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ES2278985T3 - Complejo de inclusion del taxol con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. - Google Patents

Complejo de inclusion del taxol con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Download PDF

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ES2278985T3
ES2278985T3 ES02783465T ES02783465T ES2278985T3 ES 2278985 T3 ES2278985 T3 ES 2278985T3 ES 02783465 T ES02783465 T ES 02783465T ES 02783465 T ES02783465 T ES 02783465T ES 2278985 T3 ES2278985 T3 ES 2278985T3
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cyclodextrin
taxol
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water
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Konstantinos Anastasios Kagkadis
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Vianex SA
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Vianex SA
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Abstract

Procedimiento para la mejora de la solubilidad del taxol que comprende la preparación de un complejo de inclusión del taxol con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, dicha 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina presentando un grado de sustitución de 0, 4 a 0, 61, en el que el procedimiento comprende la mezcla de la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con el taxol a una proporción molar de 1-1000 veces con respecto al taxol.

Description

Complejo de inclusión de taxol con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
La presente invención se refiere a unos complejos de inclusión de taxol nuevos que presentan unas propiedades de solubilidad mejoradas. Más específicamente, la invención proporciona un procedimiento para la solubilización del taxol que comprende un complejo de inclusión con ciclodextrina.
El taxol es una sustancia que es capaz de inhibir la división de las células cancerosas y que se origina a partir de la corteza de unas especies del tejo del pacífico o Americano (Taxus bravifolia). Durante los últimos años, el taxol se ha manifestado como un agente anticanceroso potente que es conocido por ser particularmente eficaz en el tratamiento del cáncer de ovario. Sin embargo, debido a su poca solubilidad en agua, la utilización del taxol en medicina se ha visto muy limitada porque se ha probado que es muy difícil administrar unas dosis farmacológicamente activas a los pacientes.
La presente invención busca aliviar los problemas asociados a la administración del taxol proporcionando una nueva formulación que presenta unas propiedades de solubilidad mejoradas en el agua. En particular, la presente invención intenta proporcionar un procedimiento para preparar una formulación de taxol con unas propiedades de solubilidad mejoradas de una manera conveniente y económicamente ventajosa que reduce la necesidad de solventes orgánicos.
El documento EP 0639380 describe los complejos de inclusión del taxol con una ciclodextrina e intenta mejorar la solubilidad del taxol cuando se utilizan dichos complejos, mediante la variación de la naturaleza del sustituyente en la ciclodextrina.
Otros objetivos de la invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la descripción siguiente.
Un primer aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la producción del complejo de inclusión de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina del taxol, dicha 2-hidroxilpropil-beta-ciclodextrina que presenta un grado de sustitución de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,9, en el que el procedimiento comprende la mezcla de la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con taxol a una proporción molar de 1-1.000 veces con respecto al taxol.
Preferentemente la proporción molar de la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con respecto al taxol es 1-500:1, más preferentemente 1-100:1, 1-50:1 o 1-25:1.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina" se refiere al compuesto constituido por un anillo de 7 unidades de D-glucosa unidas por unos enlaces alfa-1,4-glicosídicos en el que una determinada proporción de los grupos hidroxilo se ha sustituido por el grupo funcional 2-hidroxilpropilo mediante un enlace éter.
A modo de definición, el término "grado de sustitución" se refiere al número medio de grupos hidroxilo por molécula de ciclodextrina que están sustituidos por un grupo hidroxilpropilo. Por ejemplo, un grado de sustitución de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,9 significa que una media de 0,4 a 0,9 grupos hidroxilo por ciclodextrina están sustituidos por un grupo hidroxilo.
El procedimiento de la presente invención da como resultado la formación de un complejo de inclusión del taxol con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (o clatrato) que presenta una solubilidad notablemente mejorada en agua. Consecuentemente, dicha solubilidad mejorada sirve para hacer que el taxol se absorba más fácilmente cuando se administra a los pacientes oncológicos y permite que los efectos fisiológicos del taxol sean inducidos más eficazmente.
Preferentemente, la reacción tiene lugar en un sistema acuoso o en un sistema solvente orgánico-agua.
Incluso más preferentemente, la reacción tiene lugar en una mezcla de etanol-agua.
En una forma de realización particularmente preferida, el taxol se disuelve en etanol y la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina se disuelve en agua. La cantidad de etanol no se limita de ningún modo en tanto que sea suficiente para disolver el taxol. Asimismo, la cantidad de agua no se limita de ningún modo, en tanto que sea suficiente para disolver la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
Un segundo objetivo de la invención consiste en proporcionar un procedimiento para mejorar la solubilidad del taxol, comprendiendo dicho método:
(i)
disolver el taxol en etanol;
(ii)
disolver la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina que presenta un grado de sustitución de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,9 en agua;
(iii)
mezclar la solución de la etapa (i) con la solución en la etapa (ii) y agitar, sacudir o calentar.
Preferentemente, la agitación o sacudida se llevará a cabo tan vigorosamente como sea posible durante un periodo de tiempo de pocos minutos a varias decenas de minutos. Generalmente se prefiere la agitación para la mezcla completa de la solución, y más preferentemente, se utiliza un agitador mecánico o magnético o similar para una agitación vigorosa.
Las características preferidas siguientes se aplican tanto al primero como al segundo aspecto de la invención.
En una forma de realización preferida, el procedimiento comprende la adición de la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina en agua a la solución etanólica de taxol, preferentemente aplicando (o seguido de) agitación o sacudida.
En una forma de realización preferida alternativa, el procedimiento comprende la adición de la solución etanólica de taxol a la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina en agua, preferentemente aplicando (o seguido de) agitación o sacudida.
En otra forma de realización preferida, la proporción molar de la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con respecto al taxol es 1-1.000:1, preferentemente 1-500:1, más preferentemente 1-100:1, 1-50:1 o 1-25:1.
Más preferentemente, la proporción molar de la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con respecto al taxol es 10:1.
Incluso más preferentemente, la proporción molar de la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con respecto al taxol es 5:1.
Todavía más preferentemente, la proporción molar de la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con respecto al taxol es 1:1.
Los experimentos han indicado que si la proporción de la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con respecto al taxol es inferior al límite de 1:1, la solubilidad del taxol no se incrementa significativamente, mientras que si es superior a 1.000:1, la cantidad excesiva de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina no favorece la formación del complejo de
inclusión.
Es destacable que cuando el taxol se mezcla con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina a una proporción elevada, parte del taxol puede permanecer sin disolver. En tal caso, el compuesto no disuelto se puede eliminar de la mezcla de reacción mediante filtración.
En una forma de realización preferida, el tiempo de reacción varía desde 1 minuto a 48 horas.
En otra forma de realización preferida, la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente a una concentración del 0,0001 al 200% en peso, basada en el peso del agua.
Incluso más preferentemente, la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente a una concentración del 1 al 50% en peso, basada en el peso del agua.
En otra forma de realización preferida, la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente a una concentración de 1 a 100.000.000 veces la cantidad molar del taxol.
Más preferentemente, la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente en una cantidad de 100 a 100.000 veces la cantidad molar del taxol.
En una forma de realización particularmente preferida, el taxol se disuelve en etanol, mientras que la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina se disuelve en agua para formar una solución acuosa que contiene la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina en una cantidad de 1 a 100.000.000 veces, preferentemente de 100 a 100.000 veces la cantidad molar del taxol. La solución de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina se añade a continuación a la solución de taxol. Alternativamente, la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina se puede añadir directamente a la solución de taxol. Después de la adición, la solución de taxol se agita, preferentemente de un modo vigoroso utilizando un agitador o
similar.
En una forma de realización preferida, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 90ºC. Esto no es una restricción particular de la temperatura a la que se realiza la reacción de inclusión, y la reacción se produce a un grado suficiente a temperatura ambiente. El tiempo de reacción varía normalmente de unos minutos hasta varias horas.
En una forma de realización particularmente preferida, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 15º a aproximadamente 40ºC.
Un tercer aspecto de la invención se refiere a un complejo de inclusión del taxol con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina en el que dicha 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina presenta un grado de sustitución desde aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,9.
Los productos de inclusión del taxol según la invención presentan una solubilidad en fase acuosa notablemente mejorada y por lo tanto pueden ser suministrados de forma eficaz a las partes dolientes del cuerpo de los pacientes que padecen cáncer.
En una forma de realización particularmente preferida de la invención, la solución acuosa del producto de inclusión del taxol con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina se puede secar para formar un polvo. De este modo, se puede obtener un complejo de inclusión del taxol con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina estable, que es altamente soluble en agua.
El complejo de inclusión del taxol con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina según la invención se puede utilizar en una variedad de formas diferentes. Por ejemplo, se puede preparar como un fármaco inyectable o utilizado como polvo sin un procesamiento adicional o el polvo se puede granular, comprimir o rellenar en cápsulas. El producto de inclusión de la invención se puede asimismo utilizar en la forma de solución original.
Composiciones farmacéuticas
En una forma de realización preferida, el complejo de inclusión de taxol de la invención se mezcla con un diluyente, un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable (incluyendo sus combinaciones) para formar una composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser para uso humano o animal en medicina y veterinaria y comprenderán típicamente uno o más diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los vehículos o diluyentes aceptables para un uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica, y se describen por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). La elección de un vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico se puede seleccionar con respecto a la vía de administración pretendida y a la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como, o además del, vehículo, excipiente o diluyente cualquier(cualesquiera) aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento y agente(s) solubilizante(s).
Los ejemplos de vehículos adecuados incluyen lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato magnésico, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos de diluyentes adecuados incluyen etanol, glicerol y agua.
Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa de flujo libre, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tal como acacia, goma de tragacán o alginato sódico, carboximetilcelulosa y polietilenglicol.
Los ejemplos de lubrificantes adecuados incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares.
Los conservantes, estabilizadores, tintes e incluso los agentes aromatizantes se pueden suministrar en la composición farmacéutica. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato sódico, ácido sórbico y ésteres de ácido p-aminobenzoico. También se pueden utilizar antioxidantes y agentes de suspensión.
Pueden existir diferentes requerimientos para la formulación dependiendo de los diferentes sistemas de liberación. A título de ejemplo, el complejo de la presente invención se puede formular para ser administrado utilizando una mini-bomba o a través de una vía de administración mucosa, por ejemplo, como un vaporizador nasal o un aerosol para la inhalación o una solución ingerible, o parenteralmente en el que la composición se formula en una forma inyectable, para la administración, por ejemplo, por vía endovenosa, intramuscular o subcutánea. Alternativamente, la formulación se puede diseñar para ser administrada en una combinación de vías.
Administración
El complejo de inclusión del taxol con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina obtenido según los procedimientos descritos anteriormente se puede administrar a un paciente en forma endovenosa, oral o mediante cualquier otra forma. A través de dicha administración, se puede suministrar al paciente una dosis de taxol muy baja pero altamente eficaz.
El complejo de inclusión del taxol con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina se puede administrar solo pero generalmente se administrará como una composición farmacéutica por ejemplo cuando el complejo está en una mezcla con un excipiente farmacéutico adecuado, el diluyente o el vehículo seleccionado en relación con la vía de administración pretendida y según la práctica farmacéutica estándar.
Por ejemplo, el complejo se puede administrar (por ej., oralmente o tópicamente) en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener unos agentes aromatizantes o colorantes, para unas aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsada o controlada.
Si el complejo está en forma de comprimidos, entonces el comprimido puede contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, desintegrantes tales como almidón (preferentemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica y determinados complejos de silicatos y aglutinantes de la granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden utilizar también como espesantes en las cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos para este respecto incluyen lactosa, almidón, celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de elevado peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o los elixires, el compuesto se puede combinar con agentes edulcorantes o aromatizantes, agentes colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina y sus combinaciones.
