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ES2278032T3 - Preparacion de compuestos de aminopirimidina. - Google Patents

Preparacion de compuestos de aminopirimidina. Download PDF

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ES2278032T3
ES2278032T3 ES02747666T ES02747666T ES2278032T3 ES 2278032 T3 ES2278032 T3 ES 2278032T3 ES 02747666 T ES02747666 T ES 02747666T ES 02747666 T ES02747666 T ES 02747666T ES 2278032 T3 ES2278032 T3 ES 2278032T3
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Akio c/o Ube Lab. Ube Ind. Ltd MATSUSHITA
Mizuho c/o Ube Lab. Ube Ind. Ltd ODA
Yasuhiro c/o Ube Lab. Ube Ind. Ltd KAWACHI
Jun-ichi c/o Ube Lab. Ube Ind. Ltd CHIKA
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AstraZeneca UK Ltd
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Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina que tiene la fórmula (3): (3) R es un grupo hidrocarbilo, que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de hidroxipirimidina que tiene la fórmula (1): (1) en la que R es igual que antes, con un haluro de sulfonilo orgánico que tiene la fórmula (2): R''SO2X (2) en la que R'' es un grupo hidrocarbilo, y X es un átomo de halógeno, o un anhídrido sulfónico orgánico que tiene la fórmula (2a): (R''SO2)2O (2a) en la que R'' tiene el mismo significado que antes, y hacer reaccionar el producto de la reacción resultante con N-metil-N-metanosulfonamida; en el que tanto la reacción del compuesto de hidroxipirimidina con el haluro de sulfonilo orgánico o con el anhídrido sulfónico orgánico como la reacción del producto de reacción resultante con N-metil-N-metanosulfonamida se realizan en presencia de una base.

Description

Preparación de compuestos de aminopirimidina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la preparación de compuestos de aminopirimidina que tienen la siguiente fórmula (8):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
[en la fórmula (8), R es un grupo hidrocarbilo, y cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo], más particularmente a la preparación de un compuesto de 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina que tiene la siguiente fórmula (3):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa un grupo hidrocarbilo.
Antecedentes de la invención
Bioorg. Med. Chem., 5, 437 (1997) describe que el compuesto 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina se puede emplear como un compuesto intermedio para producir un agente reductor del colesterol (un inhibidor de HMG-CoA reductasa: S-4522), que tiene la siguiente fórmula:
3
y que ahora se conoce generalmente como la sal cálcica de rosuvastatina, o rosuvastatina cálcica.
El documento WO 01/04100 describe un procedimiento para preparar el compuesto 2-(N-metil-N-metanosulfonil-amino)pirimidina, que comprende las etapas de:
hacer reaccionar isobutirilacetato de metilo con 4-fluorobenzonitrilo para producir 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metileno]-4-metil-3-oxopentanato de metilo; y
hacer reaccionar el 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)-metilen]-4-metil-3-oxopentanato con N-ciano-N-metil-metanosulfonamida, la cual se obtiene mediante reacción entre N-metilmetanosulfonamida y cloruro de cianógeno, para producir 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidina.
Se describe que el rendimiento total (basado en la cantidad de isobutirilacetato de metilo) es 45,5%.
Parece que el procedimiento descrito en el documento WO 01/04100 es desventajoso para la preparación industrial, debido a que el rendimiento no es elevado, y a que es necesario emplear cloruro de cianógeno tóxico como uno de los compuestos de partida.
En consecuencia, es un objeto de la invención producir un nuevo procedimiento para preparar una 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina, o un compuesto de aminopirimidina análogo de la misma, más particularmente para proporcionar un nuevo procedimiento que proporcione el compuesto de forma más conveniente y/o sin emplear un compuesto tóxico, y/o proporcione el compuesto con un rendimiento elevado y/o una pureza elevada.
Es otro objeto de la invención proporcionar un nuevo procedimiento para preparar un compuesto de 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina, o un compuesto de aminopirimidina análogo del mismo, que se pueda emplear favorablemente en la preparación industrial.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)-pirimidina que tiene la fórmula (3):
300
[R es un grupo hidrocarbilo],
que comprende las etapas de:
hacer reaccionar un compuesto hidroxipirimidínico que tiene la fórmula (1):
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es igual que antes,
con un haluro de sulfonilo orgánico que tiene la fórmula (2):
(2)R'SO_{2}X
en la que R' es un grupo hidrocarbilo, y X es un átomo de halógeno, o un anhídrido sulfónico orgánico que tiene la fórmula (2a):
(2a)(R'SO_{2})_{2}O
en la que R' es igual que antes, y
hacer reaccionar el producto de la reacción resultante con N-metil-N-metanosulfonamida.
La invención también se refiere a un compuesto de hidroxipirimidina que tiene la fórmula (1) identificada anteriormente.
La invención se refiere además a un método para preparar un compuesto de hidroxipirimidina de la fórmula (1), que comprende oxidar un compuesto de dihidropirimidinona que tiene la fórmula (4):
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un grupo hidrocarbilo.
La invención se refiere además a un compuesto de dihidropirimidinona que tiene la fórmula (4).
La invención se refiere aún más a un método para preparar un compuesto de dihidropirimidinona de la fórmula (4), que comprende hacer reaccionar un éster de isobutiril-acetato que tiene la fórmula (5):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un grupo hidrocarbilo,
con 4-fluorobenzaldehído y urea, en presencia de un compuesto protónico y una sal metálica.
La invención se refiere aún más a un método para preparar un compuesto de aminopirimidina que tiene la fórmula (8):
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un grupo hidrocarbilo, y cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo,
que comprende hacer reaccionar un compuesto pirimidínico 2-sustituido, que tiene la fórmula (6):
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es igual que antes, y X es un átomo de hidrógeno o un grupo sulfoniloxi orgánico,
con un compuesto amínico que tiene la fórmula (7):
9
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es igual que antes.
La invención se refiere aún más a un compuesto de halogenopirimidina que tiene la fórmula (9):
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un grupo hidrocarbilo, y Hal es un átomo de halógeno.
La invención se refiere aún más a un método para preparar el compuesto de halogenopirimidina de la fórmula (9), que comprende hacer reaccionar un compuesto hidroxipirimidínico de la fórmula (1) mencionado anteriormente con un agente halogenante.
La invención se refiere aún más a un compuesto de sulfoniloxipirimidina orgánico, que tiene la fórmula (10):
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R y R' es independientemente un grupo hidrocarbilo.
La invención se refiere aún más a un método para preparar un compuesto de sulfoniloxipirimidina orgánico de fórmula (10), que comprende hacer reaccionar un compuesto hidroxipirimidínico de la fórmula (1) mencionada anteriormente con un haluro de sulfonilo orgánico que tiene la fórmula (2):
(2)R'SO_{2}X
en la que R' es un grupo hidrocarbilo, y X es un átomo de halógeno, o un anhídrido sulfónico orgánico que tiene la fórmula (2a):
(2a)(R'SO_{2})_{2}O
en la que R' es igual que antes.
La invención se refiere aún más a un procedimiento para preparar una 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)-pirimidina de la fórmula (3), que comprende las etapas de:
(I)
hacer reaccionar un éster de isobutirilacetato, de la fórmula (5), con 4-fluorobenzaldehído y urea, en presencia de un compuesto protónico y una sal metálica;
(II)
oxidar el producto de reacción de la etapa (I);
(III)
hacer reaccionar el producto de oxidación de la etapa (II) con un haluro de sulfonilo orgánico de la fórmula (2), o un anhídrido sulfónico orgánico de la fórmula (2a); y
(IV)
hacer reaccionar el producto de reacción de la etapa (III) con N-metil-N-metanosulfonamida.
En el procedimiento mencionado anteriormente, las etapas (III) y (IV) se pueden llevar a cabo continuamente en la misma mezcla de reacción.
Descripción detallada de la invención
El procedimiento representativo para la preparación de 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina de la fórmula (3) según la presente invención se ilustra esquemáticamente según lo siguiente:
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13
14
Cada etapa en el esquema de reacción ilustrado anteriormente se describe más abajo con más detalle.
Etapa (I)
En la etapa (I), se hace reaccionar un éster de isobutirilacetato de la siguiente fórmula (5):
15
[R es un grupo hidrocarbilo]
con 4-fluorobenzaldehído y urea, en presencia de un compuesto protónico y una sal metálica.
El grupo hidrocarbilo (es decir, un grupo hidrocarbonado), representado por R en las fórmulas de los compuestos implicados en las reacciones de la invención, puede ser un grupo alquilo tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo, más particularmente un grupo alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, y especialmente un grupo alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; un grupo aralquilo, tal como bencilo, feniletilo, o fenilpropilo; o un grupo arilo, tal como fenilo o metilfenilo. El grupo hidrocarbilo puede tener cualquier configuración de isómero, tal como normal, iso, y terciaria. El grupo hidrocarbilo puede tener uno o más sustituyentes, con tal de que los sustituyentes no molesten a la reacción implicada.
El compuesto protónico puede ser un ácido inorgánico o su sal, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, hidrogenodisulfato potásico, hidrogenosulfato sódico, ácido nítrico, o ácido fosfórico; un ácido sulfónico orgánico, tal como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o ácido p-bromobencenosulfónico; un ácido carboxílico orgánico, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, o ácido benzoico; un alcohol, tal como metanol, etanol, o propanol. Se prefieren los ácidos protónicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido acético. El más preferido es ácido sulfúrico. Los compuestos protónicos se pueden emplear de forma individual o en combinación.
El compuesto protónico se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,01 a 3 moles, más preferiblemente 0,1 a 1 mol, por mol del éster de isobutirilacetato.
La sal metálica empleada en la reacción puede ser cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II), acetato de cobre (II), cloruro de hierro (II), cloruro de hierro (III), cloruro de aluminio, bromuro de níquel (II), cloruro de estaño (IV), tetracloruro de titanio, o bromuro de magnesio. Se prefieren el cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II), cloruro de hierro (III) y bromuro de níquel (II). El más preferido es cloruro de cobre (I). Las sales metálicas pueden contener agua de cristalización. Las sales metálicas se pueden emplear de forma individual o en combinación.
La sal metálica se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,001 a 5 moles, más preferiblemente 0,01 a 0,1 moles, por mol del éster de isobutirilacetato.
El 4-fluorobenzaldehído se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,5 a 10 moles, más preferiblemente 0,9 a 1,1 moles, por mol del éster de isobutirilacetato.
La urea se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,5 a 10 moles, más preferiblemente 1,5 a 2 moles, por mol del éster de isobutirilacetato.
La reacción se puede realizar en presencia o en ausencia de un disolvente. No hay limitaciones específicas con respecto al disolvente empleado, en tanto que el disolvente no perturbe la reacción deseada. Los ejemplos de los disolventes que se pueden emplear incluyen alcoholes, tales como metanol, propanol, alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, alcohol isobutílico, alcohol sec-butílico, y alcohol t-butílico; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, y dimetoxietano; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo e isobutironitrilo; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, y xileno; hidrocarburos aromáticos halogenados, tales como clorobenceno; e hidrocarburos aromáticos nitrados, tal como nitrobenceno. Se prefieren metanol, etanol, alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, acetonitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, xileno, y clorobenceno. Se prefieren especialmente metanol, etanol, y alcohol isopropílico. Los disolventes se pueden emplear de forma individual o en combinación.
El disolvente se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,1 a 10 litros, más preferiblemente 0,3 a 2 litros, por mol del éster de isobutirilacetato. La cantidad puede variar dependiendo de la homogeneidad y dispersabilidad de la mezcla de reacción.
La reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el éster de isobutirilacetato, el 4-fluorobenzaldehído, y la urea, en un disolvente, en presencia de un compuesto protónico y una sal metálica, en una atmósfera de gas inerte. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de, preferiblemente, -10 hasta 200ºC, más preferiblemente 30 hasta 100ºC. No hay limitaciones específicas con respecto a la presión circundante.
El producto resultante de la reacción, esto es, un compuesto de dihidropirimidinona de la fórmula (4), se puede aislar y purificar según los procedimientos convencionales tales como destilación, cristalización, recristalización, y cromatografía en columna.
Etapa (II)
En la etapa (II), se oxida un compuesto de dihidropirimidinona de la fórmula (4), esto es, el producto de reacción de la etapa (I), para dar un compuesto de hidroxipirimidina de la fórmula (1).
La oxidación (o deshidrogenación oxidación) se puede llevar a cabo de diversas maneras convencionales. Se prefiere la oxidación que utiliza ácido nítrico, debido a que este procedimiento de oxidación se lleva a cabo fácilmente, y el post-tratamiento del producto de reacción es fácil.
El ácido nítrico se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 1 a 20 moles, más preferiblemente 3 a 15 moles, por mol del compuesto de dihidropirimidinona de la fórmula (4). Preferiblemente, se puede emplear el ácido nítrico de una concentración de, preferiblemente, 40 a 80%, más preferiblemente 50 a 70%.
La oxidación se puede llevar a cabo en presencia o en ausencia de un disolvente. No existen limitaciones específicas con respecto al disolvente empleado, en tanto que el disolvente no perturbe la reacción deseada. Los ejemplos de los disolventes preferidos incluyen ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, y ácido butírico. Los disolventes se pueden emplear de forma individual o en combinación.
El disolvente se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,1 a 7 ml, más preferiblemente 0,5 a 3 ml, por 1 g del compuesto de dihidropirimidinona. La cantidad puede variar dependiendo de la homogeneidad y de la dispersabilidad de la mezcla de reacción.
La oxidación se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de dihidropirimidinona y ácido nítrico en un disolvente, en una atmósfera de gas inerte. La oxidación se puede llevar a cabo a una temperatura de, preferiblemente, -10 a 100ºC, más preferiblemente 0 a 50ºC. No existen limitaciones específicas con respecto a la presión circundante. Se puede incorporar en el sistema de reacción, para acelerar la velocidad de oxidación, un iniciador de la reacción, tal como nitrito de sodio.
El producto resultante de la reacción, esto es, el compuesto de hidroxipirimidina de la fórmula (1), se puede aislar y purificar según los procedimientos convencionales tales como destilación, cristalización, recristalización, y cromatografía en columna.
Etapas (III) y (IV)
En las etapas (III) y (IV), se hace reaccionar un compuesto de hidroxipirimidina de la fórmula (1), esto es, el producto de reacción de la etapa (II), con un haluro de sulfonilo orgánico de la fórmula (2):
(2)R'SO_{2}X
\newpage
o un anhídrido sulfónico orgánico de la fórmula (2a):
(2a)(R'SO_{2})_{2}O
y
haciendo reaccionar el producto de reacción resultante con N-metil-N-metanosulfonamida.
En las fórmulas (2) y (2a), R' es un grupo hidrocarbilo que puede tener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de los grupos hidrocarbilo incluyen grupos alquilo tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, heptilo, octilo, nonilo, y decilo, más particularmente un grupo alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, y especialmente un grupo alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono; grupos alquilo fluorados, tales como trifluorometilo, nonafluorobutilo, tridecafluorohexilo, heptadecafluorooctilo, y uncosafluorodecilo; grupos cicloalquilo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo; grupos aralquilo, tales como bencilo, feniletilo, y fenilpropilo; y grupos arilo, incluyendo grupos fenilo o naftilo no sustituidos o sustituidos, tales como fenilo, naftilo, tolilo, xililo, mesitilo, triisopropilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo, y nitrofenilo. De este modo, el grupo hidrocarbilo puede tener uno o más sustituyentes, con la condición de que los sustituyentes no perturben la reacción implicada. El grupo hidrocarbilo puede tener cualquier configuración de isómero, tal como normal, iso, y terciaria. Un valor particularmente adecuado para R' cuando es arilo incluye, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo (particularmente fenilo) que no está sustituido, o que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes. Los sustituyentes se pueden seleccionar independientemente de, por ejemplo, alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1-4 átomos de carbono, halógeno, y nitro.
En la fórmula (2), X es un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo, y yodo.
Los ejemplos de los haluros de sulfonilo incluyen fluoruro de metanosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de etanosulfonilo, cloruro de 1-propanosulfonilo, cloruro de 2-propanosulfonilo, fluoruro de trifluorometanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo, fluoruro de nonafluorobutanosufonilo, fluoruro de tridecafluorohexanosulfonilo, fluoruro de heptadecafluorooctanosulfonilo, fluoruro de uncosafluorodecanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de 1-naftalenosulfonilo, cloruro de 2-naftalenosulfonilo, fluoruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de 2,4,6-trimetilbenceno-sulfonilo, cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, cloruro de p-metoxibencenosulfonilo, cloruro de p-clorobencenosulfonilo, y cloruro de 2-nitrobenceno-sulfonilo. Se prefieren fluoruro de trifluorometanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de 1-naftaleno-sulfonilo, cloruro de 2-naftalenosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de 2,4,6-trimetilbenceno-sulfonilo, cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, cloruro de p-metoxibencenosulfonilo, y cloruro de p-clorobencenosulfonilo. Se prefieren particularmente cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de 2,4,6-trimetilbenceno-sulfonilo, cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, y cloruro de p-metoxibencenosulfonilo.
Los ejemplos de los anhídridos sulfónicos incluyen anhídrido metanosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfónico, anhídrido bencenosulfónico, y anhídrido p-tolueno-sulfónico. Se prefieren anhídrido trifluorometanosulfónico, anhídrido bencenosulfónico, y anhídrido p-toluenosulfónico. Se prefieren particularmente anhídrido trifluorometanosulfónico y anhídrido p-toluenosulfónico.
El haluro de sulfonilo o anhídrido sulfónico se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,1 a 20 moles, más preferiblemente 0,5 a 5 moles, lo más preferible 1 a 2 moles, por mol del compuesto de hidroxipirimidina.
En la etapa posterior, la N-metilmetanosulfonamida se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,1 a 30 moles, más preferiblemente 1 a 5 moles, por mol del compuesto de dihidroxipirimidina.
Las reacciones de las etapas (III) y (IV) se pueden llevar a cabo preferiblemente en presencia de una base. Los ejemplos de las bases incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; hidrogenocarbonato de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato de sodio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, y t-pentóxido de sodio; y aminas terciarias, tales como trietilamina, triisopropilamina, diisopropiletilamina, y piridina. Se prefieren carbonato de sodio, carbonato de potasio, t-butóxido de potasio, t-pentóxido de sodio, trietilamina, y piridina. Se prefieren particularmente carbonato de potasio, t-pentóxido de sodio, y trietilamina. Los más preferidos son carbonato de potasio y t-pentóxido de sodio. Las bases se pueden emplear de forma individual o en combinación.
La base se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,1 a 30 moles, más preferiblemente 1 a 5 moles, por mol del compuesto de hidroxipirimidina. La cantidad total de la base se puede incorporar en el sistema de reacción antes de que la reacción comience, o la base se puede añadir en porciones al sistema de reacción después de que la reacción comience.
La reacción se puede realizar en presencia o en ausencia de un disolvente. No existen limitaciones específicas con respecto al disolvente, en tanto que el disolvente no perturbe la reacción. Los ejemplos de los disolventes incluyen agua; cetonas tales como acetona, metiletilcetona, y dietilcetona; éteres tales como éter dietílico y tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; ureas tales como N,N'-dimetilimidazolinona. Se prefieren la acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido. Se prefieren particularmente acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo. Los más preferidos son acetato de butilo y acetonitrilo. Los disolventes se pueden emplear de forma individual o en combinación.
El disolvente se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,01 a 100 litros, más preferiblemente 0,5 a 5 litros, por mol del compuesto de hidroxipirimidina. La cantidad puede variar dependiendo de la homogeneidad y de la dispersabilidad de la mezcla de reacción.
La reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de hidroxipirimidina y el haluro de sulfonilo orgánico o el anhídrido sulfónico en un disolvente en presencia de una base, con agitación bajo una atmósfera de gas inerte. La base se puede añadir en porciones. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de, preferiblemente, -30 hasta 250ºC, más preferiblemente 0 hasta 150ºC. No hay limitaciones específicas con respecto a la presión circundante.
El producto resultante de la reacción, esto es, el compuesto de 2-(N-metil-N-metanocarbonsulfonilamino)-pirimidina de la fórmula (3), se puede aislar y purificar según los procedimientos convencionales tales como destilación, cristalización, recristalización, y cromatografía en columna.
El compuesto de 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)-pirimidina de la fórmula (3) y otros compuestos de pirimidina de la fórmula (8) se pueden preparar a partir de un compuesto de hidroxipirimidina de la fórmula (1) vía un compuesto de pirimidina 2-sustituido de la fórmula (6), en las siguientes etapas (V) y (VI):
16
17
En la fórmula (8), R tiene el mismo significado como se describe anteriormente, y cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo.
Etapa (V)
En la etapa (V), se hace reaccionar un compuesto de hidroxipirimidina de la fórmula (1) con un agente halogenante, tal como un agente clorante, un haluro de sulfonilo orgánico de la fórmula (2):
(2)R'SO_{2}X
en la que R' tiene el mismo significado que antes, y X es un átomo de halógeno, o un anhídrido sulfónico orgánico de la fórmula (2a):
(2a)(R'SO_{2})_{2}O
en la que R' tiene el mismo significado que antes.
Los ejemplos de los agentes halogenantes incluyen oxicloruro de fósforo y cloruro de tionilo. Los agentes halogenantes se pueden emplear de forma individual o en combinación.
El agente halogenante se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,1 a 50 moles, más preferiblemente 1 a 20 moles, lo más preferible 1,5 a 10 moles, por mol de compuesto de hidroxipirimidina.
Los ejemplos de los haluros de sulfonilo orgánico y anhídrido sulfónicos son los descritos aquí anteriormente.
El haluro de sulfonilo orgánico o anhídrido sulfónico se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,1 a 20 moles, más preferiblemente 0,5 a 5 moles, lo más preferible 1 a 2 moles, por mol del compuesto de hidroxipirimidina.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia o en ausencia de un disolvente. No existen limitaciones específicas con respecto al disolvente, en tanto que el disolvente no perturbe la reacción. Los ejemplos de los disolventes incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; hidrocarburos aromáticos halogenados, tales como clorobenceno; hidrocarburos nitrados, tales como nitrobenceno; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloruro de metileno y 1,2-dicloroetano; amidas, tales como N,N-dimetilformamida; agua (no para un agente halogenante); nitrilos, tales como acetonitrilo y propionitrilo; ésteres de ácidos carboxílicos, tales como acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo; cetonas, tales como acetona, metiletilcetona, dietilcetona; y éteres, tales como éter dietílico y tetrahidrofurano. Se prefieren acetato de butilo, tolueno, cloruro de metileno, acetonitrilo, clorobenceno, nitrobenceno, y N,N-dimetilformamida. Los disolventes se pueden emplear de forma individual o en combinación.
El disolvente se puede emplear en la reacción utilizando el agente halogenante en una cantidad de, preferiblemente, 0,01 a 10 litros, más preferiblemente 0,1 a 2 litros, por mol del compuesto de hidroxipirimidina. La cantidad puede variar dependiendo de la homogeneidad y dispersabilidad de la mezcla de reacción.
El disolvente se puede emplear en la reacción utilizando el cloruro de sulfonilo o anhídrido sulfónico en una cantidad de, preferiblemente, 0,1 a 50 litros, más preferiblemente 0,5 a 2 litros, por mol del compuesto de hidroxipirimidina. La cantidad puede variar dependiendo de la homogeneidad y dispersabilidad de la mezcla de reacción.
La reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de hidroxipirimidina y el agente halogenante, en un disolvente, con agitación bajo una atmósfera de gas inerte. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de, preferiblemente, 0 a 200ºC, más preferiblemente 50 a 120ºC. No existen limitaciones específicas con respecto a la presión circundante.
La reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de hidroxipirimidina y el haluro de sulfonilo o anhídrido de sulfonilo en un disolvente, con agitación bajo una atmósfera de gas inerte. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de, preferiblemente, -30 hasta 200ºC, más preferiblemente 0 hasta 50ºC. No existen limitaciones específicas con respecto a la presión circundante.
El producto resultante de la reacción, esto es, un compuesto de pirimidina 2-sustituido, tal como un compuesto de cloropirimidina o un compuesto de sulfoniloxipirimidina, se puede aislar y purificar según los procedimientos convencionales tales como destilación, cristalización, recristalización, y cromatografía en columna.
Etapa (VI)
En la etapa (VI), el compuesto de pirimidina 2-sustituido, tal como un compuesto de cloropirimidina o un compuesto de sulfoniloxipirimidina preparado en la etapa (V), se hace reaccionar con un compuesto amínico que tiene la fórmula (7):
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en la que cada uno de R^{1} y R^{2} son iguales que antes.
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Los ejemplos de los grupos de R^{1} y R^{2} incluyen un átomo de hidrógeno, grupos alquilo tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo; grupos alquilsulfonilo tales como metanosulfonilo; y grupos arilsulfonilo, tales como bencenosulfonilo y p-toluenosulfonilo.
El compuesto amínico se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,1 a 30 moles, más preferiblemente 1 a 5 moles, por mol del compuesto pirimidínico 2-sustituido.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base. Los ejemplos de las bases son aquellos descritos aquí anteriormente.
La base se puede emplear preferiblemente en una cantidad de, de preferencia, 0,1 a 30 moles, más preferiblemente 1 a 5 moles, por mol del compuesto de pirimidina 2-sustituido.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un disolvente. No existen limitaciones específicas con respecto al disolvente, en tanto que el disolvente no perturbe la reacción. Los ejemplos de los disolventes incluyen agua; cetonas, tales como acetona, metiletilcetona, y dietilcetona; éteres, tales como éter dietílico y tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de propilo, y acetato de butilo; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; ureas tales como N,N'-dimetilimidazolidinona. Se prefieren acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido. Se prefieren particularmente acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo. Los disolventes se pueden emplear de forma individual o en combinación.
El disolvente se puede emplear en una cantidad de, preferiblemente, 0,01 a 100 litros, más preferiblemente 0,5 a 5 litros, por mol del compuesto de pirimidina 2-sustituido. La cantidad puede variar dependiendo de la homogeneidad y dispersabilidad de la mezcla de reacción.
La reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de pirimidina 2-sustituido y el compuesto amínico en un disolvente, en presencia de una base, con agitación bajo una atmósfera de gas inerte. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de, preferiblemente, -20 hasta 250ºC, más preferiblemente 25 hasta 150ºC. No hay limitaciones específicas con respecto a la presión circundante.
La reacción se puede llevar a cabo en dos fases líquidas separadas, en presencia de un catalizador de transferencia de fases. Los ejemplos de los catalizadores de transferencia de fases incluyen cloruro de tetrametilamonio, bromuro de tetrametilamonio, fluoruro de tetraetilamonio, cloruro de tetraetilamonio, bromuro de tetraetilamonio, bromuro de tetrapropilamonio, yoduro de tetrapropilamonio, fluoruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrapentilamonio, bromuro de tetrahexilamonio, bromuro de tetraheptilamonio, bromuro de tetraoctilamonio, cloruro de bencildimetiltetradecilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de feniltrimetilamonio, yoduro de feniltrimetilamonio, y cloruro de hexadeciltrimetilamonio. Se prefieren cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, y cloruro de hexadeciltrimetilamonio. Son más preferidos bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, y cloruro de hexadeciltrimetilamonio.
El catalizador de transferencia de fases se puede emplear en una cantidad de 0,01 hasta 0,5 moles, preferiblemente 0,05 hasta 0,2 moles, por mol del compuesto de pirimidina 2-sustituido.
El producto resultante de la reacción, esto es, un compuesto de 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina de la fórmula (3), u otros compuestos aminopirimidínicos de fórmula (8), se puede aislar y purificar según los procedimientos convencionales tales como destilación, cristalización, recristalización, o cromatografía en columna.
La presente invención se describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona
En un matraz de vidrio de 500 ml de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 28,8 g (0,2 moles) de isobutirilacetato de metilo, 24,8 g (0,2 moles) de 4-fluorobenzaldehído, 21,0 g (0,35 moles) de urea, 200 mg (2 mmoles) de cloruro de cobre (I), 2 ml de ácido sulfúrico, y 200 ml de metanol. El contenido del matraz se calentó hasta 64-65ºC durante 24 horas a reflujo, con agitación, para llevar a cabo la reacción. Precipitó un producto cristalino. El producto cristalino se recogió en un papel de filtro, y se lavó con metanol para obtener 49,7 g de (4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas más abajo. El rendimiento fue 85% (basado en la cantidad de isobutirilacetato de metilo).
\global\parskip0.900000\baselineskip
p.f.:
223-225°C
UV \lambda_{max} (CH_{3}CN, nm):
194,3, 278,6
IR (KBr, cm^{-1}):
3296, 3229, 3137, 2963, 1685, 1629, 1504, 1225, 1097.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, \delta (ppm)):
1,14 (6H, dd, J=6,8, 6,9 Hz), 3,52 (3H, s), 4,0-4,2 (1H, m), 5,15 (1H, d, J=3,4Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 7,76 (1H, d, J=3,2Hz), 8,91 (1H, s).
HRMS:
292,1247 (valor teórico (C_{15}H_{17}FN_{2}O_{3} (M+)) 292,1223)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1, excepto que se sustituyó 200 mg (2 mmoles) de cloruro de cobre (I) por 5,41 g (20 mmoles) de cloruro de hierro (III) hexahidratado. Se obtuvieron 35,6 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona. El rendimiento fue de 61% (basado en la cantidad de isobutirilacetato de metilo).
Ejemplo 3
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
En un matraz de vidrio de 50 ml de volumen, equipado con un agitador y un termómetro, se colocaron 11 ml (144 mmoles) de ácido nítrico (60-61%, densidad aparente: 1,38). Al ácido nítrico se le añadieron lentamente, a temperatura ambiente, 4,00 g (13,7 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona preparada de la misma manera que en el Ejemplo 1, y la mezcla se sometió a reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después que la reacción estuvo terminada, la mezcla de reacción se neutralizó colocando la mezcla en 140 ml de disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo entonces con acetato de etilo. La porción líquida orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en tolueno. El producto cristalino se recogió sobre un filtro, y se lavó con tolueno para obtener 3,64 g de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas más abajo. El rendimiento fue 92% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona).
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.:
193°C (descompone)
UV \lambda_{max} (CH_{3}CN, nm):
196,6, 243,2, 317,9
IR (KBr, cm^{-1}):
2991, 2887, 1717, 1653, 1589, 1433, 1280, 1223.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, \delta (ppm)):
1,23 (6H, d, J=6, 8Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,56 (3H, s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 12,25 (1H, brs).
