\quad: cuando R^{2} es fenilo y R^{1} es -CH_{3}, entonces Z^{100} no es CH_{3}C(O)-.

81. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 80 en el que

\quad: w es 0 ó 1;

\quad: n es 1;

\quad: Z^{100} es BOC, metilo, bencilo o CBZ;

\quad: R^{1} es hidrógeno, -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -(CH_{2})_{t}-A^{1} o alquilo(C_{1}-C_{10}) donde los grupos alquilo(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 fluoro y A^{1} en la definición de R^{1} está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por F, Cl, Me, OMe, CF_{3}, OCF_{3} y OCF_{2}H;

82. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 81 en el que Z^{100} es BOC; w es 1; e es 0; R^{1} es -CH_{2}-piridilo, -CH_{2}-tiazolilo o -CH_{2}-fenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por fluoro y cloro; y R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilo donde los grupos alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenilo de la definición de R^{2} están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por fluoro, hidroxilo o metoxi.

83. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 82 en el que R^{1} es -CH_{2}-fenilo y R^{2} es metilo o hidrógeno.

84. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 83 en el que el compuesto es el enantiómero 3a-(R).

85. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 83 en el que el compuesto es el enantiómero 3a-(S).

86. Un compuesto de fórmula

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58

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: e es 0 ó 1;

\quad: Y es oxígeno o azufre;

\quad: donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{1} están sustituidos opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), éster -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo o 1 a 3 fluoros;

\quad: Y^{1} es O, S(O)_{m}, -C(O)NX^{6}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -N(X^{6})C(O), -C(O)NX^{6}, -C(O)O, -OC(O)N(X^{6}) o -OC(O);

\quad: q es 0, 1, 2, 3 ó 4;

\quad: t es 0, 1, 2 ó 3;

\quad: el grupo (CH_{2})_{q} y el grupo (CH_{2})_{t} citados podrían estar cada uno sustituido opcionalmente con hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, -CONH_{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), 1H-tetrazol-5-ilo, 1 a 3 fluoros, o 1 ó 2 alquilo(C_{1}-C_{4});

\quad: R^{3} es A^{1}, alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquil (C_{1}-C_{6})-A^{1}, -alquil (C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{1}-C_{5}), -alquil (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil (C_{0}-C_{5})-A^{1} o -alquil (C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});

\quad: R^{6} es un enlace o es

59

\quad: donde a y b son de forma independiente 0, 1, 2 ó 3;

\quad: el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido de la definición de X^{5} y X^{5a} está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por A^{1}, -OX^{2}, -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)OX^{2}, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -N(X^{2})(X^{2}) y -C(O)N(X^{2})(X^{2});

\quad: o el átomo de carbono que lleva X^{5} y X^{5a} forma un puente alquileno con el átomo de nitrógeno que lleva Z^{200} y R^{8} en el que el puente alquileno contiene 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que X^{5} o X^{5a} pero no ambos podrían estar en el átomo de carbono y Z^{200} o R^{8} pero no ambos podrían estar en el átomo de nitrógeno; o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo de carbono al que están unidos y forman un anillo de 3 a 7 miembros parcialmente saturado o completamente saturado, o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o completamente saturado que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno;

\quad: R^{8} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido;

\quad: donde el alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido de la definición de R^{8} está sustituido opcionalmente de forma independiente con A^{1}, -C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxilo, 1 a 3 -O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 alcoxi (C_{1}-C_{6}); o

\quad: L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O, S(O)_{m} o N(X^{2});

\quad: r cada vez que aparece es de forma independiente 1, 2 ó 3;

\quad: m cada vez que aparece es de forma independiente 0, 1 ó 2;

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: con la condición de que:

87. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 86 en el que e es 0; Y es O; R^{1} es -CH_{2}-fenilo; R^{2} es metilo o hidrógeno; n es 1; w es 1; R^{3} es -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo; R^{4} es hidrógeno; X^{4} es hidrógeno; R^{8} es -C(CH_{3})_{2}-; Z^{200} es BOC y R^{8} es hidrógeno.

88. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 73.

89. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 88 útil para aumentar la producción endógena o la liberación de hormona del crecimiento en un humano u otro animal que comprende además secretagogo de la hormona del crecimiento seleccionado del grupo consistente en GHRP-6, Hexarelina, GHRP-1, factor de liberación de hormona del crecimiento (GRF), IGF-1, IGF-2 y B-HT920 o uno de sus análogos.

90. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 73 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir osteoporosis.

91. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 73 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades o estados patológicos que se pueden tratar o prevenir mediante hormona del crecimiento.

92. Uso de acuerdo con la reivindicación 91 en el que la enfermedad o estado patológico es insuficiencia cardíaca congestiva, debilidad asociada con envejecimiento u obesidad.

93. Uso de acuerdo con la reivindicación 91 en el que el medicamento es para acelerar la reparación de fracturas óseas, atenuar la respuesta catabólica de proteínas tras una operación mayor, reducir la caquexia y la pérdida de proteínas debida a enfermedad crónica, acelerar la cicatrización de heridas o acelerar la recuperación de pacientes con quemaduras o pacientes que han sufrido cirugía mayor.

94. Uso de acuerdo con la reivindicación 91 en el que el medicamento es para mejorar la fuerza muscular, la movilidad, el mantenimiento del grosor de la piel, la homeostasis metabólica o la homeostasis renal.

95. Uso de una combinación de un compuesto bisfosfonato y un compuesto de las reivindicaciones 1 a 73 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de osteoporosis.

96. Uso de una combinación de estrógeno o Premarin® y un compuesto de la reivindicación 1 a 73 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis.