DE60025632T2

DE60025632T2 - Thrombopoietin-mimetika

Info

Publication number: DE60025632T2
Application number: DE60025632T
Authority: DE
Inventors: I. Juan Audubon LUENGO; J. Kevin Norristown DUFFY
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1999-09-10
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2020-09-09
Also published as: JP2003508463A; ES2256038T3; AU7359400A; EP1213965A1; DE60025632D1; ATE315934T1; EP1213965B1; WO2001017349A1; AU770564B2; JP4488663B2; EP1213965A4

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Thrombopoetin-(TPO)-Mimetika und ihre Verwendung als Promotoren der Thrombopoese und Megakaryozytopoese.
Hintergrund der Erfindung
Megakaryozyten sind aus Knochenmark stammende Zellen, die verantwortlich für die Produktion von Blutplättchen im Kreislauf sind. Obwohl sie < 0,25 % der Knochenmarkzellen in den meisten Arten umfassen, haben sie mehr als das 10-fache des Volumens typischer Markzellen. Siehe Kuter et al., Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91:11104–11108 (1994). Megakaryozyten erfahren einen als Endomitose bekannten Prozeß, durch den sie ihre Kerne vervielfältigen, aber keine Zellteilung erfahren und dadurch zu polyploiden Zellen führen. Als Reaktion auf eine verringerte Blutplättchenzahl nimmt die Endomitoserate zu, höherploide Megakaryozyten werden gebildet, und die Anzahl von Megakaryozyten kann bis zu 3-fach zunehmen. Siehe Harker, J. Clin. Invest. 47:458–465 (1968). Im Gegensatz verringert sich die Endomitoserate als Reaktion auf eine erhöhte Blutplättchenzahl, niedrigerploide Megakaryozyten werden gebildet, und die Anzahl von Megakaryozyten kann um 50 % abnehmen.
Der genaue physiologische Rückkopplungsmechanismus, durch den die Masse von Blutplättchen im Kreislauf die Endomitoserate und Anzahl von Megakaryozyten aus dem Knochenmark reguliert, ist unbekannt. Es wird jetzt angenommen, daß der thrombopoetische Faktor im Kreislauf, der an der Vermittlung dieses Rückkopplungskreises beteiligt ist, Thrombopoetin (TPO) ist. Insbesondere wurde gezeigt, daß TPO der hauptsächliche humorale Regulator in Situationen ist, die Thrombozytopenie involvieren. Siehe z.B. Metcalf, Nature 369:519–520 (1994). Es wurde in mehreren Studien gezeigt, daß TPO die Blutplättchenzahlen erhöht, die Blutplättchengröße erhöht und die Isotopenaufnahme in Blutplättchen von Empfängertieren erhöht. Spezifisch wird angenommen, daß TPO die Megakaryozytopoese auf mehrere Weisen beeinflußt: (1) es produziert Zunahmen der Megakaryozytengröße und -anzahl; (2) es produziert eine Zunahme des DNA-Gehalts in Form von Polyploidie in Megakaryozyten; (3) es erhöht die Megakaryozyten-Endomitose; (4) es produziert eine erhöhte Reifung von Megakaryozyten; und (5) es produziert eine Zunahme des Prozentanteils von Vorläuferzellen in Form von kleinen Acetylcholinesterase-positiven Zellen im Knochenmark.
Weil Blutplättchen (Thrombozyten) notwendig für die Blutgerinnung sind und ein Patient, wenn ihre Zahlen sehr niedrig sind, einem Todesrisiko durch katastrophaler Blutung unterliegt, besitzt TPO potentielle nützliche Anwendung sowohl in der Diagnose als auch in der Behandlung von verschiedenen hämatologischen Störungen, zum Beispiel Krankheiten, die primär auf Blutplättchendefekten beruhen. Anhaltende klinische Versuche mit TPO haben gezeigt, daß TPO sicher an Patienten verabreicht werden kann. Zusätzlich haben kürzliche Studien eine Basis für die Projektion der Wirksamkeit der TPO-Therapie in der Behandlung von Thrombozytopenie und insbesondere Thrombozytopenie geliefert, die aus Chemotherapie, Strahlentherapie oder Knochenmarktransplantation als Behandlung für Krebs oder Lymphom resultiert. Siehe z.B. McDonald (1992), Am. J. Ped. Hematology/Oncology 14:8–21 (1992).
Das Gen, das TPO codiert, wurde kloniert und charakterisiert. Siehe Kuter et al., Proc. Natl. Anac. Sci. USA, 91:11104–11108 (1994); Barley et al., Cell 77:1117–1124 (1994); Kaushansky et al., Nature 369:568–571 (1994); Wendling et al., Nature 369:571–574 (1994); und Sauvage et al., Nature 369:533–538 (1994). Thrombopoetin ist ein Glycoprotein mit wenigstens zwei Formen scheinbarer Molekülmassen von 25 kDa und 31 kDa mit einer gemeinsamen N-terminalen Aminosäuresequenz. Siehe Bartley et al., Cell 77:1117–1124 (1994). Thrombopoetin scheint zwei besondere Regionen zu haben, die durch einen potentiellen Arg-Arg-Spaltort getrennt sind. Die Amino-terminale Region ist hochkonserviert im Menschen und in der Maus und besitzt eine gewisse Homologie mit Erythropoetin und Interferon-a und Interferon-b. Die Carboxy-terminale Region zeigt eine breite Artendivergenz.
Die DNA-Sequenzen und codierten Peptidsequenzen für den humanen TPO-Rezeptor (TPO-R; auch als c-mpl bekannt) wurden beschrieben. Siehe Vigon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5640–5644 (1992). TPO-R ist ein Mitglied der Hämatopoetin-Wachstumsfaktorrezeptorfamilie, einer Familie, die durch einen gemeinsamen strukturellen Aufbau der extrazellulären Domäne gekennzeichnet ist, einschließlich konservierter C-Reste im N-terminalen Teil und eines WSXWS-Motivs nahe der Transmembranregion. Siehe Bahan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6934–6938 (1990). Hinweise, daß dieser Rezeptor eine funktionelle Rolle in der Hämatopoese spielt, schließen Beobachtungen ein, daß seine Expression auf Milz, Knochenmark oder fötale Leber in Mäusen (siehe Souyri et al., Cell 63:1137–1147 (1990)) und auf Megakaryozyten, Blutplättchen und CD34⁺-Zellen in Menschen beschränkt ist (siehe Methia et al., Blood 82:1395–1401 (1993)). Ein weiterer Nachweis für TPO-R als Schlüsselregulator der Megakaryopoese ist die Tatsache, daß der Kontakt von CD34⁺-Zellen mit synthetischen Oligonukleotiden, die antisense zu TPO-R-RNA sind, signifikant das Auftreten von Megakaryozytenkolonien ohne Beeinflussung erythroider oder myeloider Koloniebildung hemmt. Einige Forscher postulieren, daß der Rezeptor als Homodimer funktioniert, ähnlich der Situation bei den Rezeptoren für G-CSF und Erythropoetin.
Die langsame Erholung des Blutplättchenniveaus bei Patienten, die an Throbozytopenie leiden, ist ein ernsthaftes Problem und hat zu Dringlichkeit bei der Suche nach einem Blutwachstumsfaktoragonisten geführt, der die Blutplättchenregeneration beschleunigen kann.
Es wäre wünschenswert, Verbindungen bereitzustellen, die die Behandlung von Thrombozytopenie durch Wirkung als TPO-Mimetikum erlauben.
WO 00/35446 A1, veröffentlicht am 22. Juni 2000, offenbart unter anderem 3-Hydroxy-4-[substituiertes-5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]azo-1-naphthalinsulfonsäuren und -naphthalincarbonsäuren als TPO-Mimetika und ihre Verwendung in der Behandlung von Thrombozytopenie. US 5,482,546 offenbart substituierte (5-Hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]azo-benzol-Verbindungen als Farbstoffe und Tinten, die für die Tintenstrahlverwendung geeignet sind. T. Kimura et al., FEBS Lett., 1998, 428, 250–254, offenbart ein Benzodiazepinon, das die Wirkung von Thrombopoetin über c-Mpl nachahmt.
Wie hier offenbart wird, wurde unerwartet festgestellt, daß bestimmte Hydroxy-1-azobenzol-Derivate wirksam als Agonisten des TPO-Rezeptors sind, sie sind wirksame TPO-Mimetika.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung betrifft ein Medikament zur Verwendung in der Therapie, hergestellt unter Verwendung einer und umfassend eine Verbindung der Formel (I):
worin:
R, R¹, R², R³ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_pOR⁴, -C(O)OR⁴, Nitro, Cyano, Halogen, Aryl, -S(O)_nR⁴, Cycloalkyl, -CONR⁵R⁶, Phosphonsäure, Sulfonsäure, Phosphinsäure und -SO₂NR⁵R⁶,
worin
p 0–6 ist;
n 0–2 ist;