HRMS:
290,1054 (valor teórico (C_{15}H_{15}FN_{2}O_{3} (M+)) 290,1067)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
En un matraz de vidrio de 50 ml de volumen, equipado con un agitador y un termómetro, se colocaron 2,92 g (10 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona preparada de la misma manera que en el Ejemplo 1, y 5 ml de ácido acético. A la mezcla se añadieron lentamente 3,74 ml (50 mmoles) de ácido nítrico (60-61%, densidad aparente: 1,38). A la mezcla se le añadieron además 0,07 g (1 mmol) de nitrito de sodio, y la reacción se llevó a cabo durante una hora a temperatura ambiente. Después de que la reacción estuvo terminada, la mezcla de reacción se neutralizó colocando la mezcla en 50 ml de disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo entonces con acetato de etilo. La porción líquida orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en tolueno. El producto cristalino se recogió en un filtro, y se lavó con tolueno para obtener 2,61 g de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina como un producto cristalino incoloro. El rendimiento fue 90% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
En un matraz de vidrio de 200 ml de volumen, equipado con un agitador y un termómetro, se colocaron 54,0 g (735 mmoles) de ácido nítrico (60-61%, densidad aparente: 1,38). Al ácido nítrico se le añadieron lentamente, a temperatura ambiente, 30,6 g (105 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona preparada de la misma manera como en el Ejemplo 1, y la mezcla se sometió a reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de que la reacción estuvo terminada, la mezcla de reacción se vertió en 162 ml de agua. La mezcla acuosa se neutralizó añadiendo 61 g de disolución acuosa de hidróxido sódico (48% en peso), para precipitar un producto cristalino. El producto cristalino se recogió por filtración y se secó para obtener 27,6 g de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina como un producto cristalino incoloro. El rendimiento fue 91% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona).
Ejemplo 6
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
En un matraz de vidrio de 2 l de volumen, equipado con un agitador y un termómetro, se colocaron 323,3 g (3,09 moles) de ácido nítrico (60-61%, densidad aparente: 1,38). El ácido nítrico concentrado se enfrió entonces hasta 10ºC. Al ácido nítrico se le añadieron 2,36 g (34,2 mmoles) de nitrito de sodio, y se añadieron lentamente además 100 g (342 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxi-carbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona preparada de la misma manera como en el Ejemplo 1. La mezcla se sometió a reacción durante 2 horas a una temperatura de 10-12ºC. Después de que la reacción estuvo terminada, se vertieron 970 ml de agua en la mezcla de reacción. La mezcla acuosa se neutralizó entonces añadieron 257 g de disolución acuosa de hidróxido sódico (48% en peso), para precipitar un producto cristalino. El producto cristalino se recogió por filtración, y se secó para obtener 93,3 g de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina como un producto cristalino incoloro. El rendimiento fue 94% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona).
Ejemplo 7
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonil-amino)pirimidina
En un matraz de vidrio de 200 ml de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 5,81 g (20 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 3,59 g (26 mmoles) de carbonato potásico (disponible de Asahi Glass Works, Co., Ltd., número de lote 1111632, distribución de tamaño de partículas: 75-250 \mum: 14%, atraviesan 75 \mum: 86%), y 40 ml de acetato de butilo. A la mezcla se le añadieron lentamente 4,19 g (22 mmoles) de cloruro de p-toluenosulfonilo con agitación, y la reacción se llevó a cabo a 40ºC durante 4 horas. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción enfriada se añadieron 2,84 g (26 mmoles) de N-metilmetanosulfonamida y 4,15 g (30 mmoles) de carbonato de potasio (igual que antes). La mezcla se calentó hasta 110-125ºC durante 2 horas a reflujo, para llevar a cabo una reacción. Después de que la reacción estuvo terminada, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. A la mezcla enfriada se añadieron 25 ml de agua y 20 ml de acetona, y se separó la porción líquida orgánica. La porción líquida orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción líquida orgánica seca se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en heptano, para obtener 6,58 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonil-amino)pirimidina como un producto cristalino amarillo pálido. El rendimiento fue 86% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina).
Ejemplo 8
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonil-amino)pirimidina
En un matraz de vidrio de 1000 ml de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 50,0 g (172 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina, 20,8 g (189 mmoles) de t-pentóxido de sodio, y 344 ml de acetonitrilo, y la mezcla resultante se agitó a 0-10ºC durante 30 minutos. A la mezcla se le añadieron lentamente 36,1 g (189 mmoles) de cloruro de p-toluenosulfonilo, y la reacción se llevó a cabo durante 5 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de 0-10ºC. A la mezcla de reacción enfriada se añadieron 28,2 g (258 mmoles) de N-metilmetanosulfonamida y 26,5 g (241 mmoles) de t-pentóxido de sodio. La mezcla se mantuvo a 0-10ºC durante una hora, y después se calentó hasta 75-82ºC durante 2 horas con reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción estuvo terminada, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. A la mezcla enfriada se le añadieron 344 ml de agua. La mezcla acuosa se enfrió hasta 0-10ºC y se agitó durante una hora, precipitando un producto cristalino. El producto cristalino se recogió por filtración y se secó, para obtener 45,3 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)-pirimidina como un producto cristalino amarillo pálido. El rendimiento fue 68% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina).
Ejemplo 9
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonil-amino)pirimidina a partir de isobutirilacetato de metilo, 4-fluorobenzaldehído y urea
1)
En una vasija de reacción forrada de vidrio, de 200 l de volumen, equipada con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 24,4 kg (169 moles) de isobutirilacetato de metilo, 20,0 kg (161 moles) de 4-fluorobenzaldehído, 16,9 kg (282 moles) de urea, 0,2 kg (2 moles) de cloruro de cobre (I), 3,0 kg de ácido sulfúrico, y 80,4 kg de metanol. La mezcla se calentó hasta 64-66ºC durante 20 horas a reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción estuvo terminada, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, para precipitar un producto cristalino. El producto cristalino se recogió sobre un papel de filtro y se lavó con metanol para obtener 43,4 kg de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona como un producto cristalino incoloro.
2)
En una vasija de reacción forrada de vidrio, de 200 l de volumen, equipada con un agitador y un termómetro, se colocaron 62,5 kg (615,6 moles) de ácido nítrico diluido y 0,5 kg (6,8 moles) de nitrito de sodio. A la mezcla se le añadieron lentamente con enfriamiento 20,0 kg (68,4 mmoles) de la 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-dihidropirimidinona preparada anteriormente. La mezcla resultante se sometió a reacción a temperatura baja (10ºC). Después de que la reacción estuvo terminada, la mezcla de reacción se neutralizó mediante adición de una disolución metanólica acuosa de hidróxido sódico. Posteriormente, se añadió a la mezcla una disolución acuosa de hidróxido sódico. La mezcla resultante se colocó bajo presión reducida, para separar el metanol mediante destilación. Al residuo se le añadieron 96,5 kg de acetona y 96,5 kg de agua. El residuo acuoso se neutralizó entonces mediante adición de ácido nítrico, para precipitar un producto cristalino. El producto cristalino se recogió en un papel de filtro, y se lavó con una mezcla de acetona/agua para dar 17,9 kg de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina.
3)
En una vasija de reacción forrada de vidrio, de 200 l de volumen, equipada con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 17,9 Kg (62,0 moles) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina preparada como antes, 107,7 kg de acetato de butilo, 11,1 kg (80,3 moles) de carbonato potásico (disponible de Asahi Glass Works, Co., Ltd., número de lote 1111632, distribución de tamaños de partículas: 75-250 \mum: 14%, pasan 75 \mum: 86%), y 12,9 kg (67,7 moles) de cloruro de p-toluenosulfonilo. La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas, para llevar a cabo la reacción. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. A la mezcla enfriada se añadieron 8,8 kg (80,6 moles) de N-metilmetanosulfonamida y 12,9 kg (93,3 moles) de carbonato potásico, y la mezcla resultante se calentó a 122-125ºC durante 3 horas, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción estuvo terminada, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. A la mezcla enfriada se añadieron acetona y agua, y se separó la porción líquida orgánica. La porción líquida orgánica se lavó entonces sucesivamente con disolución acuosa de hidróxido sódico (3% en peso) y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La porción líquida orgánica lavada se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron alcohol isopropílico y agua, dando como resultado la precipitación de un producto cristalino. El producto cristalino se filtró en un papel de filtro, y se lavó con alcohol isopropílico. El producto cristalino lavado y 85,7 kg de acetona se colocaron en una vasija de reacción forrada de vidrio, de 200 l de volumen, equipada con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo. La mezcla se agitó a 50-55ºC, para disolver el producto cristalino en acetona. El insoluble se eliminó con un filtro de línea. Posteriormente, se añadieron 58,3 kg de agua a la disolución, para precipitar un producto cristalino. El producto cristalino se recogió en un papel de filtro, y se lavó con una mezcla de acetona/agua, para dar 19,5 kg de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina.
