CN104059024B - 瑞舒伐他汀中间体的制备方法及中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈的制备方法，该方法以异丁酸乙酯与乙腈反应生成异丁酰乙腈，然后异丁酰乙腈与对氟苯甲醛和硫脲经环合、甲基化、还原、氧化和取代步骤制得该中间体，该方法制备4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈成本低、反应简单、收率高、易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种降血脂药瑞舒伐他汀的中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀，化学名称为(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸，其结构如下式所示，通过研究发现，瑞舒伐他汀钙作为一种HMG-CoA抑制剂，用于治疗心血管疾病，具有强效、安全性高、副作用少、耐受性良好的特点，在降低心血管疾病风险中发挥着重要作用。
瑞舒伐他汀骨架的基本结构是4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-取代物，其结构如下式所示，嘧啶环5位上的取代基通常为酯基或氰基，通过官能团化再与侧链进行拼接。
根据文献报道，瑞舒伐他汀母核结构的合成主要有以下几种方法。
一是尿素法，WO03006439A1以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯和尿素为主要原料，通过缩合、加成、还原、取代等步骤合成过程，得到4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-取代物，反应过程如下式所示：
WO2008151510A1将异丁酰乙腈替代了通常所用的异丁酰乙酸甲酯，所获得的母核结构在嘧啶环的5位由常见的酯基变为氰基，该方法环合最高收率达87％，反应过程如下式所示：
上述文献中，以尿素为环合反应的原料，收率比较高，但是过程中产生的嘧啶2位羟基难以脱去，必须经历磺化或卤化使其成为易离去基团，再以N-甲基甲磺酰胺取代，步骤较长，成本较高。
二是硫脲法，WO2004103977A2以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、硫脲为原料的合成了瑞舒伐他汀母核，其反应过程如下式所示，该方法的优点在于多为室温反应，较尿素反应而言减少了羟基脱去的步骤。
三是异硫脲法，WO03097614A2以苄基异硫脲与对氟苯甲醛和异丁酰乙酸甲酯反应产物3-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-丙-2-烯酸甲酯进行反应合成嘧啶骨架，反应过程如下式所示：
Ramesh等(WO2008053334A2)以甲基异硫脲合成瑞舒伐他汀母核。该路线反应路线很长，收率不高，所用试剂毒性较大。
四是盐酸胍法，胍的结构与2位含氮取代基嘧啶的结构非常契合，由此考虑到以盐酸胍作为成环的重要原料。WO2004054986A2报道了以盐酸胍制备瑞舒伐他汀母核的方法，该方法减少许多复杂反应步骤，可比较容易得到目标产物，但其中所用试剂毒性比较大。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种成本低、反应简单、收率高、易于工业化生产的制备4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈的方法。
本发明还提供了几种制备4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈用中间体化合物。
本发明提供了一种瑞舒伐他汀的中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈的制备方法。
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈的结构式如下：
一种瑞舒伐他汀的中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈的制备方法，包括如下步骤：
第一步，异丁酸乙酯和乙腈在强碱作用下反应，生成异丁酰乙腈；
第二步，异丁酰乙腈与对氟苯甲醛和硫脲在质子化合物和金属盐存在下反应，生成四氢嘧啶硫酮化合物(如化合物2所示)；
第三步，四氢嘧啶硫酮化合物与甲基化试剂反应生成二氢嘧啶甲硫基化合物(如化合物3所示)；
第四步，二氢嘧啶甲硫基化合物经二氧化锰还原反应生成嘧啶甲硫基化合物(如化合物4所示)；
第五步，嘧啶甲硫基化合物在催化剂存在下与氧化剂反应生成嘧啶甲磺酰基化合物(如化合物5所示)；
第六步，嘧啶甲磺酰基化合物与N-甲基甲磺酰胺反应生成目标产物4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(如化合物1所示)。
上述制备方法的反应过程如下式所示：
在上述技术方案基础上，优选的技术方案分别如下：
第一步中：
所述的强碱包括氢化钠、氢化锂、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种；第一步可在常规的非质子性溶剂中进行，例如可在四氢呋喃(THF)中进行；第一步的反应温度可选择40～70℃，进一步优选为50～60℃；该步骤中，异丁酸乙酯与乙腈可采用滴加方式加入，以进一步降低副产物的产生。
所述的异丁酸乙酯与乙腈的摩尔用量比为1：1～3，优选为1：1.2～2；所述的异丁酸乙酯与强碱的摩尔用量比为1：1～3，优选为1：1.2～2；
第二步中：
所述的质子化合物包括无机酸或其盐，例如优选的无机酸或其盐包括：硫酸、盐酸、磷酸、硝酸或硫酸氢钠；或者，所述的质子化合物包括有机磺酸、有机羧酸：例如优选的有机磺酸包括：甲磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸；所述取代苯磺酸一般为对位、间位或者邻位烷基取代的苯磺酸，所述的烷基包括甲基、乙基、异丙基等，例如对甲苯磺酸等；优选的有机羧酸包括：乙酸、丙酸或苯甲酸；更进一步优选，所述的质子化合物包括硫酸、硫酸氢钠、甲磺酸、乙酸、苯甲酸；再进一步优选为硫酸、甲磺酸或乙酸；质子化合物可单独或组合使用；反应中使用的金属盐包括氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、溴化铜、氯化亚铁、氯化铁中的一种或多种；该步骤中，反应溶剂可选择醇类溶剂，例如可采用EtOH、异丙醇等。该步骤中，反应温度一般根据实际需要反应溶剂确定，一般为70～90℃；
所述的异丁酰乙腈和质子化合物的摩尔用量比为1：0.01～2，优选为1：0.1～1；所述的异丁酰乙腈和金属盐的摩尔用量比为1：0.01～1，优选为1：0.01～0.1；所述的异丁酰乙腈和对氟苯甲醛的摩尔用量比为1：1～3，优选为1：1～1.5；所述的异丁酰乙腈和硫脲的摩尔用量比为1：1～5，优选为1：1.5～3。
第三步中：
所述的甲基化试剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷；甲基化试剂加入时，为避免副反应，作为优选可采用溶液的形式加入，溶剂采用与反应相同的溶剂，例如可采用乙腈作为溶剂；采用溶液的形式加入甲基化试剂时，甲基化试剂的摩尔体积比为2-4mol/L。甲基化反应中，一般需要加入缚酸剂，以保证反应的快速彻底进行，作为优选，所述的缚酸剂包括碳酸钾、碳酸钠等；
所述的四氢嘧啶硫酮化合物与甲基化试剂的摩尔用量比为1：1.1～3，优选1：1.1～2；所述的四氢嘧啶硫酮化合物与缚酸剂的摩尔比一般为1：1～2。
第四步中：
该步骤中，反应溶剂可采用甲苯、苯等；反应温度一般为80～120℃；
所述的二氢嘧啶甲硫基化合物与二氧化锰的质量用量比为1：3～6，优选为1：3～4。
第五步中：
所述的催化剂包括钼酸铵、钨酸铵、钨酸钠、钼酸钠；所述的氧化剂包括双氧水、过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸；该步骤中，一般采用醇类溶剂为反应溶剂，例如可采用甲醇、乙醇、丙醇等。该步骤中，反应温度可选择室温或者略高于室温等。为进一步保证反应的快速进行，可在反应体系中加入盐酸。
所述的嘧啶甲硫基化合物与催化剂的质量用量比为1：0.03～0.08，优选1：0.04～0.07；所述的嘧啶甲硫基化合物与氧化剂的摩尔用量比为1：1.5～5，优选1：2～4。
第五步中：
该步骤中，一般加入缚酸剂，例如可选择碳酸钾、碳酸钠等，缚酸剂的加入量一般为嘧啶甲磺酰基化合物的1.5到2.5倍；反应溶剂可采用乙腈等；反应温度一般为60～100℃。
所述的嘧啶甲磺酰基化合物与N-甲基甲磺酰胺摩尔用量比为1：1～5，优选1：1.5～3。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)与现有技术提供的方法相比，本发明采用自行合成的异丁酰乙腈与硫脲异和对氟苯甲醛在质子化合物和金属盐存在下反应，生成四氢嘧啶硫酮化合物，避免嘧啶2位羟基中间体的产生，降低了反应难度，提高了反应的选择性。
(2)本发明避免采用高度高腐蚀性的溶剂和试剂，避免了对环境的污染，且整个过程避免采用高温高压反应条件，保证本发明的方法适于工业化生产。
(3)本发明的制备方法中，每步目标产物的收率基本都在85％以上，有些步骤甚至接近100％收率；且整个制备方法步骤较少，总收率在55％以上，制备成本较低，同时，每步目标产品均可通过简单的处理得到纯品，进一步保证了工业化大生产。
附图说明
图1为由本发明制备得到的异丁酰乙腈的核磁谱图；
图2为由本发明制备得到的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈的核磁谱图；
