EA036964B1 - Способ получения производных диаминопиримидина и их промежуточные соединения - Google Patents
Способ получения производных диаминопиримидина и их промежуточные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- EA036964B1 EA036964B1 EA201792281A EA201792281A EA036964B1 EA 036964 B1 EA036964 B1 EA 036964B1 EA 201792281 A EA201792281 A EA 201792281A EA 201792281 A EA201792281 A EA 201792281A EA 036964 B1 EA036964 B1 EA 036964B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- alkyl
- unsubstituted
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 6
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical class NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 122
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- OACCNUGECQQVLB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl OACCNUGECQQVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 7
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 35
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 34
- QVJHLJGPSVCTGC-FSDSQADBSA-N (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](N)C[C@H]1O QVJHLJGPSVCTGC-FSDSQADBSA-N 0.000 description 32
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 31
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 30
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- -1 2methylcyclopentyl Chemical group 0.000 description 25
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 22
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 101000950695 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 8 Proteins 0.000 description 11
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100037808 Mitogen-activated protein kinase 8 Human genes 0.000 description 11
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 11
- QBBRJRLJWXRSHQ-CKYFFXLPSA-N 2-(tert-butylamino)-4-[[(1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)[C@H](C)CC[C@H]1NC1=NC(NC(C)(C)C)=NC=C1C(N)=O QBBRJRLJWXRSHQ-CKYFFXLPSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 10
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 8
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 8
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 8
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000012552 review Methods 0.000 description 8
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 7
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- BLWZIEOGNLHMEX-UHFFFAOYSA-N 4-(tert-butylamino)-2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(NC(C)(C)C)=NC(NC2CCC(O)CC2)=N1 BLWZIEOGNLHMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 4
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical compound [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 4
- ULQHZXRYTWQLSD-ZXFLCMHBSA-N 2-chloro-4-[[(1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1C[C@H]([C@@H](CC1)C)O)C(=O)N ULQHZXRYTWQLSD-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 3
- HZYRWNUJAOKLLH-UHFFFAOYSA-N 4-(1-bicyclo[1.1.1]pentanylamino)-2-chloropyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C12(CC(C1)C2)NC2=NC(=NC=C2C(=O)N)Cl HZYRWNUJAOKLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYHKEZAZZGNUAN-UHFFFAOYSA-N 4-(tert-butylamino)-2-chloropyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC1=NC(=NC=C1C(=O)N)Cl JYHKEZAZZGNUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- XMGQYMWWDOXHJM-SNVBAGLBSA-N (-)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWCZONGEZBLWJC-OUBLUOKUSA-N 4-(3-bicyclo[1.1.1]pentanylamino)-2-[[(1r,3s)-3-hydroxycyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1=C(NC23CC(C2)C3)C(C(=O)N)=CN=C1N[C@@H]1CCC[C@H](O)C1 AWCZONGEZBLWJC-OUBLUOKUSA-N 0.000 description 2
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100034069 MAP kinase-activated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010041955 MAP-kinase-activated kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 108010016131 Proto-Oncogene Proteins c-jun Proteins 0.000 description 2
- 102000000427 Proto-Oncogene Proteins c-jun Human genes 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N beta-glycerol phosphate Natural products OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L beta-glycerolphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(CO)OOP([O-])([O-])=O GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MPQAQJSAYDDROO-UHFFFAOYSA-N bis(4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl)boron Chemical compound CC1C(C2(C)C)CC2CC1[B]C(C1C)CC2C(C)(C)C1C2 MPQAQJSAYDDROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N α-pinene Chemical compound CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003595 (-)- limonene Drugs 0.000 description 1
- 229930006720 (-)-alpha-pinene Natural products 0.000 description 1
- NLGVFWJJUCGKAF-IJLUTSLNSA-N (1R,2R,5R)-5-[[2-(tert-butylamino)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound C(C)(C)(C)NC1=NC=CC(=N1)N[C@H]1C[C@H]([C@@H](CC1)C)O NLGVFWJJUCGKAF-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NIQIPYGXPZUDDP-RITPCOANSA-N (1s,3r)-3-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCC[C@H](O)C1 NIQIPYGXPZUDDP-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- MWEXRLZUDANQDZ-RPENNLSWSA-N (2s)-3-hydroxy-n-[11-[4-[4-[4-[11-[[2-[4-[(2r)-2-hydroxypropyl]triazol-1-yl]acetyl]amino]undecanoyl]piperazin-1-yl]-6-[2-[2-(2-prop-2-ynoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-11-oxoundecyl]-2-[4-(3-methylsulfanylpropyl)triazol-1-y Chemical compound N1=NC(CCCSC)=CN1[C@@H](CO)C(=O)NCCCCCCCCCCC(=O)N1CCN(C=2N=C(N=C(NCCOCCOCCOCC#C)N=2)N2CCN(CC2)C(=O)CCCCCCCCCCNC(=O)CN2N=NC(C[C@@H](C)O)=C2)CC1 MWEXRLZUDANQDZ-RPENNLSWSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQKLVOWNBKJRJE-UHFFFAOYSA-N 3-bicyclo[1.1.1]pentanylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1C2CC1(N)C2 LQKLVOWNBKJRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(O)CC1 RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHVLMHNJRXDQF-UHFFFAOYSA-N 4-dibutylphosphanyl-n,n-dimethylaniline Chemical compound CCCCP(CCCC)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 NPHVLMHNJRXDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049308 54 gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710201824 Insulin receptor substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000002569 MAP Kinase Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010068304 MAP Kinase Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N Pseudopinene Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L calcium oxalate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C([O-])=O QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000104 diagnostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000002003 electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 125000001240 enamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;heptane Chemical compound CCO.CCCCCCC UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTWSTCXAJXEKJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound CCOC(C)=O.COC(C)(C)C MTWSTCXAJXEKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006437 ethyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011985 exploratory data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical group [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000001107 thermogravimetry coupled to mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 238000002460 vibrational spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Представлены способы получения производных диаминопиримидина формулы (iv) и их промежуточные соединения формулы (iii).
Description
Представлены способы получения производных диаминопиримидина и их промежуточные соединения.
Уровень техники
Идентификация и выбор твердой формы фармацевтического соединения является сложной проблемой, с учетом того, что изменение твердой формы может повлиять на множество физических и химических свойств, которые могут обеспечивать преимущества и недостатки при обработке, составлении, стабильности, биодоступности, хранении, манипуляциях (например, транспортировке), среди прочих важных фармацевтических характеристик. Полезные фармацевтические твердые формы включают кристаллические твердые формы и аморфные твердые формы, в зависимости от продукта и его способа введения. Аморфные твердые формы характеризуются отсутствием длительной структурной упорядоченности, в то время как кристаллические твердые формы характеризуются структурной периодичностью. Желаемый класс фармацевтических твердых форм зависит от конкретного применения; аморфные твердые формы иногда выбирают на основе, например, улучшенного профиля растворения, в то время как кристаллические твердые формы могут быть желательны благодаря таким свойствам, как, например, физическая или химическая стабильность (см., например, S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42).
Независимо от того, кристаллические они или аморфные, твердые формы фармацевтического соединения включают однокомпонентные и многокомпонентные твердые формы.
Однокомпонентные твердые формы состоят, в основном, из фармацевтического соединения или активного ингредиента при отсутствии других соединений. Разнообразие среди однокомпонентных кристаллических материалов может потенциально возникать из явления полиморфизма, в то время как множественные трехмерные структуры существуют для конкретного фармацевтического соединения (см., например, S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Важность выявления полиморфов была недооценена в случае с Ritonavir™, ингибитором ВИЧ протеазы, который был составлен в виде мягких желатиновых капсул. Примерно через два года после того, как продукт был выпущен на рынок, непредвиденное осаждение нового, менее растворимого полиморфа в композиции вынудило отозвать продукт с рынка до тех пор, пока не будет разработана более подходящая композиция (см. S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417).
Примечательно, что невозможно предсказать a priori, существуют ли вообще кристаллические формы соединений, не говоря уже о том, как успешно получить их (см., например, Braga and Grepioni, 2005, Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism, Chem. Commun.:36353645 (в том, что касается создания кристалла, если инструкции не очень точны и/или если на процесс влияют другие внешние факторы, результат может быть непредсказуем); Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement, MRS Bulletin 31:875-879 (в настоящее время обычно невозможно вычислительно предсказать количество получаемых полиморфов даже простейших молекул); Price, 2004, The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism, Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 (Price); и Bernstein, 2004, Crystal Structure Prediction and Polymorphism, ACA Transactions 39:14-23 (многое еще должно быть изучено и сделано, прежде чем кто-то сможет с любой степенью уверенности предсказать кристаллическую структуру, в намного меньшей степени - полиморфные формы)).
Соединение, имеющее химическое наименование 2- (трет-бутиламино)-4-((1R,3R,4R)-3-гидрокси-4метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамид (альтернативное наименование 2-[(1,1-диметилэтил)амино]-4-[[(1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилциклогексил]амино]-5-пиримидинкарбоксамид) и его таутомеры (вместе названные здесь соединение 1) описано в публикации заявки на патент США № 2013/0029987, опубликованной 31 января 2013, и международной публикации № WO 2012/145569, содержание каждой из которых включено сюда в качестве ссылки.
Множество возможных твердых форм создает потенциальное многообразие физических и химических свойств для данного фармацевтического соединения. Открытие и выбор твердых форм является очень важным для разработки эффективного, стабильного и продаваемого фармацевтического продукта.
Связь между аномальным фосфорилированием белка и причиной или следствием заболеваний известна уже более 20 лет. Следовательно, протеинкиназы стали очень важной группой мишеней для лекарственных средств. (См. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002), Gaestel et al. Curr.Med.Chem, 14: 2214-223 (2007); Grimminger et al. Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010)). Различные ингибиторы протеинкиназы применяют клинически для лечения множества заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая ревматоидный артрит и псориаз. (См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:50015010 (2001); Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)).
- 1 036964
JNK является экспрессируемой везде серин/треонинкиназой, принадлежащей, вместе с ERK (внеклеточно регулируемой киназой) и р38, к семейству митоген-активируемых протеинкиназ (МАПК). (Kyriakis JM, Sci. STKE (48):pel (2000); Whitmarsh AJ, et al. Sci. STKE (1):pe1 (1999); Schramek H, News Physiol. Sci, 17:62-7 (2002); Ichijo H, Oncogene 18 (45):6087-93 (1999)). МАПК являются важными медиаторами трансдукции сигнала с поверхности клетки в ядро с применением каскадов фосфорилирования для создания координированной реакции клетки на внешний стимул через фосфорилирование выбранных внутриклеточных белков, включая факторы транскрипции. Дополнительно, JNK также фосфорилирует неядерные белки, например IRS-1, и члены семейства Bcl-2. (Davis RJ, Trends Biochem. Sci. 9(11):470-473 (1994); Seger R et al., FASEB J.; 9(9):726-35 (1995); Fanger GR et al., Curr. Opin. Genet. Dev.; 7(1):67-74 (1997)).
Разъяснение сложности путей протеинкиназы и сложность взаимоотношений и взаимодействия среди и между различными протеинкиназами и киназными путями подчеркивает важность разработки фармацевтических агентов, способных действовать в качестве модуляторов, регуляторов или ингибиторов протеинкиназы, которые обладают благоприятным действием на множество киназных путей. Следовательно, остается необходимость в новых модуляторах киназы, например модуляторах JNK, и, в частности, твердых формах таких модуляторов киназы.
Цитирование и идентификация любых ссылок во 2 разделе данной заявки не должно рассматриваться как признание того, что ссылки являются известным уровнем техники по отношению к данной заявке.
Сущность изобретения
Представлен способ получения производных диаминопиримидина формулы (iv)
О
(iv), где R1 является незамещенным C1-8алкилом или замещенным или незамещенным насыщенным гидроксил-С3- 10циклоалкилом,
R2 является незамещенным C1-8алкилом или замещенным или незамещенным гидроксил-С3-10циклоалкилом, где, если гидроксил-C3-10циклоалкильная группа замещена, то эта группа замещена C1-10алкилом;
где способ включает взаимодействие соединения формулы (iii)
О
N'z<^p'NH2 CI^N^NHR2 (in), с R1NH2 в присутствии основания или кислоты Льюиса в растворителе, где указанный растворитель представляет собой диметилсульфоксид (ДМСО), сульфолан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ), N,N-диметилацетамид (ДМАц), N-метил-2-пирролидон (NMP), этанол (EtOH), н-пропанол (н-PrOH), изопропиловый спирт (ИПС), н-бутанол (н-BuOH), третбутанол (тBuOH), этилацетат (EtOAc), изопропилацетат (ИПА), толуол, 2-метилтетрагидрофуран (МеТГФ), тетрагидрофуран (ТГФ), дихлорметан (ДХМ) или их смесь;
указанным основанием является N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), триэтиламин, трет-бутиламин, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия или фосфат калия;
указанной кислотой Льюиса является ZnCl2, ZnBr2, AlCl3 или Zn(OTf)2.
В другом аспекте представлен способ получения соединения формулы (iii)
О
А А
CmN NHR2 (in), где R2 является незамещенным C1-8алкилом или замещенным или незамещенным гидроксил-C3-10циклоалкилом, где, если гидроксил-C3-10циклоалкильная группа замещена, то эта группа замещена C1-10алкилом;
где способ включает взаимодействие 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида с R2NH2 в присутствии основания в растворителе, где указанным основанием является N,N-диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидроортофосфат калия, ортофосфат калия или бикарбонат натрия;
- 2 036964 растворителем является ТГФ, NMP, вода или их смесь.
В другом аспекте представлены промежуточные соединения формулы (iii)
О
(111), и его таутомеры, где R2 является незамещенным C1-8αлкилом или замещенным или незамещенным насыщенным гидроксил-C3-10циклоaлкилом, где, если гидроксил-C3-10циклоалкильная группа замещена, то эта группа замещена C1-10aлкилом.
Данные варианты могут быть поняты более полно из представленного подробного описания и примеров, которые предназначены для представления неограничивающих вариантов.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 изображено совмещение порошковой рентгеновской дифрактограммы (ПРД) (верх) и смоделированной ПРД (низ) формы A.
На фиг. 2 изображена модель упаковки в кристалле и схема H-связей формы A.
На фиг. 3 представлено изображение сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) формы А.
На фиг. 4 изображена термограмма термогравиметрического анализа (ТГА) формы A.
На фиг. 5 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы A.
На фиг. 6 изображен изотермический график изотермы динамической сорбции паров (ДСП) формы A.
На фиг. 7 изображен спектр 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) формы A.
На фиг. 8 изображено совмещение рентгенограмм ПРД формы A до и после ДСП (верх и низ).
На фиг. 9 изображена рентгенограмма ПРД формы А после прессования под давлением 2000 ф/д2 в течение 1 мин.
На фиг. 10 изображена рентгенограмма ПРД формы B.
На фиг. 11 изображена термограмма ТГА формы B.
На фиг. 12 изображена термограмма ДСК формы B.
На фиг. 13 изображен спектр 1H ЯМР формы B.
На фиг. 14 изображена рентгенограмма ПРД формы C.
На фиг. 15 изображена термограмма ТГА формы C.
На фиг. 16 изображена термограмма ДСК формы C.
На фиг. 17 изображен спектр 1H ЯМР формы C.
На фиг. 18 изображена рентгенограмма ПРД формы D.
На фиг. 19 изображена термограмма ТГА формы D.
На фиг. 20 изображена термограмма ДСК формы D.
На фиг. 21 изображен спектр 1H ЯМР формы D.
На фиг. 22 изображена рентгенограмма ПРД формы E.
На фиг. 23 изображена термограмма ТГА формы E.
На фиг. 24 изображена термограмма ДСК формы E.
На фиг. 25 изображен спектр 1H ЯМР формы E.
На фиг. 26 изображена рентгенограмма ПРД формы F.
На фиг. 27 изображена термограмма ТГА формы F.
На фиг. 28 изображена термограмма ДСК формы F.
На фиг. 29 изображен спектр 1H ЯМР формы F.
На фиг. 30 изображена рентгенограмма ПРД формы G.
На фиг. 31 изображена термограмма ТГА формы G.
На фиг. 32 изображена термограмма ДСК формы G.
На фиг. 33 изображен спектр 1H ЯМР формы G.
На фиг. 34 изображена рентгенограмма ПРД формы H.
На фиг. 35 изображена термограмма ТГА формы H.
На фиг. 36 изображена термограмма ДСК формы H.
На фиг. 37 изображено совмещение рентгенограмм ПРД формы A, формы B, формы C, формы D, формы Е, формы F, формы G и формы H.
На фиг. 38 изображена рентгенограмма ПРД формы I.
На фиг. 39 изображена термограмма ДСК формы I.
На фиг 40 изображен спектр 1H ЯМР формы I.
На фиг. 41 изображена рентгенограмма ПРД аморфного твердого вещества.
- 3 036964
На фиг. 42 изображена термограмма ДСК аморфного твердого вещества.
На фиг. 43 изображен спектр 1H ЯМР аморфного твердого вещества.
На фиг 44 изображена жидкостная хроматография с масс-спектроскопией аморфного твердого вещества.
На фиг. 45 изображены схемы форм A и H соединения 1 в % воды в ДМСО к температуре.
Подробное описание изобретения Определения
В данном описании и в спецификации и представленной формуле изобретения термины, представленные в единственном числе, включают множественное и единственное число, если контекст четко не указывает иначе.
В данном описании и если не указано иначе, термины около и приблизительно, применяемые по отношению к дозам, количествам или массовым процентам ингредиентов композиции или лекарственной формы, означает дозу, количество или массовый процент, который признается специалистом в данной области техники как обеспечивающий фармакологическое действие, эквивалентное действию конкретной дозы, количества или массового процента. В определенных вариантах, термины около и приблизительно, применяемые в этом контексте, охватывают дозу, количество или массовый процент в пределах 30%, в пределах 20%, в пределах 15%, в пределах 10% или в пределах 5% от указанной дозы, количества или массового процента.
В данном описании и если не указано иначе, термины около и приблизительно, применяемые в отношении численного значения или интервала значений, которые представлены как характеристики конкретной твердой формы, например конкретной температуры или интервала температур, таких, которые описывают, например, плавление, дегидратацию, десольватирование или температуру стеклования; изменения массы, такого как, например, изменение массы в зависимости от температуры или влажности; содержания растворителя или воды, выраженного в виде, например, массы или процента; или положения пика, например, при анализе, например, ИК и рамановской спектроскопией, или ПРД; показывают, что значение или интервал значений может изменяться в той степени, которая будет считаться приемлемой специалистом в данной области техники при описании твердой формы. Методики получения характеристик кристаллических форм и аморфных твердых веществ включают, но не ограничены ими, тепловой гравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), порошковую рентгеновскую диффрактометрию (ПРД), монокристаллическую рентгеновскую диффрактометрию, вибрационную спектроскопию, например инфракрасную (ИК) и рамановскую спектроскопию, спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР) в твердом и жидком состоянии, оптическую микроскопию, оптическую микроскопию в горячем состоянии, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ), электронную кристаллографию и количественный анализ, анализ размер частиц (АРЧ), анализ площади поверхности, исследования растворимости и исследования растворения. В определенных вариантах, термины около и приблизительно, применяемые в этом контексте, означают, что численное значение или интервал значений может варьироваться в пределах 30%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1,5%, 1%, 0,5% или 0,25% от указанного значения или интервала значений. Например, в некоторых вариантах, значения положения пика может варьироваться вплоть до ±0,2° 2θ (или ±0,2 градус 2θ) для описания конкретного пика ПРД.
Алкильная группа представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный прямой или разветвленный не циклический углеводород, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, обычно от 1 до 8 атомов углерода или, в некоторых вариантах, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода. Типовые алкильные группы включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и -н-гексил; насыщенные разветвленные алкилы включают -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -третбутил, изопентил, -неопентил, -трет-пентил, -2-метилфенил, -3-метилфенил, -4-метилфенил, -2,3диметилбутил и подобные. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но не ограничены ими, винил, аллил, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C CH, -C C(CH3), -C C(CH;CH;). -CH2C CH, -CH2C C(CH3) и -CH2C C(CH;CH;). среди прочих. Алкильная группа может быть замещена или не замещена. Если описываемые здесь алкильные группы замещены, они могут быть замещены любым заместителем или заместителями, найденными в типовых соединениях и вариантах, описанных здесь, а также галогеном (хлором, йодом, бромом или фтором); алкилом; гидроксилом; алкокси; алкоксиалкилом; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиолом; тиоэфиром; имином; имидом; амидином; гуанидином; енамином; аминокарбонилом; ациламино; фосфонатом; фосфином; тиокарбонилом; сульфинилом; сульфоном; сульфонамидом; кетоном; альдегидом; сложным эфиром; мочевиной; уретаном; оксимом; гидроксиламином; алкоксиамином; аралкоксиамином; N-оксидом; гидразином; гидразидом; гидразоном; азидом; изоцианатом; изотиоцианатом; цианатом; тиоцианатом; B(OH)2 или О(алкил)аминокарбонилом.
Циклоалкильная группа представляет собой насыщенную или частично насыщенную циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, имеющую одно циклическое кольцо или множество конденсированных или мостиковых колец, которые могут быть необязательно замещены
- 4 036964 от 1 до 3 алкильными группами. В некоторых вариантах, циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 членов в кольце, в других вариантах, количество атомов углерода в кольце варьируется от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Такие циклоалкильные группы включают, например, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2метилциклопентил, 2-метилциклооктил и подобные, или структуры с множеством колец или мостиковыми кольцами, такие как 1-бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил и подобные. Примеры ненасыщенных циклоалкильных групп включают циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, среди прочих. Циклоалкильная группа может быть замещена или не замещена. Такие замещенные циклоалкильные группы включают, например, циклогексанол и подобные.
Циклоалкилалкильная группа представляет собой радикал формулы: -алкилциклоалкил, где алкил и циклоалкил такие, как оределены выше. Замещенные циклоалкилалкильные группы могут быть замещены в алкильной, циклоалкильной или обеих, алкильной и циклоалкильной частях группы. Типовые циклоалкилалкильные группы включают, но не ограничены ими, метилциклопропил, метилциклобутил, метилциклопентил, метилциклогексил, этилциклопропил, этилциклобутил, этилциклопентил, этилциклогексил, пропилциклопентил, пропилциклогексил и подобные.
Гидроксиалкильная группа представляет собой алкильную группу, такую как описана выше, замещенную одной или более гидроксигруппами.
Аминовая группа представляет собой радикал формулы: -NH2.
Алкиламиновая группа представляет собой радикал формулы: -NH-алкил или -N(алкил)2, где каждый алкил независимо такой, как определен выше.
Кетоновая группа представляет собой радикал формулы: C(=O)(R#), где R# такой, как определен выше.
Альдегидная группа представляет собой радикал формулы: -CH(=O).
Сложная эфирная группа представляет собой радикал формулы: -C(=O)O(R#) или -OC(=O)(R#), где R# такой, как определен выше.
Мочевинная группа представляет собой радикал формулы: -N(алкил)C(=O)N(R#)2, N(алкил)C(=O)NH(R#), -N(алкил)C(=O)NH2, -NHC(=O)N(R#)2, -NHC( O)NH(R ) или -NHC(=O)NH2#, где каждый алкил и R# независимо такие, как определены выше.
Иминовая группа представляет собой радикал формулы: -N=C(R#)2 или -C(R#)=N (R#), где каждый R# независимо такой, как определен выше.
Имидная группа представляет собой радикал формулы: -C(=O)N(R#)C(=O)(R#) или
-N((C=O)(R#))2, где каждый R# независимо такой, как определен выше.
Уретановая группа представляет собой радикал формулы: -OC(=O)N(R#)2, -OC(=O)NH(R#), -N(R#)C(=O)O(R#) или -NHC(=O)O(R#), где каждый R# независимо такой, как определен выше.
Амидиновая группа представляет собой радикал формулы: -C(=N(R#))N(R#)2, -C(=N(R#))NH(R#), -C(=N(R#))NH2, -C(=NH)N(R#)2, -C(=NH)NH(R#) , -C(=NH)NH2, -N C(R )N(R )2, -N=C(R#)NH(R#), -N=C(R#)NH2, -N(R#)C(R#)=N(R#), -NHC(R#)=N(R#), -N(R )C(R ) Μ1 или -NHC(R#)=NH, где каждый R независимо такой, как определен выше.
Гуанидиновая группа представляет собой радикал формулы: -N(R#)C(=N(R#))N(R#)2, -NHC(=N(R#))N(R#)2, -N(R#)C(=NH)N(R#)2, -N(R#)C(=N(R#))NH(R#), -N(R#)C(=N(R#))NH2,
-NHC(=NH)N(R#)2, -NHC(=N(R#))NH(R#), -NHC(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)NH(R#), -NHC(=NH)NH2, -N=C(N(R#)2)2, -N=C(NH(R#))2 или -N=C(NH2)2, где каждый R# независимо такой, как определен выше.
Енаминовая группа представляет собой радикал формулы: -N(R#)C(R#)=C(R#)2, -NHC(R#)=C(R#)2, -C(N(R#)2)=C(R#)2, -C(NH(R#))=C(R#)2, -C(NH2)=C(R#)2, -C(R#)=C(R#)(N(R#)2), -C(R#)=C(R#)(NH(R#)) или -C(R#)=C(R#)(NH2), где каждый R# независимо такой, как определен выше.
Оксимовая группа представляет собой радикал формулы: -C(=NO(R#))(R#), -C(=NOH)(R#), -CH(=NO(R#)) или -CH(=NOH) где каждый R# независимо такой, как определен выше.
Гидразидная группа представляет собой радикал формулы: -C(=O)N(R#)N(R#)2, -C(=O)NHN(R#)2, -C(=O)N(R#)NH(R#), -C(=O)N(R#)NH2, -C(=O)NHNH(R#)2 или -C(=O)NHNH2, где каждый R# независимо такой, как определен выше.
Гидразиновая группа представляет собой радикал формулы: -N(R#)N(R#)2, -NHN(R#)2, -N(R#)NH(R#), -N(R#)NH2, -NHNH(R#)2 или -NHNH2, где каждый R# независимо такой, как определен выше.
Гидразоновая группа представляет собой радикал формулы: -C(=N-N(R#)2)(R#)2, -C(=NNH(R#))(R#)2, -C(=N-NH2)(R#)2, -N(R#)(N=C(R#)2) или -NH(N=C(R#)2), где каждый R# независимо такой, как определен выше.
Азидная группа представляет собой радикал формулы: -N3.
Изоцианатная группа представляет собой радикал формулы: -N=C=O.
Изотиоцианатная группа представляет собой радикал формулы: -N=C=S.
Цианатная группа представляет собой радикал формулы: -OCN.
Тиоцианатная группа представляет собой радикал формулы: -SCN.
- 5 036964
Тиоэфирная группа представляет собой радикал формулы: -S(R#), где R# такой, как определен выше.
Тиокарбонильная группа представляет собой радикал формулы: -C(=S)(R#), где R# такой, как оп ределен выше.
Сульфинильная группа представляет собой радикал формулы: -S(=O)(R#), где R# такой, как опре делен выше.
Сульфоновая группа представляет собой радикал формулы: -S(=O)2(R#), где R# такой, как опреде лен выше.
Сульфониламино группа представляет собой радикал формулы: -NHSO2(R#) или N(αлкил)SO2(R#), где каждый алкил и R# такие, как определены выше.
Сульфонамидная группа представляет собой радикал формулы: -S(=O)2N(R#)2, S(=O)2NH(R#) или -S(=O)2NH2, где каждый R# независимо такой, как определен выше.
Фосфонатная группа представляет собой радикал формулы: -P(=O)(O(R#))2, -P(=O)(OH)2, -OP(=O)(O(R#))(R#) или -OP(=O)(OH)(R#), где каждый R# независимо такой, как определен выше.
Таутомеры относятся к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм зависят от окружения, в котором находится соединение, и могут быть разными в зависимости от того, например, является ли соединение твердым или является органическим или водным раствором. Например, в водном растворе пиразолы могут иметь следующие изомерные формы, которые называются таутомерами друг друга
Специалист в данной области техники легко определит множество функциональных групп и других структур, которые могут демонстрировать таутомеризм, и все таутомеры соединения 1 включены в объем данного изобретения.
Если не указано иначе, термин композиция в данном описании охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты (и в определенных количествах, если указаны), а также любой продукт, который получается, прямо или косвенно, при сочетании определенных ингредиентов в определенных количествах. Под фармацевтически приемлемым понимают то, что разбавитель, наполнитель или носитель в композиции должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не вредить пациенту.
Способы получения соединения (iv)
В качестве примера и без ограничений, соединения диаминопиримидина формулы (iv) могут быть получены, как показано на схеме 1, представленной ниже, а также в представленных ниже примерах.
Схема 1
(iv} (iv)
В определенных вариантах формулы (iv) R1 является незамещенным C1-8алкилом или замещенным или незамещенным насыщенным гидроксил-C3-10циклоαлкилом, R2 является незамещенным C1-8aлкилом или замещенным или незамещенным гидроксил-C3-10циклоaлкилом. В некоторых вариантах R2 является
В некоторых вариантах R1 является
Обработка 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида (i) R2NH2 (ii) в растворителе (например, тетрагидрофуране (ТГФ), N-метил-2-пирролидоне (NMP) или воде) в присутствии основания (например, диизопропилэтиламина, карбоната калия, гидроортофосфата калия, ортофосфата калия или бикарбоната натрия) при температуре от около 0 до около 25°C позволяет ввести боковую цепь R2 с получением соеди- 6 036964 нений формулы (iii). Желаемый региоизомер соединения далее получают последующей обработкой R1NH2 в органическом растворителе (например, ацетонитриле, EtOAc, ТГФ, NMP, диметилсульфоксиде (ДМСО) или сульфолане) в присутствии основания (например, т-бутиламина или карбонате натрия) или кислоте Льюиса (например, ZnCl2) при повышенной температуре (например, от около 60°C до около 85°C), необязательно под давлением азота, что позволяет ввести боковую цепь R1 с получением соединений формулы (iv). Перекристаллизация соединений формулы (iv) в системе растворителей (например, 2пропанол/вода или этанол/вода) дает соединения формулы (iv) с улучшенной чистотой. В одном аспекте, представлены способы получения соединения формулы (iv) о
(iv), где R1 является незамещенным C1.8алкилом или замещенным или незамещенным насыщенным гидроксил-C3.10циклоалкилом, R2 является незамещенным C1-8алкилом или замещенным или незамещенным гидроксил-C3-10циклоалкилом, где, если гидроксил-C3-10циклоалкильная группа замещена, то эта группа замещена C1-10алкилом;
где способ включает взаимодействие соединения формулы (iii),
О
CI^N^NHR2 (in), с R1NH2 в присутствии основания или кислоты Льюиса, в растворителе, где указанный растворитель представляет собой диметилсульфоксид (ДМСО), сульфолан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ), N,N-диметилацетамид (ДМАц), N-метил-2-пирролидон (NMP), этанол (EtOH), н-пропанол (н-PrOH), изопропиловый спирт (ИПС), н-бутанол (н-BuOH), третбутанол (т-BuOH), этилацетат (EtOAc), изопропилацетат (ИПА), толуол, 2-метилтетрагидрофуран (МеТГФ), тетрагидрофуран (ТГФ), дихлорметан (ДХМ) или их смесь;
указанным основанием является N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), триэтиламин, трет-бутиламин, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия или фосфат калия;
указанной кислотой Льюиса является ZnCl2, ZnBr2, AlCl3 или Zn(OTf)2.
В некоторых вариантах способы также включают получение соединения формулы (iii) о
Ν^·[/>ΝΗ2 CI^N^NHR2 (iii), где R2 является незамещенным C1-8алкилом или замещенным или незамещенным гидроксил-С3-10циклоалкилом, где, если гидроксил-C3-10циклоалкильная группа замещена, то эта группа замещена C1-10алкилом;
где способ включает взаимодействие 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида с R2NH2 в присутствии основания в растворителе, где указанным основанием является N,N-диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидроортофосфат калия, ортофосфат калия или бикарбонат натрия;
растворителем является ТГФ, NMP, вода или их смесь.
В одном аспекте представлены способы очистки соединения формулы (iv) о
(iv), где R1 является незамещенным C1-8алкилом или замещенным или незамещенным гидроксил-С3-10циклоалкилом;
и R2 является незамещенным C1-8алкилом или замещенным или незамещенным гидроксил-С3-10циклоалкилом, где, если гидроксил-C3-10циклоалкильная группа замещена, то эта группа замещена C1-10алкилом;
где способ включает 1) растворение соединения формулы (iv) в растворителе при от 60 до 70°C; 2) добавление воды в полученный раствор; 3) охлаждение раствора до от 0 до 25°C; и 4) сбор твердого вещества, где растворителем является смесь 2-пропанола и воды в объемном соотношении около 3:1, ДМСО или этанол.
- 7 036964
Представлены соединения, имеющие следующую формулу (iii):
о
CI^N^ NHR2 (Hl) и их таутомеры, где R2 является незамещенным C1-8αлкилом или замещенным или незамещенным насыщенным гидроксил-C3-10циклоaлкилом, где, если гидроксил-C3-10циклоалкильная группа замещена, то эта группа замещена C1-10aлкилом.
В определенных вариантах формулы (iii) R2 является
Примеры
Следующие примеры представлены для иллюстрации, не ограничения. В описании примеров применяют следующие аббревиатуры:
АЦН: ацетонитрил
Ам: аморфное
AmPhos: п-диметиламинофенилдибутилфосфин
АФИ: активный фармацевтический ингредиент
Boc: трет-бутоксикарбонил н-BuOH: н-бутанол дба: дибензилиденацетон
ДБУ: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДХМ: дихлорметан
ДИПЭА: К,К-диизопропилэтиламин
ДМАц: К,К-диметилацетамид
ДМФ: К,К-диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
ДСК: дифференциальная сканирующая калориметрия
ДСП: динамическая сорбция паров
ЭДТА: тетраацетат этилендиамина
ИЭР: ионизация электрораспылением
EtOAc: этилацетат
EtOH: этанол
FTIR: инфракрасная спектроскопия на основе преобразования Фурье
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
IPA: 2-пропанол
ИПАц: изоропилацетат
ЖХМС: жидкостная хроматография с масс спектроскопией
МЭК: метилэтилкетон
МеОН: метанол
2-МеТГФ: 2-метилтетрагидрофуран
т.пл.: температура плавления
МС: масс спектрометрия
МТБЭ: трет-бутилметиловый эфир
NBS: N-бромсукцинимид
NMP: N-метил-2-пирролидон
ЯМР: ядерный магнитный резонанс
ОВ: относительная влажность
КТ: комнатная температура
Rx перекристаллизация
Р: растворитель
ОДТА: одинарный дифференциальный термический анализ
ИМ: исходный материал
S-SegPhos: (S)-(-)-5,5-бис(дифенилфосфино)-4,4-би-1,3-бензодиоксол
ТА: термический анализ
Tf: трифлат или трифторметансульфонил
ТФК: трифторуксусная кислота
ТФЭ: 2,2,2-трифторэтанол
ТГА: термогравиметрический анализ
- 8 036964
ТГФ-МС/ТГ-MS: термогравиметрический анализ в сочетании с масс спектроскопией
ТГФ: тетрагидрофуран
ТСХ: тонкослойная хроматография
ПРД: порошковая рентгеновская дифракция
Примеры синтеза
Далее представлены неограничивающие примеры синтеза, в которых показаны способы получения соединения ACD/NAME (Advanced Chemistry Development, Inc., Ontario, Canada), которое применяют для создания наименований для химических структур и Chemdraw (Cambridgesoft, Perkin Elmer, Waltham, MA) для изображения химических структур.
Пример 1: 2-(трет-Бутиламино)-4-{ [(1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилциkлогексил]амино}пиримидин5-карбоксамид
О
2-Хлор-4-{[(1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилциклогексил]амино}пиримидин-5-карбоксамид.
В реактор добавляют гидрохлорид (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола (16,0 кг), 2,4дихлорпиримидин-5-карбоксамид (19,0 кг), K2CO3 (14,9 кг) и ТГФ (160 л) при 25°C. Партию охлаждают до 0°C и добавляют воду (160 л). Партию перемешивают в течение еще 1 ч при 0°C, нагревают до 25°C и выдерживают в течение 16 ч. Добавляют воду (288 л) к партии, сохраняя температуру 25°C и партию охлаждают до 15°C и перемешивают в течение еще 4 ч. Партию фильтруют, дважды промывают водой (2x80 л) и сушат в вакуумной печи при 40°C с выпуском азота в течение 24 ч с получением 2-хлор-4{[(1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилциклогексил]амино}пиримидин-5-карбоксамида в виде белого порошка (23,3 кг, 86% выход). 1H ЯМР (ДМСО-de) δ 0,93 (д, J=5,7 Гц, 3H), 0,97-1,29 (м, 4H), 1,63-1,68 (м, 1H), 1,75-1,88 (м, 1H), 2,09-2,13 (м, 1H), 3,00-3,08 (м, 1H), 3,80-3,95 (м, 1H), 4,65 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,69 (шс, 1H), 8,20 (шс, 1H), 8,53 (с, 1H), 9,22 (д, J=7,5 Гц, 1H).
2-(трет-Бутиламино)-4-{[(1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилциклогексил]амино}пиримидин-5карбоксамид (соединение 1).
В реактор загружают 2-хлор-4-{[(1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилциклогексил]амино}пиримидин-5карбоксамид (41 кг), т-бутиламин (105,3 кг) и ДМСО (205 л). Партию нагревают до 68°C под давление азота 10 ф/д2, выдерживают в течение 80 ч и охлаждают до 25°C. Партию фильтруют через 0,45 мкм встроенный фильтр во второй реактор. Партию нагревают до 60°C и воду (205 л) загружают через 0,45 мкм встроенный фильтр. Партию засевают микронизированным соединением 1 (820 г), перемешивают при 60°C в течение более часа и воду (615 л) загружают в партию через 0,45 мкм встроенный фильтр в течение 3 ч при 60°C. Партию перемешивают в течение 1 ч при 60°C, охлаждают до 25°C в течение более 6 ч, фильтруют и промывают водой (410 мл), затем фильтруют через 0,45 мкм встроенный фильтр. Твердые вещества сушат в вакуумной печи при 40°C с выпуском азота в течение более 72 ч с получением 2(трет-бутиламино)-4-{[(1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилциклогексил]амино}пиримидин-5-карбоксамида в виде формы А и белого твердого вещества (43,5 кг, 94% выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,95 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,97-1,28 (м, 4H), 1,37 (с, 9H), 1,60-1,75 (м, 1H), 1,83-2,00 (м, 1H), 2,06-2,26 (м, 1H), 2,86-3,07 (м, 1H), 3,74-4,01 (м, 1H), 4,59 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 6,65 (шс, 1H), 7,03 (шс, 1H), 7,57 (шс, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,93 (шс, 1H).
Перекристаллизация 2-(трет-бутиламино)-4-{[(1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилциклогексил]амино}пиримидин-5-карбоксамида (соединение 1).
В реактор загружают 2-(трет-бутиламино)-4-{[(1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилциклогексил]амино}пиримидин-5-карбоксамид (30 г), 2-пропанол (203 мл) и воду (67,5 мл). Партию нагревают до 35°C и фильтруют через 0,45 мкм встроенный фильтр при 35°C во второй реактор. Первый реактор и линию переноса промывают смесью 2-пропанола (33,75 мл) и воды (11,25 мл), затем фильтруют через 0,45 мкм фильтр. Партию нагревают до 70°C и воду (360 мл) загружают через 0,45 мкм встроенный фильтр в партию, сохраняя температуру партии 70°C. Партию охлаждают до 60°C, засевают суспензией соединения 1 (0,9 г) в фильтрованной смеси 2-пропанол:вода (9 мл; 1:9 об./об.) при 60°C. Партию перемешивают при 60°C в течение 30 мин, охлаждают до 0°C, перемешивают при 0°C в течение 14 ч, фильтруют и промывают смесью 2-пропанол:вода (60 мл; 1:9 об./об. 60 мл) через 0,45 мкм встроенный фильтр. Партию сушат в вакуумной печи при 40°C с выпуском азота в течение 72 ч с получением 2-(третбутиламино)-4-{[(1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилциклогексил]амино}пиримидин-5-карбоксамида в виде формы А и белого твердого вещества (26 г, 85% выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,95 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,971,28 (м, 4Н), 1,37 (с, 9Н), 1,60-1,75 (м, 1Н), 1,83-2,00 (м, 1Н), 2,06-2,26 (м, 1Н), 2,86-3,07 (м, 1н), 3,74-4,01
- 9 036964 (м, 1Н), 4,59 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 6,65 (шс, 1Н), 7,03 (шс, 1Н), 7,57 (шс, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,93 (шс, 1Н).
Пример 2: 4-(трет-Бутиламино)-2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-карбоксамид
4-(трет-Бутиламино)-2-хлорпиримидин-5-карбоксамид.
Смесь 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида (10,0 г), ДИПЭА (11 мл) в NMP (30 мл) перемешивают при 25°C. трет-Бутиламин (6,6 мл) добавляют к смеси и смесь перемешивают при 25°C в течение 16 ч. Воду (100 мл) добавляют к смеси при 25°C. Смесь перемешивают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют, промывают водой (50 мл) и сушат в вакуумной печи при 40°C с выпуском азота в течение 24 ч с получением 4-(трет-бутиламино)-2-хлорпиримидин-5-карбоксамида в виде белого твердого вещества (8,7 г, 84%). Ή ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,41 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 1,42 (с, 9Н).
4-(трет-Бутиламино)-2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
Смесь 4-(трет-бутиламино)-2-хлорпиримидин-5-карбоксамида (0,5 г), гидрохлорида транс-4аминоциклогексанола (0,40 г), Na2CO3 (0,28 г) в NMP (3,5 мл) нагревают при 85°C и выдерживают в течение 6 ч. Смесь охлаждают до 35°C и добавляют воду (10 мл). Через 30 мин партию охлаждают до 25°C и выдерживают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют, промывают водой (2,5 мл) и сушат в вакуумной печи при 40°C с выпуском азота в течение 24 ч с получением 4-(трет-бутиламино)-2-((транс-4гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,6 г, 89%). Ή ЯМР (ДМСОЧ) δ 9,17 (широкий с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,01 (широкий с, 1Н), 4,52 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 3,703,25 (м, 2Н), 1,84 (м, 4Н), 1,41 (с, 9Н), 1,33-1,16 (м, 4Н).
Перекристаллизация 4-(трет-бутиламино)-2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5карбоксамида.
Смесь 4-(трет-бутиламино)-2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (0,2 г) в этаноле (1,0 мл) нагревают до 60°C и выдерживают в течение 30 мин. Добавляют воду (4 мл) в течение более 1 ч. Смесь охлаждают до 25°C в течение 1 ч и выдерживают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют, промывают водой (4 мл) и сушат в вакуумной печи при 40°C с выпуском азота в течение 24 ч с получением 4-(трет-бутиламино)-2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (0,18 г, 90% выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,17 (широкий с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,01 (широкий с, 1Н), 4,52 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 3,70-3,25 (м, 2Н), 1,84 (м, 4Н), 1,41 (с, 9Н), 1,33-1,16 (м, 4Н).
Пример 3: 4-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)-2-(((1R,3S)-3-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-карбоксамид
но
4-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)-2-хлорпиримидин-5-карбоксамид.
Смесь 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида (2 г), гидрохлорида бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (1,18 г), бикарбоната натрия (1,75 г) и NMP (10 мл) перемешивают при 25°C в течение 24 ч. Добавляют воду (10 мл), сохраняя температуру реакции менее чем 30°C, и смесь перемешивают при 25°C в течение 2 ч. Суспензию фильтруют и промывают NMP:водой (1:1 10 мл), затем водой (2x10 мл) и сушат в вакуумной печи при 40°C с выпуском азота с получением 4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)-2-хлорпиримидин-5-карбоксамида в виде белого твердого вещества (1,97 г, 83% выход). Ή ЯМР (ДМСО-d6) δ 2,14 (с, 6Н), 2,51-2,53 (м, 1Н), 7,76 (шс, 1Н), 8,23 (шс, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н).
4-(Бицикло [1.1.1]пентан-1 -иламино)-2-(((1R,3 S)-3-гидроксициkлогексил)амино)пиримидин-5карбоксамид.
Смесь 4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)-2-хлорпиримидин-5-карбоксамида (44 г), (1S,3R)-3аминоциклогексанола (27,6 г), карбоната калия (38,2 г) и ДМСО (300 мл) нагревают при 85°C в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (2 л) и смесь ТГФ и EtOAc (1:1, 2 л). Водную фазу отделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли (2 л). Органический слой концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде фиолетовой пены, которую растирают с горячим ацетонитрилом (1 л). После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество фильтруют и промывают ацетонитрилом (200 мл). Твердые вещества сушат в вакуумной печи при 50°C с получением 4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)-2-(((1R,3S)-3гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-карбоксамида в виде беловатого твердого вещества (4 г, 79%
- 10 036964 выход). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,91-1,31 (м, 4Н), 1,60-1,89 (м, 3H), 2,01-2,20 (м, 7Н), 3,34 (с, 1Н), 3,37-3,52 (м, 1Н), 3,58-3,85 (м, 1Н), 4,65 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 6,90 (шс, 1Н), 7,20 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,61 (шс, 1Н), 8,37 (с,
1Н), 9,23 (с, 0,14H), 9,41 (с, 0,86H).
Пример 4: 2-(трет-бутиламино)-4-((1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5карбоксамид
Смесь 2-хлор-4-((1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилц,иkлогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида (4 г), трет-бутиламина (14 мл) и ДМСО (20 мл) нагревают до 68°C и выдерживают в течение 60 ч. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют воду (20х об., 80 мл) в течение более 2 ч. Суспензию перемешивают в течение 2 ч и неочищенный продукт собирают в виде полусольвата в ДМСО 2-(третбутиламино)-4-((1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилциkлогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида (форма Н) фильтрованием с отсасыванием.
Пример 5: 1 путь синтеза (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли
Путь 1 применяют для получения (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли, начиная с лимонена. Эпоксидирование (-)-лимонена с м-ХПБК дает соединение (Y). Расщепление двойной связи в соединении (Y) с O3 с последующим окислением Байера-Виллигера дает соединение (3). Эпоксид соединения (3) превращают обратно в алкен (4).
Восстановительный гидролиз ацетильной группы в соединении (4) дает спирт (5). Хиральный центр соединения (5) инвертируют последовательно тозилированием, добавлением азида и восстановлением с получением соединения (7). Защита соединения (7) Boc2O дает соединение (8). Транс гидроксильную группу устанавливают гидроборированием/окислением соединения (8) с получением 1:1 смеси диастереомеров соединения (9a) и (9b). Диастереомеры разделяют хиральной СЖХ с получением соединения (9a). Снятие защиты с соединения (9a) кислотой, такой как HCl, дает HCl соль (1R,2R,5R)-5-амино-2метилциклогексанола (А).
- 11 036964
Пример 6: 2 путь синтеза (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанол и его HCl соли
Путь 2 применяют для получения (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли, начиная с изопрена. Путь 2 имеет общее промежуточное соединение (8) с путем 1. Асимметрическая реакция Дильса-Альдера изопрена (12) и сложного эфира (11) в присутствии катализаторов (15) и (16) дает соединение (17) с >98% эи. Катализатор (15) получают взаимодействием соединения (13) и соединения (14). Гидролиз соединения (17) с основанием, таким как LiOH или NaOH, дает кислоту (18). Перегруппировка Курциуса соединения (18) с дифенилфосфорилазидом (ДФФА) с последующим добавлением тбутанола дает соединение (8) с сохранением стереохимии. Транс гидроксильную группу вводят гидроборированием/окислением соединения (8) с получением смеси диастереомеров соединения (9a) и (9b). Если в качестве гидроборирующего агента применяют (+)-диизоинокамфеилборан, который получают из (-)альфа-пинена и сульфида боранметила, получают соотношение 5-8:1 соединения 9a и 9b. Диастереомеры разделяют перекристаллизацией с МТБЭ с получением соединения 9a. Снятие защиты с соединения 9a с кислотой дает HCl соль (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола (А). Энантиомерная чистота может быть далее улучшена перекристаллизацией в 2-пропаноле.
Некоторые условия реакции влияют на энантиоселективность во время образования соединения (17).
Загрузка трифлимида (16): загрузка трифлимида (16) должна быть менее чем загрузка катализатора (15). Как показано в таблице ниже, энантиоселективность и превращение были выше при избытке катализатора (15) по отношению к трифлимиду (16), например, 0,3 экв.:0,2 экв., 0,24 экв.:0,20 экв. и 0,24 экв.:0,15 экв. соответственно. Однако загрузка всего 0,05 экв. трифлимида в указанные выше завершенные реакции дает соединение (17) с различным % эи. Если общее количество трифлимида (16) ниже, чем катализатора (15), как указано в столбце 1 и 2, не наблюдается уменьшение эи. Если общее количество трифлимида (16) выше, чем катализатора (15), как указано в столбце 3 и 4, эи соединения (17) снижается до 50% в пределах одного часа и затем до 0% через 2,5 ч. Если количество катализатора (15), (0,18 экв.) ниже, чем трифлимида (16) (0,20 экв.) в начале реакции, соединение (17) имеет 50% эи в момент времени 1 ч и полностью рацемизируется через 16 ч. (столбец 5).
- 12 036964
| Соединение (15) | 0,24 экв. | 0,30 экв. | 0,24 экв. | 0,24 экв. | 0, 18 экв. |
| трифлимид (16) | 0,15 экв. | 0,20 экв. | 0,20 экв. | 0,20 экв. | 0,20 экв. |
| добавка | н/п | н/п | 3% пролинол (13) | 5% бороновая кислота (14) | н/п |
| Превращение (% э.и.) | 100 (98%) | 100 (98%) | 100 (98%) | 100 (98%) | 100 (0%) |
| Добавленный трифлимид (16) | 0,05 экв. | 0, 05 экв. | 0,05 экв. | 0,05 экв . | |
| % э.и. 1 ч 0°С | 98% | 98% | 50% | 50% | |
| % э.и. 2,5 ч кт | 98% | 98% | 0% | 0% |
Загрузка катализатора: загрузка катализатора (15) составляет 5-20% моль. Если реакцию проводят при -20°C, соединение (17) имеет 99% э.и. независимо от загрузки катализатора.
| Катализатор (15) (% моль) | Время реакции (ч) | Превращение (%) | Выход растворителя (%) | Соединение (17) % э.и. |
| 20 | 9 | 98 | 83 | 99 |
| 10 | 18 | 97 | 84 | 99 |
| 5 | 24 | 94 | 82 | 99 |
Температура реакции: более высокая температура реакции ведет к более низкой энантиоселективности. Предпочтительно проводить реакцию при температуре ниже -20-0°C для получения % э.и. >98%.
| Температура реакции | Соединение (17) % э.и. |
| -20°С | 99 |
| 0°С | 98 |
| 20°С | 97 |
Пример 7: 3 путь синтеза (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли
BC^/We,SiH (9а) (9t?J (9aJ (А)
ОКСОН или диизопинокамфеилЭоран Н2О2
Путь 3 может применяться для получения (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли, начиная с изопрена.
Реакция Дильса-Алдера изопрена и ацилхлорида (19) дает рацемическое соединение (20). Разделение соединения (20) с хиральным амином, таким как (S)- или (R)-фенилэтанамин, дает энантиомерно обогащенную кислоту (18). Согласно методике 2 пути перегруппировка Курциуса соединения (18) дает соединение (8) при сохранении стереохимии. Другие реагенты, отличные от дифенилфосфорилазида,
- 13 036964 такие как CDI/NH2OH/tBuOH, могут применяться в реакции перегруппировки Курциуса. Транс гидроксильную группу вводят гидроборированием/окислением соединения (8) с получением смеси диастереомеров соединения (9a) и (9b). Если в качестве агента гидроборирования применяют (+)-диизопинокамфеилборан, получают соотношение ~5-8:1 соединения (9a) и (9b). Диастереомеры разделяют перекристаллизацией с МТБЭ с получением соединения (9a). Снятие защиты с соединения (9а) с кислотой, такой как HCl, дает (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанол, HCl соль (А).
Пример 8: 4 путь синтеза (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли
Путь 4 может применяться для получения (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли, начиная с изопрена. Реакция Дильса-Алдера хирального соединения (21) (R=iPr, CH2Ph) и изопрена дает соединение (22). Гидролиз соединения (22) дает промежуточное соединение (18). Перегруппировку
Курциуса соединения (18) дает соединение (8) как во 2 пути. Транс гидроксильную группу вводят гидроборированием/окислением соединения (8) с получением смеси диастереомеров соединения (9a) и (9b). Если в качестве агента гидроборирования применяют (+)-диизопинокамфеилборан, получают соотношение ~5-8:1 соединения (9a) и (9b). Диастереомеры разделяют перекристаллизацией с МТБЭ с получением соединения (9а). Снятие защиты с соединения 5 с кислотой дает (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанол, HCl соль (А).
Пример 9: 5 путь синтеза (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли н
Путь 5 может применяться для получения (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли, начиная с нитроэтена (23) и изопрена. Реакция Дильса-Алдера нитроэтена (23) и изопрена дает рацемическое соединение (24). Транс гидроксильную группу вводят гидроборированием/окислением соединения (24) с получением смеси четырех диастереомеров соединения (25a-d). Диастереомеры (25) обрабатывают основанием, таким как NaOH, NaOEt или KOtBu, с получением смеси двух энантиомеров (25а) и (25b). Восстановление нитрогруппы (25a) и (25b) дает амины (26a) и (26b). Соединения (26a) и (26b) разделяют разделением или хиральной СЖХ с получением (1R,2R,5R)-5-амино-2метилциклогексанола или его HCl соли (А).
- 14 036964
Пример 10: 6 путь синтеза (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли
Путь 6 может применяться для получения (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли, начиная с амина (27). Как описано в публикации международной заявки на патент WO
2012/145569, защита амина (27) соединением (28) дает фталимид (29). Дегидратация с кислотой, такой как H2SO4/KHSO4, дает алкен (30). Снятие защиты с соединения (30) дает амин (31). Амин защищают с получением рацемического соединения (32). Транс гидроксильную группу вводят гидроборированием/окислением соединения (32) с получением смеси четырех диастереомеров (9а-d). Соединение 9а очищают хиральной СЖХ как описано в 1 пути.
Снятие защиты с соединения 9а с кислотой, такой как HCl, дает (1R,2R,5R)-5-амино-2 метилциклогексанол, HCl соль (А).
Пример 11: 7 путь синтеза (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли
(А)
Путь 7 может применяться для получения (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли, начиная с (R)-кислоты (18), которая может быть получена, как описано в пути 2. Йодлактонизация соединения (18) дает лактон (33). Реакция соединения (33) с алкоксидом, таким как NaOMe или NaOiPr, дает эпоксид (34). Эпоксид раскрывают Ti(OiPr)4/Mg/TMSCl с получением соединения (35). Гидролиз (35) с последующей перегруппировкой Курциуса соединения (36) дает (1R,2R,5R)-5-амино-2метилциклогексанол или его HCl соль.
