[go: up one dir, main page]

EP1943207A1 - Verfahren zur herstellung von octensäurederivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von octensäurederivaten

Info

Publication number
EP1943207A1
EP1943207A1 EP06806578A EP06806578A EP1943207A1 EP 1943207 A1 EP1943207 A1 EP 1943207A1 EP 06806578 A EP06806578 A EP 06806578A EP 06806578 A EP06806578 A EP 06806578A EP 1943207 A1 EP1943207 A1 EP 1943207A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
methoxy
alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06806578A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Milan Soukup
Karl Reuter
Florian Stolz
Viktor Meier
Jofzsef Balint
Mark Kantor
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Reuter Chemischer Apparatebau GmbH
Original Assignee
Reuter Chemischer Apparatebau GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reuter Chemischer Apparatebau GmbH filed Critical Reuter Chemischer Apparatebau GmbH
Publication of EP1943207A1 publication Critical patent/EP1943207A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/66—Acyl halides with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of chiral octenoic acid derivatives, which are important intermediates in the preparation of active pharmaceutical ingredients.
  • the invention also relates to novel intermediates used in the process for the preparation of said octenoic acid derivatives.
  • WO 02/02508, WO 02/08172 and WO 01/09083 disclose chiral octenoic acid derivatives of the general formula (I) as important intermediates, in particular in the multistage preparation of the renin inhibitor with the designation "aliskiren” (CAN: 173334-57-1 ) of Novartis.
  • the chiral phenyl-substituted octenoic acid derivatives are then synthesized from two chiral blocks, one unit comprising a chiral 3-phenyl-2-isopropyl-propyl halide (known from WO 02/02487 and WO 02/02500) and the other unit a chiral 5-halogen 2-isopropyl-pent-4-enoic acid (described in WO 01/09079 and WO 02/092828), which are combined to the target product.
  • Both chiral blocks are prepared separately via complex multi-step syntheses as described in the above-mentioned documents.
  • the overall manufacturing process for the chiral phenyl substituted octenoic acid derivatives of the general formula (I) is very complex, moreover involves an asymmetric hydrogenation step in which a very expensive, not readily available homogeneous chiral Rh catalyst is necessary, making the process as a whole very costly ,
  • the object of the present invention was therefore to provide a simplified production process for octenoic acid derivatives of the general formula (I).
  • R 1 and R 2 independently represent hydroxy, alkoxy, aryloxy, arylalkyloxy or alkoxyalkoxy;
  • R 3 is a carbon hetero group containing at least one heteroatom selected from O or N, having at least one carbon-heteroatom multiple bond at the C-1 position, such as COOR 6 , wherein R 6 is hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl or trialkylsilyl ; nitrile; C (O) R 7 , wherein R 7 is hydrogen, halogen, O ' , OM, wherein M is alkali metal or one equivalent of an alkaline earth metal, OCOR 12 , wherein R 12 is branched lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms, preferably pivaloyl, OCOCF 3 , OSO 2 CH 3 or OSO 2 CF 3 or a protecting or activating group such as C (O) N-alkyl-O-alkyl or C (O) NR 4 R 5 where R 4 and R 5 are independently R 4 and R 5 together with the nitrogen form a five to six membered heterocyclic ring system which may optionally have 1 to
  • R 3 is independently as defined above under the formula (I);
  • Y represents halogen, metal, metal halide, metal alkoxide or metal carboxylate
  • R 1 and R 2 are as defined above under the formula (I),
  • Y is hydrogen
  • R 1 is a protected hydroxy function such as a trifluoromethanesulfonate or trifluoroacetate group
  • R 2 is as defined above under the formula (I),
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above under the formula (I);
  • the dotted line represents a single or double bond
  • R 5 is O or NR 8 wherein R 8 is hydrogen or alkyl, if the dotted line represents a double bond, or
  • R 5 is OH or NR 8 R 9 wherein R 8 and R 9 are each independently hydrogen or alkyl when the dotted line represents a single bond;
  • R 3 is as defined above under formula (I);
  • Z is a leaving group such as halogen, mesyl, tosyl or triflate
  • compound of the formula (II) is employed as a mixture of the stereoisomers.
  • the process according to the invention preferably comprises an isomer separation step before or after one of the addition or reduction steps.
  • the separation of the isomers can in known manner, for. B. by various crystallization techniques, chromatography, etc. in one or more steps.
  • the process according to the invention additionally comprises an isomerization or racemization of the undesired isomers in addition to the isomer separation step mentioned.
  • radicals in the formula (I) have the following meanings:
  • R 1 hydroxy or branched or unbranched lower alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n- and i-propoxy, n-, i- and t-butoxy or pentoxy, aryloxy, such as phenyloxy, naphthyloxy or derivatives thereof, or Benzyloxy or branched or unbranched alkoxyalkoxy having in each case 1 to 5, preferably 1 to 2, carbon atoms in the alkoxy group, such as 1-methoxymethoxy, 1-methoxy-2-ethoxy, 1-methoxy-3-propoxy, 1-methoxy-4-butoxy, etc., more preferably 1-methoxymethoxy, 1-methoxy-2-ethoxy, 1-methoxy-3-propoxy, 1-methoxy-4-butoxy, especially 1-methoxy-3-propoxy,
  • R 2 hydroxy or branched or unbranched lower alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n- and i-propoxy, n-, i- and t-butoxy or pentoxy, aryloxy, such as phenyloxy, naphthyloxy or derivatives thereof, or Benzyloxy or branched or unbranched alkoxyalkoxy having in each case 1 to 5, preferably 1 to 2, carbon atoms in the alkoxy group, such as 1-methoxymethoxy, 1-methoxy-2-ethoxy, 1-methoxy-3-propoxy, 1-methoxy-4-butoxy, etc., more preferably methoxy
  • R 3 COOR 6 where R 6 is hydrogen, branched or unbranched
  • MOPO is methoxypropoxy and R 6 is as defined above under formula (I).
  • R 3 is independently carboxy or nitrile.
  • the addition reaction is carried out with a compound of formula (III) wherein Y is various metals such as alkali metals or metal halide or metal alkoxide or metal carboxylate wherein the metal is Mg, Al, B 1 Mn, Cu, Cd, Zn and Sn can be.
  • Y is particularly preferably Li, Na, CuCl, CuBr, CuI, MgCl or MgBr.
  • the reduction is done in one or two steps, e.g. B. with metal hydrides or trialkylsilane in the presence of acids or with Lewis acids.
  • the compound of the formula (VII) is prepared in an additional amidation in a known manner to give the compound of the formula (VIII)
  • the process of the invention preferably comprises a further alkylation step for conversion of R 1 in alkoxy or alkoxyalkoxy.
  • the invention further relates to compounds of the formula (IIa)
  • R 10 is a carbon hetero group containing at least one heteroatom selected from O or N 1 having at least one carbon heteroatom multiple bond at the C-1 position, such as COOR 6 , wherein R 6 is hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl or trialkylsilyl stands; nitrile; C (O) R 7 , wherein R 7 is hydrogen, halogen, O " , OM, wherein M is alkali metal or one equivalent of an alkaline earth metal, OCOR 12 , wherein R 12 is branched lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms, preferably pivaloyl or OCOCF 3 , OSO 2 CH 3 or OSO 2 CF 3 or a protecting or activating group, such as C (O) N-alkyl-O-alkyl or C (O) NR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 are independently hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, trialkylsilyl or R 4 and R 5 together
  • a preferred group of the compounds of the formula (IIa) according to the invention are (S.S) -enantiomers of the formula (IIb)
  • R 10 is C (O) R 7 , wherein R 7 is hydrogen, halogen, O ' , OM, where M is alkali metal, one equivalent of an alkaline earth metal , OCOR 12 , wherein R 12 is branched lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms, preferably pivaloyl or OCOCF 3 , OSO 2 CH 3 or OSO 2 CF 3 , nitrile or COOR 6 , wherein R 6 is as defined above under formula (I) , and preferably is hydrogen. More preferably R 10 is each independently nitrile or COCl or COBr or COOR 6 , wherein R 6 is as defined above under formula (I), preferably hydrogen.
  • the invention further relates to compounds of the formula (IV)
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above under the formula (I);
  • the dotted line represents a single or double bond
  • R 5 is O or NR 8 wherein R 8 is hydrogen or alkyl when the dotted line represents a double bond, or
  • R 5 is OH or NH 2 when the dotted line represents a single bond
  • the preferred (S.S) -antantione monomers are compounds in which the isopropyl groups of the octene side chain have the following configuration:
  • halogen refers to chlorine, bromine, iodine
  • alkyl refers to straight-chain or branched or cyclic saturated hydrocarbons or combinations thereof having preferably 1 to 20 carbon atoms, in particular 1 to 10, particularly preferably 1 to 5 carbon atoms.
  • alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, 1-methyl butyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl and octyl.
  • Alkoxy refers to oxygen-bonded straight-chain or branched saturated alkyl having preferably 1 to 20 carbon atoms, especially 1 to 10, more preferably 1 to 5, most preferably 1 to 2 carbon atoms.
  • alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • the alkyl and alkoxy groups may be substituted by one or more of the following groups selected from halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 -alkoxy, nitro, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylamino, Carboxy, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, halomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, haloethyl, dihaloethyl, trihaloethyl, tetrahaloethyl, pentahalogenethyl.
  • cycloalkyl means an organic radical derived from a monocyclic (C 3 -C 7 ) cycloalkyl compound by removing a hydrogen radical from a ring carbon atom of the cycloalkyl compound.
  • cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, 1, 3-cyclobutadienyl, 1, 3-cyclopentadienyl, 1, 3-cyclohexadienyl, 1, 4-cyclohexadienyl, 1, 3-Cycloheptadienyl, 1,4-cycloheptadienyl, bicyclo [3.2.1] octane and [2.2.1] heptane.
  • the term cycloalkyl also includes cycloalkenyl groups having one or two double bonds.
  • heterocyclic means a monocyclic heterocyclic ring system
  • Monocyclic heterocyclic rings consist of about 3 to 7 ring atoms having from 1 to 5 heteroatoms selected from N, O or S and preferably from 3 to 7 atoms in the ring
  • Bicyclic heterocycles consist of about 5 to 17 ring atoms, preferably 5 to 12 ring atoms.
  • aryl means a cyclic or polycyclic ring consisting of from 6 to 12 carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted by one or more substituent groups given above for the alkyl and alkoxy groups
  • aryl groups are phenyl, 2 , 6-dichlorophenyl, 3-methoxyphenyl, naphthyl, 4-thionaphthyl, tetralinyl, anthracinyl, phenanthrenyl, benzonaphthenyl, fluorenyl, 2-acetamidofluoren-9-yl and 4'-bromobiphenyl.
  • heteroaryl means an aromatic cyclic or polycyclic ring system having 1 to 9 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • Typical heteroaryl groups are 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furanyl, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4-, or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5- oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3- or 5-1, 2,4-triazolyl, tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl, 3-, 4- or 5- Pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl
  • the heteroaryl groups may be unsubstituted or substituted by 1 to 3 of the substituent groups as indicated above for the alkyl and alkoxy groups, for example cyanothienyl and formy
  • carbon hetero group means a group containing at least one heteroatom selected from O or N having at least one carbon-heteroatom multiple bond at the C-1 position, the group being attached through the C-1 atom.
  • the group is essentially a functionality that can be attached via an addition to an aromatic system or can be reduced by addition of a leaving group to the C-1 atom.
  • Typical carbon hetero groups are Carboxylic acid groups and their derivatives, such as acid halides, amides and esters, and nitriles.
  • salts refers preferably to metal salts, especially alkali metal salts.
  • Hydrates and solvates of the compounds of the invention are also included.
  • the compounds of the formula (IIa) and (IV) according to the invention and the compounds of the formula (I) have chiral centers and can be in any stereoisomeric form.
  • the present invention includes any stereoisomeric forms or mixtures thereof of a compound or target compound of the invention, such as the optically active forms (for example, by resolution of the racemic form by recrystallization process, by synthesis from optically active starting materials, by chiral synthesis or by chromatographic separation by means of a chiral stationary phase).
  • the compounds of the formulas (IIa), (IIb) and (IV) according to the invention can advantageously be used for the preparation of octenoic acid derivatives, particularly preferably in the context of the process according to the invention.
  • the process according to the invention is essentially based on the separate production first of the side chain of the compound of general formula (I) which contains two chiral centers, taking into account the symmetry element contained therein, whereby the overall synthesis can be significantly simplified and the number of reaction steps can be significantly reduced.
  • this symmetrical chiral side-chain precursor is coupled to a suitable aromatic moiety to give the desired chiral octenoic acid of formula (I) within a few reaction steps.
  • the compound of the general formula (I) can be obtained from a compound of the general formula (II) in two alternative ways, ie
  • R 1 and R 2 are each independently hydroxy or branched or unbranched lower alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n- and i-propoxy, n-, i- and t-butoxy or pentoxy, aryloxy, such as phenyloxy , Naphthyloxy or their derivatives, or benzyloxy or branched or unbranched alkoxyalkoxy having in each case 1 to 5, preferably 1 to 2, carbon atoms in the alkoxy group, such as 1-methoxymethoxy, 1-methoxy-2-ethoxy, 1-methoxy-3-propoxy, 1 Methoxy-4-butoxy, etc.