图3为由本发明制备得到的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈的核磁谱图；
图4为由本发明制备得到的-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-甲腈的核磁谱图；
图5为由本发明制备得到的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈的核磁谱图；
图6为由本发明制备得到的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基嘧啶-5-甲腈的核磁谱图。
具体实施方式
实施例1
(1)：异丁酰乙腈的制备
将60％NaH(质量百分比浓度，8.93g，0.22mol)加THF(150mL)，加热至60℃，滴加异丁酸乙酯(21.6g，0.186mol)和乙腈(9.14g，0.22mol)混合物，1h内滴完，继续反应6h，GC显示原料反应几乎完全，停止，减压蒸干，残余物加水(300mL)溶解，CH2Cl2洗涤(50mL×2)，浓盐酸调pH<3，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水洗(50mL)，饱和NaHCO3溶液洗(50mL)，水洗(50mL)，减压蒸干获得红色油状物异丁酰乙腈(19.17g，收率88.4％)，GC纯度95.2％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.18-1.19(d，6H)；2.79-2.84(m，1H)；3.55(s，2H)。如图1所示。
(2)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物2)的制备
将异丁酰乙腈(1.00g，9.00mmol)、对氟苯甲醛(1.12g，9.00mmol)、硫脲(2.05g，27.00mmol)混合，加EtOH(10mL)、CuCl(0.01g,0.90mmol)、H2SO4(0.09g，0.90mmol)，加热回流反应24h，TLC显示反应完全，加水(10mL)，过滤，用水：EtOH＝1：1(体积比)洗涤(20mL)，烘干获得黄色固体四氢嘧啶硫酮化合物(化合物2)(2.00g，收率81.0％)。
1HNMR(500MHz，d-DMSO)：1.21-1.23(m，6H)；2.88-2.91(m，1H)；5.14-5.14(d，1H)；7.26-7.32(m，4H)；9.73(s，1H)；10.44(s，1H)。如图2所示。
(3)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-甲腈(化合物3)和4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈(化合物4)的制备
将四氢嘧啶硫酮化合物(化合物2，按照步骤(2)方法制备得到，5.00g，18.2mmol)、碳酸钾(2.50g，18.2mmol)混合，加乙腈(50mL)，室温搅拌20min，加碘甲烷(2.80g，20.0mmol)和乙腈(10mL)混合液，室温反应2h，TLC显示反应完全。过滤，减压蒸干除溶剂，残余物加甲苯(100mL)，水洗(50mL×2)，减压蒸干溶剂既得二氢嘧啶甲硫基化合物(化合物3)，基本为定量反应(即产率基本为100％)；所得二氢嘧啶甲硫基化合物加入甲苯(100mL)溶解，然后加活性二氧化锰(15.00g)，加热至100℃反应3h至TLC显示二氢嘧啶甲硫基化合物反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体嘧啶甲硫基化合物(化合物4)(5.06g，收率97.0％)。
化合物3核磁数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.16-1.18(d，6H)；2.40-2.50(d，3H)；2.90-3.10(m，1H)；7.06(m，2H)7.28-7.30(m，2H)。如图3所示。
化合物4核磁数据：1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.37-1.38(d，6H)；2.64(s，3H)；3.50-3.56(m，1H)；7.19-7.23(m，2H)；8.04-8.07(m，2H)。如图4所示。
(4)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基嘧啶-5-甲腈(化合物5)的制备