Пример 12: 8 путь синтеза (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли
- 15 036964
Путь 8 может применяться для получения (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли, начиная с анилина (37). Восстановление (37) каталитическим гидрированием дает соединение (38). Восстановление соединения (38) восстанавливающим агентом, таким как NaBH4, дает соединение (39). Очистка соединения (39) хиральной СЖХ дает (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанол или его HCl соль (А). Альтернативно, амин соединения (39) защищают Boc группой с получением смеси диастереомеров (40). Соединение (40) очищают хиральной СЖХ с получением соединения (9а). Снятие защиты с соединения (9а) кислотой, такой как HCl, дает (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанол, HCl соль (А).
Пример 13: 9 путь синтеза (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли
Путь 9 может применяться для получения (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли, начиная с метилэтилкетона. Реакция соединения (41) и соединения (42) дает дикетон (43). Хиральный амин, такой как (S)-фенилэтанамин или (R)-фенилэтанамин, добавляют к кетону с получением соединения (44). Разделение соединения (44) дает энантиомерно обогащенное соединение (44а). Восстановление соединения (44а) дает смесь диастереомеров (45). Соединение (45 а) очищают хиральной СЖХ или разделением. Снятие защиты гидрированием с соединения (45а) дает (1R,2R,5R)-5-амино-2метилциклогексанол или его HCl соль (А).
Пример 14: 10 путь синтеза (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли
разделение (4ea) FeCI3, ДХМ
МН4С1, Amberlyst А21 EtOH,
Н (50) T0S'N
Н
Tos
PdiCFsCOiL / S-SegPhos.
H2, ТФЭ
МН
(51) (52)
NH2 HCI
(A)
Путь 10 может применяться для получения (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанола и его HCl соли, начиная соединения (46). Образование кеталя с последующим эпоксидированием соединения (46) дает соединение (47). Транс спирт вводят раскрытием эпоксида с AlMe3/MeLi с получением соединения (48а) и соединения (48b). Соединение (48а) очищают хиральной СЖХ или разделением. Снятие защиты с соединения (48а) дает кетон (49). Взаимодействие соединения (49) с гидроксиламином дает гидроксилимин (50). Тозилирование соединения (50) дает тозилимин (51). Асимметрическое восстановление соединения (51) с Pd(CF3CO2)2/S-SegPhos/H2/ТФЭ или другими хиральными катализаторами дает тозиламин
- 16 036964 (52). Снятие защиты с соединения (52) дает (1R,2R,5R)-5-амино-2-метилциклогексанол или его соль (А).
Твердые формы
Аналитические методы
Полиморфный скрининг соединения 1 проводят для того, чтобы исследовать возможность образования различных твердых форм в различных условиях, например при разных растворителях, изменении температуры и влажности.
Растворителями, применяемым в полиморфном скрининге, имеют степень чистоты для ВЭЖХ или для анализа, и включают н-ВиОН, ацетон, АЦН, АЦН/воду, ДХМ, ДМСО, EtOAc, EtOH, EtOH/воду, гептан, гептан, ИПС, МЭК, МеОН, МТБЭ, ТГФ, ТГФ/воду, толуол и воду.
Все твердые образцы, полученные в полиморфном скрининге, анализируют ПРД. ПРД анализ проводят на порошковом рентгеновском дифрактометре PANalytical Empyrean или Thermo ARL X'TRA с применением облучения Cu Κα при 1,54 А.
Инструмент PANalytical Empyrean оборудован остро сфокусированной рентгеновской трубкой. Напряжение и силу тока генератора рентгеновских лучей устанавливают на 45 кВ и 40 мА, соответственно. Щели расходимости устанавливают на 1/16° и 1/8° и приемные щели устанавливают на 1/16°. Дифрагированное излучение измеряют с применением детектора Pixel 2D. Непрерывное сканирование тэта-два тэта устанавливают с шагом 0,013 или 0,026 от 3° до 40° 2θ со скоростью формования образца 4. Спеченный стандарт из двуокиси алюминия применяют проверки положения пиков.
Инструмент Thermo ARL X'TRA оборудован остро сфокусированной рентгеновской трубкой. Напряжение и силу тока генератора рентгеновских лучей устанавливают на 45 кВ и 40 мА, соответственно. Щели расходимости устанавливают на 4 мм и 2 мм и мерные щели устанавливают на 0,5 мм и 0,2 мм. Дифрагированное излучение измеряют с применением детектора твердого состояния Peltier-cooled Si (Li). Применяют непрерывное сканирование тэта-два тэта 2,40°/min (0,5 сек/0,02° шаг) от 1,5° до 40° 2θ. Спеченный стандарт из двуокиси алюминия применяют проверки положения пиков.
ДСК анализ проводят на сканирующем калориметре ТА Discovery Differential Scanning Calorimeter. Индий применяют в качестве калибровочного стандарта. Приблизительно 2-5 мг образца помещают на лоток ДСК. Образец нагревают под азотом со скоростью 10°С/мин вплоть до конечной температуры 300°C. Температуры плавления записывают как экстраполированные температуры перехода.
ТГА анализ проводят на ТА Discovery Thermogravimetric Analyzer. Оксалат кальция применяют для проверки рабочих характеристик. Приблизительно 2-10 мг точно взвешенного образца помещают на лоток и загружают в печь ТГА. Образец нагревают под азотом со скоростью 10°С/мин вплоть до конечной температуры 300°C.
Морфологический анализ образцов проводят на СЭМ Even Mini. Небольшие количества образцов диспергируют на держателе для образца и затем покрывают золотом и рассматривают с 500х увеличением.
Гигроскопичность определяют на ДСП Surface Measurement Systems. Обычно образец размером 520 мг загружают в лоток инструмента ДСП и образец анализируют на ДСП анализаторе с автоматической сорбцией при комнатной температуре.
Относительную влажность повышают от 0 до 90% ОВ с шагом 10% ОВ, затем до 95% ОВ. Относительную влажность затем снижают таким же образом для получения полного цикла адсорбции/десорбции.
1H ЯМР спектр получают на спектрометре ЯМР Bruker 300 МГц. Образцы растворяют в ДМСО-de и анализируют с 32 сканами.
Экперименты с уравновешиванием/суспензией и выпариванием
Эксперименты с уравновешиванием (также называемые экспериментами с суспензией) и выпариванием проводят добавлением избытка соединения 1 к 2 мл тестируемого растворителя. Полученную смесь перемешивают в течение по меньшей мере 24 ч при комнатной температуре и 50°C по отдельности. При достижении равновесия насыщенную надосадочную жидкость удаляют, фильтруют с применением 0,45 мкм ПТФЭ фильтров и выпаривают в открытой пробирке под азотом при комнатной температуре и 50°C, соответственно. Твердое вещество, полученное при уравновешивании, выделяют и сушат на воздухе перед проведением анализа.
Эксперименты с уравновешиванием проводят при комнатной температуре и 50°C с применением формы А в качестве исходного материала. Результаты суммированы в табл. 1. Твердые вещества, выделенные из МТБЭ, гептана и воды, подтверждают как форму А рентгенограммой ПРД. Все другие растворители дают новые формы. Твердые вещества, выделенные из ацетона, ДХМ, ТГФ и ТГФ/воды, обозначены как форма В. Твердые вещества, выделенные из EtOH/воды, EtOH, АЦН, АЦН/воды и ИПС, обозначены как форма C. Твердые вещества, выделенные из МеОН, обозначены как форма D. Твердые вещества, выделенные из н-BuOH, обозначены как форма E. Твердые вещества, выделенные из толуола, обозначены как форма F. Твердые вещества, выделенные из EtOAc, обозначены как форма G. Твердые вещества, выделенные из ДМСО, обозначены как форма Н. Все формы кроме формы А определены как сольватированные во время дальнейшего определения характеристик.
- 17 036964
Таблица 1. Эксперименты с уравновешиванием формы А
Эксперименты с выпариванием проводят при комнатной температуре и 50°C. Результаты суммированы в табл. 2. Растворители, которые оказали достаточную растворимость для формы А, дают такие же сольваты, которые получены во время экспериментов с уравновешиванием.
Таблица 2. Эксперименты с выпариванием формы А
- 18 036964
Эксперименты с перекристаллизацией из антирастворителя и перекристаллизацией с охлаждением
Для перекристаллизация с охлаждением каждый из выбранных растворителей (МеОН, EtOH, EtOH/вода) насыщают соединением 1 при 60°C. Раствор перемешивают при 60°C в течение 10 мин, фильтруют с применением 0,45 мкм ПТФЭ шприцевого фильтра и затем охлаждают до комнатной температуры естественным путем и затем помещают в холодильник. Твердое вещество, полученное при перекристаллизации, выделяют и сушат на воздухе до анализа.
Для перекристаллизации из антирастворителя выбранные растворители (МеОН, EtOH, ИПС и EtOAc) насыщают соединением 1 при 60°C. Как только твердое вещество полностью растворится, часть раствора фильтруют в предварительно нагретую пробирку и добавляют выбранный антирастворитель (воду, МТБЭ или гептан) при 60°C. Смесь охлаждают до комнатной температуры естественным путем и затем помещают в холодильник. Твердое вещество, получаемое при перекристаллизации, выделяют и сушат на воздухе до анализа.
МеОН, EtOH, EtOH/воду, ИПС и EtOAc применяют в качестве единственного или первичного растворителей. Воду, МТБЭ и гептан применяют в качестве антирастворителя. Результаты суммированы в табл. 3. Только кристаллизации с применением воды качестве антирастворителя дают форму А. Все другие растворители или сочетания растворителей дают такие же сольвтированные формы, которые получают в эксперименте с уравновешиванием.
Таблица 3. Обобщенные результаты экспериментов с перекристаллизацией
| Первичный | Антирастворитель | Отношение | Форма по |
| растворитель | растворителей | ПРД | |
| МеОН | н/п | н/п | D |
| EtOH | н/п | н/п | С |
| EtOH/H2O (1:1) | н/п | н/п | С |
| МеОН | вода | 1: 9 | А |
| МеОН | МТБЭ | 1: 9 | D |
| EtOH | вода | 1: 9 | А |
| EtOH | МТБЭ | 1: 9 | А+С |
| EtOH | гептан | 1: 9 | С |
| EtOH | АЦН | 1: 9 | С |
| ИПС | гептан | 1: 9 | А+В+С |
| EtOAc | МТБЭ | 1: 9 | G |
| EtOAc | гептан | 1: 9 | G |
н/п: не применяется.
Дополнительные эксперименты проводят с применением ДМСО в качестве первичного растворителя. Выделенные твердые вещества являются новой формой и обозначены как форма Н.
Эксперименты с превращением
Дальнейшие эксперименты с превращением форм проводят для определения взаимопревращения между твердыми формами. Результаты суммированы в табл. 4. Сольватированные формы изотермически выдерживают при 150°C в течение 5 мин, и полученные твердые вещества соответствуют форме А. Все водные суспензии также дают форму А.
Таблица 4. Эксперименты с превращением соединения 1
| Исходная твердая форма(ы) | Растворитель/ условия | Температура/ условия | Результат ПРД |
| Форма В | Нагревание | Изотермическое выдерживание при 150°С в течение 5 мин | Форма А |
| Форма С | Нагревание | Изотермическое выдерживание при 150°С в течение 5 мин | Форма А |
- 19 036964
| Форма D | Нагревание | Изотермическое выдерживание при 150°С в течение 5 мин | Форма А |
| Форма Е | Нагревание | Изотермическое выдерживание при 150°С в течение 5 мин | Форма А |
| Форма F | Нагревание | Изотермическое выдерживание при 150°С в течение 5 мин | Форма А |
| Форма G | Нагревание | Изотермическое выдерживание при 150°С в течение 5 мин | Форма А |
| Форма Н | Нагревание | Изотермическое выдерживание при 150°С в течение 5 мин | Форма А |
| Форма В | Суспензия в воде | КТ, 5 дней | Форма А |
| Форма С | Суспензия в воде | КТ, 5 дней | Форма А |
| Форма D | Суспензия в воде | КТ, 5 дней | Форма А |
| Форма Е | Суспензия в воде | КТ, 5 дней | Форма А |
| Форма F | Суспензия в воде | КТ, 5 дней | Форма А |
| Форма G | Суспензия в воде | КТ, 5 дней | Форма А |
| Форма Н | Суспензия в воде | КТ, 5 дней | Форма А |
Краткое описание полиморфных форм
Всего восемь кристаллических форм для соединения 1 было найдено во время данного полиморфного скрининга. Суммарный график рентгенограмм ПРД для этих форм показан на фиг. 37 и физические характеристики суммированы в табл. 5.
- 20 036964
Таблица 5. Суммарные физические характеристики кристаллических форм соединения 1
| Форма Описание не А стехиометрический направленный гидрат В сольват С сольват D сольват Е сольват | Типовые условия Rx из насыщенной водой системы растворителей Суспензия или Rx из ацетона (или ДХМ, ТГФ) Суспензия или Rx из EtOH/воды (или EtOH, АЦН, ИПС) Суспензия или Rx из МеОН Суспензия в н-ВиОН | Наступление или пик ДСК (°C) 223 (начало) 147 (незначительное эндо), 223 (начало) 143 (незначительное эндо), 224 (начало) 171 (незначительное эндо), 223 (начало) 124 (незначительное эндо), 224 (начало) | Потеря ТГА (% масс.) 0,5 8,5 7,3 ~4 10,3 | ДСП или другие к омментарии 1,2% масс. поглощение воды при 0 до 95% ОВ; 1,0% масс, при 80% ОВ н/п н/п н/п н/п | |
| F | сольват | Суспензия в толуоле | 113 (незначительное эндо), 223 (начало) | 6, 9 | н/п |
| G | сольват | Суспензия или Rx из EtOAc | 116 (незначительное эндо), 223 (начало) | 11, 9 | н/п |
| Н | сольват | Суспензия в ДМСО | 160 (незначительное эндо), 222 (начало) | 11,2 | н/п |
| I | сольват | Rx из сульфолана и воды (1:1). | 118 (незначительное эндо), 213 (т. пл. ) | н/п | н/п |
| аморфная | обработка теплом | температура стеклования: 106, б | н/п | н/п |
н/п: не применяется
Форма А
Форма А является кристаллической твердой формой в виде не стехиометрического направленного гидрата соединения 1. Эту форму преимущественно получают в эксперименте с перекристаллизацией или суспензией в водной или насыщенной водой системе растворителей.
Форма А также может быть получена превращением из формы Н. Смесь неочищенной формы Н (4 г) и воды (40 мл) нагревают до 70°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры продукт собирают фильтрованием с отсасыванием. Влажную лепешку сушат в вакуумной печи при 40°C с выпуском азота в течение 16 ч с получением 2-(трет-бутиламино)-4-((1R,3R,4R)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида в виде формы А и белого твердого вещества (3,54 г, 80%).
Влияние температуры (22-70°C) и композиции воды в ДМСО (50-88%) на стабильность формы А и формы Н соединения 1 представлено в табл. 6 и на фиг. 45. Эта информация показывает, что форма А является термодинамически стабильной формой в насыщенной водой смеси вода/ДМСО (>70%).
| Температура | % воды в ДМСО (стабильная полиморфная форма) | ||||||
| 50% | 60% | 67% | 70% | 80% | 86% | 88% | |
| 70°С | А | ||||||
| 60°С | А | А | А | А | |||
| 40°С | Н | А/Н | А | А | |||
| 22°С | А/Н | н | Н | А | А | А | А |
Форма А предпочтительна при 60°C от 1:1 (50% воды) до 1:4 ДМСО: вода (80% воды) и остается в виде формы А при 22°C в 70-88% воды в ДМСО. 70% воды в ДМСО находится на грани превращения форм между формой А и формой Н. Поэтому конечной композицией растворителя выбирают 80% воды в ДМСО. Эти результаты оказывают, что для синтеза соединения 1 с применением 5х объемн. ДМСО, добавление 20х объемн. воды при 60°C к реакционной смеси после завершения реакции будет давать соединение 1 в виде формы А.
- 21 036964
Форма А имеет кристаллическую рентгенограмму ПРД, показанную на фиг. 1. Кристаллическая форма является кубической или стержневидной, как показано на фиг. 2. ТГА и ДСК термограммы формы А показаны на фиг. 4 и фиг. 5 соответственно. ДСК термограмма показывает только одно основное событие с температурой начала 223°C, что соответствует плавлению/разложению. Потеря массы по ТГА 0,45% наблюдается вплоть до 150°C. 1H ЯМР спектр формы А соответствует структуре соединения 1 (см. фиг. 7). Сорбция/десорбция влаги формой А определяется по ДСП. Результаты суммированы на фиг. 6. Общее изменение массы 2,3% наблюдается при от 0 до 95% ОВ, при изменении намачивания 1,3% при от 0 до 10% ОВ. После прохождения циклов адсорбции/десорбции дифрактограмма ПРД образца не показала изменений (см. фиг. 8). Изменение намачивания при от 0 до 10% ОВ наблюдалась для нескольких образцов, но количество поглощенной воды варьируется между образцами. Общее поглощение воды при 0 до 95% ОВ варьируется от приблизительно 0,5% до 2% для всех проанализированных образцов формы А.
Дальнейшее получение характеристик с применением монокристаллической рентгеновской дифракции проводят для формы А. Структуру разделяют в группе разделителе Р2(1)2(1)2(1). Характеристики кристалла и уточнение структуры суммированы в табл. 7. Порошковая рентгенограмма рассчитана и соответствует экспериментальным рентгенограммам ПРД, полученным для формы А, как показано на фиг. 1. Фракционное заполнение молекулами воды было найдено в кристаллической решетке. Заполнение приблизительно на 20% понижает R фактор от 5,2 до 3,6%. Изображение упаковки клетки вдоль оси b показано на фиг. 2, оно отображает направленные молекулы воды в кристаллической решетке. Эти наблюдения позволяют предположить, что форма А является направленным гидратом. Теоретическое содержание воды составляет 1,1 мас.% для 0,2 молярных эквивалентов воды 2,7 мас.% для 0,5 молярных эквивалентов воды.