R⁴ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, C_1-12-Aryl, substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl und substituiertes C_1-12-Aryl ist und
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und Aryl ausgewählt sind; oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring darstellen, der bis zu einem anderen Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt ist;
m 0–6 ist; und
R¹⁰ ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring ist, der 3 bis 16 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgenden besteht: Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, Alkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Cyano, Halogen, Hydroxy und Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkoxy, Acyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryloxy, Amino, Nitro, Cyano, Halogen und Hydroxy besteht; und
mit der Maßgabe, daß:
wenigstens eines aus R, R¹, R² und R³ Sulfonsäure, -C(O)OR⁴, Tetrazol, -CONR⁵R⁶, Phosphonsäure oder Phosphinsäure ist; worin R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben beschrieben sind;
und mit der Maßgabe, daß:
wenn R¹ Carbonsäure ist; R, R² und R³ Wasserstoff sind; und R⁹ Methyl ist; R¹⁰ nicht unsubstituiertes Phenyl ist.
Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (II):
worin:
R, R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_pOR⁴, -C(O)OR⁴, Nitro, Cyano, Halogen, Aryl, -S(O)_nR⁴, Cycloalkyl, -CONR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, Phosphonsäure, Sulfonsäure, Phosphinsäure und -SO₂NR⁵R⁶,
worin
p 0–6 ist;
n 0–2 ist;
R⁴ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, C_1-12-Aryl, substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl und substituiertes C_1-12-Aryl ist und
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und Aryl ausgewählt sind
oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring darstellen, der bis zu einem anderen Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt ist;
m 0–6 ist; und
AR ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring ist, der 3 bis 16 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgenden besteht: Alkyl, Aryl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Nitro, Cyano, Halogen, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)_nR⁴ und Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkoxy, Acyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Amino, N-Acylamino, Oxo, Hydroxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)_nR⁴, Aryloxy, Nitro, Cyano und Halogen besteht,
worin
R⁴ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, C_1-12-Aryl, substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl und substituiertes C_1-12-Aryl ist; und
R⁷ und R⁸ unabhängig Wasserstoff, Cycloalkyl, C_1-12-Aryl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes C_1-12-Aryl, Alkyl oder Alkyl sind, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkoxy, Acyloxy, Aryloxy, Amino, N-Acylamino, Oxo, Hydroxy, -C(O)OR⁴, -S(O)_nR⁴, -C(O)NR⁴R⁴, -S(O)₂NR⁴R⁴, Nitro, Cyano, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Halogen, C_1-12-Aryl und substituiertem C_1-12-Aryl besteht,
oder R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring darstellen, der bis zu einem anderen Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt ist,
worin R⁴ wie oben beschrieben ist und n 0–2 ist; und
pharmazeutisch akzeptabler Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon;
in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Thrombozytopenie.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch den Befund, daß die Verbindungen der Formel (II) aktiv als Agonisten des TPO-Rezeptors sind.
In einem weiteren Aspekt der Offenbarung werden neue Verfahren und neue Zwischenstufen bereitgestellt, die nützlich in der Herstellung der vorliegend erfundenen TPO-mimetischen Verbindungen sind.
Eingeschlossen in der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutischen Träger und Verbindungen umfassen, die nützlich in den Verfahren der Erfindung sind.
Auch nützlich sind Verfahren der Co-Verabreichung der vorliegend erfundenen TPO-mimetischen Verbindungen mit weiteren aktiven Bestandteilen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegenden Verbindungen, die als TPO-Mimetika wirken, werden durch die obige Formel (I) definiert.
Bevorzugt unter den Verbindungen der vorliegenden Formel (I) sind diejenigen, worin R¹ Carbonsäure oder Sulfonsäure ist; R, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Carbonsäure, C_1-12-Aryl, Sulfonsäure, Tetrazol, -CONR⁵R⁶, worin R⁵ und R⁶ wie in der obigen Formel (I) beschrieben sind, Phosphonsäure, Phosphinsäure, C_1-6-Alkoxy, Nitro, C_1-6-Alkyl und Halogen; m 0 ist; R⁹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen oder C_1-12-Aryl ist; und R¹⁰ ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring ist, der 3 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, C_1-12-Aryl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem C_1-12-Aryl, Aryloxy, Alkoxy, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Nitro, Cyano, Hydroxy und Halogen besteht; und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Besonders bevorzugt unter den vorliegenden Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R¹ Carbonsäure oder Sulfonsäure ist; R, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkoxy, Tetrazol, -CONR⁵R⁶, worin R⁵ und R⁶ wie in der obigen Formel (I) beschrieben sind, Phosphonsäure, Phosphinsäure, C_1-6-Alkyl und Halogen; m 0 ist; R⁹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen oder C_1-12-Aryl ist; und R¹⁰ Phenyl ist, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen und Hydroxy besteht; und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Die am meisten bevorzugten unter den vorliegenden Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R¹ Carbonsäure oder Sulfonsäure ist; R, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl und Halogen; m 0 ist; R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkoxy ist und R¹⁰ Phenyl ist, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl und Halogen besteht; und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) sind:
3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure;
4-{[1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
4-{[1-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
4-{[1-(3-Chlorphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
3-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-4-hydroxybenzoesäure;
3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure;
3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure;
3-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-2-hydroxybenzoesäure;
2-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
5-Chlor-3-{[1-(3,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-2-hydroxybenzolsulfonsäure;
3-tert-Butyl-4-{[1-(3,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
Methyl-3-hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoat und
4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Diese Offenbarung beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Thrombozytopenie, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer TPO-mimetischen Verbindung, die durch die obige Formel (II) definiert wird, an einen Patienten umfaßt, der dies benötigt.
Bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (II) sind diejenigen, worin R¹ Carbonsäure oder Sulfonsäure ist; R, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Carbonsäure, C_1-12-Aryl, Sulfonsäure, Tetrazol, -CONR⁵R⁶, worin R⁵ und R⁶ wie in der obigen Formel (II) beschrieben sind, Phosphonsäure, Phosphinsäure, C_1-6-Alkoxy, Nitro, C_1-6-Alkyl und Halogen; m 0 ist; und Ar ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring ist, der 3 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, C_1-12-Aryl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem C_1-12-Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyl, Amino, Nitro, Cyano und Halogen besteht; und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Besonders bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (II) sind diejenigen, worin R¹ Carbonsäure oder Sulfonsäure ist; R, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkoxy, Tetrazol, -CONR⁵R⁶, worin R⁵ und R⁶ wie in der obigen Formel (II) beschrieben sind, Phosphonsäure, Phosphinsäure, C_1-6-Alkyl und Halogen; m 0 ist; und AR ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring ist, der 3 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, C_1-12-Aryl, substituiertem C_1-12-Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Alkoxy, Amino und Halogen besteht; und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Die am meisten bevorzugten unter den Verbindungen der Formel (II) sind diejenigen, worin R¹ Carbonsäure oder Sulfonsäure ist; R, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl und Halogen; m 0 ist; und AR aus Naphthalin, Phenyl und Pyrazol ausgewählt ist und gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, C_1-12-Aryl, substituiertem C_1-12-Aryl, Hydroxy, Alkoxy und Halogen besteht; und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (II) sind:
3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure;
3-Hydroxy-4-[(5-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)azo]benzoesäure;
4-{[1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
4-{[1-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
4-{[1-(3-Chlorphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
3-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-4-hydroxybenzoesäure;
3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure;
3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure;
3-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-2-hydroxybenzoesäure;
2-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
5-Chlor-3-{[1-(3,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-2-hydroxybenzolsulfonsäure;
3-tert-Butyl-4-{[1-(3,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
Methyl-3-hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoat und
4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Verbindungen der Formel (I) sind in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eingeschlossen und werden in den Verfahren der Offenbarung verwendet.
Verbindungen der Formel (II) sind in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eingeschlossen und werden in den Verfahren der Offenbarung verwendet.
Mit dem Begriff "Aryl" wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, ist ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring gemeint, der 1 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls 1 bis 5 Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 1 ist, der aromatische Ring wenigstens 4 Heteroatome enthält, dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 2 ist, der aromatische Ring wenigstens 3 Heteroatome enthält, dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält.
Mit dem Begriff "C_1-12-Aryl" wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, ist Phenyl, Naphthalin, 3,4-Methylendioxyphenyl, Pyridin, Biphenyl, Chinolin, Pyrimidin, Chinazolin, Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol und Tetrazol gemeint.
Mit dem Begriff "substituiert" wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, ist gemeint, daß die betroffene chemische Einheit einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxyalkyl, Alkoxy, Acyloxy, Alkyl, Amino, N-Acetylamino, Hydroxy, -(CH₂)_gC(O)OR¹¹, -S(O)_nR¹², Nitro, Cyano, Halogen und Trifluormethyl besteht, worin g 0–6 ist, R¹¹ Wasserstoff oder Alkyl ist, n 0–2 ist und R¹² Wasserstoff oder Alkyl ist.
Mit dem Begriff "Alkoxy" wie hier verwendet ist -OAlkyl gemeint, worin Alkyl wie hier beschrieben ist, einschließlich -OCH₃ und -OC(CH₃)₂CH₃.
Mit dem Begriff "Cycloalkyl" wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, ist ein nicht-aromatisches, ungesättigtes oder gesättigtes, cyclisches oder polycyclisches C_3-12 gemeint.
Beispiele für Cycloalkyl und substituierte Cycloalkyl-Substituenten wie hier verwendet schließen Cyclohexyl, 4-Hydroxycyclohexyl, 2-Ethyl cyclohexyl, Propyl-4-methoxycyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl, 4-Carboxycyclohexyl und Cyclopentyl ein.
Mit dem Begriff "Acyloxy" wie hier verwendet ist -OC(O)-Alkyl gemeint, worin Alkyl wie hier beschrieben ist. Beispiele für Acyloxy-Substituenten wie hier verwendet schließen -OC(O)CH₃, -OC(O)CH(CH₃)₂ und -OC(O)(CH₂)₃CH₃ ein.
Mit dem Begriff "N-Acylamino" wie hier verwendet ist -N(H)C(O)-Alkyl gemeint, worin Alkyl wie hier beschrieben ist. Beispiele für N-Acylamino-Substituenten wie hier verwendet schließen N(H)C(O)CH₃, -N(H)C(O)CH(CH₃)₂ und -N(H)C(O)(CH₂)₃CH₃ ein.
Mit dem Begriff "Aryloxy" wie hier verwendet ist -OC_6-12-Aryl gemeint, worin C_6-12-Aryl Phenyl, Naphthyl, 3,4-Methylendioxyphenyl oder Biphenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Hydroxy, -(CH₂)_gC(O)OR¹¹, -S(O)_nR₁₂, Nitro, Cyano und Halogen besteht, worin g 0–6 ist, R¹¹ Wasserstoff oder Alkyl ist, n 0–2 ist und R¹² Wasserstoff oder Alkyl ist. Beispiele für Aryloxy-Substituenten wie hier verwendet schließen Phenoxy, 4-Fluorphenyloxy und Biphenyloxy ein.
Mit dem Begriff "Heteroatom" wie hier verwendet ist Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel gemeint.
Mit dem Begriff "Halogen" wie hier verwendet ist ein Substituent gemeint, der aus Bromid, Iodid, Chlorid und Fluorid ausgewählt ist.
Mit dem Begriff "Alkyl" und Derivaten davon und in allen Kohlenstoffketten wie hier verwendet ist eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette gemeint, und die Kohlenstoffkette wird, wenn nicht anders definiert, 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für Alkyl-Substituenten wie hier verwendet schließen -CH₃, -CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -(CH₂)₃-CH₃, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-CH₂-CH₃, -CH=CH₂ und -C=C-CH₃ ein.
Mit dem Begriff "Behandeln" und Derivaten davon wie hier verwendet ist die prophylaktische oder therapeutische Therapie gemeint.
Alle in dieser Beschreibung aufgeführten Veröffentlichungen, die ohne Beschränkung Patente und Patentanmeldungen einschließen, werden hier durch Verweis eingeführt, als ob sie vollständig wiedergegeben wären.
Verbindungen der Formel (II) sind in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eingeschlossen und werden in den Verfahren der Offenbarung verwendet. Wenn eine -COOH oder -OH-Gruppe vorhanden ist, können pharmazeutisch akzeptable Ester eingesetzt werden, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Pivaloyloxymethyl und dgl. für -COOH, und Acetat, Maleat und dgl. für -OH, und diejenigen Ester, die fachbekannt zur Modifizierung der Löslichkeits- oder Hydrolyseeigenschaften zur Verwendung als Prodrug-Formulierungen oder Formulierungen mit anhaltender Freisetzung sind.
Die neuen Verbindungen der Formel (II) werden wie in den nachfolgenden Schemata I und II gezeigt oder durch analoge Verfahren hergestellt, worin R, R¹, R², R³, AR und m wie in Formel (II) definiert sind und vorausgesetzt, daß die Substituenten "R" und m und AR keinen solchen Substituenten einschließen, der die Verfahren der Schemata I und II unbrauchbar macht. Alle Ausgangsstoffe sind kommerziell erhältlich oder werden leicht aus kommerziell erhältlichen Ausgangsstoffen durch die Fachleute hergestellt.
Schema I