  • the radical X is suitably O " , OH or a salt, such as OM 1 in which M is alkali metal or one equivalent of an alkaline earth metal
  • R 11 is alkyl, preferably unbranched or branched lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms, aryl, such as phenyl, naphthyl or their alkoxy derivatives, benzyl, diphenylmethyl, trityl or trialkylsilyl or NR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 are each independently alkyl, preferably straight or branched lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms or benzyl R 4 and R 5 together with the nitrogen may form a usually 5- to 6-membered heterocyclic ring system such as pyrrole, imidazole and the like X may also be a protective or activating group commonly used for carboxylic acids such as Weinreb amide, preferably N-alkyl-O-al
  • the reduction step of the keto function can be carried out in one or more steps.
  • the reductive removal of the oxygen function in benzyl position to the corresponding hydrocarbon can be carried out by various known methods which do not simultaneously reduce the double bond present in the aliphatic chain (see J. March, John Wiley & Sons, NY 1 1992, Advanced Organic Chemistry, Pp. 1209-1211).
  • the reaction can be carried out solvent-free, in polar or nonpolar, protic or aprotic solvents, preferably in aprotic solvents, such as chlorinated hydrocarbons or hydrocarbons, preferably at temperatures between -20 0 C and reflux temperature of the solvent.
  • trialkylsilane in the presence of acids, preferably trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid or Lewis acids, preferably BF 3 etherate, ZnCl 2 , AlCl 3 , TiCl 4 .
  • acids preferably trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid or Lewis acids, preferably BF 3 etherate, ZnCl 2 , AlCl 3 , TiCl 4 .
  • the reduction can also be carried out in several steps if the 8-oxo group of the compound of the formula (IV) is first reduced with, for example, metal hydrides to the corresponding 8-hydroxy compound, which in turn reduces either directly to the target compound of the formula (I) or after prior conversion of the hydroxy group into a suitable Leaving group, preferably mesylate, tosylate, etc., and subsequent reduction to the target compound of formula (I) is reacted.
  • a suitable Leaving group preferably mesylate, tosylate, etc.
  • R 1 and R 2 have the meaning given to the compound of the formula (IV) and Y represents various metals, such as alkali metals or metal halide, metal alkoxide or metal carboxylate, in which the metal is Mg, Al, B, Mn, Cu 1 Cd, Zn and Sn can stand on
  • W is each independently suitably O " , OH or a salt such as OM, in which
  • M is alkali metal or one equivalent of an alkaline earth metal, for
  • Halogen such as Cl, Br, I, preferably Cl or OCOR 12 , wherein R 12 is branched lower alkyl having 1 to 5
  • Carbon atoms preferably pivaloyl, or
  • OCOCF 3 OSO 2 CH 3 or OSO 2 CF 3 or for OR 11 , wherein R 11 is preferably unbranched or branched lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms, aryl, benzyl or trialkylsilyl, or
  • R 4 and R 5 are each independently preferably unbranched or branched lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms or benzyl or
  • W can also be a protective or activating group customary for carboxylic acids, such as Weinreb amide, preferably N-alkyl-O-alkyl, in which alkyl is preferably straight or branched lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms or the nitrogen part of a heterocyclic Ring system such as pyrrole, imidazole and the like.
  • carboxylic acids such as Weinreb amide, preferably N-alkyl-O-alkyl, in which alkyl is preferably straight or branched lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms or the nitrogen part of a heterocyclic Ring system such as pyrrole, imidazole and the like.
  • W is suitable for hydrogen or halogen, such as Cl, Br, I, preferably Cl or OCOR 12 , wherein R 12 is branched lower alkyl having 1 to 5
  • Carbon atoms preferably pivaloyl, or
  • OCOCF 3 OSO 2 CH 3 or OSO 2 CF 3 or represents a protecting or activating group customary for carboxylic acids, such as Weinreb amide, preferably N-alkyl-O-alkyl, wherein alkyl is preferably unbranched or branched lower alkyl having 1 to 5 Carbon atoms or the nitrogen part of a heterocyclic ring system, such as
  • R 13 is branched or unbranched lower alkyl having 1 to 5
  • reaction can also be carried out with other than the specified isomers of the compounds of the formulas (He) 1 (Hf) and (IV) or mixtures thereof, resulting in corresponding isomers and / or mixtures of the compound of formula (I ) leads.
  • the precursor for the organometallic compound of formula (IH), preferably 4-bromo-2- (3-methoxy-propyl-1-oxy) -1-methoxybenzene can be obtained either after Processes as described in documents EP 678503, WO 03/103653 or WO 04/089915 or alternatively by a process in which guaiacol is acylated, preferably benzoylated, and subsequently brominated (see Synthesis (5), 559, 1997 or THL 41 (6), 811, 2000).
  • the free phenol is treated with 3-halopropanol, preferably with 3-chloropropanol and then the free hydroxyl group in the side chain with MeI or dimethyl sulfate in the presence of a base, preferably an alkali metal hydride, amide or - tert Aliphatic amine such as triethylamine and the like. Methylated.
  • a base preferably an alkali metal hydride, amide or - tert Aliphatic amine such as triethylamine and the like.
  • the organometallic reagent of formula (III) may be selected from the above-mentioned aromatic halide, preferably bromide, either by direct metalation with metals such as alkali metals or Mg, Al, B, Mn, Zn, Sn, Cd or Cu or via transmetallation of an initially formed one Alkali metal compound in which Y is preferably Li, by addition of another metal halide, preferably magnesium halides, are prepared (see EP 678503).
  • aromatic halide preferably bromide
  • a Grignard reagent of the formula (III) is used, wherein Y is MgCl or MgBr, which is prepared from the corresponding aromatic bromide by metallation with BuLi and subsequent transmetallation with Mg (II) - bromide or Mg (II) -ChIHd e.g. in THF.
  • the organometallic compound of formula (III) is then reacted in aprotic solvent with the compound of formula (Me) in which W is OH or OM (acid or its salts), OR (ester), OCOR 12 or halogen.
  • the acid chloride or bromide is preferred for reaction with the compound of formula (III) in the absence or presence of catalytic or stoichiometric amounts of Cu (I) or Cu (II) salts such as Cu (I) bromide or Cu (I) chloride used.
  • the reaction temperature may be between -78 0 C and the reflux temperature of the solvent, preferably THF at O 0 C or RT.
  • the selection of the aprotic solvent is not critical.
  • the ratio of the compounds of the formula (III) to (He) can be between 0.1 and 2.0, preferably between 0.3 and stoichiometric ratio.
  • Z is halogen, preferably iodine, or another customary leaving group, such as mesylate, tosylate or triflate, and R 13 is branched or unbranched lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms or is benzyl or trialkylsilyl, with a compound of formula (III)
  • R 1 and R 2 have the meaning given above for the compound of formula (I) and Y for various metals, such as alkali metals or Metal halides, wherein the metal may be Mg, Al, B, Mn, Cu and Zn.
  • the coupling of the compounds of the formula (III) and (Va) may preferably be effected by transition metals, such as various Pd (0) complexes or Pd (II) salts, for example PdCl 2 acetonitrile complex, Pd (II) acetate, Pd (PPH 3 ) 4 or Pd (dba), etc., are catalyzed in protic or aprotic polar solvents at a reaction temperature from RT to reflux temperature of the solvent.
  • transition metals such as various Pd (0) complexes or Pd (II) salts, for example PdCl 2 acetonitrile complex, Pd (II) acetate, Pd (PPH 3 ) 4 or Pd (dba), etc.
  • the compounds of the formula (II) can be used as readily available stereoisomeric mixtures, which is then subjected to enantiomer separation if necessary.
  • Z is OH or OM, wherein M is alkali metal, one equivalent of an alkaline earth metal or -O ' , or OR 11 , wherein R 11 is preferably straight or branched lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms, aryl, benzyl or trialkylsilyl, or NR 4 R 5 , in which R 4 and R 5 each independently represent unbranched or branched lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms or benzyl or trialkylsilyl,
  • L is a common leaving group such as halogen, preferably Cl or Br, or
  • the compound of formula (He) may also be present as another enantiomer, racemate or in meso form.
  • the deprotonated compound (X) is then reacted with 0.5-fold equivalent of the compound of formula (XI) at -78 ° C to RT, preferably at 0 0 C treated.
  • the untreated mixture contains a substantially equimolar mixture of both possible diastereomers which are hydrolysed to the free acid (Me) when the ester or amide is used.
  • the corresponding isopropylmalonate or the isopropyl derivative of meldrumic acid can be used instead of the isovaleric acid derivatives.
  • the corresponding isopropylmalonate or the isopropyl derivative of meldrumic acid can be used instead of the isovaleric acid derivatives.
  • the corresponding isopropylmalonate or the isopropyl derivative of meldrumic acid can be used.
  • not only strong bases must be used, whereby for the alkylation of the compound (Xl) and conventional phase transfer catalysts or organic amides can be used.
  • metal hydrides or amides, in particular NaH as the base in aprotic solvents, such as THF, toluene or ether, which leads to particularly high yields.
  • the malonates are hydrolyzed followed by decarboxylation to give a mixture of diastereomeric acids of formula (He) wherein W is OH or OM, where M is alkali metal or the equivalent of an alkaline earth metal or -O " .
  • the optional separation of the desired isomer from the mixture of the diastereomeric diacid (Me) can be carried out in a one- or two-stage process using different separation techniques, such as chromatography or crystallization processes.
  • the meso and racemic acids are first separated by means of a kinetically controlled crystallization from a supersaturated solution in an organic solvent or a solvent mixture, preferably esters, for example isopropyl acetate.
  • the desired enantiomer is obtained by enantiomer separation of the racemic diacid (He) via a diastereomeric salt with various chiral amines or complexing agents, preferably amino acids or their derivatives, in particular phenylalaninol, or arylalkylamines, such as 1-naphthylethylamine or phenylethylamine derivatives, preferably 1 - (4-methylphenyl) ethylamine or ephedrine or alkaloids, such as quinquinone or other chiral amines, such as 3-aminopentanenitrile or 1, 2-diaminocyclohexane or 2-amino-1-butanol or (1R, 2S) -1-amino-2 -indanol or benzylaminobutanol separately.
  • various amines or complexing agents preferably amino acids or their derivatives, in particular phenylalaninol, or arylal
  • the diastereomerically enriched crystals or Mother solutions can be purified by recrystallization to give the pure diastereomeric salt from which the enantiomerically pure diacid (He) is obtained.
  • This salt cleavage can be carried out using standard methods, such as extraction from an acidic aqueous solution with an organic solvent, preferably esters or ethers, such as tert-butyl methyl ether, or using ion exchange resins.
  • the undesired isomer or mixtures thereof can be isomerized and recycled to the separation process.
  • the isomerization can be carried out by heating the compound (Me) or its derivatives, preferably esters, acid chlorides or anhydrides under basic or acidic conditions.
  • the epimerization of the meso-diacid (Ne) can be carried out under reflux in acetic anhydride in the presence of potassium acetate, resulting in a 1: 1 mixture of the meso and racemic diacid (Me).
  • Trifluoromethanesulfonklaanhydrid trifluoroacetic anhydride or mesyl chloride, or b3) conversion of the free carboxyl function in aldehyde by reduction with
  • the compound of the formula (Hf) can also be present as another enantiomer, racemate or, if possible, in mesoform or as isomeric mixture.
  • a further embodiment of the process according to the invention relates to the preparation of the compound of the formula (I) via nitrile compounds of the formula (IV), as shown in Scheme 3.
  • R 1 and R 2 have the meaning given to the compound of the formula (IVa) and Y represents various metals, such as alkali metals or metal halide, metal alkoxide or metal carboxylate, in which the metal is Mg, Al, B, Mn 1 Cu, Cd, Zn and Sn can stand,
  • the chiral compound of the formula (Ng) can be obtained by the following steps:
  • L represents a customary leaving group, such as halogen, preferably Cl or Br, or mesylate, tosylate or triflate, etc.,
  • the compound of the formula (Hg) may also be present as another enantiomer, racemate or in mesoform or a mixture thereof.
  • Alkylation of the Isovaleriannitrils can in aprotic solvents, preferably THF, toluene, or ether, after an initial deprotonation of the compound (Xa) with a strong base such as alkali metal hydrides or alkali metal amides, preferably lithium dialkylamides, such as LDA or LHMDS, at - 78 0 C to 0 0 C or even at RT.
  • the deprotonated nitrile (Xa) is then treated with 0.5-fold equivalent of the compound of formula (XI) at -78 ° C to RT, preferably at 0 0 C treated.
  • the untreated mixture contains a substantially equimolar mixture of both possible diastereomers, which are subsequently separated.
  • R 3 is COOR 6 wherein R 6 is H or M, wherein M is alkali metal, one equivalent of an alkaline earth metal, or straight or branched lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms, benzyl or trialkylsilyl is shown in Scheme 4.
  • the compound of the formula (I) is obtained by alkylating the phenolic group of a compound of the formula (Ia)
  • C (O) X has the meaning given above for R 3 , obtainable with 3-methoxy-1-propyl halide, preferably chloride or bromide in the presence of a base.
  • the compounds of formula (Ia) can be prepared according to Scheme 3 by Friedel-Crafts reaction of a compound of formula (Me) or (Hf) wherein W is halogen, preferably Cl or Br, or OCOR 12 where R 12 is branched lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms, preferably pivaloyl, or OCOCF 3 , OSO 2 CH 3 or OSO 2 CF 3 and R 13 are branched or unbranched lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms or benzyl, with a compound of formula (MIb )