Ejemplo 10
Preparación de 2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
En un matraz de vidrio de 25 ml de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 1,00 g (3,43 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina y 3,4 ml (3,7 mmoles) de oxicloruro de fósforo. La mezcla se calentó hasta 100-106ºC durante 1,5 horas a reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción estuvo terminada, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en una mezcla de hielo/agua. La mezcla acuosa resultante se neutralizó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla acuosa neutralizada se extrajo con acetato de etilo. La porción del acetato de etilo se separó, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción de acetato de etilo seca se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 1,03 g de 2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas más abajo. El rendimiento fue 97% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina).
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.:
99-101°C.
UV \lambda_{max} (CH_{3}CN, nm):
194,7, 276,5
IR (KBr, cm^{-1}):
2980, 1728, 1542, 1508, 1227, 1086.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, \delta (ppm)):
1,33 (6H, d, J=6,8Hz), 3,1-3,2 (1H, m), 3,76 (3H, s), 7,15 (2H, t, J=8,5Hz), 7,6-7,7 (2H, m).
HRMS:
308,0695 (valor teórico (C_{15}H_{14}ClFN_{2}O_{2} (M+)) 308,0728)
Ejemplo 11
Preparación de 2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
En un matraz de vidrio de 25 ml de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 1,00 g (3,43 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 0,5 ml (3,9 mmoles) de cloruro de tionilo, 3,44 ml de tolueno, y 0,11 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 3 horas, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción estuvo terminada, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en una mezcla de hielo/agua. La mezcla acuosa resultante se neutralizó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla acuosa neutralizada se extrajo con acetato de etilo. La porción de acetato de etilo se separó, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción de acetato de etilo seca se filtró y se concentró a presión reducida, para obtener 0,80 g de 2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina como un producto cristalino incoloro. El rendimiento fue 76% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina).
Ejemplo 12
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonil-amino)-pirimidina
En un matraz de vidrio de 25 ml de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 546 mg (5 mmoles) de N-metilmetanosulfonamida, 551 mg (5 mmoles) de t-pentóxido de sodio, 10 ml de acetonitrilo, y 309 mg (1 mmol) de 2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina. La mezcla se calentó hasta 81-82ºC durante 3 horas a reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción estuvo terminada, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. A la mezcla enfriada se añadieron 10 ml de agua, y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción de acetato de etilo seca se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna: Wako Gel C-200, eluyente: hexano/acetato de etilo (2:1, relación volumétrica)). Se obtuvieron 339 mg de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina. El rendimiento fue 89% (basado en la cantidad de 2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina).
Ejemplo 13
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-metanosulfoniloxipirimidina
En un matraz de vidrio de 100 ml de volumen se colocaron 10,0 g (34,4 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 5,22 g (58,5 mmoles) de trietilamina, y 34 ml de acetonitrilo. La mezcla en el matraz se enfrió hasta 0-5ºC en un baño de hielo. A la mezcla enfriada se añadieron lentamente 5,12 g (44,7 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo, y la mezcla resultante se sometió a reacción a 20-25ºC durante 2 horas. Después de que la reacción estuvo terminada, se añadieron 60 ml de agua a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción acuosa se extrajo con tolueno, y se separó la porción toluénica. La porción toluénica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla seca se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol para dar 11,3 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxi-carbonil-2-metanosulfoniloxipirimidina como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas más abajo. El rendimiento fue 89% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxi-carbonilpirimidina).
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.:
110-111°C
UV \lambda_{max} (CH_{3}CN, nm):
193,7, 276,8
IR (KBr, cm^{-1}):
2980, 1724, 1562, 1391, 1250, 1175, 1079, 971.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta (ppm)):
1,33 (6H, d, J=6,6Hz), 3,20 (1H, m), 3,60 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, s), 7,6-7,8 (2H, m).
HRMS:
368,0842 (valor teórico (C_{15}H_{17}FN_{2}O_{5}S (M+)) 368,0892)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-toluenosulfoniloxi)pirimidina
En un matraz de vidrio de 200 ml de volumen se colocaron 27,6 g (95,1 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 12,5 g (123 mmoles) de trietilamina, y 95 ml de acetonitrilo. La mezcla en el matraz se enfrió hasta 0-5ºC en un baño de hielo. A la mezcla enfriada se añadieron lentamente 20,0 g (105 mmoles) de cloruro de p-toluenosulfonilo, y la mezcla resultante se sometió a reacción a 20-25ºC durante una hora. Después de que la reacción estuvo terminada, se añadieron 95 ml de agua a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción acuosa se extrajo con tolueno, y se separó la porción toluénica. La porción toluénica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla seca se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol para dar 35,9 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxi-carbonil-2-(p-toluenosulfoniloxi)pirimidina como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas más abajo. El rendimiento fue 85% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina).
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.:
94-96°C
UV \lambda_{max} (CH_{3}CN, nm):
194,9, 275,2
IR (KBr, cm^{-1}):
2961, 1734, 1539, 1389, 1352, 1247, 1090, 980.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta (ppm)):
1,23 (6H, d, J=6,8Hz), 2,45 (3H, s), 3,0-3,2 (1H, m), 3,74 J=8,5Hz.
HRMS:
444,1155 (valor teórico (C_{22}H_{21}FN_{2}O_{5}S (M+)) 444,1194)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-bencenosulfoniloxipirimidina
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 13, excepto que se sustituyó cloruro de p-toluenosulfonilo por 18,5 g (105 mmoles) de cloruro de bencenosulfonilo.
Se obtuvieron 39,3 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-bencenosulfoniloxipirimidina como un producto cristalino amarillo pálido que tiene las características mencionadas más abajo. El rendimiento fue 96% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta (ppm)):
1,21 (6H, d, J=6,4Hz), 3,0-3,1 (1H, m), 3,73 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,5-7,7 (5H, m), 8,1-8,2 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfoniloxi)pirimidina
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 13, excepto que se sustituyó cloruro de p-toluenosulfonilo por 23,0 g (105 mmoles) de cloruro de 2,4,6-trimetilbenceno-sulfonilo.
Se obtuvieron 37,7 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(2,4,6-trimetilbenceno-sulfoniloxi)pirimidina como un producto cristalino amarillo pálido que tiene las características mencionadas más abajo. El rendimiento fue 84% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta (ppm)):
1,17 (6H, d, J=6,8Hz), 2,34 (3H, s), 2,67 (6H, s), 3,0-3,1 (1H, m), 3,73 (3H, s), 7,00 (2H, s), 7,0-7,2 (2H, m), 7,4-7,5 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(2,4,6-triisopropilbencenosulfoniloxi)pirimidina
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 13, excepto que se sustituyó cloruro de p-toluenosulfonilo por 31,8 g (105 mmoles) de cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo.
Se obtuvieron 47,1 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(2,4,6-triisopropilbencenosulfoniloxi)pirimidina como un producto cristalino amarillo pálido que tiene las características mencionadas más abajo. El rendimiento fue 89% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta (ppm)):
1,12 (6H, d, J=6,6Hz), 1,19 (12H, d, J=6,8Hz), 1,27 (6H, d, J=7,1 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 2,95-3,1 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,1-4,3 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,20 (2H, s), 7,4-7,5 (2H, m).
Ejemplo 18
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-metoxibencenosulfoniloxi)-pirimidina
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 13, excepto que se sustituyó cloruro de p-toluenosulfonilo por 21,7 g (105 mmoles) de cloruro de p-metoxibencenosulfonilo.