- 22 036964
Таблица 7. Характеристики кристалла и уточнение структуры для формы А
| Эмпирическая формула | C16H27N5O2 (масс./ около 0,2 Н2О) |
| Масса формулы | 321,43 |
| Температура | 100(2) К |
| Длина волны | 0,71073 А |
| Кристаллическая система | Орторомбическая |
| Разделительная группа | Р2 (1) 2 (1) 2 (1) |
| Размеры ячеек 6=10,7755(19) А с=16, 557(2) А Объем Z Плотность (расчетная) Коэффициент абсорбции F(000) Размер кристалла Интервал тэта для сбора данных Интервалы индексов Собранные отражения Независимые отражения Законченность до тэта=25,00° Коррекция абсорбции Максимальное и минимальное пропускание Метод уточнения Данные/ограничения/ параметры Критерий согласия по F2 Конечные индексы R [I>2сигма (I) ] | а=10,2905(15) А; а=90° β=90° γ=90° 1836, 0(5) А3 4 1,163 г / см3 0, 079 мм-1 696 0,35x0,35x0,30 мм3 от 3,68 до 25,43° -12<=h<=12, -12<=k<=12, -18<=1<=19 7480 3297 [R(bh)=0, 0369] 99, 5% Multi-scan 0,9766 и 0,9728 Метод наименьших квадратов в полноматричном приближении по F2 3297/2/221 1,046 Rl=0,0365, wR2=0,0868 |
| R индексы (все данные) | Rl=0,0433, wR2=0,0910 |
| Абсолютный структурный параметр | 0,8(12) |
| Наибольший дифф, пик и впадина | 0, 175 и -0, 170 e Ά^3 |
Стабильность формы А далее характеризуется испытанием на сжатие и эксперимент по переносу формы. При применении давления 2000 ф/д2 в течение около 1 мин материал все еще является формой А с незначительно более широкими пиками дифракции (см. фиг. 9). Результаты экспериментов с переносом формы, представленные в табл. 4, показали, что все сольватированные формы превращаются в форму А при десольватировании при нагревании или в суспензии в воде. Эти результаты позволяют предположить, что форма А является наиболее стабильной или развертывающейся формой соединения 1.
На фиг. 1 представлена рентгенограмма ПРД формы А. Список пиков рентгеновской дифракции для формы А представлен ниже в табл. 8.
- 23 036964
| Таблица 8. Пики рент] Угол два тэта (°) 9, 74 10,55 11,86 12,98 13, 61 15, 90 16,41 17,20 17,85 18,04 18,54 | геновской дифра d Разделитель(А) 9,0811 8,3820 7,4633 6,8187 6,5079 5,5750 5,4031 5,1550 4,9706 4,9180 4,7868 | кции для формы А Относительная интенсивность (%) 3,7 56, 2 26, 2 6, 9 100, 0 6, 4 2,9 43, 0 31,9 42, 6 7,8 |
| 19,29 | 4,6003 | 5, 3 |
| 19, 56 | 4,5386 | 15, 2 |
| 19, 84 | 4,4744 | 83,5 |
| 20, 19 | 4,3989 | 1,8 |
| 21,37 | 4,1572 | 15, 1 |
| 21,83 | 4,0715 | 10, 8 |
| 22,90 | 3,8842 | 29, 7 |
| 23,46 | 3,7920 | 8,5 |
| 23, 84 | 3,7320 | 3, 6 |
| 24,36 | 3,6537 | 30, 0 |
| 24,88 | 3,5782 | 4, 6 |
| 25,29 | 3,5222 | 2,3 |
| 26, 14 | 3,4093 | 2,7 |
| 26, 92 | 3,3120 | 2,1 |
| 27,83 | 3,2055 | 6, 8 |
| 28,30 | 3,1538 | 8,8 |
| 28, 69 | 3,1115 | 1,5 |
| 29,21 | 3,0574 | 5, 6 |
| 30,50 | 2,9314 | 1,2 |
| 31, 63 | 2,8286 | 2,1 |
| 32,11 | 2,7878 | 1,5 |
| 32, 63 | 2,7444 | 2,7 |
| 33, 17 | 2,7008 | 0, 6 |
| 34,32 | 2,6129 | 1,1 |
| 34,74 | 2,5826 | 3, 1 |
| 36, 00 | 2,4950 | 1,7 |
| 36, 56 | 2,4582 | 2,7 |
| 36, 95 | 2,4330 | 1,8 |
| 37,26 | 2,4131 | 1,5 |
| 37, 61 | 2,3918 | 3,3 |
| 38,40 | 2,3442 | 1,5 |
| 39, 07 | 2,3056 | 2,7 |
| 39, 34 | 2,2905 | 1,5 |
| 39, 64 | 2,2739 | 1,0 |
На фиг. 3 представлено изображение СЭМ формы А.
Собственная растворимость формы А при 25°C через 24 ч составляет 0,038 мг/мл и 0,289 мг/мл при рН 4,5. Хотя форма А является направленным гидратом, она демонстрирует относительно медленное поглощение воды при комнатной температуре. Однако, форма А может потенциально абсорбировать вплоть до 3% воды после хранения при 40°C/75% ОВ в течение 7 месяцев. Поглощение воды в значительной степени зависит от влажности условий хранения, и поэтому рекомендовано защищать соединение 1 от влаги во время хранения.
- 24 036964
Форма В
Форму В получают в экспериментах с перекристаллизацией или суспензией формы А в ацетоне, CH2C12 или ТГФ. Форма В имеет кристаллическую рентгенограмму ПРД такую, как показана на фиг. 10. ТГА и ДСК термограммы формы В, полученные из ацетона, показаны на фиг. 11 и фиг. 12, соответственно. Потеря массы по ТГА 8,5 мас.% соответствует малому широкому ДСК пику при около 147°C и они может быть отнесена к потере растворителя в форме В. Основной ДСК пик с температурой начала 223°C соответствует плавлению/разложению соответствующей формы А. 1Н-ЯМР спектр, полученный для образца формы В, показал приблизительно 0,5 молярных эквивалентов ацетона (см. фиг. 14). Теоретическое содержание ацетона в полусольвате соединения 1 составляет 8,3 мас.%, что соответствует наблюдаемой по ТГА потере массы. Эти наблюдения позволяют предположить, что форма В является полусольватом в ацетоне соединения 1. Эксперименты с переносом формы при нагревании формы В выше температуры десольватации дают форму А. Суспензия формы В в воде также дает форму А.
Список пиков рентгеновской дифракции для формы В представлен ниже в табл. 9.
_________Таблица 9 Пики рентгеновской дифракции для формы В__________
| Угол два тэта (°) | d Разделитель (А) | Относительная интенсивность (%) |
| 9, 80 | 9,0251 | 100, 0 |
| 10,30 | 8,5867 | 16,4 |
| 12,23 | 7,2379 | 5, 6 |
| 14, 62 | 6,0604 | 10, 9 |
| 16,70 | 5,3091 | 2,0 |
| 17,29 | 5,1285 | 9 6,6 |
| 18,23 | 4,8654 | 25, 4 |
| 18,59 | 4,7722 | 5, 3 |
| 19, 61 | 4,5268 | 0, 6 |
| 20, 19 | 4,3976 | 2,9 |
| 20, 66 | 4,2992 | 11,4 |
| 20, 94 | 4,2425 | 2,2 |
| 21,74 | 4,0873 | 96, 5 |
| 23, 03 | 3,8620 | 1,4 |
| 23, 84 | 3,7327 | 1,5 |
| 24,32 | 3,6599 | 2,0 |
| 24,58 | 3,6223 | 6, 0 |
| 25, 88 | 3,4425 | 7, 1 |
| 26, 27 | 3,3924 | 6, 9 |
| 26,86 | 3,3192 | 8,3 |
| 27,52 | 3,2411 | 2,4 |
| 28,35 | 3,1478 | 4, 1 |
| 28, 62 | 3,1190 | 1,2 |
| 29, 63 | 3,0155 | 5, 6 |
| 30,55 | 2,9265 | 9, 9 |
| 30, 87 | 2,8965 | 2,2 |
| 31,44 | 2,8459 | 1,7 |
| 32,12 | 2,7871 | 0, 6 |
| 33,71 | 2,6592 | 1,2 |
| 33, 95 | 2,6407 | 0, 8 |
- 25 036964
| 34,96 | 2,5667 | 1,5 |
| 35, 94 | 2,4987 | 2,1 |
| 36, 14 | 2,4855 | 1,3 |
| 36, 56 | 2,4579 | 1, 8 |
| 37,22 | 2,4156 | 0, 6 |
| 38,76 | 2,3230 | 1,4 |
На фиг. 13 представлен 1H ЯМР (ДМСО^) формы В с δ 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,96-1,04 (м, 1Н), 1,04-1,28 (м, 3H), 1,36 (с, 9Н), 1,60-1,74 (м, 1Н), 1,83-1,98 (м, 1Н), 2,09 (с, 3H, ацетон), 2,10-2,19 (м, 1Н), 2,89-3,04 (м, 1Н), 3,76-3,99 (м, 1Н), 4,57 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,64 (шс, 1Н), 6,94 (шс, 1Н), 7,51 (шс, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,93 (шс, 1Н).
Форма С
Форму С получают в экспериментах с перекристаллизацией или суспензией формы А в EtOH/воде, EtOH, АЦН или ИПС. Форма С имеет кристаллическую рентгенограмму ПРД, как показано на фиг. 14. ТГА и ДСК термограммы формы С, полученной из EtOH/воды, показаны на фиг. 15 и фиг. 16, соответственно. Потеря массы по ТГА 7,3 мас.% соответствует малому широкому ДСК пику при около 143°C и она может быть отнесена к потере растворителя в форме С. Основной ДСК пик с температурой начала 224°C соответствует плавлению/разложению формы А. 1Н-ЯМР спектр получают для образца формы С и он показывает приблизительно 0,5 молярных эквивалентов EtOH (см. фиг. 17). Теоретическое содержание EtOH в полусольвате соединения 1 составляет 6,7 мас.%, что соответствует наблюдаемой по ТГА потере массы. Эти наблюдения позволяют предположить, что форма С является полусольватом в этаноле соединения 1. Эксперименты с переносом формы при нагревании формы С выше температуры десольватации да.т форму А. Суспензия формы С в воде также дает форму А.
Список пиков рентгеновской дифракции для формы С представлен ниже в табл. 10.
- 26 036964
Таблица 10. Пики рентгеновской дифракции для формы С
| Угол два тэта (°) | d Разделитель (А) | Относительная интенсивность (%) |
| 9, 83 | 8,9960 | 77,7 |
| 10,21 | 8,6630 | 23, 0 |
| 12,16 | 7,2807 | 13,3 |
| 14, 66 | 6,0419 | 9, 6 |
| 15, 52 | 5,7080 | 0, 8 |
| 16, 50 | 5,3712 | 1,4 |
| 17,26 | 5,1376 | 62,2 |
| 17, 61 | 5,0354 | 19, 6 |
| 17,91 | 4,9534 | 8,9 |
| 18,18 | 4,8799 | 18,5 |
| 18, 65 | 4,7591 | 12,5 |
| 19, 67 | 4,5133 | 1,4 |
| 19, 99 | 4,4414 | 2,9 |
| 20,46 | 4,3399 | 14,2 |
| 21,86 | 4,0664 | 100, 0 |
| 23,32 | 3,8151 | 2,9 |
| 23,78 | 3,7416 | 3, 9 |
| 24,44 | 3,6421 | 8,4 |
| 25, 65 | 3,4730 | 9, 8 |
| 25, 81 | 3,4520 | 5, 8 |
| 26,28 | 3,3914 | 8,4 |
| 26, 72 | 3,3360 | 7,9 |
| 27,46 | 3,2481 | 2, 6 |
| 28,04 | 3,1820 | 1,5 |
| 28,30 | 3,1536 | 2, 6 |
| 28, 60 | 3,1210 | 8,3 |
| 29, 56 | 3,0216 | 5, 5 |
| 30,47 | 2,9342 | 3,7 |
| 30,70 | 2,9127 | 6, 8 |
| 31,29 | 2,8586 | 2,3 |
| 31,77 32,16 32,94 33,55 34,00 34,85 35, 14 | 2,8170 2,7830 2,7194 2,6708 2,6367 2,5744 2,5541 | 0, 8 0,5 0,4 0, 9 1,1 0, 6 0,5 |
| 35, 57 | 2,5238 | 1,9 |
| 35, 90 | 2,5013 | 1,9 |
| 36, 62 | 2,4542 | 2,2 |
| 37,76 | 2,3828 | 0,7 |
| 38,93 | 2,3136 | 1,1 |
- 27 036964
На фиг. 17 представлен 1H ЯМР (ДМСО-d6) формы С с δ 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,00-1,27 (м, 5,6Н) {включает 1,02 (т, J=7,0 Гц, 1,6H, этанол)}, 1,36 (с, 9Н), 1,67 (дд, J=3,3, 13,1 Гц, 1Н), 1,81-2,00 (м, 1Н),
2,10-2,24 (м, 1Н), 2,87-3,05 (м, 1Н), 3,32 (с, 4Н), 3,44 (квд, J=5,1, 7,0 Гц, 1Н, этанол), 3,74-3,99 (м, 1Н),
4,35 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 4,57 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 6,45-6,77 (м, 1Н), 6,92 (шс, 1Н), 7,51 (шс, 1Н), 8,34 (с, 1Н),
8,92 (шс, 1Н).
Форма D
Форму D получают в экспериментах с перекристаллизацией или суспензией формы А в МеОН. форма D имеет кристаллическую рентгенограмму ПРД как показана на фиг. 18. ТГА и ДСК термограммы формы D показаны на фиг. 19 и фиг. 20 соответственно. Потеря массы по ТГА приблизительно 4 мас.% соответствует малому ДСК пику при около 170°C и она может быть отнесена к потере растворителя в форме D. Основной ДСК пик с температурой начала 223°C соответствует плавлению/разложению формы А. 1Н-ЯМР спектр получают для образца формы D и он оказывает приблизительно 0,5 молярных эквивалентов МеОН (см. фиг. 21). Теоретическое содержание МеОН в полусольвате соединения 1 4,7 мас.% такое же, как потеря массы по ТГА. Эти наблюдения позволяют предположить, что форма D наиболее вероятно является полусольватом в метаноле соединения 1.
Эксперименты с переносом формы при нагревании формы D выше температуры десольватации дает форму А. Суспензия формы D в воде также дает форму А.
Список пиков рентгеновской дифракции для формы D представлен ниже в табл. 11.
Таблица 11. Пики рентгеновской дифракции для формы D
| Угол два тэта (°) | d Разделитель(А) | Относительная интенсивность (%) |
| 10,37 | 8,5278 | 100, 0 |
| 12,85 | 6,8897 | 6, 7 |
| 13,41 | 6,6046 | 42,7 |
| 15, 68 | 5,6527 | 6, 5 |
| 16, 25 | 5, 4562 | 3,4 |
| 17, 02 | 5,2108 | 9, 8 |
| 17,54 | 5,0569 | 22,7 |
| 17,73 | 5,0013 | 38,0 |
| 18,34 | 4,8371 | 3, 9 |
| 19, 52 | 4,5474 | 65, 5 |
| 19, 93 | 4,4550 | 3, 1 |
| 20,78 | 4,2750 | 9, 7 |
| 21,09 | 4,2119 | 2, 6 |
| 21,54 | 4,1252 | 14, 1 |
| 22,47 | 3,9564 | 42,4 |
| 23, 11 | 3,8492 | 12,0 |
| 23,55 | 3,7780 | 2,7 |
| 23, 92 | 3,7207 | 37,4 |
| 24,51 | 3,6324 | 4,7 |
| 24,99 | 3,5627 | 1,3 |
| 25, 81 | 3,4516 | 2, 6 |
| 26, 47 | 3,3669 | 4, 0 |
| 26, 88 | 3,3167 | 1,4 |
| 27,33 | 3,2634 | 8,3 |
- 28 036964
| 27,83 | 3,2056 | 5, 5 |
| 28,19 | 3,1659 | 1,3 |
| 28, 64 | 3,1168 | 6, 2 |
| 30, 08 | 2,9709 | 0,7 |
| 30, 82 | 2,9013 | 1,7 |
| 31,20 | 2,8667 | 3,2 |
| 31, 60 | 2,8315 | 0, 8 |
| 32,02 | 2,7952 | 2,2 |
| 32,50 | 2,7551 | 4,7 |
| 33,58 | 2,6692 | 1, 6 |
| 34,25 | 2,6183 | 1, 6 |
| 35, 39 | 2,5363 | 0, 6 |
| 35, 87 | 2,5034 | 2,8 |
| 36, 55 | 2,4588 | 1,5 |
| 36, 81 | 2,4415 | 2,7 |
| 37,06 | 2,4261 | 2,1 |
| 37,77 | 2,3820 | 2,8 |
| 38, 60 | 2,3323 | 1, 8 |
На фиг. 21 представлен 1H ЯМР (ДМСО-d6) формы D с δ 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,96-1,04 (м, 1Н), 1,05-1,28 (м, 3H), 1,36 (с, 9Н), 1,67 (дд, J=3,1, 13,1 Гц, 1Н), 1,84-1,97 (м, 1н), 2,08-2,20 (м, 1Н), 2,86-3,04 (м, 1Н), 3,17 (д, J=5,3 Гц, 1,6Н, метанол), 3,76-3,99 (м, 1Н), 4,09 (кв, J=5,3 Гц, 1Н), 4,57 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,65 (шс, 1Н), 6,95 (шс, 1Н), 7,47 (шс, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,93 (шс, 1Н).
Форма Е
Форму Е получают в экспериментах с перекристаллизацией или суспензией формы А в BuOH. Форма Е имеет кристаллическую рентгенограмму ПРД как показана на фиг. 22. ТГА и ДСК термограммы формы Е показаны на фиг. 23 и фиг. 24 соответственно. Потеря массы по ТГА 10,3 мас.% соответствует малому широкому ДСК пику при около 124°C и она может быть отнесена к потере растворителя в форме Е. Основной ДСК пик с температурой начала 224°C соответствует плавлению/разложению формы А. 1Н-ЯМР спектр получают для образца формы Е и он показывает приблизительно 0,5 молярных эквивалентов н-BuOH (см. фиг. 25). Теоретическое содержание н-BuOH в полусольвате соединения 1 10,3 мас.%, что соответствует наблюдаемой по ТГА потере массы. Эти наблюдения позволяют предположить, что форма Е является полусольватом в н-BuOH соединения 1. Эксперименты с переносом формы при нагревании формы Е выше температуры десольватации дают форму А. Суспензия формы Е в воде также дает форму А.
Список пиков рентгеновской дифракции для формы Е представлен ниже в табл. 12.
- 29 036964
На фиг. 25 представлен 1H ЯМР (ДМСО-d6) формы Е с δ 0,85 (т, J=7,2 Гц, 1,5Н, н-бутанол), 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,96-1,04 (м, 1Н), 1,04-1,25 (м, 3H), 1,25-1,46 (м, 11Н) {включает 1,36 (с, 9Н), 1,3-1,46 (м, 2Н, н-бутанол)}, 1,67 (дд, J=3,2, 13,0 Гц, 1Н), 1,81-2,00 (м, 1Н), 2,10-2,24 (м, 1Н), 2,86-3,05 (м, 1Н), 3,353,44 (м, 1Н, н-бутанол), 3,75-3,99 (м, 1Н), 4,31 (т, J=5,2 Гц, 0,5Н), 4,57 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 6,65 (шс, 1Н), 6,97 (шс, 1Н), 7,53 (шс, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,93 (шс, 1Н).