Las vías de administración (suministro) incluyen, pero no se limitan a, una o más de las vías siguientes: oral (p. ej., como comprimido, cápsula o solución ingerible), tópica, mucosa (p.ej., como vaporizador nasal o aerosol para inhalación), nasal, parenteral (p. ej., una forma inyectable), gastrointestinal, intramedular, intraperitoneal, intramuscular, endovenosa, intrauterina, intraocular, intradérmica, intracraneal, intratraqueal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutánea, oftálmica (incluyendo intravítrea o intracemeral), transdérmica, rectal, bucal, vaginal, epidural, sublingual.
Si el complejo de la invención se administra parenteralmente, entonces los ejemplos para tal administración incluyen una o más de las siguientes opciones: administrar el componente por vía endovenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea y/o mediante la utilización de las técnicas de infusión.
Para la administración parenteral, el complejo puede estar en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para preparar una solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas pueden ser tamponadas adecuadamente (preferentemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de unas formulaciones parenterales adecuadas bajo unas condiciones estériles se puede conseguir fácilmente mediante las técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por los expertos en la materia.
Para la administración bucal o sublingual el complejo se puede administrar en forma de comprimidos o pastillas para chupar que se pueden formular según la manera convencional.
Tal como se ha indicado, el complejo de la invención se puede administrar intranasalmente o por inhalación y se suministra convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de un vaporizador de aerosol en un contenedor presurizado, una bomba, un vaporizador o un nebulizador con el uso de un propelente adecuado, p. ej. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134A^{TM}) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA^{TM}), dióxido de carbono u otros gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar mediante el suministro de una válvula para proporcionar una cantidad medida. El contenedor presurizado, bomba, vaporizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, p.ej., utilizando una mezcla de etanol y el propelente como solvente, que puede contener además un lubricante, p. ej., trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (realizados, por ejemplo, en gelatina) para la utilización en un inhalador o insuflador puede formularse para contener una mezcla de polvo del agente y un polvo base adecuado tal como lactosa o almidón.
Alternativamente, el complejo de la presente invención se puede administrar en forma de supositorio o supositorio vaginal, o se puede aplicar tópicamente en forma de gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvo fino. El complejo de la presente invención se puede administrar asimismo dérmicamente o transdérmicamente, por ejemplo, mediante un parche dérmico. El complejo se puede administrar asimismo por vía pulmonar, rectal u ocular. Para el uso oftálmico, el complejo se puede formular como unas suspensiones micronizadas en un suero salino estéril, isotónico, de pH ajustado o, preferentemente, como soluciones en suero salino estéril, isotónico, de pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante como cloruro de benzalconio. Alternativamente, el complejo se puede formular en un ungüento como ungüento petrolatum.
Para la aplicación tópica en la piel, el complejo de la presente invención se puede formular en un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los ingredientes siguientes: aceite mineral, petrolatum líquido, petrolatum blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, se puede formular en una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Niveles de dosis
Normalmente, un médico determinará la dosificación real que resultará más adecuada para un paciente individual. El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del complejo específico utilizado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de dicho complejo, de la edad, del peso corporal, del estado de salud general, del sexo, de la dieta, del modo y tiempo de administración, de la tasa de excreción, de la combinación de fármacos, la severidad de la enfermedad en particular y de la evolución de la terapia individual.
Dependiendo de la necesidad, el complejo se puede administrar a una dosis desde 0,01 a 30 mg/kg peso corporal, como desde 0,1 a 10 mg/kg, más preferentemente desde 0,1 a 1 mg/kg peso corporal.
La presente invención se describirá a continuación haciendo referencia a los ejemplos no limitativos siguientes.
Ejemplos Preparación de la solución ciclodextrina-paclitaxel Preparación de la solución A (2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 0,35 M)
Se disolvieron 45,5 g de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (DS 0,61) en 50 ml de agua y se diluyeron a continuación más hasta 100 ml con agua.
Preparación de la solución B (paclitaxel)
El paclitaxel (30 mg) se disolvió en 1 ml de etanol absoluto y se agitó hasta que se obtuvo una solución límpida.