i) 4-Amino-1-benzolsulfonsäure, NaNO₂, NaHCO₃, Wasser; ii) NaHSO₃, Wasser; iii) NaNO₂, HCl, Wasser; iv) AR, NaHCO₃, Wasser.

Schema I umreißt die Bildung von Verbindungen der Formel (II). Wie in Schema I verwendet, wird die Diazo-Verbindung (b) aus der freien Hydroxybenzol-Verbindung (a) durch Behandeln von (a) mit 4-Benzoldiazoniumsulfat in Gegenwart einer geeigneten Base, bevorzugt Natriumhydrogencarbonat, hergestellt. Reduktion der Verbindung (b) mit Natriumhydrogensulfit in Wasser lieferte die 2-Aminohydroxybenzol-Verbindung (c). Verbindung (c) wird durch Reaktion mit Natriumnitrit und einer geeigneten Säure wie Salpetersäure, Schwefelsäure oder bevorzugt Salzsäure in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittel wie Wasser oder bevorzugt einer Ethanol-Wasser-Mischung zur Herstellung der Diazonium-Verbindung (d) diazotiert. Verbindung (e) wird durch Umsetzen von Verbindung (d) in einer Kupplungsreaktion mit einer geeigneten Aryl-Spezies in Gegenwart einer Base, bevorzugt Natriumhydrogencarbonat, oder eine Säure, bevorzugt Salzsäure, hergestellt.
Schema II

