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EP1689382A1 - Pharmazeutische zusammensetzung aus einem beta-3-adrenozeptor-agonisten und einem in den prostaglandinstoffwechsel eingreifendem wirkstoff - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung aus einem beta-3-adrenozeptor-agonisten und einem in den prostaglandinstoffwechsel eingreifendem wirkstoff

Info

Publication number
EP1689382A1
EP1689382A1 EP04797878A EP04797878A EP1689382A1 EP 1689382 A1 EP1689382 A1 EP 1689382A1 EP 04797878 A EP04797878 A EP 04797878A EP 04797878 A EP04797878 A EP 04797878A EP 1689382 A1 EP1689382 A1 EP 1689382A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ethyl
component
incontinence
composition
bladder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04797878A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Marion Wienrich
Antje Howitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1689382A1 publication Critical patent/EP1689382A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
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    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
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    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
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    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • This invention describes a new combination of active ingredients for the treatment of painful bladder dysfunction.
  • a pharmaceutical active ingredient combination comprising at least one beta-3 adrenoceptor agonist and at least one active ingredient which intervenes in prostaglandin metabolism is presented.
  • urinary incontinence is increasing due to the shift in the age structure. However, most of those affected are still not being treated or are being treated inadequately. In addition to the medical complications, such as chronic urinary tract infections, urinary incontinence is associated with a high level of psychological suffering for those affected. An estimated 100 million older people are affected by urinary incontinence.
  • the lower urinary tract consists of the urinary bladder, the urethra, the corresponding muscles and the ligaments of the holding apparatus.
  • the function of the bladder is to store and empty the urine.
  • For the fulfillment of the memory function is not only the relaxation of the bladder muscle (detrusor muscle), but also closing mechanisms through the bladder neck, the smooth muscles of the urethra and the striated muscles of the urethra and the
  • Bladder dysfunction is a heterogeneous group of disorders that differ in terms of their etiology, diagnosis, and therapy.
  • urinary incontinence is defined as involuntary urine loss, which is objectively demonstrable and represents a social and hygienic problem.
  • urinary incontinence only occurs if there is an unintentional increase in pressure in the bladder during the storage phase. This can occur as a result of uninhibited contractions of the detrusor muscle (urge incontinence) or incompetence of the urethral occlusion mechanism (stress incontinence).
  • OAB overactive bladder
  • Contractions during the filling phase are based, the cause of which may be neurogenic or non-neurogenic (idiopathic) in nature.
  • Urge incontinence is characterized by irresistible urge to urinate and involuntary loss of urine.
  • Stress incontinence is characterized by the involuntary loss of urine, which usually occurs when increased intra-abdominal pressure occurs. This can occur, for example, when lifting, coughing, sneezing, running and when there is no detrusor activity.
  • the loss of urine occurs as a result of a variable combination of insufficiency of the urinary sphincter muscles and pelvic floor as well as an anatomical defect in the holding apparatus. As a result, the urethra's occlusion pressure becomes too low and incontinence is the result.
  • the WHO recommends treatment with
  • Anticholinergics antimuscarinics
  • their use is limited due to their moderate effectiveness and above all the considerable side effects such as dry mouth, accommodation disorders, constipation, central nervous effects (dizziness, tiredness, confusion).
  • ⁇ -adrenoceptor agonists such as pseudoephedrine and phenylpropanolamine
  • ⁇ -adrenoceptor agonists have an extremely moderate effect in the treatment of mild stress incontinence.
  • the disadvantage is that these have no selectivity for the urethral muscles and are associated with frequent side effects such as hypertension, tachycardia, arrhythmia, sleep disorders, headaches and tremors.
  • Prostaglandins seem to play an important role in the endogenous modulation of the micturition reflex. An increase in prostate glandin biosynthesis was also observed in chronic bladder obstruction. Based on these and other observations, active substances that intervene in prostaglandin biosynthesis are becoming increasingly important. A significant group of active substances in this regard are the non-steroidal, anti-inflammatory compounds, NSAID for short. These interact with the enzymes cyclooxygenase (COX), which are important for the synthesis of prostaglandins and are present as COX-1 and COX-2. Really important is the enzyme COX-2 and accordingly with it COX-2 inhibitors for intervening in prostaglandin biosynthesis.
  • COX cyclooxygenase
  • the present invention is intended to provide such a contribution to the therapy of urinary incontinence.
  • the invention is preferably suitable for the treatment of stress incontinence, urge incontinence, mixed incontinence or hyperactive bladder (hyperactive bladder without urge incontinence or with urge incontinence).
  • a pharmaceutical combination is presented which is intended to combine the advantages of the NSAIDs or cyclooxygenase inhibitors as well as those of the beta-3-adrenoceptor agonists with one another in a manner which favors the therapy of the underlying disease.
  • a new pharmaceutical composition which comprises (a) an NSAID and / or cyclooxygenase inhibitor in a pharmaceutically effective amount and (b) at least one beta-3-adrenoceptor agonist in a pharmaceutically effective amount as active ingredients.
  • Examples of pharmaceutically active salts for each of the compounds that are the subject of this description include, but are not limited to, salts made from pharmaceutically acceptable acids or bases, including organic and inorganic acids and bases. If the compound preferred for use is basic, salts can be prepared from pharmaceutically acceptable acids. When choosing the most preferred salt, or to clarify whether a salt or the neutral compound is used, properties such as bioavailability, manufacturability, processability and storability are taken into account. Suitable pharmaceutically acceptable acids include acetic, benzenesulfonic (besylate), benzoic, p-bromophenylsulfonic, camphor sulfonic, carbon, citric, ethanesulfonic, fumaric,
  • Glucon glutamine, hydrogen bromide, hydrogen chloride, hydrogen iodide, isethione, milk, maleic, apple, almond, methane sulfone (mesylate), mucin, saltpetre, oxal, pamoa, pantothes -, Phosphoric, amber, sulfuric, wine, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Such pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, acetate, benzoate, hydroxybutyrate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyne-1,4-dioate, caproate, chloride, chlorobenzoate, citrate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, fumarate, glycolate , Heptanoate, hexin-1,6-dioate, hydroxybenzoate, iodide, lactate, maleate, malonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogen phosphate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, oxalate, phenylproutionate , Phosphate, phthalate, phenylacetate, propanesulfonate, propiolate, propionate, pyrophosphate, pyr
  • COX-2 inhibitors are particularly preferred as cyclooxygenase inhibitors.
  • cyclooxygenase inhibitors or COX inhibitors are used in parallel.
  • COX-1 inhibitors or COX-2 inhibitors are used in parallel.
  • Selective COX-2 inhibitors are understood to mean compounds whose inhibitory effect on the enzyme COX-2 is greater than on the enzyme COX-1.
  • acetylsalicylic acid ab) indomethacin, ac) sulindac, ad) etodolac, ae) mefenamic acid, af) tolmetin, ag) ketorolac, ah) Diclofenac, ai) ibuprofen, aj) naproxen, ak) fenoprofen, al) ketoprofen, am) oxaprozine, an) flurbiprofen, ao) nitroflurbiprofen, ap) piroxicam, aq) tenoxicam, ar) phenylbutazone, as) apazone, at) nimesul their pharmacologically acceptable salts.
  • Preferred representatives are acetylsalicylic acid, i
  • Each of these compounds listed above can be used for the treatment of urinary incontinence including at least one of the subindications listed at the outset, in particular stress incontinence, urge incontinence, mixed incontinence or hyperactive bladder.
  • the second component comprises one or more beta-3 adrenoreceptor agonists. This is preferably selected from the following group:
  • n 0 or 1
  • beta-3-adrenoceptor agonists are (-) - ethyl-2- [4- (2- ⁇ [(1 S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl ] amino ⁇ ethyl) -2,5-dimethylphenyloxy] acetate or (-) - 2- [4- (2- ⁇ [(IS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -l-methylethyl] -amino ⁇ ethyl) -2,5-dimethylphenyloxy] acetic acid, its enantiomers, other stereoisomers thereof, and pharmacologically active salts thereof.
  • Particularly preferred combinations include each of the following combination options from (a) and (b):
  • the invention comprises each of the following combinations: (aa, 1); (ab, 1); (ac, 1); (ad, 1); (ae, 1); (Af,
  • the dosages given below expressly include all numerical values, whole or fractional, within the range given.
  • the information relates to adult people. Pediatric doses may be lower.
  • Administrations more than once a day or twice a day are also expressly considered herein.
  • the oral dose of the cyclooxygenase inhibitor preferred for humans is 0.1 mg to 200 mg per day and kg body weight, preferably it is between 1 mg and 50 mg per day and kg body weight and very particularly preferably it is between 1 mg and 10 mg per day and kg body weight.
  • the intravenous administration of each of the compounds mentioned can be 10 times, preferably 100 times lower than the oral dose.
  • the daily total dose can be taken in one piece or within several servings, depending on the therapy regimen.
  • the therapy regiment can also prescribe intervals between receipts that are longer than a day.
  • the selection of the dosage of this first component (a) is the one that can provide relief for the patient.
  • the daily dose of the combination according to the invention desirably contains it in an amount of about 0.5 mg to about 50 mg. More preferably, each dose of the component contains about 1 to about 25 mg of the active ingredient.
  • the preferred daily dose is 0.1 mg to 4000 mg, preferably 10 mg to 2000 mg.
  • the preferred daily dose for ibuprofen is 0.1 mg to 6000 mg, preferably 10 mg to 3000 mg.
  • the preferred daily dose is 0.1 mg to 500 mg, preferably 10 mg to 250 mg.
  • This dosage form allows the full daily dose to be administered in half or whole, single or multiple doses. Administrations more than once a day or twice a day (e.g. 3, 4, 5 or 6 administrations per day) are also expressly contemplated herein.
  • the dosages and the regimen i.e. one, two, three or more.
  • Administrations per day) of the second component depends on the factors which have already been referred to in connection with the dosage choice of the first component.
  • the average daily dose of the second component (beta-3 agonist) for an adult human is about 1 mg to 1000 mg, preferably 10 mg to about 750 mg per day, preferably 5 to 120 mg, more preferably 10 to 100 mg, administered in one or more cans. This dose is preferably administered orally.