  • C (O) X has the meaning mentioned above for R 3 .
  • the hydrolytic removal of the leaving group PRG to obtain the free hydroxy function can alternatively be carried out before or after the reduction of the 8-oxo group.
  • the reaction can be carried out in aprotic solvents customary for Friedel-Crafts reactions, preferably chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, dichloroethane, or hydrocarbons, preferably hexane or heptane.
  • the Lewis acids used as catalyst may be BF 3 etherate or metal halides, preferably Al, Zn or Bi halides or triflates.
  • the reaction temperature may be between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • the reduction of the 8-oxo group can be carried out by the methods described above.
  • the water layer was extracted 3 times with t-butyl methyl ether and then the aqueous phase was acidified with concentrated HCl.
  • the acid water layer was extracted 3x with t-butylmethyl ether, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give frans-2,7-diisopropyl-oct-4-endionic acid as a white powder (36g, meso / rac: 53:47; Purity (HPLC): 95%). Recrystallization from methylcyclohexane gave frans-2,7-diisopropyl-oct-4-endione acid (28.3g, 80%) as white crystals.
  • meso-diacid He
  • meso-diacid 87:13
  • meso (2R 7SHrans F-2,7-diisopropyl-oct-4-en-1, 8-dioic acid, m.p .: 108 0 C.
  • (2R, 7R) -frans-2,7-diisopropyl-oct-4-ene-1, 8-dionic acid or mixtures of (2R.7S) and (2R, 7R) -dione acid were isomerized.
  • This reaction mixture was added slowly to a cooled suspension of (2S, 7S) -frans-2,7-diisopropyl-oct-4-endione chloride (2.3g, 7.8mmol) and CuI (148mg, 0.78mmol) in dry THF ( 9 ml) was added.
  • the reaction mixture was stirred at -78 0 C for 20 min, warmed to rt and stirred for an additional 45 min. After adding water (40 ml), the reaction mixture was stirred for 1 h and then acidified with HCl. The aqueous layer was extracted 3x with tert-butyl methyl ether and the organic layer dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • This reaction mixture was added slowly to a cooled (-78 0 C) suspension of (2S, 7S) -fra / 7S-2,7-diisopropyl-oct-4-endionsäurechlorid (1, 0 g; 3.4 mmol) and CuI (65 mg, 0.34 mmol) in dry THF (4 ml).
  • the reaction mixture was stirred at -78 0 C for 45, warmed to rt and stirred for an additional 2h.
  • water (20 ml) the reaction mixture was stirred for 1 h and then acidified with HCl.
  • the aqueous layer was extracted 3x with tert-butyl methyl ether and the organic layer dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic acid (1 ml) was added triethylsilane (250 ⁇ l, 1.5 mmol). After stirring the solution for 1 day at RT, a second portion of triethylsilane (250 ⁇ l, 1.5 mmol) was added, the solution stirred for a further 2 days at RT and then added to water. The aqueous layer was extracted 3x with tert-butyl methyl ether and the organic layer dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo and unreacted starting material rac- (2S, 7S) -trans-2,7-diisopropyl-oct-4-en-1, 8-dionic acid dimethyl ester (0.72 mg, 2.5 mmol ) was separated and can be reused.
  • the aqueous phase was acidified with 4N hydrochloric acid and extracted with TBME (3x15 ml).
  • the organic phase of this acidic extraction was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. A colorless oil (1.10 g) was obtained.
  • This reaction mixture was then added slowly to a cooled (-78 ° C.) suspension of the acid chloride of trans-2,7-diisopropyl-oct-4-en-1, 8-dionic acid monomethyl ester (8.33 g, 28.8 mmol). and CuI (560 mg, 2.9 mmol) in dry tetrahydrofuran (40 ml).
  • the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 40 min, warmed to RT and stirred for an additional 16 h. After adding water (200 ml), the reaction mixture was stirred for 1 h and then acidified with HCl.
  • the aqueous phase was extracted with tert -butyl methyl ether (5x100 ml) and the organic phase was washed with 5% aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) followed by saturated brine (50 ml), dried over MgSO 4 and reduced under reduced pressure concentrated.
  • the crude residue (12 g) was purified by flash chromatography (pentane / acetone 8: 1) to give trans-2-isopropyl-7- [4-methoxy-3- (3-methoxy-propoxy) -benzoyl] - 8-methyl-non-4-enoic acid (1.55 g, 3.5 mmol, 12%) as a pale yellow oil.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Octensäurederivaten der allgemeinen Formel (I) welche wichtige Zwischenstufen bei der Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen darstellen aus Verbindungen der Formel (II) sowie Zwischenprodukte, die in dem Verfahren zur Herstellung der genannten Octensäurederivate verwendet werden.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON OCTENSÄUREDERIVATEN
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten, welche wichtige Zwischenstufen bei der Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen darstellen. Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte, die in dem Verfahren zur Herstellung der genannten Octensäurederivate verwendet werden.
In den Dokumenten WO 02/02508, WO 02/08172 und WO 01/09083 werden chirale Octensäurederivate der allgemeinen Formel (I) als wichtige Zwischenstufen insbesondere bei der mehrstufigen Herstellung des Reninhemmers mit der Bezeichnung "Aliskiren" (CAN: 173334-57-1) der Firma Novartis beschrieben. Die chiralen phenylsubstituierten Octensäurederivate werden danach aus zwei chiralen Blöcken aufgebaut, wobei die eine Einheit ein chirales 3-Phenyl-2-isopropyl-propylhalogenid (bekannt aus WO 02/02487 und WO 02/02500) und die andere Einheit eine chirale 5-Halogen-2-isopropyl-pent-4- ensäure (beschrieben in WO 01/09079 und WO 02/092828) darstellen, welche zu dem Zielprodukt vereinigt werden. Beide chirale Blöcke werden separat über komplexe mehrstufige Synthesen hergestellt, wie in den obengenannten Dokumenten beschrieben. Somit ist der gesamte Herstellungsprozeß für die chiralen phenylsubstituierten Octensäurederivate der allgemeinen Formel (I) sehr komplex, beinhaltet zudem einen asymmetrischen Hydrierungsschritt, in welchem ein sehr teurer, nicht ohne weiteres verfügbarer homogener chiraler Rh- Katalysator notwendig ist, was den Prozeß insgesamt sehr kostenintensiv gestaltet.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit in der Bereitstellung eines vereinfachten Herstellungsverfahrens für Octensäurederivate der allgemeinen Formel (I).
Die gestellte Aufgabe wird gelöst mit einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
BI=STATIGUNGSKOPiE worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkyloxy oder Alkoxyalkoxy stehen;
R3 für eine Kohlenstoffheterogruppe enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O oder N, mit mindestens einer Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindung an der C-1 -Position, wie COOR6, worin R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Trialkylsilyl steht; Nitril; C(O)R7, worin R7 für Wasserstoff, Halogen, O', OM, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl steht, OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 oder für eine Schutz- oder Aktivierungsgruppe, wie C(O)N-Alkyl-O- alkyl steht oder C(O)NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Trialkylsilyl o.a. stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff ein fünf bis sechs-gliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, welches optional 1 bis 3 zusätzliche Heteroatome aufweisen kann; oder deren Salze, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin
R »3 jeweils unabhängig wie oben unter der Formel (I) definiert ist;
in einer Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel
worin
Y für Halogen, Metall, Metallhalogenid, Metallalkoxid oder Metallcarboxylat steht,
R1 und R2 wie oben unter der Formel (I) definiert sind,
oder
Y für Wasserstoff steht, und
R1 für eine geschützte Hydroxyfunktion, wie eine Trifluormethansulfonat- oder Trifluoracetatgruppe steht;
R2 wie oben unter der Formel (I) definiert ist,
unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV)
(IV)
R1, R2 und R3 wie oben unter der Formel (I) definiert sind;
die punktierte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
R5 für O oder NR8 steht, worin R8 für Wasserstoff oder Alkyl steht, wenn die punktierte Linie eine Doppelbindung darstellt, oder
R5 für OH oder NR8R9 steht, worin R8 und R9 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Alkyl stehen, wenn die punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt;
umsetzt und die Verbindung der Formel (IV) mindestens einer Reduktionsreaktion unter Erhalt des Zielproduktes der Formel (I) unterwirft;
oder
man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mindestens einer Reduktionsreaktion unter Erhalt der Verbindung der Formel (V)
worin
R3 wie oben unter Formel (I) definiert ist;
Z für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Mesyl, Tosyl oder Triflat steht;
unterwirft und die Verbindung der Formel (IV) in einer Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (IM) unter Erhalt des Zielproduktes der Formel (I) umsetzt.
einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Verbindung der Formel (II) als Gemisch der Stereoisomeren eingesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt bevorzugt einen Isomeren-Trennschritt vor oder nach einem der Additions- oder Reduktionsschritte. Die Auftrennung der Isomeren kann auf an sich bekannte Weise, z. B. durch verschiedene Kristallisationstechniken, Chromatographie, etc. in einem oder mehreren Schritten erfolgen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren neben dem genannten Isomeren-Trennschritt zusätzlich eine Isomerisierung oder Racemisierung der unerwünschten Isomere.
Vorteilhaft haben die Reste in der Formel (I) die folgenden Bedeutungen:
R1: Hydroxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t- Butoxy oder Pentoxy, Aryloxy, wie Phenyloxy, Naphthyloxy oder deren Derivate, oder Benzyloxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxyalkoxy mit jeweils 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie 1 -Methoxymethoxy, 1 -Methoxy-2-ethoxy, 1 -Methoxy-3- propoxy, 1 -Methoxy-4-butoxy, etc., besonders bevorzugt 1- Methoxymethoxy, 1-Methoxy-2-ethoxy, 1-Methoxy-3-propoxy, 1 -Methoxy-4- butoxy, insbesondere 1-Methoxy-3-propoxy,
R2: Hydroxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t- Butoxy oder Pentoxy, Aryloxy, wie Phenyloxy, Naphthyloxy oder deren Derivate, oder Benzyloxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxyalkoxy mit jeweils 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie 1 -Methoxymethoxy, 1 -Methoxy-2-ethoxy, 1-Methoxy-3- propoxy, 1-Methoxy-4-butoxy, etc., besonders bevorzugt Methoxy
und
R3 : COOR6 worin R6 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes
Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, Benzyl oder Trialkylsilyl steht, Nitril, C(O)R7 worin R7 für Halogen, OM steht, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder C(O)NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig für verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder Benzyl stehen.
Besonders bevorzugt dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VI)
worin R >1 , D R2 und R wie oben unter Formel (I) definiert sind.
Insbesondere dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII)
worin
MOPO für Methoxypropoxy steht und R6 wie oben unter Formel (I) definiert ist.
In einer weiteren bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens steht R3 unabhängig für Carboxy oder Nitril.
Vorzugsweise wird die Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (III) durchgeführt, worin Y für verschiedene Metalle, wie Alkalimetalle, oder für Metallhalogenid oder Metallalkoxid oder Metallcarboxylat steht, worin das Metall Mg, AI, B1 Mn, Cu, Cd, Zn and Sn sein kann. Besonders bevorzugt steht Y für Li, Na, CuCI, CuBr, CuI, MgCI oder MgBr. Die Reduktion wird in einem oder zwei Schritten, z. B. mit Metallhydriden oder Trialkylsilan in Gegenwart von Säuren oder mit Lewis-Säuren durchgeführt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel (VII) in einer zusätzlichen Amidierung auf bekannte Weise zur Verbindung der Formel (VIII)
umgesetzt.
Wenn die Addition mit einer Verbindung der Formel (III), worin Y für Wasserstoff und R1 für eine geschützte Hydroxyfunktion stehen sowie R2 wie oben unter Formel (I) definiert ist, durchgeführt wird, umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt einen weiteren Alkylierungsschritt zur Umwandlung von R1 in Alkoxy oder Alkoxyalkoxy.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (IIa)
worin R10 für eine Kohlenstoffheterogruppe enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O oder N1 mit mindestens einer Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindung an der C-1 -Position, wie COOR6 , worin R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Trialkylsilyl steht; Nitril; C(O)R7, worin R7 für Wasserstoff, Halogen, O", OM, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl oder OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 oder für eine Schutz- oder Aktivierungsgruppe, wie C(O)N-Alkyl-O- alkyl steht oder C(O)NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Trialkylsilyl o.a. stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff ein fünf bis sechs-gliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, welches optional 1 bis 3 zusätzliche Heteroatome aufweisen kann, wobei R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff nicht für ein 4(S)-substitutiertes Oxazolidin-2-on-3-yl in jedem R10 stehen können, wenn beide Reste für C(O)NR4R5 stehen oder deren Salze.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IIa) sind (S.S)-Enantiomere der Formel (IIb)
In einer weiteren bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IIa) oder (IIb) steht R10 für C(O)R7, worin R7 für Wasserstoff, Halogen, O', OM, worin M für Alkalimetall, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls, OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl oder OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 steht, Nitril oder COOR6, worin R6 wie oben unter Formel (I) definiert ist, und bevorzugt für Wasserstoff steht. Besonders bevorzugt steht R10 jeweils unabhängig für Nitril oder COCI oder COBr oder COOR6, worin R6 wie oben unter Formel (I) definiert ist, bevorzugt für Wasserstoff steht.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1, R2 und R3 wie oben unter der Formel (I) definiert sind;