将嘧啶甲硫基化合物(化合物4，1.72g，6mmol)加甲醇(20mL)、钼酸铵(0.069g)、30％H2O2(质量百分比浓度，1.36g，12.0mmol)、盐酸1滴，加热至35℃搅拌24h，TLC显示反应完全，加水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，水洗(30mL)，减压蒸干，异丙醇重结晶后获得黄色固体嘧啶甲磺酰基化合物(化合物5)(1.63g，收率85.1％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.44-1.46(d，6H)；3.43(s，3H)；3.69-3.74(m，1H)；7.46-7.47(m，2H)；8.19-8.22(m，2H)。如图5所示。
(5)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)的制备
将嘧啶甲磺酰基化合物(化合物5，按照步骤(4)方法制备得到，5.0g，15.6mmol)、N-甲基甲磺酰胺(2.55g，23.5mmol)、K2CO3(4.3g，31.3mmol)混合，加乙腈(50mL)，加热至80℃反应2h，TLC显示反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)(4.91g，收率90.0％)。
化合物1的核磁数据如下：1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.38-1.39(d，6H)；3.52(s，3H)；3.55-3.60(m，1H)；7.22-7.25(m，2H)；8.08-8.11(m，2H)。如图6所示。
实施例2
(1)：异丁酰乙腈的制备
将氢化钙(15.62g，0.37mol)加THF(150mL)，加热至60℃，滴加异丁酸乙酯(21.6g，0.186mol)和乙腈(11.44g，0.28mol)混合物，1h内滴完，继续反应6h，GC显示原料反应几乎完全，停止，减压蒸干，残余物加水(300mL)溶解，CH2Cl2洗涤(50mL×2)，浓盐酸调pH<3，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水洗(50mL)，饱和NaHCO3溶液洗(50mL)，水洗(50mL)，减压蒸干获得红色油状物异丁酰乙腈(19.61g，收率89.3％)，GC纯度94.0％。
(2)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物2)的制备
将异丁酰乙腈(1.00g，9.00mmol)、对氟苯甲醛(1.23g，9.90mmol)、硫脲(1.37g，18.00mmol)混合，加EtOH(10mL)、CuBr(0.01g,0.09mmol)、硫酸氢钠(0.32g，2.7mmol)，加热回流反应24h，TLC显示反应完全，加水(10mL)，过滤，用水：EtOH＝1：1洗涤(20mL)，烘干获得黄色固体四氢嘧啶硫酮化合物(化合物2)(2.06g，收率83.2％)。
(3)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-甲腈(化合物3)和4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈(化合物4)的制备
将四氢嘧啶硫酮化合物(5.00g，18.2mmol)、碳酸钾(2.50g，18.2mmol)混合，加乙腈(50mL)，室温搅拌20min，硫酸二甲酯(2.80g，21.8mmol)和乙腈(10mL)混合液，室温反应2h，TLC显示反应完全。过滤，减压蒸干除溶剂，残余物加甲苯(100mL)，水洗(50mL×2)，减压蒸干溶剂既得二氢嘧啶甲硫基化合物(化合物3)，基本为定量反应；所得二氢嘧啶甲硫基化合物加入甲苯(100mL)溶解，然后加活性二氧化锰(16.50g)，加热至100℃反应3h至TLC显示二氢嘧啶甲硫基化合物反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体嘧啶甲硫基化合物(化合物4)(5.16g，收率98.8％)。
(4)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基嘧啶-5-甲腈(化合物5)的制备
将嘧啶甲硫基化合物(1.72g，6mmol)加甲醇(20mL)、钨酸铵(0.086g)、过氧乙酸(1.37g，18.0mmol)、盐酸1滴，加热至35℃搅拌24h，TLC显示反应完全，加水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，水洗(30mL)，减压蒸干，异丙醇重结晶后获得黄色固体嘧啶甲磺酰基化合物(化合物5)1.65g，收率86.2％)。
(5)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)的制备
将嘧啶甲磺酰基化合物(5g，15.6mmol)、N-甲基甲磺酰胺(3.4g，31.3mmol)、K2CO3(4.3g，31.3mmol)混合，加乙腈(50mL)，加热至80℃反应2h，TLC显示反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)(4.96g，收率91.0％)。
实施例3
(1)：异丁酰乙腈的制备
将27％甲醇钠甲醇溶液(质量百分比，55.80g，0.28mol)加THF(150mL)，加热至60℃，滴加异丁酸乙酯(21.6g，0.186mol)和乙腈(11.44g，0.28mol)混合物，1h内滴完，继续反应6h，GC显示原料反应几乎完全，停止，减压蒸干，残余物加水(300mL)溶解，CH2Cl2洗涤(50mL×2)，浓盐酸调pH<3，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水洗(50mL)，饱和NaHCO3溶液洗(50mL)，水洗(50mL)，减压蒸干获得红色油状物异丁酰乙腈(19.14g，收率86.6％)，GC纯度93.4％。
(2)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物2)的制备
将异丁酰乙腈(1.00g，9.00mmol)、对氟苯甲醛(1.45g，11.70mmol)、硫脲(1.03g，13.50mmol)混合，加EtOH(10mL)、氯化亚铁(0.06g,0.45mmol)、甲磺酸(0.52g，5.40mmol)，加热回流反应24h，TLC显示反应完全，加水(10mL)，过滤，用水：EtOH＝1：1洗涤(20mL)，烘干获得黄色固体四氢嘧啶硫酮化合物(化合物2)(2.04g，收率82.4％)。
(3)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-甲腈(化合物3)和4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈(化合物4)的制备
将四氢嘧啶硫酮(5.00g，18.2mmol)、碳酸钾(2.50g，18.2mmol)混合，加乙腈(50mL)，室温搅拌20min，碘甲烷(3.60g，25.5mmol)和乙腈(10mL)混合液，室温反应2h，TLC显示反应完全。过滤，减压蒸干除溶剂，残余物加甲苯(100mL)，水洗(50mL×2)，减压蒸干溶剂既得二氢嘧啶甲硫基化合物(化合物3)，基本为定量反应；所得二氢嘧啶甲硫基化合物加入甲苯(100mL)溶解，然后加活性二氧化锰(17.50g)，加热至100℃反应3h至TLC显示二氢嘧啶甲硫基化合物反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体嘧啶甲硫基化合物(化合物4)(5.14g，收率98.5％)。
(4)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基嘧啶-5-甲腈(化合物5)的制备
将嘧啶甲硫基化合物(1.72g，6mmol)加甲醇(20mL)、钨酸铵(0.103g)、间氯过氧苯甲酸(4.14g，24.0mmol)、盐酸1滴，加热至35℃搅拌24h，TLC显示反应完全，加水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，水洗(30mL)，减压蒸干，异丙醇重结晶后获得黄色固体嘧啶甲磺酰基化合物(化合物5)(1.61g，收率84.0％)。
(5)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)的制备
将嘧啶甲磺酰基化合物(5g，15.6mmol)、N-甲基甲磺酰胺(4.25g，39.1mmol)、K2CO3(4.3g，31.3mmol)混合，加乙腈(50mL)，加热至80℃反应2h，TLC显示反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)(5.00g，收率91.6％)。
实施例4
(1)：异丁酰乙腈的制备
将乙醇钠(21.50g，0.32mol)加THF(150mL)，加热至60℃，滴加异丁酸乙酯(21.6g，0.186mol)和乙腈(10.66g，0.26mol)混合物，1h内滴完，继续反应6h，GC显示原料反应几乎完全，停止，减压蒸干，残余物加水(300mL)溶解，CH2Cl2洗涤(50mL×2)，浓盐酸调pH<3，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水洗(50mL)，饱和NaHCO3溶液洗(50mL)，水洗(50mL)，减压蒸干获得红色油状物异丁酰乙腈(19.29g，收率87.0％)，GC纯度93.1％。
(2)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物2)的制备
将异丁酰乙腈(1.00g，9.00mmol)、对氟苯甲醛(1.56g，12.60mmol)、硫脲(1.23g，16.20mmol)混合，加EtOH(10mL)、氯化铜(0.10g,0.72mmol)、乙酸(0.43g，7.20mmol)，加热回流反应24h，TLC显示反应完全，加水(10mL)，过滤，用水：EtOH＝1：1洗涤(20mL)，烘干获得黄色固体四氢嘧啶硫酮化合物(化合物2)(2.08g，收率84.0％)。