Se obtuvieron 39,9 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-metoxibenceno-sulfoniloxi)pirimidina como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas más abajo. El rendimiento fue 91% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta (ppm)):
1,25 (6H, d, J=6,8Hz), 3,0-3,2 (1H; m), 3,74 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,99 (2H, dd, J=2,0, 9,0Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,5-7,7 (2H, m), 8,07 (2H, dd, J=2,2, 9,0Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-clorobencenosulfoniloxi)-pirimidina
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 13, excepto que se sustituyó cloruro de p-toluenosulfonilo por 22,2 g (105 mmoles) de cloruro de p-clorobencenosulfonilo.
Se obtuvieron 39,9 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-clorobenceno-sulfoniloxi)pirimidina como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas más abajo. El rendimiento fue 89% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta (ppm)):
1,23 (6H, d, J=6,6Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,74 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,5-7,7 (4H, m), 8,0-8,1 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(2-nitrobencenosulfoniloxi)-pirimidina
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 13, excepto que se sustituyó cloruro de p-toluenosulfonilo por 23,3 g (105 mmoles) de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo.
Se obtuvieron 28,0 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(2-nitrobencenosulfoniloxi) pirimidina como un producto cristalino opaco que tiene las características mencionadas más abajo. El rendimiento fue 62% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta (ppm)):
1,17 (6H, d, J=6, 8Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,75 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,7-8,0 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J=1,7, 8,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)-pirimidina
En un matraz de vidrio de 25 ml de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 196 mg (1,8 mmoles) de N-metilmetano-sulfonamida, 198 mg (1,8 mmoles) de t-pentóxido de sodio, 7,5 ml de acetonitrilo, y 667 mg (1,5 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-tolueno-sulfoniloxi)pirimidina. La mezcla se calentó hasta 81-82ºC durante 1,5 horas a reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción estuvo terminada, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. A la mezcla enfriada se añadieron 10 ml de agua, y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción de acetato de etilo seca se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna: Wako Gel C-200, eluyente: hexano/acetato de etilo (2:1, relación volumétrica)). Se obtuvieron 428 mg de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)-pirimidina. El rendimiento fue 75% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-toluenosulfoniloxi)pirimidina).
\newpage
Ejemplo 22
Preparación de (2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
En un matraz de vidrio de 25 ml de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y una entrada de gas, se colocaron, bajo enfriamiento con hielo, 1,00 g (2,71 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-metanosulfoniloxipirimidina y 8,1 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas en una atmósfera de amoníaco gaseoso, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción estuvo terminada, se añadieron 10 ml de agua a la mezcla de reacción. La mezcla acuosa se sometió entonces a extracción con tolueno. La porción toluénica se separó, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción toluénica seca se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna: Wako Gel C-200, eluyente: hexano/acetato de etilo (2:1, relación volumétrica)). Se obtuvieron 0,63 g de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina. El rendimiento fue 80% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(metano-sulfoniloxi)pirimidina). 6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina.
Ejemplo 23
Preparación de (4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-N-metilaminopirimidina
En un matraz de vidrio de 50 ml de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un embudo de goteo, se colocaron 6,00 g (16,3 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-S-metoxicarbonil-2-metanosulfoniloxipirimidina. En el matraz se dejaron caer gota a gota, con enfriamiento con hielo, 5,06 g (65,2 mmoles) de disolución acuosa al 40% en peso de metilamina. La mezcla resultante se agitó durante una hora a la misma temperatura, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción estuvo terminada, se añadieron 16 ml de agua a la mezcla de reacción. La mezcla acuosa se sometió entonces a extracción con tolueno. La porción toluénica se separó, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción toluénica seca se filtró y se concentró a presión reducida para dar 4,81 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-N-metilamino-pirimidina. El rendimiento fue 97% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-metano-sulfoniloxipirimidina).
Ejemplo 24
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanosulfoniloxi-pirimidina
En un matraz de vidrio de 300 ml de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 8,7 g (30,0 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 3,0 g (30,0 mmoles) de trietilamina, y 150 ml de tolueno. La mezcla en el matraz se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. A la mezcla enfriada se añadieron lentamente 8,46 g (30,0 mmoles) de anhídrido trifluorometanosulfónico, y la mezcla resultante se sometió a reacción durante 3 horas, a la misma temperatura. Después de que la reacción estuvo terminada, a la mezcla de reacción se añadieron 90 ml de agua. A partir de la mezcla de reacción acuosa, se separó una porción líquida orgánica. La porción líquida orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna: Wako Gel C-200, eluyente: hexano/acetato de etilo (8:2, relación volumétrica)). Se obtuvieron 8,46 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanosulfoniloxi-pirimidina que tiene las características mencionadas más abajo, como un aceite incoloro. El rendimiento fue 74% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina).
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr, cm^{-1}):
3421, 2978, 1737, 1570, 1429, 1222, 1136, 973, 851
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta (ppm)):
1,33 (6H, d, J=6,6Hz), 3,1-3,2(1H, m), 3,80 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m)
HRMS:
422,0585 (valor teórico (C_{16}H_{14}F_{4}N_{2}O_{5}S (M+)) 422,0560)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanosulfoniloxi-pirimidina
En un matraz de vidrio de 300 ml de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 2,9 g (10,0 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 1,7 g (16,8 mmoles) de trietilamina, y 50 ml de tolueno. La mezcla en el matraz se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. A la mezcla enfriada se añadieron lentamente 2,4 g (14,1 mmoles) de cloruro de trifluorometanosulfonilo, y la mezcla resultante se sometió a reacción durante 3 horas, a la misma temperatura. Después de que la reacción estuvo terminada, a la mezcla de reacción se añadieron 30 ml de agua. A partir de la mezcla de reacción acuosa, se separó una porción líquida orgánica. La porción líquida orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna: Wako Gel C-200, eluyente: hexano/acetato de etilo (8:2, relación volumétrica)). Se obtuvieron 2,8 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanosulfoniloxi-pirimidina que tiene las características mencionadas más abajo, como un aceite incoloro. El rendimiento fue 66% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina).
Ejemplo 26
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonil-amino)-pirimidina
En un matraz de vidrio de 50 ml de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 3,0 g (7 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanosulfoniloxi-pirimidina, 1,45 g (10,5 mmoles) de carbonato potásico (disponible de Wako Junyaku Co., Ltd., grado especial), y 14 ml de acetato de butilo. La mezcla se calentó hasta 122-125ºC durante 3 horas a reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción estuvo terminada, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron 10 ml de agua y 7 ml de acetona, y se separó la porción líquida orgánica. La porción líquida orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna: Wako Gel C-200, eluyente: hexano/acetato de etilo (5:1, relación volumétrica)). Se obtuvieron 2,1 g de 4-(4-fluoro-fenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina como un producto cristalino blanco. El rendimiento fue 78% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanosulfoniloxipirimidina).
Ejemplo 27
Preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonil-amino)-pirimidina
En un matraz de vidrio de 50 ml de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 1,1 g (2,5 mmoles) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-toluenosulfoniloxi)-pirimidina, 0,55 g (5,0 mmoles) de N-metilmetano-sulfonamida, 0,69 g (5,0 mmoles) de carbonato potásico (disponible de Wako Junyaku Co., Ltd., grado especial), 0,32 g (1,0 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio, 20 ml de tolueno y 5 ml de agua. La mezcla se calentó hasta 85ºC durante 28 horas a reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción estuvo terminada, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron 10 ml de agua y 7 ml de acetona, y se separó la porción líquida orgánica. La porción líquida orgánica se analizó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones. Se confirmó que se produjeron 0,6 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina. El rendimiento fue 63% (basado en la cantidad de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-toluenosulfoniloxi)-pirimidina).
Utilidad industrial
El compuesto pirimidínico, particularmente el compuesto de 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina, preparado mediante la invención, es valioso como un compuesto intermedio para la producción de un agente hipocolesterolemiante (agente HMG-CoA reductasa). El compuesto de fórmula (3) se puede convertir en un inhibidor de HMG-CoA reductasa mediante los procedimientos descritos en la Solicitud de Patente Europea, Número de Publicación 0521471, Bioorg. Med. Chem., 5, 437 (1997), y en la Solicitud de Patente Internacional nº WO 00/49014. Las descripciones de estas referencias se incorporan aquí como referencia para demostrar cómo un compuesto de fórmula (3) o de fórmula (8) se puede convertir en un inhibidor de HMG-CoA reductasa, en particular rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como rosuvastatina cálcica.