die punktierte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
R5 für O oder NR8 steht, worin R8 für Wasserstoff oder Alkyl steht, wenn die punktierte Linie eine Doppelbindung darstellt, oder
R5 für OH oder NH2, wenn die punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt,
oder deren Salze, bevorzugt die (S,S)-Enantiomeren. Unter den bevorzugten (S.S)-Enantionmeren sollen im Sinne der vorliegenden Erfindung Verbindungen verstanden werden, in welchen die Isopropylgruppen der Octenseitenkette die folgende Konfiguration aufweisen:
Die genannten (S.S)-Enantionmere lassen sich vorteilhaft unter Erhaltung der beiden chiralen Centren, in Verbindungen der Formel (I) überführen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck "Halogen" auf Chlor, Brom, Jod
"Alkyl" bezieht sich, sofern nicht anders angegeben, auf geradkettige oder verzweigte oder cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffe oder deren Kombinationen mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkylgruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfasst das spezielle Beispiel) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1 -M ethyl butyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
"Alkoxy" bezieht sich auf über Sauerstoff gebundenes geradkettiges oder verzweigtes gesättigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 5, ganz besonders bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkoxygruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfasst das spezielle Beispiel) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und tert.-Butoxy.
Die Alkyl- und Alkoxygruppen können substitiuiert sein durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-C6-Alkoxy, Nitro, Amino, Ci-C6-Alkylamino, Di-Ci-C6-Alkylamino, Carboxy, Ci-C6- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Halogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Halogenethyl, Dihalogenethyl, Trihalogenethyl, Tetrahalogenethyl, Pentahalogenethyl.
Der Begriff "Cycloalkyl" steht, sofern nicht anders angegeben, für einen organischen Rest, der von einer monocyclischen (C3-C7)-Cycloalkylverbindung abgeleitet ist durch Entfernen eines Wasserstoffrests von einem Ring- Kohlenstoffatom der Cycloalkylverbindung. Beispiele von Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, 1 ,3-Cyclobutadienyl, 1 ,3-Cyclopentadienyl, 1 ,3-Cyclohexadienyl, 1 ,4-Cyclohexadienyl, 1 ,3- Cycloheptadienyl, 1 ,4-Cycloheptadienyl, Bicyclo[3.2.1]octan und Bicyclo[2.2.1]heptan. Der Begriff Cycloalkyl umfaßt auch Cycloalkenylgruppen mit ein oder zwei Doppelbindungen.
Der Ausdruck „heterocyclisch" bedeutet ein monocyclisches, heterocyclisches Ringsystem. Monocyclische heterocyclische Ringe bestehen aus etwa 3 bis 7 Ringatomen mit 1 bis 5 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S und vorzugsweise 3 bis 7 Atomen im Ring. Bicyclische Heterocyclen bestehen aus etwa 5 bis 17 Ringatomen, bevorzugt 5 bis 12 Ringatome.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet einen cyclischen oder polycyclischen Ring, bestehend aus 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert sein kann oder substituiert ist durch eine oder mehrere Substituentengruppen, die oben für die Alkyl- und Alkoxygruppen angegeben sind. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3-Methoxyphenyl, Naphthyl, 4-Thionaphthyl, Tetralinyl, Anthracinyl, Phenanthrenyl, Benzonaphthenyl, Fluorenyl, 2-Acetamidofluoren-9-yl und 4'-Brombiphenyl.
Der Ausdruck „Heteroaryl" bedeutet ein aromatisches cyclisches oder polycyclisches Ringsystem mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S. Typische Heteroarylgruppen sind 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 3- oder 5-1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 3-, 4- oder 5-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl. Die Heteroarylgruppen können unsubstituiert sein oder substituiert durch 1 bis 3 der Substituentengruppen, wie oben für die Alkyl- und Alkoxygruppen angegeben, beispielsweise Cyanothienyl und Formylpyrrolyl.
Der Ausdruck "Kohlenstoffheterogruppe" bedeutet eine Gruppe enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O oder N, mit mindestens einer Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindung an der C-1 -Position, wobei die Gruppe über das C-1 -Atom gebunden ist. Die Gruppe ist im wesentlichen eine Funktionalität, die über eine Addition an ein aromatisches System gebunden werden kann oder unter Anlagerung einer Abgangsgruppe an das C-1 -Atom reduziert werden kann. Typische Kohlenstoffheterogruppen sind Carbonsäuregruppen und deren Derivate, wie Säurehalogenide, -amide und Ester sowie Nitrile.
Der Ausdruck " Salze" bezieht sich bevozugt auf Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze.
Hydrate und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls mit eingeschlossen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IIa) und (IV) sowie die Verbindungen der Formel (I) besitzen chirale Zentren und können in jeder stereoisomeren Form vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt jegliche stereoisomere Formen oder deren Mischungen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zielverbindung, wobei es bekannt ist, wie die optisch aktiven Formen (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form durch Rekristallisationsverfahren, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Trennung mittels einer chiralen stationären Phase) erhalten werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (IIa), (IIb) und (IV) können vorteilhaft zur Herstellung von Octensäurederivaten, besonders bevorzugt im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren basiert im wesentlichen auf der separaten Herstellung zunächst der Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel (I), welche zwei chirale Zentren enthält, unter Berücksichtigung des darin enthaltenen Symmetrieelements, wodurch die Gesamtsynthese deutlich vereinfacht und die Anzahl der Reaktionsschritte erheblich verringert werden kann. In einer zweiten Stufe wird dieser symmetrische chirale Seitenketten-Precursor an eine geeignete aromatische Einheit unter Erhalt der gewünschten chiralen Octensäure der Formel (I) innerhalb weniger Reaktionsschritte gekuppelt.
Die vorliegende Erfindung und zusätzliche Ausführungsformen der Erfindung sind im Folgenden in der ausführlichen Beschreibung näher erläutert. Erfindungsgemäß kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) auf zwei alternativen Wegen erhalten werden, d. h.
A) entweder durch eine erste Addition der Verbindung der Formel (III) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV) und anschließende Reduktion der Verbindung der Formel (IV) oder
B) durch Reduktion der Verbindung der Formel (II) unter Erhalt einer Verbindung (V) und anschließende Addition der Verbindung der Formel (III).
In Schema 1 ist nachfolgend der Syntheseweg A) anhand der bevorzugten Ausführungsform mit einer zusätzlichen Isomerentrennung näher erläutert, wodurch das Zielprodukt der Formel (I) isomerenrein erhalten wird. Ausgehend von einer Verbindung der Formel (II) gelangt man durch Addition einer Verbindung der Formel (lila) zu einer 8-Oxo-octensäure (IV), welche in 1 -Stellung, d. h. in der Benzylposition, den über eine Einfach- oder Doppelbindung gebundenen Rest R5 aufweist. Vorliegend steht R5 beispielhaft für eine Ketogruppe, welche in der nachfolgenden Reaktion in einem oder mehreren Schritten reduziert wird. R5 könnte ebenso für eine ebenfalls reduzierbare Hydroxyl-Gruppe stehen. Wie gezeigt, kann das Zwischenprodukt der Formel (IV) auf zwei alternativen Routen erhalten werden. So kann ausgehend von einer Mischung der Stereoisomeren der Verbindung der Formel (II) entweder zunächst eine Isomerentrennung und anschließend die Addition der Verbindung der Formel (lila) oder zunächst die Addition und im Anschluß daran eine Enantiomerentrennung vorgenommen werden. Es versteht sich, daß die Reaktion auch mit anderen als den angegebenen Isomeren der Verbindungen der Formeln (II) und (IV) oder deren Mischungen durchgeführt werden kann, was zu entsprechenden Isomeren und/oder Mischungen der Verbindung der Formel (I) führt.
Bevorzugt stehen R1 und R2 jeweils unabhängig für Hydroxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis fünf Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy oder Pentoxy, Aryloxy, wie Phenyloxy, Naphthyloxy oder deren Derivate, oder Benzyloxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxyalkoxy mit jeweils 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie 1 -Methoxymethoxy, 1-Methoxy-2- ethoxy, 1-Methoxy-3-propoxy, 1 -Methoxy-4-butoxy, etc. Der Rest X steht zweckmäßig für O", OH oder ein Salz, wie OM1 worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht. Weitere geeignete Bedeutungen für X sind OR11, worin R11 für Alkyl, bevorzugt unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, wie Phenyl, Naphthyl oder deren Alkoxyderivate, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl oder Trialkylsilyl oder NR4R5, worin R4 und R5 jeweils unabhängig für Alkyl, bevorzugt unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl oder Trialkylsilyl stehen. R4 und R5 können zusammen mit den Stickstoff ein üblicherweise 5 bis 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem, wie Pyrrol, Imidazol und dergleichen bilden. X kann ebenfalls eine für Carbonsäuren übliche Schutzoder Aktivierungs-Gruppe darstellen, wie Weinreb-Amid, bevorzugt N-Alkyl-O- alkyl, worin Alkyl bevorzugt für unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder der Stickstoff Teil eines heterocyclischen Ringsystems, wie wie Pyrrol, Imidazol und dergleichen ist.
Die Reduktionsstufe der Keto-Funktion kann in einem oder mehreren Schritten durchgeführt werden. Die reduktive Entfernung der Sauerstofffunktion in Benzylposition zu dem korrespondierenden Kohlenwasserstoff kann über verschiedene bekannte Methoden erfolgen, welche dabei nicht gleichzeitig die in der aliphatischen Kette vorhandene Doppelbindung reduzieren (s. J. March, John Wiley & Sons, NY1 1992, Advanced Organic Chemistry, S. 1209-1211 ). Gemäß den geeigneten Methoden kann die Reaktion lösemittelfrei, in polaren oder unpolaren, protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen oder Kohlenwasserstoffen, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -200C und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Vorzugsweise können Trialkylsilan in Gegenwart von Säuren, bevorzugt Trifluormethansulfonsäure oder Trifluoressigsäure oder Lewissäuren, bevorzugt BF3 Etherat, ZnCI2, AICI3, TiCI4 eingesetzt werden.
Die Reduktion kann auch in mehreren Schritten durchgeführt werden, wenn die 8- Oxogruppe der Verbindung der Formel (IV) zunächst mit z.B. Metallhydriden zur korrespondierenden 8-Hydroxy-Verbindung reduziert wird, welche ihrerseits im Anschluß entweder direkt zur Zielverbindung der Formel (I) reduziert wird oder nach vorheriger Umwandlung der Hydroxygruppe in eine geeignete Abgangsgruppe, bevorzugt Mesylat, Tosylat, etc., und anschließende Reduktion zur Zielverbindung der Formel (I) umgesetzt wird.
Die Schemata 1a und 2 zeigen weitere vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens. Das Zwischenprodukt der Formel (IV), in welchem die Reste R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, kann erhalten werden durch Addition einer Verbindung der Formel (III)
worin R1 und R2 die für die Verbindung der Formel (IV) angebene Bedeutung haben und Y für verschiedene Metalle, wie Alkalimetalle oder Metallhalogenid, Metallalkoxid oder Metallcarboxylat steht, worin das Metall für Mg, AI, B, Mn, Cu1 Cd, Zn und Sn stehen kann, an
a) eine chirale Verbindung der Formel (Ne)
worin
W jeweils unabhängig für zweckmäßig O", OH oder ein Salz, wie OM, worin
M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, für
Halogen, wie Cl, Br, I, bevorzugt Cl steht oder für OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl, oder
OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 oder für OR11, worin R11 für bevorzugt unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, Benzyl oder Trialkylsilyl steht, oder
NR4R5, worin R4 und R5 jeweils unabhängig für bevorzugt unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl oder
Trialkylsilyl stehen, oder R4 und R5 können zusammen mit dem Stickstoff ein üblicherweise 5 bis 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem, wie Pyrrol,
Imidazol und dergleichen bilden. W kann ebenfalls eine für Carbonsäuren übliche Schutz- oder Aktivierungs- Gruppe darstellen, wie Weinreb-Amid, bevorzugt N-Alkyl-O-alkyl, worin Alkyl bevorzugt für unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder der Stickstoff-Teil eines heterocyclischen Ringsystems, wie wie Pyrrol, Imidazol und dergleichen ist.
oder
b) an eine chirale Verbindung der Formel (Nf)
worin
W für zweckmäßig für Wasserstoff oder Halogen, wie Cl, Br, I, bevorzugt Cl steht oder für OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl, oder
OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 oder für eine für Carbonsäuren übliche Schutz- oder Aktivierungsgruppe darstellt, wie Weinreb-Amid, bevorzugt N-Alkyl-O-alkyl, worin Alkyl bevorzugt für unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder der Stickstoff Teil eines heterocyclischen Ringsystems, wie wie
Pyrrol, Imidazol und dergleichen ist, und
R13 für verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen oder für Benzyl oder Trialkylsilyl steht,
gefolgt von einer nachgeordneten Manipulation der funktionellen Gruppe in Abhängigkeit der Bedeutung des Restes X der Verbindung der Formel (IV). Es versteht sich, daß die Reaktion auch mit anderen als den angegebenen Isomeren der Verbindungen der Formeln (He)1 (Hf) und (IV) oder deren Mischungen durchgeführt werden kann, was zu entsprechenden Isomeren und/oder Mischungen der Verbindung der Formel (I) führt.
Der Precursor für die metallorganische Verbindung der Formel (IH), bevorzugt 4- Brom-2-(3-methoxy-propyl-1-oxy)-1-methoxybenzol, kann entweder nach dem Verfahren, wie in den Dokumenten EP 678503, WO 03/103653 oder WO 04/089915 beschrieben, hergestellt werden oder alternativ über ein Verfahren, in welchem Guajacol acyliert, vorzugsweise benzoyliert, und anschließend bromiert wird (s. Synthesis (5), 559, 1997 oder THL 41 (6), 811 , 2000). Nach Entfernen der schützenden Acyl-, bevorzugt Benzylgruppe wird das freie Phenol mit 3- Halogenpropanol, vorzugsweise mit 3-Chlorpropanol behandelt und anschließend die freie Hydroxylgruppe in der Seitenkette mit MeI oder Dimethylsulfat in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem Alkalimetallhydrid, -amid oder - tert.- aliphatischem Amin, wie Triethylamin und dgl. methyliert.