Preparación de la solución del complejo
La solución A se mezcló muy rápidamente y agitando muy vigorosamente con la solución B para proporcionar una solución límpida sin ninguna floculación. La solución se diluyó además hasta 200 ml con agua. La solución se colocó en un vial de 600 ml adecuado para el secado por congelación con un obturador de goma tipo iglú y se colocó en el secador por congelación.
Procedimiento de secado por congelación
Los embalajes se enfriaron desde la temperatura ambiente a una velocidad de -20ºC/hora hasta una temperatura de -40ºC. Cuando la temperatura del producto alcanzó por lo menos -35ºC, se mantuvo a dicha temperatura durante 1 hora. El condensador se enfrió entonces hasta por lo menos -60ºC. Se puso en funcionamiento la bomba de vacío y la presión se redujo hasta 0,1 mbares o menos. Los embalajes se calentaron entonces a una velocidad de +20ºC/ hora hasta que la temperatura fue de +20ºC. La presión se mantuvo a 0,25 mbares utilizando un microflujo de nitrógeno y la temperatura del producto se incrementó hasta alcanzar por lo menos 15ºC. Los embalajes se calentaron a una velocidad de +20ºC/hora hasta que la temperatura fue de +40ºC. La temperatura del producto se incrementó hasta alcanzar por lo menos 35ºC y se mantuvo durante 8 horas más. Entonces se rompió el vacío con nitrógeno hasta una presión de 0,8 bares. Se cerró el obturador de goma y se selló el vial.
Especificaciones del producto
Contenido de agua inferior a 1%.
Tiempo de reconstitución utilizando 200 ml de agua, inferior a 60 seg.
Ensayo de paclitaxel: 30 mg/vial.
Vida media (estabilidad) del producto: más de 2 años.

Claims (23)

1. Procedimiento para la mejora de la solubilidad del taxol que comprende la preparación de un complejo de inclusión del taxol con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, dicha 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina presentando un grado de sustitución de 0,4 a 0,61, en el que el procedimiento comprende la mezcla de la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con el taxol a una proporción molar de 1-1000 veces con respecto al taxol.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que se lleva a cabo en un sistema acuoso o en un sistema de solvente orgánico-agua.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, que se lleva a cabo en una mezcla de etanol-agua.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el taxol se disuelve en etanol y la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina se disuelve en agua.
5. Procedimiento para la mejora de la solubilidad del taxol, comprendiendo dicho procedimiento:
(i)
disolver el taxol en etanol;
(ii)
disolver la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina que presenta un grado de sustitución de 0,4 a 0,9 en agua;
(iii)
mezclar la solución de la etapa (i) con la solución de la etapa (ii) y agitar, sacudir o calentar.
6. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, que comprende la adición de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina en agua a la solución etanólica de taxol.
7. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, que comprende la adición de la solución etanólica de taxol a la
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina en agua.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la proporción molar de la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con respecto al taxol es 1-1.000:1.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la proporción molar es 10:1.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la proporción molar es 5:1.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la proporción molar es 1:1.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el tiempo de reacción es desde 1 minuto a 48 horas.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente a una concentración de 0,0001 al 200% en peso, basado en el peso del agua.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente a una concentración del 1 al 50% en peso, basado en el peso del agua.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente a una concentración de 1 a 100.000.000 veces la cantidad molar del taxol.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente en una cantidad de 100 a 100.000 veces la cantidad molar del taxol.
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 15º a 90ºC.
18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 15º a 40ºC.
19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina presenta un grado de sustitución de 0,61.
20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la etapa de secado por congelación del complejo de inclusión de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina del taxol para formar un polvo seco.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el polvo seco se reconstituye por disolución en agua.
22. Complejo de inclusión de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina del taxol, en el que dicha 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina presenta un grado de sustitución de 0,4 a 0,61.
23. Complejo de inclusión de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina del taxol, en el que dicha 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina presenta un grado de sustitución de 0,61.
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