Claims (37)

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina que tiene la fórmula (3):
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
R es un grupo hidrocarbilo,
que comprende las etapas de:
hacer reaccionar un compuesto de hidroxipirimidina que tiene la fórmula (1):
20
en la que R es igual que antes,
con un haluro de sulfonilo orgánico que tiene la fórmula (2):
(2)R'SO_{2}X
en la que R' es un grupo hidrocarbilo, y X es un átomo de halógeno, o un anhídrido sulfónico orgánico que tiene la fórmula (2a):
(2a)(R'SO_{2})_{2}O
en la que R' tiene el mismo significado que antes, y
hacer reaccionar el producto de la reacción resultante con N-metil-N-metanosulfonamida;
en el que tanto la reacción del compuesto de hidroxipirimidina con el haluro de sulfonilo orgánico o con el anhídrido sulfónico orgánico como la reacción del producto de reacción resultante con N-metil-N-metanosulfonamida se realizan en presencia de una base.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de hidroxipirimidina se prepara oxidando un compuesto de dihidropirimidinona que tiene la fórmula (4):
21
en la que R es igual a como se define en la reivindicación 1.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el compuesto de dihidropirimidinona se oxida usando ácido nítrico.
4. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el compuesto de dihidropirimidinona se prepara haciendo reaccionar un éster de isobutirilacetato que tiene la fórmula (5):
22
en la que R es igual que como se define en la reivindicación 1,
con 4-fluorobenzaldehído y urea en presencia de un compuesto protónico y una sal metálica.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el compuesto protónico es un ácido protónico.
6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que el ácido protónico es ácido sulfúrico.
7. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que la sal metálica es cloruro de cobre (I).
8. Un compuesto de hidroxipirimidina que tiene la fórmula (1):
23
en la que R es un grupo hidrocarbilo.
9. El compuesto de hidroxipirimidina según la reivindicación 8, en el que R es un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilalquilo que tiene un resto alquilo de 1-3 átomos de carbono, o un grupo arilo.
10. Un método para preparar el compuesto de hidroxipirimidina según la reivindicación 8, que comprende oxidar un compuesto de dihidropirimidinona que tiene la fórmula (4):
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un grupo hidrocarbilo.
11. El método según la reivindicación 10, en el que el compuesto de dihidropirimidinona se oxida usando ácido nítrico.
12. El método según la reivindicación 10, en el que el compuesto de dihidropirimidinona se prepara haciendo reaccionar un éster de isobutirilacetato que tiene la fórmula (5):
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es igual que como se define en la reivindicación 10,
con 4-fluorobenzaldehído y urea en presencia de un compuesto protónico y una sal metálica.
13. El método según la reivindicación 12, en el que el compuesto protónico es un ácido protónico.
14. El método según la reivindicación 13, en el que el ácido protónico es ácido sulfúrico.
15. El método según la reivindicación 12, en el que la sal metálica es cloruro de cobre (I).
16. Un compuesto de dihidropirimidinona que tiene la fórmula (4):
26
en la que R es un grupo hidrocarbilo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
17. El compuesto de dihidropirimidinona según la reivindicación 16, en el que R es un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilalquilo que tiene un resto alquilo de 1-3 átomos de carbono, o un grupo arilo.
18. Un método para preparar el compuesto de dihidropirimidinona según la reivindicación 16, que comprende hacer reaccionar un éster de isobutirilacetato que tiene la fórmula (5):
27
en la que R es igual que como se define en la reivindicación 16,
con 4-fluorobenzaldehído y urea, en presencia de un compuesto protónico y una sal metálica.
19. El método según la reivindicación 18, en el que el compuesto protónico es un ácido protónico.
20. El método según la reivindicación 18, en el que el ácido protónico es ácido sulfúrico.
21. El método según la reivindicación 18, en el que la sal metálica es cloruro de cobre (I).
22. Un método para preparar un compuesto de aminopirimidina que tiene la fórmula (8):
28
en la que R es un grupo hidrocarbilo, y cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo,
\global\parskip1.000000\baselineskip
que comprende hacer reaccionar un compuesto de pirimidina 2-sustituido que tiene la fórmula (6):
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es igual que antes, y X es un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi orgánico, con un compuesto amínico que tiene la fórmula (7):
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es igual que antes.
23. El método según la reivindicación 22, en el que R^{1} es metilo, y R^{2} es metanosulfonilo.
24. El método según la reivindicación 22, en el que la reacción del compuesto de pirimidina 2-sustituido con el compuesto amínico se lleva a cabo en presencia de una base.
25. Un compuesto de halogenopirimidina que tiene la fórmula (9):
31
en la que R es un grupo hidrocarbilo, y Hal es un átomo de halógeno.
26. El compuesto de halogenopirimidina según la reivindicación 25, en el que R es un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilalquilo que tiene un resto alquilo de 1-3 átomos de carbono, o un grupo arilo.
27. El compuesto de halogenopirimidina según la reivindicación 25, en el que Hal es un átomo de cloro.
28. Un método para preparar el compuesto de halogenopirimidina según la reivindicación 25, que comprende hacer reaccionar un compuesto de hidroxipirimidina que tiene la fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un grupo hidrocarbilo,
con un agente halogenante.
29. El método según la reivindicación 28, en el que el agente halogenante es oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo.
30. Un compuesto de sulfoniloxipirimidina orgánico que tiene la fórmula (10):
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R y R' es independientemente un grupo hidrocarbilo.
31. El compuesto de sulfoniloxipirimidina orgánico según la reivindicación 30, en el que cada uno de R y R' es independientemente un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilalquilo que tiene un resto alquilo de 1-3 átomos de carbono, o un grupo arilo.
32. Un método para preparar el compuesto de sulfoniloxipirimidina orgánico según la reivindicación 30, que comprende hacer reaccionar un compuesto de hidroxipirimidina que tiene la fórmula (1):
34
en la que R es un grupo hidrocarbilo,
con un haluro de sulfonilo orgánico que tiene la fórmula (2):
(2)R'SO_{2}X
en la que R' es un grupo hidrocarbilo, y X es un átomo de halógeno, o un anhídrido sulfónico orgánico que tiene la fórmula (2a):
(2a)(R'SO_{2})_{2}O
en la que R' tiene el mismo significado que antes, en presencia de una base.
33. Un procedimiento para preparar un compuesto de 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)pirimidina que tiene la fórmula (3):
35
R es un grupo hidrocarbilo,
que comprende las etapas de:
(I)
hacer reaccionar un éster de isobutirilacetato de la siguiente fórmula (5):
36
en la que R es un grupo hidrocarbilo,
con 4-fluorobenzaldehído y urea, en presencia de un compuesto protónico y de una sal metálica;
(II)
oxidar el producto de reacción de la etapa (I);
(III)
hacer reaccionar el producto de oxidación de la etapa (II) con un haluro de sulfonilo orgánico que tiene la fórmula (2):
(2)R'SO_{2}X
en la que R' es un grupo hidrocarbilo, y X es un átomo de halógeno, o un anhídrido sulfónico orgánico que tiene la fórmula (2a):
(2a)(R'SO_{2})_{2}O
en la que R' tiene el mismo significado que antes, en presencia de una base; y
(IV)
hacer reaccionar el producto de reacción de la etapa (III) con N-metil-N-metanosulfonamida en presencia de una base.
34. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que R' es un grupo arilo sustituido o no sustituido.
35. El procedimiento según la reivindicación 1, seguido de la conversión del compuesto de fórmula (3) en rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
36. El procedimiento según la reivindicación 33, seguido de la conversión del compuesto de fórmula (3) en rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
37. El método según la reivindicación 22, seguido de la conversión del compuesto de fórmula (8) en un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
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