Das metallorganische Reagenz der Formel (III) kann aus dem oben erwähnten aromatischen Halogenid, bevorzugt Bromid, entweder durch direkte Metallierung mit Metallen, wie Alkalimetallen oder Mg, AI, B, Mn, Zn, Sn, Cd oder Cu oder via Transmetallierung einer zunächst gebildeten Alkalimetallverbindung, in welcher Y bevorzugt für Li steht, durch Addition eines anderen Metallhalogenids, bevorzugt Magnesiumhalogenide, hergestellt werden (s. EP 678503).
Bevorzugt wird ein Grignard-Reagenz der Formel (III) eingesetzt, worin Y für MgCI oder MgBr steht, welches aus dem korrespondierenden aromatischen Bromid durch Metallierung mit BuLi und nachfolgende Transmetallierung mit Mg(II)- Bromid oder Mg(II)-ChIoHd z.B. in THF erhalten wird.
Eine Verbindung der Formel (III), in welcher Y für MgCI*LiCI steht, ist beispielsweise durch Umsetzung des aromatischen Halogenids (III mit Y = Halogen), vorzugsweise des Bromids, mit einem 'PrMgCrLiCI-Komplex zugänglich, wie von Knöchel et al. in der EP 1582523 A1 oder in Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3333-3336 beschrieben.
Die metallorganische Verbindung der Formel (III) wird dann in aprotischem Lösungsmittel mit der Verbindung der Formel (Me), in welcher W für OH oder OM (Säure oder deren Salze), OR (Ester), OCOR12 oder Halogen steht, umgesetzt. Bevorzugt werden das Säurechlorid oder -bromid für die Reaktion mit der Verbindung der Formel (III) in Abwesenheit oder in Anwesenheit katalytischer oder stöchiometrischer Mengen an Cu(I)- oder Cu(ll)-Salzen, wie Cu(l)-Bromid oder Cu(l)-Chlorid eingesetzt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -780C und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen, bevorzugt ist THF bei O0C oder RT. Die Auswahl des aprotischen Lösungsmittels ist unkritisch. Das Verhältnis der Verbindungen der Formel (III) zu (He) kann zwischen 0,1 bis 2,0, bevorzugt zwischen 0,3 und stöchiometrischem Verhältnis liegen.
Bei Verwendung der Verbindung der Formel (Hf)1 worin W für Wasserstoff oder Halogen, bevorzugt Cl oder Br steht, kann eine höhere Ausbeute erzielt werden, da das Aldehyd oder Säurechlorid selektiv zum Monoadditionsprodukt der Verbindung der Formel (IV) führt.
Wie ebenfalls in Schema 2 dargestellt, kann eine Verbindung der Formel (I), in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander für Hydroxy, unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, Arylalkyloxy oder Benzyloxy stehen und R3 für COOR13 steht, und R13 für verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder für Benzyl oder Trialkylsilyl steht, direkt erhalten werden durch eine Kupplungsreaktion der chiralen Verbindung der Formel (Va)
worin
Z für Halogen, bevorzugt lod, oder eine andere übliche Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, und R13 für verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder für Benzyl oder Trialkylsilyl steht, mit einer Verbindung der Formel (III)
worin R1 und R2 die vorstehend für die Verbindung der Formel (I) angebene Bedeutung haben und Y für verschiedene Metalle, wie Alkalimetalle oder Metallhalogenide steht, worin das Metall für Mg, AI, B, Mn, Cu und Zn stehen kann.
Die Kupplung der Verbindungen der Formel (III) und (Va) kann vorzugsweise durch Übergangsmetalle, wie verschiedene Pd(0)-Komplexe oder Pd(ll)-Salze, bspw. PdCI2 Acetonitril-Komplex, Pd(ll)-Acetat, Pd(PPH3)4 oder Pd(dba), etc., in protischen oder aprotischen polaren Lösungsmitteln bei einer Reaktionstemperatur von RT bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels katalysiert werden. Die chirale Verbindung der Formel (Va) kann leicht aus der chiralen Verbindung der Formel (Hf) durch selektive Reduktion der freien Carbonsäure mit, z.B. Diboran und dgl. erhalten werden.
Zwar wird in der EP 0678514 und der US 5,606,078 die stereoselektive Alkylierung von chiralen Isovalerianimiden mit Evans-Auxiliaren unter Erhalt von trans-1 ,8-Bis[4(S)-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2(S)-7(S)-diisopropyl-oct-4-en-1 ,8- dion beschrieben. Ziel der vorliegenden Erfindung ist es jedoch gerade die Verwendung von teuren chiralen Auxiliaren zu vermeiden, welche an Isovaleriansäure gekoppelt wahrscheinlich zu stereoselektiven chiralen Precursorn zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Me) führen würden. Die Verbindungen der Formel (II), insbesondere der Formel (Me) und (Hf), worin W die oben angegebene Bedeutung hat, stellen demgemäß neue Zwischenprodukte dar. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel (II) als einfach erhältliche stereoisomere Mischung eingesetzt werden, welche dann bei Bedarf einer Enantiomerentrennung unterworfen wird.
Wie in Schema 1a dargestellt, kann die chirale Verbindung der Formel (He)
worin
W die oben angegebene Bedeutung hat, durch die folgenden Schritte erhalten werden:
a) Alkylierung der deprotonierten Isovaleriansäure der Formel (X) worin
Z für OH oder OM, worin M für Alkalimetall, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder -O' steht, oder für OR11, worin R11 für bevorzugt unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, Benzyl oder Trialkylsilyl steht, oder NR4R5, worin R4 und R5 jeweils unabhängig für unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl oder Trialkylsilyl stehen, steht,
mit einer Verbindung der Formel (Xl) worin
L für eine übliche Abgangsgruppe, wie Halogen, bevorzugt Cl oder Br, oder
Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
b) ggf- Hydrolyse der Ester- oder Amidgruppe, sofern der Ester oder das Amid der Isovaleriansäure im Alkylierungsschritt a) eingesetzt wurden,
c) Trennung der erhaltenen diastereomeren Säuren der Formel (He) und anschließende Enantionmerentrennung (Resolution) der racemischen Säure der Formel (He), incl. Epimerisierung des unerwünschten Isomeren,
d) Umwandlung der chiralen Säure der Formel (He) in das korrespondierende Säurechlorid, Ester, Amid und dgl. in Abhängigkeit vom Rest W nach bekannten Standardmethoden.
Die Verbindung der Formel (He) kann auch als anderes Enantiomer, Racemat oder in Mesoform vorliegen.
Die Alkylierung von Isovaleriansäure oder deren Derivaten, wie Estern oder Amiden kann in aprotischen Lösungsmitteln, bevorzugt THF, Toluol oder Ether, nach einer anfänglichen Deprotonierung der Verbindung (X) mit einer starken Base, wie Alkalimetallhydriden oder Alkalimetallamiden, bevorzugt Lithiumdialkylamiden, wie LDA oder LHMDS, bei -780C bis 00C oder sogar bei RT durchgeführt werden. Die deprotonierte Verbindung (X) wird dann mit 0,5-fachem Äquivalent der Verbindung der Formel (Xl) bei -78°C bis RT, bevorzugt bei 00C behandelt. Die unbehandelte Mischung enthält eine im wesentlichen äquimolare Mischung beider möglicher Diastereomere, welche bei Verwendung des Esters oder Amids zur freien Säure (Me) hydrolysiert sind.
Alternativ kann anstelle der Isovaleriansäurederivate das korrespondierende Isopropylmalonat oder das Isopropylderivat der Meldrumsäure eingesetzt werden. In diesem Falle müssen nicht nur starke Basen verwendet werden, wodurch für die Alkylierung der Verbindung (Xl) auch übliche Phasentransferkatalysatoren oder organische Amide einsetzbar sind. Bevorzugt werden Metallhydride oder- amide, insbesondere NaH, als Base in aprotischen Lösungsmitteln, wie THF, Toluol oder Ether eingesetzt, was zu besonders hohen Ausbeuten führt. Nach der Alkylierung werden die Malonate hydrolysiert, gefolgt von einer Decarboxylierung unter Erhalt einer Mischung von diastereomeren Säuren der Formel (He), worin W OH oder OM bedeutet, worin M für Alkalimetall oder das Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder -O" steht.
Die ggf. vorzunehmende Abtrennung des gewünschten Isomeren aus der Mischung der diastereomeren Disäure (Me) kann in einem ein- oder zweistufigen Verfahren unter Verwendung unterschiedlicher Trenntechniken, wie Chromatographie oder Kristallisationsverfahren erfolgen. Bevorzugt werden die meso- und racemischen Säuren zunächst mittels einer kinetisch kontrollierten Kristallisation aus einer übersättigten Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, bevorzugt Ester, z.B. Isopropylacetat getrennt. In einem zweiten Schritt wird das gewünschte Enantiomer durch Enantiomerentrennung der racemischen Disäure (He) über ein diastereomeres Salz mit verschiedenen chiralen Aminen oder Komplexierungsmitteln, bevorzugt Aminosäuren oder deren Derivate, insbesondere Phenylalaninol, oder Arylalkylamine, wie 1-Naphthylethylamin oder Phenylethylamin-derivate, bevorzugt 1-(4-Methylphenyl)ethylamin oder Ephedrin oder Alkaloide, wie Chinchonin oder andere chirale Amine, wie 3-Aminopentannitril oder 1 ,2- Diaminocyclohexan oder 2-Amino-1-butanol oder (1 R,2S)-1-Amino-2-indanol oder Benzylaminobutanol getrennt. Die diastereomer angereicherten Kristalle oder Mutterlösungen können durch Rekristallisation gereinigt werden unter Erhalt des reinen diastereomeren Salzes, aus welchem die enantiomerenreine Disäure (He) erhalten wird. Diese Salzspaltung kann unter Verwendung von Standardmethoden, wie Extraktion aus einer sauren wässrigen Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ester oder Ether, wie tert.- Butylmethylether oder unter Einsatz von lonentauscherharzen durchgeführt werden. Das unerwünschte Isomer oder Mischungen davon können isomerisiert und in den Trennprozeß zurückgeführt werden. Die Isomerisierung kann durch Erhitzen der Verbindung (Me) oder deren Derivate, bevorzugt Ester, Säurechloride oder -anhydride unter basischen oder sauren Bedingungen erfolgen. Beispielsweise kann die Epimerisierung der meso-Disäure (Ne) unter Rückfluß in Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Kaliumacetat durchgeführt werden, was zu einer 1 :1 Mischung der meso- und racemischen Disäure (Me) führt.
Die chirale Verbindung der Formel (Nf)
worin
W und R13 die oben angegebene Bedeutung haben, kann leicht aus der chiralen Verbindung (Ne), worin W für OH steht, erhalten werden durch die folgenden Schritte: a1) selektive Monoveresterung, wie in J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 , 1999, S. 3023-27 beschrieben, unter Erhalt des Halbesters, oder a2) selektive Hydrolyse einer der beiden Esterfunktionen einer Diesterverbindung (Verbindung Hf mit W = OR13) -welche ihrerseits leicht durch saure Veresterung aus der Disäure (Verbindung He mit W = OH) oder durch Umsatz des Säurechlorids (He mit W = Cl) mit einem Alkohol zugänglich ist- unter basischen Bedingungen, wie z.B. mit Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, bevorzugt NaOH, KOH oder Ba(OH)2 (s. Organic Syntheses, Coli. VoIA, p.635 (1963); Vol. 38, p.55 (1958); sowie J.Med.Chem. 2004, 47, 2318-2325) unter Erhalt des Halbesters; und weiterer Umsetzung des erhaltenen Halbesters, wie folgt: b1 ) Umwandlung der freien Carboxylfunktion in das Säurechlorid oder -bromid durch Thionyl- oder Oxalylchlorid oder -bromid, oder b2) Umwandlung der freien Carboxylfunktion in das gemischte Anhydrid durch das korrespondierende Säurechlorid oder -anhydrid,
Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid oder Mesylchlorid, oder b3) Umwandlung der freien Carboxylfunktion in Aldehyd durch Reduktion mit
Diboran oder durch Hydrierung des Säurechlorids.
Die Verbindung der Formel (Hf) kann auch als anderes Enantiomer, Racemat oder sofern möglich in Mesoform oder als Isomerenmischung vorliegen.
Eine weitere Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Herstellung der Verbindung der Formel (I) über Nitrilverbindungen der Formel (IV), wie in Schema 3 dargestellt.
Die Verbindung der Formel (IVa)
in welcher die Reste R1, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, kann erhalten werden durch Addition einer Verbindung der Formel (III)
worin R1 und R2 die für die Verbindung der Formel (IVa) angebene Bedeutung haben und Y für verschiedene Metalle, wie Alkalimetalle oder Metallhalogenid, Metallalkoxid oder Metallcarboxylat steht, worin das Metall für Mg, AI, B, Mn1 Cu, Cd, Zn und Sn stehen kann,
an eine chirale Verbindung der Formel (Hg) wobei Erfindung nicht auf die dargestellten stereochemischen Formen der Verbindungen der Formel (Hg) und (IVa) beschränkt ist, sondern diese auch als anderes Enantiomer, Racemat oder für (Hg) auch in Mesoform oder als Isomerenmischung vorliegen können.
Die chirale Verbindung der Formel (Ng) kann durch die folgenden Schritte erhalten werden:
a) Alkylierung der deprotonierten Isovaleriannitrils der Formel (Xa)
mit einer Verbindung der Formel (Xl)
L^^^^L (Xl) worin
L für eine übliche Abgangsgruppe, wie Halogen, bevorzugt Cl oder Br, oder Mesylat, Tosylat oder Triflat, etc. steht,
b) Trennung des erhaltenen diastereomeren Nitrils und anschließende Enantiomerentrennung des racemischen Nitrils.
Die Verbindung der Formel (Hg) kann auch als anderes Enantiomer, Racemat oder in Mesoform oder deren Mischung vorliegen.
Die Alkylierung des Isovaleriannitrils kann in aprotischen Lösungsmitteln, bevorzugt THF, Toluol oder Ether, nach einer anfänglichen Deprotonierung der Verbindung (Xa) mit einer starken Base, wie Alkalimetallhydriden oder Alkalimetallamiden, bevorzugt Lithiumdialkylamiden, wie LDA oder LHMDS, bei - 780C bis 00C oder sogar bei RT durchgeführt werden. Das deprotonierte Nitril (Xa) wird dann mit 0,5-fachem Äquivalent der Verbindung der Formel (Xl) bei -78°C bis RT, bevorzugt bei 00C behandelt. Die unbehandelte Mischung enthält eine im wesentlichen äquimolare Mischung beider möglicher Diastereomere, welche anschließend aufgetrennt werden.
Eine weitere bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), in welcher R1 für 1 -Methoxy-3-propoxy, R2 für Methoxy und
R3 für COOR6 stehen, worin R6 für H oder M, worin M für Alkalimetall, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht oder unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Trialkylsilyl steht, ist in Schema 4 gezeigt.
Die Verbindung der Formel (I) ist durch Alkylierung der phenolischen Gruppe einer Verbindung der Formel (Ia)
in welcher C(O)X die für R3 vorgenannte Bedeutung hat, mit 3-Methoxy-1-propylhalogenid, bevorzugt Chlorid oder Bromid in Gegenwart einer Base erhältlich.
Die Verbindungen der Formel (Ia) können gemäß Schema 3 hergestellt werden durch Friedel-Crafts-Reaktion einer Verbindung der Formel (Me) oder (Hf), worin W für Halogen, bevorzugt Cl oder Br, oder für OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl steht, oder OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 und R13 für verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder für Benzyl stehen, mit einer Verbindung der Formel (MIb)
(||ib) worin PRG für eine Schutzgruppe, wie Trifluoracetat oder Trifluormethansulfonat, steht, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IVb)
worin C(O)X die für R3 vorgenannte Bedeutung hat.
Die hydrolytische Entfernung der Abgangsgruppe PRG unter Erhalt der freien Hydroxyfunktion kann alternativ vor oder nach der Reduktion der 8-Oxogruppe erfolgen.
Die Reaktion kann in für Friedel-Crafts-Reaktionen üblichen aprotischen Lösungsmitteln, bevorzugt chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffen, bevorzugt Hexan oder Heptan durchgeführt werden. Die als Katalysator verwendeten Lewis-Säuren können BF3- Etherat oder Metallhalogenide, bevorzugt AI-, Zn- oder Bi-Halogenide oder -triflate sein. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen.
Die Reduktion der 8-Oxogruppe kann nach den oben beschriebenen Verfahren erfolgen.
Beispiele
Beispiel 1
frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure
Zu einer gekühlten (-780C) Lösung von Diisopropylamin (58,7g; 580mmol) in trockenem THF (300ml) wurde langsam n-BuLi (362 ml, 1 ,6 M in Hexan) zugegeben. Nach Rühren bei -78°C für 10 min, wurde langsam Isovaleriansäure (29,5g, 290mmol) zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf 00C im Verlauf von 1 h erwärmt und trans- 1 ,4-Dichlor-2- butene (17,3g, 138mmol) langsam bei O0C zugegeben. Nach vollständiger Addition wurde die Reaktionsmischung für 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Wasser (400 ml) gegeben. Die Wasserschicht wurde 3x mit t-Butylmethylether extrahiert und die wäßrige Phase anschließend mit konzentrierter HCl angesäuert. Die saure Wasserschicht wurde 3x mit t- Butylmethylether extrahiert, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert unter Erhalt von frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäure als weißem Pulver (36g; meso/rac: 53:47; Reinheit (HPLC): 95%). Rekristallisation aus Methylcyclohexan ergab frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäure (28,3g; 80%) als weiße Kristalle.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 0.95 (m, 12 H); 1.86 (m, 2 H); 2.22 (m, 6 H); 5.45/5.50 (2 m, 2 H); 10.4 (bs, 2 H).
13C-NMR (CDCI3, 100,6 MHz): δ = 19.90; 20.51 ; 20.56; 30.04; 30.22; 31.88; 32.32; 52.81 ; 52.86; 129.40; 129.44; 180.25; 180.59; MS: (Cl, Ammoniak): m/z = 274.2 [M+NH4 4]; 256.2 [M+].
Beispiel 2
Diastereomerentrennunq:(2R,7S)-frans-2.7-Diisopropyl-oct-4-en-1.8-dionsäure (Ne worin W = OH) und (2R,7R)-fraπs-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1.8-dionsäure und (2S.7S)-frans-2.7-Diisopropyl-oct-4-en-1.8-dionsäure
Eine Mischung von meso- und racemischer frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8- dionsäure (17.7q; meso/rac = 49:51 ) wurde in heißem Isopropylacetat (16g) gelöst und innerhalb von 1 h auf RT gekühlt. Das spontan kristallisierte Material wurde abfiltriert und 3x mit Hexan (10 g) unter Erhalt von rac.-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4- endionsäure (3,8g; meso/rac = 4:96) gewaschen. Rekristallisation dieses Materials aus Isopropylacetat ergab reine racemische Disäure (Me) (Reinheit>99%). Zur Mutterlösung wurde Aceton (20g) gegeben und die Mischung für 30 min gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton unter Erhalt der meso-Disäure (He) (3,3g, meso/rac = 87:13) gewaschen. Abdampfen der Mutterlösung ergab eine Mischung aus meso- und racemischer Disäure (10,3g, meso/rac = 59:41 ), welche erneut für die Trennung eingesetzt wurde. meso: (2RF7SHrans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure, Schmp.: 1080C
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 0.95 (m, 12 H); 1.86 (m, 2 H); 2.22 (m, 6 H); 5.55
(m, 2 H); 9.9 (bs, 2 H).
13C-NMR (CDCI3, 100,6 MHz): δ = 19.90; 20.51 ; 30.04; 31.88; 52.81 ; 129.43;
180.26. rac.-fra/7S-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure, Schmp.: 108.50C
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 0.95 (m, 12 H); 1.86 (m, 2 H); 2.22 (m, 6 H); 5.45
(m, 2 H); 10.4 (bs, 2 H).
13C-NMR (CDCI3, 100,6 MHz): δ = 20.04; 20.72; 30.41 ; 32.45; 52.99; 129.58;
180.50.
Beispiel 3
Enantiomerentrennunα der racemischen Mischung: (2R.7R)-frans-2.7-Diisopropyl- oct-4-en-1 ,8-dionsäure und (2S,7S)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure
3a) Enantiomerentrennung mit (+)-Ephedrin
Zu einer Lösung von racemischer frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (10g, 39mmol) in Aceton (80 ml) wurde (+)-Ephedrin (10,2g, 61 ,7mmol) zugegeben. Nach Rühren der Mischung für 1 h bei RT wurden die Kristalle abfiltriert und mit Hexan unter Erhalt von (+)-Ephedrin*(-)-(2S,7S)-frans-2,7- Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure mit einem Diastereomerenverhältnis von 82:18 (HPLC) gewaschen. Rekristallisation aus Aceton ergab 4,9g der (+)-Ephedrin*(-)- (2S,7S)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure mit einem
Diastereomerenverhältnis von 98:2 (HPLC).
Das andere Enantiomer, die (+)-(2R,7R)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8- dionsäure, kann aus der Mutterlösung isoliert werden.
Salzspaltung: Die (+)-Ephedrin*(-)-(2SI7S)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8- dionsäure (4,9g) wurde mit tert.-Butylmethylether und wäßriger 1 N-NaOH behandelt. Die Wasserschicht wurde 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert und anschließend mit konzentrierter HCl angesäuert. Die saure Wasserschicht wurde 3x mit t-Butylmethylether extrahiert, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert unter Erhalt von (-)-(2S,7S)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en- 1 ,8-dionsäure (2,2g, 8,4mmol) als farblosem Feststoff, der langsam kristallisierte. (-)-(2S,7S)-fΛans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure, [α]D = - 12,3 (c=1 ; Aceton)
Die Bestimmung der absoluten Konfiguration wurde über Röntgenstrukturanalyse von Kristallen des Salzes der (-)-(2S,7S)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8- dionsäure mit S-1-(4-Methylphenyl)ethylamin bestimmt.
3b) Enantiomerentrennunq mit L-Phenylalaninol
Zu einer Lösung von racemischer fra/7s-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (0,5g, 2mmol) in Aceton (4 ml) wurde L-Phenylalaninol (0,46g, 3mmol) zugegeben. Nach Rühren der Mischung für 1 ,5 h bei RT wurden die Kristalle abfiltriert und mit Hexan unter Erhalt von 0,41g (0,73 mmol) der L- Phenylalaninor(-)-(2S,7S)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure gewaschen. Rekristallisation aus Aceton ergab 0,24g (0,42mmol) der L- Phenylalaninor(-)-(2S,7S)-fra/7S-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure mit einem Diastereomerenverhältnis von 98:2 (HPLC).
Das andere Enantiomer, die (+)-(2R,7R)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8- dionsäure, kann aus der Mutterlösung isoliert werden.
Salzspaltung: Die L-Phenylalaninol*(-)-(2S,7S)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8- dionsäure (0,24g) wurde mit tert.-Butylmethylether und wäßriger 1 N-NaOH behandelt. Die Wasserschicht wurde 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert, anschließend mit konzentrierter HCl angesäuert und erneut 3x mit tert.- Butylmethylether extrahiert. Die organische Schicht der sauren Extraktion wurde über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert unter Erhalt von (-)-(2S,7S)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (0,10g, 0,39mmol) als farblosem Feststoff, der langsam kristallisierte.
Beispiel 4
Isomerisierung von meso-(2R,7SHrans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure und/oder (2R.7R)-frans-2.7-Diisopropyl-oct-4-en-1.8-dionsäure Meso-(2R,7S)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (1g, 3,9 mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (10ml) gelöst und Kaliumacetat (40mg, 0.4 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 36h erhitzt und die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Die wäßrige Schicht wurde 3x mit tert.- Butylmethylether extrahiert und die organische Schicht unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in wäßriger 1 N-NaOH gelöst und für 2 h gerührt. Die Lösung wurde mit HCl angesäuert und die wäßrige Schicht 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert unter Erhalt von trans-2,7- Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (1g, 3,9mmol, HPLC: meso/rac = 1 :1) als gelben Feststoff.
Analog diesem Verfahren wurden (2R,7R)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8- dionsäure oder Mischungen von (2R.7S) und (2R,7R)-Dionsäure isomerisiert.
Beispiel 5
(2S.7S)-fraA7s-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1.8-dionsäurechlorid (Me mit W = Cl)
Zu einer Lösung von (2S,7S)-fra/?s-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäure (2,0g; 7,8mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Oxalylchlorid (2,7mL; 31 ,5 mmol) zugegeben und die Lösung für 16h bei RT gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, 2x mit Methylcyclohexan abgedampft und unter reduziertem Druck getrocknet unter Erhalt von (2S,7S)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4- en-1 ,8-dionsäurechlorid als farblosem öl (2,3g; 7,8mmol), welches ohne Aufreinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Beispiel 6
(2S,7S)-frans-2-lsopropyl-7-r4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyll-8-methyl- non-4-ensäure (IV mit R1 = 3-Methoxypropoxy und R2 = Methoxy und X = OH)
Zu einer gekühlten (-780C) Lösung von 4-Brom-1-methoxy-2-(3-methoxy- propyloxy)-benzol (III mit R1 = 1-Methoxy-3-propoxy und R2 = Methoxy und Y = Br) (2,4g; 8,5mmol) in trockenem THF (7 ml) wurde n-BuLi (5,9 mL; 1 ,6M in Hexan) zugetropft und die Reaktionsmischung für 30 min bei -780C gerührt. Danach wurde eine MgCl2-Lösung (20,1 ml; 0,505 M in THF) zugegeben, die Reaktionsmischung für 20 min bei -78CC gerührt, auf RT erwärmt und für weitere 30 min gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde langsam zu einer gekühlten Suspension von (2S,7S)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäurechlorid (2,3g; 7,8mmol) und CuI (148mg, 0,78mmol) in trockenem THF (9 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -780C für 20 min gerührt, auf RT erwärmt und für weitere 45 min gerührt. Nach Zugabe von Wasser (40 ml) wurde die Reaktionsmischung für 1 h gerührt und anschließend mit HCl angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert und die organische Schicht über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Hexan, tert.-Butylmethylether 3:1 + 0.5% Essigsäure) unter Erhalt der Titelverbindung (IV) (1 ,5g; 3,45mmol; 44% Ausbeute) als ein blaßgelbem Öl. (2S,7S)-frans-2,7- Diisopropyl-oct-4-endionsäure (0,4g;1 ,6mmol; 20%) wurde ebenfalls isoliert und nochmals in einem Wiederholungsschritt verwendet.
(2S,7S)-frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl- non-4-ensäure (IV mit R1 = 3-Methoxypropoxy und R2 = Methoxy und X = OH) DC: (Hexan : t-BME 1 :1 + 0,5% Essigsäure): Rf = 0.3;
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 0.90 (m, 12 H); 1.81 (m, 1 H); 1.98-2.29 (m, 7 H); 2.45 (m, 1 H); 3.21 (m, 1 H); 3.38 (s, 3 H); 3.59 (dd, Ji=J2= 7Hz, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 4.18 (dd, J1=J2=7Hz, 2 H); 5.38 (m, 2 H); 6.89 (d, J=9Hz, 1 H); 7.54 (m, 2 H); 7.75 (bs, 1 H).
13C-NMR (CDCI3, 100,6 MHz): δ = 19.68; 19.75; 20.02; 21.19; 29.39; 29.56; 29.69; 30.49; 32.20; 32.39; 52.30; 56.01 ; 58.54; 66.18; 69.26; 110.46; 112.50; 122.67; 128.92; 130.10; 131.67; 148.48; 153.57; 179.60; 202.64.
Beispiel 7
(2S,7R)-frans-2-lsopropyl-7-r4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzvn-8-methyl- non-4-ensäure (I mit R1 = 3-Methoxypropoxy und R2 = Methoxy und X = OH)
Zu einer Lösung von (2S,7S)-frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy- propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (1 ,4g; 3,2 mmol) in 1 ,2-Dichlorethan wurden Triethylsilan (3,7g; 32 mmol) und Bortrifluoriddiethyletherat (2,7g; 19,2mmol) zugegeben und die Lösung für 3 Tage bei 33°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser gegeben und die wäßrige Schicht 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und bei reduziertem Druck aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Silicagel; Hexan/Aceton 4:1 ) unter Erhalt von (2S,7R)-frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy- propoxy)-benzyl]-8-methyl-non-4-ensäure (0,97g, 2,3 mmol, 72% Ausbeute). Die NMR-Daten sind identisch mit den in der US2003/0149303 A1 beschriebenen Daten.
Beispiel 8
(2S,7S)-frans-2-lsopropyl-7-r4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzovn-8-methyl- non-4-ensäure (IV mit R1 = 3-Methoxypropoxy und R2 = Methoxy und X = OH)
Zu einer gekühlten (-780C) Lösung von 4-Brom-1-methoxy-2-(3-methoxy- propyloxy)-benzol (IM mit R1 = 1-Methoxy-3-propoxy und R2 = Methoxy und Y = Br) (1 ,1g; 3,9mmol) in trockenem THF (6 ml) wurde n-Bul_i (2,8 ml; 1 ,6M in Hexan) zugetropft und die Reaktionsmischung für 45 min bei -78°C gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde langsam zu einer gekühlten (-780C) Suspension von (2S,7S)-fra/7S-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäurechlorid (1 ,0g; 3,4mmol) und CuI (65mg, 0,34mmol) in trockenem THF (4 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -780C für 45 min gerührt, auf RT erwärmt und für weitere 2h gerührt. Nach Zugabe von Wasser (20 ml) wurde die Reaktionsmischung für 1 h gerührt und anschließend mit HCl angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde 3x mit tert.- Butylmethylether extrahiert und die organische Schicht über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan, tert.-Butylmethylether 3:1 + 0.5% Essigsäure) unter Erhalt der Titelverbindung (IV) (0,296g; 0,68mmol; 20% Ausbeute) als ein blaßgelbem Öl. (2S,7S)-frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäure (0,21g;0,82mmol; 24% Ausbeute) wurde ebenfalls isoliert und wiederverwendet. Beispiel 9
(2S.7R)-frans-2-lsopropyl-7-f4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyll-8-methyl- non-4-ensäure (I mit R1 = 3-Methoxypropoxy und R2 = Methoxy und X = OH)
Zu einer Lösung von (2S,7S)-frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy- propyloxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (90mg; 0,21 mmol) in
Trifluoressigsäure (1 ml) wurde Triethylsilan (250μl; 1 ,5mmol) zugegeben. Nach Rühren der Lösung für 1 Tag bei RT wurde eine zweite Portion Triethylsilan (250μl; 1 ,5mmol) zugegeben, die Lösung für weitere 2 Tage bei RT gerührt und anschließend auf Wasser gegeben. Die wäßrige Schicht wurde 3x mit tert- Butylmethylether extrahiert und die organische Schicht über MgSθ4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Silicagel; Hexan/Aceton 4:1 ) unter Erhalt von (2S,7R)-frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl- non-4-ensäure (53 mg, 0,126 mmol, 61 % Ausbeute).
Beispiel 10
rac-(2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure-dimethylester (He mit W = OMe):
Zu einer Mischung von rac-(2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (5,13 g; 20 mmol) in Dichlormethan (55 ml) wurde Oxalylchlorid (7,62 g; 60 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Dann wurde Methanol (3,2 g; 100 mmol) langsam zugegeben und für 3h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurde Wasser (30 ml) gegeben und die Mischung wurde mit tert.-Butylmethylether (TBME) (3*30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5%-iger wässriger NaOH-Lösung (5 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt rac-(2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure- dimethylester als farbloses Öl (5,58 g, 98% d. Theorie). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 0.85-0.95 (m, 12 H); 1.84 (m, 2 H); 2.12-2.29 (m, 6 H); 3.65 (s, 6 H); 5.38 (m, 2 H).
13C-NMR (CDCI3, 100,6 MHz): δ = 20.27, 20.43; 30.19; 32.78, 51.08; 52.79; 129.36; 175.46.
Beispiel 11
rac-(2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1.8-dionsäure-monomethylester (Nf mit R13 = Me; W = OH)
Zu einer Lösung von rac-(2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure- dimethylester (1 ,85 g; 6,5 mmol) in Methanol (10 ml) wurde Natriumhydroxid (0.286 mg; 7,15 mmol) in Wasser (1 ,5 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei 600C für 4h gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und für weitere 16 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (40 ml) verdünnt und anschließend mit TBME (3x15 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt und unreagiertes Ausgangsmaterial rac-(2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8- dionsäure-dimethylester (0.72 mg; 2.5mmol) wurde abgetrennt und kann wiederverwendet werden. Die wässrige Phase wurde mit 4N Salzsäure angesäuert und mit TBME (3x15 ml) extrahiert. Die organische Phase dieser sauren Extraktion wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein farbloses Öl (1.10 g). Nach Reinigung über Säulenchromatographie (Kieselgel, Pentan/Isopropylacetat 4:1 ) erhielt man rac-(2S,7S)-trans-2,7- Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure-monomethylester (0,74g; 2,74 mmol; 42% d. Theorie; 70% bezogen auf den Umsatz). Daneben wurde auch noch rac-(2S,7S)- trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (0.16g; 0.62mmol; 10%) erhalten, welche z.B. in der Synthese gemäß Beispiel 10 wiederverwendet werden kann.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 0.88-0.97 (m, 12 H); 1.85 (m, 2 H); 2.12-2.31 (m, 6 H); 3.66 (s, 3 H); 5.43 (m, 2 H).
13C-NMR (CDCI3, 100,6 MHz): δ = 20.11 ; 20.17; 20.26; 20.32; 29.93; 30.20; 32.33; 32.82; 51.16; 52.48; 52.54; 52.83; 129.13; 129.64; 175.63; 180.71. Beispiel 12
Säurechlorid von rac-(2S.7S)-trans-2.7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure- monomethylester (Mf mit R13 = Me; W = Cl)
Zu einer Lösung von rac-(2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure- monomethylester (0,74 g; 2,74 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Oxalylchlorid (522 mg; 4,11 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für 16 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und zweimal mit Methylcyclohexan coevaporiert. Man erhielt das Säurechlorid von rac-(2S,7S)- trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure-monomethylester (0,79 g; quant.) als farbloses Öl, welches ohne Reinigung weiterverwendet werden kann.
Beispiel 13
trans-2-lsopropyl-7-f4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl1-8-methyl-non-4- ensäure-methylester (IV mit R13 = Me gemäß Schema 2)
Zu einer gekühlten (-780C) Lösung von 4-Brom-1-methoxy-2-(3-methoxy- propyloxy)-benzol (8,25 g; 30 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (25 ml) wurde n-BuLi (20 ml; 1.6M in Hexan) zugetropft und die Reaktionsmischung für 30 min bei -780C gerührt. Dann wurde eine frisch zubereitete Lösung von MgCI2 (90 ml; 0.505 M in THF) langsam zugegeben und die Mischung wurde bei -780C für 30 min gerührt. Die Mischung wurde unter Rühren innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 30 min gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde dann langsam zu einer gekühlten (-78°C) Suspension des Säurechlorids von trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure- monomethylester (8,33 g; 28,8 mmol) und CuI (560 mg, 2,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78°C für 40 min gerührt, auf RT erwärmt und für weitere 16 h gerührt. Nach Zugabe von Wasser (200 ml) wurde die Reaktionsmischung für 1 h gerührt und anschließend mit HCl angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit tert.-Butylmethylether (5x100 ml) extrahiert und die organische Phase wurde mit 5%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung (50 ml) und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der rohe Rückstand (12 g) wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Pentan/Aceton 8:1 ) unter Erhalt von trans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3- (3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (1 ,55g; 3,5 mmol, 12%) als blassgelbem Öl.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 0.80-0.95 (m, 12 H); 1.75 (m, 1 H); 1.90-2.30 (m, 7 H); 2.45 (m, 1 H); 3.22 (m, 1 H); 3.37 (s, 3 H); 3.57 (dd, 2 H); 3.64 (s, 3H); 3.93 (s, 3 H); 4.19 (dd, J1 =J2=7Hz, 2 H); 5.35 (m, 2 H); 6.88 (d, J=9Hz, 1 H); 7.54 (m, 2 H).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkyloxy oder Alkoxyalkoxy stehen;
R3 für eine Kohlenstoffheterogruppe enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O oder N, mit mindestens einer Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindung an der C-1 -Position, wie COOR6, worin R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Trialkylsilyl steht; Nitril; C(O)R7, worin R7 für Wasserstoff, Halogen, O', OM, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl steht, OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 oder für eine Schutz- oder Aktivierungsgruppe, wie C(O)N-Alkyl-O- alkyl steht oder C(O)NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Trialkylsilyl o.a. stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff ein fünf bis sechs-gliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, welches optional 1 bis 3 zusätzliche Heteroatome aufweisen kann; oder deren Salze, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin
R3 jeweils unabhängig wie oben unter der Formel (I) definiert ist;
in einer Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (III)
worin
Y für Halogen, Metall, Metallhalogenid, Metallalkoxid oder Metallcarboxylat steht,
R1 und R2 wie oben unter der Formel (I) definiert sind,
oder
Y für Wasserstoff steht, und
R1 für eine geschützte Hydroxyfunktion, wie eine Trifluormethansulfonat- oder Trifluoracetatgruppe steht;
R2 wie oben unter der Formel (I) definiert ist,
unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV)
R1, R2 und R3 wie oben unter der Formel (I) definiert sind;
die punktierte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
R5 für O oder NR8 steht, worin R8 für Wasserstoff oder Alkyl steht, wenn die punktierte Linie eine Doppelbindung darstellt, oder
R5 für OH oder NR8R9 steht, worin R8 und R9 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl oder Alkylaryl stehen, wenn die punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt;
umsetzt und die Verbindung der Formel (IV) mindestens einer Reduktionsreaktion unter Erhalt des Zielproduktes der Formel (I) unterwirft;
oder
man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mindestens einer Reduktionsreaktion unter Erhalt der Verbindung der Formel (V)
worin
R3 wie oben unter Formel (I) definiert ist;
Z für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Mesyl, Tosyl oder Triflat steht; unterwirft und die Verbindung der Formel (V) in einer Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (III) unter Erhalt des Zielproduktes der Formel (I) umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , worin die Verbindung der Formel (II) als Mischung der Isomeren eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, umfassend einen zusätzlichen Isomeren- Trennschritt vor oder nach einem der Additions- oder Reduktionsschritte sowie gegebenfalls zusätzlich eine Isomerisierung oder Racemisierung der unerwünschten Isomeren.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Reste in der Formel (I) die folgenden Bedeutungen haben:
R1: Hydroxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t- Butoxy oder Pentoxy, Aryloxy, wie Phenyloxy, Naphthyloxy oder deren Derivate, oder Benzyloxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxyalkoxy mit jeweils 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie 1-Methoxymethoxy, 1-Methoxy-2-ethoxy, 1 -Methoxy-3- propoxy, 1-Methoxy-4-butoxy, etc., besonders bevorzugt 1- Methoxymethoxy, 1-Methoxy-2-ethoxy, 1 -Methoxy-3-propoxy, 1-Methoxy-4- butoxy, insbesondere 1 -Methoxy-3-propoxy,
R2: Hydroxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t- Butoxy oder Pentoxy, Aryloxy, wie Phenyloxy, Naphthyloxy oder deren Derivate, oder Benzyloxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxyalkoxy mit jeweils 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie 1-Methoxymethoxy, 1 -Methoxy-2-ethoxy, 1-Methoxy-3- propoxy, 1 -Methoxy-4-butoxy, etc., besonders bevorzugt Methoxy
und R3: COOR6 worin R6 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, Benzyl oder Trialkylsilyl steht, Nitril, C(O)R7 worin R7 für Wasserstoff, Halogen, O', OM steht, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder C(O)NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig für verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder Benzyl stehen.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, worin die Verbindung der Formel (I) der Formel (VI)
worin R1, R2 und R3 wie oben unter Formel (I) definiert sind, entspricht.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Verbindung der Formel (I) der Formel (VII)
worin
MOPO für Methoxypropoxy steht und R6 wie oben unter Formel (I) definiert ist, entspricht.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 unabhängig für COOR6, worin R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Trialkylsilyl steht; Nitril; C(O)R7, worin R7 für Halogen, O", OM, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (III) durchgeführt, worin Y für Li, Na1 CuCI, CuBr, CuI, MgCI oder MgBr steht.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Reduktion in einem oder zwei Schritten mit Metallhydrid oder Trialkylsilan in Gegenwart von Säuren oder mit Lewis-Säuren durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 6, worin man die Verbindung der Formel (VII) in einer zusätzlichen Amidierung zur Verbindung der Formel (VIII)
umsetzt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Addition mit einer Verbindung der Formel (III), worin Y für Wasserstoff und R1 für eine geschützte Hydroxyfunktion stehen sowie R2 wie oben unter Formel (I) definiert ist, durchgeführt wird, umfassend einen weiteren Alkylierungsschritt zur Umwandlung von R1 in Alkoxy oder Alkoxyalkoxy.
12. Verbindungen der Formel (IIa) worin
R10 jeweils unabhängig für eine Kohlenstoffheterogruppe enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O oder N, mit mindestens einer Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindung an der C-1 -Position, wie COOR6, worin R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder
Trialkylsilyl steht; Nitril; C(O)R7, worin R7 für Wasserstoff, Halogen, O", OM1 worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl steht, OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 oder für eine Schutz- oder Aktivierungsgruppe, wie C(O)N-Alkyl-O- alkyl steht oder C(O)NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Trialkylsilyl o.a. stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff ein fünf bis sechs-gliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, welches optional 1 bis 3 zusätzliche Heteroatome aufweisen kann; oder deren Salze, wobei R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff nicht für ein 4(S)- substitutiertes Oxazolidin-2-on-3-yl in jedem R10 stehen können, wenn beide Reste für C(O)NR4R5 stehen.
13. Verbindungen der Formel (IIa) nach Anspruch 12 als (S.S)-Enantiomere der Formel (IIb)
14. Verbindungen der Formel (IIa) oder (IIb) nach Anspruch 12 oder 13, worin R10 jeweils unabhängig für Nitril oder COCI oder COBr oder COOR6, worin R6 wie oben unter Formel (I) definiert ist, bevorzugt für Wasserstoff steht.
15. Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1, R2 und R3 wie unter der Formel (I) definiert sind;
die punktierte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
R5 für O oder NR8 steht, worin R8 für Wasserstoff oder Alkyl steht, wenn die punktierte Linie eine Doppelbindung darstellt, oder
R5 für OH oder NH2 steht, wenn die punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt,
oder deren Salze.
16. Verbindungen der Formel (IV) als (S.S)-Enantiomere.
17. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkyloxy oder Alkoxyalkoxy stehen;
R3 COOR6, worin R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Trialkylsilyl steht; Nitril; C(O)R7, worin R7 für Halogen, O", OM, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl steht, OSO2CH3 oder OSO2CF3 oder deren Salze, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin
R >3J j:eweils unabhängig wie oben unter der Formel (I) definiert ist;
in einer Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (III) worin
Y für Halogen, Metall, Metallhalogenid, Metallalkoxid oder Metallcarboxylat bevorzugt Li, Na, Mg, Zn, Cu und B steht,
R1 und R2 wie oben unter der Formel (I) definiert sind,
unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV)
R1, R2 und R3 wie oben unter der Formel (I) definiert sind;
die punktierte Linie eine Doppelbindung darstellt;
R5 für O steht, darstellt;
umsetzt und die Verbindung der Formel (IV) mindestens einer Reduktionsreaktion unter Erhalt des Zielproduktes der Formel (I) unterwirft.
EP06806578A 2005-10-28 2006-10-27 Verfahren zur herstellung von octensäurederivaten Withdrawn EP1943207A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005052195A DE102005052195A1 (de) 2005-10-28 2005-10-28 Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
PCT/EP2006/010361 WO2007048620A1 (de) 2005-10-28 2006-10-27 Verfahren zur herstellung von octensäurederivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1943207A1 true EP1943207A1 (de) 2008-07-16

Family

ID=37668082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06806578A Withdrawn EP1943207A1 (de) 2005-10-28 2006-10-27 Verfahren zur herstellung von octensäurederivaten

Country Status (6)

Country Link
US (2) US8445708B2 (de)
EP (1) EP1943207A1 (de)
JP (1) JP2009513591A (de)
CN (1) CN101341113B (de)
DE (1) DE102005052195A1 (de)
WO (1) WO2007048620A1 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
EP2189442B1 (de) * 2008-11-20 2014-10-01 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung von Aliskiren
WO2011048523A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 CarboDesign LLC Process for the manufacture of enantiomerically pure aryloctanoic acids as aliskiren
WO2011051853A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 CarboDesign LLC Manufacturing process for preparing enaniomerically pure 8- aryloctanoic acid derivatives such as aliskiren
US20110137047A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-09 CarboDesign LLC Process for enantiomerically pure 8-Aryloctanoic acids as Aliskiren
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5606078A (en) * 1994-04-18 1997-02-25 Ciba-Geigy Corporation 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones
MY119161A (en) 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
ES2312346T3 (es) * 1999-07-29 2009-03-01 Speedel Pharma Ag Produccion de 2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas n-sustituidas.
JP2004502663A (ja) 2000-07-03 2004-01-29 シュペーデル・ファルマ・アーゲー （ｒ）−２−アルキル−３−フェニルプロピオン酸の調製
BR0112128A (pt) 2000-07-03 2003-05-13 Speedel Pharma Ag Processo para a preparação de (r)-2-alquil-3-fenil-1-propanóis
US6730798B2 (en) 2000-07-05 2004-05-04 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
AU2001273764A1 (en) 2000-07-25 2002-02-05 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
DE10039643A1 (de) 2000-08-14 2002-02-28 Max Planck Gesellschaft Funktionalisierte Perylentetracarbonsäurediimide
WO2002092828A2 (en) 2001-05-15 2002-11-21 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted carboxylic acid estersby enzymatic hydrolysis
US20060154926A1 (en) 2002-06-11 2006-07-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
US20040214832A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Cuiman Cai Piperazine derivative renin inhibitors
EP1582523A1 (de) 2004-04-02 2005-10-05 Ludwig-Maximilians-Universität München Verfahren zur Herstellung von Organomagnesiumverbindungen
RU2470018C2 (ru) * 2005-07-11 2012-12-20 Новартис Аг Новые производные пирокатехина
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2007048620A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101341113A (zh) 2009-01-07
CN101341113B (zh) 2013-07-10
WO2007048620A1 (de) 2007-05-03
US8445708B2 (en) 2013-05-21
US8450519B2 (en) 2013-05-28
US20120178959A1 (en) 2012-07-12
DE102005052195A1 (de) 2007-05-03
JP2009513591A (ja) 2009-04-02
US20090221848A1 (en) 2009-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60102356T2 (de) Asymmetrische synthese von pregabalin
US8450519B2 (en) Process for preparing octenoic acid derivatives
Huang et al. A facile and highly stereoselective synthesis of (2E)-,(2E, 4E)-unsaturated amides and related natural products
EP0413667B1 (de) Halogenalkylphenyl-Alkohole, -Ketone und deren Hydrate
EP1801093B1 (de) Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-Phenyl-Propion-Säuren
DE69505226T2 (de) Verfahren zur herstellung von (+)-(1r)-cis-3-oxo-2-pentyl-1-cyclopentanessigsäure
EP0217018B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoacrylsäureestern
DE69903398T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-hydroxybenzoesäuren
Akıncıoğlu et al. Synthesis and asymmetric resolution of substituted 2-aminoindane and 2-aminotetralin derivatives
EP3774719B1 (de) Verfahren zur herstellung von 2,6-dialkylphenyl-essigsäuren
DE69225075T2 (de) Stereoselektive synthese von 2-arylpropionsäuren hoher optischer reinheit unter verwendung von chiralen oxazolinen
CN116730832B (zh) 一种2-丙基己酸的制备方法
DE10111262A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Vinyl- Aryl- und Heteroarylessigsäuren und ihrer Devivate
EP0012801B1 (de) 2-(1-Phenyl-2,5-cyclohexadienyl)-äthylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe sowie diese enthaltende Arzneimittel
JPH08291106A (ja) 光学活性な２−プロピルオクタン酸の製造方法
CN1332930C (zh) 制备乙氰菊酯前体的方法
DE69113365T2 (de) Optisch aktives Morpholinooxobutansäure-Hydroxybinaphthalinderivat und seine Herstellung.
DE19632643C1 (de) Katalysierte Kopplung von Arylmagnesiumhalogeniden und Bromarylcarbonsäureverbindungen zur Herstellung von Biphenylcarbonsäuren
DE102004033313A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren 3-hydroxy-3-phenyl-propylaminen
EP0531700A2 (de) Diastereomerenreine Zwischenprodukte und ihre Verwendung bei der Herstellung von (R)- oder (S)-Ketoprofen
AT343649B (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter, gegebenenfalls veresterter oder amidierter benzocycloalkenylcarbonsauren
DE10237272A1 (de) Verfahren und neuartige Intermediate zur Herstellung von (3R)- oder (3S)-3-Oxy-3-(2-thiophen)propylaminen
AT337681B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzocycloalkencarbonsauren und deren derivaten
DE1493898C (de) Verfahren zur Herstellung von omega, omega Diaminoalkanen
CN101525281B (zh) 具有除草活性的天然产物ab5046a和ab5046b的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20080528

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: REUTER, KARL

Inventor name: MEIER, VIKTOR

Inventor name: KANTOR, MARK

Inventor name: SOUKUP, MILAN

Inventor name: BALINT, JOFZSEF

Inventor name: STOLZ, FLORIAN

17Q First examination report despatched

Effective date: 20090827

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

RIC1 Information provided on ipc code assigned before grant

Ipc: C07C 235/34 20060101AFI20130919BHEP

Ipc: C07C 51/347 20060101ALI20130919BHEP

Ipc: C07C 57/66 20060101ALI20130919BHEP

Ipc: C07C 59/64 20060101ALI20130919BHEP

Ipc: C07C 59/90 20060101ALI20130919BHEP

Ipc: C07C 51/377 20060101ALI20130919BHEP

Ipc: C07C 57/13 20060101ALI20130919BHEP

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20131010

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20140321

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20140801