Форма F
Форму F получают в экспериментах с перекристаллизацией или суспензией формы А в толуоле. Форма F имеет кристаллическую рентгенограмму ПРД как показана на фиг. 26. Диффузный характер дифрактограммы позволяет предположить низкую кристалличность образца. ТГА и ДСК термограммы
- 30 036964 формы F показаны на фиг. 27 и фиг. 28 соответственно. Потеря массы по ТГА 6,9 мас.% соответствует малому широкому ДСК пику при около 113°C и она может быть отнесена к потере растворителя в форме F. Основной ДСК пик с температурой начала 223°C соответствует плавлению/разложению формы А. 1НЯМР спектр, полученный для образца F, показал приблизительно 0,3 молярных эквивалентов толуола (см. фиг. 29), что соответствует наблюдаемой по ТГА потере массы. Эти наблюдения позволяют предположить, что форма F является 0,3 молярным сольватом в толуоле соединения 1. Эксперименты с переносом формы при нагревании формы F выше температуры десольватации дает форму А. Суспензия формы F в воде также дает форму А.
Список пиков рентгеновской дифракции для формы F представлен ниже в табл. 13. _____Таблица 13. Пики рентгеновской дифракции для формы F_____
| Угол два тэта (°) | d Разделитель (А) | Относительная интенсивность (%) |
| 8,07 | 10,9511 | 52,7 |
| 9,21 | 9,5984 | 41,8 |
| 10,58 | 8,3604 | 19, 2 |
| 10, 88 | 8,1318 | 17,4 |
| 12,06 | 7,3409 | 48,5 |
| 14,56 | 6,0822 | 22,0 |
| 14,87 | 5,9564 | 22,1 |
| 16,28 | 5,4434 | 21,3 |
| 17,45 | 5,0817 | 58,1 |
| 17,79 | 4,9851 | 48,4 |
| 18,53 | 4,7887 | 98,0 |
| 19, 65 | 4,5174 | 35, 7 |
| 20, 05 | 4,4277 | 17,4 |
| 20, 85 | 4,2615 | 100, 0 |
| 21,10 | 4,2108 | 83,7 |
| 23,72 | 3,7519 | 4,5 |
| 24,41 | 3,6467 | 19, 0 |
| 25, 11 | 3,5470 | 15, 8 |
| 25, 98 | 3,4300 | 16, 6 |
| 26, 61 | 3,3499 | 5, 2 |
| 27,94 | 3,1938 | 9, 7 |
| 29, 25 | 3,0532 | 4,4 |
| 30,40 | 2,9405 | 6, 1 |
| 32,00 | 2,7967 | 1,7 |
| 34,06 | 2,6325 | 2,8 |
| 35, 72 | 2,5139 | 3, 6 |
| 36, 58 | 2,4567 | 3, 1 |
| 37,59 | 2,3928 | 3,2 |
На фиг. 29 представлен 1H ЯМР (ДМСОЧ) формы F с δ 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,96-1,04 (м, 1Н), 1,04-1,29 (м, 3H), 1,35 (с, 9Н), 1,67 (дд, J=3,3, 13,1 Гц, 1Н), 1,90 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 2,06-2,23 (м, 1Н), 2,30 (с, 0,9Н, толуол), 2,89-3,04 (м, 1Н), 3,71-4,00 (м, 1Н), 4,57 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 6,64 (шс, 1Н), 6,94 (шс, 1Н), 7,087,30 (м, 1,4Н, толуол), 7,50 (шс, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,93 (шс, 1Н).
Форма G
Форму G получают в экспериментах с перекристаллизацией или суспензией формы А в EtOAc. Форма G имеет кристаллическую рентгенограмму ПРД как показана на фиг. 30. ТГА и ДСК термограммы формы G показаны на фиг. 31 и фиг. 32 соответственно. Потеря массы по ТГА 11,9 мас.% соответствует малому широкому ДСК пику при около 116°C и она может быть отнесена к потере растворителя в форме G. Основной ДСК пик с температурой начала 223°C соответствует плавлению/разложению формы А. 1Н-ЯМР спектр, полученный для образца формы G, показал приблизительно 0,5 молярных эквивален- 31 036964 тов EtOAc (см. фиг. 33). Теоретическое содержание EtOAc в полусольвате соединения 1 12,1 мас.%, что соответствует наблюдаемой по ТГА потере массы. Эти наблюдения позволяют предположить, что форма
G является полусольватом в EtOAc соединения 1. Эксперименты с переносом формы при нагревании формы G выше температуры десольватации дают форму А. Суспензия формы G в воде также дает форму
А.
Список пиков рентгеновской дифракции для формы G представлен ниже в табл. 14.
Таблица 14. Пики рентгеновской дифракции для формы G
| Угол два тэта (°) | d Разделитель(А) | Относительная интенсивность (%) |
| 8, 63 | 10,2508 | 0,7 |
| 9, 51 | 9, 3026 | 100, 0 |
| 10,34 | 8,5585 | 15, 1 |
| 12,14 | 7,2888 | 0,5 |
| 14,43 | 6,1377 | 2,3 |
| 16, 44 | 5,3907 | 1,3 |
| 16, 94 | 5,2347 | 10, 9 |
| 17,33 | 5,1185 | 5, 0 |
| 17,90 | 4,9555 | 17,9 |
| 18,58 | 4,7768 | 4,2 |
| 19, 10 | 4, 6467 | 0, 9 |
| 20, 09 | 4,4211 | 0,4 |
| 20,41 | 4,3507 | 2, 1 |
| 20, 80 | 4,2704 | 0,4 |
| 21,28 | 4,1747 | 34,8 |
| 22, 66 | 3,9240 | 0,4 |
| 23, 62 | 3,7671 | 0,3 |
| 24,33 | 3,6584 | 2,8 |
| 25, 55 | 3,4842 | 1, 6 |
| 25, 65 | 3,4726 | 1,9 |
| 26, 42 | 3,3739 | 1, 1 |
| 26, 89 | 3,3128 | 0,3 |
| 27,00 | 3,3030 | 0,4 |
| 27,78 | 3,2114 | 0, 9 |
| 28,83 | 3,0969 | 9, 1 |
| 29, 86 | 2,9925 | 1,5 |
| 31,22 | 2,8651 | 6, 8 |
| 31,77 | 2,8164 | 0, 1 |
| 32, 67 | 2,7410 | 0,2 |
| 33, 90 | 2,6443 | 0,7 |
- 32 036964
| 34,28 | 2,6156 | 0,2 |
| 35, 04 | 2,5606 | 0,5 |
| 35, 44 | 2,5326 | 0,2 |
| 36, 24 | 2,4789 | 0,5 |
| 36, 57 | 2,4574 | 0,5 |
| 37,59 | 2,3926 | 0,4 |
| 38,00 | 2,3681 | 0,3 |
| 38,76 | 2,3231 | 0,4 |
На фиг. 33 представлен 1H ЯМР (ДМСО^) формы G с δ 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,96-1,04 (м, 1Н), 1,04-1,29 (м, 5Н) {включая 1,17 (т, J=9,0 Гц, EtOAc)}, 1,29-1,46 (м, 9Н), 1,60-1,76 (м, 1Н), 1,86-1,96 (м, 1Н), 1,99 (с, 1,4Н, EtOAc), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,88-3,06 (м, 1Н), 3,75-3,97 (м, 1Н), 4,03 (кв, J=7,1 Гц, 1Н, EtOAc), 4,57 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 6,65 (шс, 1Н), 6,94 (шс, 1Н), 7,52 (шс, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,93 (шс, 1Н).
Форма Н
Форму Н получают перекристаллизацией или суспензией формы А в ДМСО. Форма Н имеет кристаллическую рентгенограмму ПРД как показана на фиг. 34. ТГА и ДСК термограммы формы Н показаны на фиг. 35 и фиг. 36 соответственно. ТГА термограмма показала постепенную потерю веса 11,2 мас.% соответствует малому широкому ДСК пику при около 160°C и она может быть отнесена к потере растворителя в форме Н. Основной ДСК пик с температурой начала 222°C соответствует плавлению/разложению формы А. Теоретическое содержание ДМСО в полусольвате соединения 1 10,8 мас,% что соответствует наблюдаемой по ТГА потере массы. Эти наблюдения позволяют предположить, что форма Н является полусольватом в ДМСО соединения 1. Эксперименты с переносом формы при нагревании формы Н выше температуры десольватации дает форму А. Суспензия формы Н в воде также дает форму А.
Список пиков рентгеновской дифракции для формы Н представлен ниже в табл. 15.
- 33 036964
Таблица 15. Пики рентгеновской дифракции для формы Н
| Угол два тэта (°) | d Разделитель(А) | Относительная интенсивность (%) |
| 8, 69 | 10,1702 | 5, 5 |
| 9, 74 | 9,0820 | 55, 8 |
| 10,23 | 8,6432 | 16,7 |
| 12,17 | 7,2715 | 2,4 |
| 14, 64 | 6,0510 | 15, 1 |
| 15, 38 | 5, 7625 | 0,7 |
| 16, 33 | 5, 4296 | 3,7 |
| 17,22 | 5,1496 | 52,2 |
| 18, 04 | 4,9185 | 22, 8 |
| 18,55 | 4,7842 | 12,7 |
| 20, 10 | 4,4170 | 3, 0 |
| 20, 62 | 4,3067 | 5, 6 |
| 21,76 | 4,0836 | 100, 0 |
| 23, 10 | 3,8498 | 3,2 |
| 24,18 | 3,6807 | 8,3 |
| 25, 65 | 3,4732 | 5, 5 |
| 26, 18 | 3,4044 | 3, 9 |
| 26,78 | 3,3286 | 3,5 |
| 27,27 | 3,2703 | 1, 1 |
| 27,83 | 3,2057 | 0, 6 |
| 28,43 | 3,1396 | 7,2 |
| 29, 50 | 3,0279 | 6, 6 |
| 30, 00 | 2,9782 | 0, 6 |
| 30,54 | 2,9272 | 6, 6 |
| 31,03 | 2,8821 | 2,5 |
| 32,07 | 2,7910 | 0,5 |
| 32, 65 | 2,7425 | 0,4 |
| 33,41 | 2,6817 | 1,0 |
| 33,74 | 2,6569 | 1,4 |
| 34,86 | 2,5738 | 1,0 |
| 35, 25 35, 77 36, 22 36, 62 | 2,5460 2,5106 2,4803 2,4537 | 2,0 1, 6 2,0 2,3 |
| 37,08 | 2,4243 | 0,7 |
| 37,59 | 2,3929 | 0, 8 |
| 38,78 | 2,3220 | 2,3 |
1H ЯМР (MeOD) формы Н дает δ 1,03 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,05-1,19 (м, 1Н), 1,19-1,38 (м, 3H), 1,45 (с, 9Н), 1,78 (дкв, J=3,3, 13,2 Гц, 1Н), 1,90-2,16 (м, 1Н), 2,16-2,40 (м, 1Н), 2,65 (с, 3H, ДМСО), 2,95-3,24 (м, 1Н), 3,85-4,21 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Форма I
Форму I получают перекристаллизацией формы А в сульфолане и воде (1:1). Форма I имеет кри- 34 036964 сталлическую рентгенограмму ПРД, такую как показана на фиг. 38. ДСК термограммы формы I показаны на фиг. 39. ДСК пик около 118°C может быть отнесен к потере растворителя в форме I. Основной ДСК пик с максимальной температурой 213°C соответствует плавлению/разложению формы А. 1Н-ЯМР спектр формы I оказывает приблизительно 0,75 молярных эквивалентов сульфолана (см. фиг. 40). Эти наблюдения позволяют предположить, что форма Н является 0,75 молярным сольватом в сульфолане соединения 1.
Список пиков рентгеновской дифракции для формы I представлен ниже в табл. 16.
| Таблица 16. Пики рентгеновской ди( | )ракции для формы I | |
| Угол два тэта (°) | d Разделитель(А) | Относительная интенсивность (%) |
| 7,94 | 11,1290 | 72,2 |
| 10,50 | 8,4267 | 21,5 |
| 10, 80 | 8,1909 | 16, 7 |
| 11,86 | 7,4599 | 25, 3 |
| 13,54 | 6,5394 | 11,7 |
- 35 036964
На фиг. 40 представлен 1H ЯМР (ДМСО-d6) формы I с δ 0,94 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,96-1,04 (м, 1Н), 1,11 (с, 3H), 1,36 (с, 9Н), 1,59-1,74 (м, 1Н), 1,83-1,98 (м, 1Н), 2,00-2,20 (м, 4Н), 2,80-3,18 (м, 4Н), 3,74-4,02 (м, 1Н), 4,57 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,64 (шс, 1Н), 7,02 (шс, 1Н), 7,60 (шс, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,82-9,06 (м, 1Н).
Аморфное твердое вещество
Аморфное твердое вещество соединения 1 получают нагреванием формы А. Процесс тепловой обработки включает: (1) уравновешивание температуры формы А при 25°C; (2) нагревание до 235°C со скоростью 10°C в минуту; (3) изотермическое выдерживание в течение 2 мин; (4) охлаждение до -10°C со скоростью 30°C в минуту; (5) модулирование 0,64°C каждые 40 с; (6) изотермическое выдерживание в течение 5 мин; (7) нагревание до 213°C со скоростью 3°C в минуту; и (8) сбор полученного твердого вещества.
Аморфное твердое вещество имеет ПРД спектр, показанный на фиг. 41. ДСК термограмма образца аморфного твердого вещества показана на фиг. 42. Аморфное твердое вещество имеет температуру стеклования приблизительно 106,6°C.
На фиг. 43 и фиг. 44 представлены 1Н-ЯМР спектр и ЖХМС аморфного твердого вещества.
- 36 036964
Биологические примеры
Блиохимические анализы
А. Анализ флуоресценции с временным разрешением
Анализ JNK1. 384-луночный анализ флуоресценции с временным разрешением может применяться для отслеживания активности JNK1. Анализ JNK1 проводят в следующем буфере для анализа: 50 мМ HEPES, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТК, 2 мМ ДТТ и 0,01% Tween 20. Для начала реакции 100 нМ ULight™меченного 4EBP1 пептида (Perkin-Elmer) и 5 мкМ АТФ смешивают с 500 пМ JNK1 (Carna Biosciences), до общего анализируемого объема 20 мкл в каждой лунке. Анализ инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч и останавливают с применением смеси 30 мМ ЭДТА и 4 нМ Eu-анти-4EBP1 добавлением 20 мкл останавливающего раствора в каждую лунку. Планшеты считывают на аппарате PerkinElmer Envision Reader.
Анализ JNK2. 384-луночный анализ флуоресценции с временным разрешением может применяться для отслеживания активности JNK2. Анализ JNK2 проводят в следующем буфере для анализа: 50 мМ HEPES, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТК, 2 мМ ДТТ и 0,01% Tween 20. Для начала реакции 100 нМ ULight™меченного 4EBP1 пептида (Perkin-Elmer) и 5 мкМ АТФ смешивают с 500 пМ JNK2 (Carna Biosciences) до общего анализируемого объема 20 мкл в каждой лунке. Анализ инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч и останавливают с применением смеси 30 мМ ЭДТА и 4 нМ Eu-анти-4EBP1 добавлением 20 мкл останавливающего раствора в каждую лунку. Планшеты считывают на аппарате Perkin-Elmer Envision Reader.
В. Z'-LYTE® каскадные анализы
Анализ JNK1. JNK1 Z'-LYTE® каскадный киназный анализ проводят в следующем буфере: 50 мМ HEPES при рН 7,5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТК и 1 мМ ДТТ. Получают 10 мкл киназной реакционной смеси, содержащей 1,81-7,25 нг JNK1, 25 нг не активной MAPKAPK2, 100 мкМ АТФ и 2 мкМ Ser/Thr 04 пептида. Анализ инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем 5 мкл 1:512 разведения реагента Development Reagent A (Invitrogen, PV3295) добавляют в реакционную смесь и инкубируют при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Затем данные считывают на флуоресцентном планшетном ридере и анализируют.
Анализ JNK2. JNK2 Z'-LYTE® каскадный киназный анализ проводят в следующем буфере: 50 мМ HEPES при рН 7,5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТК и 2 мМ ДТТ. Получают 10 мкл киназной реакционной смеси, содержащей 0,38-1,5 нг JNK2, 100 нг не активной MAPKAPK2, 100 мкМ АТФ и 2 мкМ Ser/Thr 04 пептида. Анализ инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем 5 мкл 1:512 разведения реагента Development Reagent A (Invitrogen, PV3295) добавляют в реакционную смесь и инкубируют при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Затем данные считывают на флуоресцентном планшетном ридере и анализируют.
С. Радиоактивные анализы
Анализ JNK1. Радиоактивный JNK киназный анализ проводят в формате 96-луночного планшета в конечном объеме 100 мкл. Конечная концентрация анализа составляет 6,6 мкМ АТФ (3-кратный АТФ Км), от 2,64 до 5 мкг/мл JNK1 и 100 мкг/мл cJUN. JNK1 разводят в следующем буфере для разведений (20 мМ HEPES рН 7,6, 0,1 мМ ЭДТА, 2,5 мМ MgCl2, 0,004% (мас./об.) Triton X100, 2 мкг/мл лейпептина, 20 мМ В-глицеринфосфата, 0,1 мМ Na3VO4 дитиотреитола) и затем предварительно смешивают с cJun, разведенной в буфере на основе субстратного раствора (20 мМ HEPES рН 7,6, 50 мМ NaCl, 0,1 мМ ЭДТА, 2,5 мМ MgCl2, 0,05% (мас./об.) Triton X100). Смесь JNK1/cJun mix (85 мкл) добавляют к ингибитору (5 мкл), разведенному в 100% ДМСО с получением конечной концентрации ДМСО для анализа 5% (об./об.). Смесь фермента, субстрата и ингибитора уравновешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию начинают добавлением 10 мкл 10x АТФ в киназном буфере (130 мМ MgCl2, 6 мМ дитиотреитола, 150 мМ пара-нитрофенилфосфата, 100 мкКм/млу-[33Р]-АТФ). Реакцию проводят в течение 60 мин перед выпадением в осадок белка через трихлоруксусную кислоту (7,2% ТХК конечная). Через 30 мин инкубирования с ТХК, продукты реакции собирают в стеклянные микрофильтровальные 96луночные планшеты (Millipore MAHF CIH60) с применением Packard Filtermate. Осадок промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером, и количество фосфата, введенного в cJun, количественно оценивают сцинтилляционными измерениями с применением Packard Topcount-NXT. Все анализы проводят в условиях, в которых введение фосфата может быть линейным по отношению ко времени и концентрации фермента. Значения IC50 рассчитывают как концентрацию ингибитора, при которой фосфорилирование c-Jun может быть понижено до 50% от контрольного значения.