(3)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-甲腈(化合物3)和4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈(化合物4)的制备
将四氢嘧啶硫酮化合物(5.00g，18.2mmol)、碳酸钾(2.50g，18.2mmol)混合，加乙腈(50mL)，室温搅拌20min，硫酸二甲酯(4.60g，36.4mmol)和乙腈(10mL)混合液，室温反应2h，TLC显示反应完全。过滤，减压蒸干除溶剂，残余物加甲苯(100mL)，水洗(50mL×2)，减压蒸干溶剂既得二氢嘧啶甲硫基化合物(化合物3)，基本为定量反应；所得二氢嘧啶甲硫基化合物加入甲苯(100mL)溶解，然后加活性二氧化锰(18.50g)，加热至100℃反应3h至TLC显示二氢嘧啶甲硫基化合物反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体嘧啶甲硫基化合物(化合物4)(5.09g，收率97.4％)。
(4)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基嘧啶-5-甲腈(化合物5)的制备
将嘧啶甲硫基化合物(1.72g，6mmol)加甲醇(20mL)、钼酸铵(0.12g)、30％H2O2(质量百分比，1.70g，15.0mmol)、盐酸1滴，加热至35℃搅拌24h，TLC显示反应完全，加水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，水洗(30mL)，减压蒸干，异丙醇重结晶后获得黄色固体嘧啶甲磺酰基化合物(化合物5)(1.64g，收率85.6％)。
(5)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)的制备
将嘧啶甲磺酰基化合物(5.0g，15.6mmol)、N-甲基甲磺酰胺(5.10g，47.0mmol)、K2CO3(4.3g，31.3mmol)混合，加乙腈(50mL)，加热至80℃反应2h，TLC显示反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)(4.93g，收率90.4％)。
实施例5
(1)：异丁酰乙腈的制备
将叔丁醇钠(25.00g，0.26mol)加THF(150mL)，加热至60℃，滴加异丁酸乙酯(21.6g，0.186mol)和乙腈(12.96g，0.32mol)混合物，1h内滴完，继续反应6h，GC显示原料反应几乎完全，停止，减压蒸干，残余物加水(300mL)溶解，CH2Cl2洗涤(50mL×2)，浓盐酸调pH<3，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水洗(50mL)，饱和NaHCO3溶液洗(50mL)，水洗(50mL)，减压蒸干获得红色油状物异丁酰乙腈(19.17g，收率88.0％)，GC纯度94.5％。
(2)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物2)的制备
将异丁酰乙腈(1.00g，9.00mmol)、对氟苯甲醛(1.67g，13.5mmol)、硫脲(1.71g，22.50mmol)混合，加EtOH(10mL)、氯化铁(0.04g,0.27mmol)、苯甲酸(1.10g，9.00mmol)，加热回流反应24h，TLC显示反应完全，加水(10mL)，过滤，用水：EtOH＝1：1洗涤(20mL)，烘干获得黄色固体四氢嘧啶硫酮化合物(化合物2)(2.05g，收率82.8％)。
(3)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-甲腈(化合物3)和4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈(化合物4)的制备
将四氢嘧啶硫酮化合物(5.00g，18.2mmol)、碳酸钾(2.50g，18.2mmol)混合，加乙腈(50mL)，室温搅拌20min，碘甲烷(4.40g，30.9mmol)和乙腈(10mL)混合液，室温反应2h，TLC显示反应完全。过滤，减压蒸干除溶剂，残余物加甲苯(100mL)，水洗(50mL×2)，减压蒸干溶剂既得二氢嘧啶甲硫基化合物(化合物3)，基本为定量反应；所得二氢嘧啶甲硫基化合物加入甲苯(100mL)溶解，然后加活性二氧化锰(20.00g)，加热至100℃反应3h至TLC显示二氢嘧啶甲硫基化合物反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体嘧啶甲硫基化合物(化合物4)(5.12g，收率98.0％)。