i) NaNO₂, HCl, Wasser, dann SnCl₂, Wasser; ii) AcOH, Wärme

Schema II umreißt die Bildung von Pyrazolen zur Verwendung in Schema I. Ein Amin wie 4-Methylanilin, Verbindung (f), wird durch Wirkung von Natriumnitrit und einer geeigneten Säure sie Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittelsystem wie Wasser oder Ethanol-Wasser-Mischungen diazotiert und dann in situ durch Zinnchlorid reduziert, um das Hydrazin zu liefern, Verbindung (g). Das Hydrazin wird dann mit einem beta-Ketoester wie Ethylacetoacetat, Verbindung (h), in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol bei einer geeigneten Temperatur, typischerweise 0–100°C, kondensiert, um das entsprechende Pyrazol zu ergeben, Verbindung (I) wie hier beschrieben.
Die Behandlung von Thrombozytopenie wie hier beschrieben wird durch Steigerung der Produktion von Blutplättchen erreicht.
Mit dem Begriff "Co-Verabreichung" und Derivaten davon wie hier verwendet ist entweder die simultane Verabreichung oder jede Weise einer separaten aufeinanderfolgenden Verabreichung einer TPO-mimetischen Verbindung wie hier beschrieben und eines weiteren aktiven Bestandteils oder weiterer aktiver Bestandteile gemeint, die zur Behandlung von Thrombozytopenie bekannt sind, einschließlich Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie und Knochenmarktransplantation und anderer Zustände mit rückläufiger Blutplättchenproduktion. Falls die Verabreichung nicht simultan ist, werden die Verbindungen bevorzugt in einer zeitlichen Nähe zueinander verabreicht. Außerdem macht es nicht aus, ob die Verbindungen in der gleichen Arzneiform verabreicht werden, zum Beispiel kann eine Verbindung topisch verabreicht werden und eine andere Verbindung kann oral verabreicht werden.
Weil die pharmazeutisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung aktiv als TPO-Mimetika sind, weisen sie einen therapeutischen Nutzen in der Behandlung von Thrombozytopenie und anderen Zuständen mit rückläufiger Blutplättchenproduktion auf.
Bei der Bestimmung der Wirksamkeit als TPO-Mimetika wurden die folgenden Tests eingesetzt:
Luciferasetest
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf Wirksamkeit als Mimetika des TPO-Rezeptors in einem Luciferasetest untersucht, wie beschrieben in Lamb et al., Nucleic Acids Research 23:3283–3289 (1995) und Seidel et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:3041–3045 (1995), indem die darin verwendeten HepG2-Zellen durch eine auf TPO ansprechende BaF3-Zellinie (Vigon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5640–5644) ersetzt wurden. Die murinen BaF3-Zellen exprimieren TPO-Rezeptoren und stimmen eng mit dem Muster der STAT-Aktivierung (Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription) überein, die in primären murinen und humanen Knochenmarkzellen beobachtet wird.
Einige der am meisten bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung waren auch aktiv in einem in-vitro-Proliferationstest unter Verwendung der murinen 32D-mpl-Zellinie (T.D. Bartley et al., Cell, 1994, 77, 1117–1124). 32D-mpl-Zellen exprimieren TPO-R, und ihr Überleben hängt von der Gegenwart von TPO ab. In gleicher Weise waren einige der am meisten bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung auch positiv in der Stimulierung der Reifung von Megakaryozyten aus humanen Knochenmarkzellen. In diesem Test wurden gereinigte humane CD34⁺-Vorläuferzellen in Flüssigkultur mit Testverbindungen für 10 Tage inkubiert, und die Anzahl der Zellen, die das Transmembranglycoprotein CD41 (gpIIb), einen Megakaryozytenmarker, exprimieren, wurde dann durch Durchflußzytometrie gemessen (siehe S.W. Cwirla et al. Science, 1997, 276, 1696–1699).
Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen im Umfang dieser Erfindung sind nützlich als TPO-Mimetika in Säugetieren, einschließlich Menschen, die dies benötigen.
Einige der bevorzugten Verbindungen im Umfang der Erfindung zeigten Aktivierung von ca. 4 bis 100 % der Kontrolle bei einer Konzentration von 0,1–10 μM im Luciferasetest. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung förderten auch die Proliferation von 32D-mpl-Zellen bei einer Konzentration von 0,1 bis 100 μM. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung zeigten auch Aktivität im CD41-Megakaryozytentest bei einer Konzentration von 0,1 bis 30 μM.
Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zur Behandlung von Thrombozytopenie und anderen Zuständen mit rückläufiger Blutplättchenproduktion verwendet werden, welche das Verabreichen einer Verbindung der Formel (II) wie oben definiert und pharmazeutisch akzeptabler Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon in einer zur Steigerung der Blutplättchenproduktion wirksamen Menge umfaßt. Die Verbindungen der Formel (II) können auch in einem Verfahren zur Behandlung der oben angegebenen Krankheitszustände wegen ihrer nachgewiesenen Fähigkeit zur Wirkung als TPO-Mimetika verwendet werden. Der Wirkstoff kann an einen Patienten, der dies benötigt, auf jedem herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, der ohne Beschränkung die intravenöse, intramuskuläre, orale, subkutane, intradermale und parenterale Verabreichung einschließt.
Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in zweckmäßigen Arzneiformen wie Kapseln, Tabletten oder injizierbaren Zubereitungen aufgenommen. Feste oder flüssige pharmazeutische Träger werden eingesetzt. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Calciumsulfatdihydrat, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure ein. Flüssige Träger schließen Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Kochsalzlösung und Wasser ein. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel jeden Stoff zur anhaltenden Freisetzung einschließen, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs. Die Menge des festen Trägers variiert stark, aber wird bevorzugt ca. 25 mg bis ca. 1 g pro Dosierungseinheit sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie zum Beispiel einer Ampulle, oder einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen werden unter Befolgen herkömmlicher Techniken für einen pharmazeutischen Chemiker hergestellt, die das Vermischen, Granulieren und, nach Bedarf, Verpressen für Tablettenformen oder das Vermischen, Einfüllen oder Auflösen der Bestandteile nach Bedarf beinhalten, um die gewünschten oralen oder parenteralen Produkte zu ergeben.
Dosen der vorliegend erfundenen pharmazeutisch aktiven Verbindungen in einer pharmazeutischen Dosierungseinheit wie oben beschrieben werden eine wirksame, nicht-toxische Menge sein, bevorzugt ausgewählt aus dem Bereich von 0,001–100 mg/kg aktiver Verbindung, bevorzugt 0,001–50 mg/kg. Bei der Behandlung eines menschlichen Patienten, der ein TPO-Mimetikum benötigt, wird die ausgewählte Dosis bevorzugt 1- bis 6-mal täglich verabreicht, oral oder parenteral. Bevorzugte Formen der parenteralen Verabreichung schließen topisch, rektal, transdermal, durch Injektion und kontinuierlich durch Infusion ein. Orale Dosierungseinheiten für die humane Verabreichung enthalten bevorzugt 0,05 bis 3500 mg der aktiven Verbindung. Die orale Verabreichung, die niedrigere Dosierungen verwendet, ist bevorzugt. Die parenterale Verabreichung bei hohen Dosierungen kann jedoch auch verwendet werden, wenn sie sicher und zweckmäßig für den Patienten ist.
Optimale Dosierung zur Verabreichung können leicht durch die Fachleute bestimmt werden und werden mit dem besonderen verwendeten TPO-Mimetikum, der Konzentration der Zubereitung, dem Verabreichungsmodus und dem Fortschreiten des Krankheitszustands variieren. Zusätzliche Faktoren, die von dem besonderen behandelten Patienten abhängen, werden zu einer Notwendigkeit zur Einstellung der Dosierungen führen, einschließlich Patientenalter, -gewicht, -ernährung und Verabreichungszeit.
Das in dieser Offenbarung zur Induzierung von TPO-mimetischer Aktivität in Säugetieren, einschließlich Menschen, verwendbare Verfahren umfaßt die Verabreichung einer wirksamen TPO-mimetischen Menge einer pharmazeutisch aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Patienten, der einer solchen Aktivität bedarf.
Die Erfindung sieht auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (II) in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als TPO-Mimetikum vor.
Die Erfindung sieht auch die Verwendung der Formel (II) in der Herstellung eines Medikaments zur der Verwendung in der Therapie vor, zum Beispiel als TPO-Mimetikum.
Die Erfindung sieht auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (II) in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung an ein Säugetier und zur Steigerung der Blutplättchenproduktion in dem Säugetier vor, worin das Säugetier (z.B. Mensch) eine gesteigerte Blutplättchenproduktion benötigt.
Die Erfindung sieht auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (II) in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Thrombozytopenie vor.
Die Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als TPO-Mimetikum vor, die eine Verbindung der Formel (II) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
Die Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von Thrombozytopenie vor, die eine Verbindung der Formel (II) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
Die Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Steigerung der Blutplättchenproduktion vor, die eine Verbindung der Formel (II) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
Keine inakzeptablen toxikologischen Wirkungen werden erwartet, wenn Verbindungen der Erfindung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
Zusätzlich können die pharmazeutisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit weiteren aktiven Bestandteilen co-verabreicht werden, zum Beispiel mit anderen Verbindungen, die zur Behandlung von Thrombozytopenie bekannt sind, einschließlich Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie und Knochenmarktransplantation und anderer Zustände mit rückläufiger Blutplättchenproduktion, oder mit Verbindungen, von denen bekannt ist, daß sie einen Nutzen bei kombinierter Verwendung mit einem TPO-Mimetikum haben.
Erwogene Äquivalente – Der Durchschnittsfachmann wird erkennen, daß die Verbindungen der Formel (I) und (II) auch in tautomeren Formen existieren können, worin die Doppelbindung, die zwischen den zwei Stickstoffatomen gezogen ist, zwischen dem unteren Stickstoffatom und dem AR-Sub stituenten besteht. Tautomere Formen der Verbindungen der Formel (I) und (II) werden exemplarisch durch die folgende Formel (III) dargestellt:
worin die "R"-Gruppen wie oben definiert sind. Alle solche Verbindungen sind im Umfang der Erfindung eingeschlossen und inhärent in der Definition der Verbindungen der Formeln (I) und (II) eingeschlossen.
Ohne weitere Ausführungen wird angenommen, daß ein Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Ausmaß nutzen kann. Die folgenden Beispiele sollen deshalb als bloß illustrativ und nicht als Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise aufgefaßt werden.
Experimentelle Einzelheiten
Beispiel 1
Herstellung von 3-Hydroxy-4-{(5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure
Eine Lösung aus 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure (0,77 g, 0,005 mol) in 1N wäßriger Salzsäure (15,0 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und langsam mit einer Lösung aus Natriumnitrit (0,38 g; 0,0055 mol) in Wasser (5,0 ml) behandelt. Nach der Zugabe wurde die Lösung bei 0°C für 10 min gerührt, dann wurde 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on (0,94 mg; 0,005 mol) in einer Portion hinzugegeben. Ethanol (15,0 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, bis der pH der Lösung 8 war (ca. 10 ml benötigt). Die rote Lösung wurde dann bei Raumtemperatur für 16 h gerührt.
Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff in 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid (50,0 ml) gelöst. Die rote Lösung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, dann mit 6N wäßriger Salzsäure angesäuert und filtriert, um die Titelverbindung als roten Feststoff zu ergeben (1,67 g; 95 %).
MS(ES) m/z 351 [M – H].
Beispiel 2
Herstellung von 3-Hydroxy-4-[(5-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)azo]benzoesäure
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on durch 3-Methyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-on ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als roter Feststoff hergestellt.
MS(ES) m/z 351 [M – H].
Beispiel 3
Herstellung von 4-{[1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure
a) 4-Benzyloxyphenylhydrazin
Eine Lösung aus 4-Benzyloxyanilinhydrochlorid (11,3 g, 0,048 mol) in konzentrierter Salzsäure (40,0 ml) wurde auf 0° abgekühlt und dann mit einer Lösung aus Natriumnitrit (3,28 g, 0,048 mol) in Wasser (20,0 ml) tropfenweise behandelt. Die Mischung wurde bei 0° für weitere 10 min gerührt und dann in eine kalte (–10°) Lösung aus Zinndichloridhydrat (40,0 g, 0,18 mol) in konzentrierter Salzsäure (40,0 ml) gegossen. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur unter Rühren für 1 h erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, Ethylacetat (1 l) wurde hinzugegeben und die Mischung filtriert, um unerwünschte Zinnreste zu entfernen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern (6,9 g, 67 %). Smp. 105–107°.
b) 1-(4-Benzyloxyphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on
Eine Lösung aus der Verbindung aus Beispiel 3a) (2,6 g, 0,012 mol) und Ethylacetoacetat (1,6 ml, 0,012 mol) in Eisessig (50,0 ml) wurde für 24 h gerührt und auf 100° erwärmt.
Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Produkt durch Chromatographie (Kieselgel, 50 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde (2,0 g; 60 %).
MS(ES) m/z 281 [M + H].
c) 4-{[1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on durch 1-(4-Benzyloxyphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on ersetzt wurde, und gefolgt von Chromatographie (Kieselgel, 10 % Methanol/Ethylacetat), wurde die Titelverbindung als braunes Pulver hergestellt (19 %). Smp. = 258–260°C (Zersetzung).
Analyse (C₂₄H₂₀N₄O₅·CH₃OH) berechnet: C, 63,00; H, 5,08; N, 11,76
gefunden: C, 63,17; H, 4,64; N, 11,47.
Beispiel 4
Herstellung von 4-{[1-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on durch 1-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als roter Feststoff hergestellt.
MS(ES) m/z 371 [M – H].
Beispiel 5
Herstellung von 4-{[1-(3-Chlorphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure
Unter Befolgen des Verfahren aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on gegen 1-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als roter Feststoff hergestellt.
MS(ES) m/z 371, 373 [M – H].
Beispiel 6
Herstellung von 4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure
a) 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-phenyl-3-pyrazolin-5-on
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 3b), außer daß 4-Benzyloxyphenylhydrazin durch 3,4-Dimethylphenylhydrazin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (16,0 g, 61 %).
MS(ES) m/z 265 [M – H].
b) 4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on durch 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff hergestellt (1,5 g, 82 %).
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ:13,5 (br s, 1H), 11,0 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,61 (dd, J=8,2 und 2,1Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,20 (d, J=8,2Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Beispiel 7
Herstellung von 3-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-4-hydroxybenzoesäure
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on durch 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on und 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure durch 3-Amino-4-hydroxybenzoesäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff hergestellt (1,5 g, 82 %).
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 13,5 (br s, 1H), 11,7 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,69–7,59 (m, 3H), 7,17 (d, j=8,4Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,5Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Beispiel 8
Herstellung von 3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure
a) 1-(3-Methylphenyl)-3-phenyl-3-pyrazolin-5-on
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 3b), außer daß 4-Benzyloxyphenylhydrazin durch 3-Dimethylphenylhydrazin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (2,8 g, 90 %).
MS(ES) m/z 189 [M + H].
b) 3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on durch 1-(3-Methylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff hergestellt (0,87 g; 50 %).
MS(ES) m/z 353 [M + H].
Beispiel 9
Herstellung von 3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)azo}benzoesäure
a) 3-Phenyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-3-pyrazolin-5-on
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 3b), außer daß 4-Benzyloxyphenylhydrazin durch 4-Trifluormethylphenylhydrazin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (3,3 g; 92 %).
MS(ES) m/z 243 [M + H].
b) 3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on durch 3-Phenyl-1-(4-trifluormethyl phenyl)-3-pyrazolin-5-on ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff hergestellt (0,86 g; 35 %).
MS(ES) m/z 407 [M + H].
Beispiel 10
Herstellung von 3-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-2-hydroxybenzoesäure
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on durch 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on und 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure durch 3-Amino-2-hydroxybenzoesäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff hergestellt (0,40 g, 32 %).
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,83 (m, 2H), 7,59 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,87Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,60 (t, J=7,8Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Beispiel 11
Herstellung von 5-Chlor-1-{[1-(3,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-2-hydroxybenzolsulfonsäure
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on durch 1-(3,4-Dimethyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on und 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure durch 3-Amino-5-chlor-2-hydroxybenzolsulfonsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als roter Feststoff hergestellt (0,74 g, 34 %). Smp. 240°C (Zersetzung).
MS(ES) m/z 437, 435 [M – H].
Beispiel 12
Herstellung von 4-{[3-tert-Butyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]azo]-3-hydroxybenzoesäure
a) 3-tert-Butyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-3-pyrazolin-5-on
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 3b), außer daß 4-Benzyloxyphenylhydrazin durch 3,4-Dimethylphenylhydrazin und Ethylacetoacetat durch Ethyl-tert-butylacetat ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (25,1 g; 99 %).
MS(ES) m/z 245 [M + H].
b) 4-{[3-tert-Butyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on durch 3-tert-Butyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-3-pyrazolin-5-on ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff hergestellt (0,71 g; 70 %).
MS(ES) m/z 409 [M + H].
Beispiel 13
Herstellung von 4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure
a) 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-phenyl-3-pyrazolin-5-on
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 3b), außer daß 4-Benzyloxyphenylhydrazin durch 3,4-Dimethylphenylhydrazin und Ethylacetoacetat durch Ethylbenzoylacetat ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (16,0 g, 61 %).
MS(ES) m/z 265 [M + H].
b) 4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on durch 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-phenyl-3-pyrazolin-5-on ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als roter Feststoff hergestellt (1,0 g, 78 %).
MS(ES) m/z 429 [M + H].
Beispiel 14
Herstellung von Methyl-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoat
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on durch 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on und 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure durch Methyl-4-amino-3-hydroxybenzoat ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als roter Feststoff hergestellt (0,059 g, 10 %).
MS(ES) m/z 367 [M + H].
Beispiel 15
Herstellung von 4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoat
Unter Befolgen des Verfahrens aus Beispiel 1, außer daß 3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-3-pyrazolin-5-on durch 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff hergestellt (0,895 g, 45 %).
MS(ES) m/z 395 [M + H].
Analyse (C₂₁H₂₂N₄O₄) berechnet: C, 63,95; H, 5,62; N, 14,20
gefunden: C, 63,65; H, 5,75; N, 13,83.
Beispiel 16 – Kapselzusammensetzung
Eine orale Arzneiform zur Verabreichung eines vorliegend erfundenen Agonisten des TPO-Rezeptors wird durch Füllen einer standardmäßigen zweiteiligen Hartgelatinekapsel mit den Bestandteilen in den in der nachfolgenden Tabelle 2 gezeigten Anteilen hergestellt. Tabelle I

Bestandteile Mengen

3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure (Verbindung 1) 25 mg

Lactose 55 mg

Talkum 16 mg

Magnesiumstearat 4 mg
Beispiel 17 – Injizierbare parenterale Zusammensetzung
Eine injizierbare Form zur Verabreichung eines vorliegend erfundenen Agonisten des TPO-Rezeptors wird durch Rühren von 1,5 Gew.% 4-{[1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure-Mononatriumsalz (Verbindung 2) in 10 Vol.-% Propylenglykol in Wasser hergestellt.
Beispiel 18 – Tablettenzusammensetzung

Saccharose, Calciumsulfatdihydrat und ein vorliegend erfundener Agonist des TPO-Rezeptors wie in der nachfolgenden Tabelle II gezeigt werden in den gezeigten Anteilen mit einer 10%igen Gelatinelösung vermischt und granuliert. Die feuchten Granalien werden gesiebt, getrocknet, mit Stärke, Talkum und Stearinsäure vermischt, gesiebt und zu einer Tablettee verpreßt. Tabelle II

Bestandteile	Mengen
4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure (Verbindung 6)	20 mg
Calciumsulfatdihydrat	30 mg
Saccharose	4 mg
Stärke	2 mg
Talkum	1 mg
Stearinsäure	0,5 mg

Bevorzugt unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
3-Hydroxy-4-{(5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-azo}benzoesäure;
4-{[1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure;
3-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)azo}-2-hydroxybenzoesäure; und
4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)azo}-3-hydroxybenzoesäure.
Die Verbindung 4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure zeigte eine Aktivität von EC₅₀ = 1,8 μM, 50 % TPO im obigen Luciferasetest.
Obwohl die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung oben veranschaulicht werden, versteht es sich, daß die Erfindung nicht auf die hier offenbarten genauen Anweisungen beschränkt ist und daß das Recht an allen Modifikationen, die in den Umfang der folgenden Ansprüche fallen, vorbehalten wird.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (II)
worin: R, R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_pOR⁴, -C(O)OR⁴, Nitro, Cyano, Halogen, Aryl, -S(O)_nR⁴, Cycloalkyl, -CONR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, Phosphonsäure, Sulfonsäure, Phosphinsäure und -SO₂NR⁵R⁶, worin p 0–6 ist; n 0–2 ist; R⁴ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, C_1-12-Aryl, substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl und substituiertes C_1-12-Aryl ist und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und Aryl ausgewählt sind oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring darstellen, der bis zu einem anderen Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt ist; m 0–6 ist; und AR ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring ist, der 3 bis 16 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgenden besteht: Alkyl, Aryl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Nitro, Cyano, Halogen, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)_nR⁴ und Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkoxy, Acyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Amino, N-Acylamino, Oxo, Hydroxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)_nR⁴, Aryloxy, Nitro, Cyano und Halogen besteht, worin R⁴ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, C_1-12-Aryl, substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl und substituiertes C_1-12-Aryl ist; und R⁷ und R⁸ unabhängig Wasserstoff, Cycloalkyl, C_1-12-Aryl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes C_1-12-Aryl, Alkyl oder Alkyl sind, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkoxy, Acyloxy, Aryloxy, Amino, N-Acylamino, Oxo, Hydroxy, -C(O)OR⁴, -S(O)_nR⁴, -C(O)NR⁴R⁴, -S(O)₂NR⁴R⁴, Nitro, Cyano, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Halogen, C_1-12-Aryl und substituiertem C_1-12-Aryl besteht, oder R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring darstellen, der bis zu einem anderen Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt ist, worin R⁴ wie oben beschrieben ist und n 0–2 ist; und pharmazeutisch akzeptabler Salze, Hydrat, Solvate und Ester davon; und worin: mit dem Begriff "Aryl", wenn nicht anders definiert, ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring gemeint ist, der 1 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls 1 bis 5 Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 1 ist, der aromatische Ring wenigstens 4 Heteroatome enthält, dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 2 ist, der aromatische Ring wenigstens 3 Heteroatome enthält, dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält; mit dem Begriff "C_1-12-Aryl", wenn nicht anders definiert, Phenyl, Naphthalin, 3,4-Methylendioxyphenyl, Pyridin, Biphenyl, Chinolin, Pyrimidin, Chinazolin, Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol und Tetrazol gemeint ist; mit dem Begriff "substituiert", wenn nicht anders definiert, gemeint ist, daß die betroffene chemische Einheit einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxyalkyl, Alkoxy, Acyloxy, Alkyl, Amino, N-Acylamino, Hydroxy, -(CH₂)_gC(O)OR¹¹, -S(O)_nR¹², Nitro, Cyano, Halogen und Trifluormethyl besteht, worin g 0–6 ist, R¹¹ Wasserstoff oder Alkyl ist, n 0–2 ist und R¹² Wasserstoff oder Alkyl ist; mit dem Begriff "Alkoxy" -OAlkyl gemeint ist, worin Alkyl wie hier beschrieben ist; mit dem Begriff "Cycloalkyl", wenn nicht anders definiert, ein nichtaromatisches, ungesättigtes oder gesättigtes, cyclisches oder polycyclisches C_3-12 gemeint ist; mit dem Begriff "Acyloxy" -OC(O)-Alkyl gemeint ist, worin Alkyl wie hier beschrieben ist; mit dem Begriff "N-Acylamino" -N(H)C(O)-Alkyl gemeint ist, worin Alkyl wie hier beschrieben ist; mit dem Begriff "Aryloxy" -OC_6-12-Aryl gemeint ist, worin C_6-12-Aryl Phenyl, Naphthyl, 3,4-Methylendioxyphenyl oder Biphenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Hydroxy, -(CH₂)_gC(O)OR¹¹, -S(O)_nR¹², Nitro, Cyano und Halogen besteht, worin g 0–6 ist, R¹¹ Wasserstoff oder Alkyl ist, n 0–2 ist und R¹² Wasserstoff oder Alkyl ist; mit dem Begriff "Heteroatom" Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel gemeint ist; mit dem Begriff "Halogen" ein Substituent gemeint ist, der aus Bromid, Iodid, Chlorid und Fluorid ausgewählt ist; und mit dem Begriff "Alkyl" und Derivaten davon und in allen Kohlenstoffketten wie hier verwendet eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette gemeint ist und die Kohlenstoffkette, wenn nicht anders definiert, 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten wird; in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Thrombozytopenie.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin in der Verbindung der Formel (II) R¹ Carbonsäure oder Sulfonsäure ist; R, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkoxy, Tetrazol, -CONR⁵R⁶, Phosphonsäure, Phosphinsäure, C_1-6-Alkyl und Halogen; m 0 ist; und AR ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring ist, der 3 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, C_1-12-Aryl, substituiertem C_1-12-Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Alkoxy, Amino und Halogen besteht.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin in der Verbindung der Formel (II) R¹ Carbonsäure oder Sulfonsäure ist; R, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl und Halogen; m 0 ist; und AR aus Naphthalin, Phenyl und Pyrazol ausgewählt ist und gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, C_1-12-Aryl, substituiertem C_1-12-Aryl, Hydroxy, Alkoxy und Halogen besteht.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin in der Verbindung der Formel (II) R¹ Carbonsäure oder Sulfonsäure ist; R, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl und Halogen; m 0 ist; und AR Pyrazol ist, das gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, C_1-12-Aryl, substituiertem C_1-12-Aryl, Hydroxy, Alkoxy und Halogen besteht.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus 3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure; 3-Hydroxy-4-[(5-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)azo]benzoesäure; 4-{[1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 4-{[1-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 4-{[1-(3-Chlorphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 3-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-4-hydroxybenzoesäure; 3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure; 3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure; 3-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-2-hydroxybenzoesäure; 2-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 5-Chlor-3-{[1-(3,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-2-hydroxybenzolsulfonsäure; 3-tert-Butyl-4-{[1-(3,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; Methyl-3-hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoat und 4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Hydraten, Solvaten und Estern davon.
Verwendung einer Verbindung der Formel (II) wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert in der Herstellung eines Medikaments, worin das Medikament zur Verwendung in der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung an ein Säugetier und in der Steigerung der Blutplättchenproduktion im Säugetier ist, und worin das Säugetier, einschließlich Mensch, eine gesteigerte Blutplättchenproduktion benötigt.
Verwendung einer Verbindung der Formel (II) wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beschrieben in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung an einen und zur Förderung ("Agonisieren") des TPO-Rezeptors in einem Patienten.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von Thrombozytopenie, die eine Verbindung der Formel (II) wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Verabreichung an ein und Steigerung der Blutplättchenproduktion in einem Säugetier, einschließlich Mensch, das eine gesteigerte Blutplättchenproduktion benötigt, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (II) wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beschrieben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
Verwendung oder Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Medikament oder die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung ist.
Verwendung oder Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Medikament oder die Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung ist.
Medikament zur Verwendung in der Therapie, hergestellt unter Verwendung einer und umfassend eine Verbindung, die durch die folgende Formel (I) dargestellt wird:
worin: R, R¹, R², R³ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_pOR⁴, -C(O)OR⁴, Nitro, Cyano, Halogen, Aryl, -S(O)_nR⁴, Cycloalkyl, -CONR⁵R⁶, Phosphonsäure, Sulfonsäure, Phosphinsäure und -SO₂NR⁵R⁶, worin p 0–6 ist; n 0–2 ist; R⁴ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, C_1-12-Aryl, substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl und substituiertes C_1-12-Aryl ist und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und Aryl ausgewählt sind oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring darstellen, der bis zu einem anderen Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt ist; m 0–6 ist; und R¹⁰ ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring ist, der 3 bis 16 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffe 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgenden besteht: Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, Alkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Cyano, Halogen, Hydroxy und Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkoxy, Acyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryloxy, Amino, Nitro, Cyano, Halogen und Hydroxy besteht; und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon; und worin: mit dem Begriff "Aryl", wenn nicht anders definiert, ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring gemeint ist, der 1 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls 1 bis 5 Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 1 ist, der aromatische Ring wenigstens 4 Heteroatome enthält, dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 2 ist, der aromatische Ring wenigstens 3 Heteroatome enthält, dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält; mit dem Begriff "C_1-12-Aryl", wenn nicht anders definiert, Phenyl, Naphthalin, 3,4-Methylendioxyphenyl, Pyridin, Biphenyl, Chinolin, Pyrimidin, Chinazolin, Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol und Tetrazol gemeint ist; mit dem Begriff "substituiert", wenn nicht anders definiert, gemeint ist, daß die betroffene chemische Einheit einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxyalkyl, Alkoxy, Acyloxy, Alkyl, Amino, N-Acylamino, Hydroxy, -(CH₂)_gC(O)OR¹¹, -S(O)_nR¹², Nitro, Cyano, Halogen und Trifluormethyl besteht, worin g 0–6 ist, R¹¹ Wasserstoff oder Alkyl ist, n 0–2 ist und R¹² Wasserstoff oder Alkyl ist; mit dem Begriff "Alkoxy" -OAlkyl gemeint ist; mit dem Begriff "Cycloalkyl", wenn nicht anders definiert, ein nichtaromatisches, ungesättigtes oder gesättigtes, cyclisches oder polycyclisches C_3-12 gemeint ist; mit dem Begriff "Acyloxy" -OC(O)-Alkyl gemeint ist, worin Alkyl wie hier beschrieben ist; mit dem Begriff "N-Acylamino" -N(H)C(O)-Alkyl gemeint ist, worin Alkyl wie hier beschrieben ist; mit dem Begriff "Aryloxy" -OC_6-12-Aryl gemeint ist, worin C_6-12-Aryl Phenyl, Naphthyl, 3,4-Methylendioxyphenyl oder Biphenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Hydroxy, -(CH₂)_gC(O)OR¹¹, -S(O)_nR¹², Nitro, Cyano und Halogen besteht, worin g 0–6 ist, R¹¹ Wasserstoff oder Alkyl ist, n 0–2 ist und R¹² Wasserstoff oder Alkyl ist; mit dem Begriff "Heteroatom" Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel gemeint ist; mit dem Begriff "Halogen" ein Substituent gemeint ist, der aus Bromid, Iodid, Chlorid und Fluorid ausgewählt ist; und mit dem Begriff "Alkyl" und Derivaten davon und in allen Kohlenstoffketten wie hier verwendet eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette gemeint ist und die Kohlenstoff kette, wenn nicht anders definiert, 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten wird; mit der Maßgabe daß: wenigstens eines aus R, R¹, R² und R³ Sulfonsäure, -C(O)OR⁴, Tetrazol, -CONR⁵R⁶, Phosphonsäure oder Phosphinsäure ist; worin R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben beschrieben sind; und mit der Maßgabe daß: wenn R¹ Carbonsäure ist; R, R² und R³ Wasserstoff sind; und R⁹ Methyl ist; R¹⁰ nicht unsubstituiertes Phenyl ist.
Medikament gemäß Anspruch 12, worin in der Verbindung der Formel (I) R¹ Carbonsäure oder Sulfonsäure ist; R, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkoxy, Tetrazol, -CONR⁵R⁶, Phosphonsäure, Phosphinsäure, C_1-6-Alkyl und Halogen; m 0 ist; und R⁹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen oder C_1-12-Aryl ist; und R¹⁰ Phenyl ist, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen und Hydroxy besteht.
Medikament gemäß Anspruch 12, worin in der Verbindung der Formel (I) R¹ Carbonsäure oder Sulfonsäure ist; R, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl und Halogen; m 0 ist; und R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkoxy ist; und R¹⁰ Phenyl ist, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen besteht.
Medikament gemäß Anspruch 12, 13 oder 14, worin in der Verbindung der Formel (I) der Begriff "Alkyl", einschließlich der Derivate davon; -CH₃, -CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -(CH₂)₃-CH₃, -CH₂-CH(CH₃)₂ oder -CH(CH₃)-CH₂-CH₃ bedeutet, und der Begriff "substituiert" bedeutet, daß die betroffene chemische Einheit einen Substituenten aufweist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxyalkyl, Alkoxy, Acyloxy, Alkyl, Amino, N-Acylamino, Hydroxy, C(O)OR¹¹, -S(O)_nR¹², Nitro, Cyano, Halogen und Trifluormethyl besteht, worin R¹¹ Wasserstoff oder Alkyl ist, n 0–2 ist und R¹² Wasserstoff oder Alkyl ist.
Medikament gemäß Anspruch 12, worin die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus: 3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure; 4-{[1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 4-{[1-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 4-{[1-(3-Chlorphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 3-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-4-hydroxybenzoesäure; 3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure; 3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure; 3-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-2-hydroxybenzoesäure; 2-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 5-Chlor-3-{[1-(3,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-2-hydroxybenzolsulfonsäure; 3-tert-Butyl-4-{[1-(3,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; Methyl-3-hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoat und 4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Hydraten, Solvaten und Estern davon.
Verbindung, die ausgewählt ist aus 3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure; 4-{[1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 4-{[1-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 4-{[1-(3-Chlorphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 3-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-4-hydroxybenzoesäure; 3-Hydroxy-4-([5-hydroxy-3-methyl-1-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure; 3-Hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoesäure; 3-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-2-hydroxybenzoesäure; 2-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 5-Chlor-3-{[1-(3,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-2-hydroxybenzolsulfonsäure; 3-tert-Butyl-4-{[1-(3,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; 4-{[1-(3,4-Dimethylphenyl)-5-hydroxy-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; Methyl-3-hydroxy-4-{[5-hydroxy-3-methyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]azo}benzoat und 4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]azo}-3-hydroxybenzoesäure; und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Hydraten, Solvaten und Estern davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine durch Formel (I) wie in einem der Ansprüche 12 bis 16 definiert dargestellte Verbindung und einen pharmazeutischen Träger umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Verabreichung an ein und Steigerung der Blutplättchenproduktion in einem Säugetier, einschließlich Mensch, das eine gesteigerte Blutplättchenproduktion benötigt, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 12 bis 16 definiert und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.