Анализ JNK2. Анализ проводят в формате 96-луночного планшета в конечном объеме 100 мкл. Конечная концентрация анализа составляет 6,6 мкМ АТФ (3-кратный АТФ Км), от 0,2 до 0,53 мкг/мл JNK2 и 100 мкг/мл cJUN. JNK2 разводят в следующем буфере для разведений (20 мМ HEPES рН 7,6, 0,1 мМ ЭДТА, 2,5 мМ MgCl2, 0,004% (мас./об.) Triton X100, 2 мкг/мл лейпептина, 20 мМ В-глицеринфосфата, 0,1 мМ Na3VO4 дитиотреитола) и затем предварительно смешивают с cJun, разведенной в буфере на основе субстратного раствора (20 мМ HEPES рН 7,6, 50 мМ NaCl, 0,1 мМ ЭДТА, 2,5 мМ MgCl2, 0,05% (масс./об.) Triton X100). Смесь JNK2/cJun mix (85 мкл) добавляют к ингибитору (5 мкл), разведенному в
- 37 036964
100% ДМСО с получением конечной концентрации ДМСО для анализа 5% (об./об.). Смесь фермента, субстрата и ингибитора уравновешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию начинают добавлением 10 мкл 10x АТФ в киназном буфере (130 мМ MgCl2, 6 мМ дитиотреитола, 150 мМ пара-нитрофенилфосфата, 100 мкКм/мл/-[33Р]-АТФ). Реакцию проводят в течение 60 мин перед выпадением в осадок белка через трихлоруксусную кислоту (7,2% ТХК конечная). Через 30 мин инкубирования с ТХК, продукты реакции собирают в стеклянные микрофильтровальные 96-луночные планшеты (Millipore MAHF CIH60) с применением Packard Filtermate. Осадок промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером, и количество фосфата, введенного в cJun, может быть количественно оценено сцинтилляционными измерениями с применением Packard Topcount-NXT. Все анализы проводят в условиях, в которых введение фосфата может быть линейным по отношению ко времени и концентрации фермента. Значения IC50 рассчитывают как концентрацию ингибитора, при которой фосфорилирование c-Jun может быть понижено до 50% от контрольного значения.
Клеточные анализы
RAW264,7 фосфо-cJun анализ цельных клеток. Клетки RAW264,7 покупают в American Tissue Culture Collection и хранят в среде для выращивания, состоящей из 90% модифицированной по методу Дульбекко среде Игла с высоким содержанием глюкозы (Invitrogen), 10% фетальной бычьей сыворотки (Hyclone) и 2 мМ L-глутамина (Invitrogen). Все клетки культивируют при 37°C в 95% воздуха и 5% CO2. Клетки помещают с плотностью 1,0x105 клеток на лунку в 96-луночный планшет в 120 мкл среды для выращивания. Исходный раствор соединения диаминопиримидина (30 мМ) серийно разводят в ДМСО, затем в среде для выращивания и добавляют в каждую лунку в виде 10х концентрированного раствора в объеме 15 мкл, перемешивают и инкубируют с клетками. Носитель (ДМСО) сохраняют в конечной концентрации 0,2% во всех лунках. Через 30 мин клетки активируют с липополисахаридом (ALEXIS Biochemicals) в конечной концентрации 25 нг/мл. Липополисахарид добавляют в виде 10х концентрированного раствора в среде для выращивания в объеме 15 мкл на лунку. Планшеты с клетками культивируют в течение 1 ч, затем среду для клеток удаляют. Уровень c-Jun белка, который может быть фосфорилирован на серине 63, измеряют согласно инструкциям производителя для набора Whole Cell Lysate Kit-Phosphoc-Jun (Ser 63) Assay (Meso Scale Discovery) за исключением того, что концентрацию NaCl в лизисном буфере повышают до конечной концентрации 350 мМ. Значения IC50 рассчитывают как концентрацию соединения диаминопиримидина, при которой уровень фосфорилированного c-Jun белка может быть понижен до 50% от контроля. Определенные соединения из табл. 1, 2 и 3 имеют значение IC50 от 0,01 до 30 мкМ в этом анализе.
Анализ образования IL-2 в Т-клетках Jurkat. Т-клетки Jurkat (клон E6-1) покупают в American Tissue Culture Collection и хранят в среде для выращивания, содержащей среду RPMI 1640, содержащую 2 мМ L-глутамина (Mediatech), с 10% фетальной бычьей сыворотки (Hyclone) и пенициллином/стрептомицином. Все клетки культивируют при 37°C в 95% воздуха и 5% CO2. Клетки размещают с плотностью 1x105 клеток на лунку в 120 мкл среды в 96-луночный планшет. Исходный раствор соединения диаминопиримидина (20 мМ) разводят средой для выращивания и добавляют в каждую лунку в виде 10x концентрированного раствора в объеме 15 мкл, смешивают и предварительно инкубируют с клетками в течение 30 мин. Носитель (диметилсульфоксид) сохраняют в конечной концентрации 0,2% во всех образцах. Через 30 мин клетки активируют ФМА (ацетат форболмиристата; конечная концентрация 50 нг/мл) и ФГА (футогемагглутинин; конечная концентрация 1 мкг/мл). ФМА и ФГА добавляют в виде 10x концентрированного раствора в среде для выращивания в объеме 15 мкл на лунку. Планшеты с клетками культивируют в течение 6 ч. Клетки осаждают центрифугированием, среду удаляют и хранят при -20°C. Аликвоты среды анализируют согласно инструкциям производителя для набора Human IL-2 Tissue Culture Kit (Meso Scale Discovery). Значения IC50 рассчитывают как концентрацию соединения диаминопиримидина, при которой производство IL-2 может быть снижено до 50% от контрольного. Определенные соединения из табл. 1, 2 и 3 имеют значение IC50 от 0,01 до 10 мкМ в этом анализе.
Клинический протокол
Фаза 1, рандомизированное двухкомпонентное исследование для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики однократных и многократных нарастающих доз соединения 1 у здоровых субъектов.
Первичной целью является оценка безопасности и переносимости однократных и многократных пероральных доз соединения 1 у здоровых субъектов.
Вторичными целями являются оценка фармакокинетики (ФК) соединения 1 после однократных и многократных пероральных доз.
План исследования.
Это двухкомпонентное исследование, которое проводят во вплоть до двух исследовательских центрах.
Часть 1 представляет собой рандомизированное двойное слепое исследование с плацебо контролем для оценки безопасности, переносимости и ФК соединения 1 после однократной пероральной дозы у здоровых субъектов. Исследователей и участников исследования лечат в слепом режиме в течение всего
- 38 036964 исследования, но спонсор демаскирован. Выбранный план исследования представляет собой увеличивающиеся дозы в последовательных группах.
В 1 части приблизительно 56 субъектов произвольно распределяют и включают в семь запланированных типологических групп. Каждая группа состоит из восьми субъектов; шесть субъектов получают соединение 1 и два субъекта получают плацебо.
Во время проведения части 1 каждый субъект участвует в фазе скрининга, фазе лечения и приходит на контрольные посещения. Субъектов проверяют на пригодность. Субъектов, которые соответствуют всем критериям включения и не имеют критериев невключения при скрининге возвращают на клиническую базу в 1 день для проведения оценки исходного состояния и госпитализируют в клиническую базу с 1 по 4 день. Субъекты получают однократную пероральную дозу исследуемого продукта (ИП; соединение 1 или плацебо) в 1 день натощак, согласно графику рандомизации. Образцы крови и мочи собирают в заранее определенное время для оценки ФК и/или клинических лабораторных исследований и/или диагностического анализа. Безопасность отслеживается в течение всего исследования. Субъектов выписывают из клинической базы на 4 день после завершения требуемых для исследования процедур и возвращают в клиническую базу для контрольного посещения на 7 день (±1 день). В случае, если субъект выбывает из исследования, проводят визит досрочного прекращения участия в исследовании.
После каждой типологической группы, делают обзор данных безопасности и обзор данных ФК при необходимости. Обзор параметров проводят перед каждым повышением дозы вместе с конкретным повышением дозы.
Часть 2 представляет собой рандомизированное двойной слепое исследование с плацебо контролем для оценки безопасности, переносимости и ФК соединения 1 после многократных пероральных доз (вплоть до 14 дней дозирования) у здоровых субъектов. Исследователей и участников исследования лечат в слепом режиме в течение всего исследования, но спонсор демаскирован. Выбранный план исследования представляет собой увеличивающиеся дозы в последовательных группах.
Часть 2 не начинают, пока не будут оценены общие суточные дозы, достигающие, включительно, 240 мг, в 1 части. Только те дозы, которые являются безопасными и переносятся в части 1, будут вводиться в части 2.
В части 2 приблизительно 48 субъектов произвольно распределяют и включают в шесть запланированных типологических групп. Каждая группа состоит из восьми субъектов; шесть субъектов получают соединение 1 и два субъекта получают плацебо.
Во время проведения части 2 каждый субъект участвует в фазе скрининга, базовой фазе, фазе лечения и приходит на контрольные посещения. Субъектов проверяют на пригодность. Субъектов, которые соответствуют всем критериям включения и не имеют критериев невключения при скрининге возвращают на клиническую базу в 1 день для проведения оценки исходного состояния и госпитализируют в клиническую базу с 1 по 17 день. Первую дозу ИП (соединения 1 или плацебо) вводят в 1 день натощак, согласно графику рандомизации. Такую же общую суточную дозу вводят натощак со 2 по 14 день. Образцы крови собирают в заранее определенное время для оценки ФК и/или клинических лабораторных исследований и/или определения диагностических биомаркеров. Образцы мочи собирают в заранее определенное время для клинических лабораторных исследований. Безопасность отслеживается в течение всего исследования. Субъектов выписывают из клинической базы на 17 день после завершения требуемых для исследования процедур и возвращают в клиническую базу для контрольного посещения на 21 день (±1 день). В случае если субъект выбывает из исследования, проводят визит досрочного превращения участия в исследовании.
После каждой типологической группы делают обзор данных безопасности и обзор данных ФК при необходимости. Обзор параметров проводят перед каждым повышением дозы вместе с конкретным повышением дозы.
Выборочная совокупность исследования: приблизительно 104 здоровых взрослых субъектов (мужчин или женщин с отсутствием репродуктивного потенциала) любой расы возрастом от 18 до 50 лет, включительно, включают в исследование, в котором приблизительно 56 субъектов участвуют в части 1 и приблизительно 48 субъектов участвуют в части 2.
Длительность исследования: предполагаемая длительность исследования, включая части 1 и 2, начиная с первого визита первого пациента до последнего визита последнего пациента, составляет приблизительно 8 месяцев.
Предполагаемая длительность клинической фазы в части 1, начиная с первого визита первого пациента до последнего визита последнего пациента, составляет приблизительно 4 месяца. Предполагаемая длительность участия каждого субъекта в части 1, начиная со скрининга до контрольного посещения, составляет, приблизительно 4 недели.
Часть 2 не начинают, пока не будут оценены общие суточные дозы, достигающие, включительно, 240 мг, в 1 части. Только те дозы, которые являются безопасными и переносятся в части 1, будут вводиться в части 2. Предполагаемая длительность клинической фазы части 2, начиная с первого визита первого пациента до последнего визита последнего пациента, составляет, приблизительно, 6 месяцев.
- 39 036964
Предполагаемая длительность участия каждого субъекта в части 2, начиная со скрининга до контрольного посещения, составляет, приблизительно 6 недель.
Конец исследования определяют либо как дату последнего визита последнего субъекта для завершения исследования, либо как дату получения последних данных от последнего субъекта, которые требуются для первичного, вторичного и/или разведочного анализа, как определено в протоколе и/или плане статистического анализа, в зависимости от того, что является более поздней датой.
Исследовательское лечение.
Часть 1: приблизительно 56 субъектов произвольно распределяют и включают в семь запланированных типологических групп. Каждая группа состоит из восьми субъектов; шесть субъектов получают соединение 1 и два субъекта получают плацебо.
Дозы в 1 части вводят в виде активного фармацевтического ингредиента (АФИ) в капсулах (или подобранного плацебо) один раз в сутки (ОРС).
Для части 1 запланированы следующие дозы соединения 1, представленные в табл. 17.
Если возникают связанные с желудочно-кишечным трактом проблемы, такие как непереносимая тошнота или рвота, общие суточные дозы могут быть понижены или могут вводиться два раза в сутки (ДРС) или три раза в сутки (ТРС).
Исследуемый продукт вводят только в одной дозе единовременно, и введение следующей дозы не начинают до тех пор, пока безопасность и переносимость предыдущей дозы не будет оценена и признана приемлемой исследователями и медицинскими наблюдателями от спонсора.
Часть 2: часть 2 не начинают, пока не будут оценены общие суточные дозы, достигающие, включительно, 240 мг, в 1 части. Только те дозы, которые являются безопасными и переносятся в части 1, будут вводиться в части 2.
Приблизительно 48 субъектов произвольно распределяют и включают в шесть запланированных типологических групп, где каждая группа состоит из восьми субъектов. В каждой группе шесть субъектов получают соединение 1 и два субъекта получают плацебо.
Планируемый режим дозирования в части 2 включает соединение 1 в капсулах (или подобранного плацебо) ОРС в течение 14 дней. Для части 2 запланированы следующие дозы соединения 1, представленные в табл. 18.
Таблица 18. Дозы соединения 1 во 2 части
| Группа | Доза соединения 1 (общая суточная доза) | Длительность |
| 2А | 10 мг | Суточно х 14 дней |
| 2В | 3 0 мг | Суточно х 14 дней |
| 2С | 60 мг | Суточно х 14 дней |
| 2D | 12 0 мг | Суточно х 14 дней |
| 2Е | 24 0 мг | Суточно х 14 дней |
| 2F | 480 мг | Суточно х 14 дней |
Предложенные в части 2 дозы могут быть модифицированы и/или исключены в зависимости от данных, полученных в части 1. Если требуется изменение предложенного шага повышения дозы, максимальный шаг повышения дозы в части 2 составляет <3-кратной предыдущей дозы. Кроме того, максимальная доза, вводимая в части 2, не превышает максимально переносимую дозу (МПД) в части 1 и не превышает 480 мг в сутки в течение 14 дней.
Если возникают связанные с желудочно-кишечным трактом проблемы, такие как непереносимая тошнота или рвота, общие суточные дозы могут быть понижены или могут вводиться ДРС или ТРС.
Исследуемый продукт вводят только в одной дозе единовременно, и введение следующей дозы не начинают до тех пор, пока безопасность и переносимость предыдущей дозы не будет оценена и признана приемлемой исследователями и медицинскими наблюдателями от спонсора. Кроме того, если определенная доза не переносится в части 1, то этак доза или более высокая доза не будет вводиться в части 2 за
- 40 036964 исключением случаев ЖК непереносимости (например, тошнота, рвота), которые ослабляют альтернативным режимом дозирования (т.е., ДРС или ТРС).
Обзор оценок безопасности. Безопасность отслеживается в течение всего исследования. Оценка безопасности включает описание НЯ, РЕ, жизненно важных функций, 12-канальных ЭКГ, клинических лабораторных тестов на безопасность (включая пробы функции печени [ПФП], общий холестерин, триглицериды, липопротеин высокой плотности [ЛИВИ] и липопротеина низкой плотности [ЛПНП] в дополнение к стандартной клинической химии, гематологии и исследованию мочи), обзор сопутствующих препаратов/процедур, тесты СКК и отслеживание стула и тесты на беременность для субъектов женского пола. Все НЯ отслеживаются и записываются в течение всего исследования с момента подписания информированного согласия (ИС) до завершения исследования, а также те, которые становятся известными исследователю в течение 28 дней после последней дозы ИП (и те СНЯ, которые становятся известными исследователю в любое время после исследования и которые предположительно могут быть связаны с ИП). Все сопутствующие лекарственные средства и процедуры наблюдаются и записываются с момента, когда субъект подписал ИС до завершения исследования. Контрольное посещение предписано для всех пациентов. Если субъект выбывает из исследования, проводят визит досрочного превращения участия в исследовании.
Обзор фармакокинетических оценок. В обеих частях исследования образцы крови собирают в заранее определенное время для определения уровней соединения 1 в плазме. Для групп 1С - 1G из части 1 (запланированные дозы от 60 мг до 720 мг), образцы мочи собирают в заранее определенное время для диагностических метаболических анализов. Выраженные метаболиты в плазме и моче идентифицируют, и соединение 1 в моче может быть количественно охарактеризовано как часть диагностических анализов.
Следующие параметры ФК оценивают для соединения 1, если это приемлемо: максимальная концентрация препарата в плазме (Cmax); время достижения Cmax (Tmax); площадь под кривой концентрация в плазме-время от нулевого момента времени до бесконечности (ИИК да); площадь под кривой концентрация в плазме-время от нуля до времени достижения последней концентрации, поддающейся количественному определению (HUKt); площадь под кривой концентрация в плазме-время от нулевого момента времени до тау (τ), где τ является интервалом дозирования (ИИК т); период полувыведения во второй фазе фармакокинетической кривой (ti/2,z); выраженный общий клиренс плазмы при пероральном дозировании (CL/F); выраженный общий объем распределения при пероральном дозировании, основанный на конечной фазе (Vz/F); отношение аккумуляции (ОА) на основе ИИК τ в 1 и 14 дни.
Концентрации соединения 1 в образцах мочи, собранных в части 1, могут быть далее количественно оценены с применением согласованных методов, если диагностические анализы показывают, что соединение 1 находится в моче в избытке. Следующие параметры ФК, относящиеся к анализам мочи, могут быть затем определены, если это применимо: общее количество лекарственного средства, выведенного неизменным в моче во время периода сбора, начиная от момента перед применением препарата (час 0) до конца сбора (Ае); суммарный процент введенной дозы, выведенный неизменной в моче во время периода сбора, начиная от момента перед применением препарата (час 0) до конца сбора (fe); почечный клиренс (CLr).
В описании даны ссылки на множество источников, описание которых включено сюда в качестве ссылки полностью.