(4)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基嘧啶-5-甲腈(化合物5)的制备
将嘧啶甲硫基化合物(1.72g，6mmol)加甲醇(20mL)、钼酸铵(0.086g)、30％H2O2(2.37g，21.0mmol)、盐酸1滴，加热至35℃搅拌24h，TLC显示反应完全，加水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，水洗(30mL)，减压蒸干，异丙醇重结晶后获得黄色固体嘧啶甲磺酰基化合物(化合物5)(1.62g，收率84.7％)。
(5)：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)的制备
将嘧啶甲磺酰基化合物(5.0g，15.6mmol)、N-甲基甲磺酰胺(3.05g，28.0mmol)、K2CO3(4.3g，31.3mmol)混合，加乙腈(50mL)，加热至80℃反应2h，TLC显示反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)(5.02g，收率92.0％)。
Claims (10)
1.一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，包括如下步骤：
第一步，异丁酸乙酯和乙腈在强碱作用下反应，生成异丁酰乙腈；
第二步，异丁酰乙腈与对氟苯甲醛和硫脲在质子化合物和金属盐存在下反应，生成四氢嘧啶硫酮化合物；所述四氢嘧啶硫酮化合物的结构如下式所示：
第三步，四氢嘧啶硫酮化合物与甲基化试剂反应生成二氢嘧啶甲硫基化合物；所述二氢嘧啶甲硫基化合物的结构如下式所示：
第四步，二氢嘧啶甲硫基化合物经二氧化锰还原反应生成嘧啶甲硫基化合物；所述嘧啶甲硫基化合物的结构如下式所示：
第五步，嘧啶甲硫基化合物在催化剂存在下与氧化剂反应生成嘧啶甲磺酰基化合物；所述嘧啶甲磺酰基化合物的结构如下式所示：
第六步，嘧啶甲磺酰基化合物与N-甲基甲磺酰胺反应生成目标产物4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第一步中：所述的强碱为氢化钠、氢化锂、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种；所述的异丁酸乙酯与乙腈的摩尔用量比为1：1～3；所述的异丁酸乙酯与强碱的摩尔用量比为1：1～3。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第二步中：所述的质子化合物为硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸氢钠、甲磺酸、苯磺酸、甲基取代苯磺酸、乙酸、丙酸、苯甲酸中的一种或多种；所述的金属盐为氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、溴化铜、氯化亚铁、氯化铁中的一种或多种；所述的异丁酰乙腈和质子化合物的摩尔用量比为1：0.01～2；所述的异丁酰乙腈和金属盐的摩尔用量比为1：0.01～1；所述的异丁酰乙腈和对氟苯甲醛的摩尔用量比为1：1～3；所述的异丁酰乙腈和硫脲的摩尔用量比为1：1～5；所述甲基取代苯磺酸为对甲基苯磺酸、间甲基苯磺酸或邻甲基苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第三步中：所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷；所述的四氢嘧啶硫酮化合物与甲基化试剂的摩尔用量比为1：1.1～3。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第四步中：所述的二氢嘧啶甲硫基化合物与二氧化锰的质量用量比为1：3～6。
6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第五步中：所述的催化剂为钼酸铵、钨酸铵、钨酸钠、钼酸钠中的一种或多种；所述的氧化剂为双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸中的一种或多种；所述的嘧啶甲硫基化合物与催化剂的质量用量比为1：0.03～0.08；所述的嘧啶甲硫基化合物与氧化剂的摩尔用量比为1：1.5～5；步骤六中，所述的嘧啶甲磺酰基化合物与N-甲基甲磺酰胺摩尔用量比为1：1～5。
7.一种瑞舒伐他汀中间体，其特征在于，其结构如下式所示：
8.一种瑞舒伐他汀中间体，其特征在于，其结构如下式所示：
9.一种瑞舒伐他汀中间体，其特征在于，其结构如下式所示：
10.一种瑞舒伐他汀中间体，其特征在于，其结构如下式所示：
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