ES2273790T3 - Composicion farmaceutica de liberacion sostenida. - Google Patents
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Abstract
Composición de liberación sostenida, que comprende: (a) un núcleo que comprende un ingrediente activo seleccionado de entre el grupo que consiste en carbamazepina, verapamil, nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem, oxibutinina, dioxazocina, venlafaxina, captopril, enalapril y fenofibrato; y (b) un recubrimiento funcional que comprende, basado en el peso del recubrimiento, entre 30% y 80% de un polímero gastrorresistente y entre 10% y 40% de un dióxido de silicio hidrofílico.
Description
\global\parskip0.900000\baselineskip
Composición farmacéutica de liberación
sostenida.
El efecto de interacción con alimentos es un
fenómeno bien conocido que puede afectar negativamente a la
farmacocinética de la distribución de un fármaco en el cuerpo. Como
resultado, muchos fármacos deben administrarse en condiciones de
ayuno o de alimentación para conseguir el efecto óptimo. Entre los
ejemplos bien conocidos se incluyen las tabletas de carbamazepina
(que debe administrarse con las comidas), las tabletas de captopril
(que deben administrarse una hora antes de las comidas), o las
tabletas de azitromicina (que deben administrarse 2 horas después
de una comida), mientras que algunos otros fármacos no resultan
afectados por los alimentos, tal como la amoxicilina, por
ejemplo.
Por este motivo, la FDA recomienda analizar la
bioequivalencia de los productos farmacológicos bajo condiciones de
ayuno o de alimentación, dependiendo del fármaco. Además, en el
último caso la comida misma se estandariza.
Hasta la actualidad se ha realizado poco trabajo
de formulación para superar esta desventaja de efectos de
interacción con los alimentos.
La patente US nº 5.529.791 describe una
formulación de liberación prolongada de pellets de diltiazem
recubiertos con polímeros celulósicos o sintéticos, y se informa de
la ausencia de efectos de interacción con los alimentos. Sin
embargo, no se explica ninguna asociación entre la composición del
producto y la ausencia del efecto de interacción con alimentos.
Benziger et al., J. Pharm. Sci. 85,4:
páginas 407-410, 1996, comparó la biodisponibilidad
de la oxicodona formulada en forma de solución acuosa de liberación
inmediata o en forma de tabletas de liberación prolongada, bajo
condiciones de ayuno o de alimentación, y encontraron una diferencia
significativa de disponibilidad de la solución, mientras que no
pudo observarse ninguna diferencia con las tabletas de liberación
prolongada. Estos autores relacionaron la ausencia de efecto de los
alimentos con la utilización de tabletas de liberación prolongada,
y no con ningún parámetro específico de formulación.
En la patente US nº 5.879.714 se mezclaron un
fármaco y un polímero insoluble en agua en un portador fundido,
preferentemente soluble en agua. El único ejemplo proporcionado en
dicha patente consiste en fundir PEG 8000 a 120ºC y dispersar
nifedipina, ácido esteárico y Eudragit RSPO en el mismo. Tras
enfriar, la mezcla solidificada se tritura formando gránulos. La
sensibilidad al calor de muchos fármacos aparentemente es un
problema mayor al considerar la aplicación del procedimiento a los
mismos. La ausencia de un efecto de los alimentos no se da a
conocer, pero se indica que los sistemas de matriz hidrofílica se
dice que es más probable que induzcan un efecto de los alimentos
que la formulación dada a conocer.
La patente US nº 5.5805.78 proporciona una
formulación de liberación controlada que presenta un recubrimiento
que consiste esencialmente de copolímeros metacrílicos, tras curar
en un horno dicho recubrimiento. Los ejemplos dan a conocer
composiciones que comprenden un núcleo que comprende el ingrediente
activo (por ejemplo hidrocloruro de hidromorfona), una capa
intermedia que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y la capa de
recubrimiento curada basada en Eudragit. Tras el curado en el
horno, se descubrió que los productos farmacológicos sometidos a
ensayo clínico se encontraban libres de efecto de los alimentos (sin
embargo, esto no se justificaba con los parámetros de formulación).
El recubrimiento comprendía copolímeros acrílicos de liberación
sostenida del tipo Eudragit RS (que comprende opcionalmente
Eudragit RL).
La patente EP nº 0 192 321-A da
a conocer una composición farmacéutica de Allergan con recubrimiento
entérico. El Ejemplo 2 de la misma da a conocer un recubrimiento de
B_{2}/centeno cultivado.
Ninguno de los documentos anteriormente
indicados enseña o sugiere la presente invención.
La invención se refiere a una nueva composición
farmacéutica de liberación sostenida tal como se da a conocer en
las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para preparar una composición farmacéutica, tal como
se da a conocer en las reivindicaciones adjuntas. La invención se
refiere además a la utilización en un recubrimiento funcional tal
como se expone en las reivindicaciones.
La composición de la presente invención puede
presentar la forma de una tableta recubierta.
El núcleo de dicha tableta comprende una o más
sustancias farmacológicamente activas seleccionadas de entre
carbamazepina, verapamil, nifedipina, felodipina, amlodipina,
diltiazem, oxibutinina, doxazocina, venlafaxina, captopril,
enalapril, y fenofibrato. La absorción de estas sustancias activas
es conocido que se ve influida por la ingesta de alimentos.
\global\parskip0.990000\baselineskip
El núcleo habitualmente comprende entre 20% y
80% de ingrediente activo. También comprende generalmente entre 10%
y 80% en peso de un agente gelificante, que puede seleccionarse de
entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa, goma xantano, carbómero, carragenano,
polietilenglicol y óxido de polietileno. El núcleo adicionalmente
puede comprender excipientes clásicos, tales como celulosa
(microcristalina), lubricantes, dióxido de silicio, agentes
desintegrantes, etc.
El núcleo puede obtenerse mediante la
preparación de una mezcla de los compuestos de partida y compresión
directa. Alternativamente, el agente gelificante y el ingrediente
activo se granulan juntos, y los gránulos resultantes,
opcionalmente con otros excipientes, se comprimen formando una
tableta.
De forma inesperada, se ha descubierto que el
recubrimiento de la composición presenta la característica única de
evitar que la forma de dosificación completa se vea influida por la
ingesta de alimentos.
Dicho recubrimiento comprende un recubrimiento
funcional que comprende, basado en el peso del recubrimiento, entre
30% y 80% de un polímero gastrorresistente y entre 10% y 40% de un
dióxido de silicio hidrofílico.
El polímero gastrorresistente resiste el medio
ácido del estómago y del duodeno, pero todavía se disuelve en el
intestino, en el momento en el que el pH alcanza un nivel
predeterminado (por ejemplo superior a 5,5 o superior a 7). Este
polímero gastrorresistente puede seleccionarse de entre el grupo que
consiste en ácido poli(meta)acrílico (no curado),
celulosa y alquilcelulosa-ftalatos. El peso
molecular puede variar dentro de límites amplios, tal como
apreciará el experto en la materia. La expresión "no curado" se
utiliza para diferenciar respecto a la patente US nº 5.580.578.
Preferentemente, es del tipo del Eudragit
L30D55. Un polímero preferido es un copolímero aniónico basado en
ácido metacrílico y etil éster de ácido acrílico. La fórmula es la
siguiente:
La proporción entre grupos carboxilo libres y
grupos ésteres preferentemente es de aproximadamente 1:1. El peso
molecular medio es de, por ejemplo, aproximadamente 250.000.
Este copolímero puede disolverse con facilidad a
valores de pH superiores a 5,5 con la formación de sales.
El dióxido de silicio hidrofílico es un agente
antipegajosidad hidrofílico conocido, la definición del cual es
conocida por el experto en la materia y puede encontrarse en la
literatura.
El recubrimiento funcional puede comprender
además polietilenglicol, presente en una cantidad comprendida entre
5% y 30% en peso, basado en el peso total del recubrimiento
funcional. Puede utilizarse ácido esteárico, sebacato de dibutilo,
propilenglicol y/o citrato de trietilo en lugar de polietilenglicol
o además del mismo.
El recubrimiento funcional habitualmente
representa entre 0,5% y 6% en peso del peso del núcleo.
La composición puede comprender además un
recubrimiento intermedio.
Este recubrimiento, que actúa como capa
protectora, comprende excipientes clásicos, tales como los indicados
anteriormente con respecto al núcleo. Por ejemplo, este
recubrimiento intermedio puede comprender hidroxipropilmetilcelulosa
y polietilenglicol. Este recubrimiento intermedio habitualmente
representa entre 0,1% y 3% en peso del peso del núcleo. En el caso
de una capa que comprende HPMC y PEG, la proporción en peso HPMC:PEG
se encuentra comprendida, por ejemplo, entre 2 y 10.
La composición de la invención es de liberación
sostenida; preferentemente proporciona una liberación efectiva del
ingrediente activo durante un periodo de por lo menos 8 horas,
preferentemente de por lo menos 12 horas.
\newpage
La invención también se refiere a un
procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que
comprende la etapa de recubrir un núcleo que comprende un
ingrediente activo, con el recubrimiento funcional, siendo el
núcleo y el recubrimiento tal como se ha definido anteriormente.
Gracias a la invención, resulta posible evitar
el efecto de los alimentos para los ingredientes activos
anteriormente indicados. El procedimiento de la invención no
implica ninguna etapa de calentamiento, en contraste con la técnica
anterior.
Un precursor del recubrimiento funcional puede
ser una dispersión (suspensión) acuosa de un polímero
gastrorresistente y de un dióxido de silicio hidrofílico, presentes
de acuerdo con una proporción en peso de polímero
gastrorresistente:silicio hidrofílico comprendida entre 0,75:1 y
8:1.
La dispersión (suspensión) típicamente presenta
un contenido de sólidos comprendido entre 3% y 50% en peso, por
ejemplo de aproximadamente 10%.
La suspensión puede comprender además
polietilenglicol disuelto en la misma, en una cantidad de hasta 15%
en peso.
Una forma de realización preferida es una
tableta que comprende:
- (a)
- un núcleo que comprende carbamazepina;
- (b)
- una primera capa que comprende HPMC y polietilenglicol; y
- (c)
- una segunda capa que comprende un copolímero metacrílico, dióxido de silicio hidrofílico y polietilenglicol.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
sin limitarla.
Ejemplo
1
Se preparó la formulación de núcleo
siguiente.
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Carbamazepina | 400,00 |
| Aerosil 200® | 3,00 |
| Avicel PH 302® | 100,00 |
| Plasdone K90® | 6,00 |
| Alcohol desnaturalizado | 290,00 |
| Methocel K 100 LV® | 125,00 |
| Estarilfumarato sódico | 17,00 |
Se mezclaron carbamazepina y Methocel® en Avicel
y 50% de la cantidad de Aerosil 200® se pasó a través de un tamiz
de 0,5 mm de tamaño de malla. Se disolvió Plasdone® en etanol. La
mezcla de polvos se introdujo en un mezclador y se humectó con la
solución. Los aglomerados resultantes se pasaron a través de un
tamiz de 0,062'' (Co Mill®). Los gránulos se secaron a peso
constante en un horno a 45ºC (pérdida con el secado con balanza de
infrarrojos = 1,5%). Los gránulos secos se mezclaron con
estearilfumarato sódico y Aerosil 200® en un mezclador de tambor
(Turbula® T2C). La mezcla resultante se comprimió para formar
tabletas de 657 mg y de aproximadamente 150 N de dureza utilizando
una máquina tableteadora Manesty Betapress® provista de perforadoras
de 12 mm de diámetro.
\newpage
Estos núcleos de tableta se recubrieron a
continuación con un recubrimiento intermedio de la
composición
siguiente:
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Pharmacoat 603® | 5,50 |
| Polietilenglicol 1450 | 1,00 |
| Agua purificada | 50,00 |
\vskip1.000000\baselineskip
Pharmacoat 603® es HPMC, disponible de
Shin-Etsu Chemicals. Se disolvió Pharmacoat 603 y
PEG 1450 en agua y la solución se pulverizó sobre los núcleos de
tableta en una bandeja de recubrimiento Vector utilizando los
parámetros de pulverización siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
| Temperatura del aire de entrada | 55ºC a 60ºC |
| Temperatura del aire de salida | 40ºC a 50ºC |
| Porcentaje de pulverización | 5 a 8 g/minuto |
| Presión de pulverización | 30 psi |
| Velocidad de la bandeja | 16 rpm |
\vskip1.000000\baselineskip
Estas tabletas recubiertas se recubrieron a
continuación una segunda vez con un recubrimiento funcional con la
composición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Eudragit® L30D55 | 13,30 (Sólido*) |
| Syloid® 244FP | 4,00 |
| Polietilenglicol 8000 | 2,70 |
| Agua purificada | 80,00 |
| \hskip0,1cm Eudragit® L30D55 es copolímero metacrílico disponible de Rohm. | |
| *el valor 13,3 se refiere al peso del sólido (y no al peso de la dispersión | |
| \hskip0,1cm Syloïd® 244FP es dióxido de silicio hidrofílico disponible de Grace Chemicals. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió PEG 8000 en 45% de cantidad de agua
purificada. Esta solución se añadió a una suspensión de Eudragit y
se agitó con un mezclador de palas durante 45 minutos. Se suspendió
Syloïd® 244FP en la parte restante de agua y la suspensión se
homogeneizó con un homogeneizador de alta velocidad Ultra Turrax®
T25. Las dos suspensiones se mezclaron y la mezcla se pulverizó
sobre las tabletas en una bandeja de recubrimiento Vector,
utilizando los parámetros siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
| Temperatura del aire de entrada | 55ºC a 60ºC |
| Temperatura del aire de salida | 40ºC a 45ºC |
| Porcentaje de pulverización | 5 a 8 g/minuto |
| Presión de pulverización | 30 psi |
| Velocidad de la bandeja | 16 rpm |
\vskip1.000000\baselineskip
Este recubrimiento no está curado, debido a que
no se utiliza ningún horno tras la aplicación del recubrimiento.
\newpage
Estas tabletas se sometieron a ensayo para la
disolución en un aparato estándar de tipo 1 de la Farmacopea
Estadounidense. Como medio de disolución se utilizó una solución al
2% de laurilsulfato sódico en tampón dihidrogenofosfato de potasio
0,01 M, pH 6,8. Se registró la cantidad de carbamazepina disuelta
frente al tiempo mediante la utilización de un espectrofotómetro
Hewlett Packard HP8452A. Se proporciona la curva en la figura 1.
Puede observarse que la composición proporciona una liberación
efectiva de carbamazepina durante aproximadamente 12 horas.
Para los ensayos clínicos, esta formulación se
sometió a ensayo frente al mismo Tegretol® XR, producto de
referencia de Novartis® en un estudio cruzado a dos vías con 6
voluntarios sanos. Para obtener una evaluación de la eficiencia del
recubrimiento, las tabletas de la formulación anteriormente indicada
también se sometieron a ensayo frente a tabletas de la misma
composición excepto en que el recubrimiento funcional se sustituyó
por un recubrimiento clásico (cosmético) con la composición
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Opadry® | 15,00 |
| Agua purificada | 80,00 |
| Opadry® comprende HPMC, HPC, dióxido de titanio y PEG; se encuentra disponible de Coloron. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se registraron los parámetros farmacocinéticos
clásicos Cmax y AUC, en los que:
- \bullet
- Cmax es la concentración máxima en plasma alcanzada durante el estudio; y
- \bullet
- AUC es el área bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo
Los resultados presentados en la tabla son
proporciones de parámetros entre los productos de ensayo y de
referencia. El producto de referencia era Tegretol®. La Tabla 1
proporciona los resultados para la tableta clásica, mientras que la
Tabla 2 proporciona los resultados para la tableta de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
| Cmax_{ref}/Cmax-X_{ensayo} | AUC_{ref}/AUC_{ensayo} | |
| Condiciones de ayuno | 1,01 | 0,99 |
| Condiciones de alimentación | 1,48 | 1,26 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Cmax_{ref}/Cmax-X_{ensayo} | AUC_{ref}/AUC_{ensayo} | |
| Condiciones de ayuno | 1,03 | 1,06 |
| Condiciones de alimentación | 1,07 | 1,03 |
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de las tablas anteriores, resulta
evidente que la tableta clásica presenta un marcado efecto de los
alimentos, mientras que la tableta de la invención se encuentra
libre de cualquier efecto de los alimentos.
\newpage
Ejemplo
2
De manera similar al ejemplo anterior, se
preparó la formulación siguiente.
Núcleo
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| HCl de Verapamil | 240,00 |
| Avicel PH 101 | 25,00 |
| Plasdone K30® | 20,00 |
| HPMC, 15.000 cPs | 35,00 |
| HPMC, 100 cPs | 20,00 |
| Dióxido de silicio | 1,50 |
| Estearato de magnesio | 3,50 |
| HPMC es hidroxipropilmetilcelulosa |
\vskip1.000000\baselineskip
Recubrimiento
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Eudragit® L30D55 | 7,50 |
| Syloid® 244FP | 3,00 |
| PEG 1450 | 1,50 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
De manera similar al ejemplo anterior, se
preparó la formulación siguiente:
Núcleo
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| HCl de oxibutinina | 15,00 |
| Avicel PH 101 | 24,50 |
| Plasdone K30® | 10,00 |
| Polyox WSR | 180,00 |
| Dióxido de silicio | 3,00 |
| Estearilfumarato sódico | 6,00 |
| Vitamina E | 2,00 |
Recubrimiento
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Eudragit® L30D55 | 5,55 |
| Sílice ahumado | 2,20 |
| PEG 1450 | 1,10 |
| Citrato de trietilo | 0,55 |
| Sílice ahumado es dióxido de silicio hidrofílico disponible de Grace Chemicals | |
| El citrato de trietilo es un plastificador. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó el perfil de disolución (el medio
era 750 ml de tampón fosfato, pH 6,8, cesta a 100 rpm). Los
resultados fueron los siguientes:
| Tiempo (h) | % disuelto |
| 1 | 11 |
| 2 | 20 |
| 4 | 38 |
| 6 | 54 |
| 8 | 70 |
| 10 | 83 |
| 12 | 99 |
Claims (23)
1. Composición de liberación sostenida, que
comprende:
(a) un núcleo que comprende un ingrediente
activo seleccionado de entre el grupo que consiste en carbamazepina,
verapamil, nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem,
oxibutinina, dioxazocina, venlafaxina, captopril, enalapril y
fenofibrato; y
(b) un recubrimiento funcional que comprende,
basado en el peso del recubrimiento, entre 30% y 80% de un polímero
gastrorresistente y entre 10% y 40% de un dióxido de silicio
hidrofílico.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el polímero gastrorresistente se selecciona de entre el grupo
que consiste en ácidos poli(meta)acrílicos no curados,
celulosa y alquilcelulosa-ftalatos.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en
la que el recubrimiento funcional comprende además polietilenglicol,
presente en una cantidad comprendida entre 5% y 30% en peso, basado
en el peso total del recubrimiento funcional.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el recubrimiento funcional
representa entre 0,5% y 6% en peso del peso del núcleo.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el núcleo comprende entre 20% y
80% de ingrediente activo.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que el núcleo comprende gránulos
comprimidos.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un recubrimiento
intermedio.
8. Composición según la reivindicación 7, en la
que el recubrimiento intermedio comprende hidroxipropilmetilcelulosa
y polietilenglicol.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, que proporciona una liberación efectiva del
ingrediente activo durante un periodo de por lo menos 8 horas.
10. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica, que comprende la etapa de recubrir un
núcleo que comprende un ingrediente activo seleccionado de entre el
grupo que consiste en carbamazepina, verapamil, nifedipina,
felodipina, amlodipina, diltiazem, oxibutinina, doxazocina,
venlafaxina, captopril, enalapril y fenofibrato, con un
recubrimiento funcional, que comprende, basado en el peso del
recubrimiento, entre 30% y 80% de un polímero gastrorresistente y
entre 10% y 40% de un dióxido de silicio hidrofílico.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la composición es tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9.
12. Utilización de un recubrimiento funcional,
en la preparación de una composición de liberación sostenida,
comprendiendo el recubrimiento funcional, basado en el peso del
recubrimiento, entre 30% y 80% de un polímero gastrorresistente y
entre 10% y 40% de un dióxido de silicio hidrofílico para recubrir
un núcleo que comprende un ingrediente activo seleccionado de entre
el grupo que consiste en carbamazepinas, verapamil, nifedipina,
felodipina, amlodipina, diltiazem, oxibutinina, doxazocina,
venlafaxina, captopril, enalapril y fenofibrato.
13. Utilización según la reivindicación 12, en
la que el polímero gastrorresistente se selecciona de entre el
grupo que consiste en ácidos poli(meta)acrílicos no
curados, celulosa y alquilcelulosa-ftalatos.
14. Utilización según la reivindicación 12 ó 13,
en la que el recubrimiento funcional comprende además
polietilenglicol, presente en una cantidad comprendida entre 5% y
30% en peso, basado en el peso total del recubrimiento
funcional.
15. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14, en la que el recubrimiento funcional
representa entre 0,5% y 6% en peso del peso del núcleo.
16. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, en la que el núcleo comprende entre 20% y
80% de ingrediente activo.
17. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 16, en la que el núcleo comprende gránulos
comprimidos.
\newpage
18. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 17, en la que la composición comprende además
un recubrimiento intermedio.
19. Utilización según la reivindicación 18, en
la que el recubrimiento intermedio comprende
hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol.
20. Utilización de un recubrimiento funcional en
la preparación de una composición de liberación sostenida,
comprendiendo el recubrimiento funcional, basado en el peso del
recubrimiento, entre 30% y 80% de un polímero gastrorresistente que
comprende ácidos poli(meta)acrílicos no curados y
entre 10% y 40% de un dióxido de silicio hidrofílico, para recubrir
un núcleo que comprende un ingrediente activo seleccionado de entre
el grupo que consiste en carbamazepina, verapamil, nifedipina,
felodipina, amlodipina, diltiazem, oxibutinina, doxazocina,
venlafaxina, captopril, enalapril y fenofibrato.
21. Utilización según la reivindicación 20, en
la que el recubrimiento funcional comprende además polietilenglicol,
presente en una cantidad comprendida entre 5% y 30% en peso, basado
en el peso total del recubrimiento funcional.
22. Utilización de un recubrimiento funcional en
la preparación de una composición de liberación sostenida,
comprendiendo el recubrimiento funcional, basado en el peso del
recubrimiento, entre 30% y 80% de un polímero gastrorresistente que
comprende ácidos poli(meta)acrílicos no curados, entre
10% y 40% de un dióxido de silicio hidrofílico y entre 5% y 30% en
peso de polietilenglicol, para recubrir un núcleo que comprende
oxibutinina.
23. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 22, en la que la composición proporciona una
liberación efectiva del ingrediente activo durante un periodo de por
lo menos 8 horas.
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