  • the intravenous dose is preferably a factor of 10, particularly preferably 100, below the oral dose.
  • compositions of the present invention may conveniently be administered in a pharmaceutical composition containing the active components in combination with a suitable carrier.
  • a pharmaceutical composition containing the active components in combination with a suitable carrier.
  • Such pharmaceutical compositions can be prepared by methods and contain carriers that are well known in the art. Generally recognized frameworks are available to the specialist in this regard.
  • compositions of the present invention can be administered parenterally (e.g., by intravenous, intraperitoneal, subcutaneous or intramuscular injection), topically, orally, intranasally, intravaginally, transdermally, rectally, pulmonally by inhalation or nasally by inhalation, with oral administration being particularly preferred.
  • Enteric formulations are preferred among the oral forms of administration. Enteric capsules or enteric tablets are therefore preferred, which in both cases e.g. can be realized with an enteric coating.
  • enteric-coated formulations in the prior art.
  • composition of the invention can be combined with one or more carriers and in the form of ingestible ones
  • Tablets buccal tablets, sublingual tablets, sugar-coated tablets, powders, powders, lozenges, dragees, granules, capsules, elixirs, suspensions, solutions,
  • Syrups, wafers, chewing gums, foods and the like can be used.
  • a powder can be made, for example, in which the particles of the active
  • the substance can be brought to a suitable size by grinding.
  • Diluted powders can be produced by finely grinding the powdery substance with a non-toxic carrier material, such as lactose, and as Powder is applied.
  • a non-toxic carrier material such as lactose
  • suitable carrier materials are other carbohydrates, such as starch or mannitol.
  • these powders can contain flavorings, preservatives, dispersing agents, colorants and other pharmacological adjuvants.
  • Capsules can be produced from a powder of the type mentioned above or other powders which are introduced into a capsule, preferably a gelatin capsule, and the capsule is then closed.
  • lubricants known from the prior art can be introduced into the capsule or for the closure of the two capsule parts.
  • the effectiveness of a capsule when taken orally can be enhanced by adding disintegrating or solubilizing substances, such as carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, low-substituted hydroxyprophyl cellulose, calcium carbonate, sodium carbonate and other substances.
  • the active ingredient can be present in the capsule not only as a solid, but also in suspension, for example in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerol with the aid of surface-active substances, etc.
  • Tablets can be made by pressing the powdered mixture and then e.g. is processed into granules.
  • the tablets can contain various excipients, e.g. Starches, milk sugar, cane sugar, glucose (e.g. for vaginal tablets), sodium chloride, urea for solution u.
  • Injection tablets amylose, various types of cellulose as described above and others.
  • glycerin or starch can be used as a humectant.
  • starch alginic acid, calcium alginate, pectic acid, powdered agar agar, formaldehyde gelatin, calcium carbonate, sodium bicarbonate, magnesium peroxide, amylose can be used as disintegrants.
  • cane sugar, stearin, solid paraffin, come as counter-disintegrant or solution retarder; Cocoa fat, hydrogenated fats into consideration.
  • disintegrants can be: corn starch, potato starch, alginic acid and the like.
  • Quaternary ammonium compounds, sodium lauryl sulfate and saponins are suitable as absorption accelerators.
  • a binder distributor e.g. Ether are used and as a hydrophilizing agent or as a disintegration accelerator cetyl alcohol, glycerol monostearate, starch, corn starch, milk sugar, wetting agents (e.g. Aerosol OT, Pluronics, Tweens), tragacanth, gum arabic, gelatin and others.
  • a binder distributor e.g. Ether are used and as a hydrophilizing agent or as a disintegration accelerator cetyl alcohol, glycerol monostearate, starch, corn starch, milk sugar, wetting agents (e.g. Aerosol OT, Pluronics, Tweens), tragacanth, gum arabic, gelatin and others.
  • Sucrose, fructose, lactose or aspartame can be used as sweeteners or peppermint, wintergreen oil, cherry flavor and much more as flavoring agents.
  • auxiliaries are generally considered: Aerosil, Aerosol OT ethyl cellulose, amberlite resin, XE-88, Amijel, Amisterol, Amylose, Avicel microcrystalline cellulose, bentonite, calcium sulfate, Carbowax 4000 u.
  • Tableting aid K M25
  • auxiliaries can be found in the examples, but other auxiliaries from the prior art can also be used.
  • tablets can be manufactured by direct compression.
  • connection can be microencapsulated.
  • Parenteral administration can be achieved by dissolving the compound in a liquid and injecting it subcutaneously, intramuscularly or intravenously.
  • suitable solvents are water or oily media.
  • the compound can be formulated with low-melting and water-soluble or water-insoluble materials such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher esters (for example moerysthyl, palmitate) or mixtures thereof.
  • отно ⁇ coatings or to otherwise modify the physical form of the solid unit dosage form can be present as coatings or to otherwise modify the physical form of the solid unit dosage form.
  • tablets, pills or capsules can be coated with gelatin, wax, shellac or sugar and the like.
  • enteric formulations are preferred for the oral dosage forms. Enteric coatings for tablets or capsules are therefore preferred.
  • sucrose or fructose can be used as a sweetener, methyl and Propylparaben as a preservative, a colorant and a flavoring such as cherry or orange flavor may be included.
  • auxiliary substances mentioned are not limited to the use of the application form in the context in which they were mentioned, but can also be transferred to the other application forms.
  • any material used in the manufacture of any unit dosage form should be pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic in the amounts used.
  • the active components can be incorporated into sustained release preparations and devices that include, but are not limited to, those based on osmotic pressures to achieve a desired release profile. Once-daily formulations for each of the active components are specifically included.
  • compositions and preparations should contain at least 0.001% active compound.
  • the percentage of compositions and preparations can, of course, be varied and may conveniently be between about 0.1 to about 100% by weight of a given unit dosage form.
  • Compound in such therapeutically useful compositions is such that an effective dosage amount is obtained.
  • composition of the invention containing the two active components can be administered in the same physical form or simultaneously in accordance with the dosages described above and in the delivery vehicles described above.
  • the dosages for each active component can be measured separately and can be administered as a single combined dose or administered separately. They can be administered at the same time or at different times, as long as both active ingredients are administered at the same time over a 24-hour period in the patient come into effect. It is preferred if the two components come into effect in such a way that an effect is achieved which is improved compared to the respective individual effect.
  • Simultaneous or co-administration means that the patient takes one drug within about 5 minutes after taking the other drug. For reasons of simple handling, formulations are preferred in which the two drugs are administered to the patient close together and typically at the same time.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can preferably be used for treatment or prophylaxis and others.
  • Each of the following clinical pictures can be used as a single clinical picture as well as in combination with another of the named clinical pictures, but without being limited to it: urinary incontinence, in particular stress incontinence, urge incontinence, mixed incontinence or hyperactive bladder of neurogenic or non-neurogenic origin, neurogenic
  • Incontinence detrusor hyperreflexia, suburethral diverticulitis, urinary tract infections and their other subindications.
  • a further embodiment of the present invention comprises the use of the composition according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of any of the indications for bladder dysfunction mentioned in the previous paragraph.
  • Treatment of the above diseases or disorders is accomplished by delivering a therapeutically effective amount of the composition of the invention to a mammal. In most cases this is a human, but the treatment of food animals (e.g. cattle) and pets (e.g. dogs, cats and horses) is expressly covered here.
  • the dosages to be used may be different from the dosages given herein.
  • the new composition with a minimal level of deleterious side effects is expected to provide rapid relief to those suffering from the above diseases and disorders.
  • Example No. 1 composition containing (-) - ethyl-2- [4- (2- ⁇ [(IS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino ⁇ ethyl) -2 , 5 -dimethylphenyloxy] acetate and acetylsalicylic acid - tablet 40 mg / 500 mg
  • Example N ° 2 - composition containing (-) - ethyl 2- [4- (2- ⁇ [(IS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -l-methylethyl] amino ⁇ ethyl) - 2,5-dimethylphenyloxy] acetate and meloxicam - tablet 80 mg / 7.5 mg
  • Example N ° 3 composition containing (-) - ethyl-2- [4- (2- ⁇ [(IS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino ⁇ ethyl) -2 , 5-dimethylphenyloxy] acetate and ibuprofen - film-coated tablet 40 mg / 200 mg core
  • Example N ° 4 composition containing (0-ethyl-2- [4- (2 - ⁇ [(IS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -l-methylethyl] amino ⁇ ethyl) -2, 5-dimethylphenyloxy] acetate and diclofenac sodium - enteric-coated tablet 80 mg / 50 mg core

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Abstract

Diese Erfindung beschreibt eine neue Kombination für die Behandlung von Blasenfunktionsstörungen, welche einen beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einen Wirkstoff, der in den Prostaglandinstoffwechsel eingreift, umfasst.

Description

PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG AUS EINEM BETA-3- ADRENOZEPTOR-AGONISTEN UND EINEM IN DEN PROSTAGLANDINSTOFF WECHSEL EINGREIFENDEM WIRKSTOFF
Diese Erfindung beschreibt eine neue Wirkstoffkombination zur Behandlung von schmerzhaften Harnblasenfunktionsstörungen. Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Wirkstoffkombination aus wenigstens einem beta-3-Adrenozeptor- Agonisten und wenigstens einem Wirkstoff, der in den Prostaglandinstoffwechsel eingreift, vorgestellt.
Stand der Technik
Die Inzidenz der Harninkontinenz nimmt durch die Nerschiebung der Altersstruktur immer mehr zu. Dennoch werden die Betroffenen zum großen Teil immer noch nicht oder nicht adäquat behandelt. Neben den medizinischen Folgeerkrankungen, wie chronische Harnweginfektionen, ist Harninkontinenz für die Betroffenen mit einem hohen psychischen Leidensdruck verbunden. Schätzungsweise sind 100 Millionen älterer Menschen von Harninkontinenz betroffen.
Der untere Harntrakt besteht aus der Harnblase, der Harnröhre (Urethra), den entsprechenden Muskeln und den Ligamenten des Halteapparates. Die Aufgabe der Harnblase besteht in der Speicherung des Harns und dessen Entleerung. Für die Erfüllung der Speicherfunktion ist nicht nur die Relaxation des Harnblasenmuskels (Detrusormuskel), sondern auch Nerschlussmechanismen durch den Blasenhals, die glatte Muskulatur der Urethra sowie die quergestreifte Muskulatur der Urethra und des
Beckenbodens von Bedeutung. Bei der Harnblasenentleerung (Miktion) kontrahiert sich der Detrusormuskel, während sich Urethra und Beckenboden entspannen bzw. der Harnblasenschließmuskel sich öffnet. Diese Vorgänge bedürfen einer komplizierten Steuerung durch das parasympathische, sympathische und somatische Nervensystem.
Harnblasenfunktionsstörungen stellen eine heterogene Gruppe von Störungen dar, die sich bezügliche ihrer Ätiologie, der Diagnose und der Therapie unterscheiden. In den Standardisierungsempfehlungen der International Continence Society (ICS) wird Harninkontinenz definiert als unwillkürlicher Harnverlust, der objektiv nachweisbar ist und ein soziales und hygienisches Problem darstellt. Im Allgemeinen tritt Harninkontinenz nur dann auf, wenn es während der Speicherphase unbeabsichtigt zu einem Anstieg des Druckes in der Blase kommt. Dies kann infolge von ungehemmten Kontraktionen des Detrusormuskels (Dranginkontinenz) oder Inkompetenz des urethralen Verschlussmechanismus (Stressinkontinenz) geschehen.
Gemäß der Definition der ICS spricht man von einer überaktiven Blase (Overactive Bladder; OAB) bei nicht unterdrückbaren, imperativen Harndrang, verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz, gewöhnlich mit erhöhter Miktionsfrequenz und nächtlichem
Wasserlassen. Pathophysiologisch können dieser Erkrankung unwillkürliche
Kontraktionen während der Füllphase zugrunde liegen, deren Ursache neurogener bzw. nicht-neurogener (idiopathischer) Natur sein können.
Dranginkontinenz ist gekennzeichnet durch unwiderstehlichen Harndrang und unwillkürlichen Urinverlust.
Stressinkontinenz ist durch den unfreiwilligen Urinverlust gekennzeichnet, der in der Regel bei Auftreten eines erhöhten intraabdominalen Drucks auftritt. Dies kann beispielsweise beim Heben, Husten, Niesen, Laufen und bei gleichzeitig fehlender Detrusoraktivität auftreten. Zu dem Harnverlust kommt es infolge einer variablen Kombination einer Insuffizienz der Harnblasenschließmuskulatur und Beckenbodens sowie eines anatomischen Defektes des Halteapparates. In der Folge wird der Verschlussdruck der Urethra zu niedrig und Inkontinenz ist die Folge. Die reine
Stressinkontinenz tritt häufig bei Frauen auf, insbesondere wenn sie geboren haben. Bei Männern wird diese Form der Harninkontinenz meist nur nach Prostatektomien oder anderen chirurgischen Eingriffen des kleinen Becken beobachtet. Bei der sog. Mischinkontinenz leiden Patienten sowohl an Symptomen der Stressinkontinenz wie auch der Dranginkontinenz. Auch hiervon sind wieder besonders Frauen betroffen.
Für die Therapie der verschiedenen Formen von Harnblasenfunktionsstörungen, inbesondere der Stressinkontinenz, Dranginkontinenz, Mischinkontinenz oder der hyperaktiven Blase (hyperaktive Blase ohne Dranginkontinenz oder mit Dranginkontinenz) stehen verschiedene Behandlungsansätze zur Verfügung.
Zur Therapie der Dranginkontinenz empfiehlt die WHO die Behandlung mit
Anticholinergika (Antimuskarinika). Allerdings ist deren Einsatz aufgrund einer nur moderaten Wirksamkeit und vor allem der erheblichen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Obstipation, zentralnervösen Wirkungen (Schwindel, Müdigkeit, Verwirrtheit) limitiert.
Für die Behandlung der Stressinkontinenz stehen besonders konservative und chirurgische Maßnahmen zur Verfügung. Eine allgemein anwendbare medikamentöse Therapie konnte sich bisher nicht etablieren. α-Adrenozeptor-Agonisten, wie Pseudoephedrin und Phenylpropanolamin zeigen bei der Behandlung einer geringgradigen Stressinkontinenz eine, jedoch äußerst moderate Wirkung. Nachteilig ist, dass diese keine Selektivität für die Urethralmuskulatur besitzen und mit häufigen Nebenwirkungen wie Hypertonie, Tachykardie, Arrhythmie, Schlafstörungen, Kopfschmerzen und Tremor verbunden sind.
Die Therapie der Mischinkontinenz wird kontorvers diskutiert und umfasst Kombinationen von invasiven Verfahren zur Behandlung der Stressinkontinenzkomponente und medikamentöse Verfahren zur Behandlung der Dranginkontinenzkomponente. Weitere Formen der Harninkontinenz sind neurogene Inkontinenz, Detrusor Hyperreflexie oder suburethrale Diverticulitis. Auch Harnwegsinfektionen können zu Harninkontinenz führen.
Seit Mitte der 1995er Jahre wird davon berichtet, dass auch selektive beta-3-Adrenozeptor- Agonisten in der Therapie der Harninkontinenz erfolgsversprechend sind (EP 0 958 835). Da der Stimulation von beta-3-Rezeptoren für die Relaxation des Detrusormuskels eine außerordentliche Bedeutung zukommt, sollte der Einsatz von selektiven beta-3- Adrenozeptoren bei Patienten mit Dranginkontinenz in einer Reduktion bzw. einer Verhinderung von unwillkürlichen Detrusorkontraktionen während der Harnspeicherphase resultieren. Versuche mit beta-3-Adrenozeptoragonisten versprechen eine hohe Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit. Daneben sollte deren Wirkung auf die Speicherphase der Harnblase beschränkt bleiben und eine ungestörte Blasenentleerung ohne Restharnbildung garantiert sein.
Auch zur Therapie der hyperaktiven Blase stehen nur beschränkte Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Zu den wenigen etablierten Behandlungsformen gehören auch hier Medikamente mit Antimuskarinika als aktivem Wirkstoff.
Ein weitere interessanter Ansatzpunkt zur Regulierungen von Fehlfunktionen der Blasen stellt der medikamentöse Eingriff in die Prostaglandinbiosynthese dar. Prostaglandine scheinen eine bedeutende Rolle bei der endogenen Modulation des Micturitionsreflexes zu spielen. Auch bei chronischer Blasenobstruction wurde ein Anstieg der Prostatglandinbiosynthese bebobachtet. Aufgrund dieser und anderer Beobachtungen gewinnen Wirkstoffe, die in die Prostaglandinbiosynthese eingreifen, immer stärker an Bedeutung. Eine in dieser Hinsicht bedeutende Gruppe von Wirkstoffen stellen die nicht- steroidalen, entzündungshemmenden Verbindungen, kurz NSAID, dar. Diese wechselwirken mit den für die Synthese von Prostaglandinen wichtigen Enzymen Cyclooxygenase (COX), die als COX-1 und COX-2 vorliegen. Von besonderer Bedeutung ist dabei das Enzym COX-2 und dementsprechend mit ihm COX-2-Inhibitoren zum Eingreifen in die Prostaglandinbiosynthese.
Aufgabe der Erfindung Trotz der viel versprechenden Ansätze und Fortschritte zur Behandlung der verschiedenen Formen der Harninkontinenz, die sich kausal komplex und heterogen darstellen, bleibt die Entwicklung effizienter und verträglicher Therapien eine Herausforderung. Mit der vorliegenden Erfindung soll ein solcher Beitrag zur Therapie der Harninkontinez geschaffen werden. Bevorzugt eignet sich der Erfindung zur Behandlung der Stressinkontinez, der Dranginkontinez, der Mischinkontinenz oder der hyperaktiven Blase (hyperaktive Blase ohne Dranginkontinenz oder mit Dranginkontinenz).
Dabei wird eine pharmazeutische Kombination vorgestellt, die sowohl die Vorteile der NSAIDs bzw. Cyclooxygenaseinhibitoren als auch diejenigen der beta-3-Adrenozeptor- Agonisten in einer die Therapie der Grunderkrankung begünstigender Art und Weise miteinander verbinden soll.
Beschreibung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine neue pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die (a) ein NSAID und/oder Cyclooxygenaseinhibitor in einer pharmazeutisch wirksamen Menge und (b) wenigstens einen beta-3-Adrenozeptor- Agonisten in einer pharmazeutisch wirksamen Menge als aktive Bestandteile aufweist.
a) aktive Komponenten Bei der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform soll im Weiteren aus Gründen der Klarheit eine gewisse Terminologie verwendet werden. Eine derartige Terminologie soll die angeführte Ausführungsform sowie alle technischen Äquivalente umfassen, die auf ähnliche Weise für einen ähnlichen Zweck zur Erzielung eines ähnlichen Ergebnisses wirken. In dem Ausmaß, in dem irgendeine pharmazeutisch aktive Verbindung offenbart oder beansprucht wird, ist es ausdrücklich beabsichtigt, dass alle aktiven Metaboliten, die in vivo erzeugt werden, eingeschlossen sind, und es ist ausdrücklich beabsichtigt, dass alle Enantiomere, Diastereomere oder Tautomere eingeschlossen sind, wenn die Verbindung in einer enantiomeren, diastereomeren oder tautomeren Form vorliegen kann. Dabei ist selbstverständlich das pharmakologisch wirksamste und nebenwirkungfreieste Isomer bevorzugt. Ebenfalls eingeschlossen sind pharmakologisch annehmbare Salze derselben. Beispiele für pharmazeutisch wirksame Salze für jede der Verbindungen, die Gegenstand dieser Beschreibung sind, schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Salze ein, die aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen, einschließlich organischer und anorganischer Säuren und Basen, hergestellt sind. Wenn die zur Verwendung bevorzugte Verbindung basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren hergestellt werden. Bei der Auswahl des bevorzugtesten Salzes, bzw. zur Klärung ob ein Salz oder die Neutral Verbindung eingesetzt wird, werden u.a. Eigenschaften wie Bioverfügbarkeit, Herstellbarkeit, Verarbeitbarkeit und Lagerfähigkeit berücksichtigt. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säuren umfassen Essig-, Benzolsulfon- (Besylat-), Benzoe-, p-Bromphenylsulfon-, Camphersulfon-, Kohlen-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-,
Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Chlorwasser-, Jodwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon- (Mesylat-), Mucin-, Salpeter-, Oxal-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Beispiele für derartige pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Acetat, Benzoat, Hydroxybutyrat, Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butin-l,4-dioat, Caproat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hexin- 1,6-dioat, Hydroxybenzoat, Iodid, Lactat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, Naphthalin- 1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Oxalat, Phenylbutyrat, Phenylproprionat, Phosphat, Phthalat, Phenylacetat, Propansulfonat, Propiolat, Propionat, Pyrophosphat, Pyrosulfat, Sebacat, Suberat, Succinat, Sulfat, Sulfit, Sulfonat, Tartrat, Xylolsulfonat und dergleichen.
In dem Ausmaß, wie es zur Vervollständigung erforderlich ist, werden die Synthese der Verbindungen, für die Stand der Technik angeführt wird, und deren Dosierungen ausdrücklich durch Bezugnahme auf den an der entsprechenden Stelle zitierten Stand der Technik aufgenommen.
Als Cyclooxygenaseinhibitoren sind besonders die COX-2-Inhibitoren bevorzugt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibungen werden die Begriffe Cyclooxygenaseinhibitoren oder COX-Inhibitoren parallel verwendet. Gleiches gilt für COX-1 -Inhibitoren oder COX-2-Inhibitoren. Unter selektiven COX-2-Inhibitoren werden Verbindungen verstanden, deren inhibitorische Wirkung auf das Enzym COX-2 größer ist als auf das Enzym COX-1.
Als bevorzugte Beispiele für geeignete Wirkstoffe aus der Verbindungsgruppe der NS AIDs mit Wirkung auf die Cyclooxygenase werden aufgeführt: aa) Acetylsalicylsäure, ab) Indomethacin, ac) Sulindac, ad) Etodolac, ae) Mefenaminsäure, af) Tolmetin, ag) Ketorolac, ah) Diclofenac, ai) Ibuprofen, aj) Naproxen, ak) Fenoprofen, al) Ketoprofen, am) Oxaprozin, an) Flurbiprofen, ao) Nitroflurbiprofen, ap) Piroxicam, aq) Tenoxicam, ar) Phenylbutazon, as) Apazone, at) Nimesulid bzw. deren pharmakolgisch akzeptablen Salze. Bevorzugte Vertreter sind Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Flurbiprofen und/oder Nitroflurbiprofen.
Als bevorzugte Beispiele für Vertreter der selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren werden aufgeführt: au) Meloxicam; av) RS-57067 (chemischer Name: 6- [ [5- (4- Chlorbenzoyl)- 1, 4-dimethyl-lH-pyrrol-2-yl] methyl]-3 (2H) -pyridazinon), aw) ABT- 963, (chemischer Name: 2- (3, 4-Difluorphenyl) -4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl]- (9Cl)-3 (2H) -pyridazinon); ax) COX-189 (chemischer Name: 2-(2,4-Dichlor-6-mehtly-anilino)-4-ethylphenyl)-essigsäure); ay) NS-398, (chemischer Name: N- (2-cyclohexyl-4- nitrophenyl)methanesulfonamid); az) SD-8381 (chemischer Name: (S)-6,8-Dichlor-2- (trifluoromethyl)-2H-l- benzopyran-3-carboxylsäure); ba) Celecoxib; bb) Valdecoxib; bc) Deracoxib; bd) Rofecoxib; be) Etoricoxib (MK-663), bf) JTE-522 (chemischer Name: 5-Methyl-3-phenyl-4-p-methylsulfonylphenyl-isoxazol). Bevorzugt ist Meloxicam.
Jede dieser vorstehend gelisteten Verbindungen kann zur Behandlung der Harninkontinenz inklusive wenigstens einer der eingangs gelisteten Subindikationen, insbesondere Stressinkontinenz, Dranginkontinenz, Mischinkontinenz oder hyperaktive Blase, verwendet werden.
Die zweite Komponente umfasst einen oder mehrere beta-3-Adrenorezeptor-Agonisten. Dieser wird bevorzugt aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
mit
1) X = Br, Y = H, R = OH
2-[2-Brom-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure,
2) X = Cl, Y = H, R = OH
2-[2-Chlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]- phenoxyjessigsäure,
3) X = Y = Cl, R = OH
2-[2,5-Dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure, 4) X = Y = H, R = OH
2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]-2,5- dimethylphenoxy] essigsaure,
5) X = OH; Y = H; R = OH 2-[2-Hydroxy-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure,
6) X = Cl; Y = H, R = OEt Ethyl-2- [2-chlor-4- [2- [ [( 1 S ,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 1 - methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat,
7) X = Cl; Y = Cl, R = OEt
Ethyl-2-[2,5-dichlor-4-[2- [[(IS ,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 1 - methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat,
8) X = Me; Y = Me, R = OEt (-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2~hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 1 -methylethyl] amino } ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy] acetat,
9) X = Me; Y = Me, R = OH
(-)-2- [4-(2- {[(IS ,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylethyl] amino } ethyl)-2,5- dimethylphenyloxyjessigsäure,
Details zu den vorstehend genannten Verbindungen 1 bis 9 finden sich in der WO 00/02846.
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
11)
Dinatrium-([R,R]-5-2-[[2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]propyl)-l,3- benzodioxol-2,2-dicarboxylat
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in J. Med. Chem. 44 (2001) 1456 oder im Journal of Urology 165 (2001) 240.
12)
Nähere Angaben zu dieser Substanz, die auch als CGP 12177A bekannt ist, finden sich im Journal of Urology 165 (2001) 240 oder im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456. 13)
Nähere Angaben zu dieser Substanz, die auch als SB 226552 bekannt ist, finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
14)
Nähere Angaben zu dieser Substanz, die auch als L755507 bekannt ist, finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
15)
Nähere Angaben zu dieser Substanz, die auch als L 770664 bekannt ist, finden sich im J. J. Med. Chem. 44 (2001) 1456. 16)
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456 oder in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (2001) 2045.
17)
1) Ar = 4-OHPh-O-, Rl = Octyl, R2 = H 2) Ar = 4-OH,3-Methylsulfonylamidophenyl-O-, Rl = 2,5-diFbenzyl, R2 = H 3) Ar = 4-OH,3-Methylsulfonylamidophenyl, Rl = 2,5-diFbenzyl, R2 = H Nähere Angaben zu diesen Substanzen finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2000) 3123.
18)
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 981.
2-[2-chlor-4-(2-{ [(IS, 2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino}ethyl)phenoxy]essigsäure
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Med. Chem. 46 (2003) 105.
20)
n = 0 oder 1 Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1971.
21)
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 757.
22)
n = 0 oder 1
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000)
1971. 23)
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1971.
24)
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000)1531.
25)
FK175 [R-(R*,S*)]- [[8-[[2-(3-chloroρhenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzocyclohepten-2-yl]oxy]-essigsäureethyl ester, hydrochloride, 26)
GS-332 [lS-[lα,3ß(S*)]]- 3-[3-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]cyclohexyl]phenoxy]- essigsäure, mononatriumsalz,
Nähere Angaben zu dieser auch als N-5984 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur.
28) 2- (3- { [2- (3-Chlorophenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino] ethylamino} phenyl) furan-3- carboxylsäure. Nähere Angaben zu dieser Verbindung finden sich in der Literatur.
29) 2- (3- { [2- (3-Chloroρhenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino] ethylamino} phenyl) thiophene-3-carboxylsäure. Angaben zu dieser Verbindung finden sich in der Literatur. 30)
Nähere Angaben zu dieser auch als SB-418790 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur.
31)
Nähere Angaben zu dieser auch als CP-331684 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur.
32)
Nähere Angaben zu dieser auch als SB -251023 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur. 33)
Nähere Angaben zu dieser Verbindung, (R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4'-[2-[2-(hydroxy-2- phenylethyl)amino]ethyl]acetanilid, finden sich in der Literatur WO 03/037881.
34)
(S)-4- [2-Hydroxy-3 - [ [2- [4-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)phenyl] -1,1 -dimethyl-ethyl] amino] - propoxy]-carbazol (LY 377604).
35)
Diese Verbindung ist auch unter dem Namen SR 58611 bekannt.
Am bevorzugtesten sind:
(0-Ethyl-2-[4-(2- { [( 1 S ,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 1 -methylethyl] amino } ethyl)-
2,5-dimethylphenyloxy] acetat,
(0-Ethyl-2-[4-(2- {[(IS ,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyρhenyl)- 1 -methylethyl] amino } ethyl)-
2,5-dimethylphenyloxy]acetat-monohydrochlorid, (-)-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino }ethyl)-2,5-di- methylphenyloxyjessigsäure oder anderen pharmakologisch annehmbaren Salzen derselben. Besonders interessante Vertreter an beta-3-Adrenozeptor-Agonisten sind (-)-Ethyl-2-[4-(2- { [(1 S ,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 1 -methylethyl] amino } ethyl)-2,5- dimethylphenyloxy]acetat oder (-)-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]-amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure, die Enantiomere derselben, andere Stereoisomere derselben und pharmakologisch aktive Salze derselben.
Diese Verbindungen sind in der WO 00/02846 oder der WO 2003024916 offenbart.
Diese zwei zuletzt namentlich genannten Verbindungen werden durch die folgende Formel II dargestellt, die im Fall von Widersprüchlichkeiten gegenüber dem vorstehenden Namen vorherrschen soll:
bei R = OEthyl: (-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat, vorzugsweise das Monohydrat, bei R = OH: (-)-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]- amino } ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy] essigsaure.
Besonders bevorzugte Kombinationen umfassen jede der folgenden Kombinationsmöglichkeiten aus (a) und (b):
(a) Meloxicam, Acetylsalicylsäure, Diclofenac und/oder Ibuprofen und
(b) mindestens eine der folgenden Verbindungen: (-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy- 2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat, (-)- Ethyl-2- [4-(2- {[(IS ,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l -methylethyl] amino } ethyl)-2,5- dimethylphenyloxy] acetat-monohydrochlorid, (-)-2-[4-(2- { [( 1 S ,2R)-2-Hydroxy-2-(4- hydroxyphenyl)- 1 -methylethyl] amino } ethyl)-2,5 -dimethylphenyloxy] essigsaure oder jegliche andere pharmakologisch annehmbare Salze derselben oder jegliche aktive Metaboliten derselben.
Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Erfindung jede einzelne der nachfolgend genannten Kombinationen umfasst: (aa, 1); (ab, 1); (ac, 1); (ad, 1); (ae, 1); (af,
1); (ag, 1); (ah, 1); (ai, 1); (aj, 1); (ak,l); (al, 1); (am,l); (an,l); (ao,l); (ap,l); (aq,l); (ar,l); (as,l); (at,l); (au,l); (av,l); (aw,l); (ax,l); (ay,l); (az,l); (ba, 1); (bb, 1); (bc, 1); (bd, 1);
(be, 1); (bf, 1); (aa, 2); (ab, 2); (ac, 2); (ad, 2); (ae, 2); (af, 2); (ag, 2); (ah, 2); (ai, 2); (aj, 2);
(ak,2); (al, 2); (am,2); (an,2); (ao,2); (ap,2); (aq,2); (ar,2); (as,2); (at,2); (au,2); (av,2);
(aw,2); (ax,2); (ay,2); (az,2); (ba, 2); (bb, 2); (bc, 2); (bd, 2); (be, 2); (bf, 2); (aa, 3); (ab, 3);
(ac, 3); (ad, 3); (ae, 3); (af, 3); (ag, 3); (ah, 3); (ai, 3); (aj, 3); (ak,3); (al, 3); (am,3); (an,3); (ao,3); (ap,3); (aq,3); (ar,3); (as,3); (at,3); (au,3); (av,3); (aw,3); (ax,3); (ay,3); (az,3); (ba,
3); (bb, 3); (bc, 3); (bd, 3); (be, 3); (bf, 3); (aa, 4); (ab, 4); (ac, 4); (ad, 4); (ae, 4); (af, 4);
(ag, 4); (ah, 4); (ai, 4); (aj, 4); (ak,4); (al, 4); (am,4); (an,4); (ao,4); (ap,4); (aq,4); (ar,4);
(as,4); (at,4); (au,4); (av,4); (aw,4); (ax,4); (ay,4); (az,4); (ba, 4); (bb, 4); (bc, 4); (bd, 4);
(be, 4); (bf, 4); (aa, 5); (ab, 5); (ac, 5); (ad, 5); (ae, 5); (af, 5); (ag, 5); (ah, 5); (ai, 5); (aj, 5); (ak,5); (al, 5); (am,5); (an,5); (ao,5); (ap,5); (aq,5); (ar,5); (as,5); (at,5); (au,5); (av,5);
(aw,5); (ax,5); (ay,5); (az,5); (ba, 5); (bb, 5); (bc, 5); (bd, 5); (be, 5); (bf, 5); (aa, 6); (ab, 6);
(ac, 6); (ad, 6); (ae, 6); (af, 6); (ag, 6); (ah, 6); (ai, 6); (aj, 6); (ak,6); (al, 6); (am,6); (an,6);
(ao,6); (aρ,6); (aq,6); (ar,6); (as,6); (at,6); (au,6); (av,6); (aw,6); (ax,6); (ay,6); (az,6); (ba,
6); (bb, 6); (bc, 6); (bd, 6); (be, 6); (bf, 6); (aa, 7); (ab, 7); (ac, 7); (ad, 7); (ae, 7); (af, 7); (ag, 7); (ah, 7); (ai, 7); (aj, 7); (ak,7); (al, 7); (am,7); (an,7); (ao,7); (ap,7); (aq,7); (ar,7);
(as,7); (at,7); (au,7); (av,7); (aw,7); (ax,7); (ay,7); (az,7); (ba, 7); (bb, 7); (bc, 7); (bd, 7);
(be, 7); (bf, 7); (aa, 8); (ab, 8); (ac, 8); (ad, 8); (ae, 8); (af, 8); (ag, 8); (ah, 8); (ai, 8); (aj, 8);
(ak,8); (al, 8); (am,8); (an,8); (ao,8); (ap,8); (aq,8); (ar,8); (as,8); (at,8); (au,8); (av,8);
(aw,8); (ax,8); (ay,8); (az,8); (ba, 8); (bb, 8); (bc, 8); (bd, 8); (be, 8); (bf, 8); (aa, 9); (ab, 9); (ac, 9); (ad, 9); (ae, 9); (af, 9); (ag, 9); (ah, 9); (ai, 9); (aj, 9); (ak,9); (al, 9); (am,9); (an,9); (ao,9); (ap,9); (aq,9); (ar,9); (as,9); (at,9); (au,9); (av,9); (aw,9); (ax,9); (ay,9); (az,9); (ba, 9); (bb, 9); (bc, 9); (bd, 9); (be, 9); (bf, 9); (aa, 10); (ab, 10); (ac, 10); (ad, 10); (ae, 10); (af, 10); (ag, 10); (ah, 10); (ai, 10); (aj, 10); (ak,10); (al, 10); (am,10); (an,10); (ao,10); (ap,10); (aq,10); (ar,10); (as,10); (at,10); (au,10); (av,10); (aw,10); (ax,10); (ay,10); (az,10); (ba, 10); (bb, 10); (bc, 10); (bd, 10); (be, 10); (bf, 10); (aa, 11); (ab, 11); (ac, 11); (ad, 11); (ae, 11); (af, 11); (ag, 11); (ah, 11); (ai, 11); (aj, 11); (ak,ll); (al, 11); (am,ll); (an,ll); (ao,ll); (ap,ll); (aq,ll); (ar,ll); (as,ll); (at,ll); (au,ll); (av,ll); (aw,ll); (ax,ll); (ay,ll); (az,ll); (ba, 11); (bb, 11); (bc, 11); (bd, 11); (be, 11); (bf, 11); (aa, 12); (ab, 12); (ac, 12); (ad, 12); (ae, 12); (af, 12); (ag, 12); (ah, 12); (ai, 12); (aj, 12); (ak,12); (al, 12); (am,12); (an,12); (ao,12); (ap,12); (aq,12); (ar,12); (as,12); (at,12); (au,12); (av,12); (aw,12);
(ax,12); (ay,12); (az,12); (ba, 12); (bb, 12); (bc, 12); (bd, 12); (be, 12); (bf, 12); (aa, 13); (ab, 13); (ac, 13); (ad, 13); (ae, 13); (af, 13); (ag, 13); (ah, 13); (ai, 13); (aj, 13); (ak,13); (al, 13); (am,13); (an,13); (ao,13); (ap,13); (aq,13); (ar,13); (as,13); (at,13); (au,13); (av,13); (aw,13); (ax,13); (ay,13); (az,13); (ba, 13); (bb, 13); (bc, 13); (bd, 13); (be, 13); (bf, 13); (aa, 14); (ab, 14); (ac, 14); (ad, 14); (ae, 14); (af, 14); (ag, 14); (ah, 14); (ai, 14); (aj, 14); (ak,14); (al, 14); (am,14); (an,14); (ao,14); (ap,14); (aq,14); (ar,14); (as,14); (at,14); (au,14); (av,14); (aw,14); (ax,14); (ay,14); (az,14); (ba, 14); (bb, 14); (bc, 14); (bd, 14); (be, 14); (bf, 14); (aa, 15); (ab, 15); (ac, 15); (ad, 15); (ae, 15); (af, 15); (ag, 15); (ah, 15); (ai, 15); (aj, 15); (ak,15); (al, 15); (am,15); (an,15); (ao,15); (ap,15); (aq,15); (ar,15); (as,15); (at,15); (au,15); (av,15); (aw,15); (ax,15); (ay,15); (az,15); (ba, 15); (bb, 15); (bc, 15); (bd, 15); (be, 15); (bf, 15); (aa, 16); (ab, 16); (ac, 16); (ad, 16); (ae, 16); (af, 16); (ag, 16); (ah, 16); (ai, 16); (aj, 16); (ak,16); (al, 16); (am,16); (an,16); (ao,16); (ap,16); (aq,16); (ar,16); (as,16); (at,16); (au,16); (av,16); (aw,16); (ax,16); (ay,16); (az,16); (ba, 16); (bb, 16); (bc, 16); (bd, 16); (be, 16); (bf, 16); (aa, 17); (ab, 17); (ac, 17); (ad, 17); (ae, 17); (af, 17); (ag, 17); (ah, 17); (ai, 17); (aj, 17); (ak,17); (al, 17); (am,17); (an,17); (ao,17); (ap,17); (aq,17); (ar,17); (as,17); (at,17); (au, 17); (av,17); (aw,17); (ax,17); (ay,17); (az,17); (ba, 17); (bb, 17); (bc, 17); (bd, 17); (be, 17); (bf, 17); (aa, 18); (ab, 18); (ac, 18); (ad, 18); (ae, 18); (af, 18); (ag, 18); (ah, 18); (ai, 18); (aj, 18); (ak,18); (al, 18); (am,18); (an,18); (ao,18); (ap,18); (aq,18); (ar,18); (as,18); (at,18); (au,18); (av,18); (aw,18); (ax,18); (ay,18); (az,18); (ba, 18); (bb, 18); (bc, 18); (bd, 18); (be, 18); (bf, 18); (aa, 19); (ab, 19); (ac, 19); (ad, 19); (ae, 19); (af, 19); (ag, 19); (ah, 19); (ai, 19); (aj, 19); (ak,19); (al, 19); (am,19);
(an,19); (ao,19); (ap,19); (aq,19); (ar,19); (as,19); (at,19); (au,19); (av,19); (aw,19);
(ax,19); (ay,19); (az,19); (ba, 19); (bb, 19); (bc, 19); (bd, 19); (be, 19); (bf, 19); (aa, 20);
(ab, 20); (ac, 20); (ad, 20); (ae, 20); (af, 20); (ag, 20); (ah, 20); (ai, 20); (aj, 20); (ak,20); (al, 20); (am,20); (an,20); (ao,20); (ap,20); (aq,20); (ar,20); (as,20); (at,20); (au,20);
(av,20); (aw,20); (ax,20); (ay,20); (az,20); (ba, 20); (bb, 20); (bc, 20); (bd, 20); (be, 20);
(bf, 20); (aa, 21); (ab, 21); (ac, 21); (ad, 21); (ae, 21); (af, 21); (ag, 21); (ah, 21); (ai, 21);
(aj, 21); (ak,21); (al, 21); (am,21); (an,21); (ao,21); (ap,21); (aq,21); (ar,21); (as,21);
(at,21); (au,21); (av,21); (aw,21); (ax,21); (ay,21); (az,21); (ba, 21); (bb, 21); (bc, 21); (bd, 21); (be, 21); (bf, 21); (aa, 22); (ab, 22); (ac, 22); (ad, 22); (ae, 22); (af, 22); (ag, 22); (ah,
22); (ai, 22); (aj, 22); (ak,22); (al, 22); (am,22); (an,22); (ao,22); (ap,22); (aq,22); (ar,22);
(as,22); (at,22); (au,22); (av,22); (aw,22); (ax,22); (ay,22); (az,22); (ba, 22); (bb, 22); (bc,
22); (bd, 22); (be, 22); (bf, 22); (aa, 23); (ab, 23); (ac, 23); (ad, 23); (ae, 23); (af, 23); (ag,
23); (ah, 23); (ai, 23); (aj, 23); (ak,23); (al, 23); (am,23); (an,23); (ao,23); (ap,23); (aq,23); (ar,23); (as,23); (at,23); (au,23); (av,23); (aw,23); (ax,23); (ay,23); (az,23); (ba, 23); (bb,
23); (bc, 23); (bd, 23); (be, 23); (bf, 23); (aa, 24); (ab, 24); (ac, 24); (ad, 24); (ae, 24); (af,
24); (ag, 24); (ah, 24); (ai, 24); (aj, 24); (ak,24); (al, 24); (am,24); (an,24); (ao,24); (ap,24);
(aq,24); (ar,24); (as,24); (at,24); (au,24); (av,24); (aw,24); (ax,24); (ay,24); (az,24); (ba,
24); (bb, 24); (bc, 24); (bd, 24); (be, 24); (bf, 24); (aa, 25); (ab, 25); (ac, 25); (ad, 25); (ae, 25); (af, 25); (ag, 25); (ah, 25); (ai, 25); (aj, 25); (ak,25); (al, 25); (am,25); (an,25); (ao,25);
(ap,25); (aq,25); (ar,25); (as,25); (at,25); (au,25); (av,25); (aw,25); (ax,25); (ay,25);
(az,25); (ba, 25); (bb, 25); (bc, 25); (bd, 25); (be, 25); (bf, 25); (aa, 26); (ab, 26); (ac, 26);
(ad, 26); (ae, 26); (af, 26); (ag, 26); (ah, 26); (ai, 26); (aj, 26); (ak,26); (al, 26); (am,26);
(an,26); (ao,26); (ap,26); (aq,26); (ar,26); (as,26); (at,26); (au,26); (av,26); (aw,26); (ax,26); (ay,26); (az,26); (ba, 26); (bb, 26); (bc, 26); (bd, 26); (be, 26); (bf, 26); (aa, 27);
(ab, 27); (ac, 27); (ad, 27); (ae, 27); (af, 27); (ag, 27); (ah, 27); (ai, 27); (aj, 27); (ak,27);
(al, 27); (am,27); (an,27); (ao,27); (ap,27); (aq,27); (ar,27); (as,27); (at,27); (au,27);
(av,27); (aw,27); (ax,27); (ay,27); (az,27); (ba, 27); (bb, 27); (bc, 27); (bd, 27); (be, 27);
(bf, 27); (aa, 28); (ab, 28); (ac, 28); (ad, 28); (ae, 28); (af, 28); (ag, 28); (ah, 28); (ai, 28); (aj, 28); (ak,28); (al, 28); (am,28); (an,28); (ao,28); (ap,28); (aq,28); (ar,28); (as,28); (at,28); (au,28); (av,28); (aw,28); (ax,28); (ay,28); (az,28); (ba, 28); (bb, 28); (bc, 28); (bd, 28); (be, 28); (bf, 28); (aa, 29); (ab, 29); (ac, 29); (ad, 29); (ae, 29); (af, 29); (ag, 29); (ah, 29); (ai, 29); (aj, 29); (ak,29); (al, 29); (am,29); (an,29); (ao,29); (ap,29); (aq,29); (ar,29); (as,29); (at,29); (au,29); (av,29); (aw,29); (ax,29); (ay,29); (az,29); (ba, 29); (bb, 29); (bc, 29); (bd, 29); (be, 29); (bf, 29); (aa, 30); (ab, 30); (ac, 30); (ad, 30); (ae, 30); (af, 30); (ag, 30); (ah, 30); (ai, 30); (aj, 30); (ak,30); (al, 30); (am,30); (an,30); (ao,30); (ap,30); (aq,30); (ar,30); (as,30); (at,30); (au,30); (av,30); (aw,30); (ax,30); (ay,30); (az,30); (ba, 30); (bb, 30); (bc, 30); (bd, 30); (be, 30); (bf, 30); (aa, 31); (ab, 31); (ac, 31); (ad, 31); (ae, 31); (af, 31); (ag, 31); (ah, 31); (ai, 31); (aj, 31); (ak,31); (al, 31); (am,31); (an,31); (ao,31); (ap,31); (aq,31); (ar,31); (as,31); (at,31); (au,31); (av,31); (aw,31); (ax,31); (ay,31); (az,31); (ba, 31); (bb, 31); (bc, 31); (bd, 31); (be, 31); (bf, 31); (aa, 32); (ab, 32); (ac, 32); (ad, 32); (ae, 32); (af, 32); (ag, 32); (ah, 32); (ai, 32); (aj, 32); (ak,32); (al, 32); (am,32); (an,32); (ao,32); (ap,32); (aq,32); (ar,32); (as,32); (at,32); (au,32); (av,32); (aw,32); (ax,32); (ay,32); (az,32); (ba, 32); (bb, 32); (bc, 32); (bd, 32); (be, 32); (bf, 32); (aa, 33); (ab, 33); (ac, 33); (ad, 33); (ae, 33); (af, 33); (ag, 33); (ah, 33); (ai, 33); (aj, 33); (ak,33); (al, 33); (am,33); (an,33); (ao,33); (ap,33); (aq,33); (ar,33); (as,33); (at,33); (au,33); (av,33); (aw,33); (ax,33); (ay,33); (az,33); (ba, 33); (bb, 33); (bc, 33); (bd, 33); (be, 33); (bf, 33); (aa, 34); (ab, 34); (ac, 34); (ad, 34); (ae, 34); (af, 34); (ag, 34); (ah, 34); (ai, 34); (aj, 34); (ak,34); (al, 34); (am,34); (an,34); (ao,34); (ap,34); (aq,34); (ar,34); (as,34); (at,34); (au,34); (av,34); (aw,34); (ax,34); (ay,34); (az,34); (ba, 34); (bb, 34); (bc, 34); (bd, 34); (be, 34); (bf, 34); (aa, 35); (ab, 35); (ac, 35); (ad, 35); (ae, 35); (af, 35); (ag, 35); (ah, 35); (ai, 35); (aj, 35); (ak,35); (al, 35); (am,35); (an,35); (ao,35); (ap,35); (aq,35); (ar,35); (as,35); (at,35); (au,35); (av,35); (aw,35); (ax,35); (ay,35); (az,35); (ba, 35); (bb, 35); (bc, 35); (bd, 35); (be, 35); (bf, 35).
b) Dosierung Um die optimale Dosis der beiden Wirkstoffe für die Harninkontinenz zu bestimmen, müssen verschiedene Rahmenbedingungen berücksichtigt werden, wie beispielsweise Alter und Körpergewicht des Patienten, Natur und Stadium der Erkrankung, sowie die Potenz der Verbindung. Dies wird als im Vermögen des Fachmanns liegend angesehen, und man kann die bestehende Literatur über die Komponenten zu Rate ziehen, um die optimale Dosierung zu bestimmen. Die angegebenen Dosierungen beziehen sich auf die Dosierung nach Beendigung der Einstellungsphase.
Die im Folgenden angegebenen Dosierungen schließen ausdrücklich alle numerischen Werte, ganze oder gebrochene, innerhalb des angeführten Bereichs ein. Die Angaben beziehen sich auf erwachsene Menschen. Pädiatrische Dosierungen können geringer sein.
Mehr als einmal tägliche oder zweimal tägliche Verabreichungen (z.B. 3, 4, 5 oder 6 Verabreichungen pro Tag) werden ebenfalls ausdrücklich hierin in Betrachigezogen.
Die für den Menschen bevorzugte orale Dosis des Cyclooxygenase-Inhibitors beträgt 0,1 mg bis 200 mg pro Tag und kg Körpergewicht, bevorzugt beträgt sie zwischen 1 mg und 50 mg pro Tag und kg Körpergewicht und ganz besonders bevorzugt liegt sie zwischen lmg und 10 mg pro Tag und kg Körpergewicht.
Die intravenöse Gabe jeder der genannten Verbindungen kann um den Faktor 10, bevorzugt um den Faktor 100 niedriger liegen als die orale Dosis.
In einigen Fällen kann auch eine geringere Menge genügen, während in anderen Fällen eine größere Gesamtmenge notwendig sein kann.
Die tägliche Gesamtdosis kann in Abhängigkeit des Therapieregiments an einem Stück oder innerhalb von mehreren Portionen eingenommen werden. Das Therapieregiment kann auch Abstände zwischen den Einnahmen vorschreiben, die länger als ein Tag sind. Die Auswahl der Dosierung dieser ersten Komponente (a) ist diejenige, die für eine Erleichterung des Patienten sorgen kann.
Wünschenswerterweise enthält die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Kombination im Falle des Wirkstoffs Meloxicam als Komponente (a) diesen in einer Menge von etwa 0,5 mg bis etwa 50 mg. Bevorzugter enthält jede Dosis der Komponente etwa 1 bis etwa 25 mg des Wirkstoffs.
Für Acetylsalicylsäure liegt die bevorzugte tägliche Dosis bei 0,1 mg bis 4000 mg, bevorzugt 10 mg bis 2000 mg. Für Ibuprofen liegt die bevorzugte tägliche Dosis bei 0,1 mg bis 6000 mg, bevorzugt 10 mg bis 3000 mg.
Für Diclofenac, z.B. als Diclofenac-Natrium liegt die bevorzugte tägliche Dosis bei 0,1 mg bis 500 mg, bevorzugt 10 mg bis 250 mg.
Diese Dosierungsform gestattet, dass die volle tägliche Dosis in halben oder ganzen, einmaligen oder mehrmaligen Dosen verabreicht wird. Mehr als einmal tägliche oder zweimal tägliche Verabreichungen (z.B. 3, 4, 5 oder 6 Verabreichungen pro Tag) werden ebenfalls ausdrücklich hierin in Betracht gezogen.
Die Dosierungen und das Verabreichungsschema (d.h. eine, zwei, drei oder mehr
Verabreichungen pro Tag) der zweiten Komponente hängt von den Faktoren ab, auf die in Verbindung mit der Dosierungswahl der ersten Komponente bereits Bezug genommen wurde.
Die durchschnittliche tägliche Dosis der zweiten Komponente (beta-3-Agonist) beträgt für einen erwachsen Menschen etwa lmg bis 1000 mg, bevorzugt 10 mg bis etwa 750 mg pro Tag, bevorzugt 5 bis 120 mg, stärker bevorzugt 10 bis 100 mg, verabreicht in einer oder mehreren Dosen. Diese Dosis wird bevorzugt oral verabreicht. Die intravenöse Gabe liegt bevorzugt um den Faktor 10, besonders bevorzugt 100, unterhalb der oralen Dosis. c) Applikationsformen
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zweckmäßigerweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, welche die aktiven Komponenten in Kombination mit einem geeigneten Träger enthält. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen können durch Verfahren hergestellt werden und Träger enthalten, die in der Technik wohlbekannt sind. Dem Fachmann stehen diesbezüglich allgemein anerkannte Fachwerke zur Verfügung.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können parenteral (z.B. durch intravenöse, intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre Injektion), topisch, oral, intranasal, intravaginal, transdermal, rektal, pulmonal inhalativ oder nasal inhalativ verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung besonders bevorzugt ist. Unter den oralen Verabreichungsformen sind magensaftresistente Formulierungen bevorzugt. Daher sind magensaftresistente Kapseln oder magensaftresistente Tabletten bevorzugt, was in beiden Fällen z.B. mit einem magensaftresistenten Überzug realisiert werden kann. Der Fachmann findet für magensaftresistente Formulierungen im Stand der Technik Anleitungen.
Im Folgenden werden verschiedene Formulierungsoptionen gegeben. Der Fachmann kann hieraus eine geeignete Formulierung heraussuchen.
Für die orale therapeutische Verabreichung kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit einem oder mehreren Trägern vereinigt werden und in Form von einnehmbaren
Tabletten, bukkalen Tabletten, Sublingualtabletten, zuckerüberzogenen Tablette, Pulvern, Pudern, Pastillen, Dragees, Granulaten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Lösungen,
Sirupen, Oblaten, Kaugummis, Nahrungsmitteln und dergleichen verwendet werden.
Ein Pulver kann beispielsweise hergestellt werden, in dem die Partikel der aktiven
Substanz durch Mahlen auf eine geeignete Größe gebracht werden.
Verdünnte Pulver können dadurch hergestellt werden, dass die pulverförmige Substanz mit einem untoxischen Trägermaterial, wie beispielsweise Laktose fein vermählen und als Pulver ausgebracht wird. Andere diesbezüglich geeignete Trägermaterialien sind andere Kohlenhydrate, wie Stärke oder Mannitol. Gegebenenfalls können diese Pulver Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Dispergierungsagentien, Farbmittel und andere pharmakologische Hilfsstoffe enthalten.
Kapseln können ausgehend von einem Pulver der oben genannten Art oder anderen Pulvern hergestellt werden, die in eine Kapsel, bevorzugt eine Gelatinekapsel, eingebracht werden und die Kapsel danach geschlossen wird.
Es ist auch möglich, dass aus dem Stand der Technik bekannte Schmierstoffe in die Kapsel eingebracht werden oder für den Verschluss der beiden Kapselteile verwendet werden. Die Wirksamkeit einer Kapsel bei oraler Einnahme kann dadurch verstärkt werden, dass disintegrierende oder solubilisierende Stoffe hinzugegeben werden, wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Carboxymethylzellulosecalcium, niedrig substituierte Hydroxyprophylzellulose, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat und andere Stoffe. Der Wirkstoff kann in der Kapsel nicht nur als Feststoff, sondern auch suspendiert vorliegen, beispielsweise in Pflanzenöl, Polyethylenglykol, Glycerol mit Hilfe von oberflächenaktiven Substanzen usw.
Tabletten können hergestellt werden, indem die pulverförmige Mischung gepresst wird und anschließend z.B. zu Granulaten weiterverarbeitet wird. Die Tabletten können verschiedene Hilfsstoffe beinhalten, wie z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose (z.B. für Vaginaltabletten), Natriumchlorid, Harnstoff für Lösungs- u. Injektionstabletten, Amylose, verschieden Zellulosearten wie oben beschrieben und andere. Als Feuchthaltemitte können beispielsweise Glycerin oder Stärke verwendet werden.
Als Sprengmittel können beispielsweise Stärke, Alginsäure, Calciumalginat, Pektinsäure, pulverisierter Agar-Agar, Formaldehydgelatine, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumperoxid, Amylose verwendet werden. Als Gegensprengmittel oder Lösungsverzögerer kommen beispielsweise Rohrzucker, Stearin, festes Paraffin, (bevorzugt mit einem Schmelzbereich von 50-52°C); Kakaofett, hydrierte Fette in Betracht.
Weitere Zerfallsmittel können sein: Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure und dergleichen.
Als Resorptionsbeschleuniger eignen sich unter anderem quaternäre Ammoniumverbindungen, Natriumlaurylsulfat, Saponine.
Als Bindemittelverteiler kann z.B. Ether verwendet werden und als Hydrophilisierungsmittel beziehungsweise als Zerfallsbeschleuniger Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, Stärke, Maisstärke, Milchzucker, Netzmittel (z.B. Aerosol OT, Pluronics, Tweens), Tragantgummi, Gummi arabicum, Gelatine und andere.
Als Süßungsmittel können Saccharose, Fructose, Lactose oder Aspartam eingesetzt werden oder als Geschmacksmittel Pfefferminz, Wintergrünöl, Kirschgeschmack u.v.m.
Im Übrigen kommen als weitere Hilfsstoffe ganz allgemein in Betracht: Aerosil, Aerosol OT Ethylcellulose, Amberliteharz, XE-88, Amijel, Amisterol, Amylose, Avicel microcrystalline-cellulose, Bentonit, Calciumsulfat, Carbowax 4000 u. 6000, Carrageenan, Castorwax, Cellulose, Cellulose microcristalline, Crospovidone, Dextrane, Dextrin, Dicalciumphosphat, Grundmasse für pharmazeutische Tabletten, Kaolin, Laktose (USP), Lactosil, Magnesiumstearat, Mannit, Mannitol granulär N. F. Methylcellulose, Miglyol 812 Neutralöl, Milchpulver, Milchzucker, nal-tab, Nepol-Amylose, Pöfizer crystalline sorbitol, Plasdone, Polyethylenglykole, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylpyrrolidon, Precirol, Rinderklauenöl (hydriert), Schmelztablettengrundmasse, Silicone, Stabiline, Sta- rx 1500, Syloid, Tablettengrundmasse Waldhof, Tablettol, Talcum cetylatum u. stearatum, Tego-Metallseifen, Traubenzucker u. Tylose. Besonders geeignet ist das Tablettierhilfsmittel K (M25), das im übrigen den Anforderungen der nachfolgenden Pharmakopoen entspricht: DAB, Ph, Eur, BP u. NF.
Weitere einsetzbare Hilfsstoffe finden sich in den Beispielen, aber auch andere Hilfsstoffe aus dem Stand der Technik können verwendet werden.
Tabletten können beispielsweise durch Direktverpressung hergestellt werden.
Auch andere oral applizierbare Formulierungen wie Lösungen, Sirup, Elixier usw. können hergestellt werden. Gegebenenfalls kann die Verbindung mikroverkapselt werden.
Eine parenterale Verabreichung kann dadurch erreicht werden, dass die Verbindung in einer Flüssigkeit gelöst wird und subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert wird. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser oder ölige Medien.
Zur Herstellung von Suppositorien kann die Verbindung mit niedrigschmelzenden und wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Materialien wie Polyethylenglykol, Kakaobutter, höheren Estern (beispielsweise Moerysthyl, Palmitat) oder Gemischen daraus formuliert werden.
Die obige Auflistung ist lediglich beispielhaft, und ein Fachmann könnte andere Hilfsstoffe in Betracht ziehen.
Verschiedene andere Materialien können als Überzüge vorhanden sein oder um auf andere Weise die physikalische Form der festen Einheitsdosierungsform zu modifizieren. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und dergleichen beschichtet sein. Wie bereits erwähnt sind für die oralen Darreichungsformen magensaftresistente Formulierungen bevorzugt. Daher sind magensaftresistente Überzüge für Tabletten oder Kapseln bevorzugt. Im Fall eines Sirup oder Elixiers kann Saccharose oder Fructose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Geschmacksmittel, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten sein.
Die genannten Hilfsstoffe sind dabei nicht auf die Verwendung der Applikationsform beschränkt, in deren Zusammenhang sie genannt worden sind, sondern können auch auf die anderen Applikationsformen übertragen werden.
Natürlich sollte jegliches Material, das bei der Herstellung von jeglicher Einheitsdosierungsform verwendet wird, pharmazeutisch annehmbar und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht-toxisch sein. Zusätzlich können die aktiven Komponenten Präparaten mit verzögerter Freisetzung und Vorrichtungen einverleibt werden, welche, ohne darauf beschränkt zu sein, diejenigen einschließen, die auf osmotischen Drücken beruhen, um ein gewünschtes Freisetzungsprofil zu erzielen. Einmal-täglich-Formulierungen für jede der aktiven Komponenten sind speziell eingeschlossen.
Derartige Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens 0,001 % aktive Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Präparate kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßig zwischen etwa 0,1 bis etwa 100 % des Gewichts einer gegebenen Einheitsdosierungsform ausmachen. Die Menge an aktiver
Verbindung in derartigen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist derart, dass ein wirksame Dosierungsmenge erhalten wird.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, welche die zwei aktiven Komponenten enthält, kann in derselben physikalischen Form oder gleichzeitig im Einklang mit den oben beschriebenen Dosierungen und in den oben beschriebenen Zufuhrvehikeln verabreicht werden. Die Dosierungen für jede aktive Komponente können getrennt abgemessen werden und können als einzige kombinierte Dosis verabreicht werden oder getrennt verabreicht werden. Sie können zur gleichen oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden, solange beide aktiven Bestandteile zu einer Zeit über einen 24-stündigen Zeitraum in dem Patienten zur Wirkung kommen. Bevorzugt ist, wenn die beiden Komponenten so zur Wirkung kommen, dass eine Wirkung erzielt wird, die gegenüber der jeweiligen Einzelwirkung verbessert ist. Gleichzeitige oder zusammenfallende Verabreichung bedeutet, dass der Patient einen Arzneistoff innerhalb von etwa 5 Minuten nach Einnahme des anderen Arzneistoffes einnimmt. Aus Gründen der einfachen Handhabung sind Formulierungen bevorzugt, bei denen die beiden Arzneistoffe dem Patienten nahe beieinander und typisch gleichzeitig verabreicht werden.
d) Indikationen Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung kann bevorzugt zur Behandlung oder Prophylaxe u.a. jedes der im Folgenden genannten Krankheitsbilder, als einzelnes Krankheitsbild wie auch in Kombination mit einem anderen der genannten Krankheitsbilder, eingesetzt werden, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Harninkontinenz, insbesondere Stressinkontinenz, Dranginkontinenz, Mischinkontinenz oder hyperaktive Blase neurogenen oder nicht-neurogenen Ursprungs, neurogene
Inkontinenz, Detrusor Hyperreflexie, suburethrale Diverticulitis, Harnwegsinfektionen und deren weiteren Subindikationen.
Erfindungsgemäß werden dabei sowohl solche Krankheitsbilder umfasst, deren Ursache in einer Organdisfunktion oder -krankheit liegt als auch solche, die auf Krankheiten oder Störungen des zentralen Nervensystems zurückzuführen sind. Demgemäß wird jede Behandlung von Blasenfunktionsstörung, insbesondere Harninkontinenz jeglicher Art durch die vorliegende Erfindung in Betracht gezogen.
Damit umfasst eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung einer jeden, der im vorstehenden Paragraphen genannten Indikationen zu Blasenfehlfunktionen. Die Behandlung der obigen Krankheiten oder Störungen wird durch Zufuhr einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an einen Säuger bewerkstelligt. In den meisten Fällen ist dies ein Mensch, aber die Behandlung von Nahrungstieren (z.B. Vieh) und Haustieren (z.B. Hunden, Katzen und Pferden) wird ausdrücklich hierin abgedeckt. Für die verterinär-medizinische Verwendungen können die zu verwendenden Dosierungen andere sein, als die hierin angegebenen Dosierungen.
Es wird erwartet, dass die neue Zusammensetzung mit einem minimalen Grad an schädlichen Nebenwirkungen bei denjenigen für eine rasche Erleichterung sorgen, die an den obigen Krankheiten und Störungen leiden.
e) Beispiele
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele anschaulicher beschrieben.
Besonders bevorzugte Kombinationen sind: a) Meloxicam und (0-Ethyl-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methyl- ethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat. b) Meloxicam und (0-Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methyl- ethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat-monohydrochlorid. c) Meloxicam und (0-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyρhenyl)-l-methylethyl]- amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure. d) Meloxicam und (0-2- [4-(2-{ [( IS, 2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylethyl] - amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure-monohydrochlorid. e) Ibuprofen und (~)-Ethyl-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methyl- ethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat. f) Ibuprofen und (-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methyl- ethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat-monohydrochlorid. g) Ibuprofen und (-)-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]- amino }ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure. h) Ibuprofen und (0-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]- amino } ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy] essigsäure-monohydrochlorid. j) Diclofenac-Natrium und (-)-Ethyl-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylρhenyloxy]acetat. k) Diclofenac-Natrium und (-)-Ethyl-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl] amino } ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy] acetat-monohydrochlorid.
1) Diclofenac-Natrium und (0-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure. m) Diclofenac-Natrium und (-)-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl] amino }ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure-monohydrochlorid. n) Acetylsalicylsäure und (0-Ethyl-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat. o) Acetylsalicylsäure und (-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl] amino } ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy] acetat-monohydrochlorid. p) Acetylsalicylsäure und (0-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure. q) Acetylsalicylsäure und (-)-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure-monohydrochlorid.
Nachdem die Erfindung in Einzelheiten und mit Bezug auf die bevorzugten
Ausführungsformen derselben beschrieben worden ist, ist es offensichtlich, dass Modifikationen und Abwandlungen möglich sind, ohne vom Bereich der beigefügten Ansprüche abzuweichen.
Beispiel N°l Zusammensetzung enthaltend (-)-Ethyl-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4- hydroxyphenyl)- 1 -methylethyl] amino } ethyl)-2,5 -dimethylphenyloxy] acetat und Acetylsalicylsäure - Tablette 40 mg / 500 mg
Beispiel N°2 - Zusammensetzung enthaltend (-)-Ethyl-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2- hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat und Meloxicam - Tablette 80 mg / 7.5 mg
Beispiel N°3 Zusammensetzung enthaltend (-)-Ethyl-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4- hydroxyphenyl)- 1 -methylethyl] amino } ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy] acetat und Ibuprofen - Filmtablette 40 mg / 200 mg Kern
Filmüberzug
Gesamtgewicht der Filmtablette 500,000
Beispiel N°4 Zusammensetzung enthaltend (0-Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4- hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat und Diclofenac-Natrium - magensaftresistente Tablette 80 mg / 50 mg Kern
Magensaftresistenter Überzug
Gesamtgewicht der überzogenen Tablette 550,000

Claims

Patentansprüche
1. Zusammensetzung umfassend: (a) eine pharmazeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe der NASIDs und/oder Cycloxygeanse-Inhibitoren, insbeosndere COX-2-Inhibitoren ggf. in Form eines pharmazeutisch wirksamen Salzes desselben (derselben) und (b) eine pharmazeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer beta-3-Adrenozeptor-Agonisten ggf. in Form eines pharmazeutisch wirksamen Salzes derselben.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die wenigstens eine Komponente (a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure, Indomethacin, Sulindac, Etodolac, Mefenaminsäure, Tolmetin, Ketorolac, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxea, Fenoprofen, Ketoprofen, Oxaprozin, Flurbiprofen, Nitroflurbiprofen, Piroxicam, Tenoxicam, Phenylbutazon, Apazone, Nimesulid, Meloxicam; RS-57067; ABT-963; COX-189; NS-398; SD-8381; Celecoxib; Valdecoxib; Deracoxib; Rofecoxib; Etoricoxib; JTE-522, 34) und Mischungen derselben.
3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, in der die Komponente (b) (-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]-amino}- ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat und/oder (-)-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4- hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure und oder ein pharmakologisch annehmbares Salz derselben und/oder ein Enantiomer davon ist.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der die Komponente (a) Meloxicam, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und/oder Diclofenac oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon ist (sind) und die Komponente (b) (-)- Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl] amino } ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy] acetat und/oder (-)-2-[4-(2- {[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-di- methylphenyloxy] essigsaure und oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, die etwa 0,5 mg bis 500 mg der Komponente (a) und etwa 10 mg bis etwa 750 mg der Komponente (b) enthält.
6. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, in der die Komponente (a) und die Komponente (b) in derselben Applikationsform formuliert sind.
7. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, in der die Komponente (a) und die Komponente (b) in verschiedenen Applikationsformen formuliert sind.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Medikament.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur rektalen, vaginalen, topischen, oralen, sublingualen, intranasalen, transdermalen oder parenteralen Applikation.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9 zur simultanen Verabreichungen der beiden Komponenten (a) und (b).
11. Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, wobei wenigstens einer der beiden Komponenten wenigstens teilweise verzögert frei gesetzt wird.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, wobei wenigstens einer der beiden Komponenten wenigstens teilweise sofort frei gesetzt wird.
13. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Blasenfunktionsstörungen, wie Harninkontinenz oder hyperaktive Blase oder einer Krankheit oder Störung des zentralen Nervensystems, die mit Blasenfunktionsstörungen, wie Harninkontinenz oder hyperaktive Blase in Beziehung steht, bei einem Säuger.
14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Blasenfunktionsstörungen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Harninkontinenz, Dranginkontinez, Stressinkontinenz, Mischinkontinenz, anderen Formen von Harninkontinenz und/oder hyperaktiver Blase.
15. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend die Komponente (a) nach einem der Ansprüche 1, 2, 5, 9, 11 oder 12, die nicht die Komponente (b) enthält in Kombination mit einer zweiten Zusammensetzung enthaltend die Komponente (b) nach einem der Ansprüche 1, 3, 9, 11 oder 12, die nicht die Komponente (a) enthält zur Herstellung eines Medikaments zur Benhandlungen von Blasenfunktionsstörungen nach einem der Ansprüche 13 oder 14.
16. Methode zur Behandlung Blasenfunktionsstörungen, wie Harninkontinenz oder hyperaktive Blase oder einer Krankheit oder Störung des zentralen Nervensystems, die mit Blasenfunktionsstörungen, wie Haminkontinenz oder hyperaktive Blase in Beziehung steht, bei einem Säuger, welche die Gabe einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 an den Säuger umfasst.
17. Methode nach Anspruch 16, wobei die Blasenfunktionsstörungen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Harninkontinenz, Dranginkontinez, Stressinkontinenz, Mischinkontinenz, anderen Formen von Harninkontinenz und/oder hyperaktiver Blase.
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