Claims (8)
1. Способ получения соединения формулы (iv)
О
(iv), где R1 является незамещенным С1-8алкилом или замещенным или незамещенным насыщенным гидроксил-С3-10циклоалкилом,
R2 является незамещенным С1-8алкилом или замещенным или незамещенным гидроксил-С3-10циклоалкилом, где, если гидроксил-С3-10циклоалкильная группа замещена, то эта группа замещена С1-10алкилом; где способ включает взаимодействие соединения формулы (iii)
О
Ν'^γλ'ΝΗ2
CI^N^NHR2 (ϋί), с R1NH2 в присутствии основания или кислоты Льюиса в растворителе,
- 41 036964 где указанный растворитель представляет собой диметилсульфоксид (ДМСО), сульфолан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ), N,N-диметилацетамид (ДМАц), N-метил-2-пирролидон (NMP), этанол (EtOH), н-пропанол (н-PrOH), изопропиловый спирт (ИПС), н-бутанол (н-BuOH), третбутанол (тBuOH), этилацетат (EtOAc), изопропилацетат (ИПА), толуол, 2-метилтетрагидрофуран (МеТГФ), тетрагидрофуран (ТГФ), дихлорметан (ДХМ) или их смесь;
указанным основанием является N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), триэтиламин, трет-бутиламин, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия или фосфат калия;
указанной кислотой Льюиса является ZnCl2, ZnBr2, AlCl3 или Zn(OTf)2.
2. Способ по п.1, где R2 является
3. Способ по п.1, где R1 является
4. Способ получения соединения формулы (iii)
О
Cl
NH2 где R2 является незамещенным C1-8алкилом или замещенным или незамещенным гидроксил-С3-10циклоалкилом, где, если гидроксил-C3-10циклоалкильная группа замещена, то эта группа замещена C1-10алкилом;
где способ включает взаимодействие 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида с R2NH2 в присутствии основания в растворителе, где указанным основанием является N,N-диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидроортофосфат калия, ортофосфат калия или бикарбонат натрия;
растворителем является ТГФ, NMP, вода или их смесь.
5. Способ по п.4, где R2 является
6. Способ очистки соединения формулы (iv) где R1 является незамещенным C1-8алкилом или замещенным или незамещенным гидроксил-С3-10циклоалкилом;
и R2 является незамещенным C1-8алкилом или замещенным или незамещенным гидроксил-С3-10циклоалкилом, где, если гидроксил-C3-10циклоалкильная группа замещена, то эта группа замещена C1-10алкилом;
где способ включает 1) растворение соединения формулы (iv) в растворителе при от 60 до 70°C; 2) добавление воды в полученный раствор; 3) охлаждение раствора до от 0 до 25°C; и 4) сбор твердого вещества, где растворителем является смесь 2-пропанола и воды в объемном соотношении около 3:1, ДМСО или этанол.
7. Соединение формулы (iii)
- 42 036964 и его таутомеры, где R2 является незамещенным С1-8алкилом или замещенным или незамещенным насыщенным гидроксил-С3-10циклоалкилом, где, если гидроксил-C3-10циклоалкильная группа замещена, то эта группа замещена C1-10алкилом.
8. Соединение по п.7, где R2 является
положение [°2тэта] (медь (Си))
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461933636P | 2014-01-30 | 2014-01-30 | |
| US201462025161P | 2014-07-16 | 2014-07-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201792281A1 EA201792281A1 (ru) | 2018-03-30 |
| EA036964B1 true EA036964B1 (ru) | 2021-01-20 |
Family
ID=53678405
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691544A EA031671B1 (ru) | 2014-01-30 | 2015-01-29 | Твердые формы 2-(трет-бутиламино)-4-((1r,3r,4r)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида, его композиции и способы его применения |
| EA201792281A EA036964B1 (ru) | 2014-01-30 | 2015-01-29 | Способ получения производных диаминопиримидина и их промежуточные соединения |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691544A EA031671B1 (ru) | 2014-01-30 | 2015-01-29 | Твердые формы 2-(трет-бутиламино)-4-((1r,3r,4r)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида, его композиции и способы его применения |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US9365524B2 (ru) |
| EP (2) | EP3099302B1 (ru) |
| JP (3) | JP2017504632A (ru) |
| KR (2) | KR102505677B1 (ru) |
| CN (3) | CN113717109A (ru) |
| AU (2) | AU2015211036B2 (ru) |
| BR (2) | BR122020003206B1 (ru) |
| CA (1) | CA2938187C (ru) |
| CL (1) | CL2016001927A1 (ru) |
| CR (1) | CR20160346A (ru) |
| CY (1) | CY1123267T1 (ru) |
| DK (1) | DK3099302T3 (ru) |
| EA (2) | EA031671B1 (ru) |
| ES (1) | ES2811834T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20201244T1 (ru) |
| HU (1) | HUE051266T2 (ru) |
| IL (2) | IL246931B (ru) |
| LT (1) | LT3099302T (ru) |
| MX (3) | MX391127B (ru) |
| MY (1) | MY180020A (ru) |
| NZ (3) | NZ715903A (ru) |
| PE (1) | PE20161437A1 (ru) |
| PH (1) | PH12016501472B1 (ru) |
| PL (1) | PL3099302T3 (ru) |
| PT (1) | PT3099302T (ru) |
| RS (1) | RS60715B1 (ru) |
| SA (1) | SA516371578B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201606054SA (ru) |
| SI (1) | SI3099302T1 (ru) |
| SM (1) | SMT202000430T1 (ru) |
| TW (1) | TWI631108B (ru) |
| WO (1) | WO2015116755A2 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE064883T2 (hu) | 2011-04-22 | 2024-04-28 | Signal Pharm Llc | Szubsztituált diaminokarboxamid- és diaminokarbonitril-pirimidinek, azok készítményei és azokkal történõ kezelési eljárások |
| NZ715903A (en) * | 2014-01-30 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use |
| CN112451502B (zh) * | 2014-12-16 | 2023-10-27 | 西格诺药品有限公司 | 2-(叔丁基氨基)-4-((1r，3r，4r)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺的配制物 |
| EP3233808B1 (en) | 2014-12-16 | 2021-07-14 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Medical uses comprising methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin |
| EP3250557B1 (en) | 2015-01-29 | 2024-11-20 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
| ES2819374T3 (es) | 2015-07-24 | 2021-04-15 | Celgene Corp | Métodos de síntesis del hidrocloruro de (1R,2R,5R)-5-amino-2-metilciclohexanol e intermedios útiles en los mismos |
| CN111934089B (zh) | 2019-05-13 | 2021-10-26 | 华为技术有限公司 | 天线装置及移动终端 |
| CN113698408B (zh) * | 2020-05-22 | 2025-07-25 | 武汉朗来科技发展有限公司 | Jnk抑制剂、其药物组合物和用途 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090281072A1 (en) * | 2002-06-28 | 2009-11-12 | Astellas Pharm Inc. | Diaminopyrimidinecarboxamide Derivative |
| WO2009145856A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-12-03 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | 2, 6-diamino-pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors |
| WO2010129802A1 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of jak |
| US20120040968A1 (en) * | 2009-05-08 | 2012-02-16 | Waters Technologies Corporation | Diamino heterocyclic carboxamide compound |
| US20120053346A1 (en) * | 2010-08-31 | 2012-03-01 | Hubert Maehr | Pyrimidine Carboxamide Derivatives |
| WO2012145569A1 (en) * | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH549339A (de) | 1971-05-12 | 1974-05-31 | Ciba Geigy Ag | Herbizides mittel. |
| US5811428A (en) * | 1995-12-18 | 1998-09-22 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
| US5935966A (en) * | 1995-09-01 | 1999-08-10 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
| US5852028A (en) * | 1995-12-18 | 1998-12-22 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
| DE69839735D1 (de) | 1997-12-15 | 2008-08-28 | Astellas Pharma Inc | Pyrimidin-5-carboxamid-derivate |
| WO2000012485A1 (en) | 1998-08-29 | 2000-03-09 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds |
| DE60017898T2 (de) | 1999-06-09 | 2006-01-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Neuartige heterocyclische carboxamidderivate |
| AU5108000A (en) | 1999-06-10 | 2001-01-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof |
| US7129242B2 (en) * | 2000-12-06 | 2006-10-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
| US7429599B2 (en) * | 2000-12-06 | 2008-09-30 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK |
| US7122544B2 (en) * | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2003082855A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anti-inflammatory agent |
| JP2006514989A (ja) | 2002-07-29 | 2006-05-18 | ライジェル ファーマシューティカルズ | ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療および予防方法 |
| WO2004053071A2 (en) * | 2002-12-09 | 2004-06-24 | Judith Kelleher-Andersson | Method for discovering neurogenic agents |
| JPWO2004054617A1 (ja) | 2002-12-13 | 2006-04-20 | 協和醗酵工業株式会社 | 中枢疾患の予防および／または治療剤 |
| CA2514612A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta |
| SG145749A1 (en) | 2003-08-15 | 2008-09-29 | Novartis Ag | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
| BRPI0414736A (pt) | 2003-09-24 | 2006-11-21 | Wyeth Corp | 5-aril-pirimidinas como agentes anticáncer |
| JPWO2005095382A1 (ja) | 2004-03-30 | 2007-08-16 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| US7601714B2 (en) | 2004-07-08 | 2009-10-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta |
| US20080027034A1 (en) | 2004-09-10 | 2008-01-31 | Shah Tushar P | Ciclesonide and Syk Inhibitor Combination and Method of Use Thereof |
| WO2006027378A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Altana Pharma Ag | Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof |
| JP2006124387A (ja) | 2004-09-30 | 2006-05-18 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法 |
| RU2410379C2 (ru) | 2004-09-30 | 2011-01-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | 5-замещенные пиримидины, ингибирующие вич |
| WO2006091737A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Kemia, Inc. | Modulators of gsk-3 activity |
| PE20061067A1 (es) | 2005-03-10 | 2006-11-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de pirimidina |
| DE102005062742A1 (de) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| MX2009000769A (es) | 2006-07-21 | 2009-01-28 | Novartis Ag | Compuestos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidin-5-carboxamida como inhibidores de cinasas jak. |
| US20080139531A1 (en) | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Alcon Manufacturing Ltd. | Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair |
| UA97834C2 (ru) | 2007-04-18 | 2012-03-26 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные сульфониламида для лечения анормального роста клеток |
| EP2150545A1 (en) | 2007-04-27 | 2010-02-10 | AstraZeneca AB | N' - (phenyl) -n- (morpholin-4-yl-pyridin-2-yl) -pyrimidine-2, 4-diamine derivatives as ephb4 kinase inhibitors for the treatment of proliferative conditions |
| WO2009010789A2 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives 934 |
| WO2009012421A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors |
| KR101773313B1 (ko) | 2008-04-16 | 2017-08-31 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드 |
| BRPI0910668A2 (pt) | 2008-04-22 | 2019-09-24 | Portola Pharmaceutiacals Inc | inibidores de proteína quinases |
| BRPI0908637B8 (pt) | 2008-05-21 | 2021-05-25 | Ariad Pharma Inc | composto e composição farmacêutica do mesmo |
| PE20100087A1 (es) | 2008-06-25 | 2010-02-08 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa |
| MX382352B (es) | 2008-06-27 | 2025-03-13 | Celgene Car Llc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos. |
| US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| CA2735730A1 (en) | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Astellas Pharma Inc. | 2,4-diaminopyrimidine compound |
| WO2010032875A2 (en) | 2008-09-18 | 2010-03-25 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic carboxamide compounds |
| US20100137313A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-06-03 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic derivatives and methods of use thereof |
| KR101712085B1 (ko) | 2008-10-31 | 2017-03-03 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 인간 배아 줄기 세포의 췌장 내분비 계통으로의 분화 |
| WO2010080864A1 (en) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Array Biopharma Inc. | Piperidine-containing compounds and use thereof |
| CN102348707A (zh) * | 2009-01-13 | 2012-02-08 | 葛兰素集团有限公司 | 作为syk激酶抑制剂的嘧啶甲酰胺衍生物 |
| CA2749837C (en) | 2009-01-21 | 2017-07-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of n2-(3-pyridil or phenyl)-n4-(4-piperidyl)-2,4-pyrimidinediamine useful in the treatment of inflammatory, autoimmune or proliferative diseases |
| CA2764983A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Abbott Laboratories | 2- ( lh-pyrazol-4 -ylamino ) -pyrimidine as kinase inhibitors |
| JP2012197231A (ja) | 2009-08-06 | 2012-10-18 | Oncotherapy Science Ltd | Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体 |
| WO2011065800A2 (ko) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | 주식회사 오스코텍 | 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
| JP5802677B2 (ja) | 2009-12-01 | 2015-10-28 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用 |
| WO2012012619A1 (en) | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
| WO2012045010A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl) phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine |
| US20130244963A1 (en) | 2010-09-30 | 2013-09-19 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with 4-(3-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide |
| WO2013152198A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
| EP2928891B1 (en) * | 2012-12-04 | 2019-02-20 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
| EP2970275B1 (en) * | 2013-03-14 | 2018-05-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
| WO2015039613A1 (zh) * | 2013-09-18 | 2015-03-26 | 北京韩美药品有限公司 | 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物 |
| TW201609671A (zh) * | 2013-12-20 | 2016-03-16 | 標誌製藥公司 | 經取代之二胺基嘧啶基化合物、其組合物及使用其之治療方法 |
| NZ715903A (en) * | 2014-01-30 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use |
| CN112451502B (zh) * | 2014-12-16 | 2023-10-27 | 西格诺药品有限公司 | 2-(叔丁基氨基)-4-((1r，3r，4r)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺的配制物 |
| EP3250557B1 (en) * | 2015-01-29 | 2024-11-20 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
-
2014
- 2014-09-03 NZ NZ715903A patent/NZ715903A/en unknown
-
2015
- 2015-01-29 BR BR122020003206-5A patent/BR122020003206B1/pt active IP Right Grant
- 2015-01-29 MX MX2020003173A patent/MX391127B/es unknown
- 2015-01-29 KR KR1020167023497A patent/KR102505677B1/ko active Active
- 2015-01-29 RS RS20200970A patent/RS60715B1/sr unknown
- 2015-01-29 HU HUE15743503A patent/HUE051266T2/hu unknown
- 2015-01-29 ES ES15743503T patent/ES2811834T3/es active Active
- 2015-01-29 TW TW104103137A patent/TWI631108B/zh active
- 2015-01-29 SM SM20200430T patent/SMT202000430T1/it unknown
- 2015-01-29 CN CN202110386057.XA patent/CN113717109A/zh active Pending
- 2015-01-29 EA EA201691544A patent/EA031671B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-01-29 LT LTEP15743503.3T patent/LT3099302T/lt unknown
- 2015-01-29 EP EP15743503.3A patent/EP3099302B1/en active Active
- 2015-01-29 EP EP20178344.6A patent/EP3738954A1/en active Pending
- 2015-01-29 AU AU2015211036A patent/AU2015211036B2/en active Active
- 2015-01-29 CA CA2938187A patent/CA2938187C/en active Active
- 2015-01-29 CN CN201580016658.4A patent/CN106163523A/zh active Pending
- 2015-01-29 EA EA201792281A patent/EA036964B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-01-29 NZ NZ722412A patent/NZ722412A/en unknown
- 2015-01-29 PL PL15743503T patent/PL3099302T3/pl unknown
- 2015-01-29 SG SG11201606054SA patent/SG11201606054SA/en unknown
- 2015-01-29 JP JP2016549045A patent/JP2017504632A/ja active Pending
- 2015-01-29 SI SI201531322T patent/SI3099302T1/sl unknown
- 2015-01-29 PT PT157435033T patent/PT3099302T/pt unknown
- 2015-01-29 WO PCT/US2015/013412 patent/WO2015116755A2/en not_active Ceased
- 2015-01-29 US US14/608,314 patent/US9365524B2/en active Active
- 2015-01-29 DK DK15743503.3T patent/DK3099302T3/da active
- 2015-01-29 MX MX2016009989A patent/MX373804B/es active IP Right Grant
- 2015-01-29 HR HRP20201244TT patent/HRP20201244T1/hr unknown
- 2015-01-29 BR BR112016017776A patent/BR112016017776A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-01-29 MY MYPI2016702761A patent/MY180020A/en unknown
- 2015-01-29 PE PE2016001300A patent/PE20161437A1/es not_active Application Discontinuation
- 2015-01-29 CN CN202110386098.9A patent/CN113717110A/zh active Pending
- 2015-01-29 NZ NZ761068A patent/NZ761068A/en unknown
- 2015-01-29 CR CR20160346A patent/CR20160346A/es unknown
- 2015-01-29 KR KR1020227013115A patent/KR102760889B1/ko active Active
-
2016
- 2016-05-12 US US15/152,653 patent/US9814713B2/en active Active
- 2016-07-25 IL IL246931A patent/IL246931B/en active IP Right Grant
- 2016-07-26 PH PH12016501472A patent/PH12016501472B1/en unknown
- 2016-07-28 SA SA516371578A patent/SA516371578B1/ar unknown
- 2016-07-29 MX MX2019005715A patent/MX2019005715A/es unknown
- 2016-07-29 CL CL2016001927A patent/CL2016001927A1/es unknown
-
2017
- 2017-10-09 US US15/727,659 patent/US10226461B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-04 US US16/266,793 patent/US10517873B2/en active Active
- 2019-04-03 JP JP2019071044A patent/JP6742466B2/ja active Active
- 2019-11-11 US US16/679,592 patent/US11241430B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-26 AU AU2020202146A patent/AU2020202146B2/en active Active
- 2020-06-11 IL IL275305A patent/IL275305B/en unknown
- 2020-07-28 JP JP2020127493A patent/JP7317768B2/ja active Active
- 2020-08-12 CY CY20201100757T patent/CY1123267T1/el unknown
-
2021
- 2021-12-27 US US17/562,933 patent/US20220378785A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-06-26 US US18/754,494 patent/US20250000860A1/en active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090281072A1 (en) * | 2002-06-28 | 2009-11-12 | Astellas Pharm Inc. | Diaminopyrimidinecarboxamide Derivative |
| WO2009145856A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-12-03 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | 2, 6-diamino-pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors |
| WO2010129802A1 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of jak |
| US20120040968A1 (en) * | 2009-05-08 | 2012-02-16 | Waters Technologies Corporation | Diamino heterocyclic carboxamide compound |
| US20120053346A1 (en) * | 2010-08-31 | 2012-03-01 | Hubert Maehr | Pyrimidine Carboxamide Derivatives |
| WO2012145569A1 (en) * | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LIDDLE et al. Discovery of GSK143, a highly potent, selective and orally efficacious spleen tyrosine kinase inhibitor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21 (20) 6188-6194, 2011. [retrieved on 18 May 2015]. Retrieved from the Internet. <URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X11010286>. Abstract * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA036964B1 (ru) | Способ получения производных диаминопиримидина и их промежуточные соединения | |
| AU2018201896B2 (en) | Salts of an Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Inhibitor | |
| HK40041106A (en) | Method of preparation of substituted 2,4-diamino-pyrimidine-5-carboxamides | |
| HK1230961B (en) | Crystalline forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide | |
| NZ629885B (en) | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use | |
| HK1205430B (en) | Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |