[go: up one dir, main page]

EA028816B1 - Модуляторы р2х7 - Google Patents

Модуляторы р2х7 Download PDF

Info

Publication number
EA028816B1
EA028816B1 EA201591748A EA201591748A EA028816B1 EA 028816 B1 EA028816 B1 EA 028816B1 EA 201591748 A EA201591748 A EA 201591748A EA 201591748 A EA201591748 A EA 201591748A EA 028816 B1 EA028816 B1 EA 028816B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
methyl
trifluoromethyl
dihydro
methanone
Prior art date
Application number
EA201591748A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591748A1 (ru
Inventor
Вака Мануэль Хесус Алькасар
Бретт Д. Эллисон
Хил Хосе Игнасио Андрес
Криста К. Кровиан
Хитер Р. Коут
Анхелис Мери Де
Сяоху Дэн
Курт А. Дворак
Кристин Ф. Желен
Майкл А. Летавич
Джимми Т. Лиан
Неелакандха С. Мани
Джейсон К. Рех
Брэд М. Савалль
Акинола Сойод-Джонсон
Брис М. Стенн
Девин М. Свенсон
Джессика Л. Уолл
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201591748A1 publication Critical patent/EA201591748A1/ru
Publication of EA028816B1 publication Critical patent/EA028816B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формул (I), (Ia), (IIa) и (IIb):Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формул (I), (Ia), (IIa) и (IIb). Способы получения и использования соединений формул (I), (Ia), (IIa) и (IIb) также входят в объем настоящего изобретения.

Description

Изобретение относится к соединениям формул (I), (1а), (11а) и (ПЬ):
028816 Β1
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формул (I), (1а), (11а) и (11Ь). Способы получения и использования соединений формул (I), (1а), (11а) и (11Ь) также входят в объем настоящего изобретения.
028816
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет по заявке на патент США № 61/786260, поданной 14 марта 2013 г.
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим свойства модуляции Р2Х7, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, химическим способам получения этих соединений и их применениям при лечении заболеваний, связанных с активностью рецептора Р2Х7 у животных, в частности у людей.
Предпосылки создания изобретения
Рецептор Р2Х7 является лиганд-зависимым ионным каналом, который присутствует в различных типах клеток, в основном, тех, которые, как известно, вовлечены в воспалительный и/или иммунный процесс, в частности, в макрофагах и моноцитах на периферии и преимущественно в глиальных клетках (клетки микроглии и астроциты) ЦНС. (Эиап апб №агу, Оба 2006, 54, 738-746; Зкарег е! а1., РАЗЕВ 1. 2009, 24, 337-345; Зигргепап! апб ΝοΠ6, Аппи. Кеу. Рбукю1. 2009, 71, 333-359). Активация рецептора Р2Х7 внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом, приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов ΗΠ-1β и ИЛ-18 (Ми11ег, е! а1., 1. Кекрб. Кекр. Се11 Μο1. Βίο1. 2011, 44, 456-464), формированию гигантских клеток (макрофаги/клетки микроглии), дегрануляции (тучные клетки) и выделению Ь-селектина (лимфоциты) (Реггаб е! а1. 1. 1ттипо1. 2006, 176, 3877-3883; Зигргепап! апб ΝοΠίι. Аппи. Кеу. Рбукю1. 2009, 71, 333-359). Р2Х7 рецепторы также присутствуют в антигенпредставляющих клетках (кератиноцитах, ацинарных клетках слюнной железы (околоушных клетках)), гепатоцитах, эритроцитах, эритролейкозных клетках, моноцитах, фибробластах, клетках костного мозга, нейронах и почечных мезангиальных клетках.
Важность Р2Х7 для нервной системы становится ясна в первую очередь из экспериментов с использованием мышей, нокаутированных по Р2Х7. Эти мыши продемонстрировали роль Р2Х7 в развитии и поддержании боли, поскольку эти мыши были защищены от развития как вызванной вспомогательными добавками воспалительной боли, так и вызванной частичной перевязкой нерва невропатической боли (Сбеккеб е! а1., Раш, 2005, 114, 386-396). Дополнительно, мыши, нокаутированные по Р2Х7, также продемонстрировали клиническую картину, схожую с проявлением действия антидепрессантов, основываясь на результатах теста принудительного плавания со снижением подвижности и теста подвешивания за хвост (Βа88Ο е! а1., Вебау. Вгаш Кек. 2009, 198, 83-90.). Кроме того, путь Р2Х7 связан с высвобождением провоспалительного цитокина, ИЛ-1в, который был связан со снижением расстройств настроения у человека (ПаиФег, Iттиηο1. А11егду Сбп. ΝοΠίι Ат. 2009, 29, 247-264; Саритой апб Мб1ег, Рба^тасο1. Тбег. 2011, 130, 226-238). Кроме того, в мышиных моделях болезни Альцгеймера было замечено повышение количества Р2Х7 вокруг амилоидных бляшек, что указывает на роль этой мишени при подобной патологии (РагуаШепаш е! а1., 1. Βίο1. Сбет. 2003, 278, 13309-13317).
Ввиду клинической значимости Р2Х7 определение соединений, которые модулируют функцию рецептора Р2Х7, представляет собой перспективное направление в исследованиях при разработке новых лекарственных средств. Такие соединения приведены в данном описании.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение описывает общие и предпочтительные варианты осуществления изобретения, определяемые соответственно независимыми и зависимыми пунктами формулы изобретения, которые прилагаются к настоящему документу и включаются в него путем ссылки. Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I)
где К1 представляет собой:
(а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1 -С4-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; или
- 1 028816
(б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
в которой Кк независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-С3-апкипа, гидроксила, пергалогеналкила и алкокси;
Κι’ независимо выбран из Н или СгС3-алкила, при этом СгС3-алкил необязательно замещен и имеет от одного до трех галогеновых заместителей, заместитель ОН или один алкоксизаместитель; и
η является целым числом от 0 до 3;
X представляет собой N или СК2;
К2 представляет собой Н, пергалогеналкил или С1-С3-низший алкил;
К3 представляет собой Н, пергалогеналкил, С1-С4-алкил, алкалкокси, СН2К‘, -С(О)Ке или фенил, где указанный фенил может иметь от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси;
К1 представляет собой ОН, N0^, ^СгС3-алкил)2 или галоген;
Ке представляет собой ОН, ОС1-С3-алкил, ^СгС3-алкил)2 или N4^;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до четырех заместителей Кт, где Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, гидрокси, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; или
К8 независимо выбран из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I).
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (1а)
где К1 представляет собой:
(а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех заместителей, выбранных из галогена, С1-С4-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; или
(б) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
в которой Кк выбран из Н, галогена, С1-С3-алкила или алкокси;
К3 выбран из Н, С1-С3-алкила, необязательно замещенного галогеном, ОН или алкокси; а η является целым числом от 0 до 3;
X представляет собой N или СК2;
К2 представляет собой Н, пергалогеналкил или С1-С3-низший алкил;
К3 представляет собой Н, пергалогеналкил, С1-С4-алкил, алкокси, СН2К‘, -С(О)Ке или необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси;
- 2 028816
К1 представляет собой ОН, ОСгС3-алкил, ΝΟ3Η6, ^СгС3-алкил)2 или галоген;
К6 представляет собой ОН, ОСгС3-алкил, ЭДС1-С3-алкил)2, Ν^Η6;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до четырех заместителей Кт, в котором Кт выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; или
К8 выбран из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (1а).
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формул (11а) и (ПЪ):
где К3, К4 и К6 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до трех заместителей Кт, в котором Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила и пергалогеналкила;
К7 представляет собой:
(а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галоген и С1-С3-алкил; или
(б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
в которой Кк представляет собой галоген или С1-С3-алкил;
К представляет собой Н или С1-С3-алкил, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен и имеет один алкоксизаместитель; и
η является целым числом от 0 до 3;
и фармацевтически приемлемым солям соединений формул (11а) и (11Ъ).
Дальнейшие варианты осуществления предоставлены фармацевтически приемлемыми солями соединений формул (I), (1а), (11а) и (ПЪ), их фармацевтически приемлемыми пролекарствами из соединений формул (I), (1а), (11а) и (ПЪ), а также их фармацевтически активными метаболитами из соединений формул (I), (1а), (11а) и (ПЪ).
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I), (1а), (11а) и (ПЪ) представляют собой соединения, выбранные из описанных видов, или из тех, примеры которых приведены в подробном описании ниже.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения заболевания, расстройства или патологического состояния, опосредуемого активностью рецептора Р2Х7, в состав которых входит эффективное количество по меньшей мере одного из химических соединений, выбираемых из соединений формул (I), ^а), (Па) и (ПЪ), фармацевтически приемлемых солей соединений формул (I), ^а), (Па) и (ПЪ), фармацевтически приемлемых пролекарств из соединений формул (I), (Са), (Па) и (ПЪ), а также фармацевтически активных метаболитов формул (I), ^а), (Па) и (ПЪ).
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
В другом аспекте химические варианты осуществления настоящего изобретения могут быть использованы в качестве модуляторов рецептора Р2Х7. Таким образом, изобретение относится к способу модуляции активности рецептора Р2Х7, в том числе, когда такой рецептор у пациента, включающий применение воздействия на рецептор Р2Х7 эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формул (I), ^а), (Па) и (ПЪ), фармацевтически приемлемых солей соединений формул (I), ^а), (Па) и (ПЪ), фармацевтически приемлемых пролекарств из соединений формул (I), ^а), (Па) и (ПЪ), а также фармацевтически активных метаболитов соединений формул (I), ^а), (Па) и
- 3 028816
(ПЪ).
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения пациента, страдающего от или с диагностированным заболеванием, расстройством или патологическим состоянием, опосредуемым активностью рецептора Р2Х7, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формул (I), (1а), (11а) и (ПЪ), фармацевтически приемлемых солей соединений формул (I), (1а), (11а) и (ПЪ), фармацевтически приемлемых пролекарств из соединений формул (I), (1а), (11а) и (ПЪ), а также фармацевтически активных метаболитов соединений формул (I), (1а), (11а) и (ПЪ). Дополнительные варианты способов лечения изложены в подробном описании.
В другом аспекте способ содержит применение изотопно меченых соединений для изучения метаболизма (предпочтительно с использованием 14С), кинетики реакций (например, с использованием 2Н или 3Н), для способов детектирования или получения изображений [таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)], включая анализ распределения лекарства или субстрата по тканям, или при радиотерапии пациентов. Например, соединения, меченные 18Т или 11С, могут оказаться особенно предпочтительными для исследований способами ПЭТ или ОФЭКТ.
Целью настоящего изобретения является преодоление или смягчение по меньшей мере одного из недостатков стандартных и/или известных способов либо предоставление полезных альтернатив для последних.
Дополнительные варианты осуществления, характеристики и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и практического осуществления изобретения.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способы получения соединений формул (I), 0а), (Па) и (ПЪ), фармацевтически приемлемых солей соединений формул (I), 0а), (Па) и (ПЪ), фармацевтически приемлемых пролекарств из соединений формул (I), 0а), (Па) и (ПЪ), а также фармацевтически активных метаболитов формул (I), 0а), (Па) и (ПЪ).
Краткое описание фигур
Фиг. 1. Порошковая дифрактограмма (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона (примеры 158 и 344)
Фиг. 2. Порошковая дифрактограмма (8*)-(3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона (пример 228).
Подробное описание изобретения
Соединение формулы (I)
где К1 представляет собой:
(а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; или
(б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
в которой Кк независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-С3-алкила, гидроксил, алкокси и пергалогеналкила;
К независимо выбран из Н или С1-С3-алкила, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен и имеет от одного до трех галогеновых заместителей, заместитель ОН или один алкоксизаместитель; и
η является целым числом от 0 до 3;
X представляет собой N или СК2;
- 4 028816
К2 представляет собой Н, пергалогеналкил или С1-С3-низший алкил;
К3 представляет собой Н, пергалогеналкил, С1-С4-алкил, алкалкокси, СН2К'. -С(О)Ке или фенил, где указанный фенил может иметь от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси;
К1 представляет собой ОН, ЫС3Н6, Ы(С1-С3-алкил)2 или галоген;
Ке представляет собой ОН, ОС1-С3-алкил, Ы(С1-С3-алкил)2 или ЫС3Н6;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до четырех заместителей Кт, в котором Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, гидрокси, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; или
К8 независимо выбран из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I).
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (1а)
где К1 представляет собой:
(а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; и
(б) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
в которой Кк выбран из Н, галогена, С1-С3-алкила или алкокси;
К выбран из Н, С1-С3-алкила, где С1-С3-алкил необязательно замещен галогеном, ОН или алкокси; η является целым числом от 0 до 3;
X представляет собой N или СК2;
К2 представляет собой Н, пергалогеналкил или С1-С3-низший алкил;
К3 представляет собой Н, пергалогеналкил, С1-С4-алкил, алкокси, СН2К‘, -С(О)Ке или фенил; где фенил необязательно замещен и имеет от нуля до двух групп заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси;
К1 представляет собой ОН, ОС1-С3-алкил, Ν^^, ^С^С3-алкил)2 или галоген;
Ке представляет собой ОН, ОС1-С3-алкил, ^СгС3-алкил)2, ΝΑ3ΙΙ6;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до четырех заместителей Кт, в котором Кт выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; или
К8 выбран из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (1а).
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (1а), где К1 представляет собой необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех групп заместителей, выбранных из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила или пергалогеналкокси.
- 5 028816
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Та), где К1 представляет собой необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до трех групп заместителей, выбранных из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила или пергалогеналкокси.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (1а), где К1 представляет собой необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух групп заместителей, выбранных из галогена или пергалогеналкила.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (1а), где К1 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (1а), где К1 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы ^а), где К1 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы ^а), где К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение Ά/Ν.
У Ί
ΝΧ< к
формулы (I) или формулы ^а), где К1 представляет собой п ·
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы ^а), где К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы ^а), где К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение / N СН3
Η Ύ
формулы (I) или формулы ^а), где К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы ^а), где К представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы ^а), где К1 представляет собой
- 6 028816
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы (Та), где К1 представляет собой ·
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (1а), где X представляет собой N.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (1а), где X представляет собой СК2.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (1а), где X представляет собой СК2 и К2 представляет собой Н, пергалогеналкил или С1-С3-низший алкил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Ш), где X представляет собой СК2 и К2 представляет собой Н или С1-С3-низший алкил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где X представляет собой СК2 и К2 представляет собой Н.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К3 представляет собой фенил, необязательно замещенный следующими группами: галоген, С1-С3-алкил, алкокси, пергалогеналкил или пергалогеналкокси.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К3 представляет собой фенил, необязательно замещенный следующими группами: галоген, С1-С3-алкил, алкокси, пергалогеналкил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К3 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогенгруппой.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К3 представляет собой Н, пергалогеналкил или С1-С4-алкил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К3 представляет собой Н или С1-С4-алкил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К3 представляет собой Н.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К3 представляет собой С1-С4-алкил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К3 представляет собой С1-С3-алкил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К3 представляет собой С1-С2 алкил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К3 представляет собой СН3.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К4 и К5 представляют собой Н.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К4 и К5 представляют собой С1-С3-алкил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К4 представляет собой Н и К5 представляет собой С1-С3-алкил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К4 представляет собой С1-С3-алкил и К5 представляет собой Н.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К4 и К5 представляют собой СН3.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К4 представляет собой Н и К5 представляет собой СН3.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К4 представляет собой СН3 и К5 представляет собой Н.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К8 представляет собой необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех групп заместителей Кт, где Кт выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы Па), где К8 представляет собой необязательно замещенный фенил, имеющий от двух до четырех групп заместителей Кт, где Кт выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси.
- 7 028816
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Та), где К8 представляет собой фенил и Кт выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила и пергалогеналкила.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (1а), где К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой ортогалоген и Кт представляет собой мета-пергалогенакрил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (1а), где К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в ортоположении и Кт представляет собой СР3 в мета-положении.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (1а), где X представляет собой Ν, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт представляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы ^а), где X представляет собой Ν, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт пред-
ставляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы ^а), где X представляет собой Ν, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт пред-
ставляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы ^а), где X представляет собой Ν, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт пред-
ставляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы ^а), где X представляет собой СК2, К3 представляет собой СН3, К2, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт
АЛ
IX
представляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы ^а), где X представляет собой Ν, К3 и К4 представляют собой Н, К5 представляет собой СН3, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт предΛ.-Ν-,
ставляет собой СР3 в мета-положении, и К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы ^а), где X представляет собой Ν, К3 и К4 представляют собой Н, К5 представляет собой СН3, К8 представляет собой 4-пиридил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт Λ
представляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы ^а), где К1 представляет собой гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
- 8 028816
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Та), где К1 представляет собой гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (1а), где К1 представляет собой гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы (1а), где К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы (1а), где К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы (^), где К8 представляет собой фенил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы (^), где К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в ортоположении и Кт представляет собой СР3 в мета-положении.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы ^а), где К8 представляет собой необязательно замещенный пиридил, имеющий от нуля до четырех групп заместителей Кт, где Кт выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы ^а), где К8 представляет собой необязательно замещенный 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, имеющий от нуля до трех заместителей Кт, где Кт независимо выбран из группы, состоящей из галоген С1-С3-алкил, пергалогеналкила и пергалогеналкокси.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы ^а), где К8 представляет собой необязательно замещенный 4-пиридил, имеющий от нуля до трех заместителей Кт, где Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, пергалогеналкила и пергалогеналкокси.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Та), где X представляет собой N.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Та), где X представляет собой СК2 и К2 представляет собой Н.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы ^а), где К3 представляет собой СН3.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы ^а), где К4 и К5 представляют собой СН3.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Та), где К4 представляет собой Н и К5 представляет собой СН3.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы ^а), где К4 представляет собой СН3 и К5 представляет собой Н.
- 9 028816
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Ха), где X представляет собой Ν, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт пред-
ставляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы (1а), где X представляет собой Ν, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт пред-
ставляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы (1а), где X представляет собой Ν, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт представляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой ·
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы (1а), где X представляет собой Ν, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт пред-
ставляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы 0а), где X представляет собой СК2, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт предϊΡΧ
ставляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы 0а), где X представляет собой Ν, К3 и К5 представляют собой Н, К4 представляет собой СН3, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт пред-
ставляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение
формулы (I) или формулы 0а), где X представляет собой Ν, К3 и К5 представляют собой Н, К4 представляет собой СН3, К8 представляет собой 4-пиридил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт
представляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (На) или (НЬ):
где К3, К4 и К6 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до трех заместителей Кт, в котором Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила и пергалогеналкила;
К7 представляет собой:
(а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С1-С3-алкила; или
(б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
- 10 028816
в которой Кк представляет собой галоген или С1-С3-алкил;
К3 представляет собой Н или С1-С3-алкил, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен и имеет один алкоксизаместитель; и
η является целым числом от 0 до 3;
и фармацевтически приемлемым солям соединений формул (11а) и (11Ъ).
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К8 представляет собой необязательно замещенный фенил, имеющий от двух до четырех групп заместителей Кт, где Кт выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К8 представляет собой фенил и Кт выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила и пергалогеналкила.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой ортогалоген и Кт представляет собой мета-пергалогенакрил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт представляет собой СР3 в мета-положении.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К3 представляет собой Н и К4 представляет собой СН3.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К3 представляет собой СН3 и К4 представляет собой Н.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К7 представляет собой необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух групп заместителей, выбранных из галоген или С1-С3-алкил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К7 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул (11а) и (11Ъ), где
К 3, К4
и К6 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до трех
заместителей Кт, в котором Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила и пергалогеналкила;
К7 представляет собой:
(а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С1-С3-алкила; или
(б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
в которой Кк представляет собой галоген или С1-С3-алкил;
К представляет собой Н или С1-С3-алкил, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен и имеет
- 11 028816
один алкоксизаместитель; и
η является целым числом от 0 до 3;
и фармацевтически приемлемым солям соединений формул (Па) и (ПЪ).
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К8 представляет собой необязательно замещенный фенил, имеющий от двух до трех заместителей Кт, выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила и пергалогеналкила.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К8 представляет собой необязательно замещенный фенил, имеющий от двух до трех заместителей Кт, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и пергалогеналкила.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К8 представляет собой фенил, имеющий два заместителя Кт, где Кт представляет собой ортогалоген и Кт представляет собой мета-пергалогенакрил.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К8 представляет собой фенил, имеющий два заместителя Кт, где Кт представляет собой орто-С1 и Кт представляет собой мета-СР3.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К3 представляет собой Н и К4 представляет собой СН3.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К3 представляет собой СН3 и К4 представляет собой Н.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К7 представляет собой необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух групп заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С1-С3-алкила.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединения формул (11а) и (11Ъ), где К7 представляет собой гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
Дополнительно, осуществление настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из представленных в табл. 1.
Таблица 1
Выбранные соединения формул (I), (1а), (11а) или (11Ъ)
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-фенил-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5—
с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил) (1-(пиридин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(1-(1Н-пиразол-5-ил)- 6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(пиразин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-дифторфенил)-6,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(3-(пиридин-2-ил)-6,7- 12 028816
дигидро-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(3-(пиридин-2-ил)-б,7-дигидро-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(3-(пиразин-2-ил)-б,7дигидро-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4 метил-б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-фенил-б,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-фенил-б,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)
б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-этил-1-(пиразин-2-ил)б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-изопропил-1-(пиразин-2 ил)-б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)
б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4-метилб,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)
б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4-метилб,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(З-фторпиридин-2-ил)-4 метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)
4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-2ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
Этил 5-(2-хлор-З-(трифторметил)бензоил)-1-(пиридин-2 ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4карбоксилат;
- 13 028816
Этил 5-(2,3-дихлоробензоил)-1-(пиридин-2-ил)-4,5, 6, 7· тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат;
Этил 5-(2-хлор-З-(трифторметил)бензоил)-1-фенил-4,5, 6, Т тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат;
Этил 5-(2,3-дихлоробензоил)-1-фенил-4,5,б,7-тетрагидро· 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат;
Этил 5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1·
пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4карбоксилат;
Этил 5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-пиразин-2-ил·
4.5.6.7- тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат;
(5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил4,5, б, 7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)метанол;
1- (5-{ [2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)-Ν,Νдиме тилме тиламин;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-(фторметил)-1-(пиридин2-ил)- б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоновая
кислота;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-Ν,Ν-диметил1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-карбоксамид;
4- (азетидин-1-илкарбонил)-5-{[2-хлор-З(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
(5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил4,5, б, 7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)метил 2хлор-3-(трифторметил)бензоат;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(2-метил-1-фенил-б,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-фенил-2-(трифторметил)
6.7- дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
5- {[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4- 14 028816
(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
(К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(4 5 *)— 5 —{ [2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиридин-2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
(4Н*)-5-{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиридин-2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
(4 5 *)— 5 —{ [2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиридин-2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
(4К*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиридин-2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
(43*)-5-{ [2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиридин-2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
(4К*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4фторфенил)-4-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
(43*)-5-{ [2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4фторфенил)-4-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
5-{ [2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}—4,5,6,7тетрагидро-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-4,5дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-[(2,2-дифтор-1,З-бензодиоксол-4-ил)карбонил]-1-фенил4,5,6/7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-илкарбонил)-1-фенил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-[(2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)карбонил] 1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
- 15 028816
5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4,4-диметил·
1- фенил-4,5,б< 7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиразин-2· ил-4,5-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-этил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-метил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-фтор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-фенил-2(трифторметил)-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-[ (2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-фенил-2-(трифторметил)
4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-фтор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-(1Нпиразол-5-ил)-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(1Н-пиразол-5-ил)4.5.6.7- тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-фенил4.5.6.7- тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-фенил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиридин-2· ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5фторпиримидин-2-ил)-4,5,б,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиримидин·
2- ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
{[2-фтор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиримидин-2· ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7· тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-(ΙΗпиразол- 5 -ил ) -4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
5-{[2-фтор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиразин-2·
- 16 028816
ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5фторпиридин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-метил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-метил-1пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5— с]пиридин;
(4К*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(43*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-фенил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-фенил-1пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5— с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-фенил4,5, 6, 7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-метил-1пиримидин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-метил-1пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5— с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3фторпиридин-2-ил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
- 17 028816
5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4фторфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3фторпиридин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1(1Н-пиразол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1(1Н-пиразол-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5— с]пиридин;
(43*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(4К*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиразин-2· ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2· ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5- {[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиразин-2· ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
6- {[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-Зпиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-З-пиридин-2· ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-соль трифторуксусной кислоты;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(5фторпиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(5фторпиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин;
- 18 028816
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-З-пиридин-Зил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиразин-2ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиримидин2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(З-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-З-фенил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-метил-З-фенил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин и 6-[(2,3
дихлорфенил)карбонил]-2-метил-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин (1:1);
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-2-метил-3-фенил-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-метил-З-фенил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,З-дихлорпиридин-4-ил)карбонил]-З-фенил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4фторфенил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4фторфенил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-Зпиридин-З-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-метил-Зпиридин-З-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-(4-фторфенил)-1-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-2-метил-З-пиридин-З-ил- 19 028816
4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-2-метил-З-пиридин-З-ил4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-Зпиримидин-5-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-пиридин-4-ил-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-б-метил-1пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Я-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(2-хлор-4-фторфенил)(1-(пиридин-2-ил)-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
5-{ [2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-(5*)- 6-метил· 1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Я-[1,2,3]триазоло[4,5— с]пиридин;
5-{ [2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-(Я*)- б-метил·
1- пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Я-[1,2,3]триазоло[4,5— с]пиридин;
5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-б-метил-1-пиридин-2-ил4,5, б, 7-тетрагидро-1Я- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-[(2,З-дихлор-4-фторфенил)карбонил]-б-метил-1-пиридин2- ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Я- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3фторпиридин-2-ил)-б-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(2-метоксифенил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(2-метоксифенил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1- (2 - (2фторэтокси)фенил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5- 20 028816
с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[ 4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(4-хлор-2-фторфенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,З-дихлор-4-фторфенил)(1-(пиридин-2-ил)-б,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2-ил)б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(3,4-дифтор-2-метилфенил) (1-(пиридин-2-ил)- б,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло-[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(ΙΗпиразол- 5 -ил ) - б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(5*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(ΙΗпиразол- 5 -ил ) - б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(б-фторпиридин-2-ил)б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-метоксипиридин-2ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(б-фторпиридин-2-ил)-4 метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2-ил)-4 метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(2,З-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-б,7- 21 028816
дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,З-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2,З-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(3*)-(2,З-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(К*)-(2,З-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(3*)-(2,З-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-метоксипиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(б-фторпиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(б-фторпиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(4-фторпиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(4-фторпиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-метоксипиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(4-метоксипиридин· 2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин- 22 028816
5 (4Н)-ил)метанон;
(5*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-метоксипиридин· 2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(5-фторпиримидин-2-ил)
4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(б-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
(3*)-(4-хлор-2-фторфенил) (1-(5-фторпиримидин-2-ил)-бметил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(3)-(4-хлор-2-фторфенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(5*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2· ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4-метилб,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил) (1-(З-фторпиридин-2-ил)- б-метил-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-фторэтил)-ΙΗпиразол- 3 -ил ) -4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1-метил-ΙΗпиразол- 3 -ил ) - б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин- 23 028816
5 (4Н)-ил)метанон;
(5*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(6Н*)-5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(З-фторпиридин-2ил)- б-метил-4,5,б< 7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(65*)-5- [ (2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(З-фторпиридин-2ил)-6-метил-4,5,6< 7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(6Н*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3фторпиридин-2-ил)-б-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин;
( 65*)-5-{ [2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3фторпиридин-2-ил)-б-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1-метил1Н-пиразол-3-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(5*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1-метил1Н-пиразол-3-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*) —(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-фторэтил)1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(5*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-фторэтил)1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(4-фторпиридин-2-ил)-6метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(2,3-дихлорфенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил) 4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
- 24 028816
(2-хлор-3-(трифторметил)фенил) (1-(4-фторпиридин-2-ил)- б· метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[ 4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-(пиримидин-5ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(3*)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(1-(4,б-диметилпиримидин-2-ил)-4-метил·
6.7- дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(б-метилпиразин-2-ил)-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1- (4,6диметилпиримидин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4,6диметилпиримидин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1- (5фторпиримидин-2-ил)-б-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (2-этил-4-метил-1-фенил6.7- дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(И*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-б-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(З-метил-2(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон;
(К*)-(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-б,7-дигидро-1Н- 25 028816
[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н)-ил) (2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-3· ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(К*)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин· 2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-б,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин· 2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин· 2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(6Н*)-5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(4-фторпиридин-2· ил)- б-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(63*)-5-[ (2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(4-фторпиридин-2· ил)- 6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(3*)-(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н)-ил) (2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
(6Н*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин;
( 63*)-5-{ [2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н- 26 028816
[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(6К*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
( 63*)-5-{ [2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(6К*)-5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин2-ил)- 6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
( 63*)-5- [ (2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин2-ил)- 6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-5-{[2-метил-З(трифторметил)фенил]карбонил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(6К*)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-5-{[2-метил-З(трифторметил)фенил]карбонил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(63*)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-5-{[2-метил-З(трифторметил)фенил]карбонил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-6-метил-1пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-3ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(6К*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-6метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(63*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-6метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н- 27 028816
[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-[(2,З-дихлор-4-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин· 2-ил)- б-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(6К*)-5-[(2,З-дихлор-4-фторфенил)карбонил]-1-(5фторпиримидин-2-ил)-б-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(63*)-5-[(2,З-дихлор-4-фторфенил)карбонил]-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-[(2,4-дихлор-З-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин· 2-ил)- 6-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(6К*)-5-[(2,4-дихлор-З-фторфенил)карбонил]-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
( 63*)-5- [ (2,4-дихлор-З-фторфенил)карбонил]-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(6К)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-З(трифторметил)фенил]карбонил}- 6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
( 63)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-{ [2-фтор-З(трифторметил)фенил]карбонил}- 6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(6К*)-5-{ [2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}- 6метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
( 63*)-5-{ [2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(К*) -(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиримидин2-ил)-7-метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиримидин- 28 028816
2-ил)-7-метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-б,7 дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3* ) -(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5фторпиримидин-2-ил)-б-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1- (5фторпиримидин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиримидин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(1-(4,б-диметилпиридин-2-ил)-4-метил6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(3*)-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин2-ил)-б-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(б-метилпиридин-2-ил)-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4Л*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)((4К)-4-метил-1-(6метил-1,б-дигидропиримидин-2-ил)-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4Л)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4метилпиримидин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-5ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
- 29 028816
(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4,7диметил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(3*) -(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(5метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4,б-диметил-1-фенил-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4,7-диметил-1-фенил-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(1-(4-фторфенил)-4,б-диметил-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4,6диметил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(7-метил-1-фенил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(7-метил-1-фенил-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-7-метилб,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(1-(4-фторфенил)-7-метил-б,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1- (1- (2метоксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1- (1- (2метоксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(оксазол-2-ил)
б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
- 30 028816
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиразин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4метилпиримидин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4,6-диметилпиримидин2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(З-этилпиридин-2-ил)-4· метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-(5метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-4-фторфенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7· дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,4-дихлорфенил) (1-(пиримидин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(З-этоксипиридин-2-ил)
4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(3метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(З-метоксипиридин-2ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2, З-дихлор-4-фторфенил) (1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил·
6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4· метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-З(трифторметил)фенил)метанон;
- 31 028816
(2-фторфенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-б,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-(трет-бутил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил6.7- дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1,5-диметил-З-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(5-метил-З-(1Н-пиразол-5ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,4-дихлорфенил)(5-метил-З-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4метилпиримидин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*) -(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1(пиримидин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1(пиримидин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-хлор-2-фторфенил)(1-(пиразин-2-ил)-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)
6.7- дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) —
ил)метанон;
(4-хлор-2-фторфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-хлор-2-фторфенил)(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-метил-З-(трифторметил)фенил)(1-(пиразин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,4-дихлорфенил) (1-(пиразин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3- 32 028816
(трифторметил)фенил)метанон;
(2,4-дихлорфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро· 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-хлор-2-фторфенил)(1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н·
[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-метил-З-(трифторметил)фенил)(1-(пиримидин-2-ил)-6,7·
дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н)-ил) (2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
(2,4-дихлорфенил)(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) ( (4Н,6Н)-1-(4-фторфенил)
4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) ( (43, 63)-1-(4-фторфенил)
4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
2-хлор-З-(трифторметил)фенил)((43,6Н)-1-(4-фторфенил)4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) ( (4Н,63)-1-(4-фторфенил)
4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-фенил-6,7· дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-3-фенил-6,7дигидро-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-фенил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(3метилпиридин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(3метилпиридин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 —
- 33 028816
с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-(3пропоксипиридин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-этилпиримидин2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(1-(З-этилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметил)фенил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) ((4Н,6Н)-4,6-диметил-1(1Н-пиразол-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) ((43,6К)-4,б-диметил-1(1Н-пиразол-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4,6-диметил-1-(1Н-пиразол·
5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-(4метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(4,6-диметилпиридин-2ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-(5метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-(6метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (3-(5-фторпиримидин-2-ил) 7-метил-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5-дигидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(3)-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)- б-метил-6,7-дигидро-1Н- 34 028816
[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметил)фенил)метанон;
(К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил) (1- (5-фтор-4метилпиримидин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил) (1- (5-фтор-4метилпиримидин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(З-фтор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2· ил)- 6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (7-метил-З-(трифторметил) 4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)((43,6Н)-4,6-диметил-1(1Н-пиразол-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)((4Н,63)-4,6-диметил-1(1Н-пиразол-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил) (1-(5-фторпиримидин-2-ил)
6-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(1-(5-фторпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-З-(трифторметил)фенил)метанон;
(2,4-дихлорфенил) (1-(5-фторпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н· имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(3-этоксипиридин2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(3-этоксипиридин2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин- 35 028816
5 (4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1- (1- (2гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) ((43,63)-4,6-диметил-1(1Н-пиразол-5-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) ((4К,6К)-4,6-диметил-1(1Н-пиразол-5-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(5-фторпиридин-2-ил)-4 метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанон;
(2-хлор-4-фторфенил)(З-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,6-дихлорфенил)(З-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-6-фторфенил)(З-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(3-(4-фторфенил)-2-метил-4,5-дигидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (2-метил-З-(пиридин-4-ил) 4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(2-метил-З-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(2-метил-З-(пиримидин-5-ил)-4,5дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(3-(пиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(2-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил) (2-этил-1-фенил-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*) -(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1- 36 028816
(пиримидин-5-ил) -6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1(пиримидин-5-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(3-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)(1-(5фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(4-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)(1-(5фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(З-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)(4-метил-1(пиразин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(4-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)(4-метил-1(пиразин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1(пиразин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон; и
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон
(К*)-(6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
(5*)-(6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)- 6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
(К*)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(ΙΗпиразол- 5 -ил ) - 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин- 37 028816
5 (4Н)-ил)метанон;
(5* ) - (2-фтор-З- (трифторметил) фенил) ( б-метил-1- (1 ίίпира зол-5-ил) - б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(б-метил-1-(ΙΗпиразол- 5 -ил ) - б, 7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(5*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(б-метил-1-(ΙΗпира зол- 5 -ил ) - б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин·
2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил) (1- (5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4· метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*) -(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4· метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4· метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4·
- 38 028816
метилпиридин-2-ил)-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-хлор-5-(трифторметил)фенил) (1-(5-фтор-4-метилпиридин· 2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(З-хлор-5-(трифторметил)фенил) (1- (5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(5-фтор-4-метилпиридин· 2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(4-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(4-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1- (5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
- 39 028816
(3*) - (3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметокси)фенил)(4-метил-1-(4метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметокси)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметокси)фенил)метанон;
(К*)-(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметокси)фенил)метанон;
(3*)-(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметокси)фенил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин· 2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н- 40 028816
[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(1-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2,3—
дихлорфенил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиридин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиридин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*) -(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиридин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-хлор-2-метилфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(К*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)
6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(3*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)
6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(К*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5( 4 Н) — ил)метанон;
(3*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5( 4 Н) — ил)метанон;
(1-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-хлор-3(трифторметил)фенил)метанон;
(К*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)
6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(3*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)
- 41 028816
б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(6метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(2метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(2метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(2метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(2метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(6метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол·
3-ил)- б-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол· 3-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол· 5-ил)- б-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
- 42 028816
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол· 5-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)- 6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(З-фтор-2(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон;
(3)-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(З-фтор-2(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон;
(3)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(1-этил-1Нпиразол-3-ил)- 6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(1-этил-1Нпиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3) - (2-хлор-З- (трифторметил) фенил) (1- (1-изопропил-1 ίίпиразол-3-ил) - 6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3) - (2-хлор-З- (трифторметил) фенил) (1- (1-изопропил-1 ίίпиразол-3-ил) -4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3) - (2-фтор-З- (трифторметил) фенил) (1- (1-изопропил-1 ίίпиразол-3-ил) - 6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3) - (2-фтор-З- (трифторметил) фенил) (1- (1-изопропил-1 ίίпиразол-3-ил) -4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1- (1изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1- (1изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1- (1изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н- 43 028816
[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1- (1изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(б-метил-1-(тиопен-3ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(тиопен-3ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(3*)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(б-метил-1(1Н-пиразол-3-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1(1Н-пиразол-3-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(б-метил-1(1Н-пиразол-3-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1(1Н-пиразол-3-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)- б-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-гидрокси-3(трифторметил)фенил)метанон;
(3)-(2-фтор-З-(трифторметокси)фенил)(1-(5-фторпиримидин· 2-ил)- б-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5гидроксипиримидин-2-ил)-б-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1-(5гидроксипиримидин-2-ил)-б-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиридин-2-ил)-7·
- 44 028816
метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(7-метил-З-(пиримидин-2-ил)-4,5дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(7-метил-З-(пиридин-2-ил)4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(7-метил-З-(пиразин-2-ил)-4,5-дигидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(3-(4-фторфенил)-7-метил4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(3-(4-фторфенил)-7-метил-4,5-дигидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(7-метил-З-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)4.5- дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(7-метил-З-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)ил)метанон; и
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(7-метил-З-(пиразин-2-ил)4.5- дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)-ил)метанон.
Дополнительно, осуществление настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, представленной в табл. 1А.
Таблица 1А
Выбранные соединения формул (I), (1а), (11а) или (11Ъ)
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-фенил-б,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил) (1-фенил-б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил) (1-(пиридин-2-ил)- б,7-дигидро-ΙΗимидазо [4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(1-(1Н-пиразол-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(пиразин-2-ил)-6,7- 45 028816
дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(3,5-дифторфенил)-6,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (3-(пиридин-2-ил)-6,7дигидро-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(3-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (3-(пиразин-2-ил)-6,7дигидро-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(5-фторпиридин-2-ил)-4
метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон; (2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-фенил-6,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-фенил-6,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-(пиразин-2-ил)
6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (4-этил-1-(пиразин-2-ил)6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (4-изопропил-1-(пиразин-2
ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-(пиридин-2-ил)
6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(4-фторфенил)-4-метил6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-(пиридин-2-ил)
6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил) (1-(4-фторфенил)-4-метил6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(З-фторпиридин-2-ил)-4
метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон; (2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(5-фторпиримидин-2-ил)
4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-(пиримидин-2- 46 028816
ил)-б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
Этил 5-(2-хлор-З-(трифторметил)бензоил)-1-(пиридин-2· ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4карбоксилат;
Этил 5-(2,3-дихлоробензоил)-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7· тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат;
Этил 5-(2-хлор-З-(трифторметил)бензоил)-1-фенил-4,5,6,7· тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат;
Этил 5-(2,3-дихлоробензоил)-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро· 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат;
Этил 5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1·
пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4карбоксилат;
Этил 5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-пиразин-2-ил·
4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат;
(5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил4,5, 6, 7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)метанол;
1-(5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)-Ν,Νдиме тилме тиламин;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-(фторметил)-1-(пиридин2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиридин-2ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоновая
кислота;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-Ν,Ν-диметил1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-карбоксамид;
4-(азетидин-1-илкарбонил)-5-{[2-хлор-З(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
(5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил4,5, б, 7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)метил 2·
хлор-3-(трифторметил)бензоат;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(2-метил-1-фенил-б,7- 47 028816
дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-фенил-2-(трифторметил)
6.7- дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4(трифторметил)-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(43*)-5-{[2-фтор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиридин-2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
(4Н*)-5-{[2-фтор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиридин-2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
(43*)-5-{[2-фтор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиридин-2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
(4К*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиридин-2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
(43*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиридин-2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5— с]пиридин;
(4К*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4фторфенил)-4-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
(43*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4фторфенил)-4-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4,5,6,7тетрагидро-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-4,5дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-[ (2,2-дифтор-1,З-бензодиоксол-4-ил)карбонил]-1-фенил4.5.6.7- тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
- 48 028816
5-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-илкарбонил)-1-фенил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-[(2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)карбонил] 1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4,4-диметил1- фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиразин-2ил-4,5-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-этил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-метил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-фтор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-фенил-2(трифторметил)-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-фенил-2-(трифторметил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-фтор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-(ΙΗпиразол- 5 -ил ) -4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5- [ (2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(1Н-пиразол-5-ил)4.5.6.7- тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-фенил4.5.6.7- тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5- [ (2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-фенил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиридин-2ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5фторпиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиримидин2- ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
{[2-фтор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиримидин-2ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5- [ (2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
- 49 028816
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-(1Нпиразол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5— с]пиридин;
5-{[2-фтор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиразин-2ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-пиразин-2-ил-4,5,б,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5фторпиридин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-метил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-метил-1пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(4К*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(43*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-фенил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-фенил-1пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-фенил4,5, 6, 7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-метил-1пиримидин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-метил-1пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5- 50 028816
с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3фторпиридин-2-ил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4фторфенил)-4-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3фторпиридин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-метил-1(1Н-пиразол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-метил-1(1Н-пиразол-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(43*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(4К*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-4метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиразин-2· ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиридин-2· ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5- {[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-пиразин-2· ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
6- {[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-Зпиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-З-пиридин-2· ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-соль трифторуксусной кислоты;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(5фторпиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4- 51 028816
с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(5фторпиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-З-пиридин-Зил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиразин-2ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиримидин2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(З-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-З-фенил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-метил-3-фенил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин и 6-[(2,3
дихлорфенил)карбонил]-2-метил-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин (1:1);
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-2-метил-3-фенил-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-метил-3-фенил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,З-дихлорпиридин-4-ил)карбонил]-З-фенил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4фторфенил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4фторфенил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-Зпиридин-З-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-метил-Зпиридин-З-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-(4-фторфенил)-1-метил- 52 028816
4.5.6.7- тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-2-метил-З-пиридин-З-ил4.5.6.7- тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-2-метил-З-пиридин-З-ил4.5.6.7- тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-Зпиримидин-5-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-пиридин-4-ил-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Я- [1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(2-хлор-4-фторфенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
5-{ [2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-(5*)- 6-метил· 1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Я- [1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-(Я*)-6-метил·
1- пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Я- [1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин;
5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-6-метил-1-пиридин-2-ил4.5.6.7- тетрагидро-1Я- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-[ (2,З-дихлор-4-фторфенил)карбонил]- 6-метил-1-пиридин2- ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Я- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(2-метоксифенил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
- 53 028816
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(2-метоксифенил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1- (2 - (2фторэтокси)фенил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(4-хлор-2-фторфенил)(1-(пиридин-2-ил)-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,З-дихлор-4-фторфенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2-ил)6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(3,4-дифтор-2-метилфенил) (1-(пиридин-2-ил)- б,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло-[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1Нпиразол-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(5*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1Нпиразол-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(б-фторпиридин-2-ил)6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-метоксипиридин-2ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(б-фторпиридин-2-ил)-4 метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
- 54 028816
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2-ил)-4
метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) —
ил)метанон;
(2,З-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,З-дихлор-4-фторфенил) (4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6, 7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2,З-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(3*)-(2,З-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(К*)-(2,З-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(3*)-(2,З-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-метоксипиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(6-фторпиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(6-фторпиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-метоксипиридин-2- 55 028816
ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-метоксипиридин 2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-метоксипиридин 2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)
4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
(3*)-(4-хлор-2-фторфенил) (1-(5-фторпиримидин-2-ил)- 6метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(3)-(4-хлор-2-фторфенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(5*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2 ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил) (1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4-метил6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил) (1-(З-фторпиридин-2-ил)-6-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-фторэтил)-1Н- 56 028816
пиразол-3-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5— с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1-метил-ΙΗпиразол- 3 -ил ) - б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5фторпиримидин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(6К*)-5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(З-фторпиридин-2· ил)- б-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин;
(63*)-5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(З-фторпиридин-2· ил)- 6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин;
(6Н*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин;
(63*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1-метил· 1Н-пиразол-3-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1-метил· 1Н-пиразол-3-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)—(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-фторэтил)1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(1- (2-фторэтил)1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(4-фторпиридин-2-ил)-6· метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(2,3-дихлорфенил) (1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-б,7
- 57 028816
дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил) (1-(5-фторпиримидин-2-ил) 4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[ 4,5-с]пиридин-5(4Н) ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(4-фторпиридин-2-ил)- б· метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[ 4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-5ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[ 4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(3*)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[ 4,5-с]пиридин5 (4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(1-(4,б-диметилпиримидин-2-ил)-4-метил·
6.7- дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)—
ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(б-метилпиразин-2-ил)-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4,6диметилпиримидин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4,6диметилпиримидин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5фторпиримидин-2-ил)-б-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(2-этил-4-метил-1-фенил6.7- дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
- 58 028816
(3*) - (1-(5-фторпиримидин-2-ил) - б-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(З-метил-2(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон;
(К*)-(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-б, 7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(б-метил-1-(1Н-пиразол-3· ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(К*)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин· 2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-б,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-б,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*) -(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин· 2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин· 2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(6К*)-5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(4-фторпиридин-2· ил)- б-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
( 63*)-5- [ (2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(4-фторпиридин-2· ил)- б-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(3*)-(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
(6К*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4фторпиридин-2-ил)-б-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин;
( 63*)-5-{ [2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4- 59 028816
фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(6К*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(63*)-5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(6К*)-5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин2-ил)- 6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(63*)-5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин2-ил)- 6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
1-(5-фторпиримидин-2-ил)- 6-метил-5-{ [2-метил-3(трифторметил)фенил]карбонил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(6К*)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-5-{[2-метил-З(трифторметил)фенил]карбонил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(63*)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-5-{[2-метил-З(трифторметил)фенил]карбонил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-6-метил-1пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-3ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(6К*)-5-{ [2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}- 6- 60 028816
метил-1-пиразин-2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(63*)-5-{ [2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}- 6метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-[(2,З-дихлор-4-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин· 2-ил)- 6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин;
(6Н*)-5-[(2,З-дихлор-4-фторфенил)карбонил]-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
( 63*)-5-[ (2,З-дихлор-4-фторфенил)карбонил]-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
5-[(2,4-дихлор-З-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин· 2-ил)- 6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
(6Н*)-5-[(2,4-дихлор-З-фторфенил)карбонил]-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
( 63*)-5-[ (2,4-дихлор-З-фторфенил)карбонил]-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(6Н)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-З(трифторметил)фенил]карбонил}- б-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
( 63)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-{ [2-фтор-З(трифторметил)фенил]карбонил}- 6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
(6Н*)-5-{ [2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}- 6метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
( 63*)-5-{ [2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-6метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
- 61 028816
(Η* ) -(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (3-(5-фторпиримидин2-ил)-7-метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиримидин2-ил)-7-метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7 дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1- (5фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1- (5-фтор-4метилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(1-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-метил6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(3*)-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин2-ил)- 6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4Л*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)((4Н)-4-метил-1-(6метил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4Л)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4- 62 028816
метилпиримидин-2-ил) - б,7-дигидро-1Η-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-5ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил) (4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4,7диметил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(5*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(5метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4,6-диметил-1-фенил-6,7· дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4,7-диметил-1-фенил-6,7· дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил) (1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4,6диметил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил) (7-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(7-метил-1-фенил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-7-метил·
6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил) (1-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1- (1- (2метоксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(5*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1- (1- (2метоксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н- 63 028816
[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-(оксазол-2-ил)
6.7- дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) —
ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиразин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4метилпиримидин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4,б-диметилпиримидин2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(З-этилпиридин-2-ил)-4· метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(5метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-4-фторфенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-б,Т дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,4-дихлорфенил) (1-(пиримидин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1-(З-этоксипиридин-2-ил)
4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(3метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(З-метоксипиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2,З-дихлор-4-фторфенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил·
6.7- дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4·
- 64 028816
метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-З(трифторметил)фенил)метанон;
(2-фторфенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-(трет-бутил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил6.7- дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1,5-диметил-З-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридинб(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (5-метил-З-(1Н-пиразол-5ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,4-дихлорфенил)(5-метил-З-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-(4метилпиримидин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*) -(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1(пиримидин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1(пиримидин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-хлор-2-фторфенил)(1-(пиразин-2-ил)-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил) (4-метил-1-(пиразин-2-ил)
6.7- дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) —
ил)метанон;
(4-хлор-2-фторфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-хлор-2-фторфенил)(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-метил-З-(трифторметил)фенил)(1-(пиразин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
- 65 028816
(2,4-дихлорфенил) (1-(пиразин-2-ил) - 6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
(2,4-дихлорфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-б,7-дигидро· 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-хлор-2-фторфенил)(1-(пиримидин-2-ил)-б,7-дигидро-1Н·
[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-метил-З-(трифторметил)фенил)(1-(пиримидин-2-ил)-6,7·
дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
(2,4-дихлорфенил)(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) ( (4Н,6Н)-1-(4-фторфенил)
4.6- диметил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) ( (43, 63)-1-(4-фторфенил)
4.6- диметил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
2-хлор-З-(трифторметил)фенил)((43,6Н)-1-(4-фторфенил)4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) ( (4Н,63)-1-(4-фторфенил)
4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-фенил-6,7· дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-3-фенил-6,7дигидро-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-фенил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(3- 66 028816
метилпиридин-2-ил) - 6,7-дигидро-1Η-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(3метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(3пропоксипиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4-этилпиримидин2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(1-(З-этилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметил)фенил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)((4К,6К)-4,6-диметил-1(1Н-пиразол-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)((43,6К)-4,6-диметил-1(1Н-пиразол-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4,6-диметил-1-(1Н-пиразол·
5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(4,6-диметилпиридин-2ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(5метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
- 67 028816
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (3-(5-фторпиримидин-2-ил) 7-метил-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5-дигидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)-ил)метанон;
(3)-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-б-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметил)фенил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиримидин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиримидин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(З-фтор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2· ил)-б-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (7-метил-З-(трифторметил) 4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)((43,6К)-4,б-диметил-1(1Н-пиразол-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)((4К,63)-4,6-диметил-1(1Н-пиразол-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил) (1-(5-фторпиримидин-2-ил)
б-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(1-(5-фторпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-З-(трифторметил)фенил)метанон;
(2,4-дихлорфенил) (1-(5-фторпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н· имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(3-этоксипиридин- 68 028816
2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(3-этоксипиридин2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1- (1- (2гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)((43,63)-4,б-диметил-1(1Н-пиразол-5-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)((4Н,6Н)-4,б-диметил-1(1Н-пиразол-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4 метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанон;
(2-хлор-4-фторфенил)(З-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,6-дихлорфенил)(З-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-6-фторфенил)(З-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(3-(4-фторфенил)-2-метил-4,5-дигидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(2-метил-З-(пиридин-4-ил) 4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(2-метил-З-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(2-метил-З-(пиримидин-5-ил)-4,5дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(3-(пиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(2-метил-1-фенил-б,7-дигидро-1Н- 69 028816
имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил) (2-этил-1-фенил-б,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*) -(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1(пиримидин-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1(пиримидин-5-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-б,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(3-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил) (1- (5фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(4-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил) (1- (5фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(З-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)(4-метил-1(пиразин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(4-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)(4-метил-1(пиразин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1(пиразин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон; и
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон
- 70 028816
Дополнительно, осуществление настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, представленной в табл. 1В.
Таблица 1В
Выбранные соединения формул (I), (1а), (11а) или (11Ъ)
(Я*)-(6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[ 4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
(5* ) - (6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)- 6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
(Я*) -(2-фтор-З-(трифторметил)фенил) (6-метил-1-(1Нпиразол-5-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(5* ) - (2-фтор-З- (трифторметил) фенил) ( 6-метил-1- (1 ίίпиразол-5-ил) - 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(Я*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Нпиразол-5-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(5* ) - (2-хлор-З- (трифторметил) фенил) ( 6-метил-1- (1 ίίпиразол-5-ил) - 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4метилпиридин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4метилпиридин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
- 71 028816
(3* ) -(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (4-метил-1-(4· метилпиридин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4метилпиридин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4· метилпиридин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*) -(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4· метилпиридин-2-ил)- 6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин· 2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(З-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин· 2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(4-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(4-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н- 72 028816
[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4 метилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4 метилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4 метилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметокси)фенил)(4-метил-1-(4метилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметокси)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметокси)фенил)метанон;
(К*)-(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметокси)фенил)метанон;
(3*)-(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметокси)фенил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(б(трифторметил)пиридин-2-ил)-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(б- 73 028816
(трифторметил)пиридин-2-ил)-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин· 2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (1- (5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(1-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2,3—
дихлорфенил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(бметилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(К*)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(бметилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(бметилпиридин-2-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-хлор-2-метилфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(К*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(б-метилпиридин-2-ил)б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(3*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(б-метилпиридин-2-ил)б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(К*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
- 74 028816
(3*) - (2,3-дихлорфенил) (4-метил-1-(4-метилпиримидин-2ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(1-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил) (2-хлор-3(трифторметил)фенил)метанон;
(К*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)
6.7- дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н) — ил)метанон;
(3*)- (2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)
6.7- дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(6метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(2метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(2метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(2метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(2метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(6метилпиримидин-4-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5- 75 028816
с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол· 3-ил)- 6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[ 4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол· 3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол·
5-ил)- 6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол· 5-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)- 6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(З-фтор-2(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон;
(3)-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(З-фтор-2(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон;
(3)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(1-этил-1Нпиразол-3-ил)- 6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(1-этил-1Нпиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-изопропил-ΙΗпиразол- 3 -ил ) - 6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-изопропил-ΙΗпиразол- 3 -ил ) -4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-изопропил-ΙΗпиразол- 3 -ил ) - 6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)(1-(1-изопропил-1Н- 76 028816
пиразол-3-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5— с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1- (1изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-б-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1- (1изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1- (1изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-б-метил-б,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил) (1- (1изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(б-метил-1-(тиопен-3 ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(3)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(тиопен-3 ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4 Н) — ил)метанон;
(3*)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(б-метил-1(1Н-пиразол-3-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1(1Н-пиразол-3-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(б-метил-1(1Н-пиразол-3-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3*)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1(1Н-пиразол-3-ил)- б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5 — с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(3)-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-б-метил-б,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-гидрокси-3(трифторметил)фенил)метанон;
- 77 028816
(5)-(2-фтор-З-(трифторметокси)фенил)(1-(5-фторпиримидин2-ил)-б-метил-б,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
(5)-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил) (1- (5гидроксипиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(5)-(З-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5гидроксипиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (3-(5-фторпиридин-2-ил)-7 метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил) (7-метил-З-(пиримидин-2-ил)-4,5дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (7-метил-З-(пиридин-2-ил)
4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(7-метил-З-(пиразин-2-ил)-4,5-дигидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(3-(4-фторфенил)-7-метил4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(3-(4-фторфенил)-7-метил-4,5-дигидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(7-метил-З-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)4.5- дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(7-метил-З-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)ил)метанон; и
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил) (7-метил-З-(пиразин-2-ил)
4.5- дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
- 78 028816
Дополнительно, осуществление настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, представленной в табл. 1С.
Таблица 1С
Выбранные соединения формул (На) или (НЬ)
б-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-Зпиридин-2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
б-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-З-пиридин-2ил-4,5,б,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-соль трифторуксусной кислоты;
б-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(5фторпиридин-2-ил)-4,5,б,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин;
б-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(5фторпиридин-3-ил)-4,5,б,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин;
б-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-З-пиридин-Зил-4,5,б,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
б-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиразин-2ил-4,5,б,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
б-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиримидин2-ил-4,5,б,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(З-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)-ил)метанон;
б-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-З-фенил-4,5,б,7тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
б-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-метил-3-фенил-4,5,б,7тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин : б—[(2,3—
дихлорфенил)карбонил]-2-метил-3-фенил-4,5,б,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин (1:1);
б-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-2-метил-3-фенил-4,5,б,7тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
б-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-метил-3-фенил-4,5,б,7тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
б-[(2,З-дихлорпиридин-4-ил)карбонил]-З-фенил-4,5,б,7тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
б-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4фторфенил)-2-метил-4,5,б,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин;
б-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4фторфенил)-1-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4- 79 028816
с]пиридин;
б-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-Зпиридин-З-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил]-1-метил-Зпиридин-З-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-(4-фторфенил)-1-метил4.5.6.7- тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-2-метил-З-пиридин-З-ил4.5.6.7- тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-2-метил-З-пиридин-З-ил4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-{[2-хлор-З-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-Зпиримидин-5-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-пиридин-4-ил-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
(К*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиримидин2-ил)-7-метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон;
(3*)-(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиримидин2-ил)-7-метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(1,5-диметил-З-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н) ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(5-метил-З-(1Н-пиразол-5ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,4-дихлорфенил)(5-метил-З-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиримидин-2-ил)
7-метил-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5-дигидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
- 80 028816
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(7-метил-З-(трифторметил)4.5- дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-4-фторфенил)(З-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,6-дихлорфенил)(З-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4— с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-6-фторфенил)(З-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(3-(4-фторфенил)-2-метил-4,5-дигидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(2-метил-З-(пиридин-4-ил)4.5- дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(2-метил-З-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(2-метил-З-(пиримидин-5-ил)-4,5дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(3-(пиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиридин-2-ил)-7метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(7-метил-З-(пиримидин-2-ил)-4,5дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(7-метил-З-(пиридин-2-ил)4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(7-метил-З-(пиразин-2-ил)-4,5-дигидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(3-(4-фторфенил)-7-метил4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(3-(4-фторфенил)-7-метил-4,5-дигидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2,3-дихлорфенил)(7-метил-З-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)4.5- дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(7-метил-З-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-б(7Н)ил)метанон; и
(2-хлор-З-(трифторметил)фенил)(7-метил-З-(пиразин-2-ил)4.5- дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую:
(а) эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I)
где К1 представляет собой:
(а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С^Сд-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкок- 81 028816
си; или
(б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
в которой Кк независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-С3-алкила, гидроксила, алкокси и пергалогеналкила;
К независимо выбран из Н или С1-С3-алкила, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен и имеет от одного до трех галогеновых заместителей, заместитель ОН или один алкоксизаместитель; и
η является целым числом от 0 до 3;
X представляет собой Ν или СК2;
К2 представляет собой Н, пергалогеналкил или С1-С3-низший алкил;
К3 представляет собой Н, пергалогеналкил, С1-С4-алкил, алкалкокси, СН2К‘, -С(О)Ке или фенил, где указанный фенил может иметь от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси;
К1 представляет собой ОН, ΝΟΉ^ ^СгС3-алкил)2 или галоген;
Ке представляет собой ОН, ОС1-С3-алкил, ^СгС3-алкил)2 или ΝΟ^;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до четырех заместителей Кт, в котором Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, гидрокси, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; или
К8 независимо выбран из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I), и (б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую:
(а) эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (!а)
отличающегося тем, что К1 представляет собой:
(а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; и
(б) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
в котором Кк выбран из группы, состоящей из Н, галоген, С1-С3-алкил и алкокси;
К выбран из группы, состоящей из Н, С1-С3-алкила, необязательно замещенного галогеном, ОН или алкокси; и
η является целым числом от 0 до 3;
2
X представляет собой Ν или СК ;
- 82 028816
К2 представляет собой Н, пергалогеналкил или С1-С3-низший алкил;
К3 представляет собой Н, пергалогеналкил, С1-С4-алкил, алкокси, СН2К‘, -С(О)Ке или необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух заместителей, выбранных из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси;
К1 представляет собой ОН, ОС1-С3-алкил, \’С3Н6, ^СгС3-алкил)2 или галоген;
Ке представляет собой ОН, ОС1-С3-алкил, ^СгС3-алкил)2, ^3Н6;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до четырех заместителей Кт, в котором Кт выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; или
К8 выбран из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (Та), и (б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую:
(а) эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формул (Па) и (ПЪ):
где К3, К4 и К6 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до трех заместителей Кт, в котором Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, и пергалогеналкила;
К7 представляет собой:
(а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галоген и С1-С3-алкил; или
(б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
в которой Кк представляет собой галоген или С1-С3-алкил;
К представляет собой Н или С1-С3-алкил, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен и имеет один алкоксизаместитель;
η является целым числом от 0 до 3,
и фармацевтически приемлемых солей соединений формул (Па) и (ПЪ), и
(б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В дополнительном варианте осуществления изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного из соединений, представленных в табл. 1, 1А и 1В, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В дополнительном варианте осуществления изобретения представлен способ лечения пациента, страдающего от или с диагностированным заболеванием, расстройством или медицинским состоянием, опосредуемым активностью рецептора Р2Х7, который заключается во введении нуждающемуся в подобном лечении пациенту эффективного количества по меньшей мере одного из химических соединений, выбираемых из соединений формулы (I)
- 83 028816
где К1 представляет собой:
(а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; или
(б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
в которой Кк независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-С3-алкила, гидроксила, алкокси и пергалогеналкила;
К3 независимо выбран из Н или С1-С3-алкила, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен и имеет от одного до трех галогеновых заместителей, заместитель ОН или один алкоксизаместитель; и
η является целым числом от 0 до 3;
X представляет собой N или СК2;
К2 представляет собой Н, пергалогеналкил или С1-С3-низший алкил;
К3 представляет собой Н, пергалогеналкил, С1-С4-алкил, алкалкокси, СН2К‘, -С(О)Ке или фенил, где указанный фенил может иметь от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси;
К1 представляет собой ОН, ΝΑ^, ^СгС3-алкил)2 или галоген;
Ке представляет собой ОН, ОС1-С3-алкил, ^СгС3-алкил)2 или ΝΟΉ6;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до четырех заместителей Кт, в котором Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, гидрокси, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; или
К8 независимо выбран из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).
В дополнительном варианте осуществления изобретения представлен способ лечения пациента, страдающего от или с диагностированным заболеванием, расстройством или медицинским состоянием, опосредуемым активностью рецептора Р2Х7, который заключается во введении нуждающемуся в подобном лечении пациенту эффективного количества по меньшей мере одного из химических соединений, выбираемых из соединений формулы (1а)
О Р3
Формула (1а)
где К1 представляет собой:
(а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; и
- 84 028816
(б) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:
в котором Кк выбран из группы, состоящей из Н, галоген, С1-С3-алкил и алкокси;
К выбран из группы, состоящей из Н, С1-С3-алкил,а необязательно замещенного галогеном, ОН или алкокси; и
η равно от 0 до 3
X представляет собой N или СК2;
К2 представляет собой Н, пергалогеналкил или С1-С3-низший алкил;
К3 представляет собой Н, пергалогеналкил, С1-С4-алкил, алкокси, СН2К‘, -С(О)Ке или необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси;
К1 представляет собой ОН, ОС1-С3-алкил, N0?^, УС-Сз-алкил^ или галоген;
Ке представляет собой ОН, ОС1-С3-алкил, ^С^Сз-алкил^ или Ν^^;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до четырех заместителей Кт, в котором Кт выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, алкокси, пергалогеналкила и пергалогеналкокси; или
К8 выбран из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы ^а).
В дополнительном варианте осуществления изобретения представлен способ лечения пациента, страдающего от или с диагностированным заболеванием, расстройством или медицинским состоянием, опосредуемым активностью рецептора Р2Х7, который заключается во введении нуждающемуся в подобном лечении пациенту эффективного количества по меньшей мере одного из химических соединений, выбираемых из соединений формул (Па) и (ПЬ):
где К3, К4 и К6 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до трех заместителей Кт, в котором Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила и пергалогеналкила;
К7 представляет собой:
(а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С1-С3-алкила; или
(б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
в которой Кк представляет собой галоген или С1-С3-алкил;
К1 представляет собой Н или С1-С3-алкил, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен и имеет один алкоксизаместитель; и
η является целым числом от 0 до 3;
- 85 028816
и фармацевтически приемлемых солей соединений формул (11а) и (11Ь).
В предпочтительных вариантах осуществления способа, обладающего признаками изобретения, заболевание, расстройство или медицинское состояние выбрано из следующего списка: заболевания аутоиммунной и воспалительной систем, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, септический шок, аллергический дерматит, астма, аллергическая астма, легкая и тяжелая формы астмы, астма, устойчивая к терапии стероидами, идиопатический легочный фиброз, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких и гиперчувствительность дыхательных путей; заболевания нервной и нервно-иммунной системы, такие как острые и хронические состояния нейропатической боли, воспалительные боли, спонтанные боли (боли, вызванные опиоидами, диабетическая невропатия, постгерпетическая невралгия, боли в спине, невропатические боли, вызванные химиотерапией, фибромиалгия) (Котадпой, К., с1. а1., ЕхреП Θρίη. ТЬег. Тагде!к, 2008, 12(5), 647-661), и заболевания, связанные или не связанные с нейровоспалением ЦНС, такие как расстройства настроения (большая депрессия, большое депрессивное расстройство, устойчивая к лечению депрессия, биполярное расстройство, тревожные депрессии, тревожность) (Ег1еШе, 8.А., е!. а1., КесеШ Ра1еп1к оп С'.Т Эгид Оксоуегу. 2010, 5, 35-45, Котадпой, К., е!. а1., Ехрей Θρίη. ТЬег. Тагде!к, 2008, 12(5), 647-661), расстройства познания и сна, рассеяный склероз (8йатр А.Е, е!. а1., I. ЫеигошПаттайоп. 2008 Аид 8; 5:33, Оуапдигеп-Оеке/ О., е!. а1., Се11 Са1с1ит. 2011 Ыоу; 50(5):468-72, Сгудого\ую/ Т., е!. а1., №игосЬет 1п!. 2010 Оес; 57(7):823-9), эпилептические припадки (Епде1 Т., е!. а1., РА8ЕВ I. 2012 Арг; 26(4):1616-28, Ктт ЕЕ., е!. а1. №игоЕ Кек. 2009 Ыоу; 31(9):982-8, Ау1дпопе Е., е!. а1., I. №игоксг 2008 8ер 10; 28(37):9133-44), болезнь Паркинсона (МагсеШпо Ό., е!. а1., 1. №ита1 Тгапкт. 2010 Ет; 117(6):681-7), шизофрения, болезнь Альцгеймера (П1а/-Негпапйе/ ΕΙ., е!. а1., №игоЬю1 Адшд. 2012 Аид; 33(8):1816-28, Пе1атакке С., I. Вю1. СЬет. 2011 Ет 28; 286(4):2596-606, 8ап/ ЕМ., е!. а1., I. 1ттипо1. 2009 Арг 1; 182(7):4378-85), болезнь Хантингтона (П1а/-Негпапбе/ М., е!. а1., РА8ЕВ 1. 2009 Ет; 23(6):1893-906), аутизм, травмы спинного мозга и церебральная ишемия/черепно-мозговая травма(СЬи К., е!. а1., 1. №игошГ1аттайоп. 2012 Арг 18; 9:69, АгЬе1оа I., е!. а1., №игоЬю1 Όίκ. 2012 Маг; 45(3):954-61).
Антагонизм Р2Х7 также может быть полезным при некоторых расстройствах, связанных со стрессом. Кроме того, применение Р2Х7 может быть полезным при заболеваниях сердечно-сосудистой, метаболической, мочеполовой систем и желудочно-кишечного тракта, таких как диабет (Айетюкс1ег ТЬготЬ Уакс Вю1. 2004 М; 24(7):1240-5, I. Се11 РЬукюЕ 2013 Ет; 228(1):120-9), тромбоз (Риг1ап-Ргедша С., е!. а1., I. С1ш 1пуек!. 2011 Ει1; 121(7):2932-44), синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия(Л X., е!. а1., Ат 1. РЬукю1 Кепа1 РЬукю1. 2012 октябрь; 303(8):Р1207-15), инфаркт миокарда, и дисфункция нижних мочевых путей, такая как недержание мочи. Антагонизм Р2Х7 может также представлять собой новую стратегию лечения скелетных нарушений, а именно остеопороза/остеопетроза, а также может модулировать секреторную функцию желез внешней секреции. Предполагается, что блокирование Р2Х7 может быть полезным при глаукоме, интерстициальном цистите (МатЪпк ЕР., е!. а1., Вг. 1. РЬаттасоЕ 2012 Ет; 165(1):183-96) и синдроме нижних мочевых путей (Вг. I. РЬаттасоЕ 2012 Ет; 165(1):183-96), ЮШВ8 (I. 1ттипо1. 2011 Аид 1; 187(3): 1467-74. ЕриЬ 2011 Ет 22), а также при следующих заболеваниях/нарушениях: ревматоидный артрит/остеоартрит, кашель/ХОБЛ/бронхиальная астма, сердечно-сосудистые заболевания, гломерулонефрит, непроходимость мочеточника, сахарный диабет, гипертония, сепсис, ишемия, боковой амиотрофический склероз, болезнь Чага, хламидиоз, нейробластома, туберкулезо, поликистоз почек и мигрень.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения пациента, страдающего от или с диагностированным заболеванием, расстройством или патологическим состоянием, опосредуемым активностью рецептора Р2Х7, где заболевание, расстройство или патологическое состояние выбирают из группы, состоящей из: ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, септический шок, аллергический дерматит, астма, аллергическая астма, легкая и тяжелая формы астмы, астма, устойчивая к терапии стероидами, идиопатический легочный фиброз, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких и гиперчувствительность дыхательных путей; заболевания нервной и нервно-иммунной системы, такие как острые и хронические состояния нейропатической боли, воспалительные боли, спонтанные боли (боли, вызванные опиоидами, диабетическая невропатия, постгерпетическая невралгия, боли в спине, невропатические боли, вызванные химиотерапией, фибромиалгия); заболевания, связанные или не связанные с нейровоспалением ЦНС, такие как расстройства настроения (большая депрессия, большое депрессивное расстройство, устойчивая к лечению депрессия, биполярное расстройство, тревожные депрессии, тревожность), расстройства познания и сна, рассеянный склероз, эпилептические припадки, болезнь Паркинсона, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, аутизм, травмы спинного мозга и церебральная ишемия/травматическое повреждение головного мозга, расстройства, связанные со стрессом; заболевания сердечно-сосудистой, метаболической, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта, такие как диабет, сахарный диабет, тромбоз, синдром раздраженного кишечника, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, ишемическая болезнь сердца, ишемия, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда и дисфункция нижних мочевых путей, такая как недержание мочи, синдром нижних мочевых путей, поликистоз почек, гломерулонефрит, скелетные нарушений, а именно остеопороз/остеопетроз, глаукома, интерстициальный
- 86 028816
цистит, кашель, непроходимость мочеточника, сепсис, боковой амиотрофический склероз, болезнь Чага, хламидиоз, нейробластома, туберкулез и мигрени.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения пациента, страдающего от или с диагностированным заболеванием, расстройством или патологическим состоянием, опосредуемым активностью рецептора Р2Х7, где заболевание, расстройство или патологическое состояние представляет собой устойчивую к лечению депрессию.
Дополнительные варианты осуществления, характеристики и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и практического осуществления изобретения.
Настоящее изобретение может быть более полно оценено из нижеследующего описания, включающего определения терминов и заключительные примеры. Для краткости содержимое всех цитируемых в настоящем описании публикаций, включая патенты, включено в настоящее описание посредством ссылки.
Термины "включающий", "содержащий", "состоящий из" используются в настоящем документе в их открытом, неограниченном значении.
Используемый в настоящем описании термин "алкил" относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил (Ме, который также может быть структурно обозначен символом "/"), этил (Εΐ), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил 0Ви), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые в свете общепринятых знаний и изложенных в настоящем описании представлений могут считаться эквивалентными одному из вышеприведенных примеров. Используемый термин "С1-С3-алкил", используемый здесь, относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 3 атомов углерода. Используемый термин "С1-С4-алкил", используемый здесь, относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.
Термин "алкокси" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с концевым кислородным атомом, соединяющим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкоксигруппы включают метокси, этокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентоксигруппы и т.п.
Термин "алкалкокси" относится к группе алкил-О-алкил, где алкил, такой, как определено выше. Такие группы включают метиленметокси (-СН2ОСН3) и этиленметокси (-СН2СН2ОСН3).
Термины "гидроксил" или "гидрокси" относятся к группе -ОН.
Термин "циклоалкил" относится к насыщенному углеродному кольцу, имеющему от 3 до 6 атомов. Типичные примеры циклоалкильных групп включают следующие группы в форме соответствующим
, ф >· □· О· О
образом связанных фрагментов:
Термин "С3-С4-циклоалкил" относится к насыщенному углеродному кольцу, имеющему от 3 до 4 атомов.
"Гетероциклоалкил" означает насыщенную моноциклическую кольцевую структуру, содержащую от 4 до 6 атомов в структуре кольца, выбранных из атомов углерода, и до двух гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Типичные примеры гетероциклоалкильных групп включают следующие группы в форме соответствующим образом связанных фрагментов:
Термин "арил" относится к моноциклическому, ароматическому углеродному кольцу (кольцевой структуре, все атомы кольца которой являются атомами углерода), имеющему 6 атомов. (Атомы углерода арильных групп являются зр2-гибридизованными.)
Термин "фенил" представляет собой следующую группу: .
Используемый в настоящем описании термин "гетероарил" означает моноциклический или конденсированный бициклический гетероцикл (кольцевую структуру, имеющую в кольце атомы, выбираемые из атомов углерода и до четырех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы), содержащий от 3 до 9 кольцевых атомов на гетероцикл. Типичные примеры гетероарильных групп включают следующие группы в форме соответствующим образом связанных фрагментов:
- 87 028816
Специалисты в данной области определят, что перечисленные или проиллюстрированные выше гетероарильные, циклоалкильные, арильные и гетероциклоалкильные группы не исчерпывают все возможности, и в рамках целей настоящего изобретения могут быть выбраны и иные группы указанных типов.
Термин "циано" обозначает группу -ΟΝ.
Используемый в настоящем описании термин "гало" означает хлор, фтор, бром и йод.
Термин "пергалоалкил" относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 4 атомов в цепочке и атомы водорода, необязательно замещенные на атомы галогенов. Примеры пергалогеналкил групп включают трифторметил (СР3), дифторметил (СР2Н), монофторметил (СН2Р), пентафторэтил (СР2СР3), тетрафторэтил (СНРСР3), монофторэтил (СН2СН2Р), трифторэтил (СН2СР3), тетрафтортрифторметилэтил (-СР(СР3)2), и группы, которые в свете общепринятых знаний, ожидаемых от специалиста в данной области и приведенных в описании, могут считаться эквивалентными одному из вышеприведенных примеров.
Термин "пергалогеналкокси" относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 4 атомов в цепочке, и атомы водорода необязательно замещены на атомы галогенов. Примеры включают в себя пергалогеналкокси, трифторметокси группы (ОСР3), дифторметокси (ОСР2Н), монофторметокси (ОСН2Р), монофторэтокси (ОСН2СН2Р), пентафторэтокси (ОСР2СР3), тетрафторэтокси (ОСНРСР3), трифторэтокси (ОСН2СР3), тетрафтортрифторметилэтокси (-ОСР(СР3)2) и группы, которые в свете общепринятых знаний, ожидаемых от специалиста в данной области и приведенных описании, могут считаться эквивалентными одному из вышеприведенных примеров.
Используемый в настоящем описании термин "замещенный" означает, что указанная функциональная группа или фрагмент имеет один или несколько заместителей. Используемый в настоящем описании термин "незамещенный" означает, что указанная группа не имеет заместителей. Используемый в настоящем описании термин "необязательно замещенный" означает, что указанная группа либо не имеет заместителей, либо несет один или более заместителей. Если термин "замещенный" используется для описания структурной системы, это значит, что замещение происходит в любом положении системы, допускаемом валентностью. В тех случаях, когда для определенного фрагмента или группы явно не указано, что она является необязательно замещенной или замещенной некоторым конкретным заместителем, подразумевается, что такой фрагмент или группа являются незамещенными.
Термины "пара", "мета", и "орто" имеют значения, известные в данной области. Так, например, полностью замещенная фенильная группа имеет заместители на обоих "орто" (о) позициях, прилегающих к точке присоединения фенильного кольца, обоих "мета" (т) позициях и одной "пара" (р) позиции напротив точки присоединения. В целях дальнейшего уточнения положение заместителей в фенильном кольце 2 разные орто-позиции будут обозначены как орто- и орто' и 2 различные мета-позиции - как мета и мета', как показано ниже:
При ссылке на заместители в пиридильной группе термины "пара", "мета" и "орто" относятся к размещению замещающей по отношению к точке присоединения на пиридильном кольце. Например, структура ниже описывается как 4-пиридил с заместителем X в орто-позиции и заместителем Υ в метапозиции:
х
Для краткости описания некоторые количественные выражения в данном документе не уточняются модификатором "приблизительно". Подразумевается, что, независимо от того, указывается ли модификатор "приблизительно" явным образом или нет, каждое численное значение, приводимое в настоящем описании, относится к конкретному приведенному значению, а также к приближению к данному приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено любым специалистом, включая эквиваленты и приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для подобного приведенного значения. При указании выхода соединения в процентах приводимый выход отно- 88 028816
сится к массе структурной единицы, для которой указывается выход, по отношению к максимально достижимому количеству данной структурной единицы в конкретных стехиометрических условиях. Если не указано иное, все приводимые в процентах концентрации относятся к массовым соотношениям.
Термины "буферный" раствор или "буфер" используются здесь взаимозаменяемо в соответствии с их стандартным значением. Буферные растворы используются для управления показателем рН среды, и их выбор, использование и функции известны специалистам с обычной квалификацией в данной области. См., например: Сои81Йше, ей., Уаи №81гапй'8 Еисус1ореЙ1а о£ СНеищОу. р. 261, 5'1' ей. (2005), описывающие, в частности, буферные растворы, и как концентрации буферных компонентов относятся к рН буфера. Например, буферный раствор получали добавлением Мд§04 и NаНСΟ3 к раствору в соотношении 10:1 вес./вес. для поддержания рН раствора около 7,5.
Каждая из приведенных в настоящем описании формул представляет как соединения со структурами, показанными данной структурной формулой, так и некоторые вариации или формы подобных структур. В частности, соединения любой приведенной в настоящем документе формулы могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры соединений по приведенной общей формуле, а также любые их смеси, считаются представленными в рамках данной формулы. Таким образом, любая приведенная в настоящем описании формула предназначена для обозначения рацемата, одной или более энантиомерных форм, одной или более диастереомерных форм, одной или более атропизомерных форм, а также их смесей. Кроме того, определенные структуры могут существовать как геометрические изомеры (например, цис- и трансизомеры), как таутомеры или как атропизомеры.
Также следует понимать, что соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но различаются по характеру или последовательности присоединения своих атомов или расположению этих атомов в пространстве, называются изомерами. Изомеры, которые различаются по расположению своих атомов в пространстве, называются стереоизомерами.
Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга, называются диастереомерами, а те, которые не являются зеркальными изображениями при наложении друг на друга, называются энантиомерами. Если у соединения асимметричный центр, например оно связано с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией своего асимметричного центра и описывается правилами К- и δ-последовательности Кана и Прелога или по направлению (в котором молекула вращает плоскость поляризованного света), обозначаемому как правое вращение или левое вращение (т.е. как (+)- или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде самостоятельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется рацемической смесью.
"Таутомеры" относятся к соединениям, которые представляют собой взаимозаменяемые формы соединения определенной структуры и различаются по смещению атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии за счет движения пи-электронов и атома (как правило, атома Н). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, поскольку они быстро преобразуются один в другой при обработке либо кислотой, либо основанием. Еще одним примером таутомерии являются кисло- и нитроформы фенилнитрометана, которые аналогичным образом получаются путем обработки кислотой или основанием.
Таутомерные формы могут иметь отношение к достижению оптимальной химической активности и биологической активности интересующего соединения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в виде ротамеров, т.е. конформационных изомеров, которые образуются, когда вращение, ведущее к появлению различных конформаций, затруднено, в результате чего имеет место вращательный энергетический барьер, который необходимо преодолеть для преобразования одного конформационного изомера в другой.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров, поэтому такие соединения могут быть получены в виде самостоятельных (К)- или (Б)-стереоизомеров или в виде их смесей.
Если не указано иное, описание или название конкретного соединения в описании и пунктах изобретения включает как отдельные энантиомеры, так и их смеси, как рацемические, так и иные. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в этой области знаний.
Некоторые примеры содержат химические структуры, которые изображены в виде абсолютного энантиомера, но они предназначены для указания энантиомерно чистого материала неизвестной конфигурации. В этих случаях (К*) или (δ*), используемое в названии, указывает, что абсолютная стереохимия соответствующего стереоцентра неизвестна. Таким образом, соединение, обозначенное как (К*), относится к энантиомерно чистым соединениям с абсолютной конфигурацией либо (К), либо (δ). В случаях, когда абсолютная стереохимия была подтверждена, структуры именуются (К) и (δ).
Символы и —используются для обозначения одинакового пространственного расположения в описанных здесь химических структурах. Аналогично, символы ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ и .....'ЧИН используются для обозначения одинакового пространственного расположения в описанных здесь химических
- 89 028816
структурах.
Кроме того, каждая приведенная в настоящем описании формула, помимо собственно соединений, также включает их гидраты, сольваты и полиморфы, а также их смеси, даже если такие формы не указаны явно. Некоторые соединения формул (I), (1а), (11а) и (ПЬ) или фармацевтически приемлемые соли соединений формул (I), (1а), (11а) и (ПЬ) могут быть получены в виде сольватов. Сольваты включают формы, образуемые в результате взаимодействия или комплексообразования соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, с одним или более растворителем, либо в виде раствора, либо в виде твердой или кристаллической формы. В ряде вариантов осуществления упомянутый растворитель представляет собой воду, а сольваты являются гидратами. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений формул (I), (1а), (11а) и (ПЬ) или фармацевтически приемлемых солей соединений формул (I), (1а), (Па) и (ПЬ) могут быть получены в качестве со-кристаллов. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединения формул (I), (Ш), (Па) и (ПЬ) получали в кристаллической форме. В других вариантах осуществления кристаллические формы соединений формул (I), (Ш), (Па) и (ПЬ) были кубическими по своей природе. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли соединений формул (I), 0а), (Па) и (ПЬ) были получены в кристаллической форме. В других вариантах осуществления соединения формул (I), (Ш), (Па) и (ПЬ) были получены в виде одной из нескольких полиморфных форм, в виде смеси кристаллических форм, в виде полиморфной формы или в аморфном виде. В других вариантах осуществления соединения формул (I), (Ш), (Па) и (ПЬ) в растворе переходят из одной кристаллической и/или полиморфной формы в другую и обратно.
Упоминание химического соединения в настоящем описании означает отсылку к любому из следующего: (а) буквально указанной форме данного соединения и (б) любой форме упомянутого соединения в той среде, где данное соединение находится на момент упоминания. Например, упоминание в настоящем описании такого соединения, как К-СООН, включает отсылку к любой из, например, следующих форм: К-СООН(8), К-СООН(8о1) и К-СОО-(8о1). В приведенном примере К-СООН(§) относится к твердому соединению, например в виде таблетки или иной твердой фармацевтической формы или композиции; К-СООН(8о1) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и К-СОО(8о1) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, независимо от того, получена ли данная диссоциированная форма из К-СООН, из его соли или из любой другой структурной единицы, которые дают К-СОО- при диссоциации в рассматриваемой среде. В другом примере такое выражение, как "действие на структурную единицу соединением по формуле К-СООН" означает действие на упомянутую структурную единицу формой или формами соединения К-СООН, которая существует или которые существуют в той среде, где осуществляется описываемое воздействие. В еще одном примере такое выражение, как "введение структурной единицы в реакцию с соединением по формуле К-СООН", относится к реакции (а) подобной структурной единицы в соответствующей химической форме или формах, которая существует или которые существуют в той среде, где осуществляется описываемая реакция, с (б) соответствующей химической формой или формами соединения К-СООН, которая существует или которые существуют в той среде, где осуществляется описываемая реакция. В этой связи, если подобная структурная единица находится, например, в водной среде, подразумевается, что упомянутое соединение К-СООН находится в той же среде, и поэтому на упомянутую структурную единицу действуют такие реагенты, как К-СООН(ац) и/или К-СОО(ас|). где нижний индекс (ац) означает "водный" в соответствии с его общепринятым значением в химии и биохимии. В описанных примерах используемой номенклатуры применяется карбоксильная функциональная группа, однако этот выбор ни в коей мере не является ограничением и был сделан только для иллюстрации. Подразумевается, что аналогичные примеры могут быть приведены и для иных функциональных групп, включая, помимо прочего, такие группы, как гидроксильная группа, азотная основная группа, например, в аминах, а также любые другие группы, которые известным образом взаимодействуют или перестраиваются в содержащей данное соединение среде. Подобные взаимодействия и перестройки включают, помимо прочего, диссоциацию, ассоциацию, таутомеризм, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В настоящем описании не приводится дальнейших примеров в этой связи, поскольку возможные взаимодействия и перестройки в каждой конкретной среде хорошо известны специалистам в данной области.
В другом примере цвиттерионное соединение в настоящем описании включается путем отсылки к соединению, которое может образовывать цвиттерион, даже если оно явно не упоминается в своей цвиттерионной форме. Термины "цвиттерион", "цвиттерионы", а также их синонимы "цвиттерионное соединение" и "цвиттерионные соединения" являются стандартными рекомендованными ШРЛС терминами, которые хорошо известны и входят в стандартный набор определенных научных терминов. В этой связи термину "цвиттерион" присвоен уникальный идентификатор СНЕВГ27369 в Словаре химических объектов биологического интереса (СЬЕВЦ Как в целом хорошо известно, цвиттерион или цвиттерионное соединение представляет собой в целом нейтральное соединение, имеющее формальные единичные заряды противоположных знаков. Иногда к подобным соединениям также применяется термин "внутренние соли". В ряде источников такие соединения называются "диполярными ионами", хотя в других источниках последний термин считается неправильным. В качестве конкретного примера аминоэтановая кислота
- 90 028816
(аминокислота глицин) имеет формулу Н^СН2СООН и в ряде сред (в данном случае в нейтральной среде) существует в форме цвиттериона +Н^СН2СОО-. Цвиттерионы, цвиттерионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы в известных и хорошо обоснованных значениях перечисленных терминов относятся к сфере действия настоящего изобретения, как без труда определят специалисты. Поскольку нет необходимости называть каждое отдельное осуществление настоящего изобретения, которое может представить себе специалист в данной области, в настоящем описании не приводятся явно структуры цвиттерионных соединений, родственных соединениям, составляющим предмет настоящего изобретения. Тем не менее, все такие структуры являются частью вариантов осуществления настоящего изобретения. В настоящем описании не приводятся дальнейшие примеры в этой связи, поскольку возможные взаимодействия и перестройки в каждой конкретной среде, приводящие к различным формам каждого конкретного соединения, хорошо известны специалистам.
Каждая из приведенных в настоящем описании формул также представляет как немеченные, так и изотопно меченые формы соответствующих соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, соответствующие представленным в настоящем описании формулам, за исключением того, что один или более атомов в них заменены атомом, имеющим определенную атомную массу или массовое число. Примерами изотопов, входящих в состав рассматриваемых в данном изобретении соединений, могут быть изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 180,17О, 31Р, 32Р, 35δ, 18Р, 36С1 и Ή соответственно. Подобные изотопно меченые соединения полезны при изучении метаболизма (предпочтительно с использованием 14С), кинетики реакций (например, с использованием 2Н или 3Н), для способов детектирования или получения изображений[таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)], включая анализ распределения лекарства или субстрата по тканям, или при радиотерапии пациентов. В частности, соединения, меченные 18Р или 11С, могут оказаться особенно предпочтительными для исследований способами ПЭТ или ОФЭКТ. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может дать некоторые лечебные преимущества вследствие большей метаболической стабильности соединений, например большего периода полувыведения ίη νίνο или сниженной необходимой дозировки. Соединения настоящего изобретения, меченные изотопами, и их пролекарства могут быть, по существу, приготовлены путем проведения процедур согласно схемам или примерам и способам приготовления, описанным ниже, путем замены реагента, не содержащего изотопно меченых атомов, на доступный реагент с изотопно мечеными атомами.
При обсуждении любой, приведенной в настоящем описании формулы выбор конкретного фрагмента из списка возможных вариантов для конкретной химической переменной не означает фиксирование такого выбора фрагмента для данной переменной в других формулах. Другими словами, если какаялибо химическая переменная присутствует в формуле более чем в одном месте, выбор варианта для нее из списка возможных в одном месте не зависит от выбора варианта для той же переменной в другом месте формулы, если не указано иное.
В соответствии с приведенными выше соображениями по обозначению заместителей и используемой номенклатуре подразумевается, что в настоящем описании явное упоминание некоторого набора возможностей означает, при наличии химического смысла и если не указано иное, независимую отсылку ко всем возможным вариантам осуществления данного набора, а также отсылку ко всем и каждому возможному варианту осуществления подмножеств явно указанного набора возможных вариантов.
Изобретение включает также фармацевтически приемлемые соли соединений формул (I), Оа), (Па) и (ПЬ), предпочтительно из тех, которые описаны выше, и из тех указанных соединений, примеры которых приведены в настоящем документе, и способы лечения с использованием таких солей.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает утвержденный или одобренный законодательным учреждением федерального правительства или правительства штата или соответствующего учреждения в странах помимо Соединенных Штатов или приведенный в Фармакопее США или других общепризнанных фармакопеях с целью использования для животных и, что более конкретно, для человека.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль свободной кислоты или основание соединения, представленного формулами (I), (Ш), (Па) и (ПЬ), которая является нетоксичной, биологически переносимой или иным образом биологически допустимой для назначения пациенту. Данное вещество должно обладать требуемой фармакологической активностью исходного соединения. См., в общем, 0.8. Раи1екиЬп, е1 а1., "ТгеЫз ίη ЛсЬуе РЬагтасеиЬса1 ПэдгеШеШ 8аЬ 8е1есПоп Ьазей οη ЛпаРхЪ οί Юе Огапде Воок Эа1аЬа8е", 1. Мей. СЬет., 2007, 50:6665-72, 8.М. Вегде, е1 а1., "РЬагтасеиПса1 8аИз", 1. РЬагт δοί., 1977, 66:1-19, ;·ιηύ НаМЬоок οί РЬагтасеиПса1 8аЬ§, РгорегЬез, ЗексЬощ аЫ Изе, 81аЬ1 аЫ ХУегттЬ. Εάδ., \УПеу-УСН аЫ УНСЛ, 2иПсЬ, 2002. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли, которые имеют фармакологический эффект и допустимы для контакта с тканями пациентов без чрезмерной раздражающей, токсической или аллергической реакции. Соединения формул (I), (Па) или (ПЬ) может иметь в достаточной степени кислую группу, в достаточной степени основную группу или оба типа функциональных групп и вступать в соответствующие реакции с рядом неорганических или органических оснований, а также неорганических или органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей.
- 91 028816
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрогенфосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, форматы, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.
В случае когда соединение формул (I), (Га), (Па) и (ПЪ) содержит основный атом азота, то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена по любой соответствующей известной специалистам методике, например обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и им подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изэтионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидиловой кислотой, такой как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислотой, такой как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота, глутаровая или глутаминовая кислота; и ароматической кислотой, такой как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота, или коричная кислота, сульфоновой кислотой, такой как лаурилсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, любой совместимой смесью кислот, таких как приведенные в примерах настоящего документа, и любой иной кислотой или смесью кислот, которые рассматриваются как эквивалентные или приемлемые заменители в свете в данной технологии.
Настоящее изобретение может быть более полно оценено из нижеследующего описания, включающего определения терминов и заключительные примеры. Для краткости содержимое всех цитируемых в настоящем описании публикаций, включая патенты, включено в настоящее описание посредством ссылки.
Термины "включающий", "содержащий", "состоящий из" используются в настоящем документе в их открытом, неограниченном значении.
В случае когда соединение формул (I), Ца), (Па) и (ПЪ) является кислотой, такой как карбоновая кислота или сульфоновая кислота, то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым соответствующим способом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочно-земельного металла, любой совместимой смесью оснований, таких как приведенные в примерах настоящего документа, и любым иным основанием и смесью оснований, которые рассматриваются как эквивалентные или приемлемые заменители в свете в данной технологии. Типичные примеры соответствующих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как Ν-метил-Э-глюкамин, лизин, холин, глицин и аргинин, аммониевые соли, карбонаты, бикарбонаты, соли первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как трометамин, бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли - производные натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединений формул (I), Ца), (Па) и (ПЪ) и способам с использованием подобных фармацевтически приемлемых пролекарств. Используемый в настоящем описании термин "пролекарство" означает предшественника указанного соединения, который после назначения пациенту дает соединение ίη νίνο посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или при физиологических условиях (например, пролекарство, приведенное к определенному физиологическому значению рН, превращается в соединение формул (I), (Па) или (ПЪ). "Фармацевтически приемлемое пролекарство" означает пролекарство, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически допустимым для введения объекту. Наглядные процедуры отбора и приготовления соответствующих производных пролекарственных форм описаны, например, в работе Эехщп о£ Ргобгидк, под ред. Н. Випбдаагб, Ε18еν^е^, 1985.
Примеры пролекарств включают соединения, имеющие аминокислотный остаток, или полипептидную цепочку из двух или более (например, два, три или четыре) аминокислотных остатков, ковалентно связанных по амидной или эфирной связи со свободной амино-, гидрокси-, или карбоксигруппой соединения формул (I), (Па) или (ПЪ). Примеры аминокислотных остатков включают двадцать существующих в природе аминокислот, которые обычно обозначаются тремя буквами, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную ки- 92 028816
слоту, цитруллина гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионина сульфон.
Дополнительные типы пролекарств могут быть получены, например, при использовании свободных карбоксильных групп структур формул (I), (Ш), (Па) и (ПЬ) для получения производных, амидов или алкилэфиров. Примеры амидов включают такие, которые произведены от аммония, первичные С1-6алкиламины и вторичные ди(С1-6алкил) амины. Вторичные амины включают фрагменты с 5- или 6-членным гетероциклоалкильным или гетероарильным кольцом. Примеры амидов включают такие, которые являются производными аммония, С1-3алкил первичные амины и ди(С1-2алкил) амины. Представительные фармацевтически приемлемые эфиры, относящиеся к изобретению, включают сложные эфиры С1-7алкила, С5-7циклоалкила, фенила и фенил(С1-6алкила). Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры. Пролекарства также могут быть приготовлены путем использования свободных гидроксильных групп для получения производных с использованием групп, включая гемисукцинаты, фосфатные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, следуя процедурам, таким как описаны в Р1е1кЬет е1 а1., Абу. Эгид Бейуегу Кеу. 1996, 19, 115-130. Карбаматные производные гидрокси- и аминогрупп могут также давать пролекарства. Для получения пролекарств могут также использоваться карбонатные производные, сульфонатные эфиры и сульфатные эфиры гидроксигрупп. Также для получения пролекарств возможно использование гидроксигрупп, таких как (ацилокси)метил- и (ацилокси)этил эфиры, где ацильная группа может быть алкилэфиром, необязательно замещенным одним или более эфирными, амино или карбоксильными функциональными группами, или где упомянутая ацильная группа представляет собой эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа могут быть получены в соответствии с описанием, приведенном в КоЬшкоп е1 а1., 1. Меб СЬет. 1996, 39(1), 10-18. Свободные амины также могут быть получены в виде амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все перечисленные фрагменты пролекарств могут иметь в своей структуре дополнительные функциональные группы, такие как простые эфирные группы, аминогруппы и карбоксильные группы.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически активным метаболитам соединений формул (I), (Ш), (Па) и (ПЬ), которые также могут быть использованы в способах настоящего изобретения. "Фармацевтически активный метаболит" означает фармакологически активный продукт метаболизма в организме соединения формул (I), (Па) или (ПЬ) или его соли. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть определены с помощью обычных способов, известных или доступных специалистам в данной области. См., например, ВепоЬт, е1 а1., 1. Меб СЬет. 1997, 40, 2011-2016; §Ьап, е1 а1., 1. РЬагт δοί. 1997, 86(7), 765-767; ВадкЬа^е, Эгид Беу Кек. 1995, 34, 220-230; Вобог, Αάν Бтид Кек. 1984, 13, 224-331; Випбдаагб, Бек1дп о! Ргобгидк (Е1кеу1ет Ргекк, 1985); апб Ьаткеп, Бек1дп апб АррЬсаПоп о! Ргобгидк, Бгид Беыдп апб Беуе1ортеп1 (Кгодкдаагб-Ьагкеп, е1 а1., ебк., Нагоооб Асабетю РиЬЬкЬетк, 1991).
Соединения формул (I), (Ш), (Па) и (ПЬ) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты настоящего изобретения пригодны для использования в качестве модуляторов гистаминового рецептора Р2Х7 в способах изобретения. В качестве таких модуляторов соединения могут действовать как антагонисты, агонисты или обратные агонисты. Термин "модуляторы" включают в себя одновременно и ингибиторы, и активаторы, при этом термин "ингибиторы" относится к соединениям, которые снижают, блокируют, деактивируют, десенсибилизируют или понижают уровень экспрессии или активность рецепторов Р2Х7, а "активаторы" представляют собой соединения, которые увеличивают, активируют, облегчают, сенсибилизируют или повышают уровень экспрессии или активность рецепторов Р2Х7.
Термин "лечить" или "лечение", используемый в настоящем документе, относится к назначению активного агента или соединения настоящего изобретения пациенту с целью терапевтического или профилактического благоприятного влияния посредством модуляции активности рецептора Р2Х7. Лечение включает обращение течения, улучшение, облегчение, замедление прогрессирования, уменьшение чувствительности или предотвращение заболевания, расстройства или состояния или одного или более симптомов такого заболевания, расстройства или состояния, обусловленных модуляцией активности рецептора Р2Х7. Термин "объект" относится к млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, например к человеку.
Соответственно, изобретение относится к способам использования соединений, описанных здесь, для лечения объектов с диагнозом или страдающих от болезни, расстройства или состояния, зависящего от активности рецептора Р2Х7, а именно: ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, септический шок, аллергический дерматит, астма, аллергическая астма, легкая и тяжелая формы астмы, астма, устойчивая к терапии стероидами, идиопатический легочный фиброз, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и гиперчувствительность дыхательных путей; заболевания нервной и нервно-иммунной системы, такие как острые и хронические состояния нейропатической боли, воспалительные боли, спонтанные боли (боли, вызванные опиоидами, диабетическая невропатия, постгерпетическая невралгия, боли в спине, невропатические боли, вызванные химиотерапией, фибромиалгия); заболевания, связанные или не связанные с нейровоспалением ЦНС, такие как расстройства настроения (большая депрессия, большое депрессивное расстройство, устойчивая к лечению депрессия, биполярное расстройство, тревожные депрессии, тревожность), расстройства познания и сна, рассеянный склероз, эпи- 93 028816
лептические припадки, болезнь Паркинсона, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, аутизм, травмы спинного мозга и церебральная ишемия/травматическое повреждение головного мозга, расстройства, связанные со стрессом; заболевания сердечно-сосудистой, метаболической, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта, такие как диабет, сахарный диабет, тромбоз, синдром раздраженного кишечника, синдром раздраженного кишечника (СРК) болезнь Крона, ишемическая болезнь сердца, ишемия, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда и дисфункция нижних мочевых путей, такая как недержание мочи, синдром нижних мочевых путей, поликистоз почек, гломерулонефрит, скелетные нарушений, а именно остеопороз/остеопетроз, глаукома, интерстициальный цистит, кашель, непроходимость мочеточника, сепсис, боковой амиотрофический склероз, болезнь Чага, хламидиоз, нейробластома, туберкулез и мигрени.
В способах лечения в соответствии с данным изобретением эффективное количество фармацевтического агента в соответствии с изобретением назначается пациенту с имеющимся или диагностированным заболеванием, расстройством или состоянием. Используемый в настоящем описании термин "эффективное количество" означает количество или дозировку, достаточную для достижения в общем желательного терапевтического или профилактического эффекта для пациента, нуждающегося в таком лечении при указанном заболевании, расстройстве или состоянии. Эффективные количества или дозы соединений настоящего изобретения могут быть оценены обычными способами, такими как моделирование, исследования с увеличением дозы или клинические исследования, а также с учетом обычных факторов, таких как режим или способ применения или доставки лекарства, фармакокинетика соединения, тяжесть и течение заболевания, расстройства или состояния, предыдущее или текущее лечение пациента, состояние здоровья и ответная реакция организма пациента на лекарство, а также оценка лечащего терапевта. Пример дозы находится в интервале от около 0,001 до около 200 мг соединения на 1 кг массы тела пациента в сутки, предпочтительно от около 0,05 до 100 мг/кг/сутки или от около 1 до 35 мг/кг/сутки единичной или дробной дозы (например, два раза в день, три раза в день, четыре раза в сутки). Для человека с массой тела 70 кг иллюстративный интервал допустимой дозировки составляет от около 0,05 до около 7 г/сутки или от около 0,2 до около 2,5 г/сутки.
При достижении улучшения состояния пациента, заболевания или расстройства дозировка может быть отрегулирована для профилактического или поддерживающего лечения. Например, дозировка, частота введения или и то, и другое могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором поддерживается желательный терапевтический или профилактический эффект от приема препарата. Разумеется, если проявления симптомов снижены до приемлемого уровня, лечение можно прекратить. Однако при наличии рецидивов пациенту может потребоваться долговременное периодическое лечение.
Кроме того, активные вещества, составляющие предмет настоящего изобретения, можно применять в комбинации с дополнительными активными компонентами для лечения перечисленных выше состояний. Дополнительные действующие вещества могут вводиться совместно с действующим веществом соединений из табл. 1, 1А или 1В или входить в состав фармацевтической композиции в соответствии с изобретением. В одном из примеров вариантов осуществления упомянутые дополнительные активные компоненты представляют собой компоненты, для которых известна либо обнаружена эффективность в лечении состояний, расстройств или заболеваний, опосредуемых активностью Р2Х7, такие как другой модулятор Р2Х7 или соединение с активностью против другой мишени, связанной с данным конкретным состоянием, расстройством или заболеванием.
Такую комбинацию можно использовать для повышения эффективности (например, путем включения в комбинацию соединения, усиливающего действие или эффективность активного вещества в соответствии с принципами настоящего изобретения), снижения одного или более побочных эффектов или требуемой дозы активного вещества в соответствии с принципами настоящего изобретения.
Активные вещества, составляющие предмет настоящего изобретения, используют самостоятельно или в комбинации с одним или более дополнительными активными компонентами для приготовления фармацевтических композиций, составляющих предмет настоящего изобретения. Фармацевтическая композиция, составляющая предмет настоящего изобретения, содержит (а) эффективное количество по меньшей мере одного действующего вещества в соответствии с изобретением и (Ъ) фармацевтически приемлемый эксципиент-наполнитель.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает вещество, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для назначения пациенту, такое как инертное вещество, добавленное в фармакологическую композицию или иным образом использованное в качестве транспорта, носителя или разбавителя для повышения эффективности соединения, составляющего предмет изобретения, и совместимое с этим соединением. Примеры эксципиентов включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмалов, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или более единиц дозирования активных веществ, могут быть приготовлены с использованием соответствующих фармацевтических эксципиентов и способов приготовления, известных в настоящее время или доступных специалистам в данной области в будущем. Композиции могут быть введены с применением способов, обладающих при- 94 028816
знаками изобретения, любым допустимым путем, например перорально, парентерально, ректально, топическим способом, путем нанесения на глаз или путем ингаляции.
Препарат может иметь форму таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, пастилок, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев. Предпочтительно композиции приготовлены для внутривенного вливания, топического применения или перорального введения.
Для перорального введения соединения изобретения могут быть представлены в форме таблеток или капсул либо в виде раствора, эмульсии или суспензии. Для приготовления композиций для перорального введения соединения могут быть сформулированы так, чтобы давать определенную дозу, например от около 0,05 до около 100 мг/кг в сутки, или от около 0,05 до около 35 мг/кг в сутки, или от около 0,1 до около 10 мг/кг в сутки. Например, общую суточную дозу приблизительно от 5 мг до 5 г в сутки можно вводить один, два, три или четыре раза в сутки.
Таблетки для перорального введения могут включать соединение в соответствии с изобретением, смешанные с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как инертные разбавители, вещества для улучшения распадаемости таблеток, связывающие агенты, смазывающие вещества, подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты. Соответствующие инертные наполнители включают в себя карбонаты натрия и кальция, фосфаты натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннитол, сорбитол и т.п. Примеры жидких эксципиентов для перорального введения включают в себя этанол, глицерин, воду и т.п. Крахмал, поливинилпирролидон (РУР), натрий гликолят крахмала, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются допустимыми веществами для улучшения распадаемости таблеток. Связывающие вещества могут включать в себя крахмал и желатин. Смазывающим веществом, при его наличии, может быть стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. При необходимости таблетки могут быть покрыты таким материалом, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат для замедления всасывания в желудочно-кишечном тракте, или могут иметь энтеросолюбильную оболочку.
Капсулы для перорального применения могут быть твердыми и мягкими желатиновыми. Для приготовления твердых желатиновых капсул соединения изобретения могут быть смешаны с твердым, полужидким или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть приготовлены путем смешивания соединения изобретения с водой или маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, с жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов жирных кислот с короткой цепью, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
Жидкости для перорального введения могут быть представлены в форме суспензий, растворов, эмульсий или сиропов, либо они могут быть лиофилизованы и поставляться в сухом виде для восстановления водой или иным соответствующим носителем перед использованием. Такие жидкие композиции могут содержать в качестве необязательных компонентов фармацевтически приемлемые наполнители, такие как суспендирующие агенты (например, сорбитол, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гелеобразный стеарат алюминия и т.д.); неводные носители, например масла (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или воду; консерванты (например, метил- или пропил- п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту); смачивающие агенты, такие как лецитин; а также при необходимости ароматизаторы или красители.
Активные вещества, составляющие предмет настоящего изобретения, можно также вводить пациенту не пероральными путями. Например, соединения могут быть сформулированы для ректального применения в виде суппозиториев. Для парентерального введения, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное или подкожное, соединения изобретения могут быть представлены в виде стерильных водных растворов или суспензий, буферных с адекватным рН и изотоничностью или в парентерально приемлемом масле. Соответствующие жидкие носители включают в себя раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Такие формы будут представлены в форме стандартной дозировки, такой как ампулы или одноразовые приспособления для инъекций, в форме нескольких доз, таких как колбы, из которых может быть отобрана адекватная доза, или в твердой форме, или в форме первичного концентрата, который может быть использован для приготовления составов, пригодных для введения. Иллюстративные дозировки для вливания могут варьировать от около 1 до 1000 мкг/кг/мин соединения, перемешанного с фармакологическим носителем за время от нескольких минут до нескольких суток. Для местного введения соединения могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от около 0,1 до около 10% лекарства в носителе. В другом способе введения соединения настоящего изобретения могут использоваться в виде пластыря для трансдермальной доставки.
Соединения изобретения могут альтернативно вводиться в способах настоящего изобретения путем ингаляции, через нос или рот, например, в виде спрея, содержащего также допустимый носитель.
- 95 028816
Примеры
Ниже описаны примеры соединений, пригодных для применения в способах настоящего изобретения путем ссылок на иллюстративные схемы синтеза для их общего приготовления, а также с последующими конкретными примерами. Как будет очевидно специалистам в данной области, для получения различных соединений, описанных в настоящем документе, исходные материалы могут быть выбраны соответствующим образом так, чтобы желаемые заместители можно было провести через схему реакции с или без защиты, в зависимости от ситуации, и получить желаемый продукт. Альтернативно, может быть необходимо или желательно ввести вместо желаемого заместителя соответствующую группу, которую можно провести через схему реакции и затем заменить при необходимости на требуемый заместитель. Если не указано иное, переменные соответствуют определениям выше в отношении формулы (I), (11а) и (ПЬ). Реакции могут проводиться в промежутке между температурой плавления и температурой флегмы растворителя и предпочтительно между 0°С и температурой флегмы растворителя. Реакционные смеси можно нагревать традиционным способом или в микроволновой печи. Реакции также могут проводиться в герметичном сосуде под давлением выше температуры кипения растворителя.
Группа РО представляет собой защитную группу. Специалист в данной области выберет соответствующий защитную группу, совместимую с желаемых реакций. Защитные группы можно впоследствии удалить на любой удобной для этого стадии с помощью способов, известных в данной области. Альтернативно, может быть необходимо ввести вместо желаемого заместителя соответствующую группу, которая может быть проведена через схему реакции и затем заменена при необходимости на желаемый заместитель. Такие соединения, предшественники соединений или пролекарства также входят в объем настоящего изобретения. Примеры предпочтительных защитных групп включают карбаматы, бензил и замещенные бензильные группы. Особенно предпочтительными защитными группами являются третбутилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, альфа-хлорэтоксикарбонил, бензил, 4-нитробензил и дифенилметил.
Гетероцикл ΙΑ превращают в соединение ΙΙΙΑ соединением с арилгалогенидом ΙΙΑ с использованием оксида меди, 8-гидроксихинолона или 4,7-диметокси[1,10]фенантролина, С§СО3 в растворителе, таком как ДМСО или бутиронитрил. Эту реакцию нагревали в течение ночи при 110°С или нагревали в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 140°С.
Соединение ΙΙΙΑ преобразуется в амин ΙνΑ, где РО=Н, начальной обработкой алкилирующим агентом, таким как бензилбромид, в растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, с последующим восстановлением восстанавливающим агентом, таким как ΝπΒΙ р. в растворителе, таком как метанол, этанол и изопропанол. Заключительная обработка хлорэтилхлорформиатом приводит к получению амина ΙνΑ, где РО=Х.
Соединение ΙΙΙΑ также превращают в соединение νΑ начальной обработкой хлоридом кислоты νΙΑ, где Р=С1, в растворителе, таком как ДХМ или ДМФА. Последующая обработка реактивом Гриньяра, таким как К3МдВг или К4МдВг с последующим восстановлением газообразным водородом и металлическим катализатором, таким как Рб/С или Ρί/С, приводит к получению νΑ. Если, однако, окончательное восстановление не выполняется, в итоге получается частично восстановленное соединение, 4,5-дигидро[4,5,с]пиридин (соединение не показано).
- 96 028816
Соединение ГГГЛ также превращают в соединение ГУЛ, пропуская раствор ГГГЛ через картридж с катализатором РЮ2 на аппарате для гидрирования Н-СиЬе при 7 МПа (70 бар) на скорости 1 мл/мин.
Соединение ГУЛ, где РС=Н превращают в соединение УЛ обработкой соединением УГЛ, где Р=ОН, используя условия соединения амидов, такие как НЛТи, ЭГРЕЛ, в растворителе, таком как ДХМ или ДМФА.
Специалисты в данной области техники также поймут, что, когда К1 обозначает 3-пиразоло или 5-пиразоло группу, N1 азот может быть незамещенным, замещенным или может быть защищен защитной группой. Этот азот может быть подвергнут стандартным условиям для преобразования его из одного из указанных выше состояний в другое.
Альтернативно, ГГГЛ, например 111Л-1, как показано на схеме 2, получали посредством серии шагов, начиная с добавления Рд(ОЛс)2 к В1Х.ЛР в толуоле с последующим добавлением следующих реагентов: хлор-нитропиридина УГГЛ, аминного соединения, такого как аминопиридин (К?-^Н2) и основания, такого как К2СО3, \аН или У1О1В11 в растворителе, таком как толуол, ТГФ или ДМСО. Нагрев в течение приблизительно 2 ч при 110°С в герметично закрытом сосуде приводит к получению соединение УГГГЛ.
Восстановление УГГГЛ с использованием условий каталитического гидрирования газообразного водорода и металлического катализатора, такого как 10% Ρά/С в растворителе, таком как метанол или этанол, дает соединение диамина ГХЛ. В качестве альтернативы это восстановление осуществляется с помощью Ζη в НОЛс или с использованием комбинации Ρά/С в растворителе, таком как NН3 в метаноле. Затем получали триазол ГГГЛ-1 путем обработки диамина ГХЛ в ТГФ и НОЛс с трет-бутилнитритом или изоамилнитритом при 100°С в течение 90 мин.
Через ряд шагов, аналогичных показанным на схеме Г, соединение ХА преобразуется в аналог ХГЛ.
Соединение ХГГГЛ получали путем обработки смеси соединения ХГГЛ, гистамина и бензальдегида в растворителе, таком как метанол или этанол, с восстанавливающим агентом, таким как \аВН,, для получения ^бензил-2-(1Н-имидазол-5-ил)этанамина (соединение не показано). Для этого к соединению в воде при 0°С, добавляли КОН, а после - ацетальдегид. Примерно через 6 ч при 80°С с последующей обработкой кислотой выделяется соединение ХГГГЛ, РО=Вп. Трифторметил производную ХГУЛ также получали из соединения ХГГЛ. К раствору соединения ХГГЛ в растворителе, таком как вода, при температуре около 0°С добавляли основание, такое как КОН, вместе с трифторацетальдегидом. После нагревания при температуре около 80°С в течение приблизительно 6 ч и подкислением выделяется соединение ХГУЛ.
- 97 028816
Соединение ХУЛ получали из 1-трет-бутил 4-этил-3-оксопиперидин-1,4-дикарбоксилата при добавлении метилгидразина в этанол. Нагревание примерно до 80°С в течение ночи с последующей обработкой диизопропилэтиламином и Ν-фенилтрифторметансульфонатом в ДХМ дает соединение ХУА, где РО=ВОС. Затем это соединение превращают в соединение ХУ1А добавлением соответствующего пинаколового эфира борной кислоты, карбоната цезия, хлорида меди, ацетата палладия и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена в диметилформамиде. Соединение ХУ1А затем превращают в соединение пиразола ХУ11А стандартным способом удаления защитной группы азота (РО) и соединения с соединением У1А, как описано на схеме 1.
Соединение ХУ111А получали из коммерчески доступного 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридина и соединения У1А, как описано на схеме 1. Это соединение затем превращают в йодное соединение Х1ХА при обработке Ν-йодсукцинимидом в ДМФ. Этот пиразол затем защищают как ТНР эфир обработкой 3,4-дигидропираном и паратолуолсульфокислотой. Эфиры ТНР, которые представлены здесь в качестве соединения ХХА, смеси региоизомеров превращают в соединения ХХ1А с использованием условий, описанных на схеме 5 для превращения ХУА в ХУ1А, с последующим удалением защитной группы ТНР с использованием ТРА в ДХМ.
Соединение ХХ11А, где Т=Вг, получали с помощью реакции 2-бромфенола и основания, такого как ΧιΙΙ. в растворителе, таком как ТГФ, с последующей обработкой 1-бром-2-фторэтаном. Это соединение затем превращают в 2-(2-фторэтокси)анилин, соединение ХХ11А, где Т=NН2, путем обработки бромсоединения, ХХ11А, Т=Вг, бензофенонимином, \аО1Ви, ВШАР, Рй2(йЪа)3, в растворителе, таком как толуол, при 120°С в течение примерно 3 ч. Затем это соединение превращают в соединение ХХ111А, где υ=NО2,
- 98 028816
с использованием условий, аналогичных описанным на схеме 2 для преобразования УНА в УША. Впоследствии ХХША, где Е \О2. преобразуют в ХХША, где и=ХН2, как описано на схеме 2 для преобразования УША в !ХА.
Соединение ХХГУА изготовлено путем проведения реакции бут-2-ин-2-амина и соединения УХА, где Ц - это С1, в присутствии основания, такого как ТЭА, и в растворителе, таком как ТГФ. Альтернативно, соединение У!А, где Ц представляет собой ОН, используется с использованием условий, описанных на схеме I для превращения соединения >А, где РО представляет собой Н, с соединением УА.
Соединение ХХУА получали путем взаимодействия соединения ХХ>А, источника азида, такого как 2-азидо-5-фторпиримидин, тетразоло[1,5-а]пиримидин, фенилазид, алкильный азид, ароматический азид, гетероароматический азид, алкилирующий агент (ХХ>аа, где Р представляет замену олефина) с конкретными примерами, такими как бромистый аллил, йодистый аллил, (Е)-1-бромбут-2-ен, 3-бром-2метилпроп-1-ен, 1-бром-3-метилбут-2-ен, (Е)-(3-бромпроп-1-ен-1-ил)бензол, этиловый эфир 2-(бромметил)акрилат, или 3-бромциклогекс-1-ен, основания, такого как Сз2СО3, ТЭА или основание Хюнига, медиЦ), соли, такой как (СиОТ1)2, Си! или СиВг, используемых в стехиометрических или субстехиометрических количествах, при температуре между -78°С и комнатной температурой, в растворителе, таком как ТГФ, ДХМ, 2-Ме-ТГФ, СИ3С\. этилацетат или ДМФ.
Соединение ХХУ> получали посредством озонолиза соединения ХХУА в растворителе, таком как метанол, СН2С12, ТГФ при температуре около -78°С с последующим восстановлением восстанавливающим агентом, таким как ХаВН4, Рй/С и Н2, Ζπ/ЩО, боран-ТГФ и боран-пиридин Соединение ХХУПА получали путем преобразования гидроксильной группы соединения ХХУ> в уходящую группу (обозначенную БО) путем обработки агентом, таким как сульфонилхлорид, например хлористый тозил или мезилхлорид, в органическом растворителе, таком как ТГФ, ДХМ, 2-Ме-ТГФ, СН3СХ, этилацетат или ДМФ, в присутствии основания, такого как ТЭА, основание Хюнига или пиридин, с катализатором ацилирования, таким как диметиламинопиридин.
Соединение ХХУПА затем превращают в соединение УА обработкой основанием, таким как ХаН, в растворителе, таком как ТГФ, при нагревании до температуры около 60°С в течение примерно 3 ч.
Если не указано иное, для получения описанных в приведенных ниже примерах соединений и соответствующих аналитических данных использовались следующие экспериментальные и аналитические процедуры.
Если иное не оговорено особо, реакционные смеси перемешивали на магнитной мешалке при комнатной температуре в атмосфере азота. Если растворы были "осушены", для этого, как правило, использовали осушающий агент, такой как Ха2ЗО4 или МдЗО4. Если смеси, растворы и экстракты были "концентрированы", то обычно их концентрировали на роторном испарителе при пониженном давлении. Реакции в условиях микроволнового излучения проводили в инициаторе Вю!аде или приборе СЕМ Όΐ3соуег. Г идрирование на Н-СиЬе проводили пропусканием растворителей, содержащей реагент,через картридж катализатора на аппарате гидрирования Н-СиЬе при давлении от 1,5 до 10 МПа (от 15 до 100 бар) и при скорости потока от 1 до 30 мл/мин.
Нормально-фазовую колоночную хроматографию на силикагеле (СГК) проводили на силикагеле (З1О2) с использованием предварительно упакованных картриджей, элюируя с 2 моль ХН3/МеОН в СН2С12, если не указано иное.
Препаративную обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с помощью системы АдйеЩ с колонкой Х1егга Ргер КР18 (5 мкм, 30x100 или 50x150 мм) с градиентом 10-99% ацетонитрила/воды (20 ммоль ХН4ОН) в течение 12-18 мин при скорости потока 30 или 80 мл/мин, если не указано иное.
- 99 028816
Подготовительную сверхкритическую высокоэффективную жидкостную хроматографию (СФХ) выполняли либо на подготовительной системе для СФХ 1А5СО, либо на системе АР5 1010 от Вегдег 1п§1гитеп1§, или на системе У'С-РК'ТЛВ-РКНР 200 (РТС δΟΓυΤΣΟΝ, Авиньон, Франция). Разделение проводили при давлении 10-15 МПа (100-150 бар) со скоростью потока в пределах от 40-60 мл/мин. Используемые колонки нагревали до 35-40°С.
Если не указано иное, масс-спектры (МС) получали на анализаторе Адйеи! серии 1100 ΜδΏ при ионизации методом электрораспыления (ИЭР) в позитивном режиме. Рассчитанная масса соответствует точно массе соединения.
Спектры ЯМР (ΝΜΕ) были получены на спектрометрах Вгикег, модель [ЖК. Формат данных 1Н ЯМР представлен ниже: химический сдвиг в промилле, слабопольный сдвиг относительно эталонного соединения тетраметилсилана (мультиплетность, константа взаимодействия 3. в Гц, интеграция).
Химические названия были составлены с помощью СНетОит ийга 6.0.2 (СатЬййдеЗой Согр., г. Кембридж, штат Массачусетс) или АСЭЖате версии 9 (Айуаисей СНетЮгу ОеуеХортеи!, г. Торонто, провинция Онтарио, Канада).
В настоящем документе используются следующие сокращения:_
Термин Акронимы/Аббревиатуры
Высокоэффективная жидкостная хроматография ВЭЖХ
Диизопропилэтиламин Б1РЕА, основание Хенига
тетрагидрофуран ТГФ
трет-бутилкарбамоил Ьос
Дихлорметан ДХМ
Дихлорэтан БСЕ
Трифторуксусная кислота ТФК
Уксусная кислота НОАс
АД А7-диметилформамид ДМФ
Метанол МеОН
Этанол ЕЬОН
ацетонитрил ΑΟΝ или МеСЫ
уксусноэтиловый эфир ЕЬОАс, или ЕА
Триэтиламин ТЭА
2-(1Н-9-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3Ьтетраметиламингексафторфосфат ΗΑΤϋ
бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат ВОР
Уксусная кислота НОАс
2-метилтетрагидрофуран 2-Ме-ТГФ
Бромид метилмагния МеМдВг
Бромид этилмагния ЕЬМдВг
Бромид изопропилмагния Ф-РгМдВг
Диметилсульфоксид ДМСО
Сверхкритическая флюидная хроматография ЗЕС
Диэтил 1,4-дигидро-2,б-диметил-3,5пиридиндикарбоксилат Эфир Ганча
Тетрагидропиран ТНР
2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил ΒΙΝΑΡ
Трет-бутоксид натрия ЫаОЬВи
Трис(дибензилиденацетон(дипалладий (0) РЬ2(ЬЬа)з
4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен Ксантфос
- 100 028816
Промежуточное соединение 1. 1-(5-Фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Раствор 5-азабензимидазола (1,00 г, 8,40 ммоль), 2-бром-5-фторпиридина (1,48 г, 8,40 ммоль), оксид меди(1) (0,13 г, 0,84 ммоль), 8-оксихинолин (0,24 г, 1,68 ммоль) и Ск2СО3 (5,47 г, 16,8 ммоль) в ДМСО (4 мл) облучали в микроволновом аппарате в течение 1 ч при 140°С. Реакционную смесь разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Органические слои объединяли, сушили Ща2ЗО4) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (8ίΟ2; ΜеОΗ(NΗ3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (0,45 г, 25%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СцН7РЩ - 214,07; получено т/ζ - 215,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2. 1-Фенил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Промежуточное соединение 2 получали аналогично промежуточному соединению 1, используя 2-бромбензол вместо 2-бром-5-фторпиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для ΧΗ9Ν3 - 197,07; получено т/ζ - 198,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 3. 1-(Пиридин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Промежуточное соединение 3 получали аналогично промежуточному соединению 1, используя 2бромпиридин вместо 2-бром-5-фторпиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для СцН8Щ - 196,07; получено т/ζ - 197,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 4. 1-(Пиразин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Промежуточное соединение 4 получали аналогично промежуточному соединению 1, используя 2-бромпиразин вместо 2-бром-5-фторпиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н7^ - 198,07; получено т/ζ - 199,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 5. 1-(Пиримидин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Промежуточное соединение 5 получали аналогично промежуточному соединению 1, используя 2бромпиримидин вместо 2-бром-5-фторпиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н7^ - 198,07; получено т/ζ - 199,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 6. 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
р
Промежуточное соединение 6 получали аналогично промежуточному соединению 1, используя 2бром-5-фторпиримидин вместо 2-бром-5-фторпиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для СюН6РЩ - 215,06; получено т/ζ - 216,1 [М+Н]+.
- 101 028816
Промежуточное соединение 7. 1-(4-Фторфенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Промежуточное соединение 7 получали аналогично промежуточному соединению 1, используя 1бром-4-фторбензол вместо 2-бром-5-фторпиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С12Н8РЫ3 - 213,07; получено т/ζ - 214,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 8. 1-(3-Фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Промежуточное соединение 8 получали аналогично промежуточному соединению 1, используя 2-бром-3-фторпиридин вместо 2-бром-5-фторпиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С11Н7РЫ4 - 214,07; получено т/ζ - 215,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 9. 1-(3,5-Дифторфенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Промежуточное соединение 9 получали аналогично промежуточному соединению 1, используя бром-3,5-дифторбензол вместо 2-бром-5-фторпиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С11Н7РЫ3 - 231,06; получено т/ζ - 232,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 10. 3-(Пиридин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Промежуточное соединение 10 получали аналогично промежуточному соединению 1, используя 2-бромпиридин вместо 2-бром-5-фторпиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С11Н8Ы4 - 196,07; получено т/ζ - 197,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 11. 5-Бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Шаг А. Ы-Бензил-2-(1Н-имидазол-5-ил)этанамин.
Раствор гистамина (свободное основание) (1,00 г, 9,0 ммоль) и бензальдегид (0,91 мл, 9,0 ммоль) в метаноле (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этому раствору медленно добавляли КаВН4 (0,21 г, 5,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали примерно в течение 3 ч, гасили минимальным количеством Н2О и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле и фильтровали через Се1йе®. Растворитель концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (1,50 г, 83%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С12Н15К3 - 201,1; получено т/ζ - 202,2 [М+Н]+.
Шаг Б. 5-Бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Суспензию К-бензил-2-(1Н-имидазол-5-ил)этанамина (0,20 г, 1,0 ммоль) в Н2О (5 мл) охлаждали на ледяной бане. К этой суспензии добавляли твердый КОН (85%) (0,112 г, 2,0 ммоль) с последующим добавлением ацетальдегида (0,11 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и нагревали до 80°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли с помощью 6н. НС1 и концентрировали. Полученный остаток растворяли в горячем этаноле и фильтровали через Се1Пе®. Растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке продукта в виде гидрохлорида. Соль затем обрабатывали 3н. КаОН с и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические слои объединяли, сушили (Ка2§О4) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (δΐθ2; МеОН(КН3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (0,09 г, 40%).
- 102 028816
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,47 (с, 1Н), 7,37 (т, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,32 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 3,94 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,81-3,68 (м, 1Н), 3,59 (т, 1=19,1 Гц, 1Н), 3,12-2,99 (м, 1Н), 2,74-2,47 (м, 3Н), 1,44 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С14Н17К3 - 227,1; получено т/ζ - 228,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 12. 2-Хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорид.
К суспензии 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (15 г, 67 ммоль) и каталитическому ДМФ (0,06 мл, 0,67 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли по каплям оксалилхлорид (6,8 мл, 80 ммоль), Реакционную смесь перемешивали (энергичным барботированием) в течение 4 ч и концентрировали до маслянистого твердого вещества, которое стало твердым веществом после сушки в течение ночи в высоком вакууме.
Промежуточное соединение 13. 2-Фтор-3-(трифторметил)бензоил хлорид.
X
Промежуточное соединение 13 получали аналогично промежуточному соединению 12, используя 2-фтор-3-(трифторметил)бензойную кислоту вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты.
Промежуточное соединение 14. 2,3-Дихлорбензоил хлорид.
С1 о
Промежуточное соединение 14 получали аналогично промежуточному соединению 12, используя
2,3-дихлорбензойную кислоту вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты.
Пример 1. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг А. 5-Бензил-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
К раствору промежуточного соединения 3 (0,20 г, 1,02 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли бензилбромид (0,12 г, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали примерно в течение 4 ч, затем концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в метаноле (10 мл) и с медленным добавлением \аЫ Я (0,05 г, 1,4 ммоль). Через 5 ч реакционную смесь гасили небольшим количеством воды и концентрировали. Хроматография полученного остатка (8ΐΟ2; МеО11(ΝΊ 13):ДХ\1) показала указанное в заголовке соединение (0,20 мг, 68%).
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,76-8,66 (м, 1Н), 8,55-8,39 (м, 2Н), 8,14-8,03 (м, 1Н), 7,32 (ДДТ, 1=22,0, 11,6, 7,5 Гц, 6Н), 3,89 (с, 1Н), 3,78 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,63 (с, 1Н), 2,99 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 2,83 (тт, 1=26,6, 5,6 Гц, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для ^8χ8Ν4 - 290,2; получено т/ζ - 291,2 [М+Н]+.
Шаг Б. 1-(Пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
К раствору 5-бензил-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (0,13 г, 0,45 ммоль) в ОСЕ (5 мл) добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (0,10 мл, 0,90 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин и затем нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, концентрировали, растворяли в метаноле и снова нагревали при температуре 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и продукт использовали на следующей шага без дополнительной очистки (0,075 г, 83%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СцН12Х - 200,1; получено т/ζ - 201,2 [М+Н]+.
Шаг В. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон.
Раствор 1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (0,050 г, 0,25 ммоль), 2-хлор-3-трифторметил бензойной кислоты (0,056 г, 0,25 ммоль), НАТи (0,10 г, 0,26 ммоль и ΏΙΡΕΑ (0,09 мл, 0,50 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл) и промывали Н2О (3x10 мл). Органические слои объединяли, сушили (Να28Ο4) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (8ΐΟ2; МеОНХН3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (22 мг, 22%).
- 103 028816
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,52 (дд, 1=4,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=18,1 Гц, 1Н), 7,92-7,71 (м, 2Н), 7,58-7,40 (м, 2Н), 7,37-7,28 (м, 2Н), 5,12-4,78 (м, 1Н), 4,51-4,19 (м, 2Н), 3,97 (дд, 1=13,4, 12,7, 9,9 Гц, 1Н), 3,61-3,45 (м, 1Н), 3,27-2,82 (м, 2Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Г3Ы4О - 406,1; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
Пример 2. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон.
Пример 2 был сделан по способу, аналогичному указанному в примере 1 с использованием промежуточного соединения 2 вместо промежуточного соединения 3 на шаге А.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15С1Г3Ы3О - 405,1; получено т/ζ - 406,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,79-7,74 (м, 1Н), 7,68 (с, 0,4Н), 7,60 (с, 0,6Н), 7,56-7,39 (м, 5Н), 7,347,28 (м, 2Н), 4,99-4,90 (м, 1Н), 4,45-4,27 (м, 2Н), 3,93 (дд, 1=12,8, 7,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,60-3,45 (м, 1Н), 2,762,55 (м, 1Н).
Пример 3. (2,3-Дихлорфенил)(1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 3 был сделан по способу, аналогичному указанному в примере 1 с использованием
2,3-дихлорбензойной кислоты вместо 2-хлор-3-трифторметил бензойной кислоты на шаге С и с использованием промежуточного соединения 2 вместо промежуточного соединения 3 на шаге А.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С12Ы3О - 371,1; получено т/ζ - 372,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,67 (с, 0,4Н), 7,60 (с, 0,6Н), 7,56-7,39 (м, 4Н), 7,33-7,20 (м, 4Н), 4,964,90 (м, 1Н), 4,46-4,20 (м, 2Н), 4,03-3,92 (м, 1Н), 3,60-3,43 (м, 1Н), 2,67 (дд, 1=20,9, 15,5, 6,8 Гц, 1Н).
Пример 4. (2,3-Дихлорфенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон.
Пример 4 был сделан по способу, аналогичному указанному в примере 1 с использованием
2,3-дихлорбензойной кислоты вместо 2-хлор-3-трифторметил бензойной кислоты на шаге С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С12Ы4О - 406,1; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
Пример 5. (1-(1Н-Пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-хлор-3(трифторметил)фенил)метанон.
Пример 5 был изготовлен аналогично описанному в примере 1 с использованием 1-(1Н-пиразол-5ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина вместо промежуточного соединения 3 в примере 1 шага А.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н13С1Г3Ы5О - 395,0; получено т/ζ - 396,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 11,98-11,66 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=7,8, 3,8, 1,7 Гц,
1Н), 7,62-7,55 (м, 1Н), 7,55-7,41 (м, 3Н), 6,28 (дд, 1=9, 6, 2,5 Гц, 1Н), 5,09-4,78 (м, 1Н), 4,46-4,24 (м, 2Н), 4,03 (ддд, 1=12,7, 6,9, 5,3 Гц, 1Н), 3,62-3,50 (м, 1Н), 3,17-3,02 (м, 2Н), 2,98-2,76 (м, 1Н).
- 104 028816
Пример 6. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 6 был изготовлен аналогично описанному в примере 1 с использованием промежуточного соединения 4 вместо промежуточного соединения 3 на шаге А.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13С1Р3Ы5О - 407,1; получено т/ζ - 408,2 [М+Н]+.
Пример 7. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 7 был изготовлен аналогично описанному в примере 1 с использованием промежуточного соединения 9 вместо промежуточного соединения 3 на шаге А.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСУ): δ 7,83-7,75 (м, 1Н), 7,52-7,46 (м, 4Н), 6,96-6,90 (м, 2Н), 4.885.07-4,71 (м, 3Н), 3,58 3,59-3,57 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н13С1Р5Ы3О - 441,07; получено т/ζ - 442,2 [М+Н]+.
Пример 8. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 8 был изготовлен аналогично описанному в примере 1 с использованием промежуточного соединения 10 вместо промежуточного соединения 3 на шаге А.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСУ): δ 8,54 (дд, 1=4,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,04-7,74 (м, 3Н), 7,53-7,26 (м, 4Н), 5,535,01 (м, 2Н), 3,67-3,48 (м, 2Н), 3,00-2,61 (м, 2Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р3Ы4О - 406,08; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
Пример 9. (2,3-Дихлорфенил)(3-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон.
Пример 9 был изготовлен аналогично описанному в примере 1 с использованием
2,3-дихлорбензойной кислоты для 2-хлор-3-трифторметил бензойной кислоты на шаге В.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,59-8,49 (м, 1Н), 8,05-7,84 (м, 2Н), 7,57-7,18 (м, 5Н), 5,41-5,05 (м, 2Н), 3,67-3,53 (м, 2Н), 2,99-2,64 (м, 2Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С12Ы4О - 372,05; получено т/ζ - 373,1 [М+Н]+.
Пример 10. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 10 был сделан по способу, аналогичному описанному в примере 1 с использованием промежуточного соединения 10 вместо промежуточного соединения 3 на шаге А.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13С1Р3Ы5О - 407,1; получено т/ζ - 408,2 [М+Н]+.
- 105 028816
Пример 11. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Нимидазо [4,5 -с]пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Шаг А. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-имидазо[4,5с] пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Промежуточное соединение 12 (0,87 г, 3,60 ммоль) было добавлено по каплям в раствор промежуточного соединения 1 (0,70 г, 3,27 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч, затем охлаждали до -78°С. К охлажденному раствору добавляли 3 моль МеМдВг в Εΐ20 (1,31 мл, 3,92 ммоль) и реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры. Затем смесь гасили 1н. №011 (50 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (3x30 мл). Органические слои объединяли, сушили (№2δΟ4) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (δΐΟ2; МеΟН(NН3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (770 мг, 54%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,43-8,34 (м, 1Н), 7,92-7,73 (м, 2Н), 7,70-7,33 (м, 4Н), 6,08 (дтд, 1=19,7, 11,7, 8,0 Гц, 3Н), 1,54 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н13С1Р4№0 - 436,07; получено т/ζ - 437,1 [М+Н]+.
Шаг Б. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Нимидазо [4,5 -с]пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
К раствору (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона (0,80 г, 1,83 ммоль) в дегазированном этаноле (25 мл) добавляли 10% палладий на углероде (0,20 г, 0,19 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и перемешивали примерно в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и фильтровали через слой СеШе®. Растворитель концентрировали, и хроматография полученного остатка (δΐ02; МеΟН(NН3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (500 мг, 62%).
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,45-8,30 (м, 1Н), 7,94 (дд, 1=18,2, 10,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,67-7,43 (м, 3Н), 7,43-7,30 (м, 1Н), 5,81 (дд, 1=13,3, 6,7 Гц, 1Н), 5,07 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,52 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,61-3,31 (м, 1Н), 3,08-2,69 (м, 1Н), 1,63-145 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15С1Р4№0 - 438,08; получено т/ζ - 439,1 [М+Н]+.
Пример 12. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Пример 12 был получен аналогично примеру 11 с использованием промежуточного соединения 2 вместо промежуточного соединения 1 на шаге А.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7,76 (дд, 1=5,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=15,1 Гц, 1Н), 7,59-7,39 (м, 5Н), 7,35-7,28 (м, 2Н), 5,83 (дд, 1=13,5, 6,7 Гц, 1Н), 5,07 (дд, 1=12,3, 10,6 Гц, 1н), 4,19-3,99 (м, 1Н), 3,61-2,93 (м, 1Н), 2,75-2,35 (м, 1Н), 1,99-1,90 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н17С1Р3А0 - 419,08; получено т/ζ - 420,1 [М+Н]+.
Пример 13. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Пример 13 был получен аналогично примеру 11 с использованием промежуточного соединения 4 вместо промежуточного соединения 1 на шаге А.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С1Р3№0 - 421,1; получено т/ζ - 422,1 [М+Н]+.
- 106 028816
Пример 14. (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 14 был получен аналогично примеру 11 с использованием промежуточного соединения 13 вместо промежуточного соединения 12 для на шаге А.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15Р4Ы5О - 405,12; получено т/ζ - 406,1 [М+Н]+.
Пример 15. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-этил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 15 был получен аналогично примеру 11 с использованием ΕϊΜ§Βγ вместо МеМдВг и использованием промежуточное соединение 4 вместо промежуточного соединения 1 на шаге А.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С1Р3Ы5О - 435,11; получено т/ζ - 436,1 [М+Н]+.
Пример 16. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-изопропил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 16 был получен аналогично примеру 11 с использованием ϊΡγΜ§Βγ вместо МеМдВг и промежуточного соединения 14 вместо промежуточного соединения 1 на шаге А.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н19С1Р3Ы5О - 449,11; получено т/ζ - 450,1 [М+Н]+.
Пример 17. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 17 был получен аналогично примеру 11 с использованием промежуточного соединения 3 вместо промежуточного соединения 1 на шаге А.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,58-8,44 (м, 1Н), 7,99 (дт, 1=10,8, 8,7 Гц, 1Н), 7,93-7,80 (м, 1Н), 7,807,72 (м, 1Н), 7,59-7,43 (м, 2Н), 7,41-7,24 (м, 2Н), 5,91-5,72 (м, 1Н), 5,20-4,58 (м, 1Н), 3,63-3,29 (м, 1Н), 3,29-2,76 (м, 2Н), 1,74-1,60 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1Р3Ы4О - 420,1; получено т/ζ - 421,1 [М+Н]+.
Пример 18. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4-метил-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 18 был получен аналогично примеру 11 с использованием промежуточного соединения 7 вместо промежуточного соединения 1 на шаге А.
1Н ЯМР (500 МГц, СРС13): δ 7,79-7,73 (м, 1Н), 7,62 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,58-7,35 (м, 2Н), 7,33-7,25 (м, 2Н), 7,25-7,15 (м, 2Н), 5,94-5,47 (м, 1Н), 5,07-4,59 (м, 1Н), 4,10-3,73 (м, 1Н), 3,59-2,81 (м, 1Н), 2,74-2,23 (м, 1Н), 1,69-1,50 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н16С1Р4Ы3О - 437,1; получено т/ζ - 438,1 [М+Н]+.
- 107 028816
Пример 19. (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 19 был получен аналогично примеру 11 с использованием промежуточного соединения 3 вместо промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 13 вместо промежуточного соединения 12 на шаге А.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,53 (дд, 1=12,7, 11,7 Гц, 1Н), 8,03-7,99 (м, 1Н), 7,92-7,80 (м, 1Н), 7,707,60 (м, 2Н), 7,40-7,27 (м, 3Н), 5,78 (с, 1Н), 5,10-4,56 (м, 1Н), 3,75-3,31 (м, 1Н), 3,31-2,76 (м, 2Н), 1,83-1,38 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16Г4^О - 404,13; получено т/ζ - 405,2 [М+Н]+.
Пример 20. (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4-метил-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 20 был получен аналогично примеру 11 с использованием промежуточного соединения 7 вместо промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 13 вместо промежуточного соединения 12 на шаге А.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС^): δ 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,39-7,25 (м, 3Н), 7,25-7,14 (м, 2Н), 5,73 (с, 1Н), 5,16-4,53 (м, 1Н), 3,48 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 2,99-2,89 (м, 1Н), 2,67-2,09 (м, 1Н), 1,65-1,50 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н16Г5^О - 421,12; получено т/ζ - 422,2 [М+Н]+.
Пример 21. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 21 был получен аналогично примеру 11 с использованием промежуточного соединения 8 вместо промежуточного соединения 1 на шаге А.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС^): δ 8,43-8,28 (м, 1Н), 7,96-7,92 (м, 1Н), 7,81-7,61 (м, 2Н), 7,59-7,29 (м, 3Н), 5,82 (дт, 1=12,9, 6,5 Гц, 1Н), 5,06 (дд, 1=13,5, 6,7 Гц, 1Н), 4,76-4,37 (м, 1Н), 3,63-2,62 (м, 2Н), 1,86-1,55 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15С1Г4^О - 438,09; получено т/ζ - 439,2 [М+Н]+.
Пример 22. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 22 был получен аналогично примеру 11 с использованием промежуточного соединения 6 вместо промежуточного соединения 1 на шаге А.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,61-8,38 (м, 3Н), 7,82-7,70 (м, 1Н), 7,58-7,32 (м, 2Н), 5,90-5,60 (м, 1Н), 5,19-4,54 (м, 1Н), 3,66-2,82 (м, 3Н), 1,81-1,29 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14с1г4^О - 439,12; получено т/ζ - 440,2 [М+Н]+.
- 108 028816
Пример 23. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Нимидазо [4,5-с] пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Пример 23 был получен аналогично примеру 11 с использованием промежуточного соединения 5 вместо промежуточного соединения 1 на шаге А.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,75-8,49 (м, 3Н), 7,76 (дт, 1=9,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,59-7,42 (м, 2Н), 7,21 (дд, 1=17,7, 8,0, 4,8 Гц, 1Н), 5,91-5,67 (м, 1Н), 5,16-4,55 (м, 1Н), 3,60-2,87 (м, 3Н), 1,72-1,56 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С^Н^С^^О - 421,09; получено т/ζ - 422,2 [М+Н]+.
Пример 24. Этил 5-(2-хлор-3-(трифторметил)бензоил)-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат.
Шаг А. 5-трет-Бутил-4-этил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4,5(4Н)-дикарбоксилат.
К раствору дигидрохлорида этилового 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4карбоксилата (1,00 г, 3,73 ммоль) и Εί^ (1,04 мл, 7,46 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (0,90 г, 4,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали примерно в течение 4 ч и концентрировали. Хроматография полученного остатка (8£О2; МеОН^Н/ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (0,80 мг, 72%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С14Н21Н3О4 - 295,2; получено т/ζ - 296,2 [М+Н]+.
Шаг Б. 5-трет-Бутил-4-этил-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4,5(4Н)дикарбоксилат.
Раствор 5-трет-бутил-4-этил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4,5(4Н)-дикарбоксилата
(0,50 г, 1,69 ммоль), 2-бромпиридин (0,27 г, 1,69 ммоль), оксид меди(Г) (0,03 г, 0,17 ммоль), 8-оксихинолин (0,05 г, 0,34 ммоль) и С§2СО3 (1,10 г, 3,39 ммоль) в ДМСО (2 мл) облучали в микроволновом аппарате в течение 1 ч при 140°С. Реакционную смесь разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Органические слои объединяли, сушили (ЛагЗОд) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (8£О2; МеОН^Н/ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (0,25 г, 40%).
МС (ИЭР): расчетная масса для - 372,2; получено т/ζ - 273,2 [М+Н-ВОС]+.
Шаг В. Этил 1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат.
К раствору 5-трет-бутил 4-этил 1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4,5(4Н)дикарбоксилата (0,20 г, 0,54 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли 1н. НС1 в эфире (1,08 мл, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали примерно в течение 14 ч и концентрировали с получением целевого продукта в виде гидрохлорида (0,12 г, 72%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СмНщНО - 272,1; получено т/ζ - 273,2 [М+Н]+.
Шаг Г. Этил 5-(2-хлор-3-(трифторметил)бензоил)-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат.
Смесь гидрохлорида этил 1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4карбоксилата (0,050 г, 0,18 ммоль), 2-хлор-3-трифторметил бензойной кислоты (0,045 г, 0,20 ммоль), НЛТи (0,077 г, 0,20 ммоль) и ОГРЕЛ (0,035 мл, 0,20 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали Н2О (3x10 мл). Органические слои объединяли, сушили (ПагЗОд) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (8Ю2; МеОН^Н/ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (26 мг, 30%).
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,58-8,45 (м, 1Н), 8,10-7,98 (м, 1Н), 7,94-7,82 (м, 1Н), 7,82-7,72 (м, 1Н), 7,63 (дд, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,55-7,28 (м, 3Н), 6,23 (дд, 1=12,3, 6,3 Гц, 1Н), 5,25-5,00 (м, 1Н), 4,48-4,06 (м, 2Н), 4,01-3,60 (м, 3Н), 3,50-2,85 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С^Н^СШЛА - 478,1; получено т/ζ - 479,2 [М+Н]+.
- 109 028816
Пример 25. Этил 5-(2,3-дихлоробензоил)-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-карбоксилат.
Пример 25 был получен аналогично примеру 24, с использованием 2,3-дихлорбензойной кислоты вместо 2-хлор-3-трифторметил бензойной кислоты на шаге Г.
Л ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,58-8,46 (м, 1Н), 8,03-7,82 (м, 3Н), 7,61-7,43 (м, 1Н), 7,43-7,18 (м, 3Н), 6,24-6,12 (м, 1Н), 5,23-4,99 (м, 1Н), 4,44-4,03 (м, 1Н), 4,00-3,67 (м, 2Н), 3,51-3,00 (м, 2Н), 1,35-1,25 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н18С1^4О - 444,1; получено т/ζ - 445,2 [М+Н]+.
Пример 26. Этил 5-(2-хлор-3-(трифторметил)бензоил)-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-карбоксилат.
Пример 26 был приготовлен аналогично описанному в примере 24 с использованием бромбензола вместо 2-бромпиридина на шаге Б.
Л ЯМР (500 МГц, СЭСЬ): δ 7,77 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1=11,1, 3,1 Гц, 1Н), 7,577,38 (м, 4Н), 7,37-7,27 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,26-4,97 (м, 1Н), 4,50-3,38 (м, 2Н), 3,10-2,90 (м, 1Н), 2,77-2,42 (м, 2Н), 1,38 (дд, 1=18,6, 13,6, 6,4 Гц, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С23Н19С1Рз^Оз - 477,1; получено т/ζ - 478,2 [М+Н]+.
Пример 27. Этил 5-(2,3-дихлоробензоил)-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4карбоксилат.
Пример 27 был изготовлен аналогично описанному в примере 24 с использованием бромбензола вместо 2-бромпиридин на шаге Б и 2,3-дихлорбензойной кислоты для 2-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты на шаге Г.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,68-7,63 (м, 1Н), 7,56-7,38 (м, 4Н), 7,38-7,24 (м, 4Н), 5,37-4,99 (м, 1Н), 4,47-3,60 (м, 3Н), 3,07-2,41 (м, 2Н), 2,11-1,13 (м, 4Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С22Н19С12НзО3 - 443,1; получено т/ζ - 444,1 [М+Н]+.
Пример 28. Этил 5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат.
Пример 28 был изготовлен аналогично описанному в примере 24 с использованием 2-бромпиразина вместо 2-бромпиридина на шаге Б.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЬ): δ 8,83-8,42 (м, 2Н), 8,24-8,00 (м, 1Н), 7,84-7,36 (м, 3Н), 6,49-6,17 (м, 1Н), 4,48-3,47 (м, 4Н), 3,52-2,66 (м, 2Н), 1,86-1,13 (м, 4Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н17С1Р^5О3 - 479,1; получено т/ζ - 480,1 [М+Н]+.
- 110 028816
Пример 29. Этил 5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидаз о[4,5-с] пиридин-4-карбоксилат.
Пример 29 был изготовлен аналогично описанному в примере 24 с использованием 2-бромпиразина вместо 2-бромпиридина на шаге Б и 2,3-дихлорбензойной кислоты вместо 2-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты на шаге Г.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,84-8,42 (м, 2Н), 8,18-8,02 (м, 1Н), 7,84-7,39 (м, 3Н), 6,44-6,16 (м, 1Н), 4,51-3,60 (м, 4Н), 3,55-2,69 (м, 2Н), 1,89-1,18 (м, 4Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С1Р2^О3 - 445,1; получено т/ζ - 446,1 [М+Н]+.
Пример 30. (5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с] пиридин-4-ил)метанол.
К раствору примера 26 (0,10 г, 0,21 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли боргидрид лития (0,02 г, 1,08 ммоль). Через 14 ч реакционную смесь погасили 1н. ХаОН и экстрагировали с помощью ДХМ (3x25 мл). Органические слои объединяли, сушили (Ха28О4) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (8Ю2; МеОН(ХН3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (0,07 г, 76%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н17С1Р3Х3О2 - 435,1; получено т/ζ - 436,1 [М+Н]+.
Пример 31. 1-(5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1 Н-имидазо[4,5-с] пиридин-4-ил)-Х,Х-диметилметиламин.
Шаг А. (5-(2-Хлор-3-(трифторметил)бензоил)-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)метил сульфохлорид.
Раствор (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-(гидроксиметил)-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона (0,10 г, 0,23 ммоль), метансульфонилхлорида (0,27 мг, 0,23 ммоль) и Εί3Ν (0,32 мл, 0,23 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали с ДХМ (3x10 мл). Органические слои объединяли, сушили (Ха28О4) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (8Ю2; МеОН(ХН3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (0,04 г, 30%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н18С1Р3Х4О48 - 514,1; получено т/ζ - 515,1 [М+Н]+.
Шаг Б. 1-(5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с] пиридин-4-ил)-Х,Х -диметилметиламин.
Раствор (5-(2-хлор-3-(трифторметил)бензоил)-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)метил сульфохлорида (0,05 г, 0,097 ммоль), гидрохлорида диметиламина (0,016 г, 0,19 ммоль) и Ха2СО3 (0,021 г, 0,19 ммоль) в СН3СХ облучали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и концентрировали. Хроматография полученного остатка (8Ю2; МеОН(ХН3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (0,02 г, 44%).
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,54-8,51 (м, 1Н), 8,10-7,62 (м, 4Н), 7,58-7,28 (м, 3Н), 5,30 (с, 1Н), 4,003,42 (м, 2Н), 3,35-2,77 (м, 2Н), 2,77-2,40 (м, 2Н), 2,09-2,03 (м, 6Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С22Н21С1Р3Х5О - 463,1; получено т/ζ - 464,2 [М+Н]+.
- 111 028816
Пример 32. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-(фторметил)-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н35С1Р4К4О - 438,09; получено т/ζ - 439,1 [М+Н]+.
Пример 33. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоновая кислота.
Раствор примера 24 (0,10 г, 0,21 ммоль) и КОН (0,012 г, 0,21 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 80°С. Через 4 ч реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде калиевой соли (0,07 г, 70%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н34С1Р3К4О3 - 450,07; получено т/ζ - 451,1 [М+Н]+.
Пример 34. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-К,К-диметил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксамид.
Раствор 5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (0,05 г, 0,10 ммоль), гидрохлорида диметиламина (0,01 г, 0,10 ммоль), НАТи (0,04 г, 0,11 ммоль) и ΏΙΡΕΆ (0,05 мл, 0,26 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали Н2О (3x10 мл). Органические слои объединяли, сушили (Ка28О4) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (8Ю2; МеОН(КН3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (26 мг, 53%).
Л ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,60-8,35 (м, 1Н), 8,09-7,69 (м, 3Н), 7,65-7,27 (м, 4Н), 6,64-6,46 (м, 1Н), 4,17 (тт, 1=19,0, 5,6 Гц, 1Н), 3,72-3,53 (м, 3Н), 3,33-2,85 (м, 6Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С22Н39С1Р3К5О2 - 477,12; получено т/ζ - 478,1 [М+Н]+.
Пример 35. 4-(Азетидин-1 -илкарбонил)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -1 -пиридин2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Промежуточное соединение 35 получали аналогично промежуточному соединению 34, используя гидрохлорид вместо диметиламингидрохлорида.
МС (ИЭР): расчетная масса для С23Н39С1Р3К5О2 - 489,118; получено т/ζ - 490,2 [М+Н]+. Промежуточное соединение 233. (1-Фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)метанол.
Шаг А. 5-трет-Бутил 4-этил 1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4,5(4Н)дикарбоксилат.
Раствор 5-трет-бутил-4 этил 6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4,5(4Н)-дикарбоксилата (0,65 г, 2,20 ммоль), йодбензола (0,45 г, 2,20 ммоль), оксида меди(1) (0,03 г, 0,22 ммоль), 8-оксихинолина (0,06 г,
- 112 028816
0,44 ммоль) и Ск2СО3 (1,40 г, 4,40 ммоль) в ДМСО (2 мл) облучали в микроволновом устройстве 1 ч при 140°С. Реакционную смесь разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Органические слои объединяли, сушили (№2ЗО4) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (δΐΟ2; МеОН^Н3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (0,41 г, 50%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н25АО4 - 371,2; получено т/ζ - 272,2 [М+Н-ВОС]+.
Шаг Б. Этил 1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат.
К раствору 5 -трет-бутил-4-этил-1 -фенил-6,7-дигидро-1 Н-имидазо [4,5-с]пиридин-4,5 (4Н)дикарбоксилата (0,40 г, 1,07 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли 1н. НС1 в эфире (1,2 мл, 1,20 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 14 ч и концентрировали с получением целевого продукта в виде гидрохлорида (0,320 г, 96%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СН1 ΙρΝΑΓ - 271,13; получено т/ζ - 272,2 [М+Н]+.
Шаг В. (1-Фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)метанол.
К раствору этил 1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилата (0,10 г,
0,37 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли ПА1Н4 (1 моль в ТГФ) (1,1 мл, 1,10 ммоль). Через 14 ч реакционную смесь гасили 1 н. №О11, сегнетовой солью и экстрагировали с ДХМ (3x25 мл). Органические слои объединяли, сушили (№25О4) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (ЗЮ2; МеОН(^Н3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (0,06 г, 71%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С13Н15Ы3 - 229,12; получено т/ζ - 230,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 504. 5-трет-Бутил 4-этил 1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Нимидазо [4,5-с]пиридин-4,5 (4Н)-дикарбоксилат.
Промежуточное соединение 504 приготовлен аналогично промежуточному продукту 233 с использованием с использованием 2-бромпиридина на шаге А.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н24К4О4 - 372,18; получено т/ζ - 373,2 [М+Н]+.
Пример 36. (5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)метил 2-хлор-3-(трифторметил)бензоат.
Раствор промежуточного соединения 233. (0,050 г, 0,22 ммоль), 2-хлор-3-трифторметил бензойную кислоту (0,054 г, 0,24 ммоль), НАТИ (0,091 г, 0,24 ммоль) и ШРКА (0,04 мл, 0,24 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали в течение 30 мин.Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (15 мл) и промывали Н2О (3x10 мл). Органические слои объединяли, сушили (№25О4) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (5Ю2; МеОН(МН3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (30 мг, 21%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С29Н19С12Р6АО3 - 641,07; получено т/ζ - 642,1 [М+Н]+.
Пример 3 7. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(2-метил-1 -фенил-6,7-дигидро-1 Н-имидазо [4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
- 113 028816
Шаг 1. 2-Метил-1-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
К раствору ^-фенилпиридин-3,4-диамина (8,08 г, 43,7 ммоль) и р-толуолсульфоновой кислоты (0,379 г, 2,2 ммоль) добавляли триметилортоформиат (83 мл, 655 ммоль). Раствор нагревали до 80°С в течение 4 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Флэш-хроматография (1:1 петролейный эфир:этилацетат) дает продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (4,7 г, 75%).
Шаг 2. 2-Метил-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
К раствору 2-метил-1-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (1,05 г, 5 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли бензилбромид (3,0 мл, 25 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего концентрировали досуха. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и к нему добавляли 20% Рд(ОН)2/С (0,24 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до белого твердого вещества (0,60 г, 56% за 2 шага).
Шаг 3. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(2-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5 (4Н)-ил)метанон.
К раствору 2-метил-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (114 мг, 0,51 ммоль), 2-хлор-3-трифторметилкарбоновой кислоты (90 мг, 0,42 ммоль) и НЛТИ (319 мг, 0,84 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли ΝΕΐ3 (0,16 мл, 1,26 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, после чего реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью базовой ВЭЖХ с получением продукта в виде белого твердого вещества (100 мг, 55%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 8,03-7,89 (м, 1Н), 7,80-7,54 (м, 7Н), 5,06-4,27 (м, 2Н), 4,14-3,38 (м, 2Н), 2,63-2,32 (м, 5Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н17С1Г3^О - 419,10; получено т/ζ - 420,0 [М+Н]+.
Пример 38. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-фенил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг А. 1-Фенил-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично описанному в примере 61 шаг 2 с использованием 1-фенил-2-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина вместо 1-фенил-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
Шаг Б. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-фенил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон получали аналогично описанному в примере 65 с использованием 1-фенил2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н14С1Р6^О - 473,1; получено т/ζ - 474,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,59-7,40 (ддд, 1=3,8, 2,6, 1,1 Гц, 3Н), 7,32-7,27 (дд, 1=6,7, 3,0 Гц, 2Н), 4,02-3,90 (т, 1=1,6 Гц, 2Н), 3,18-3,06 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,46-2,30 (ддт, 1=7,0, 5,6, 1,3 Гц, 2Н).
Пример 39. 5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -4-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро1 Н-имидазо [4,5-с]пиридин.
- 114 028816
Шаг А. 4-(Трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин гидрохлорид.
Суспензию дигидрохлорида гистамина (1,0 г, 5,3 ммоль) в Н2О (20 мл) охлаждали на ледяной бане. К этой суспензии добавляли твердый КОН (85%) (0,9 г, 16 ммоль) с последующим добавлением трифторацетальдегида гидрата (0,5 г, 5,3 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и нагревали до 80°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли с помощью 6н. НС1 и концентрировали. Полученный остаток растворяли в горячем этаноле и фильтровали через СеШе®. Растворитель выпаривали с получением продукта в виде соли НС1. Этот продукт очищали путем растворения в малом количестве воде и загрузки на диоксид кремния (5Ю2; МеОН^Н3):ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 45%).
Шаг Б. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-(трифторметил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон.
Раствор 4-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (0,10 г, 0,44 ммоль), 2-хлор-3-трифторметил бензойной кислоты (0,10 г, 0,44 ммоль), НАТи (0,18 г, 0,48 ммоль и ШРРА (0,19 мл, 1,1 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл) и промывали Н2О (3x10 мл). Органические слои объединяли, сушили (№25О4) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (5Ю2; МеОН^Н3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (0,06 г, 34%).
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,02-7,94 (м, 1Н), 7,80-7,58 (м, 1Н), 7,51-7,39 (м, 1Н), 6,60-6,50 (м, 1Н), 4,42 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,95 (с, 4Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С15Н10С1Р6^О - 397,042; получено т/ζ - 398,1 [М+Н]+.
Пример 40. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро1 Н-имидазо [4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 11, выполненной с использованием СШКАРСЕР ОЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАРСЕР ОЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% этанола в течение 7 мин (100% одного энантиомера, 2,29 мин время удержания).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15С1Р4^О - 438,1; получено т/ζ - 439,3 [М+Н]+.
Пример 41. (48*)-5-{[2-Фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 11, выполненной с использованием СШКАРСЕР ОЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАРСЕР ОЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% этанола в течение 7 мин (100% одного энантиомера, 2,81 мин время удержания).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15С1Р^4О - 438,1; получено т/ζ - 439,3 [М+Н]+.
Пример 42. (4К*)-5-{[2-Фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-
Пример 42 был получен способом, аналогичным описанному в примере 40, с использованием примера 19 в качестве исходного материала. Очистка проводилась с помощью подготовительной системы
- 115 028816
ЖХ Θΐίδοη - стационарная фаза Ьих 5мкм амилозы-2, 30x250 мм; подвижная фаза 20% этанола+0,2%
ТЭА, 80% гексанов.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,60-8,45 (м, 1Н), 7,99 (т, 1=17,2 Гц, 1Н), 7,91-7,79 (м, 1Н), 7,75-7,46 (м, 2Н), 7,42-7,28 (м, 3Н), 5,79 (с, 1Н), 5,09-4,59 (м, 1Н), 3,73-3,37 (м, 1Н), 3,37-2,84 (м, 2Н), 1,85-1,44 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16Р4К4О - 404,1; получено т/ζ - 405,2 [М+Н]+.
Пример 43. (48*)-5-{[2-Фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин.
Пример 43 был получен способом, аналогичным описанному в примере 40, с использованием примера 19 в качестве исходного материала. Очистка проводилась с помощью подготовительной системы ЖХ Θΐίδοη - стационарная фаза Гих 5 мкм амилозы-2, 30x250 мм; подвижная фаза 20% этанола+0,2% ТЭА, 80% гексанов.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,59-8,46 (м, 1Н), 8,03-7,99 (м, 1Н), 7,93-7,81 (м, 1Н), 7,74-7,48 (м, 2Н), 7,42-7,28 (м, 3Н), 5,78 (с, 1Н), 5,14-4,53 (м, 1Н), 3,76-3,34 (м, 1Н), 3,31-2,82 (м, 2Н), 1,68-1,33 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16Р4К4О - 404,126; получено т/ζ - 405,2 [М+Н]+.
Пример 44. (4К*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-
Пример 44 был получен способом, аналогичным описанному в примере 40, с использованием примера 17 в качестве исходного материала. Очистка проводилась с помощью подготовительной системы 8РС 1А8СО - стационарная фаза СН1КАГРЛК ОГ 5 мкм, 21ммх 250мм; подвижная фаза 10% ΙΡΑ + 0,2% ΙΡ амин, 90% СО2.
Ή ЯМР (600 МГц, СЭС13): δ 8,59-8,45 (м, 1Н), 8,04-7,98 (м, 1Н), 7,88-7,84 (м, 1Н), 7,76 (дд, 1=6,3, 4,7 Гц, 1Н), 7,58-7,28 (м, 4Н), 5,86-5,79 (м, 1Н), 4,58 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,12-3,92 (м, 1Н), 3,34-2,80 (м, 2Н), 1,69-1,44 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1Р3К4О - 420,10; получено т/ζ - 421,1 [М+Н]+.
Пример 45. (48*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин.
Пример 45 был получен способом, аналогичным описанному в примере 40, с использованием примера 17 в качестве исходного материала. Очистка проводилась с помощью подготовительной системы 8РС 1А8СО - стационарная фаза СН1КАГРАК ОГ 5 мкм, 21x250мм; подвижная фаза 10% ΙΡΑ + 0,2% ΙΡ амин, 90% СО2.
Ή ЯМР (600 МГц, СЭС13): δ 8,59-8,45 (м, 1Н), 8,03-7,98 (м 1Н), 7,91-7,81 (м, 1Н), 7,81-7,72 (м, 1Н), 7,59-7,28 (м, 4Н), 5,90-5,74 (м, 1Н), 5,07 (дд, 1=11,3, 4,4 Гц, 1Н), 4,78-4,45 (м, 1Н), 4,03 (дт, 1=12,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,62-2,79 (м, 4Н).
М8 (Ε8Ι): расчетная масса для С20Н16С1Р3К4О - 420,10; получено т/ζ - 421,1 [М+Н]+.
Пример 46. (4К*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4-фторфенил)-4-метил-4,5,6,7-
- 116 028816
Пример 46 получали способом, аналогичным примеру 40, используя пример 18 в качестве исходного материала. Очистка проводилась с помощью подготовительной системы ЖХ ОЯкоп стационарная фаза СШКАЬРАК АБ-Н 5 мкм, 21x250 мм; мобильная фаза 10% этанола + 0,2% ТЭА, 90% гексанов.
У ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,76 (дд, 1=5,1, 3,2 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,58-7,36 (м, 2Н), 7,33-7,24 (м, 2Н), 7,24-7,14 (м, 2Н), 5,89-5,78 (м, 1Н), 5,07 (дт, 1=12,3, 6,0 Гц, 1Н), 4,77-4,39 (м, 1Н), 3,62-2,86 (м, 1Н), 2,77-2,28 (м, 1Н), 1,80-1,10 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н16С1ГУ3О - 437,10; получено т/ζ - 438,1 [М+Н]+.
Пример 47. (48*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4-фторфенил)-4-метил-4,5,6,7-
Пример 47 получали способом, аналогичным примеру 40, используя пример 18 в качестве исходного материала. Очистка проводилась с помощью подготовительной системы ЖХ ОЯкоп стационарная фаза СШКАЬРАК АБ-Н 5 мкм, 21x250 мм; мобильная фаза 10% этанола + 0,2% ТЭА, 90% гексанов.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н16С1Г4уО - 437,10; получено т/ζ - 438,1 [М+Н]+.
Пример 48. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 1, шаг В с использованием 4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо [4,5-с]пиридина вместо 1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7тетрагидро- 1 Н-имидазо [4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С14НПС1ГУО - 329,0; получено т/ζ - 330,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,79-7,73 (м, 1Н), 7,57 (с, 0,5Н), 7,53-7,39 (м, 2,5Н), 5,02-4,71 (м, 1Н), 4,39-4,19 (м, 1,5Н), 3,99 (дт, 1=12,6, 6,0 Гц, 0,5Н), 3,60-3,47 (м, 1н), 2,84 (тд, 1=5,3, 2,6 Гц, 1Н), 2,77-2,58
(м, 1Н).
Пример 49. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин.
Шаг А. 1-Фенил-4,5-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Раствор промежуточного соединения 2 (196 мг, 1,00 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл), пропускали через картридж с катализатором Р12О на аппарате гидрирования Н-СиЬе при давлении 8 МПа (80 бар) и при скорости потока 1 мл/мин при 100°С. Реакционную смесь циклически прогоняли через устройство в течение 5 ч. Сырую реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке 16 г ЗЮ2 0-10% NН3/МеОН в СН2С12, получая требуемое соединение (35 мг, 17%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С12Ну3 - 197,1; получено т/ζ - 198,2 [М+Н]+.
Шаг Б. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин.
К раствору продукта из примера 49, шага А (5,5 мг, 0,028 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТЭА (11 мкл, 0,084 ммоль), 2-хлор-3-(трифторметил)бензойную кислоту (7 мг, 0,031 ммоль) и НАТи (13 мг, 0,033 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке 4 г ЗЮ2 с 0-3% МеОНМН3 СН2С12 с получением желаемого соединения (9,9 мг, 87%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н13С1ГУО - 403,1; получено т/ζ - 404,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,06 (с, 1Н), 8,09 (м 1Н), 7,94-7,84 (м, 1Н), 7,76-7,53 (м, 2Н), 7,53-7,39 (м, 2Н), 7,39-7,22 (м, 4Н), 6,96-6,86 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,95 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 3,22 (д,
- 117 028816
1=7,3 Гц, 2Н), 1,37 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 50. 5-[(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)карбонил]-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин.
Шаг А. 1-Фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Раствор промежуточного соединения 2 (111 мг, 0,569 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) пропускали через КЬ/С картридж с катализатором на аппарате гидрирования Н-СиЬе при давлении 8 МПа (80 бар) и при скорости потока 1 мл/мин при температуре 100°С. Реакционную смесь циклически прогоняли через устройство в течение 2 ч. Сырую реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке 12 г 5Ю2 0-10% НН3/МеОН в СН2С12, получая требуемое соединение (90 мг, 80%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С12Н13Ы3 - 199,3; получено т/ζ - 200,2 [М+Н]+.
Шаг Б. 5-[(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)карбонил]-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин.
К раствору продукта примера 50, шага А (28 мг, 0,141 ммоль) и ТЭА (23 мкл, 0,169 ммоль) в СНС13 (1 мл), охлажденного до 0°С, добавляли хлорид 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-карбонила (34 мг, 0,155 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Сырую реакционную смесь очищали на 12 г колонке 5Ю2 с 0-4% МеОНМН3 СН2С12 с получением желаемого соединения (43 мг, 80%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15Р2Ы3О3 - 383,1; получено т/ζ - 384,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СРС13): δ 7,71-7,39 (м, 4Н), 7,36-7,09 (м, 5Н), 4,88 (с, 1Н), 4,58 (т, 1=1,6 Гц, 2Н), 4,08 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,66 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 2,86-2,74 (м, 3Н).
Пример 51. 5-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-7-илкарбонил)-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 50 с использованием хлорида 2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбонила вместо хлорида 2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-4-карбонила.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н19Ы3О2 - 345,1; получено т/ζ - 346,3 [М+Н]+.
Пример 52. 5-[(2,2-Диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)карбонил]-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 50, с использованием хлорида 2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбонила вместо хлорида 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-карбонила.
МС (ИЭР): расчетная масса для С23Н23Ы3О2 - 373,2; получено т/ζ - 374,3 [М+Н]+.
Пример 53. 5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -4,4-диметил-1 -фенил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Шаг А. 4,4-Диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
- 118 028816
Раствор гистамина (500 мг, 4,5 ммоль) и ацетона (3,3 мл, 45 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Сырую реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке 16 г 8Ю2 с 0-80% МН3/МеОН СН2С12 с получением желаемого соединения (543 мг, 80%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С8Н13Ы3 - 151,1; получено т/ζ - 152,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,44 (с, 1Н), 3,16 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 1,43 (с, 6Н).
Шаг Б. 4,4-Диметил-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 15, шаг 1 с использованием продукта примера 53, шаг А вместо 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для СН17^ - 227,1; получено т/ζ - 228,1 [М+Н]+.
Шаг В. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4,4-диметил-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин.
К раствору продукта примера 53, шаг Б (59 мг, 0,26 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли промежуточное соединение 12 (63 мг, 0,26 ммоль) и К2СО3 (89 мг, 0,65 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырую реакционную смесь фильтровали и концентрировали, а затем очищали на колонке 12 г 8Ю2 с 0-4% МеОНЖН3 СН2С12 с получением желаемого соединения (55 мг, 48%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С22Н19С1Р3Ы3О - 433,1; получено т/ζ - 434,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,72 (дд, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,54-7,37 (м, 5Н), 7,30 (дд, 1=5,3, 3,3 Гц, 2Н), 3,53-3,38 (м, 2Н), 2,72-2,54 (м, 2Н), 2,01 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
Пример 54. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием промежуточного соединения 4 вместо 1-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18НцС1Р3К5О - 405,1; получено т/ζ - 406,1 [М+Н]+.
Пример 55. 5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-этил-1 -пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 11 с использованием промежуточного соединения 4 вместо 1-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина и Е!М§Вг вместо МеМдВг.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15С1Р3Ы5О - 433,1; получено т/ζ - 434,2 [М+Н]+.
Пример 56. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин.
- 119 028816
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием промежуточного соединения 4 вместо 1-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н13С1Г3К5О - 419,1; получено т/ζ - 420,0 [М+Н]+.
Пример 57. 5-{[2-Фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-2-(трифторметил)-4,5,6,7-
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н14Г7К3О - 457,1; получено т/ζ - 458,1 [М+Н]+.
Пример 58. 5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-фенил-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н14С12Г3К3О - 439,0; получено т/ζ - 440,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,62-7,44 (м, 3Н), 7,37-7,17 (м, 3Н), 5,04-4,83 (м, 1Н), 4,49-4,26 (м, 1Н),
4,22 (дт, 1=13,1, 5,5 Гц, 1Н), 3,99 (дт, 1=13,2, 6,0 Гц, 1Н), 3,61-3,44 (м, 1Н), 2,59 (тд, 1=6,0, 1,6 Гц, 1н), 2,54-2,42 (м, 1Н), 2,42-2,29 (м, 1Н).
Пример 59. 5-{[2-Фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Пример 59 получали аналогично примеру 5.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н13Г4К5О - 379,1; получено т/ζ - 380,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 11,74 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,75-7,56 (м, 3Н), 7,34 (дт,
1=10,9, 7,8 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,83 (с, 1Н), 3,63 (с, 1Н), 3,20 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,06 (с, 1Н), 2,90 (с, 1Н), 1, 34 (т, 1=7,3 Гц, 1Н).
Пример 60. 5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин.
Пример 60 получали аналогично примеру 5.
МС (ИЭР): расчетная масса для С16Н13С12Х5О - 361,0; получено т/ζ - 362,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 12,18-11,79 (м, 1Н), 7,98-7,85 (с, 0,4Н), 7,88-7,76 (с, 0,6Н), 7,62-7,53 (м,
1Н), 7,54-7,47 (ддд, 1=7,9, 3,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,33-7,17 (м, 3Н), 6,32-6,23 (дд, 1=10,6, 2,4 Гц, 1Н), 5,05-4,78 (ддт, 1=68,4, 16,2, 1,7 Гц, 1Н), 4,47-4,28 (м, 1Н), 4,28-4,20 (м, 1Н), 4,13-4,02 (дт, 1=12,5, 5,9 Гц, 1Н), 3,603,49 (тд 1=6,2, 5,6, 3,8 Гц, 1Н), 3,15-2,99 (дт, 1=7,5, 4,1 Гц, 1Н), 2,97-2,73 (м, 1Н).
Пример 61. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Шаг 1, промежуточное соединение 15. 1-Фенил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Раствор 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (200 мг, 1,7 ммоль), йодбензола (407 мг, 2,0 ммоль), Сз2СО3 (1,08 г, 3,3 ммоль), оксида меди(Б (17 мг, 0,12 ммоль), 4,7-диметокси[1,10]-фенантролина (84 мг, 0,35 ммоль), ПЭГ 400 (0,3 мл) объединяли в бутиронитриле (3 мл) и нагревали до 110°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли СНС13, фильтровали через СеШе® и затем концентрировали и очищали 16 г ЗЮ2 с 0-3,5% ХН3/МеОН в СН2С12, для получения 52 мг (16%) 1-фенил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5- 120 028816
с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С11Н8К4 - 196,1; получено т/ζ - 197,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,58 (с, 1Н), 8,66 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,83-7,75 (м, 2Н), 7,72-7,62 (м, 3Н),
7,62-7,52 (м, 1Н).
Шаг 2, промежуточное соединение 16. 1-Фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин.
Раствор 1-фенил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (61 мг, 0,31 ммоль) в метаноле (15 мл), пропускали через картридж катализатора РЮ2 на аппарате гидрирования Н-СиЬе при давлении 7 МПа (70 бар) и скорости потока 1 мл/мин. Реакционную смесь концентрировали и неочищенную реакционную смесь очищали на 12 г колонке 8Ю2 с 0-8% МеОН/ЫН3 СН2С12 с получением 35 мг (56%) 1-фенил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для СпН12к - 200,2; получено т/ζ - 201,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,99 (дт, 1=8,0, 1,1 Гц, 2Н), 7,61-7,50 (м, 2Н), 7,48-7,41 (м, 2Н), 7,337,27 (м, 1Н), 4,14-4,07 (м, 2Н), 3,20 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,88 (т, 1=5,9 Гц, 2Н).
Шаг 3, пример 61. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Раствор 1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (17 мг, 0,085 ммоль) и 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (21 мг, 0,093 ммоль) в ДХМ (8 мл) обрабатывали Εΐ3Ν (35 мкл, 0,25 ммоль) с последующей обработкой НЛТИ (38 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали до минимального объема и очищали на 16 г 8Ю2 с 0-3,5% N1Р в МеОН/СН2С12 с получением 32 мг (91%) 5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р3АО - 406,1; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,84-7,75 (м, 1Н), 7,62-7,43 (м, 7Н), 5,11 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,64-4,45 (м, 1Н), 4,32 (дт, 1=13,2, 5,4 Гц, 0,5Н), 4,05-3,95 (м, 0,5Н), 3,65-3,48 (м, 1Н), 3,04 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,01-2,76 (м, 1Н).
Пример 62. 5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин.
Раствор 1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (17 мг, 0,085 ммоль) и 2,3-дихлорбензойной кислоты (18 мг, 0,093 ммоль) в ДХМ (8 мл) обрабатывали Εΐ3Ν (35 мкл, 0,25 ммоль) с последующей обработкой НАТи (38 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали до минимального объема и очищали на 16 г 8Ю2 с 0-3,5% N1Р в МеОН/СН2С12 с получением 24 мг (75%) 5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С1А4О - 372,0; получено т/ζ - 373,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,63-7,42 (м, 5Н), 7,38-7,17 (м, 2Н), 5,23-4,88 (м, 1Н), 4,54 (д, 1=15,7 Гц, 1Н), 4,23 (дт, 1=13,2, 5,5 Гц, 1,0Н), 4,10-4,00 (м, 1,0Н), 3,65-3,48 (м, 1Н), 3,03 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,00-2,74 (м, 1Н).
- 121 028816
Пример 63. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Шаг 1, промежуточное соединение 17. Ю-(3-Нитропиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
О'
I
Рй(ОЛс)2 (9,5 мг, 0,042 ммоль) и ΒΙΝΑΡ (26 мг, 0,042 ммоль) объединяли в толуоле (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем эту смесь добавляли в герметичную емкость, содержащую 4-хлор-3-нитропиридин (172 мг 1,0 ммоль), 2-аминопиридин (100 мг, 1,0 ммоль) и К2СО3 (160 мг, 1,2 ммоль) в толуоле (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали и очищали 16 г §Ю2 с 0-40% ЕЮАс/гексаны.
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н8Ю4О2 - 216,0; получено т/ζ - 217,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,39 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,81 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,44 (дд, 1=5,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=8,2, 7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=7,4, 5,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,02 (т, 1=7,8 Гц, 1Н).
Шаг 2, промежуточное соединение 18. Ю-4-Пиридин-2-илпиридин-3,4-диамин.
Раствор Ю-(3-нитропиридин-4-ил)пиридин-2-амина (195 мг, 0,9 ммоль) в этаноле (15 мл) обрабатывали 10% Ρά/С (10 мг) и а затем поместили в атмосферу Н2 и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через СеШе® и концентрировали до получения бледно-желтого твердого вещества.
МС (иЭр): расчетная масса для С10Н10Ю4 - 186,1; получено т/ζ - 187,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,28 (дд, 1=5,0, 1,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,3, 7,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,90-6,81 (м, 2Н), 6, 58 (с, 1Н), 3, 52 (с, 2Н).
Шаг 3, промежуточное соединение 19. 1-Пиридин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Ю-4-Пиридин-2-илпиридин-3,4-диамина (100 мг, 0,54 ммоль) в ТГФ (5 мл) и НОАс (0,034 мл, 0,59 ммоль) обрабатывали трет-бутиловым нитритом (0,11 мл, 0,81 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до 23°С и образования твердого осадка. Реакционную смесь нагревали до растворения твердого вещества, фильтровали и фильтрат частично концентрировали. Твердое вещество выделяли (55 мг, 52%), затем фильтрат концентрировали для получения дополнительной порции продукта (57 мг, 54%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С'/.Н-Ю - 197,1; получено т/ζ - 198,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,55 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 1=4,9, 1,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,55 (дд, 1=5,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,33 (дт, 1=8,3, 0,9 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=8,3, 7,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=7,4, 4,9, 1,0 Гц, 1Н).
Шаг 4, промежуточное соединение 20. 1-(Пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин.
1-Пиридин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин (23 мг, 0,12 ммоль) в НОАс (14 мл) гидрируют при 5 МПа (50 бар), используя КЬ/С в качестве катализатора на аппарате Н-СиЬе со скоростью потока 1 мл/мин и циклическим прогоном продукта в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали затем частично очищали на 12 г §Ю2 0-10% ЮН3 МеОН/СН2С12. Использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н11Ю5 - 201,2; получено т/ζ - 202,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,49 (дд, 1=4,9, 2,0, 0,9 Гц, 1Н), 8,18-8,10 (м, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,3, 7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,36-7,27 (м, 1Н), 4,12 (т, 1=1,4 Гц, 2Н), 3,31-3,12 (м, 4Н).
- 122 028816
Шаг 5, пример 63. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Раствор 1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (13 мг, 0,065 ммоль) в ТГФ (1 мл) обрабатывали 2-хлор-3-(трифторметил)бензоилхлоридом (19 мг, 0,078 ммоль) с последующей обработкой Εί3Ν (0,013 мл, 0,097 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь разбавляли СН2С12 и органическую часть промывали ΝαΙ 1СО3. Органическую часть сушили над №28О4, концентрировали и очищали на ЗЮ2 4 г с получением 20 мг (75%) 5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13С1Р3^О - 407,1; получено т/ζ - 408,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,49 (дддд, 4=32,1, 4,9, 1,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,17 (ддт, 1=17,3, 8,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,93 (ддт, 1=8,4, 7,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=6,6, 4,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,57-7,42 (м, 2Н), 7,35 (дддд, 1=12,3, 7,5, 4,9, 1,0 Гц, 1Н), 5,25-4,96 (м, 1Н), 4,35 (дт, 1=13,3, 5,4 Гц, 1Н), 4,11-3,95 (м, 1Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 3,51-3,44 (м, 1Н), 3,36 (с, 1Н).
Промежуточные соединения 21-30 были изготовлены аналогично промежуточному соединению 17 с использованием соответствующего арил или гетероарил амина вместо М(3-нитропиридин-4ил)пиридин-2-амина и соответствующего галоген-нитропиридина вместо 4-хлор-3-нитропиридина в синтезе промежуточного соединения 17.
Промежуточное соединение 21. ^(3-Нитропиридин-4-ил)пиразин-2-амин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С9Н7^О2 - 217,1; получено т/ζ - 218,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВОД: δ 10,57 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,84 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=6,1 Гц, 1Н),
8,45 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,38-8,30 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 22. ^(4-Фторфенил)-3-нитропиридин-4-амин.
МС (ИЭР): расчетная масса для СцН8РН3О2 - 233,0; получено т/ζ - 234,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,79 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,50-7,23 (м, 4Н),
6,77 (д, 1=6,1 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 23. 3-Нитро-^фенилпиридин-4-амин.
МС (ИЭР): расчетная масса для СцН9Н3О2 - 215,1; получено т/ζ - 216,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,66 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1=7,6 Гц, 2Н),
7,34 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=6,2 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 24. ^(3-Нитропиридин-4-ил)пиридин-3-амин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н8Н|О2 - 216,1; получено т/ζ - 217,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,87 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,51 (дд, 1=4,7,
1,3 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,1, 4,7 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=6,1 Гц, 1Н).
- 123 028816
Промежуточное соединение 25. 3-Фтор-\-(3-нитропиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н7Р\4О2 - 234.1; получено т/ζ - 235,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, СРС^): δ 10,78 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,09 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=6,2 Гц, 1Н),
8,22 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=8,1, 3,6 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 26. 3-Нитро-\-1Н-пиразол-5-илпиридин-4-амин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С8Н7\5О2 - 205,1; получено т/ζ - 206,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,74 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,37-8,35 (м, 1Н), 7,80 (д,
1=6,3 Гц, 2Н), 6,31 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 27. \-(3-Нитропиридин-4-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С9Н7\5О2 - 217,1; получено т/ζ - 218,1 [М+Н] .
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОР): δ 9,65-9,62 (м, 2Н), 8,84 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 8,73-8,67 (м, 1Н), 7,39 (т, 1=4,9 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 28. \-(2-Хлор-6-метил-3-нитропиридин-4-ил)-5-фторпиримидин-2амин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н7С1Р\5О2 - 283,1; получено т/ζ - 284,1 [М+Н] . 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,47 (с, 1Н), 8,69 (с, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 2,46 (с, 3Н). Промежуточное соединение 29. 5-Фтор-\-(3-нитропиридин-4-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С9Н61;\5О2 - 235,1; получено т/ζ - 236,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, СРС13): δ 10,84-10,79 (с, 1Н), 9,44-9,35 (с, 1Н), 9,00-8,92 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,658,58 (дд, 1=6,1, 0,7 Гц, 1Н), 8,55-8,47 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 30. 5-Фтор-\-(2-метил-3-нитропиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С11Н9Р\4О2 - 248,071; получено т/ζ - 249,1 [М+Н] .
Промежуточные соединения 32-39 были изготовлены аналогично промежуточному соединению 18
с использованием промежуточных соединений 21-30 вместо \-(3-нитропиридин-4-ил)пиридин-2-амина в синтезе промежуточного соединения 18.
- 124 028816
Промежуточное соединение 32. ^4-Пиразин-2-илпиридин-3,4-диамин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С9НХ - 187,1; получено т/ζ - 188,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,27 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,20 (т, 1=2,1 Гц, 2Н), 8,13 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,11
(д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 33. ^4-Пиридин-3-илпиридин-3,4-диамин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н10Щ - 186,1; получено т/ζ - 187,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 8,34 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,11 (дд, 1=4,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,71
(с, 1Н), 7,65 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 7,27 (дд, 1=8,2, 4,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,94 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 34. ^4-(4-Фторфенил)пиридин-3,4-диамин.
МС (ИЭР): расчетная масса для СцН10РЩ - 203.1; получено т/ζ - 204,1 [М+Н] .
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 7,85 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,19-7,05 (м, 4Н),
6,78 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 35. ^4-(3-Фторпиридин-2-ил)пиридин-3,4-диамин.
МС (ИЭР): расчетная масса для СюН9РЩ - 204,1; получено т/ζ - 205,2 [М+Н] .
'II ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,08-7,96 (м, 2Н), 7,83 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,49 (ддд, 1=11,2, 8,0, 1,4 Гц,
1Н), 6,89 (дд, 1=8,3, 4,9, 3,6 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 36. ^4-1Н-Пиразол-5-илпиридин-3,4-диамин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С8Н9Щ - 175,1; получено т/ζ - 176,2 [М+Н] .
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 12,41 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,81-7,63 (м, 4Н), 6,10 (с, 1Н), 5,45 (с,
2Н).
Промежуточное соединение 37. ^4-Пиримидин-2-илпиридин-3,4-диамин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С9Н9Щ - 187,1; получено т/ζ - 188,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 8,76 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=5,4 Гц,
1Н), 7,73 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,90 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н).
- 125 028816
Промежуточное соединение 38. ^4-(5-Фторпиримидин-2-ил)пиридин-3,4-диамин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С9Н8Е^ - 205,1; получено т/ζ - 206,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,37 (д, 1=0,6 Гц, 2Н), 8,21-8,12 (м, 2Н), 8,01 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,40 (с,
1Н), 3,43-3,38 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 39. ^4-(5-Фторпиридин-2-ил)-2-метилпиридин-3,4-диамина.
МС (ИЭР): расчетная масса для СпНпР^ - 218,1; получено т/ζ - 219,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,96 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,38-7,24 (м, 3Н), 6,80-6,72 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,54-3,47 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н).
Промежуточные 40-47 были изготовлены аналогично промежуточному соединению 19, с использованием промежуточных соединений 32-39 вместо Х'-4-пиридин-2-ил1иридин-3,4-диамина в синтезе промежуточного соединения 19.
Промежуточное соединение 40. 1-Пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
А
А
МС (ИЭР): расчетная масса для С9Н6Нз - 198,1; получено т/ζ - 199,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,70 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,59 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,62 (дд, 1=2,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 1=5,8, 1,2 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 41. 1-Пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н^5 - 197,1; получено т/ζ - 198,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,61 (с, 1Н), 9,14 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,80 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,68 (д,
1=5,9 Гц, 1Н), 8,43-8,31 (м, 1Н), 8,06 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,2, 4,8 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 42. 1-(4-Фторфенил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для СцН7Р^ - 214,1; получено т/ζ - 215,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) 9,60 (с, 1Н), 8,66 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,95 (д,
1=4,9 Гц, 2Н), 7,56 (т, 1=8,8 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 43. 1-(3-Фторпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н6Р^ - 215,1; получено т/ζ - 216,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ30П): δ 9,50 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,54 (дд, 1=3,6, 1,1 Гц,
1Н), 8,13 (дд, 1=5,9, 1,0 Гц, 1Н), 8,10-7,99 (м, 1Н), 7,70-7,64 (м, 1Н).
- 126 028816
Промежуточное соединение 44. 1-Пиримидин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для ΑΗ6Ν6 - 198,1; получено т/ζ - 199,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 10,10 (с, 1Н), 9.17-9.07 (м, 3Н), 8,92 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,74 (т, 1=4,9 Гц,
1Н).
Промежуточное соединение 45. 1-(3-Фторпиридин-2-ил)-6-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для СцН8РА - 229,1; получено т/ζ - 230,2 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 9,48 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,29-8,17 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н),
7,81-7,72 (м, 1Н), 2,67 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 46. 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
от.
мЧ
V
Р
МС (ИЭР): расчетная масса для С9Н5РН5 - 216,1; получено т/ζ - 217,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЦ): δ 9,59 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,85 (с, 2Н), 8,78 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,42 (дд, 1=5,8,
1,2 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 47. 1-(5-Фторпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для СцН8РА - 229,1; получено т/ζ - 230,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,56 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,49 (дд, 1=3,0, 0,6 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=9,1, 3,8,
0,7 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=5,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=9,0, 7,4, 2,9 Гц, 1Н), 3,10 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 48. 1-(1Н-Пиразол-5-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С8Н^6, 186,1; получено т/ζ - 187,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 13,42 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 8,67 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 49. трет-Бутил 3-(1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-1-ил)-1Н-пиразоло1-карбоксилат.
Раствор 1-(1Н-пиразол-5-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин (1,3 г, 7,0 ммоль) в ДХМ (40 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (1,7 г, 7,7 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали на 40 г δΐθ2 с 0-70% ЕЮАс/гексаны.
- 127 028816
МС (ИЭР): расчетная масса для С13Н14К6О2 - 286,2; получено т/ζ - 287,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,55 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 1=5,8, 1,2 Гц, 1Н),
8,24 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 1,72 (с, 9н).
Промежуточное соединение 50. 1-Пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 20, с использованием промежуточного соединения 44 вместо 1-пиридин-2-ил1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и РЮ2 вместо КЬ/С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С9Н10К6 - 202,2; получено т/ζ - 203,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,17 (с, 2Н), 9,04 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,72 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,46 (т, 1=1,3 Гц, 2Н), 3,49 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,38 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 51. 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 20, с использованием промежуточного соединения 46 вместо 1-пиридин-2-ил1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и РЮ2 вместо КЬ/С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С9Н9\6 - 220,2; получено т/ζ - 221,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,73 (с, 2Н), 4,13 (т, 1=1,4 Гц, 2Н), 3,23-3,11 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 52. 1-(5-Фторпиридин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 20, с использованием промежуточного соединения 47 вместо 1-пиридин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С11Н12РК5 - 233,2; получено т/ζ - 234,1 [М+Н]+.
Пример 64. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4,5,6,7тетрагидро- 1Н-[1,2,3 ]триазоло [4,5 -с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 63 шаг 5, с использованием промежуточного соединения 51 вместо 1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н11С1Р4К6О - 426,1; получено т/ζ - 427,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,74 (д, 1=15,8 Гц, 2Н), 7,84-7,75 (м, 1Н), 7,57-7,43 (м, 2Н), 5,20-5,02 (м, 1Н), 4,64-4,42 (м, 1Н), 4,36-4,26 (м, 0,5Н), 4,14-4,02 (м, 0,5Н), 3,67-3,13 (м, 3Н).
- 128 028816
Пример 65. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -с]пиридин.
Раствор 1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (97 мг, 0,48 ммоль), 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (118 мг, 0,53 ммоль) и Εί3Ν (0,1 мл, 0,72 ммоль) в ДМФ (2,5 мл), обрабатывали НАТИ (219 мг, 0,58 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и очищали на силикагеле с 0-4% ХН3 МеОН/СН2С12, затем 50-100% ЭА/гексаны.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12С1Р3Х6О - 408,1; получено т/ζ - 409,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,94-8,88 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,88-8,82 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,84-7,72 (м, 1Н), 7,59-7,46 (м, 2Н), 7,47-7,39 (дт, 1=11,5, 4,8 Гц, 1Н), 5,24-5,01 (м, 1Н), 4,65-4,46 (м, 1Н), 4,38-4,26 (дт, 1=13,4, 5,5 Гц, 0,5Н), 4,13-4,00 (дд, 1=13,4, 6,9, 5,4 Гц, 0,5Н), 3,68-3,50 (м, 1Н), 3,50-3,43 (дт, 1=6,9, 4,8 Гц, 1Н), 3,43-3,16 (м, 1Н).
Пример 66. 5-{[2-Фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -с]пиридин.
было получено способом, аналогичным описанному 2-фтор-3-(трифторметил)бензойной кислоты вместо
Указанное в заголовке соединение в примере 65, с использованием 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12Р4Х6О - 392,1; получено т/ζ - 393,1 [М+Н]+.
Пример 67. 5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 65, с использованием 2,3-дихлорбензойной кислоты вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для С16Н12С12Х6О 374,0; получено т/ζ - 375,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,88 (дд, 1=15,2, 4,8 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,0, 5,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,42 (дт,
1=10,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,36-7,17 (м, 3Н), 5,20-5,01 (м, 1Н), 4,63-4,44 (м, 1Н), 4,27-4,03 (м, 1Н), 3,68-3,51 (м, 1Н), 3,50-3,12 (м, 1Н), 3,42-3,16 (м, 1Н).
Пример 68. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Шаг А. 1-(1Н-Пиразол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
о?
ΗΝ
^ΝΗ ΓΝ
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 20, с использованием промежуточного соединения 48 вместо 1-пиридин-2-ил1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и РЮ2 вместо КЬ/С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С8Н1СХ6 - 190,1; получено т/ζ - 191,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ): δ 7,79 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 3,98 (т, 1=1,2 Гц, 2Н), 3,152,96 (м, 4Н).
- 129 028816
Шаг Б. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 65 с использованием продукта примера 68, шаг А вместо 1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С16Н12С1Р3Н5О - 396,1; получено т/ζ - 397,1 [М+Н]+.
Пример 69. 5-{[2-Фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин.
Шаг А. 1-(Пиразин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 20, с использованием промежуточного соединения 40 вместо 1-пиридин-2-ил1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и РЮ2 вместо КЬ/С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С9Н10Н5 - 202,1; получено т/ζ - 203,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,50 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,62 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 1=2,6, 1,5 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=1,4 Гц, 2Н), 3,24-3,13 (м, 4Н).
Шаг Б. 5-{[2-Фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 65 с использованием продукта примера 69, шаг А вместо 1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридина, 2-фтор-3-(трифторметил)бензойную кислоты вместо 2-хлор-3(трифторметил)бензойной кислоты и ДХМ вместо ДМФ.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12Р4Н5О - 392,1; получено т/ζ - 393,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,52 (дд, 1=15,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,66 (дд, 1=7,3, 2,5 Гц, 1Н), 8,52-8,45 (м,
1Н), 7,80-7,71 (м, 1Н), 7,72-7,58 (м, 1Н), 7,38 (дт, 1=14,9, 7,7 Гц, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 4,67 (с, 1Н), 3,67 (с, 1Н), 3,43 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,33 (с, 1Н), 1,88-1,71 (с, 1Н).
Пример 70. 5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 65, с использованием 2,3-дихлорбензойной кислоты вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты и ДХМ вместо ДМФ.
МС (ИЭР): расчетная масса для С16Н12С12Н5О - 374,0; получено т/ζ - 375,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,52 (ддд, 1=11,3, 1,4, 0,5 Гц, 1Н), 8,66 (ддд, 1=10,9, 2,6, 0,5 Гц, 1Н), 8,52-8,41 (м, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,0, 3,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,38-7,17 (м, 2Н), 5,19-5,01 (м, 1Н), 4,64-4,40 (м, 1Н), 4,28-4,00 (м, 1Н), 3,69-3,50 (м, 1Н), 3,43 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).
- 130 028816
Пример 71. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7тетрагидро- 1Н-[1,2,3 ]триазоло [4,5 -с] пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогично примеру 63, шаг 5, с использованием промежуточного соединения 52 вместо 1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин и ДХМ вместо ТГФ.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14СШ4АО - 439,1; получено т/ζ - 440,1 [М+Н]+.
Пример 72. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло [4,5-с] пиридин.
Суспензию 1-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (100 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) обрабатывали 2-хлор-3 (трифторметил)бензоилхлоридом (135 мг, 0,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 23°С.
Реакционную смесь охлаждали до -50°С и обрабатывали МеМдВг (3,0 моль раствор в Е12О, 0,18 мл, 0,56 ммоль), и реакционную смесь медленно нагревали до 23°С в течение 30 мин. Насыщенный раствор ΝαΙ 1СХО добавляли к реакционной смеси, которую затем экстрагировали этилацетатом и очищали на 16 г ЗЮ2 с 0-50% этилацетат/гексаны, для получения 174 мг (82%) 5-{[2-хлор-3(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н12С1Р3Ы6О - 420,1; получено т/ζ - 421,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,64-9,45 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,75-8,58 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,51-8,38 (дд, 1=6,8, 2,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,95-7,78 (дт, 1=4,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,70-7,38 (м, 2Н), 6,69-6,54 (м, 1Н), 6,44-6,22 (м, 2Н), 1,70-1,50 (м, 4Н).
Пример 73. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро- 1Н-[1,2,3 ]триазоло [4,5 -с] пиридин.
Суспензию 5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин (150 мг, 0,3 6 ммоль) в метаноле (3,0 мл) и ТГФ (1,0 мл) обрабатывали 10% Рй/С (30 мг), помещали в атмосферу Н2 и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Се1йе® и очищали на 12 г ЗЮ2 с 0-70% ЕА/ДХМ.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С1Р3Ы6О - 422,1; получено т/ζ - 423,1 [М+Н]+.
Пример 74. (4К*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро- 1Н-[1,2,3 ]триазоло [4,5 -с] пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 73, выполненной с использованием СШКЛЬРАК АБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЬРАК АБ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% этанол, содержащий 0,3% ЁРг^Н2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,57 мин).
МС (ИЭр): расчетная масса для С18Н14С1Р3Ы6О - 422,1; получено т/ζ - 423,1 [М+Н]+.
- 131 028816
Пример 75. (48*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 73, выполненной с использованием СНШЛЬРАК АБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЬРАК АБ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% этанол, содержащий 0,3% ϊΡγΝΙ 12, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,30 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С1Р3К6О - 422,1; получено т/ζ - 423,1 [М+Н]+.
Примеры 76-88 были получены способом, аналогичным способам примеров 72 и 73 с использованием соответствующего реактива Г риньяра вместо МеМдВг.
Пример 76. 5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -4-фенил-1 -пиразин-2-ил-4,5-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 72, с использованием РИМцВг вместо МеМдВг.
МС (ИЭР): расчетная масса для С23Н14С1Р3К6О - 482,1; получено т/ζ - 483,1 [М+Н]+.
Пример 77. 5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -4-фенил-1 -пиразин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 73 с использованием примера 76 вместо 5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С23Н16С1Р3К6О - 484,1; получено т/ζ - 485,2 [М+Н]+.
Пример 78. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено в виде побочного продукта реакции, проводимой для получения примера 77.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р3К4О - 406,1; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
Пример 79. 5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -4-метил-1 -пиримидин-2-ил-4,5-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
- 132 028816
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 72, с использованием промежуточного соединения 44 вместо 1-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для СщН^СШАА - 420,1; получено т/ζ - 421,1 [М+Н]+.
Пример 80. 5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -4-метил-1 -пиримидин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 73 с использованием примера 79 вместо 5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для СщНщСШ^О - 422,1; получено т/ζ - 423,1 [М+Н]+.
Пример 81. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4-фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 72, с использованием промежуточного соединения 42 вместо 1-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С^НщСШф^О - 436,1; получено т/ζ - 437,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,83 (ддд, 1=7,3, 4,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,69-7,41 (м, 3Н), 7,32-7,19 (м, 3Н), 6,39-6,20 (м, 2Н), 5,79-5,70 (м, 1Н), 1,67-1,54 (м, 3Н).
Пример 82. 5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -1 -(3-фторпиридин-2-ил)-4-метил-4,5дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с] пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 72, с использованием промежуточного соединения 43 вместо 1-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для СщН^СШф^О - 437,1; получено т/ζ - 438,1 [М+Н]+.
Пример 83. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4-фторфенил)-4-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 73 с использованием примера 81 вместо 5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С^Н^СШАА - 438,1; получено т/ζ - 439,1 [М+Н]+.
- 133 028816
Пример 84. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3-фторпиридин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 73 с использованием примера 82 вместо 5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р4№;О - 439,0; получено т/ζ - 440,1 [М+Н]+.
Пример 85. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Раствор промежуточного соединения 232 (480 мг, 0,94 ммоль) в муравьиной кислоте 4,0 мл) обрабатывали 6,0 н. НС1 (0,31 мл, 1,9 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Нижеследующее было выполнено три раза: Добавляли метанол и обрабатывали в роторном испарителе до сырой реакционной смеси с получением целевого продукта. Энантиомеры разделяли хиральной СФХ на СШКАЬРАК АБ-Н (5 мкм 250x20 мм). Подвижная фаза (70% СО2, 30% этанола) для получения примеров 133 и 134.
МС (ИЭР): расчетная масса для С22Н22Р3Н5О3 - 410,09; получено т/ζ - 411,1 [М+Н]+.
МС (иЭр): расчетная масса для С17Н14С1Р3Н5О - 410,1; получено т/ζ - 411,1 [М+Н]+.
Пример 86. 5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -4-метил-1 -(1Н-пиразол-3-ил)-4,5дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 61 шаге 3.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12С1Р3Н5О - 408,1; получено т/ζ - 409,1 [М+Н]+.
Пример 87. (48*)-5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1 -пиримидин-2-ил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 80, выполненной с использованием СШКАЬРАК АБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЬРАК АБ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% ЕЮН, содержащего 0,3% ιΡγΝΙ 12, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,85 мин).
МС (ИЭр): расчетная масса для С18Н14С1Р3Н5О - 422,1; получено т/ζ - 422,8 [М+Н]+.
Пример 88. (4К*)-5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1 -пиримидин-2-ил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 80, выполненной с использованием СШКАЬРАК АБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70%
- 134 028816
СО2, 30% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАБРАК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% ЕЮН, содержащего 0,3% 1РгЫН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,57 мин).
МС (ИЭр): расчетная масса для С18Н14С1Р3Ы6О - 422,1; получено т/ζ - 422,8 [М+Н]+.
Пример 89. 5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -1 -пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Раствор 1-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (промежуточное соединение 40) (50 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) обрабатывали 2 хлор-3-(трифторметил)бензоилхлоридом (67 мг, 0,28 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали эфиром Ганча (269 мг, 1,0 ммоль) и нагревали до 80°С в запаянной трубке в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали на 16 г 5Ю2 с 0-50% ЕЮАс/гексаны с получением 87 мг (выход 85%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н10С1Р3Ы6 - 406,1; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
Пример 90. 5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -1 -пиридин-2-ил-4,5-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 89, с использованием промежуточного соединения 19 вместо промежуточного соединения 40.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н11С1Р3Ы5О - 405,1; получено т/ζ - 406,1 [М+Н]+.
Пример 91. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 73 с использованием примера 89 вместо 5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12С1Р3Ы6О - 408,1; получено т/ζ - 409,1 [М+Н]+.
Пример 92. 6-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -2-метил-3-пиридин-2-ил-4,5,6,7-
Промежуточное соединение 53. трет-Бутил дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-карбоксилат
2-метил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-4,5-
Шаг А. трет-Бутил 2-метил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-карбоксилат.
К раствору 1-трет-бутил-4-этил-3-оксопиперидин-1,4-дикарбоксилата (5,0 г, 18,4 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли метилгидразин (1,07 мл, 20,3 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 40 мл СН2С12 и диизопропилэтиламина (3,5 мл, 20,3 ммоль) и добавляли
- 135 028816
Ν-фенилтрифторметансульфонат (7,32 г, 20,3 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-30%
этилацетат/гексаны), получая целевой продукт в виде бесцветного масла (4,67 г, 79%).
МС (ИЭР): расчетная масса для Οι3Ηι8Ρ3Ν3Ο5 - 385,1; получено т/ζ - 386,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 4,53-4,45 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,69 (с, 1Н), 3,66-3,57 (м, 2Н), 2,60-2,54
(м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,48 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 54. трет-Бутил 2-метил-3-(пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-карбоксилат.
Шаг Б. трет-Бутил 2-метил-3-(пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)карбоксилат.
К раствору трет-бутил-2-метил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-карбоксилата (1,0 г, 2,60 ммоль) в ДМФ (25 мл) добавляли пиридин-2-пинаколовый эфир борной кислоты (1,33 г, 6,49 ммоль), карбонат цезия (3,42 г, 10,38 ммоль), хлорид меди (257 мг, 0,259 ммоль), ацетат палладия (29 мг, 0,130 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (145 мг, 0,259 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и трижды экстрагировали с СН2С12. Объединенные органические слои сушили над безводным Μ§δΟ4, фильтровали и упаривали. Хроматография на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны) привела к получению целевого продукта (145 мг, 17%).
МС (ИЭР): расчетная масса для Οι7Η22Ν4Ο2 - 314,2; получено т/ζ - 315,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СОД): δ 8,73-8,70 (м, 0,5Н), 7,80-7,76 (м, 0,5Н), 7,40 -7,35 (м, 2Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 4,66-4,44 (м, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 3,84 (с, 1Н), 3,70-3,56 (м, 2Н), 2,73-2,55 (м, 2Н), 1,54-1,42 (м, 9Н).
Шаг В. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-3-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин.
К раствору трет-бутил-2-метил-3-(пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)карбоксилата (135 мг, 0,429 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли 4М НС1 в диоксане (0,43 мл, 1,72 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли 1 мл метанола и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до желтой резиноподобной массы. Далее были добавлены 2-хлор-3-(трифторметил)бензойная кислота (155 мг, 0,690 ммоль), ВОР (305 мг, 0,690 ммоль) и триэтиламин (0,37 мл, 2,65 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (подготовительная система АдНеШ, ^а!егз XВ^^ά§е С18 5 мкм, колонка 50x100 мм, 5-99% ΜеΟΗ/20 нмоль ΝΗ4ΟΗ в течение 18 мин при 80 мл/мин). Целевой продукт выделяли в виде белого твердого вещества (56 мг, 31%).
МС (ИЭР): расчетная масса для Α0Η16ΟΡ3Ν4Ο - 420,1; получено т/ζ - 421,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,75-8,69 (м, 1Н), 7,85-7,72 (м, 2Н), 7,54-7,34 (м, 3Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 5,09 (д, 1=16,6 Гц, 0,5Н), 4,90 (д, 1=16,6 Гц, 0,5Н), 4,46 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 4,36 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 4,24 (дт, 1=12,8, 5,4 Гц, 0,5Н), 4,10 (с, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,92-3,87 (м, 0,5Н), 3,52-3,41 (м, 1Н), 2,94-2,82 (м, 1Н), 2,80-2,61 (м, 1Н).
Пример 93. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин-соль трифторуксусной кислоты.
В пробирку, содержащую 6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-3-пиридин-2-ил4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин (17 мг, 0,040 ммоль), добавляли хлорид пиридиния (215 мг, 1,86 ммоль). Флакон продували Ν2 и нагревали до 170°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавили ЕЮАс и 1 моль Ν;··ιΟΙ I. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом три раза.
- 136 028816
Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью ВЭЖХ в кислой среде. Продукт был выделен в виде оранжевого масла (8 мг, 38%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р3\4О - 406,1; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
*Н ЯМР (500 МГц, МеОИ): δ 8,70-8,66 (м, 1Н), 8,41-8,34 (м, 1Н), 8,05 (дд, 1=13,1, 8,2 Гц, 1Н), 7,93
(тд, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,79-7,61 (м, 3Н), 5,10-5,06 (м, 0,7Н), 4,97-4,93 (м, 0,7Н), 4,48 (с, 0,7Н), 4,32-2,27 (м, 0,3Н), 4,04-3,97 (м, 0,3Н), 3,66-3,54 (м, 1,3Н), 3,14-3,09 (м, 0,7Н), 3,04-2,88 (м, 1,3Н).
Пример 94. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(5-фторпиридин-2-ил)-4,5,6,7-
Промежуточное соединение 55. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(5-фторпиридин2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин.
С1 о
Шаг А. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин.
К раствору 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина (1,01 г, 5,15 ммоль) в ДМФ (17 мл) добавляли 2-хлор-3-(трифторметил)бензойную кислоту (2,31 г, 10,30 ммоль), основание Хюнига (3,55 мл, 20,60 ммоль) и НΑΤυ (2,31 г, 10,30 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем выливали в воду со льдом (300 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с отсасыванием и высушивали на воздухе. Твердое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны). Фракции продукта концентрировали до белого твердого вещества, которое растворяли в этаноле (20 мл) и 1 М \аОН (20 мл) и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли воду (50 мл) и СН2С12 (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали два раза с СН2С12. Органические слои объединяли, сушили над безводным МдЗО4, фильтровали и концентрировали до масла (1,37 г, 81%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С14Н11С1Р3\3О - 329,1; получено т/ζ - 330,1 [М+Н]+.
*Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ): δ 7,79-7,73 (м, 1Н), 7,52-7,41 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 5,11 (д, 1=16,6 Гц, 0,5Н), 4,85 (д, 1=16,6 Гц, 0,5Н), 4,46 (д, 1=15, 9 Гц, 0,5Н), 4,36 (д, 1=15,9 Гц, 0,5Н), 4,22-4,18 (м, 0,5Н),
3,94-3,88 (м, 0,5Н), 3,49-3,44 (м, 1Н), 2,85-2,80 (м, 1Н), 2,75-2,65 (м, 1Н), 2,62-2,54 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 56. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-йодо-4,5,6,7-
Шаг Б. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-йодо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин.
К раствору 6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридина (63 мг, 0,191 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли \-йодсукцинимид (47 мг, 0,210 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре, затем выливали в воду со льдом (10 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом три раза. Органические слои объединили и высушили над безводным М§ЗО4, отфильтровали и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (050% этилацетат/гексаны) привела к получению целевого продукта (48 мг, 55%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С14Н10С1Р3\3О - 454,95; получено т/ζ - 455,9 [М+Н]+.
*Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ): δ 8,27 (с, 1Н), 7,81-7,74 (м, 1Н), 7,52-7,43 (м, 2Н), 5,13 (д, 1=16,7 Гц, 0,6Н), 4,82 (д, 1=16,7 Гц, 0,6н), 4,47 (д, 1=16,0 Гц, 0,4Н), 4,37 (д, 1=16,0 Гц, 0,4Н), 4,27-4,19 (м, 0,4Н), 3,95-3,85 (м, 0,4Н), 3,45-3,50 (м, 1,2Н), 2,62-2,66 (м, 0,8Н), 2,51 (м, 0,6Н), 2,46-2,37 (м, 0,6Н).
- 137 028816
Промежуточное соединение 57. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-йодо-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин.
Шаг В. 6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-йодо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-йодо-2(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин.
К раствору 6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-йодо-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридина (40 мг, 0,09 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) добавляли 3,4-дигидропиран (24 мл, 0,26 ммоль) и паратолуолсульфоновую кислоту (2 мг, 0,009 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным МдЗО4, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (0-50% этилацетат/гексаны) привела к получению целевого продукта в виде смеси региоизомеров (45 мг, 95%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н18Р3Х3О2 - 539,0; получено т/ζ - 540,0 [М+Н]+.
Пример 94. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(5-фторпиридин-2-ил)-4,5,6,7-
К раствору 6- {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -3-йодо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина (смесь изомеров) (81 мг, 0,15 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли 5-фторпиридин-2-пинаколовый эфир борной кислоты (84 мг, 0,38 ммоль), карбонат цезия (198 мг, 0,600 ммоль), хлорид меди (15 мг, 0,15 ммоль), ацетат палладия (2 мг, 0,008 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (8 мг, 0,150 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 85°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Реакционную смесь разбавляли водой и водным раствором карбоната натрия (5%) и экстрагировали этилацетатом три раза. Органические слои объединили и высушили над безводным МдЗО4, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (подготовительная система А§йеп1, ^а!егз ХВпйде С18 5 мкм, колонка 30x100 мм, 5-99% МеОН/20 нмоль ХН4ОН в течение 18 мин при 30 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и затем растворяли в СН2С12 (1 мл) (удаление защитной группы ТНР). К раствору добавляли триэтилсилан (0,011 мл, 0,0737 ммоль) и ТРА (0,236 мл, 0,059 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны) привела к получению целевого продукта в виде бесцветного масла (4 мг, 6%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н13С1Р4Х4О - 424,1; получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,50-8,47 (м, 1Н), 7,81-7,74 (м, 1Н), 7,56-7,42 (м, 4Н), 5,13 (д, 1=16,5 Гц, 0,5Н), 4,93 (д, 1=16,5 Гц, 0,5Н), 4,51 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 4,40 (д, 1=15,9 Гц, 0,5Н), 4,34-4,25 (м, 0,5Н), 4,07-3,98 (м, 0,5Н), 3,61-3,49 (м, 1Н), 3,08-3,03 (м, 1Н), 3,01-2,94 (м, 0,5Н), 2,88-2,78 (м, 0,5Н).
Пример 95. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин.
К раствору 6- {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-йодо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин (90 мг, 0,167 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 5-фторпиридина-3-борную кислоту (70 мг, 0,50 ммоль), фосфат калия (106 мг, 0,50 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), (18 мг, 0,025 ммоль) и
1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (6 мг, 0,010 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Реакционную смесь фильтровали через СеШе® и СеШе® промывали ЕЮАс. Растворитель упаривали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (подготовительная
- 138 028816
система Ά§ίίοηΐ, Ша1егз XВ^^άде С18 5 мкм, колонка 30x100 мм, 5-99% МеОН/20 нмоль NН4ОН в течение 18 мин при 30 мл/мин) с последующим удалением защитной группы ТНР, как описано в примере 94, для получения целевого продукта (30 мг, 42%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н13С1Р4АО - 424,1; получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,73-8,64 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,48-8,39 (м, 1Н), 7,83-7,74 (м, 1Н), 7,727,60 (м, 1Н), 7,56-7,44 (м, 2Н), 5,15 (д, 1=16,6 Гц, 0,7Н), 4,88 (д, 1=16,6 Гц, 0,7Н), 4,50 (д, 1=15,9 Гц, 0,3Н), 4,39 (д, 1=15, 9 Гц, 0,3Н), 4,25 (дт, 1=12,8, 5,5 Гц, 0,3Н), 4,04-3,95 (м, 0,3Н), 3,54 (т, 1=5,7 Гц, 1,4Н), 2,99 (т, 1=5,7 Гц, 0,7Н), 2,92-2,73 (м, 1,3Н).
Пример 96. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиридин-3-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с] пиридин.
Это соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 95.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р3АО - 406,1; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,87-8,83 (м, 1Н), 8,64-8,57 (м, 1Н), 7,94-7,84 (м, 1Н), 7,82-7,75 (м, 1Н),
7,56-7,34 (м, 3Н), 5,15 (д, 1=16,6 Гц, 0,6Н), 4,89 (д, 1=16,6 Гц, 0,6Н), 4,51 (д, 1=15,9 Гц, 0,4Н), 4,40 (д, 1=15,9 Гц, 0,4Н), 4,27 (дт, 1=13,0, 5,4 Гц, 0,4Н), 4,01-3,91 (м, 0,4Н), 3,53 (т, 1=5,8 Гц, 1,2Н), 2,98 (т, 1=5,8 Гц, 0,8Н), 2,91-2,71 (м, 1,2Н).
Пример 97. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с] пиридин.
К раствору 6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-йодо-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридина (промежуточное соединение 57) (47 мг, 0,103 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 2-трибутилстаннилпиразин (0,041 мл, 0,124 ммоль), хлорид лития (4 мг, 0,103 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (119 мг, 0,103 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С и дополнительно 3 ч в микроволновом реакторе при 170°С. Реакционную смесь разбавляли водой и Е1ОАс и добавили 50% фторид калия на Се1йе® (1г). После перемешивания в течение 1 ч раствор фильтровали и слои в фильтрате разделяли. Органический слой концентрировали в вакууме и остаток очищали ВЭЖХ (подготовительная система АдИе^, Ша1егз ^Выйде С18 5 мкм, колонка 30x100 мм, 5-99% МеОН/20 нмоль ΝΙ14О11 в течение 18 мин при 30 мл/мин) с получением целевого продукта. (3 мг, 8%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13С1Р3АО - 407,1; получено т/ζ - 408,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,88 (с, 1Н), 8,60-8,50 (м, 2Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 7,57-7,41 (м, 3Н), 5,205,13 (м, 0,5Н), 4,95-4,87 (м, 0,5Н), 4,52 (д, 1=15,7 Гц, 0,5Н), 4,41 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 4,34-4,27 (м, 0,5Н), 4,10-3,97 (м, 0,5Н), 3,60-3,53 (м, 1Н), 3,16-3,12 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н).
Пример 98. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро2Н-пиразоло[3,4-с] пиридин.
Это соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 97, с использованием иодида меди вместо хлорида лития.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13С1Р3АО - 407,08; получено т/ζ - 408,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 11,13 (с, 1Н), 8,76 (дд, 1=14,9, 4,9 Гц, 2Н), 7,77 (дд, 1=11,3, 8,1 Гц, 1Н),
7,57-7,41 (м, 2Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 5,19 (д, 1=16,4 Гц, 0,5Н), 4,90 (д, 1=15,7 Гц, 0,5Н), 4,51 (д, 1=15,7 Гц, 0,5Н), 4,41 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 4,32-4,22 (м, 0,5Н), 4,01-3,94 (м, 0,5Н), 3,57-3,46 (м, 1Н), 3,32-3,09 (м, 1,5Н), 3,04-2,92 (м, 0, 5Н).
- 139 028816
Промежуточное соединение 58. 3-Фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин.
Шаг А. трет-Бутил 3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-карбоксилат.
К раствору 1-трет-бутил-4-этил-3-оксопиперидин-1,4-дикарбоксилата (5,0 г, 18,43 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли моногидрат гидразина (1,04 г, 20,27 ммоль) с помощью шприца. Полученный раствор нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. После перемешивания в течение ночи образовывался белый осадок. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель декантировали из реакционной смеси, твердые вещества сушили в вакууме с получением целевого продукта (3,8 г, 86%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СпН17^О3 - 239,2; получено т/ζ - 240,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ): δ 4,40 (с, 2Н), 3,67 - 3,54 (м, 2Н), 2,40 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Шаг Б. трет-Бутил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин6(7Н)-карбоксилат.
трет-Бутил 3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-карбоксилат (3,8 г, 15,88 ммоль) растворяли в 60 мл СН2С12 и добавляли диизопропилэтиламин (6,0 мл, 34,93 ммоль) и Ν-фенилтрифторметансульфонат (6,3 г, 17,46 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетат/гексаны), получая целевой продукт (2,38 г, 40%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С12Н61Р3^О5 - 371,3; получено т/ζ - 372,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 4,56 (с, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 2,59 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,48 (д, 1=10,8 Гц, 9Н).
Шаг В. трет-Бутил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-карбоксилат.
трет-Бутил 3 -(((трифторметил)сульфонил)окси)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-6(7Н)карбоксилат (2,09 г, 5,63 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл) и добавляли №)Н (60%) (292,64 мг, 7,32 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид (1,32 мл, 7,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили ИН4С1. После закалки образовывался белый осадок, который вновь растворяли при добавлении воды. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили и концентрировали. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гексаны), получая целевой продукт (590 мг, 21%). Продукт не реагирует на УФ-излучение, но окрашивается КМпО4.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н30РкО6881 - 501,6; получено т/ζ - 502,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 5,30 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 3,70-3,62 (м, 2Н), 3,60-3,52 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 1,51 (с, 9Н), 0,94-0,87 (м, 11Н).
Шаг Г. трет-Бутил 3-фенил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-карбоксилата (440 мг, 0,88 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли фенилборную кислоту (331 мг, 2,63 ммоль), фосфат калия (559 мг, 2,63 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-дихлорпалладий(11), (32 мг, 0,05 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (10 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 160°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через СеШе® и промывали этилацетатом. Органические слои объединили и высушили над безводным Мд§О4, отфильтровали и сконцентрировали. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-25% этилацетат/гексаны), получая целевой продукт (298 мг, 79%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С23Н35^О3§1 - 429,7; получено т/ζ - 430,2 [М+Н]+.
Шаг Д. 3-Фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин.
трет-Бутил 3-фенил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин6(7Н)-карбоксилат (298 мг, 0,69 ммоль) растворяли в ДХМ (8 мл) с ТРА (0,5 мл, 6,98 ммоль) и оставляли перемешиваться в атмосфере Ν2 под давлением при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток распределяли между 2 моль раствором №-ьСО3, и ДХМ, затем экстрагировали три раза с ДХМ. Органические слои объединили, высушили над №28О4 и сконцентрировали. Полученный продукт использовали как таковой на следующем шаге.
- 140 028816
Промежуточное соединение 59. 3-(4-Фторфенил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин НС1 и 3-(4-фторфенил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин НС1.
К 1:1 смеси трет-бутил-2-метил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-карбоксилата и трет-бутил 3-метил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-4,5-дигидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-карбоксилата (1,0 г, 2,60 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли 4-фторфенилборную кислоту (1,09 г, 7,79 ммоль), фосфат калия (1,65 г, 7,79 ммоль),
1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий-(П) (2 87 мг, 0,4 ммоль) и
1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (87 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 160°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через СеШе® и промывали этилацетатом. Органические слои объединили и высушили над безводным М§8О4, отфильтровали и сконцентрировали. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат/гексаны), получая целевой продукт в виде смеси региоизомеров (520 мг, 60%). Затем продукт превращали в аналогичную соль НС1 добавлением 4 моль НС1 в диоксане.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н22РЮ3О2 - 331,4; получено т/ζ - 332,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,35-7,25 (м, 2Н), 7,23-7,12 (м, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,64 (с, 2Н), 2,54 (с, 2Н), 1,50 (д, 1=9,9 Гц, 9Н).
Промежуточное соединение 60. 2-Метил-3-(пиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридина и 1-метил-3-(пиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин НС1.
Получают способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 59 с помощью пиридин-3-борной кислоты с получением целевого продукта в виде смеси региоизомеров (417 мг, 98%), которую очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетат/гексаны). Затем продукт превращали в аналогичную соль НС1 добавлением 4 моль НС1 в диоксане.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н22Ю4О2 - 314,4; получено т/ζ - 315,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,66 (дд, 1=4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (дд, 1=2,2, 0,7 Гц, 1Н), 7,70-7,62 (м, 1Н), 7,47-7,39 (м, 1Н), 4,63-4,53 (м, 2Н), 3,85-3,80 (м, 3н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 2,71-2,65 (м, 2Н), 1,52-1,48 (м, 9Н).
Промежуточное соединение 61. 2-Метил-3-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин НС1 и 1-метил-3-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин НС1.
Получают способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 59 с использованием пиримидин-5-борной кислоты с получением целевого продукта в виде смеси региоизомеров (407 мг, 99%), которую очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% 2 моль ЮН3/МеОН в ДХМ). Затем продукт превращали в аналогичную соль НС1 добавлением 4 моль НС1 в диоксане.
МС (ИЭР): расчетная масса для С16Н21Ю5О2 - 315,4; получено т/ζ - 316,2 [М+Н]+.
Пример 99. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин6(7Н)-ил)метанон.
К раствору промежуточного соединения 58 (433 мг, 1,38 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 2-хлор-3(трифторметил)бензойную кислоту (310,3 мг, 1,38 ммоль), триэтиламин (1,15 мл, 8,29 ммоль) и ВОР
- 141 028816
(611,03 мг, 1,38 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи. После разбавления водой смесь экстрагировали три раза с ДХМ. Объединенные органические слои сушили над №2ЗО4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью базовой ВЭЖХ (0-99% ацетонитрила). 356 мг, 56%.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15С1Р3^О - 405,81; получено т/ζ - 406,2 [М+Н]+.
2Н ЯМР (СОС13): 7,76 (дд, 1=12,1, 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,56-7,33 (м, 7Н), 5,17-4,97 (м, 1Н), 4,52-4,33 (м,
1Н), 4,28 (дт, 1=12,9, 5,4 Гц, 1Н), 3,99-3,83 (м, 1Н), 3,54-3,41 (м, 1Н), 2,97 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 2,79-2,68 (м, 1Н).
Пример 100. 6-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридина.
Получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 99, с использованием
2,3-дихлорбензойной кислоты вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты с получением целевого продукта.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С12^О - 372,26; получено т/ζ - 373,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СОС13): 7,59-7,55-7,20 (м, 8Н), 5,17-4,86 (м, 1Н), 4,55-4,34 (м, 1Н), 4,26-3,89 (м, 1Н), 3,563,45 (м, 1Н), 3,03-2,93 (м, 1Н), 2,91-2,68 (м, 2Н).
Пример 101. 6-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-метил-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин и 6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-2-метил-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин (1:1).
К раствору 6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина (35 мг, 0,09 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавляли ГН (60%) (5 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли подметан (0,005 мл, 0,09 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. После водной обработки, полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в желтый остаток, который очищали с помощью ВЭЖХ (базовая 0-99% ацетонитрил/вода ^Н4ОН)) с получением целевого продукта 924 мг, 33%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С12^О - 386,28; получено т/ζ - 387,2 [М+Н]+.
Пример 102. 6-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-2-метил-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин.
Требуемый продукт получали с помощью СФХ-сепарации примера 101.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С12^О - 386,28; получено т/ζ - 387,2 [М+Н]+.
2Н ЯМР (500 МГц, СЭС^): δ 7,52-7,20 (м, 8Н), 5,14-4,76 (м, 1Н), 4,57-4,19 (м, 1Н), 4,19-3,86 (м, 1Н),
3,84-2,78 (м, 3Н), 3,46-3,40 (м, 1Н), 2,72 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 2,65-2,46 (м, 1Н).
Пример 103. 6-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-метил-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин.
Требуемый продукт получали с помощью СФХ-сепарации примера 101.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С12^О - 386,28; получено т/ζ - 387,2 [М+Н]+.
2Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,70-7,62 (м, 2Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 7,45-7,36 (м, 2Н), 7,35-7,27 (м, 2Н),
7,27-7,21 (м, 1Н), 5,03 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 4,80 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,51-3,45 (м, 2Н), 2,89-2,81 (м, 1Н), 2,79-2,70 (м, 1Н).
- 142 028816
Пример 104. 6-[(2,3-Дихлорпиридин-4-ил)карбонил]-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин.
Получают согласно способу, аналогичному описанному в примере 99, с использованием 2,3дихлорпиридина-4-карбоновой кислоты с получением целевого продукта.
МС (ИЭР): расчетная масса для С,81 ΙμίνΝ,Ο - 373,24; получено т/ζ - 374,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,38 (дд, 1=18,2, 4,8 Гц, 1Н), 7,52-7,36 (м, 5Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 5,014,95 (м, 1Н), 4,46-4,37 (м, 1Н), 4,23-3,90 (м, 1Н), 3,57-3,39 (м, 1Н), 2,97 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 2,91-2,72 (м, 1Н). Пример 105. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4-фторфенил)-2-метил-4,5,6,7-
К раствору промежуточного соединения 59 (200 мг, 0,74 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (167 мг, 0,74 ммоль), триэтиламин (0,62 мл, 4,48 ммоль) и ВОР (611,03 мг, 1,38 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь подвергают водной обработке и экстракции ДХМ три раза. Органические слои объединили, высушили над №:8О.) и сконцентрировали. Полученную смесь региоизомеров очищали с помощью базовой ВЭЖХ (099% ацетонитрила), после с помощью СФХ для получения целевого продукта (31 мг, 9%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н16С1Р4^О - 437,83; получено т/ζ - 438,2 [М+н]+.
'И ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,75 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,45 (дд, 1=14,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,35-7,27 (м, 2Н), 7,22-7,13 (м, 2Н), 5,01-4,95 (м, 1Н), 4,45-4,38 (м, 1Н), 4,27-3,84 (м, 1н), 3,78 (м, 3н), 3,50-3,37 (м, 1Н), 2,74-2,66 (м, 1Н), 2,62-2,43 (м, 1Н).
Пример 106. 6-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -3-(4-фторфенил)-1 -метил-4,5,6,7-
Целевой продукт (2,6 мг, 1%) получали с помощью СФХ-сепарации примера 105.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н16С1Р4^О - 437,83; получено т/ζ - 438,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,80 (дд, 1=7,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (м, 2Н), 7,55-7,46 (м, 2Н), 7,137,04 (м, 2Н), 5,06 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 4,80 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,48 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,95-2,67 (м, 2Н).
Пример 107. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-3-пиридин-3-ил-4,5,6,7-
Получают согласно способу, аналогичному описанному в примере 105, используя промежуточное соединение 60. Полученную смесь региоизомеров очищали с помощью базовой ВЭЖХ (0-99% ацетонитрила), после с помощью СФХ, для получения целевого продукта (60,4 мг, 24%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СЧНк.СНрХО - 420,82; получено т/ζ - 421,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,78-8,54 (м, 2Н), 7,75 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=9,5, 7,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,45 (дт, 1=14,6, 7,4 Гц, 2Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,44-4,37 (м, 1Н), 4,26-3,88 (м, 1Н), 3,86-3,80 (м, 3Н), 3,49-3,41 (м, 1Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 2,66-2,46 (м, 1Н).
- 143 028816
Пример 108. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-метил-3-пиридин-3-ил-4,5,6,7-
Целевой продукт (33,6 мг, 13%) получали с помощью СФХ-сепарации примера 107.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1Р3УО - 420,82; получено т/ζ - 421,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,93-8,87 (м, 1Н), 8,55 (дд, 1=11,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,01 (дт, 1=8,0, 1,9 Гц,
1Н), 7,80 (дт, 1=9,2, 4,5 Гц, 1Н), 7,56-7,48 (м, 2н), 7,38-7,30 (м, 1Н), 5,09 (д, 1=16,5 Гц, 1н), 4,80 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,53-3,48 (м, 2Н), 3,03-2,67 (м, 2Н).
Пример 109. 6-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-3-(4-фторфенил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло [3,4-с] пиридин.
Получают согласно способу, аналогичному описанному в примере 99, с использованием
2,3-дихлорбензойной кислоты вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты и промежуточное соединение 59 вместо промежуточного соединения 58 с получением целевого продукта.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С12УО - 404,27; получено т/ζ - 405,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,68-7,59 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,31 (тд, 1=7,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,13-7,05 (м, 2Н), 5,01 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 4,80 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,48 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,96-2,66 (м, 2Н).
Пример 110. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин.
В пробирку, содержащую 6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4-фторфенил)-2-метил4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин (50 мг, 0,11 ммоль), добавляли хлорид пиридиния (270 мг, 2,30 ммоль). Флакон продували Ν2 и нагревали до 170°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. К реакционной смеси добавили ЕЮАс и 1 М №О11. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью ВЭЖХ (подготовительная система ОПкоп, Хпег&П ОБЗ-3, С18, 3 мкм, колонка 30x100 мм при 45°С, градиент 5-70% МеСУвода с 0,05% ТРА в течение 7 мин, скорость потока 80 мл/мин). Продукт был выделен в виде масла оранжевого цвета (9 мг, 19%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н14С1Р4УО - 423,8; получено т/ζ - 424,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,82-7,69 (м, 1Н), 7,58-7,38 (м, 4Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 5,01 (м, 1Н), 4,484,39 (м, 1Н), 4,30-3,87 (м, 1Н), 3,60-3,40 (м, 1н), 2,94 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 2,86-2,65 (м, 1н).
Пример 111. 6-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-2-метил-3-пиридин-3-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло [3,4-с] пиридин.
Получают согласно способу, аналогичному описанному в примере 107, используя
2,3-дихлорбензойную кислоту с получением целевого продукта (52,6 мг 22%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16С12УО - 387,27; получено т/ζ - 388,2 [М+Н]+.
'[( ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,67 (ддд, 1=11,6, 4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,63 (дд, 1=11,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,67
(ддт, 1=9,6, 8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,51 (дт, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=12,8, 7,8, 4,9 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=11,0, 4,4 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,14-4,82 (м, 1Н), 4,58-4,20 (м, 1Н), 4,17-3,90 (м, 1Н), 3,88-3,79 (м, 3Н),
- 144 028816
3,52-3,39 (м, 1Н), 2,73 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 2,66-2,46 (м, 1Н).
Пример 112. 6-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-2-метил-3-пиридин-3-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло [3,4-с] пиридин.
Получают согласно способу, аналогичному описанному в примере 107, используя
2,3-дихлорбензойную кислоту с получением целевого продукта (31,2 мг 13%) способом сепарации СФХ.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16С12К4О - 387,27; получено т/ζ - 388,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,88 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,377,29 (м, 2Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 5,05 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,81 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,55-3,49 (м, 3Н), 2,99-2,70 (м, 2Н).
Пример 113. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-3-пиримидин-5-ил-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин.
Шаг А. 6-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-3-пиримидин-5-ил-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин.
Получают согласно способу, аналогичному описанному в примере 105, используя промежуточное соединение 61. Полученный остаток очищали с помощью базовой ВЭЖХ (0-99% ацетонитрил), а затем с помощью СФХ, для получения целевого продукта.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С1Р3К5О - 421,81; получено т/ζ - 422,2 [М+Н]+.
Пример 114. 6-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин.
Получают согласно способу, аналогичному описанному в примере 110, используя 6-[(2,3 -дихлорфенил)карбонил] -3 -(4-фторфенил)-1 -метил-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-пиразоло [3,4-с]пиридин с получением целевого продукта (22,1 мг 10%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С12РК3О - 390,25; получено т/ζ - 391,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,59-7,42 (м, 3Н), 7,33-7,21 (м, 2Н), 7,18-7,08 (м, 2Н), 5,15-4,77 (м, 1Н), 4,58-4,33 (м 1Н), 4,27-3,88 (м, 1Н), 3,57-3,42 (м, 1Н), 2,92 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 2,86-2, 64 (м, 1Н).
Пример 115. 6-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-3-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин.
Получают согласно способу, аналогичному описанному в примере 110, используя 6-{[2-хлор-3(трифторметил)фенил]карбонил}-1-метил-3-пиридин-3-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин с получением целевого продукта (52,6 мг 22%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С12К4О - 373,24; получено т/ζ - 374,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,67 (дд, 1=21,7, 5,3 Гц, 2Н), 7,59-7,45 (м, 2Н), 7,35-7,19 (м, 3Н), 5,184,80 (м, 1Н), 4,62-4,27 (м 1Н), 4,23-3,96 (м, 1Н), 3,60-3,49 (м, 1Н), 3,05-2,98 (м, 1н), 2,95-2,75 (м, 1Н).
- 145 028816
Промежуточное соединение 62. №(2-Хлор-6-метил-3-нитропиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
С1
Шаг А. №(2-Хлор-6-метил-3-нитропиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
К раствору 2-аминопиридина (361 мг, 3,72 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли 60% гидрид натрия (164 мг, 4,09 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавляли
2,4-дихлор-6-метил-3-нитропиридин (864 мг, 4,09 ммоль). После дальнейшего перемешивания 3,5 ч при комнатной температуре был добавлен насыщенный раствор N11.%! (30 мл). Органический слой отделили и водный слой дважды экстрагировали с СН2С12. Органические слои объединили и высушили над безводным М§ЗО4, отфильтровали и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (0-30% этилацетат/гексан) привела к получению целевого продукта (366 мг, 37%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СПН9СШ4О2 - 264,04; получено т/ζ - 265,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СВС13): δ 8,51 (с, 1Н), 8,39 (дд, 1=5,0, 1,9, 0,7 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,2, 7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=7,4, 5,0, 0,9 Гц, 1Н), 6,93 (дт, 1=8,2, 0,8 Гц, 1Н), 2,53 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 62Ъ. 6-Метил-^-(пиридин-2-ил)пиридин-3,4-диамин.
Шаг Б. 6-Метил-^-(пиридин-2-ил)пиридин-3,4-диамин.
К раствору №(2-хлор-6-метил-3-нитропиридин-4-ил)пиридин-2-амина (860 мг, 3,25 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли порошок цинка (2,12 г, 32,49 ммоль) и уксусную кислоту (0,93 мл, 16,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч, после чего добавляли 4 моль НС1 в диоксане (4,0 мл, 16,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи с обратным холодильником, цинк отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в СН2С12 (100 мл) и !РА (10 мл), и 5% №2СО3 (водн) добавляли до получения рН 11. Органический слой отделяли. Твердый Ν;ΑΊ добавляли к водному слою до насыщения, а затем трижды экстрагировали с 20% !РА/СН2С12. Органические слои объединяли, сушили над безводным М§ЗО4, фильтровали и концентрировали до масла (550 мг, 85%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СцН12^ - 200,11; получено т/ζ - 201,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 63. 6-Метил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Шаг В. 6-Метил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин. К раствору 6-метил-^4(пиридин-2-ил)пиридин-3,4-диамина (550 мг, 2,7 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли уксусную кислоту (0,17 мл, 6,49 ммоль) и трет бутил нитрит (0,54 мл, 4,12 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали всю ночь. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10%[2М N13 в метаноле]/СН2С12) с получением целевого продукта в виде желтой смолы (408 мг, 70%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СПН^5 - 211,09; получено т/ζ - 212,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 9,44 (д, 1=0,9, 1Н), 8,67-8,62 (м, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,31-8,23 м, 1Н), 8,017,96 (м, 1Н), 7,41-7,35 (м, 1Н), 2,80 (с, 3н).
- 146 028816
Промежуточное соединение 64. 6-Метил-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Шаг Г. 6-Метил-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Раствор 6-метил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (530 мг, 1,932 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) пропускают через картридж Кй/С с использованием аппарата гидрирования Н-СиЬе® на 9 МПа (90 бар), 90°С и 1 мл/мин. Уксусную кислоту концентрировали и к остатку добавляли 1н. №ОН до получения рН 12. Водный слой трижды экстрагировали с 20% 1РА/СН2С12. Органические слои объединяли, сушили над безводным М§8О4, фильтровали и концентрировали до получения светлокоричневого твердого вещества (243 мг, 58%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СцН13Н5 - 215,12; получено т/ζ - 216,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, МеОЭ) δ; 8,57 (ддд, 1=4,9, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,11-8,03 (м, 2Н), 7,47 (дд, 1=7,2, 4,9,
1,2 Гц, 1Н), 4,13-3,97 (м, 2Н), 3,35-3,40 (м, 1Н), 3,09-3,02 (м, 1Н), 2,86-2,79 (м, 1Н), 1,34 (д, 1=6,4 Гц, 3Н). Шаг Д. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Шаг Д проводился с 6-метил-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин при условиях, описанных в примере 65.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С1Р^5О - 421,09; получено т/ζ - 422,1 [М+Н]+.
Пример 117. (2-Хлор-4-фторфенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 61 с использованием промежуточного соединения 20 вместо 1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и 2 хлор-4-фторбензойной кислоты вместо 2,3-дихлорбензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для СГ1 ΙμΟΓΝΑ) - 357,1; получено т/ζ - 358,0 [М+Н]+.
Пример 118. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-(8*)-6-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Пример 118 и пример 119 получали с использованием колонки Сй1га1се1 (ОЭ-Н) путем разделения энантиомеров примера 116.
МС (ИЭР): расчетная масса для Сд11дСИдН5О - 421,09; получено т/ζ - 422,1 [М+Н]+.
Пример 119. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-(К*)-6-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Примеры 118 и 119 получали с использованием колонки Сййа1се1 (ОЭ-Н) путем разделения энантиомеров примера 117.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С1Г3Н5О - 421,09; получено т/ζ - 422,1 [М+Н]+
- 147 028816
Пример 120. 5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-6-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Пример 120 получали из 6-метил-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина и 2,3-дихлорбензойной кислоты с использованием условий, описанных в примере 65.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н15С12Х5О - 387,07; получено т/ζ - 388,1 [М+Н]+.
Пример 121. 5-[(2,3-Дихлор-4-фторфенил)карбонил]-6-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Пример 121 получали из 6-метил-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина и 2,3-дихлор-4-фторбензойной кислоты в условиях, описанных в примере 65.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С12РХ5О - 405,06; получено т/ζ - 406,1 [М+Н]+.
Пример 122. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Пример 122 получали путем, описанным в примере 116, начиная с 2-амино-3-фторпиридина вместо 2-аминопиридина (на шаге А). Последующие шага проводили аналогично тем, что описаны в шагах Б-Г.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р4Х5О - 439,08; получено т/ζ - 440,1 [М+Н]+.
Пример 123. (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)( 1 -(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 61 с использованием промежуточного соединения 20 вместо 1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридина и 2 фтор-3-(трифторметил)бензойной кислоты вместо 2-хлор-3(трифторметил)бензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13Р4Х5О - 391,1; получено т/ζ - 392,1 [М+Н]+.
Пример 124. (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(2-метоксифенил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 61, с использованием 2-фтор-3-(трифторметил)бензойной кислоты вместо
2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты. Исходный материал был получен в соответствии с процедурой, используемой для получения промежуточного соединения 20, где на шаге 1 промежуточного соединения 17 о-анизидин был использован вместо 2-аминопиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16Р4Х4О2 - 420,1; получено т/ζ - 421,2 [М+Н]+.
- 148 028816
Пример 125. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(2-метоксифенил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Искомое соединение получили с использованием способов, аналогичных описанным для примера 61. Исходный материал был получен в соответствии с процедурой, используемой для получения промежуточного соединения 20, где на шаге 1 промежуточного соединения 17 о-анизидин был использован вместо 2-аминопиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16Р^402 - 436,1; получено т/ζ - 437,1 [М+Н]+.
Пример 126. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(2-(2-фторэтокси)фенил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг 1. 1-Бром-2-(2-фторэтокси)бензол.
К раствору 2-бромфенола (1,0 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли Ν-ιΙΙ (60%) (462 мг, 11,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем добавляли 1-бром-2-фторэтан (1,5 г, 11,6 ммоль) и смесь облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 40 мин.
Сырую смесь гасили Н20 и водный слой экстрагировали ЕЮЛс. Комбинированные органические слои высушили (№2δ04), отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% ДХМ в гептане), для получения целевого соединения в виде бесцветного масла (800 мг, 63%).
Шаг 2. 2-(2-Фторэтокси)анилин.
К раствору продукта из примера 126, шаг 1 (800 мг, 3,65, ммоль) в очищенном от кислорода толуола (15 мл) добавляли Ν;·ι()ΐΒιι (498 мг, 5,2 ммоль), ΒΙΝΑΡ (364 мг, 0,58 ммоль) Рй2(ЭВЛ)3 (217 мг, 0,24 ммоль) и бензофенонимин (0,8 мл, 4,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч. Сырую смесь затем промывали ДХМ и водный слой подщелачивали насыщенным №НС03. Водный слой экстрагировали с ДХМ и объединенные органические экстракты высушили (№2δ04), отфильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-5% метанол в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (566 мг, 90%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СзНщР^ - 155,1; получено т/ζ - 156,1 [М+Н]+.
Шаг 3. ^(2-(2-Фторэтокси)фенил)-3-нитропиридин-4-амин
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 17, шаг 1 с использованием продукта примера 126, шаг 2, вместо 2-аминопиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С13Н12РИз03 - 277,1; получено т/ζ - 278,2 [М+Н]+.
Шаг 4. А-(2-(2-Фторэтокси)фенил)пиридин-3,4-диамин
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 18, шаг 2 с использованием продукта примера 126, шаг 3 вместо ^(3-нитропиридин-4ил)пиридин-2-амина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С13Н14РИз0 - 247,1; получено т/ζ - 248,1 [М+Н]+.
- 149 028816
Шаг 5. 1 -(2-Фторпиримидин-2-ил)- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 19, шаг 3 с использованием продукт примера 126, шаг 4 вместо N-4-пиридин-2илпиридин-3,4-диамина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С^НА^О - 258,1; получено т/ζ - 259,2 [М+Н]+.
Шаг 6. 1-(2-(2-Фторэтокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 20, шаг 4 с использованием продукта примера 126, шаг 5 вместо 1-пиридин-2-ил-1Н[ 1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С^Н^Р^О - 262,1; получено т/ζ - 263,2 [М+Н]+.
Шаг 7. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(2-метоксифенил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 61 с использованием продукта примера 126, шаг 6 вместо 1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[ 1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для СнНпРДО - 468,1; получено т/ζ - 469,2 [М+Н]+.
Пример 127. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-с]пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Шаг 1. N-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-4-амин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 17, шаг 1 с использованием 1-метил-1Н-пиразол-3-амина вместо течение 2-аминопиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для СдН^Ог - 219,1; получено т/ζ - 220,2 [М+Н]+.
Шаг 2. N4-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)пириддин-3,4-диамин
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 18, шаг 2 с использованием продукта примера 127, шаг 1 вместо ^^-нитропиридинЛил)пиридин-2-амина.
- 150 028816
МС (ИЭР): расчетная масса для С9Н11К5 - 189,1; получено т/ζ - 190,2 [М+Н]+. Шаг 3. 1-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 19, шаг 3 с использованием продукт примера 127, шаг 2 вместо К-4-пиридин-2илпиридин-3,4-диамина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С9Н8К6 - 200,1; получено т/ζ - 201,2 [М+Н]+.
Шаг 4. 1-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 20, шаг 4 с использованием продукта примера 127, шаг 3 вместо 1-пиридин-2-ил-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С9Н12К6 - 204,1; получено т/ζ - 205,2 [М+Н]+.
Шаг 5. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)( 1-(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 61 с использованием продукта примера 126, шаг 4 вместо 1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14С1Р3К6О - 410,1; получено т/ζ - 411,2 [М+Н]+.
Пример 128. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 127, с использованием 1-метил-1Н-пиразол-5-иламина вместо 1-метил-1Н-пиразол-3-амина в примере 127, шаг 1.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14С1Р3К6О - 410,1; получено т/ζ - 411,2 [М+Н]+.
Пример 129. (4-Хлор-2-фторфенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 61 с использованием промежуточного соединения 20 вместо 1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и 4 хлор-2-фторбензойной кислоты вместо 2,3-дихлорбензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н13С1РК5О - 357,1; получено т/ζ - 358,2 [М+Н]+.
- 151 028816
Пример 130. (2,3-Дихлор-4-фторфенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 61 с использованием промежуточного соединения 20 вместо 1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридина и 2,3-дихлор-4-фторбензойной кислоты вместо 2,3-дихлорбензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12С12РК5О - 391,0; получено т/ζ - 392,2 [М+Н]+.
Пример 131. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 127 с использованием 4-фторпиридин-2-амина вместо 1-метил-1Н-пиразол-3-амина в примере 127, шаг 1.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н12С1Р4К5О - 425,1; получено т/ζ - 426,2 [М+Н]+.
Пример 132. (3,4-Дифтор-2-метилфенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло-[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 61 с использованием промежуточного соединения 20 вместо 1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридина и 3,4-дифтор-2-метилбензойной кислоты вместо 2,3-дихлорбензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н15Р2К5О - 355,1; получено т/ζ - 356,2 [М+Н]+.
Пример 133. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 85 очищали с помощью хиральной СФХ на СН1КАБРАК АР-Н (5 мкм 250x20 мм) с использованием подвижной фазы 70% СО2 и 30% этанола, для получения указанного в заголовке соединения в виде единственного энантиомера неизвестной конфигурации.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14С1Р3К6О - 410,09; получено т/ζ - 411,1 [М+Н]+.
Пример 134. (8*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 85 очищали с помощью хиральной СФХ на СН1КАБРАК АР-Н (5 мкм 250x20 мм) с использованием подвижной фазы 70% СО2 и 30% этанола, для получения указанного в заголовке соединения в виде единственного энантиомера неизвестной конфигурации.
Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАБРАК АР-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% этанол, содержащий 0,3% ιΡγΝΙΡ. в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 1,99 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14С1Р3К6О - 410,09; получено т/ζ - 411,1 [М+Н]+.
- 152 028816
Пример 135. 2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(6-фторпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 127 с использованием 6-фторпиридин-2-амина вместо 1-метил-1Н-пиразол-3-амина в примере 127, шаг 1.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н12С1Р4^О - 425,1; получено т/ζ - 426,1 [М+Н]+.
Пример 136. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-метоксипиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 127 с использованием 2-амино-4-метоксипиридина вместо 1-метил-1Н-пиразол-3-амина в примере 127, шаг 1.
Пример 137. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(6-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг 1. 1-(6-Фторпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 19 (промежуточное соединение 17, шаг 1 - промежуточное соединение 19, шаг 3) с использованием 6-фторпиридин-2-амина вместо 2-аминопиридина в синтезе промежуточного соединения 17. Продукт использовался в сыром виде в нижеописанном шаге 2.
Шаг 2. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(6-фторпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 72 с использованием продукта примера 126, шаг 5 вместо 1-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н12С1Р4^О - 437,1; получено т/ζ - 438,0 [М+Н]+.
Шаг 3. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(6-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 11, шаг А, с использованием продукта примера 137 шаг 2, шаг 6 вместо промежуточного соединения 2.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р4^О - 439,1; получено т/ζ - 440,1 [М+Н]+.
- 153 028816
Пример 138. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 137 с использованием 4-фторпиридин-2-амина вместо 6-фторпиридин-2-амина на шаге 1.
МС (ИЭР): расчетная масса для СщН^СШАО - 439,1; получено т/ζ - 440,1 [М+Н]+.
Пример 139. (2,3-Дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1 -(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг 1. 2,3-Дихлор-4-фторбензоил хлорид.
С1 о
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 12, с использованием 2,3-дихлор-4-фторбензойной кислоты вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты.
Шаг 2. (2,3-Дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 72 с использованием продукт примера 139, шаг 1 вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорида и промежуточного соединения 19 вместо 1-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
мС (ИЭР): расчетная масса для С18Н12С12РЫ5О - 403,0; получено т/ζ - 403,9 [М+Н]+.
Шаг 3. (2,3-Дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1 -(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 11, шаг А, с использованием продукта примера 139 шаг 2, шаг 6 вместо промежуточного соединения 2.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С12РЫ5О - 405,1; получено т/ζ - 406,0 [М+Н]+.
Пример 140. (2,3-Дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг 1. (2,3-Дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1 -(пиразин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 72 с использованием продукта примера 139, шаг 1 вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорида.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17НцС12РЫ6О - 404,0; получено т/ζ - 405,0 [М+Н]+.
- 154 028816
Шаг 2. 2,3-Днхлор-4-фторфеннл)(4-метнл-1-(пнразнн-2-нл)-6,7-днгндро-1Н-[1,2,3]трназоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
К раствору продукта примера 140, шаг 1 (350 мг, 0,864 ммоль) в ТРА (2 мл) добавили триэтилсилан (0,35 мл, 2,16 ммоль). Реакционную смесь герметизировали и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12 и органическую часть промывали №11СО3. Органическую часть высушили над ^ΑΟ^ концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием с гептанамн/ЕЮАс, с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 40%).
МС (ИЭР): расчетная масса для Α7Η13Ο2ΕΝ6Ο - 406,1; получено т/ζ - 407,0 [М+Н]+.
Пример 141. (К*)-(2,3-Днхлор-4-фторфеннл)(4-метнл-1-(пнрнднн-2-нл)-6,7-днгндро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 139, выполненной с использованием СШКАБРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 60% СС)2. 40% этанола, содержащего 0,3% ϊΡγΝΗ2. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЕРАК АЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% ССЕ. 40% этанол, содержащий 0,3% ϊΡγΝΗ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,13 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для 08Η14Ο2ΕΝ5Ο - 405,1; получено т/ζ - 405,8 [М+Н]+.
Пример 142. (8*)-(2,3-Днхлор-4-фторфеннл)(4-метнл-1-(пнрнднн-2-нл)-6,7-днгндро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 139, выполненной с использованием СШКАЕРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) н с помощью подвижной фазы, состоящей нз 60% СО2, 40% этанола, содержащего 0,3% ϊΡγΝΗ2. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАБРАК АЭ-Н (250x4,6 мм) н подвижной фазы - 60% СО2, 40% этанол, содержащий 0,3% ϊΡγΝΗ2, в течение 7 мнн (100% одного энантиомера, время удержания 4,18 мнн).
МС (ИЭР): расчетная масса для 08Ηι4Ο2ΕΝ5Ο - 405,1; получено т/ζ - 405,6 [М+Н]+.
Пример 143. (К* )-(2,3-Днхлор-4-фторфеннл)(4-метнл-1 -(пнразнн-2-нл)-6,7-днгндро-1Н[1,2,3]трназоло[4,5-с]пнрнднн-5(4Н)-нл)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очнсткн СФХ примера 140, выполненной с использованием СШКАБРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) н с помощью подвижной фазы, состоящей нз 60% СО2, 40% этанола, содержащего 0,3% ϊΡγΝΗ2. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАБРАК АЭ-Н (250x4,6 мм) н подвижной фазы - 60% СО2, 40% этанол, содержащий 0,3% ϊΡγΝΗ2, в течение 7 мнн (100% одного энантиомера, время удержания 3,21 мнн).
МС (ИЭР): расчетная масса для 07Ηι3Ο2ΕΝ6Ο - 406,1; получено т/ζ - 406,8 [М+Н]+.
- 155 028816
Пример 144. (5*)-(2,3-Дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[ 1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 140, выполненной с использованием СН1КАРРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 60% СО2, 40% этанола, содержащего 0,3% ιΡγΝΙ 12. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием С ИКАРРАК АЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% этанол, содержащий 0,3% ϊΡγΝΗ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, 4,53 мин время удержания).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н13С12РЮ6О - 406,1; получено т/ζ - 406,6 [М+Н]+.
Пример 145. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-метоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[ 1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 140. Исходный материал получают в соответствии с описанным для синтеза промежуточного соединения 19 с использованием 5-метоксипиридин-2-иламина вместо 2-аминопиридина в шаге 1 промежуточного соединения 17.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С1Р3Ю5О2 - 451,1; получено т/ζ - 452,1 [М+Н]+.
Пример 146. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(6-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 137 очищали с помощью хиральной СФХ на СН1КАЬРАК АЭ-Н (5 мкм 250x20 мм) с использованием подвижной фазы 80% СО2 и 20% этанола, содержащего 0,3% ιΓγΝΙ Р для получения указанного в заголовке соединения в виде единственного энантиомера неизвестной конфигурации. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием С ПРАРРАК АЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% этанол, содержащий 0,3% ιΓγΝΙ 12, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,42 мин).
[α]= +21,2° (с 0,52 вес./об., ДМФ).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р4Ю5О - 439,1; получено т/ζ - 439,9 [М+Н]+.
Пример 147. (5*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(6-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 137 очищали с помощью хиральной СФХ на СН1КАЬРАК АЭ-Н (5 мкм 250x20 мм) с использованием подвижной фазы 80% СО2 и 20% этанола, содержащего 0,3% ιΓγΝΗ2 для получения указанного в заголовке соединения в виде единственного энантиомера неизвестной конфигурации. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием С1ПРАРРАК АЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% этанол, содержащий 0,3% ιΓγΝΗ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,06 мин). [α]=-22,4° (с 0,58 вес./об., ДМФ).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р4Ю5О - 439,1; получено т/ζ - 439,8 [М+Н]+.
- 156 028816
Пример 148. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с]пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Пример 138 очищали с помощью хиральной СФХ на СЫга1се1 ОЭ-Н (5 мкм 250x20 мм) с использованием подвижной фазы 80% СО2 и 20% этанола, содержащего 0,3% 1РгХН2 для получения указанного в заголовке соединения в виде единственного энантиомера неизвестной конфигурации. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАЬСЕЬ ОЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% этанола, содержащего 0,3% 1РгХН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,43 мин).
[α]=-23,2° (с 0,56 вес./об., ДМФ).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р4Х5О - 439,1; получено т/ζ - 439,9 [М+Н]+.
Пример 149. (8*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с]пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Пример 138 очищали с помощью хиральной СФХ на СЫга1се1 ОЭ-Н (5 мкм 250x20 мм) с использованием подвижной фазы 80% СО2 и 20% этанола, содержащего 0,3% 1РгХН2 для получения указанного в заголовке соединения в виде единственного энантиомера неизвестной конфигурации. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАЬСЕЬ ОЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% этанола, содержащего 0,3% 1РгХН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,48 мин).
[α]=+23,1° (с 0,53 вес./об., ДМФ).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р4Х5О - 439,1; получено т/ζ - 439,9 [М+Н]+.
Пример 150. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-метоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 137, с использованием 2-амино-4-метоксипиридина место 2-аминопиридина в синтезе промежуточного соединения 17.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С1Р3Х5О2 - 451,1; получено т/ζ - 452,0 [М+Н]+.
Пример 151. (К*)-(2-Хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(4-метоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 150, выполненной с использованием СН1КАЬСЕЬ ОЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 85% СО2, 15% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАЬСЕЬ ОЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% этанола, содержащего 0,3% 1РгКН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,40 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С1Р3Х5О2 - 451,1; получено т/ζ - 451,8 [М+Н]+.
- 157 028816
Пример 152. (3*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-метоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 150, выполненной с использованием С1 ΙΙΗΑΙ.ίΊΑ ОЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 85% СО2, 15% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием ΟΜΕΑΡΟΕΡ ОЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% этанола, содержащего 0,3% 1Рг\Н2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 5,46 мин).
[α]=+31,6° (0,51 вес./об., ДМФ).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С1Р3\5О2 - 451,1; получено т/ζ - 451,9 [М+Н]+.
Пример 153. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг А. 5-Фтор-\-(2-метил-3-нитропиридин-4-ил)пиримидин-2-амин.
Раствор Ρб(ОΑс)2 (0,15 г, 0,68 ммоль) и ВI\ΑΡ (0,42 г, 0,68 ммоль) перемешивали в толуоле (2 мл) при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем эту смесь добавляли в микроволновую пробирку, которая содержала 4-хлор-2-метил-3-нитропиридин (3,00 г, 16,8 ммоль), 2-амино-4-фторпиримидин (2,20 г, 18,5 ммоль) и К2СО3 (2,6 г, 18,6 ммоль) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь облучают в микроволновом аппарате при температуре 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, фильтровали через Се1йе®, промывали и концентрировали. Хроматография полученного остатка (ЗЮ2; ΕΐΘΑο: Нех) дала искомое соединение (1,60 г, 38%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н8С1Р\5О2 - 249,07; получено т/ζ - 250,0 [М+Н]+.
Шаг Б. \-(5-Фторпиримидин-2-ил)-2-метилпиридин-3,4-диамин.
К раствору 5-фтор-\-(2-метил-3-нитропиридин-4-ил)пиримидин-2-амина (4,0 г, 16,0 ммоль) в дегазированном этаноле (100 мл) и ΑсОН (2 мл) добавляли 10% Рб/С (1,70 г, 1,61 ммоль) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь помещали под баллон с водородом при атмосферном давлении и оставляли перемешиваться в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через Се1йе® и промывали ДХМ. Органический растворитель концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,10 г, 88%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н10С1Р\5 - 219,09; получено т/ζ - 220,1 [М+Н]+.
Шаг В. 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Раствор \-(5-фторпиримидин-2-ил)-2-метилпиридин-3,4-диамина (0,50 г, 2,28 ммоль) в ТГФ (15 мл) и НОΑс (0,14 мл, 2,51 ммоль) обрабатывали трет бутил нитритом (0,45 мл, 3,42 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли 1н. раствором \аНСО3 и экстрагировали с ДХМ (3x50 мл). Органические слои объединяли, сушили (\а2ЗО4) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (ЗЮ2; этилацетат:Нех) дала указанное в заголовке соединение (0,40 г, 77%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н7Р\6 - 230,07; получено т/ζ - 231,1 [М+Н]+.
Шаг Г. 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Раствор 1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (0,90 г, 3,91 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл), пропускали через 10% Р1/С картридж с катализатором на аппарате гидрирования Н-СиЬе® при давлении 6 МПа (60 бар), при температуре 60°С и скорости потока 1 мл/мин. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли 1н. \аОН и экстрагировали с ДХМ (3x100 мл). Органические слои объединяли, сушили (\а2ЗО4) и концентрировали. Хроматография полученного остатка (ЗЮ2; МеОН(\Н3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (0,47 г, 51%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н11Р\6 - 234,10; получено т/ζ - 235,0 [М+Н]+.
Шаг Д. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Раствор 1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (0,30 г, 1,28 ммоль), 2-хлор-3-(трифторметил)бензойную кислоту (0,34 г, 1,54 ммоль), НΑΤυ (0,38 г, 1,28 ммоль) и Εΐ3\ (0,18 мл, 1,28 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбав- 158 028816
ляли этилацетатом (30 мл) и промывали Н2О (3x20 мл). Органические слои объединяли, сушили Аа^О/ и концентрировали. Хроматография полученного остатка (31О2; МеОН(МН3):ДХМ) показала указанное в заголовке соединение (0,51 г, 90%).
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,80-8,43 (м, 2Н), 7,82-7,44 (м, 1Н), 7,27-7,15 (м, 2Н), 6,66-6,60 (м, 1Н), 5,95-4,92 (м, 1Н), 3,77-2,54 (м, 3Н), 1,74-1,53 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для СщН^СШАбО - 440,08; получено т/ζ - 441,0 [М+Н]+.
Пример 154 (6-Метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)(2-метил-3-(трифторметил)фенил)метанон.
Промежуточное соединение А. 1-(1-Бензил-1Н-пиразол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Промежуточное соединение А получали путем, описанным в примере 209, начиная с 1-бензил-1Нпиразол-5-амина место 2-аминопиразина на шаге А. Последующие шаги были проведены аналогичные описанным в шагах Б-Г.
МС (ИЭР): расчетная масса для СщН^Нз - 294,2; получено т/ζ - 295,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,66-7,63 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,25-7,18 (м, 3Н), 7,00-6,94 (м, 2Н), 6,376,34 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,38-5,26 (м, 2Н), 4,16-3,90 (м, 2Н), 2,75-2,62 (м, 1Н), 2,05-1,94 (м, 1Н), 1,83-1,68 (м, 1Н), 1,40-1,04 (м, 3Н).
Промежуточное соединение Б. 6-Метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин (гидрохлоридную соль)
К раствору 1-(1-бензил-1Н-пиразол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина в метаноле (800 мг, 2,72 ммоль) был добавлен хлорид палладия(ГГ) (241 мг, 1,34 ммоль) и 10% НС1 (1 мл). Колбу вакуумировали и затем помещали в атмосферу Н2. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре, добавляли дополнительное количество хлорида палладия(ГГ) (250 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде твердого вещества.
МС (ИЭР): расчетная масса для СН^б - 204,1; получено т/ζ - 205,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 13,56-13,26 (широкий синглет, 1Н), 9,98-9,64 (м, 1Н), 8,03-7,98 (д, 1=2,4 Гц, 2Н), 4,51-4,30 (м, 2Н), 3,75-3,61 (м, 1Н), 3,43-3,34 (м, 1Н), 3,03-2,90 (м, 1Н), 1,51-1,42 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 154 (6-Метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)(2-метил-3-(трифторметил)фенил)метанон.
Пример 154 получают из промежуточного соединения Б с использованием условий, описанных в примере 65.
МС (ИЭР): расчетная масса для СщНрР^О - 390,1, получено т/ζ - 391,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 11,36-11,01 (с, 0,6Н), 10,55-10,26 (с, 0,4Н), 7,75-7,61 (м, 2Н), 7,46-7,24
(м, 2Н), 6,87-6,80 (м, 1Н), 5,93-5,69 (м, 1Н), 4,61-4,26 (м, 1,7Н), 4,19-4,07 (м, 0,3Н), 3,58-2,91 (м, 2Н), 2,572,18 (м, 3Н), 1,45-1,15 (м, 3Н).
- 159 028816
Пример 155 (8*)-(4-Хлор-2-фторфенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-с]пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н13С12К6О - 390,1; получено т/ζ - 391,1 [М+Н]+.
Пример 156 (8)-(4-Хлор-2-фторфенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-с]пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н13С12К6О - 390,1; получено т/ζ - 391,1 [М+Н]+.
Пример 157. (8*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 153, выполненной с использованием СН1КАБРАК ΆΌ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАБРАК ΆΌ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 75% СО2, 25% ЕЮН, содержащего 0,3% 1РгНН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,07 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13С1Р4К6О - 440,08; получено т/ζ - 441,0 [М+Н]+.
Пример 158. (К)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон (альтернативные методы синтеза этого соединения показано в примере 344.
Указанное в заголовке соединение было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 153, выполненной с использованием СН1КАБРАК АБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАБРАК АБ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 75% СО2, 25% ЕЮН, содержащего 0,3% 1РгНН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,77 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13С1Р4К6О - 440,08; получено т/ζ - 441,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
- 160 028816
Шаг Б. (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н[1,2,3 ]триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
В атмосфере азота добавляли 3,0 М МеМдВг в ТГФ (0,89 мл, 2,66 ммоль) к смеси 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (300 мг, 1,33 ммоль) в ТГФ (33 мл) при 78°С. Через 5 мин медленно, по каплям, добавляли к реакционной смеси смесь промежуточного соединения 12 в ТГФ (3 мл). Через 10 мин реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч реакционную смесь гасили насыщенным ΝΉφΊ (водный раствор) (20 мл). Добавляли воду (15 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2 с элюированием смесью ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н17С1Р3№;О - 447,11; получено т/ζ - 448,10 [М+Н]+.
Пример 159. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Смесь промежуточного соединения Б и оксида платины (Ιν) в ТГФ оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм, баллон). Через 16 ч наблюдалась конверсия 60% и реакционную смесь фильтровали через фильтр АсгоШзс згупде. Фильтр промывали ДМСО. Фильтрат концентрировали, растворяли в минимальном количестве в смеси МеОН:ДМСО (1:1) и очищали хроматографией на системе Ргер Адйеп! с ХВпйде С18 ОВБ, колонка 50x100 мм, элюируя смесью от 5 до 99% (0,05% М1.,ОН в Н2О)'"АСК более 17 мин с получением указанного в заголовке соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н19С1Р3К5О - 449,12; получено т/ζ - 450,20 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,25-8,06 (м, 1Н), 7,75 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,61-7,31 (м, 3Н), 6,05 (дт, 1=13,4, 6,6 Гц, 0,6Н), 5,06 (тт, 1=9,9, 5,4 Гц, 0,4Н), 4,92-4,72 (м, 0,4Н), 3,61-2,70 (м, 3,6Н), 2,46-2,26 (м, 6Н), 1,84-1,44 (м, 3Н).
Промежуточное соединение Ό. (2,3-Дихлорфенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н[1,2,3 ]триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения В с использованием промежуточного соединения 14 вместо промежуточного соединения 12.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17Р2№;О - 413,08; получено т/ζ - 414,10 [М+Н]+.
Пример 160. (2,3-Дихлорфенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3 ]триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н19С12К5О - 415,1; получено т/ζ - 416,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,33-8,08 (м, 1Н), 7,71-7,46 (м, 2Н), 7,40-6,98 (м, 2Н), 6,22-5,92 (м,
0,6Н), 5,13-5,02 (м, 0,4Н), 5,00-4,74 (м, 0,4Н), 3,69-2,70 (м, 3,6Н), 2,51-2,27 (м, 6Н), 1,86-1,43 (м, 3Н).
Пример 161. (2,3-Дихлорфенил)(1-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3 ]триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
- 161 028816
Пример 161 получали из 6-метил-1-(3-фторпиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина с использованием условий, описанных в примере 63, с использованием на шаге 5 2,3-дихлорбензоилхлорида вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорида. 6-Метил-1-(3фторпиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин получали путем, описанным в примере 116, начиная с 2-амино-3-фторпиридина вместо 2-аминопиридина на шаге А. Последующие шаги были проведены аналогично описанным в примере 116, шаги Б-Г.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С12РХ5О - 405,06; получено т/ζ - 406,1 [М+Н]+.
Пример 162. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7дигидро- 1Н-[1,2,3 ]триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг 1. 1-(1-(2-Фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
К раствору промежуточного соединения 48 (50 мг, 0,269 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли 1-бром-2-фторэтан (41 мг, 0,322 ммоль) и Сз2СО3 (263 мг, 0,806 ммоль). Реакционную смесь облучают в микроволновом аппарате в течение 10 мин при 120°С. Полученную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием ЕЮАс 100%, чтобы получить указанное в заголовке соединение (62 мг, 88%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н9РХ6 - 232,1; получено т/ζ - 233,0 [М+Н]+.
Шаг 2. (2-Хлор-3 -(трифторметил)фенил)( 1-(1 -(2-фторэтил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-4-метил-1Н[ 1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 72 с использованием продукта примера 162, шаг 1 вместо 1-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С1Р4Х6О - 454,1; получено т/ζ - 455,1 [М+Н]+.
Шаг 3. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогично примеру 73 с использованием продукта примера 162, шаг 2, вместо 5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н17С1Р4Х6О - 456,1; получено т/ζ - 457,0 [М+Н]+.
- 162 028816
Пример 163. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 162, шаги 2 и 3. Исходный материал получают в соответствии с описанным для синтеза промежуточного соединения 19 с использованием 1-метил-1Н-пиразол-3-амина вместо 2-аминопиридина в синтезе промежуточного соединения 17, шаг 1.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н16С1Р3Н5О - 424,1; получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
Пример 164. (8*)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12С14кО - 441,1; получено т/ζ - 442,1 [М+Н]+.
Пример 165. (6К*)-5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 161, выполненной с использованием С1ПРАРРАК 1А (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 65% СО2, 35% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШРАРРАК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% 1РгОН, содержащего 0,3% ϊΡγΝΙ 12, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,72 мин).
МС (ИЭр): расчетная масса для С18Н14С12РАО - 405,1; получено т/ζ - 405,8 [М+Н]+.
Пример 166. (68*)-5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 161, выполненной с использованием С1ПРАРРАК 1А (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 65% СО2, 35% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШРАРРАК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% 1РгОН, содержащего 0,3% ΪΡγΝΙ 12, в течение 7 мин (98% одного энантиомера, время удержания 5,55 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18НМС12РАО - 405,1; получено т/ζ - 405,8 [М+Н]+.
Пример 167. (6К*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с] пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 122, выполненной с
- 163 028816
использованием СН1КАЬРАК 1А (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 72% СО2, 28% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАРРАК 1А (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% 1РгОН, содержащего 0,3% ϊΡγΝΉ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,76 мин).
МС (ИЭр): расчетная масса для С19Н14С1Р4^О - 439,1; получено т/ζ - 439,8 [М+Н]+.
Пример 168. (65*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 122, выполненной с использованием СН1КАЬРАК 1А (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 72% СО2 - 28% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАЬРАК 1А (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% 1РгОН, содержащего 0,3% ιΡγΝΉ2, в течение 7 мин (99% одного энантиомера, время удержания 3,18 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р4^О - 439,1; получено т/ζ - 439,8 [М+Н]+.
Пример 169. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 163, выполненной с использованием СН1КАРРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАЬРАК АЭ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 75% СО2, 25% 1РгОН, содержащего 0,3% ιΡγΝΉ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,80 мин).
[α]=+13,7° (с 0,58 вес./об., ДМФ).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н16С1Р3Н5О - 424,1; получено т/ζ - 424,8 [М+Н]+.
Пример 170. (5*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 163, выполненной с использованием СН1КАЬРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАЬРАК АЭ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 75% СО2, 25% 1РгОН, содержащего 0,3% ϊΡγΝΉ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,02 мин).
[α]=-14,0° (с 0,59 вес./об., ДМФ).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н16С1Р3Н5О - 424,1; получено т/ζ - 424,8 [М+Н]+.
Пример 171. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил6,7-дигидро- 1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 162, выполненной с
- 164 028816
использованием СН1КАЬРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАЬРАК АЭ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 75% СО2, 25% 1РгОН, содержащего 0,3% ιΙΓΝΙ Г, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,64 мин).
[α]=+11,7° (с 0,55 вес./об., ДМФ).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н17С1Г4Н6О - 456,1; получено т/ζ - 456,8 [М+Н]+.
Пример 172. (8*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 162, выполненной с использованием СН1КАЬРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАЬРАК АЭ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 75% СО2, 25% 1РгОН, содержащий 0,3% ιΙΓΝΙ Г, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,72 мин). [α]=-12,8° (с 0,58 вес./об., ДМФ).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н17С1Г4Н6О - 456,1; получено т/ζ - 456,8 [М+Н]+.
Пример 173. 5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-(4-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 116. В промежуточном соединении 62, шаг А, 4-фтор-2-аминопиразин был использован вместо 2-аминопиридина, НаОШи был использован вместо НаН и ДМСО был использован вместо ТГФ. В промежуточном соединении 62Ь, шаг Б Ρά/С в НН3/МеОН использовали вместо порошка цинка в уксусной кислоте. В промежуточном соединении 63, шаг С, изоамилнитрит был использован вместо трет-бутил нитрита. Шаг Е проводили в условиях, описанных в примере 63, с использованием на шаге 5 промежуточного соединения 14 вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорида.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С12ГН5О - 405,1; получено т/ζ - 406,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,52-8,37 (м, 1Н), 7,99-7,89 (м, 1Н), 7,57-7,50 (м, 1Н), 7,37-7,04 (м, 3Н), 5,88-5,57 (м, 1Н), 4,63-4,06 (м, 2Н), 3,60-3,20 (м, 2Н), 1,38-1,17 (м, 3Н).
Пример 174. (2,3-Дихлорфенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 174 был получен по способу, аналогичному описанному в примере 153, с использованием 2,3-дихлорбензойной кислоты.
2Н ЯМР (600 МГц, СОС13): δ 8,81-8,68 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,57-7,50 (м, 1Н), 7,38-7,19 (м, 2Н), 6,165,91, 5,18-4,73 (м, 1Н), 3,78-2,99 (м, 3Н), 1,78-1,62 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н13С12ГН6О - 406,05; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
- 165 028816
Пример 175. (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 175 был получен по способу, аналогичному описанному в примере 153, с использованием 2-фтор-3-(трифторметил)бензойной кислоты вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты.
1Н ЯМР (600 МГц, СБС13): δ 8,91-8,61 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,88-7,31 (м, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 5,21-4,85 (м, 1Н), 3,82-3,09 (м, 3Н), 1,87-1,47 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13Р^6О - 424,11; получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
Пример 176. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 173, с использованием 2-хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорида вместо промежуточного соединения 14.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1РфМ5О - 439,1; получено т/ζ - 440,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,53-8,38 (м, 1Н), 8,00-7,89 (м, 1Н), 7,82-7,76 (м, 1Н), 7,57-7,40 (м, 2Н),
7,14-7,04 (м, 1Н), 5,90-5,59 (м, 1Н), 4,68-4,02 (м, 2Н), 3,57-3,19 (м, 2Н), 1,41-1,16 (м, 3Н).
Пример 177. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Раствор (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-5-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона (237 мг, 0,56 ммоль) в метаноле (12 мл) обрабатывали формиатом аммония (147 мг, 2,3 ммоль) и Рй/углеродом (10%, 20 мг) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 90 мин. Реакционную смесь фильтровали через Се1Пе® и осадок на фильтре промывали метанолом и концентрировали с получением неочищенного твердого вещества, которое повторно суспендировали с СНС13 и фильтровали для удаления неорганических солей, затем очищали на 40 г 8Ю2 с 060% Е1ОАс/гексанами с получением 243 мг (22%) целевого продукта.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С1Р3^О - 422,09; получено т/ζ - 423,1 [М+Н]+.
Энантиомеры разделяли хиральной СФХ на СШКАЬРАК АО-11 (5 мкм 250x20 мм). Подвижная фаза (70% СО2, 30% этанол).
Промежуточное соединение 236. 2-Этил-1-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Шаг 1. 3-Нитро-Ы-фенилпиридин-4-амин.
К смеси 2-хлор-3-нитропиридина (15,8 г, 100 ммоль) и анилина (11,1 г, 120 ммоль) в диоксане (150 мл) добавляли К2СО3 (39 г, 120 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч, а затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием петролейного эфира/этилацетата с получением продукта в виде желтого твердого вещества (20 г, 93%).
Шаг 2. А-Фенилпиридин-3,4-диамин.
К раствору 3-нитро-Ы-фенилпиридин-4-амин (20 г, 93 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли 10% Рй/С. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением продукта (17,2 г, 100%).
- 166 028816
Шаг 3. 2-Этил-1-фенил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Смесь М-фенилпиридин-3,4-диамина (8,0 г, 37,2 ммоль), пропионовой кислоты (2,7 г, 37,2 ммоль) и оксихлорида фосфора (50 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата с получением продукта в виде твердого вещества (1,6 г, 19%).
МС (ИЭР): расчетная масса для Α4Η13Ν3 - 223,1; получено т/ζ - 224,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,12 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,71-7,57 (м, 5Н), 7,32 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 2,81 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,27 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 178. (8*)-(2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-
МС (ИЭР): расчетная масса для Α8Ηι3Ο5Ν6Θ - 424,1, получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение Д. (2,3-Дихлорфенил)(1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-метил-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения С с использованием 1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина вместо 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и промежуточного соединения 14 вместо промежуточного соединения 12. Реакционную смесь также охлаждали до -40°С, а не до -78°С.
МС (ИЭР): расчетная масса для СщНхА^О - 414,08; получено т/ζ - 415,10 [М+Н]+.
Пример 179. (2,3-Дихлорфенил)(1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159 с использованием (2,3-дихлорфенил)(1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-метил-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона вместо (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5диметилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона.
МС (ИЭР): расчетная масса для Α9Η18Ο2Ν6Θ - 416,1; получено т/ζ - 417,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,58-7,48 (м, 1Н), 7,36-7,18 (м, 2Н), 7,14-6,97 (м, 1Н), 6,15-5,95 (м, 0,5Н), 5,20-5,06 (м, 0,5Н), 5,02-4,72 (м, 0,5Н), 3,78-2,92 (м, 3,5Н), 2,71-2,48 (м, 6Н), 1,81-1,32 (м, 3Н).
Промежуточное соединение Е. (2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(6-метилпиразин-2-ил)-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения С с использованием 1-1-(6-метил-пиразин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина вместо 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и промежуточного соединения 14 вместо промежуточного соединения 12. Реакционную смесь также охлаждали до -40°С, а не до -78°С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14РА6О - 400,06; получено т/ζ - 401,10 [М+Н]+.
Пример 180. (2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(6-метилпиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159 с использованием (2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(6-метилпиразин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона вместо (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4метил-1Н-[1,2,3 ]триазоло [4,5-с]пиридин-5 (4Н)-ил)метанона.
МС (ИЭР): расчетная масса для Сх8Н16РА6О - 402,08; получено т/ζ - 403,10 [М+Н]+.
- 167 028816
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 9,33-9,24 (м, 1Н), 8,55-8,45 (м, 1Н), 7,59-7,48 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,386,98 (м, 2Н), 6,13-5,86 (м, 0,6Н), 5,17-5,04 (м, 0,4Н), 5,03-4,75 (м, 0,4Н), 3,73-2,92 (м, 3,6Н), 2,69-2,45 (м, 3Н), 1,85-1,40 (м, 3Н).
Следующие данные также получены для указанного в заголовке соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н16С12^О - 402,1; получено т/ζ - 403,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 9,60-9,11 (м, 1Н), 8,88-8,37 (м, 1Н), 7,82-6,86 (м, 3Н), 6,34-5,86 (м, 0,6Н), 5,39-5,04 (м, 0,4Н), 5,03-4,60 (м, 0,4Н), 3,92-2,92 (м, 3,6Н), 2,78-2,45 (м, 3Н), 1,85-1,40 (м, 3Н).
Пример 181. (К*)-(2-Хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7 дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 179, выполненной с использованием ^НЕЬК О1 (8,8) (5 мкм, 250x21,1 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 50% СО2, 50% метанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием \УНЕи< О1 (8,8) (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 50% СО2, 50% метанол, содержащий 0,3% 1Р^Н2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,94 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н18Р3Н5О - 450,12; получено т/ζ - 451,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,57-7,27 (м, 2Н), 7,14-7,06 (м, 1Н), 6,13-6,02 (м, 0,5Н), 5,17-5,07 (м, 0,4Н), 4,92-4,72 (м, 0,4Н), 3,75-2,92 (м, 3,7Н), 2,68-2,50 (м, 6Н), 1,77-1,41 (м, 3Н).
Следующие данные также получены для указанного в заголовке соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н18С13^О - 450,1; получено т/ζ - 451,1 [М+Н].
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,83-7,73 (м, 1Н), 7,59-7,25 (м, 2Н), 7,17-7,03 (м, 1Н), 6,16-5,98 (м, 0,6Н), 5,21-5,05 (м, 0,4Н), 4,96-4,70 (м, 0,4Н), 3,73-2,89 (м, 3,6Н), 2,73-2,46 (м, 6Н), 1,79-1,44 (м, 3Н).
Пример 182. (8*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 179, выполненной с использованием ^НЕЬК О1 (8,8) (5 мкм, 250x21,1 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 50% СО2, 50% метанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием \УНЕи< О1 (8,8) (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 50% СО2, 50% метанол, содержащий 0,3% 1Р^Н2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 6,16 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н18Р3Н5О - 450,12; получено т/ζ - 451,10 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,57-7,27 (м, 2Н), 7,14-7,06 (м, 1Н), 6,13-6,02 (м, 0,5Н), 5,17-5,07 (м, 0,4Н), 4,92-4,72 (м, 0,4Н), 3,75-2,92 (м, 3,7Н), 2,68-2,50 (м, 6Н), 1,77-1,41 (м, 3Н).
Следующие данные также получены для указанного в заголовке соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н!8С1^6О - 450,1; получено т/ζ - 451,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,83-7,73 (м, 1Н), 7,59-7,25 (м, 2Н), 7,17-7,03 (м, 1Н), 6,16-5,98 (м, 0,6Н), 5,21-5,05 (м, 0,4Н), 4,96-4,70 (м, 0,4Н), 3,73-2,89 (м, 3,6Н), 2,73-2,46 (м, 6Н), 1,79-1,44 (м, 3Н).
Пример 183. (К*)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 220, способ II, шаги 1-2 с последующей реакцией сочетания, аналогичной способу, описанному в примере 65, с использованием 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 2-хлор-3- 168 028816
(трифторметил)бензойной кислоты и основания Хюнига вместо Εΐ3Ν.
МС (ИЭР): расчетная масса для СпН12С1^7О - 441,1; получено т/ζ - 442,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,81-8,70 (м, 2Н), 8,68-8,58 (м, 1Н), 7,70-7,51 (м, 1Н), 5,90-5,70 (м,
0,5Н), 5,65-5,55 (м, 0,5н), 4,75-4,48 (м, 1Н), 4,43-4,34 (м, 0,5Н), 4,19-4,09 (м, 0,5Н), 3,78-3,16 (м, 2н), 1,431,23 (м, 3Н).
Пример 184. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(2-этил-4-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием промежуточного соединения 236 вместо промежуточного соединения 1.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,77-7,67 (м, 1Н), 7,57-7,35 (м, 5Н), 7,27-7,17 (м, 2Н), 5,91-5,71 (м, 1Н), 5,32-5,28 (с, 1Н), 5,11-4,78 (м, 1Н), 4,74-4,39 (м, 1Н), 3,61-3,27 (м, 1Н), 3,27-3,05 (м, 1Н), 2,93-2,04 (м, 5Н), 1,30-1,08 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С23Н21С1Р3^О - 447,1; получено т/ζ - 448,2 [М+Н]+.
Пример 185. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 299, выполненной с использованием ШНЕЕК О1 (3,3) (5 мкм, 250x21,1 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 50% СО2, 50% метанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием ШНЕЕК О1 (3,3) (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 50% СО2, 50% метанол, содержащий 0,3% ϊΡιΝΉ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,86 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С1^5О - 435,1; получено т/ζ - 436,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,41-8,24 (м, 1Н), 8,03-7,91 (м, 1Н), 7,82-7,72 (м, 1Н), 7,61-7,29 (м, 2Н), 7,21-7,11 (м, 1Н), 6,18-5,90 (м, 0,6Н), 5,18-5,02 (м, 0,4Н), 4,96-4,66 (м, 0,4Н), 3,72-2,92 (м, 3,6Н), 2,50 (с, 3Н), 1,87-1,40 (м, 3Н).
Пример 186. (3*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 299, выполненной с использованием ШНЕЬК О1 (3,3) (5 мкм, 250x21,1 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 50% СО2, 50% метанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием ШНЕЕК О1 (3,3) (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 50% СО2, 50% метанол, содержащий 0,3% ϊΡγΝΠ2, в течение 7 мин.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С1^5О - 435,1; получено т/ζ - 436,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,41-8,24 (м, 1Н), 8,03-7,91 (м, 1Н), 7,82-7,72 (м, 1Н), 7,61-7,29 (м, 2Н), 7,21-7,11 (м, 1Н), 6,18-5,90 (м, 0,6Н), 5,18-5,02 (м, 0,4Н), 4,96-4,66 (м, 0,4Н), 3,72-2,92 (м, 3,6Н), 2,50 (с, 3Н), 1,87-1,40 (м, 3Н).
- 169 028816
Пример 187. (8*)-(1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)(3-метил-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 220, способ II, шаги 1-2 с последующей реакцией сочетания, аналогичной способу, описанному в примере 65, с использованием 3-метил-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты и основания Хюнига вместо Εΐ3Ν.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н15С14ХО - 421,1, получено т/ζ - 422,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,81-8,71 (м, 2Н), 8,68-8,55 (м, 1Н), 7,40-7,19 (м, 1Н), 5,91-5,77 (м, 0,5Н), 5,71-5,60 (м, 0,5Н), 4,52-4,32 (м, 1,5Н), 4,11-3,99 (м, 0,5Н), 3,54-3,09 (м, 2Н), 2,57-2,20 (м, 3Н), 1,401,22 (м, 3Н).
Пример 188. (К*)-(4-Метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)(2-метил-3-(трифторметил)фенил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н17С13Н5О - 402,1, получено т/ζ - 403,2 [М+Н]+.
Пример 189. (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-с]пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Пример 189 получали из промежуточного соединения Б (описанного в примере 154) в условиях, описанных в примере 65.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14Р4Н5О - 394,1 получено т/ζ - 395,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 10,70-10,39 (с, 0,6Н), 10,29-9,98 (с, 0,4Н), 7,78-7,31 (м, 4Н), 6,90-6,80
(м, 1Н), 5,93-5,58 (м, 1Н), 4,73-4,16 (м, 2Н), 3,49-2,96 (м, 2Н), 1,44-1,10 (м, 3Н).
Пример 190. (К*)-(2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13С15Н5О - 424.1, получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
Пример 191. (8*)-(2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг 1. (8*)-5-Бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
(8*)-5-Бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин, абсолютная конфигурация которого неизвестна, был получен в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 11, выполненной с использованием СН1КАЬРАК 1С (5 мкм, 250x20 мм) и подвижной фазы 70% СО2, 30% изопропанола (0,3%) ΝΕΐ3.
- 170 028816
Шаг 2. (3*)-5-Бензил-4-метил-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 24, шаг Б с использованием продукта из примера 191, шаг 1, вместо 5-трет-бутил-4 этилового
6,7-дигидро-1 Н-имидазо [4,5-с]пиридин-4,5 (4Н)-дикарбоксилата.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н2№ - 304,2; получено т/ζ - 305,2 [М+Н]+.
Шаг 3. (3*)-4-Метил-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 153, шаг Г с использованием продукта из примера 191, шаг 2, вместо 1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил1Н-имидазо[4,5-с]пиридина, РЙ/С вместо Ρί/С и метанола вместо Лс0Н.
МС (ИЭР): расчетная масса для С12Н14№ - 214,1; получено т/ζ - 215,1 [М+Н]+.
Шаг 4. (3*)-(2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 1, шаг В с использованием продукта из примера 191, шаг 3 вместо 1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридина и 2,3-дихлорбензойной кислоты вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16С12№0 - 386,1; получено т/ζ - 387,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,62-8,40 (м, 1Н), 8,13-7,96 (м, 1Н), 7,96-7,77 (м, 1Н), 7,57-7,42 (м, 2Н), 7,41-7,27 (м, 2Н), 5,80 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,12-4,49 (м, 1Н), 3,69-2,85 (м, 4Н), 1,68-1,28 (м, 3Н).
Пример 192. (К*)-(2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогично примеру 191 с использованием (К*)-5-бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина вместо (3*)-5-бензил-4метил-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-имидазо[4,5-с]пиридина на шаге 1.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,62-8,40 (м, 1Н), 8,13-7,96 (м, 1Н), 7,96-7,77 (м, 1Н), 7,57-7,42 (м, 2Н), 7,41-7,27 (м, 2Н), 5,90-5,71 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,12-4,49 (м, 1Н), 3,69-2,85 (м, 4Н), 1,68-1,28 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16С12№0 - 386,1; получено т/ζ - 387,1 [М+Н]+.
Пример 193. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 22, выполненной с ис- 171 028816
пользованием СШКАЬСЕЬ ОЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 72% СО2 - 28% 1:1 ЕЮНлРгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием ШНЕЕК-О1 (3,3) (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% метанол в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,98 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С^Н^ОРАО - 439,1; получено т/ζ - 439,8 [М+Н]+.
Пример 194. (3*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 22, выполненной с использованием СН1КАЕСЕЬ ОЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 72% СО2 - 28% 1:1 ЕЮНлРгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием ШНЕЕК-О1 (3,3) (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% метанол в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,03 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р4Ы5О - 439,1; получено т/ζ - 439,8 [М+Н]+.
Пример 195. (6К*)-5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-(4-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с] пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 173, выполненной с использованием СН1КАЕСЕЕ О1-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 80% СО2, 20% 1РгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СЫга1се1 (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% 1РгОН, содержащий 0,3% 1РгЫН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,17 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С12РЫ5О - 405,1; получено т/ζ - 406,0 [М+Н]+.
Пример 196. (63*)-5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-(4-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с] пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 173, выполненной с использованием СН1КАЕСЕЕ О1-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 80% СО2, 20% 1РгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СЫга1се1 (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% 1РгОН, содержащей 0,3% ιΚγΝΙ 12, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 5,35 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С12РЫ5О - 405,1; получено т/ζ - 406,0 [М+Н]+.
Пример 197. (3*)-(4-Метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)(2-метил-3-(трифторметил)фенил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н17С13Ы6О - 402,1, получено т/ζ - 403,2 [М+Н]+.
Пример 198. (6К*)-5-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -1 -(4-фторпиридин-2-ил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
- 172 028816
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 176, выполненной с использованием СШКАРРАК (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 85% СО2, 15% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАРРАК (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 85% СО2, 15% 1РгОН, содержащего 0,3% Нй'МР, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 7,86 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р4\5О - 439,1; получено т/ζ - 440,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,53-8,38 (м, 1Н), 8,00-7,89 (м, 1Н), 7,82-7,76 (м, 1Н), 7,57-7,40 (м, 2Н), 7,14-7,04 (м, 1Н), 5,90-5,59 (м, 1Н), 4,68-4,02 (м, 2Н), 3,57-3,19 (м, 2Н), 1,41-1,16 (м, 3Н).
Пример 199. (63*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4-фторпиридин-2-ил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 176, выполненной с использованием СШКАРРАК ГА (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 85% СО2, 15% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАРРАК (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 85% СО2, 15% 1РгОН, содержащего 0,3% 1Рг\Н2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 8,55 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С1Р4\5О - 439,1; получено т/ζ - 440,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,53-8,38 (м, 1Н), 8,00-7,89 (м, 1Н), 7,82-7,76 (м, 1Н), 7,57-7,40 (м, 2Н), 7,14-7,04 (м, 1Н), 5,90-5,59 (м, 1Н), 4,68-4,02 (м, 2Н), 3,57-3,19 (м, 2Н), 1,41-1,16 (м, 3Н).
Пример 200. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Шаг 1. \-(2-Хлор-6-метил-3-нитропиридин-4-ил)-5-фторпиримидин-2-амин.
К смеси 5-фторпиримидин-2-амина (8,2 г, 72,1 ммоль) и гидрида натрия (5,8 г, 144 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли 2,4-дихлор-6-метил-3-нитропиридин (15 г, 72,1 ммоль). После перемешивания в течение 10 ч добавляли этанол. После хроматографии на силикагеле (5:1 гексаны: ЕЮАс) был получен продукт в виде желтого твердого вещества (12,8 г, 63%).
Шаг 2. 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-6-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
- 173 028816
К суспензии К-(2-хлор-6-метил-3-нитропиридин-4-ил)-5-фторпиримидин-2-амина (13 г, 45,8 ммоль) в этаноле (300 мл) добавляли 10% Рб/С (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч в атмосфере водорода, после чего реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли этанолом (200 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли изоамилнитрит (4,0 г, 34,0 ммоль) и НВР4 (5,5 г, 34,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, после чего - при комнатной температуре в течение 10 ч. Выпариванием растворителей с последующей перекристаллизацией получали продукт в виде белого твердого вещества (3,2 г, 48%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н7РК6 - 230,07; получено т/ζ - 231,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 9,44 (с, 1Н), 9,17 (с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 2,70 (с, 3Н).
Шаг 3. 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 50, шаг А с использованием продукта из примера 200, шаг 1 вместо промежуточного соединения 2.
МС (ИЭР): расчетная масса для С10Н11РК6 - 234,1; получено т/ζ - 235,1 [М+Н]+.
Шаг 4. (6К*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 63, шаг 5, с использованием продукта из примера 200, шаг 2, вместо 1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и ДХМ вместо ТГФ.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13С1Р4К6О - 440,1; получено т/ζ - 441,1 [М+Н]+.
Пример 201. (6К*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6метил-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5 -с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 200, выполненной с использованием СН1КАБРАК АБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% 1:1 ЕЮНлРгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАБРАК АБ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 15% ЕЮН, 15% 1РгОН, содержащего 0,3% 1РгМН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,93 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13С1Р4К6О - 440,1; получено т/ζ - 441,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,80-8,68 (м, 2Н), 7,86-7,73 (м, 1Н), 7,61-7,38 (м, 2Н), 5,92-5,60 (м, 1Н), 4,69-4,04 (м, 2Н), 3,56-3,06 (м, 2Н), 1,43-1,16 (м, 3Н).
Пример 202. (68*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6метил-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5 -с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 200, выполненной с
- 174 028816
использованием СШКАРРАК АБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% 1:1 ЕЮНлРгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАРРАК АБ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 15% ЕЮН, 15% 1РгОН, содержащего 0,3% ΠΑΝΙ 12, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,37 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13С1Р4Х6О - 440,1; получено т/ζ - 441,0 [М+Н]+.
Пример 203. 5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 200, с использованием промежуточного соединения 14 вместо промежуточного соединения 12.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н13С12РХ6О - 406,1; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,78-8,70 (м, 2Н), 7,57-7,51 (м, 1Н), 7,41-7,10 (м, 2Н), 5,89-5,58 (м, 1Н),
4,63-4,07 (м, 2Н), 3,56-3,05 (м, 2Н), 1,39-1,16 (м, 3Н).
Пример 204. (6К*)-5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 203, выполненной с использованием СШКАРРАК АБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 60% СО2, 40% 1:1 МеОНлРгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАРРАК АБ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 20% ЕЮН, 20% 1РгОН, содержащего 0,3% 1РгШ 12, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,49 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н13С12РХ6О - 406,05; получено т/ζ - 406,9 [М+Н]+.
Пример 205. (6З*)-5-[(2,3-Дихлорфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 203, выполненной с использованием СНГКАРРАК АБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 60% СО2, 40% 1:1 МеОНлРгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАРРАК АБ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 20% ЕЮН, 20% 1РгОН, содержащего 0,3% 1РгШ 12, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,04 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н13С12РХ6О - 406,05; получено т/ζ - 407,0 [М+Н]+.
Пример 206. 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-6-метил-5-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]карбонил}4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Шаг 1. 2-Метил-3-(трифторметил)бензоилхлорид
сн3 θ
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 12, с использованием 2-метил-3-(трифторметил)бензойной кислоты вместо 2-хлор-3(трифторметил)бензойной кислоты.
- 175 028816
Шаг 2. 1-(5 -Фторпиримидин-2 -ил)-6 -метил-5 - {[2 -метил-3 -(трифторметил)феннл] кар бонил} -4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 200 с использованием продукта примера 206, шаг 1 вместо промежуточного соединения 12.
МС (ИЭР): расчетная масса для Ο19Η16Ρ4Ν6Ο - 420,1; получено т/ζ - 421,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,82-8,67 (м, 2Н), 7,77-7,64 (м, 1Н), 7,50-7,21 (м, 2Н), 5,94-5,62 (м, 1Н),
4,58-4,07 (м, 2Н), 3,55-3,03 (м, 2Н), 2,60-2,17 (м, 3Н), 1,43-1,16 (м, 3Н).
Пример 207. (6К*)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-6-метил-5-{[2-метил-3(трифторметил)фенил]карбонил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 206, выполненной с использованием СШКАЕРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЕРАК АЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 75% СО2, 25% этанол, содержащий 0,3% ϊΡγΝΗ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,91 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для Α9Η16Ρ4Ν6Ο - 420,1; получено т/ζ - 421,1 [М+Н]+.
Пример 208. (6δ*)-1 -(5-Фторпиримидин-2-ил)-6-метил-5 - {[2-метил-3 (трифторметил)фенил]карбонил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 206, выполненной с использованием СШКАЕРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% С(.к 25% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЕРАК АЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 75% ΕΟ2, 25% этанол, содержащий 0,3% ϊΡγΝΗ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,30 мин). расчетная масса для Ε19Η16Ρ4Ν6Ο - 420,1; получено т/ζ - 421,1 [М+Н]+.
Пример 209. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Промежуточное соединение 65. Ш(2-Хлор-6-метил-3-нитропиридин-4-ил)пиразин-2-амин.
- 176 028816
Шаг Л. N-(2-Хлор-6-метил-3-нитропиридин-4-ил)пиразин-2-амин.
К раствору 2-аминопиразина (0,900 г, 9,47 ммоль) в ДМСО (40 мл) добавляли трет-бутоксид калия (2,13 г, 18,9 ммоль) с последующим добавлением 2,4-дихлор-6-метил-3-нитропиридина (2,00 г, 9,47 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре, был добавлен насыщенный раствор N4^1. Органический слой отделили и водный слой трижды экстрагировали с СН2С12. Органические слои объединили и высушили над безводным отфильтровали и сконцентрировали.
Хроматография на силикагеле (0-70% этилацетат/гексаны) привела к получению целевого продукта (567 мг, 23%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С1οН8С1N5О2 - 265,04; получено т/ζ - 266,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8,69-8,62 (с, 1Н), 8,38-8,34 (м, 2Н), 8,34-8,29 (м, 2Н), 2,59-2,56 (м, 3Н).
Промежуточное соединение 66. 6-Метил-N4-(пиразин-2-ил)пиридин-3,4-диамин
Шаг Б. 6-Метил-N4-(пиразин-2-ил)пиридин-3,4-диамин
Раствор N-(2-хлор-6-метил-3-нитропиридин-4-ил)пиразин-2-амина (903 мг, 3,40 ммоль) в 2М аммиаке в метаноле:ТГФ (7:5, 120 мл) пропускают через 20% Рй (ОН)2 картриджа с использованием аппарата гидрирования НСиЬе® в непрерывном цикле в течение ночи при 0,1 МПа (1 бар), 90°С и 1 мл/мин. Растворители выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% [2 М \Н3 в метаноле]/СН2С12) с получением целевого продукта (285 мг, 42%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СюНп^ - 201,10; получено т/ζ - 202,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 67. 6-Метил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Шаг В. 6-Метил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
К раствору 6-метил-N-4-(пиразин-2-ил)пиридин-3,4-диамина (520 мг, 2,58 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли уксусную кислоту (0,44 мл, 7,75 ммоль) и трет бутил нитрит (0,51 мл, 3,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (07%[2М \Н3 в метаноле]/СН2С12) с получением целевого продукта (127 мг, 25%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СпН^ - 212,08; получено т/ζ - 213,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 68. 6-Метил-1-(пиразин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Шаг Г. 6-Метил-1-(пиразин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
К раствору 6-метил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (245 мг, 1,15 ммоль) в муравьиной кислоте (0,70 мл, 18,5 ммоль) добавляли по каплям триэтиламин (1,28 мл, 9,24 ммоль). Полученную смесь нагревали до 140°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 1 М №ОН до рН 7-9. Водный слой трижды экстрагировали с СН2С12. Органические слои объединили и высушили над безводным М§§О4, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток растворяли в смеси 3:1 изопропанола/концентрированной соляной кислоты (4 мл) и перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 1 М №ОН до рН 12. Водный слой трижды экстрагировали со смесью 1:4 изопропанол/СН2С12. Органические слои объединили и высушили над безводным М§§О4, отфильтровали и сконцентрировали до получения твердого вещества желтого цвета (230 мг, 92%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СюНт^ - 216,11; получено т/ζ - 217,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 9,51-9,47 (м, 1Н), 8,64-8,60 (м, 1Н), 8,49-8,46 (м, 1Н), 4,26-4,08 (м, 2Н),
3,37-3,28 (м, 1Н), 3,14-3,04 (м, 1Н), 2,85-2,74 (м, 1Н), 2,23-2,02 (широкий синглет, 1Н), 1,36 (д, 1=6,3 Гц, 3Н).
- 177 028816
Пример 209. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро- 1Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -с]пиридин.
Шаг Д. 5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин.
К раствору 6-метил-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (207 мг, 0,96 ммоль) в СН2С12 (8 мл) добавляли триэтиламин (0,40 мл, 2,88 ммоль) с последующим добавлением 2-хлор-3-(трлфторметил)бензоилхлорида (279 мг, 1,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и добавляли 5% Ха2СО3. Водный слой трижды экстрагировали с СН2С12. Органические слои объединили и высушили над безводным МдЗО4, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ основного с получением продукта в виде белого твердого вещества (200 мг, 57%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С1Р3Х6О - 422,09; получено т/ζ - 423,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение Ж. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2ил)- 1Н-[1,2,3 ]триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Б с использованием 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина вместо 1-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и охлаждения реакционной смеси до -40°С, а не до -78°С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15Р3Х5О - 433,09; получено т/ζ - 434,10 [М+Н]+.
Пример 210. (2-Хлор-3 -(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1 Н-пиразол-3 -ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3] триазоло [4,5 -с]пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Пример 210 получали из промежуточного соединения Б (описанного в примере 154) в условиях, описанных в примере 65.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14С1Р3Х6О - 410,1; получено т/ζ - 411,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 10,99-10,68 (с, 0,6Н), 10,39-10,11 (с, 0,4Н), 7,83-7,39 (м, 4Н), 6,88-6,80
(м, 1Н), 5,94-5,65 (м, 1Н), 4,69-4,30 (м, 1,7н), 4,15-4,03 (м, 0,3Н), 3,54-2,94 (м, 2Н), 1,44-1,15 (м, 3Н).
Пример 211. (6К*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро- 1Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 209, выполненной с использованием СН1КАЕРАК 1А (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СНИКАЕРАК 1А (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 75% СО2, 25% 1РгОН, содержащего 0,3% 1РгХН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,33 мин).
МС (ИЭр): расчетная масса для С18Н14С1Р3Х6О - 422,1; получено т/ζ - 423,1 [М+Н]+.
- 178 028816
Пример 212. (68*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 209, выполненной с использованием СН1КАЬРАК 1А (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАЬРАК 1А (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 75% СО2, 25% 1РгОН, содержащего 0,3% ΠΑΝΙ 12, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,92 мин).
МС (ИЭр): расчетная масса для С18Н14С1Р3Ю6О - 422,1; получено т/ζ - 423,1 [М+Н]+.
Пример 213. 5-[(2,3-Дихлор-4-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Шаг 1. 2,3-Дихлор-4-фторбензоилхлорид
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 12, с использованием 2,3-дихлор-4-фторбензойной кислоты вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты.
Шаг 2. 5-[(2,3-Дихлор-4-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 200 с использованием продукта примера 213, шаг 1 вместо промежуточного соединения 12.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12С12Р2Ю6О - 424,0; получено т/ζ - 424,9 [М+Н]+.
‘Н ЯМР (400 МГц, СГХД): δ 8,81-8,68 (м, 2Н), 7,35- 7,10 (м, 2Н), 5,91-5,55 (м, 1Н), 4,69-4,05 (м, 2Н),
3,58-3,04 (м, 2Н), 1,41-1,14 (м, 3Н).
Пример 214. (6К*)-5-[(2,3-Дихлор-4-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 213, выполненной с использованием СН1КАЬРАК АБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 60% СО2, 40% метанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАЬРАК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% ιΓγΝΙΗ содержащий 0,3% 1РгЮН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,36 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12С12Р2Ю6О - 424,0; получено т/ζ - 425,0 [М+Н]+.
‘Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,78-8,69 (м, 2Н), 7,28-7,12 (м, 2Н), 5,87-5,56 (м, 1Н), 4,65-4,07 (м, 2Н), 3,54-3,06 (м, 2Н), 1,42-1,12 (м, 3Н).
- 179 028816
Пример 215. (68*)-5-[(2,3-Дихлор-4-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 213, выполненной с использованием СШКАЬРАК АБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 60% СО2, 40% метанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СНГКАЬРАК АБ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% ΠΑΝΙ 12. содержащий 0,3% ΠΑΝΙ 12. в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,45 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12С12Р2К6О - 424,0; получено т/ζ - 425,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,78-8,69 (м, 2Н), 7,28-7,12 (м, 2Н), 5,87-5,56 (м, 1Н), 4,65-4,07 (м, 2Н), 3,54-3,06 (м, 2Н), 1,42-1,12 (м, 3Н).
Пример 216. 5-[(2,4-Дихлор-3-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение получали по методике примера 213 с использованием 2,3дихлор-4-фторбензойной кислоты вместо 2,3-дихлор-4-фторбензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12С12Р2К6О - 424,0; получено т/ζ - 424,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,82-8,69 (м, 2Н), 7,53-7,34 (м, 1Н), 7,18-6,96 (м, 1Н), 5,89-5,55 (м, 1Н),
4,68-4,07 (м, 2Н), 3,58-3,05 (м, 2Н), 1,43-1,15 (м, 3Н).
Пример 217. (6К*)-5-[(2,4-Дихлор-3-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 216, выполненной с использованием СШКАЬРАК АБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 60% СО2, 40% метанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СНГКАЬРАК АБ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% ΠΑΝΙ 12. содержащий 0,3% ΠΑΝΙ 12. в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,63 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12С12Р2К6О - 424,0; получено т/ζ - 425,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,79-8,69 (м, 2Н), 7,52-7,33 (м, 1Н), 7,17-6,97 (м, 1Н), 5,91-5,56 (м, 1Н),
4,68-4,07 (м, 2Н), 3,57-3,05 (м, 2Н), 1,42-1,14 (м, 3Н).
Пример 218. (68*)-5-[(2,4-Дихлор-3-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 216, выполненной с использованием СШКАЬРАК АБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из
- 180 028816
60% СО2, 40% метанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАРРАК АБ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% 1РгНН2, содержащий 0,3% 1Р1НН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 5,34 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12С12Г2Н6О - 424,0; получено т/ζ - 424,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБСЙ): δ 8,79-8,69 (м, 2Н), 7,52-7,33 (м, 1Н), 7,17-6,97 (м, 1Н), 5,91-5,56 (м, 1Н),
4,68-4,07 (м, 2Н), 3,57-3,05 (м, 2Н), 1,42-1,14 (м, 3Н).
Пример 219. (6К)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 213, с использованием 2-фтор-3-(трифторметил)бензойной кислоты вместо 2,3-дихлор-4-фторбензойной кислоты. Рацемат очищали с помощью хиральной СФХ на С1ПКАРРАК АБ (5 мкм 250x20 мм) с использованием подвижной фазы 80% СО2 и 20% этанола для получения указанного в заголовке соединения. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием С1ПКАРРАК АБ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% ЕЮН, содержащего 0,3% 1РгНН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,49 мин). Абсолютную конфигурацию определяли с помощью совместного исследования продукта по примеру 219 вместе с продуктом синтеза по способу II из примера 220 с помощью аналитического метода СФХ для получения дифференцированных пиков.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13Г5Н6О - 424,1; получено т/ζ - 424,8 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,79-8,68 (м, 2Н), 7,79-7,54 (м, 2Н), 7,46-7,30 (м, 1Н), 5,97-5,55 (м, 1Н), 4,77-4,19 (м, 2Н), 3,58-3,11 (м, 2Н), 1,43-1,14 (м, 3н).
Пример 220. (6З)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Способ I.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 213, с использованием 2-фтор-3-(трифторметил)бензойной кислоты вместо 2,3-дихлор-4-фторбензойной кислоты. Рацемат очищали с помощью хиральной СФХ на С1ПКАРРАК АБ (5 мкм 250x20 мм) с использованием подвижной фазы 80% СО2 и 20% этанола для получения указанного в заголовке соединения. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием С1ПКАРРАК АБ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% ЕЮН, содержащего 0,3% 1РгНН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 5,43 мин). Абсолютную конфигурацию определяли с помощью совместного исследования продуктов, полученных в результате синтеза по способам I и II согласно примеру 220 с помощью аналитического метода СФХ, в результате чего должен был получится один пик.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13Г5Н6О - 424,1; получено т/ζ - 424,8 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБСЙ): δ 8,79-8,68 (м, 2Н), 7,79-7,54 (м, 2Н), 7,46-7,30 (м, 1Н), 5,97-5,55 (м, 1Н), 4,77-4,19 (м, 2Н), 3,58-3,11 (м, 2Н), 1,43-1,14 (м, 3Н).
Способ II.
Шаг 1. (З)-трет-Бутил 1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин- 5 (4Н)-карбоксилат
К раствору (З)-трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидина-1-карбоксилата (2,76 г, 12,9 ммоль) в толуоле (100 мл) при 100°С добавляли 2-азидо-5-фторпиримидин (2,34 г, 16,8 ммоль) в виде раствора в толуоле (15 мл) с последующим добавлением пирролидина (1,06 мл, 12,9 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре, реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли СН2С12 (100 мл) с
- 181 028816
последующим добавлением NаНСОз (2,17 г, 25,9 ммоль) и тСРВА (4,47 г, 25,9 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин с последующим добавлением 1н. №О11 (100 мл). Органический слой отделили и водный слой дважды экстрагировали с СН2С12. Органические слои объединили и высушили над безводным Мд8О4, отфильтровали и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны) давала целевой продукт в виде смеси региоизомеров 9:1 (9:1 =(8)-трет-бутил-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро- 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат: (З)-трет-бутил 1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат (2,85 г, бб%). Второстепенный региоизомер отделяли СФХ (СШКАЬРАК ГС 5 мкм 250x21 мм, подвижная фаза 70% СО2, 30% изопропиловый спирт) с получением продукта в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭР): расчетная масса для С15Н19РН5О2 334,16; получено т/ζ - 335,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,73 (с, 2Н), 5,16 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,96 (с, 1Н), 4,25 (д, 1=16,4 Гц, 1Н),
3,38-3,28 (м, 1Н), 3,19-3,10 (м, 1Н), 1,50 (с, 9Н), 1,16 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
Шаг 2. (8)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-хлористо-водородная соль
(К раствору (З)-трет-бутил 1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата (0,711г, 2,13 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (2,66 мл, 10,6 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (0,580 мг, 100%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С10НПРГС5 - 234,23; получено т/ζ - 235,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,97-9,69 (м, 1Н), 9,15 (с, 2Н), 4,58-4,35 (м, 2Н), 3,80-3,47 (м, 2Н), 3,213,03 (м, 1Н), 1,46 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Шаг 3. (68)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -6-метил4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с]пиридин.
К раствору (8)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридиний хлорида (0,575г, 2,12 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли триэтиламин (1,18 мл, 8,50 ммоль) с последующим добавлением 2-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорида (0,625 г, 2,76 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавили насыщенный ЖНСО3 (20 мл). Органический слой отделили и водный слой дважды экстрагировали с СН2С12. Органические слои объединили и высушили над безводным Мд8О4, отфильтровали и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан) привела к получению целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,837 мг, 93%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13Р5Н5О - 424,11; получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,75 (с, 2Н), 7,81-7,49 (м, 2Н), 7,46-7,30 (м, 1Н), 5,92-5,66 (м, 0,5Н),
5,68-5,55 (м, 0,5Н), 4,81-4,54 (м, 1Н), 4,37 (д, 1=16,9 Гц, 0,5Н), 4,30-4,18 (м, 0,5Н), 3,58-3,40 (м, 0,8Н), 3,34-3,12 (м, 1,2Н), 1,43-1,12 (м, 3Н).
Способ III.
(8)-1-(2-Фтор-3-(трифторметил)бензоил)-2-метилпиперидин-4-он.
(8)-2-Метилпиперидин-4-он, соль трифторуксусной кислоты (45 г, 198 ммоль, 1,0 экв.) суспендировали в ТГФ (800 мл). Εΐ3Ν (82 мл, 594 ммоль, 3,0 экв.) и хлорид 2-фтор-3-(трифторметил)бензоила (44,9 г, 198 ммоль, 1,0 экв.) добавляли последовательно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали и промыли этилацетатом. Раствор концентрировали, и остаток снова растворяли в этилацетате (500 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором №1ГСО3, водой, соляным раствором, сушили над №28О4, концентрировали с получением 1 г (58 ммоль, 190, 96%), которое использовали в полученном виде. МС=304,1 (положительный режим).
- 182 028816
(68)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
В 3 л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механическим перемешивателем, ловушкой Дина-Старка, обратным холодильником и внутренним термометром, к раствору (8)-1-(2-фтор-3(трифторметил)бензоил)-2-метилпиперидин-4-она (53 г, 174 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (800 мл) последовательно добавляли пиперидин (20,7 мл, 210 ммоль, 1,2 экв.) и 2-азидо-5-фторпиримидин (29,2 г, 210 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. ΝαΙ 1СО3 (29,4 г, 350 ммоль, 2,0 экв.) и раствор тСРВА (86 г, 349 ммоль, 2,0 экв.) в ЕЮАс (-250 мл) добавляли последовательно. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали 1 М №28О3, насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3, и соляным раствором, сушили над №28О4 и концентрировали с получением смеси (8)-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона и 2 в соотношении 10:1.
Сырую смесь перекристаллизовывали из горячего ЕЮАс (~150 мл), для получения (68)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-5-{ [2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил} -6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (38,5 г). Маточный раствор концентрировали и повторяли процесс перекристаллизации для получения еще одной порции чистого (68)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-3(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (6,0 г).
Пример 221. (6К*)-5-[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиримидин-2-ил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием условий, описанных в примере 209, шаги А-Д, начиная с 2-аминопиримидина вместо 2-аминопиразина на шаге А промежуточного соединения 65. Хиральное разделение продукта шага Е с помощью СФХ (СН1КАБРАК АО-Н 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза 80% СО2/20% этанола) дало указанное в заголовке соединение. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАБРАК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% ЕЮН, содержащего 0,3% ϊΡγΝΙ 12, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 5,98 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С1Р3кО - 422,09; получено т/ζ - 422,9 [М+Н]+.
Пример 222. (68*)-5-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиримидин-2-ил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием условий, описанных в примере 209, шаги А-Д, начиная с 2-аминопиримидина вместо 2-аминопиразина на шаге А промежуточного соединения 65. Хиральное разделение продукта шага Е с помощью СФХ (СН1КАБРАК АО-Н 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза 80% СО2/20% этанола) дало указанное в заголовке соединение. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СН1КАБРАК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% ЕЮН, содержащего 0,3% ϊΡγΝΙ 12, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 6,74 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С1Р3кО - 422,09; получено т/ζ - 422,9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 69. 3-(Пиридин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Промежуточное соединение 69 получали аналогично промежуточному соединению 1, используя 2бромпиримидин вместо 2-бром-фторпиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для СПН8К4 196,07; получено т/ζ - 197,1 [М+Н]+.
- 183 028816
Пример 223 (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиримидин-2-ил)-7-метил-4,5дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
р
Пример 224. (§*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиримидин-2-ил)-7-метил-4,5дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
р
Промежуточное соединение 3 (2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Б с использованием 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина вместо 1-(4-метилпиримидин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и промежуточного соединения 12 вместо промежуточного соединения 14. Реакционную смесь также охлаждали до -40°С, а не до -78°С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14Р2Н5О - 400,06; получено т/ζ - 401,10 [М+Н]+.
Пример 225 (2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159 с использованием (2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона вместо (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н16Р2НзО - 402,08; получено т/ζ - 403,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,74-8,63 (м, 1Н), 7,58-7,48 (м, 1Н), 7,39-6,97 (м, 3Н), 6,16-5,98 (м, 0,6Н), 5,20-5,05 (м, 0,4Н), 5,02-4,74 (м, 0,4Н), 3,79-2,93 (м, 3,6Н), 2,75-2,57 (м, 3Н), 1,77-1,44 (м, 3Н).
Следующие данные также получены для указанного в заголовке соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н16С1А6О - 402,1 получено т/ζ - 403,1[М+Н].
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,82-8,57 (м, 1Н), 7,58-7,48 (м, 1Н), 7,39-6,97 (м, 3Н), 6,16-5,98 (м, 0,6Н), 5,20-5,05 (м, 0,4Н), 5,02-4,74 (м, 0,4Н), 3,79-2,93 (м, 3,6Н), 2,75-2,57 (м, 3Н), 1,77-1,44 (м, 3Н).
Пример 226 (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 302, выполненной с использованием СШКАЬРАК ΛΌ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% МеОНЛРгОН 50/50 об./об., содержащего 0,3% 1РШН2. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАРРАК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы 75% СО2, 25% МеОН/!РгОН 50/50 об./об., содержащий 0,3% 1РШН2. в течение 7 мин (100% одного энан- 184 028816
тиомера, время удержания 2,73 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17Р3\5О - 435,11; получено т/ζ - 436,10 [М+Н]+.
Л ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,97-7,88 (м, 1Н), 7,82-7,74 (м, 2Н), 7,58-7,29 (м, 2Н), 7,23-7,14 (м, 1Н),
6,12-5,99 (м, 0,6Н), 5,17-5,07 (м, 0,4Н), 4,90-4,72 (м, 0,4Н), 3,68-2,95 (м, 3,6Н), 2,63-2,46 (м, 3Н), 1,77-1,44 (м, 3Н).
Пример 227. (8*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 302, выполненной с использованием СНIΚΑ^ΡΑК ΑΏ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% МеОНЛРгОН 50/50 об./об., содержащего 0,3% 1Рг\Н2. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СНIΚΑ^ΡΑК ΑΙ) (250x4,6 мм) и подвижной фазы 75% СО2, 25% МеОНЯРгОН 50/50 об./об., содержащий 0,3% 1Рг\Н2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,36 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17Р3\5О - 435,11; получено т/ζ - 436,10 [М+Н]+.
Л ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,97-7,88 (м, 1Н), 7,82-7,74 (м, 2Н), 7,58-7,29 (м, 2Н), 7,23-7,14 (м, 1Н), 6,12-5,99 (м, 0,6Н), 5,17-5,07 (м, 0,4Н), 4,90-4,72 (м, 0,4Н), 3,68-2,95 (м, 3,6Н), 2,63-2,46 (м, 3Н), 1,77-1,44 (м, 3Н).
Пример 228 (8)-(3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 65, с использованием (8)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-хлористоводородной соли (полученной, как на шаге 2 промежуточного соединения, синтезированного по способу ΙΙ) в примере 220 для 1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1, 2,3]триазоло[4,5-с]пиридин, 3-фтор-2(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты и основания Хюнига (3,0 экв.) вместо Εΐ3\. Порошковая дифрактограмма этого соединения показана на фиг. 2. Альтернативно, указанное в заголовке соединение синтезируют, используя следующую процедуру.
Шаг 1. (8)-1-(3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил)-2-метилпиперидин-4-он.
(8)-2-Метилпиперидин-4-он, соль трифторуксусной кислоты (108 г, 478 ммоль, 1,0 экв.) суспендировали в ДХМ (1,4 л). Εΐ3\ (265 мл, 1,9 моль, 4,0 экв.) и хлорид 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноила (119 г, 526 ммоль, 1,1 экв.) добавляли последовательно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали и промыли этилацетатом. Раствор концентрировали, и остаток снова растворяли в этилацетате (500 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором \аНСО3, водой и соляным раствором, высушили над \а28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт растирали с ΕίОΑс/гексанами с целью получения (8)-1-(3-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил)-2-метилпиперидин-4-она (103 г, 368 ммоль, 77%), который был использовали без дополнительной очистки. МС=305,1 (положительный режим).
Шаг 2. (8)-(3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон и (8)-(3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
- 185 028816
В 5 л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механическим перемешивателем, ловушкой Дина-Старка, обратным холодильником и внутренним термометром, к раствору ^)-1-(3-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил)-2-метилпиперидин-4-она, полученного на шаге 1 выше (100 г, 328 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (1,5 л), добавляли последовательно р-толуолсульфокислоту (0,62 г, 3,29 ммоль, 0,01 экв.), пирролидин (33 мл, 394 ммоль, 1,2 экв.) и 2-азидо-5-фторпиримидин (59,4 г, 427 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. №НС03 (55,2 г, 657 ммоль, 2,0 экв.) и тСРВЛ (162 г, 657 ммоль, 2,0 экв.) раствор в ЕЮЛс (~250 мл) добавляли последовательно. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли воду и ЕЮЛс. Органический слой промывали последовательно 1 М Ν2δ03, насыщенным №НС03, водным раствором и солевым раствором, высушили над Ν2δ04 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением смеси из А)-(3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона и ^)-(3-фтор-2(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона в соотношении 10:1 (97 г).
Шаг 3. А)-(3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Очистка с помощью ВЭЖХ смеси по шагу 2 была выполнена проведением ахиральной СФХ (стационарная фаза: СЫга1се1 01)-11 5 мкм 250x30мм), (подвижная фаза: 75% С02, 25% метанол) с получением чистого А)-(3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона (73 г, 172 ммоль, 52%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н12С15И70 - 425,1, получено т/ζ - 426,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС1) 3 δ 8,84-8,69 (м, 2Н), 8,68-8,57 (м, 1Н), 7,71-7,49 (м, 1Н), 5,90-5,68 (д, 1=16,4 Гц, 0,5Н) 5,66-5,54 (м, 0,5Н), 4,76-4,58 (д, 1=15,8 Гц, 0,5Н), 4,58-4,48 (м, 0,5н), 4,45-4,33 (м, 0,5Н), 4,20-4,09 (м, 0,5Н), 3,56-3,12 (м, 2Н), 1,48-1,18 (м, 3Н).
Пример 229. А*)-(3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 65, с использованием А)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-хлористоводородной соли (полученной из второстепенного изомера, полученного на шаге 1 способа II синтеза примера 220 с использованием условий, описанных в на шаге 1 способа II в примере 220) вместо 1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин, 3-фтор-2(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты и основания Хюнига (3,0 экв.) вместо Ι'Τ3Ν.
МС (ИЭР): расчетная масса для Ή7Π12α5Ν70 - 425,1, получено т/ζ - 426,1 [М+Н]+.
Пример 230. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
- 186 028816
Пример 230 был получен по способу, аналогичному описанному в примере 11, с использованием промежуточного соединения 51 и избыточного МеМдВг на шаге А.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С1Р4Н5О - 454,09; получено т/ζ - 455,1 [М+Н]+. Промежуточное соединение 231. трет-Бутил 3-(5-(2-хлор-3-(трифторметил)бензоил)-4-метил-4,5дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-1-ил)-1Н-пиразоле-1-карбоксилат.
Было изготовлено аналогично соединению примера 11, шаг А, с использованием промежуточного соединения 49 вместо промежуточного соединения 1.
МС (ИЭР): расчетная масса для С22Н20РХ6О3 - 508,88; получено т/ζ - 509,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13); 8,14 (т, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,89-7,77 (м, 1Н), 7,68-7,40 (м, 2Н), 7,01-6,92 (м,
1Н), 6,59-6,47 (м, 1Н), 6,39-6,23 (м, 1Н), 4,12 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 1,73-1,55 (м, 12Н).
Промежуточное соединение 232. трет-Бутил 3-(5-(2-хлор-3-(трифторметил)бензоил)-4-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-1-ил)-1Н-пиразоле-1-карбоксилат.
Раствор трет-бутил 3-(5-(2-хлор-3-(трифторметил)бензоил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-1-ил)-1Н-пиразоле-1-карбоксилата (34 мг, 0,07 ммоль) в метаноле 92,5 мл) обрабатывали Ρά/углеродом (5 мас.%, 14 мг) и поместили под давлением 1 атм в Н2 и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и неочищенный продукт очищали на 16 г 8Ю2 с 0-40% ЕЮАс/гексаны.
МС (ИЭР): расчетная масса для С22Н22Р3^О3 - 510,90; получено т/ζ - 511,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение З. (2,3-Дихлорфенил)(1-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Б с использованием 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина вместо 1-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и промежуточного соединения 14 вместо промежуточного соединения 12 Реакционную смесь также охлаждали до -40°С, а не до -78°С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С12ХО - 413,08, получено т/ζ - 414,10 [М+Н]+.
Пример 231. (2,3-Дихлорфенил)(1-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере С с использованием (2,3-дихлорфенил)(1-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона вместо (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н19С12ХО - 415,1; получено т/ζ - 416,1 [М+Н]+.
- 187 028816
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,81-7,67 (м, 1Н), 7,60-7,47 (м, 1Н), 7,38-7,19 (м, 2Н), 7,06-6,96 (м, 1Н), 6,11-5,96 (м, 0,6Н), 5,21-5,04 (м, 0,4Н), 4,98-4,70 (м, 0,4Н), 3,69-2,94 (м, 3,6Н), 2,59-2,39 (м, 6Н), 1,77-1,40 (м, 3Н).
Пример 232. (8*)-(2-Фтор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13С15\6О - 424,1, получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение И. (2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Б с использованием 1-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина вместо 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и промежуточного соединения 14 вместо промежуточного соединения 12. Реакционную смесь также охлаждали до -40°С, а не до -78°С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15Р2\5О - 399,07; получено т/ζ - 400,10 [М+Н]+.
Пример 233. (2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(6-метилпиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере В с использованием (2,3 -дихлорфенил)(4-метил-1 -(6-метилпиридин-2-ил)- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона вместо (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4метил- 1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанона.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н17С12\5О - 401,1; получено т/ζ - 402,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,99-7,87 (м, 1Н), 7,85-7,71 (м, 1Н), 7,62-7,49 (м, 1Н), 7,39-6,99 (м, 3Н),
6,17-5,95 (м, 0,6Н), 5,17-5,04 (м, 0,4Н), 5,00-4,67 (м, 0,4Н), 3,79-2,94 (м, 3,6Н), 2,70-2,42 (м, 3Н), 1,83-1,41 (м, 3Н).
Пример 234. (4К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)((4К)-4-метил-1-(6-метил-1,6дигидропиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Раствор (4К*)-5-{[2-2хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (45 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ охлаждали до -30°С и обрабатывали 2,0 МеМдВг в ТГФ (0,04 мл, 0,12 мл), реакционную смесь нагревали до 0°С, разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Этилацетатный раствор высушили, концентрировали и очищали на ЗЮ2 4 г с 0-40% ЕЮАс/ДХМ.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н18С1Р3\6О - 438,12; получено т/ζ - 439,2 [М+Н]+.
- 188 028816
Пример 235. (4К)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5 -с]пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Раствор (4К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4К)-4-метил-1-(6-метил-1,6-дигидропиримидин-2ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона (41 мг, 0,9 ммоль) в ДХМ обрабатывали ООО (50 мг, 0,21 ммоль). Через 2 мин, реакция была завершена, и сырую реакционную смесь наносили непосредственно на колонку 12 г 8Ю2 и элюировали 0-4% ΝΉ3 МеОН/ДХМ, для получения целевого продукта (24 мг, 59%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16С1Р^6О - 436,10; получено т/ζ - 437,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,71 (дд, 1=5,0, 2,5 Гц, 0,5Н), 8,69-8,64 (м, 0,5Н), 7,81-7,73 (м, 1Н), 7,587,36 (м, 2Н), 7,31-7,27 (м, 0,3Н), 7,25-7,20 (м, 0,7Н), 6,13-6,02 (м, 0,5Н), 5,16-5,10 (м, 0,4Н), 4,92-4,85 (м, 0,1Н), 4,80-4,75 (м, 0,3Н), 3,67-3,11 (м, 3,3Н), 3,07-2,95 (м, 0,4н), 2,68-2,67 (м, 1,3Н), 2,65 (с, 0,6Н), 2,63 (с, 1Н), 1,72 (д, 1=6, 9 Гц, 0,9Н), 1,70 (д, 1=7,0 Гц, 0,6Н), 1,58 (д, 1=7,1 Гц, 0,5Н), 1,50 (д, 1=6,7 Гц, 0, 9Н).
Пример 236. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(пиримидин- 5 -ил)- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5с] пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогично примеру 72, с использованием 5-аминопиримидина вместо 2-аминопиразина в синтезе 1-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н12С1Р^6О - 420,07; получено т/ζ - 421,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,34 (с, 1Н), 9,16-9,02 (м, 2Н), 7,85 (дд, 1=7,7, 3,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,70-7,44 (м, 2Н), 6,43-6,30 (м, 2Н), 5,85-5,74 (м, 1Н), 1,66 (д, 1=1,8 Гц, 3н).
Промежуточное соединение К. (2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н[1,2,3] триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Б с использованием 1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина вместо 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и промежуточного соединения 14 вместо промежуточного соединения 12. Реакционную смесь также охлаждали до -40°С, а не до -78°С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С12^О - 399,07; получено т/ζ - 400,10 [М+Н]+.
Пример 237. (2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3] триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159 с использованием (2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона вместо (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н17С12^О - 401,08; получено т/ζ - 402,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,40-8,24 (м, 1Н), 8,01-7,93 (м, 1Н), 7,62-7,47 (м, 1Н), 7,40-6,98 (м, 3Н),
6,17-5,92 (м, 0,6Н), 5,15-5,04 (м, 0,4Н), 5,00-4,74 (м, 0,4Н), 3,68-2,95 (м, 3,6Н), 2,52-2,38 (м, 3Н), 1,75-1,41 (м, 3Н).
- 189 028816
Следующие данные также получены для указанного в заголовке соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н17С1^5О - 401,1; получено т/ζ - 402,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,47-8,19 (м, 1Н), 8,05-7,88 (м, 1Н), 7,62-7,47 (м, 1Н), 7,40-6,98 (м, 3Н),
6,17-5,92 (м, 0,6Н), 5,15-5,04 (м, 0,4Н), 5,00-4,74 (м, 0,4Н), 3,75-2,92 (м, 3,6Н), 2,58-2,37 (м, 3Н), 1,82-1,39 (м, 3Н).
Пример 238. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)( 1 -(4-фторфенил)-4,7-диметил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг 1. 1-(4-Фторфенил)-7-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 17, шаг 1 через промежуточное соединение 19, шаг 3 с использованием 4-хлор-3-метил-5-нитропиридина вместо 4-хлор-3-нитропиридина и 4-фторанилина вместо 2- аминопиридина в синтезе промежуточного соединения 17, шаг 1.
МС (ИЭР): расчетная масса для С12Н9РН| 228,1; получено т/ζ - 229,1 [М+Н]+.
Шаг 2. 1-(1 -(4-Фторфенил)-4,7-диметил- 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)-2-(4метоксифенил)пропан-2-ол.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 72, с использованием 2-бром-4'-метоксиацетофенона вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорида.
МС (ИЭР): расчетная масса для С23Н25РН|О2 - 40 8,2; получено т/ζ - 409,18 [М+Н]+.
Шаг 3. 1-(1 -(4-Фторфенил)-4,7-диметил-6,7-дигидро- 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)-2(4-метоксифенил)пропан-2-ол.
К раствору продукта примера 238, шаг 2 (200 мг, 0,49 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли РТ/С (52 мг, 0,049 ммоль) и формиат аммония (93 мг, 1,45 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали 80°С, в течение 16 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через СеШе®, концентрировали и очищали на силикагеле с 0-2% N113 МеОН/СН2С12 для получения целевого соединения (93 мг, 46%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С23Н27РН|О2 - 410,2; получено т/ζ - 411,20 [М+Н]+.
Шаг 4. 1-(4-Фторфенил)-4,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Продукт примера 238, шаг 3 (90 мг, 0,22 ммоль) растворяли в растворе НС1 в диоксане (4 М, 2 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 92%).
МС (ИЭР): расчетная масса для С13Н15РН| - 246,10; получено т/ζ - 247,16 [М+Н]+.
- 190 028816
Шаг 5. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4,7-диметил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 63, шаг 5, с использованием продукта примера 238, шаг 4 вместо 1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и О1РЕА вместо ТЭА.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н17С1Р4Н|О - 452,1; получено т/ζ - 453,1 [М+Н]+.
Пример 239. (3*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 301, выполненной с использованием \\Ч1Е1,К О1 (3,3) (5 мкм, 250x21,1 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 60% СО2, 40% метанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием АНЕЕК О1 (3,3) (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% метанол, содержащий 0,3% ίΕΐ'ΝΙ 12, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 5,70 мин). После хиральной очистки СФХ была проведена очистка хроматографией на 3ЁО2 с элюированием ЕЮАс/гексаны.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С1АО - 435,1; получено т/ζ - 435,7 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8,41-8,16 (м, 1Н), 8,12-7,94 (м, 1Н), 7,85-7,64 (м, 2Н), 7,63-7,28 (м, 2Н), 6,16-5,96 (м, 0,6Н), 5,20-5,05 (м, 0,4Н), 4,93-4,68 (м, 0,4Н), 3,66-2,96 (м, 3,6Н), 2,59-2,28 (м, 3Н), 1,82-1,44 (м, 3Н).
Пример 240. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4,6-диметил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг 1. 4,6-Диметил-1-фенил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 17, шаг 1 через промежуточное соединение 19, шаг 3. При синтезе промежуточного соединения 17, шаг 1, Рй(ОАс)2 и ВШАР были устранены, и были сделаны такие замены: 4-хлор-2,6-диметил-3нитропиридин вместо 4-хлор-3-нитропиридина, анилин вместо 2-аминопиридина, \а!1 вместо К2СО3 и ТГФ вместо толуола, и реакцию проводили в течение 24 ч при комнатной температуре.
МС (ИЭР): расчетная масса для СвН^йд - 224,1; получено т/ζ - 225,1 [М+Н]+.
Шаг 2. 4,6-Диметил-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 68, шаг Г с использованием продукта примера 240, шаг 1 вместо 6-метил-1(пиразин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С13Н16И4 - 228,1; получено т/ζ - 229,1 [М+Н]+.
- 191 028816
Шаг 3. 2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4,6-диметил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 63, шаг 5, с использованием продукта примера 238, шаг 4 вместо 1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н18С1Р^4О - 434,1; получено т/ζ - 435,1 [М+Н]+.
Пример 241. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4,7-диметил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 238 с использованием анилина вместо 4-фторанилина в шаге 1, ацетилхлорид вместо 2-бром-4'метоксиацетофенона в шаге 2 и НС1 (12н.) в МеОН/Н2О (3:1) вместо НС1 (4н. в диоксане) в МеОН в шаге 4.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н18С1Р^4О - 434,1; получено т/ζ - 435,1 [М+Н]+.
Пример 242. (2,3-Дихлорфенил)(1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 240, с использованием 4-фторанилина вместо анилина в синтезе примера 240, шаг 1, и с использованием 2,3-дихлорбензоилхлорида вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорида в синтезе примера 240, шаг 3.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20НПС12Р^О - 418,1; получено т/ζ - 419,0 [М+Н]+.
Пример 243. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 240, с использованием 4-фторанилина вместо анилина в синтезе примера 240, шаг 1.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н17С1Р4^О - 452,1; получено т/ζ - 453,2 [М+Н]+.
Пример 244. (2,3-Дихлорфенил)(7-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон.
Шаг 1. 7-Метил-1-фенил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 17, шаг 1 через промежуточное соединение 19, шаг 3 с использованием 4-хлор-3-метил-5-нитропиридина вместо 4-хлор-3-нитропиридина и анилина вместо 2-аминопиридина.
- 192 028816
МС (ИЭР): расчетная масса для С12Н10К4 210,1; получено т/ζ - 225,1 [М+Н]+. Шаг 2. 7-Метил-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 68, шаг Г с использованием продукта примера 244, шаг 1 вместо 6-метил-1(пиразин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для СА ΙμΝ - 214,1; получено т/ζ - 215,1 [М+Н]+.
Шаг 3. (2,3-Дихлорфенил)(7-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 63, шаг 5, с использованием продукта примера 244, шаг 2 вместо 1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина, 2,3-дихлорбензоилхлорид вместо 2-хлор-3(трифторметил)бензоилхлорида и Э1РЕА вместо ТЭА.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16С12К4О - 386,1; получено т/ζ - 387,1 [М+Н]+.
Пример 245. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(7-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 244, с использованием 2-хлор-3-(трифторметил)бензоила вместо 2,3-дихлорбензоилхлорида на конечном шаге.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1Р3К4О - 420,1; получено т/ζ - 421,2 [М+Н]+.
Пример 246. 2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 244, с использованием 4-фторанилина вместо анилина в примере 244, шаг 1 и 2-хлор-3(трифторметил)бензоила вместо 2,3 хлорид-дихлорбензоила на шаге 3.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15С1Р4К4О - 438,1; получено т/ζ - 439,1 [М+Н]+.
Пример 247. (2,3-Дихлорфенил)(1-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 244, с использованием 4-фторанилина вместо анилина в примере 244, шаг 1.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С12РК4О - 404,1; получено т/ζ - 405,2 [М+Н]+.
- 193 028816
Пример 248. (К*)-(2-Хлор-3 -(трифторметил)фенил)( 1-(1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-3-ил)-4метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Рацемическую смесь указанного в заголовке соединения получали способом, аналогичным описанному в примере 162, с использованием 2-бромэтилметилового эфира вместо 1-бром-2-фторэтана в примере 162, шаг 2. Указанное в заголовке соединение было получить с помощью хиральной очистки СФХ рацемической смеси (СШКАЕРАК А1Е11 5 мкм 250x20 мм) с использованием подвижной фазы 80% СХЕ и 20% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАРРАК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% ЕЮН, содержащего 0,3% ϊΡγΝΗ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,66 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для 00Η20Ρ3Ν6Ο2 - 468,1; получено т/ζ - 469,1 [М+Н]+.
Пример 249. (3*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Рацемическую смесь указанного в заголовке соединения получали способом, аналогичным описанному в примере 162, с использованием 2-бромэтилметилового эфира вместо 1-бром-2-фторэтана в примере 162, шаг 2. Указанное в заголовке соединение было получить с помощью хиральной очистки СФХ рацемической смеси (СЫгарак А1Е11 5 мкм 250x20 мм) с использованием подвижной фазы 80% СΟ2 и 20% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЕРАК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% ЕЮН, содержащего 0,3% ϊΡγΝΗ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 6,61 мин).
МС (ИЭр): расчетная масса для Α0Η20Ε3Ν6Ο2 - 468,1; получено т/ζ - 469,1 [М+Н]+.
Пример 250. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(оксазол-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг 1. 2-(1Н-[1,2,3]Триазоло[4,5-с]пиридин-1-ил) оксазол.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 17, шаг 1 через промежуточное соединение 19, шаг 3. При синтезе промежуточного соединения 17, шаг 1, Рд^АсЦ и ВШАР были устранены, и были сделаны такие замены: 2-аминооксазол вместо 2аминопиридина, ΝπΟίΒιι вместо К2СΟ3 и трет-амиловый спирт вместо толуола, реакцию проводили в течение 0,5 ч при комнатной температуре.
МС (ИЭР): расчетная масса для ΑΗ5Ν5Ο - 187,0; получено т/ζ - 188,1 [М+Н]+.
Шаг 2. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(оксазол-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 73, с использованием продукта примера 250, шаг 1, в качестве исходного материала.
- 194 028816
МС (ИЭР): расчетная масса для СиН^США^ - 411,1; получено т/ζ - 412,1 [М+Н]+.
Пример 251. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным для синтеза примера 73. Исходный материал получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 20, шаг 4 с использованием 2-амино-6-метилпиразина вместо 2-аминопиридина, ксантфоса вместо ВШЛР, Сз2СО3 вместо К2СО3 и диоксана вместо толуола в синтезе промежуточного соединения 17, шаг 1.
МС (ИЭР): расчетная масса для СщН^СШАА - 436,1; получено т/ζ - 437,1 [М+Н]+.
Пример 252. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг 1. 1-(4 -Метилпиримидин-2-ил)- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5 -с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 17, шаг 1 через промежуточное соединение 19, шаг 3. При синтезе промежуточного соединения 17, шаг 1 были проведены такие замены: 4-метилпиримидин-2-амин вместо 2-аминопиридина, Сз2СО3 вместо К2СО3 и диоксан вместо толуола, реакцию проводили в течение 0,5 ч при комнатной температуре.
МС (ИЭР): расчетная масса для СщН^ - 212,1; получено т/ζ - 213,1 [М+Н]+.
Шаг 2. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(4-метилпиримидин-2-ил)-1Н[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
К суспензии продукта примера 252, шаг 1 (200 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (30 мл), охлажденной до 78°С, было добавлено промежуточное соединение 12 (251 мг, 1,04 ммоль). Затем добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,188 мл, 1,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С, в течение 30 мин. Полученную смесь обрабатывали МеМдВг (3,0М раствор в Е12О, 0,94 мл, 2,83 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили КЩС1 и экстрагировали Е1ОЛс, высушили над М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-5% МеОН/ДХМ) с получением целевого продукта (бб мг, 16%).
МС (ИЭР): расчетная масса для СщН^СШАА - 434,1; получено т/ζ - 435,1 [М+Н]+.
Шаг 3. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогично примеру 73 с использованием продукта примера 252, шаг 2, вместо 5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1пиразин-2-ил-4,5 - дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5 -с]пиридина.
МС (ИЭР): расчетная масса для СщН^СШАА - 436,1; получено т/ζ - 437,1 [М+Н]+.
- 195 028816
Пример 253. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 252 с использованием 4,6-диметилпиримидин-2-амина вместо 4-метилпиримидин-2-амина в шаге 1.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н18С1Р3Х6О - 450,1; получено т/ζ - 451,2 [М+Н]+.
Пример 254. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3-этилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 252, с использованием 3-этилпиридин-2-амина вместо 4-метилпиримидин-2-амина в шаге 1, и триизопропилсилил трифторметансульфоната вместо триметилсилилтрифторметансульфоната в шаге 2.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н19С1Р3Х5О - 449,1; получено т/ζ - 450,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,50-8,34 (м, 1Н), 7,89-7,68 (м, 2Н), 7,63-7,34 (м, 3Н), 6,18-6,04 (м, 0,5Н), 5,18-5,04 (м, 0,4н), 5,00-4,71 (м, 0,4Н), 3,64-2,65 (м, 4.7Н), 1,76-1,68 (м, 2Н), 1,51 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,25-1,11 (м, 4Н).
Промежуточное соединение 234. 2-Хлор-4-фторбензоил хлорид
С1 о
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 12, с использованием 2-хлор-4-фторбензойной кислоты вместо 2-хлор-3(трифторметил)бензойной кислоты.
Пример 255. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3 ]триазоло [4,5 -с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 301, выполненной с использованием АНЕЕК О1 (З,З) (5 мкм, 250x21,1 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 60% СО2, 40% метанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием АНЕ1.К О1 (З,З) (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% метанол, содержащий 0,3% 1РгХН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,80 мин). После хиральной очистки СФХ была проведена очистка хроматографией на ЗЮ2 с элюированием ЕЮЛс/гексаны.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С13Х5О - 435,1; получено т/ζ - 435,7 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,41-8,16 (м, 1Н), 8,12-7,94 (м, 1Н), 7,85-7,64 (м, 2Н), 7,63-7,28 (м, 2Н),
6,16-5,96 (м, 0,6Н), 5,20-5,05 (м, 0,4Н), 4,93-4,68 (м, 0,4Н), 3,66-2,96 (м, 3,6Н), 2,59-2,28 (м, 3Н), 1,82-1,44 (м, 3Н).
Пример 256. (2-Хлор-4-фторфенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
- 196 028816
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 11 с использованием промежуточного соединения 234 вместо промежуточного соединения 12 на шаге А, а также добавлением триизопропилсилил трифторметансульфоната (1 экв.) на шаге А.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,46-8,30 (м, 1Н), 8,13-7,87 (м, 1Н), 7,66-7,41 (м, 1Н), 7,40-7,00 (м, 4Н), 5,83-5,73 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,14-4,46 (м, 1Н), 3,66-3,24 (м, 1Н), 3,24-2,64 (м, 3Н), 1,72-1,51 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С1Р2Х4О - 388,1; получено т/ζ - 389,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 235. 2,4-Дихлорбензоилхлорид С1 о
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным промежуточному соединению 12, с использованием 2,4-дихлорбензойной кислоты вместо 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты.
Пример 257. (2,4-Дихлорфенил)(1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным примеру 63, шаг 5, с использованием промежуточного соединения 50 вместо 1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридина и промежуточного соединения 235 вместо 2-хлор-3(трифторметил)бензоилхлорида.
МС (ИЭР): расчетная масса для С16Н12С12Х6О - 374,0; получено т/ζ - 375,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,97-8,77 (дд, 1=13,6, 4,8 Гц, 2Н), 7,63-7,10 (м, 6Н), 5,43-5,24 (с, 0,5Н),
5,24-4,90 (м, 1Н), 4,71-4,29 (м, 1Н), 4,33-3,94 (м, 1Н), 3,68-3,40 (м, 2Н), 3,39-3, 12 (м, 1Н).
Пример 258. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3-этоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло [4,5-с]пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 252, с использованием 3-этоксипиридин-2-амина вместо 4-метилпиримидин-2-амина в шаге 1, и триизопропилсилил трифторметансульфоната вместо триметилсилилтрифторметансульфоната в шаге 2.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н19Р3Х5О2 - 465,1; получено т/ζ - 466,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,27-8,13 (м, 1Н), 7,82-7,68 (м, 1Н), 7,64-7,39 (м, 4Н), 6,24-6,01 (м, 0,5Н), 5,16-4,98 (м, 0,5Н), 4,96-4,71 (м, 0,5Н), 4,22-4,00 (м, 2Н), 3,64-3,45 (м, 0,7Н), 3,40-2,96 (м, 1,5Н), 2,82-2,59 (м, 1,3Н), 1,75-1,66 (м, 1,5н), 1,59-1,47 (м, 1,5Н), 1,44-1,29 (м, 3Н).
Пример 259. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(3-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 252, с использованием 3-метилпиридин-2-амина вместо 4-метилпиримидин-2-амина в шаге 1, и триизопропилсилил трифторметансульфоната вместо триметилсилилтрифторметансульфоната в шаге 2.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С1Р3Х5О - 435,1; получено т/ζ - 436,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,49-8,28 (м, 1Н), 7,84-7,70 (м, 2Н), 7,59-7,40 (м, 2Н), 7,41-7,29 (м, 1Н),
6,16-6,01 (м, 0,6Н), 5,15-5,04 (м, 0,4Н), 4,95-4,72 (м, 0,4Н), 3,64-3,33 (м, 1,2Н), 3,29-2,81 (м, 2.4Н), 2,542,39 (м, 3Н), 1,78-1,67 (м, 2Н), 1,62-1,43 (м, 1Н).
- 197 028816
Пример 260. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3-метоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 252, с использованием 3-метоксипиридин-2-амина вместо 4-метилпиримидин-2-амин в шаге 1, и триизопропилсилил трифторметансульфоната вместо триметилсилилтрифторметансульфоната в шаге 2.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17Р3Ю5О2 - 451,1; получено т/ζ - 436,0 [М+Н]+.
‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,28-8,12 (м, 1Н), 7,83-7,73 (м, 1Н), 7,59-7,33 (м, 4Н), 6,22-5,99 (м, 0,5Н), 5,14-5,01 (м, 0,4Н), 4,96-4.74 (м, 0,4Н), 3,99-3,81 (м, 3Н), 3,61-3,31 (м, 1,1Н), 3,29-2,97 (м, 1,1Н), 2,84-2,59 (м, 1,5Н), 1,76-1,66 (м, 1,5Н), 1, 60-1,44 (м, 1,5Н).
Пример 261. (2,3-Дихлор-4-фторфенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Нимидазо [4,5 -с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 252, с использованием промежуточного соединения 1 вместо продукта примера 252, шаг 1, хлорида 2,3-дихлор-4-фторбензоила вместо промежуточного соединения 12 и исключая триметилсилилтрифторметансульфонат в шаге 2.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н14С12Р2Ю4О - 422,1; получено т/ζ - 423,1 [М+Н]+.
‘Н ЯМР (600 МГц, СОС13): δ 8,42-8,29 (м, 1Н), 8,00-7,89 (м, 1Н), 7,67-7,55 (м, 1Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,25-7,05 (м, 2Н), 5,87-5,40 (м, 1Н), 5,08-3,80 (м, 2Н), 3,71-2,69 (м, 3Н), 1,83-1,29 (м, 3Н).
Пример 262. (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Нимидазо [4,5 -с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 252, с использованием промежуточного соединения 1 вместо продукта примера 252, шаг 1, 2-фтор-3(трифторметил)бензоилхлорида вместо промежуточного соединения 12 и исключая триметилсилилтрифторметансульфонат в шаге 2.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15Р5Ю4О - 422,1; получено т/ζ - 423,2 [М+Н]+.
‘Н ЯМР (600 МГц, СВОД: δ 8,43-8,32 (м, 1Н), 7,98-7,83 (м, 1Н), 7,74-7,54 (м, 3Н), 7,40-7,30 (м, 2Н), 5,87-5,48 (м, 1Н), 5,09-4,55 (м, 1Н), 4,41-3,57 (м, 1Н), 3,29-2,69 (м, 2Н), 2,16-1,35 (м, 3Н).
Пример 263. (1-(5-Фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2метил-3-(трифторметил)фенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 252, с использованием промежуточного соединения 1 вместо продукта примера 252, шаг 1, 2-метил-3-(трифторметил)бензоилхлорида вместо промежуточного соединения 12 и исключая триметилсилилтрифторметансульфонат в шаге 2.
- 198 028816
МС (ИЭР): расчетная масса для С^Н18Р4К4О - 418,1; получено т/ζ - 419,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, СБС13): δ 8,48-8,26 (м, 1Н), 8,07-7,77 (м, 1Н), 7,77-7,50 (м, 2Н), 7,50-7,32 (м, 3Н),
5,17-4,03 (с, 1Н), 3,74-2,66 (м, 3Н), 2,33-1,89 (м, 2Н), 1, 63-1,09 (м, 5Н).
Пример 264. (2-Фторфенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Шаг 1.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16Р2К4О - 354,1; получено т/ζ - 355,2 [М+Н]+.
Пример 265. (4-(трет-Бутил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 252, с использованием промежуточного соединения 1 вместо продукта примера 252, шаг 1, 4-(трет-бутил)бензоилхлорида вместо промежуточного соединения 12 и исключая триметилсилилтрифторметансульфонат в шаге 2.
МС (ИЭР): расчетная масса для С23Н25РК4О - 392,2; получено т/ζ - 393,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,53-8,17 (с, 1Н), 8,07-7,78 (с, 1Н), 7,70-7,27 (м, 6Н), 5,05-4,58 (с, 1Н), 3,43-2,73 (м, 3Н), 1,67-1,46 (с, 4Н), 1,43-1,17 (м, 9Н).
Пример 266. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1,5-диметил-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,81-7,73 (м, 1Н), 7,54-7,39 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=2,3, 1,7 Гц, 1Н), 5,61 (дд, 1=21,5, 16,8, 1,2 Гц, 1Н), 4,21-4,10 (м, 1Н), 3,97-3,85 (м, 5Н), 3,73 (с, 6Н), 2,892,71 (м, 1Н), 1,29 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,15 (д, 1=6,8 Гц, 1Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н19С1Р3К5О - 437,1; получено т/ζ - 438,4 [М+Н]+.
Пример 267. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(5-метил-3-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидро-1Нпиразоло [3,4-с] пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,85-7,72 (м, 1Н), 7,71-7,62 (м, 1Н), 7,55-7,42 (м, 3Н), 6,58-6,34 (м, 1Н), 6,09-5,83 (м, 1Н), 5,59 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,30 (д, 1=8,9 Гц, 0.29Н), 4,04 (с, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 2,89 (с, 0.36Н), 2,82-2,55 (м, 3Н), 1,35 (дд, 1=6,8, 4,8 Гц, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н15С1Р3К5О - 409,1; получено т/ζ - 410,3 [М+Н]+.
Пример 268. (2,4-Дихлорфенил)(5-метил-3-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4с] пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
- 199 028816
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,65 (дд, 1=7,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=9,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,46-7,38 (м, 1,6Н), 7,38-7,28 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=2,5 Гц, 0,5Н), 6,44 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 0,82Н), 6,05 (дд, 1=39,7, 17,0 Гц, 1Н), 5,56 (с, 0,5Н), 4,41-4,21 (м, 1,5Н), 4,13-3,99 (м, 1Н), 3,22 (дд, 1=15,1, 5,7 Гц, 1Н), 2,79-2,45 (м, 0,5Н), 1,38-1,25 (м, 3Н).
МС (иЭР): расчетная масса для С17Н15С12К5О - 375,1; получено т/ζ - 376,3 [М+Н]+.
Пример 269. (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16Р4К6О - 420,1; получено т/ζ - 421,1 [М+Н]+.
Пример 270. (8*)-(2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14Р4К6О - 406,1; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
Пример 271. (К*)-(2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,88 (дд, 1=11,2, 4,8 Гц, 2Н), 7,82-7,46 (м, 2Н), 7,47-7,29 (м, 2Н), 5,09 (дд, 1=13,0, 5,2 Гц, 0,59Н), 4,92 (д, 1=6,7 Гц, 0,60Н), 3,73 (т, 1=7,4 Гц, 0,73Н), 3,60-3,04 (м, 3,46Н), 1,70 (д, 1=6,7 Гц, 1,82Н), 1,26 (с, 1,55Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14Р4К6О - 406,1; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
Пример 272. (4-Хлор-2-фторфенил)(1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,52 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 1=6,0, 2,5 Гц, 1Н), 8,56-8,37 (м, 1Н), 7,39 (дт, 1=15,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=9,3, 1,9 Гц, 2Н), 5,06 (с, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 3,66 (с, 1Н), 3,48-3,13 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С16Н12С1РК6О - 358,1; получено т/ζ - 359,1 [М+Н]+.
Пример 273. (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,63-9,39 (м, 1Н), 8,73-8,60 (м, 1Н), 8,55-8,39 (м, 1Н), 7,81-7,31 (м, 3Н), 6,05 (с, 1Н), 5,17-4,84 (м, 1Н), 3,74 (д, 1=11,4 Гц, 1н), 3,60-3,03 (м, 3н), 1,70 (д, 1=6,7 Гц, 2Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14Р4К6О - 406,1; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
- 200 028816
Пример 274. (4-Хлор-2-фторфенил)(4-метил-1 -(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,59-9,45 (м, 1Н), 8,73-8,57 (м, 1Н), 8,53-8,39 (м, 1Н), 7,19 (дд, 1=9,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,02 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1=7,0 Гц, 1н), 3,78 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,54-3,28 (м, 2Н), 3,23 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,68 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14С1РН5О - 372,1; получено т/ζ - 373,1 [М+Н]+.
Пример 275. (4-Хлор-2-фторфенил)(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,87 (дд, 1=11,3, 4,8 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=4,7 Гц, 1.66Н), 7,25-7,10 (м, 1,6Н), 6,02 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,15-4,90 (м, 1Н), 3,78 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,58-3,05 (м, 3Н), 1,68 (д, 1=6,8 Гц, 1,6Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14С1РН5О - 372,1; получено т/ζ - 373,1 [М+Н]+.
Пример 276. (2-Метил-3-(трифторметил)фенил)(1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 9,64-9,44 (м, 1Н), 8,66 (дд, 1=11,5, 2,5, 0,5 Гц, 1Н), 8,46 (дд, 1=33,8, 2,5,
1,4 Гц, 1Н), 7,79-7,62 (м, 1Н), 7,45-7,31 (м, 2Н), 5,41-5,18 (м, 0,70Н), 5,05-4,87 (м, 0,63Н), 4,50 (д, 1=1,4 Гц, 1,2Н), 4,38-3,96 (м, 1Н), 3,71-3,09 (м, 3Н), 2,41 (дд, 1=39,2, 1,7 Гц, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н15Р3НзО - 388,1; получено т/ζ - 389,2 [М+Н]+.
Пример 277. (2,4-Дихлорфенил)(1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5 (4Н)-ил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,69-9,38 (м, 1Н), 8,65 (дд, 1=9,1, 2,5 Гц, 1Н), 8,46 (дд, 1=29,7, 2,6,
1,5 Гц, 1Н), 7,57-7,43 (м, 1Н), 7,34 (дд, 1=8,4, 1,9 Гц, 2Н), 5,24-4,91 (м, 1Н), 4,71-4,39 (м, 1н), 4,37-3,96 (м, 1,3Н), 3,59 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,51-3,08 (м, 1,86Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С16Н12С12Н5О - 374,1; получено т/ζ - 375,1 [М+Н]+.
Пример 278. (4-Метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,58-9,46 (м, 1Н), 8,74-8,58 (м, 1Н), 8,54-8,36 (м, 1Н), 7,77-7,65 (м, 1Н), 7,51-7,32 (м, 2Н), 6,19-6,03 (м, 0,71Н), 5,23-4,71 (м, 1,49Н), 3,75-2,94 (м, 3Н), 2,58-2,38 (м, 2Н), 2,21 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 1,79-1,63 (м, 1,66н), 1,53-1,43 (м, 1,32Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для СщНрР^О - 402,1; получено т/ζ - 403,2 [М+Н]+.
- 201 028816
Пример 279. (2,4-Дихлорфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,60-9,45 (м, 1Н), 8,72-8,59 (м, 0,81Н), 8,50 (с, 0,39Н), 8,41 (дд, 1=2,5,
1,5 Гц, 0,44Н), 7,60-7,28 (м, 3н), 6,06 (д, 1=6,8 Гц, 0,56Н), 5.14-4.80 (м, 1,23Н), 3,74-2,83 (м, 3,62Н), 1,771,64 (м, 1,36Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14С12\6О - 388,1; получено т/ζ - 389,1 [М+Н]+.
Пример 280. (4-Хлор-2-фторфенил)(1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,06-8,74 (м, 2Н), 7,57-7,30 (м, 2Н), 7,25-7,11 (м, 2,5Н), 5,47-4,95 (м,.088Н), 4,66 (с, 1,31Н), 3,66 (с, 1Н), 3,51-3,19 (м, 2Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С16Н12С1Р\6О - 358,1; получено т/ζ - 359,1 [М+Н]+.
Пример 281. (2-Метил-3-(трифторметил)фенил)(1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон Бипсап йх
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,03-8,78 (м, 2Н), 7,71 (тд, 1=6,4, 2,6 Гц, 1Н), 7,48-7,32 (м, 3Н), 5,29 (д, 1=16,6 Гц, 0,57Н), 4,97 (д, 1=16,4 Гц, 0,58Н), 4,50 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 4,37-4,21 (м, 0.48Н), 4,09 (д, 1=6,5 Гц, 0,63Н), 3,71-3,48 (м, 1Н), 3,45 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 3,22 (с, 0,88Н), 2,41 (дд, 1=41,9, 1,7 Гц, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н15Р3\6О - 388,1; получено т/ζ - 389,1 [М+Н]+.
Пример 282. (4-Метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)(2-метил-3-(трифторметил)фенил)метанон.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,90 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,85 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,507,33 (м, 3Н), 6,19-6,04 (м, 0,5н), 5,24-4,65 (м, 1,5Н), 3,77-2,96 (м, 2Н), 2,57- 2,36 (м, 3Н), 2,20 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 1,77-1,65 (м 1Н), 1,53-1,43 (м, 2Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н17Р3\6О - 402,1; получено т/ζ - 403,2 [М+Н]+.
Пример 283. (2,4-Дихлорфенил)(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,96-8,79 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,45-7,29 (м, 1Н), 6,06 (д, 1=6,8 Гц, 0,5Н), 5,11 (дд, 1=13,2, 5,4 Гц, 0,5Н), 4,81 (д, 1=6,9 Гц, 0,5Н), 3,75-2,87 (м, 4Н), 1,77-1,64 (м, 1,5Н), 1,49 (д, 1=6,8 Гц, 0,5Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14С12\6О - 388,1; получено т/ζ - 389,1 [М+Н]+.
- 202 028816
Пример 284. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)((4К,6К)-1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н17С1Р4\4О - 452,1; получено т/ζ - 452,8 [М+Н]+.
Пример 285. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)((48,68)-1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н17С1Р4\4О - 452,1; получено т/ζ - 452,8 [М+Н]+.
Пример 286. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)((48,6К)-1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н17С1Р4\4О - 452,1; получено т/ζ - 452,8 [М+Н]+.
Пример 287. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)((4К,68)-1 -(4-фторфенил)-4,6-диметил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н17С1Р4\4О - 452,1; получено т/ζ - 452,8 [М+Н]+.
Пример 288. (8)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н[ 1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1Р3\4О - 420,1; получено т/ζ - 421,0 [М+Н]+.
Пример 289. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-3-фенил-6,7-дигидро-3Н[ 1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1Р3\4О - 420,1; получено т/ζ - 421,0 [М+Н]+.
- 203 028816
Пример 290. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1 -фенил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1Г3Н4О - 420,1; получено т/ζ - 421,0 [М+Н]+.
Пример 291. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(3-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Нх7С1Г3Н5О - 435,1; получено т/ζ - 436,0 [М+Н]+.
Пример 292. (З*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(3-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Нх7С1Г3Н5О - 435,1; получено т/ζ - 436,0 [М+Н]+.
Пример 293. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(3-пропоксипиридин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С22Н21Г3Н5О2 - 479,1; получено т/ζ - 480,0 [М+Н]+.
Пример 294. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-этилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н18С1Г3Н6О - 450,1; получено т/ζ - 451,0 [М+Н]+.
Пример 295. (1-(3-Этилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)(3-(трифторметил)фенил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С2хН20Г3Н5О - 415,1; получено т/ζ - 416,1 [М+Н]+.
Пример 296. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)((4К,6К)-4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для СщН^СЮ^О - 424,1; получено т/ζ - [М+Н]+.
- 204 028816
Пример 297. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)((4§,6К)-4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н16С1РА6О - 424,1; получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
Пример 298. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н16С1РА6О - 424,1; получено т/ζ - 425,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение Л. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Б с использованием 1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина вместо 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и охлаждения реакционной смеси до -40°С, а не до -78°С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15С1РА5О - 433,09; получено т/ζ - 434,10 [М+Н]+.
Пример 299. (2-Хлор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2 -ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159 с использованием (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона вместо (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5диметилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона и ТГФ вместо ЕЮАс.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,41-8,24 (м, 1Н), 8,03-7,91 (м, 1Н), 7,82-7,72 (м, 1Н), 7,61-7,29 (м, 2Н), 7,21-7,11 (м, 1Н), 6,18-5,90 (м, 0,6Н), 5,18-5,02 (м, 0,4Н), 4,96-4,66 (м, 0,4Н), 3,72-2,92 (м, 3,6Н), 2,63-2,37 (с, 3Н), 1,87-1,40 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С1РА5О - 435,1; получено т/ζ - 436,1 [М+Н]+
Промежуточное соединение М. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Б с использованием 1-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина вместо 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и при охлаждения реакционной смеси до -40°С, а не до -78°С.
- 205 028816
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н17С1Р3ЩО - 447,11; получено т/ζ - 448,10 [М+Н]+.
Пример 300. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159 с использованием (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона вместо (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5диметилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона и ТГФ был заменен Е!ОАс.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,84-7,69 (м, 2Н), 7,60-7,29 (м, 2Н), 7,09-6,93 (м, 1Н), 6,19-5,92 (м, 0,6Н), 5,25-5,01 (м, 0,4Н), 4,94-4,66 (м, 0,4Н), 3,68-2,93 (м, 3,6Н), 2,62-2,33 (м, 6Н), 1,81-1,42 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н19С13ЩО - 449,1; получено т/ζ - 450,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение Н. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Б с использованием 1-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина вместо 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и охлаждения реакционной смеси до -40°С, а не до -78°С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15С1Р3ЩО - 433,09; получено т/ζ - 434,10 [М+Н]+.
Пример 301. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(5-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159 с использованием (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона вместо (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5диметилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона и ТГФ был заменен Е!ОАс. Оксид платины (IV) был добавлен в две загрузки 0,2 экв. с 16-часовыми интервалами. Указанное в заголовке соединение очищали хроматографией на 8Ю2 с элюированием смесью этилацетат/гексаны с последующей хроматографией на системе Ргер АдПеп! с ХВгПде С18 ОВИ, колонка 50x100 мм, элюировали смесью от 5 до 99% (0,05% NΗ4ОΗ в Н2О)/АСN в течение 17 мин с получением указанное в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,36-8,19 (м, 1Н), 8,10-7,95 (м, 1Н), 7,85-7,66 (м, 2Н), 7,61-7,29 (м, 2Н), 6,14-5,95 (м, 0,6Н), 5,19-5,05 (м, 0,4Н), 4,93-4,69 (м, 0,4Н), 3,67-2,89 (м, 3,6Н), 2,54-2,26 (д, 1=10,0 Гц, 3Н), 1,82-1,41 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С13ЩО - 435,1; получено т/ζ - 436,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение О. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
- 206 028816
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Б с использованием 1-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина вместо 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и охлаждения реакционной смеси до -40°С, а не до -78°С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н15С1Р3№;О - 433,09; получено т/ζ - 434,10 [М+Н]+.
Пример 302. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159 с использованием (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона вместо (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5диметилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона и ТГФ был заменен ЕЮАс. Указанное в заголовке соединение очищали хроматографией 8Ю2 с элюированием смесью этилацетат/гексаны.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,00-7,88 (м, 1Н), 7,85-7,73 (м, 2Н), 7,61-7,29 (м, 2Н), 7,24-7,12 (м, 1Н), 6,16-5,95 (м, 0,6Н), 5,21-5,03 (м, 0,4Н), 4,95-4,67 (м, 0,4Н), 3,71-2,94 (м, 3,6Н), 2,70-2,39 (м, 3Н), 1,84-1,41 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С13№;О - 435,1; получено т/ζ - 436,1 [М+Н]+.
Пример 303. 2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиримидин-2-ил)-7-метил-2-((2(триметилсилил)этокси)метил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,73-8,60 (м, 2Н), 7,75 (тд, 1=7,2, 6,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,60-7,28 (м, 2Н), 6,23-5,86 (м, 2Н), 5,08-4,56 (м, 1Н), 3,67-3,26 (м, 3Н), 3,26-2,61 (м, 2Н), 1,70-1,41 (м, 4Н), 0,91-0,73 (м, 2Н), -0,04- - 0,19 (м, 9Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С24Н32РХО81, - 569,2; получено т/ζ - 570,1 [М+Н]+.
Пример 304. (8)-(1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)(3 -(трифторметил)фенил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14Р4ХО - 406,1; получено т/ζ - 407,2 [М+Н]+.
Пример 305. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4-метил-
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С14Н5О - 454,1; получено т/ζ - 454,8 [М+Н]+.
- 207 028816
Пример 306. (8*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4-метил6,7-дигидро- 1Н-[1,2,3]триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С1фЛ6О - 454,1; получено т/ζ - 454,8 [М+Н]+.
Пример 307. (8*)-(3-Фтор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13Р^6О - 424,1; получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
Пример 308. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(7-метил-3-(трифторметил)-4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
р
МС (ИЭР): расчетная масса для С16Н12С16^О - 411,1; получено т/ζ - 412,0 [М+Н]+.
Пример 309. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)((48,6К)-4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н16С1^6О - 424,1; получено т/ζ - 424,7 [М+Н]+.
Пример 310. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)((4К,68)-4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С,81 С.СЬМ.О - 424,1; получено т/ζ - 424,7 [М+Н]+.
Пример 311. 2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3 ]триазоло [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13Р5АО - 424,1; получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
- 208 028816
Пример 312. (1-(5-Фторпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,57 (д, 1=3,0 Гц, 0,35Н), 8,53 (д, 1=3,0 Гц, 0,65Н), 8,26 (с, 0,65Н), 8,19 (с, 0,35Н), 8,00 (тдд, 1=8,7, 6,4, 3,1 Гц, 1Н), 7,82-7,73 (м, 2Н), 7,60 (д, 1=7,5 Гц, 0,65Н), 7,51 (с, 1=4,5 Гц, 1,35 Н), 4,88 (д, 1=15,9 Гц, 0,65Н), 4,56 (д, 1=16,0 Гц, 0,65Н), 4,25-4,06 (м, 1Н), 3,89 (дд, 1=12,7, 6,3 Гц, 0,3 Н), 3,47-3,39 (м, 1,4Н), 3,03 (т, 1=5,8 Гц, 0,7Н), 2,88 (д, 1=6,9 Гц, 0,65Н), 2,79 (д, 1=16,1 Гц, 0,65Н), 2,35 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 2,27 (д, 1=1,7 Гц, 1Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16Р4ЩО - 404,1; получено т/ζ - 405,1 [М+Н]+.
Пример 313. (2,4-Дихлорфенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,57 (д, 1=2,9 Гц, 0,35Н), 8,53 (д, 1=3,1 Гц, 0,65Н), 8,26 (д, 1=4,9 Гц, 0,65Н), 8,19 (д, 1=3,0 Гц, 0,35Н), 8,04-7,96 (м, 1Н), 7,82-7,73 (м, 2Н), 7,58-7,42 (м, 2Н), 4,78 (д, 1=16,0 Гц, 0,5Н), 4,58 (д, 1=16,0 Гц, 0,5Н), 4,30 (с, 0,2Н), 4,18 (д, 1=1,9 Гц, 0,5Н), 4,07-3,87 (м, 0,6Н), 3,59-3,40 (м, 1,4Н), 3,01 (с, 0,8Н), 2,88 (т, 1=5,8 Гц, 1,5Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13С12ЩО - 390,1; получено т/ζ - 391,0 [М+Н]+.
Пример 314. 2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,57 (д, 1=3,0 Гц, 0,35Н), 8,54 (д, 1=3,1 Гц, 0,65Н), 8,27 (с, 0,65Н), 8,20 (с, 0,35Н), 8,00 (тт, 1=8,3, 3,1 Гц, 1Н), 7,95-7,89 (м, 1,3Н), 7,86 (т, 1=7,0 Гц, 0,7Н), 7,80 (д, 1=4,0 Гц, 0,65Н), 7,77 (д, 1=3,7 Гц, 0,35Н), 7,54 (тд, 1=7,8, 4,7 Гц, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,30 (с, 0,65Н), 4,00 (т, 1=5,8 Гц, 0,65Н), 3,54 (т, 1=5,7 Гц, 1,3Н), 3,02 (с, 0,90Н), 2,91 (с, 1,10Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н13Р5ЩО - 408,1; получено т/ζ - 409,1 [М+Н]+.
Пример 315. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,57 (д, 1=3,1 Гц, 0,35Н), 8,53 (д, 1=3,0 Гц, 0,652Н), 8,27 (с, 0,65Н), 8,19 (с, 0,35Н), 8,05-7,93 (м, 2Н), 7,84-7,72 (м, 2Н), 7,67 (тд, 1=7,7, 3,8 Гц, 1Н), 4,83 (д, 1=16,0 Гц, 0,65Н), 4,60 (д, 1=16,1 Гц, 0,35Н), 4,18 (д, 1=3,0 Гц, 0,7Н), 4,08-3,91 (м, 0,8Н), 3,45 (д, 1=5,9 Гц, 1,4Н), 3,04 (д, 1=6,2 Гц, 0,6Н), 2,94-2,82 (м, 1,2Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н13С14ЩО - 424,1; получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
- 209 028816
Пример 316. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3-этоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н19С1Р3^О2 - 465,1; получено т/ζ - 465,8 [М+Н]+.
Пример 317. (8*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3-этоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С21Н19С1Р3^О2 - 465,1; получено т/ζ - 465,8 [М+Н]+.
Пример 318. (8*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н18С1Р^6О2 - 454,1; получено т/ζ - 455,1 [М+Н]+.
Пример 319. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)((48,68)-4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н16Ск6О - 424,1; получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
Пример 320. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)((4К,6К)-4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н16Ск6О - 424,1; получено т/ζ - 425,1 [М+Н]+.
Пример 321. (2-Хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-имидазо [4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н13СЦН4О - 436,1; получено т/ζ - 437,1 [М+Н]+.
Пример 322. (3-Фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)(2(трифторметил)пиридин-3-ил)метанон.
210 028816
МС (ИЭР): расчетная масса для ^9Η15Ρ3Ν4Ο - 372,1; получено т/ζ - 373,1 [М+Н]+.
Пример 323. (2-Хлор-4-фторфенил)(3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для ^9Η15ΟΡΝ3Ο - 355,1; получено т/ζ - 356,1 [М+Н] .
Пример 324. (2,6-Дихлорфенил)(3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для ^9Η15Ο2Ν3Ο - 371,1; получено т/ζ - 372,1 |М+Н|.
Пример 325. (2-Хлор-6-фторфенил)(3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для ^9Η15ΟΡΝ3Ο - 355,1; получено т/ζ - 356,1 [М+Н]+.
Пример 326. (2,3-Дихлорфенил)(3-(4-фторфенил)-2-метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин6(7Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для ^0Η16Ο2Ν3Ο - 403,1; получено т/ζ - 404,1 [М+Н] .
Пример 327. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(2-метил-3-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-2Нпиразоло [3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для ^0Η16Ο3Ν4Ο - 420,1; получено т/ζ - 421,1 [М+Н] .
Пример 328. (2,3-Дихлорфенил)(2-метил-3 -(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло [3,4-с]пиридин6(7Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для ^9Η16Ο2Ν4Ο - 386,1; получено т/ζ - 387,1 [М+Н] .
Пример 329. (2,3-Дихлорфенил)(2-метил-3-(пиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для ^8Η15Ο2Ν5Ο - 387,1; получено т/ζ - 387,1 [М+Н] .
Пример 330. (2,3-Дихлорфенил)(3-(пиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин6(7Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для ^7Η13Ο2Ν5Ο - 373,0; получено т/ζ - 374,1 [М+Н]+.
- 211 028816
Пример 331. (2,3-Дихлорфенил)(2-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17С12ЯО - 385,1; получено т/ζ - 385,9 [М+Н]+.
Пример 332 (2,3-Дихлорфенил)(2-этил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для СУНрСЕЖО - 399,1; получено т/ζ - 400,0 [М+Н]+.
Пример 333 (3*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С17,К7О - 422,1; получено т/ζ - 423,1 [М+Н]+.
Пример 334 (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С^Н^СЬ^О - 422,1; получено т/ζ - 423,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение П. (2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения Б с использованием 1-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина вместо 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и промежуточного соединения 14 вместо промежуточного соединения 12. Реакционную смесь также охлаждали до -40°С, а не до -78°С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С12К5О - 399,07; получено т/ζ - 400,10 [М+Н]+.
Пример 336 (2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(5-метилпиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159 с использованием (2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона вместо (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона и ТГФ был заменен ЕЮАс.
МС (ИЭР): расчетная масса для С^НпСЦЩО - 401,1; получено т/ζ - 402,1 [М+Н]+.
'И ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,38-8,19 (м, 1Н), 8,09-7,94 (м, 1Н), 7,79-7,64 (м, 1Н), 7,59-7,46 (м, 1Н), 7,42-6,98 (м, 2Н), 6,20-5,92 (м, 0,6Н), 5,17-5,04 (м, 0,4Н), 4,99-4,69 (м, 0,4Н), 3,82-2,90 (м, 3,6Н), 2,57-2,24 (м, 3Н), 2,12-1,25 (м, 3Н).
- 212 028816
Пример 337 Альтернативный синтез примера 88. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон
Промежуточное соединение 501. N-(Бут-3-ин-2-ил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензамид.
К суспензии хлорида бут-3-ин-2-амина (10 г, 94,7 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (150 мл), ΕΐΑ (27,5 мл, 199 ммоль, 2,1 экв.) и 2 хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорид (23,1 г, 94,7 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Осадок отфильтровывали и промывали ТГФ. Раствор концентрировали и снова растворяли в этилацетате. Этилацетатный раствор промывали насыщенным раствором NаНСО3 и солевым раствором, сушили над Nа28Од и концентрировали. Растирание сырого продукта из смеси ЕЮЛс/гексаны дало промежуточное соединение 501: (23 г, 83,8 ммоль, 88%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (600 МГц, СОСЯ): δ 7,82-7,75 (дд, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,73-7,66 (дд, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,487,41 (дд, 1=8,2, 7,3 Гц, 1Н), 6,35-6,02 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,09-4,90 ДОП, 1=8,1, 6,9, 2,3 Гц, 1Н), 2,47-2,20 (м, 1Н), 1,58-1,54 (д, 1=6,9 Гц, 3Н).
13С ЯМР (151 МГц, СОС13): δ 164,7, 137,9, 132,5, 129,4 (кв, 1с-Р=31,5 Гц), 129,1, 129,0 (кв, 1С.р=5,2 Гц), 127,1, 122,5 (кв, 1с-Р=273,4 Гц), 83,2, 71,2, 37,8, 22,1.
МСВР-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для СщНщСШЛО - 276,0398; получено - 276,0390 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 502. \-(1-(5-Аллил-1-(пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)-2хлор-3-(трифторметил)бензамид.
Способ 1.
К суспензии промежуточного соединения 501 (138 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.), тетразоло[1,5а]пиримидин (67 мг, 0,55 ммоль, 1,1 экв.), бромистый аллил (73 мг, 0,6 ммоль, 1,2 экв.) и С§2СО3 (0,49 г, 1,5 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (2 мл), СиГ (48 мг, 0,25 ммоль, 0,5 экв.) добавляли при комнатной температуре одной порцией в атмосфере N2. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 16 ч. Добавляли ЕЮЛс и СеШе® (5 мл) и суспензию перемешивали в течение 20 мин. Нерастворимое твердое вещество отфильтровывали и промывали ЕЮЛс. Раствор фильтрата промывали насыщенным раствором соли, высушили над Nа28Од и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с ЕЮЛс/гексанами в качестве элюента, с получением промежуточного соединения 502 (14 6 мг, 0,34 ммоль, выход 67%) в виде белого твердого вещества. В качестве побочных продуктов были выделены промежуточное соединение 503 (30 мг, 0,075 ммоль, выход 15%) и промежуточное соединение 237 (выход 2%).
Способ 2.
К суспензии промежуточного соединения 501 (138 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.), тетразоло[1,5а]пиримидин (67 мг, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) и основание Хюнига (0,3 мл, 1,75 ммоль, 3,5 экв.), (СиОТ£)2 бензол (150 мг, 0,6 ммоль, 1,2 экв.) добавляли при комнатной температуре одной порцией в атмосфере N2. После 6 ч при комнатной температуре анализ ВЭЖХ показал полное поглощение промежуточного соединения 501. Добавляли аллилбромид (242 мг, 2,0 ммоль, 4,0 экв.) и реакционный раствор перемешивали в течение еще 2 ч. Была проведена та же самая процедура обработки/очистки с последующим получением промежуточного соединения 502 (113 мг, 0,26 ммоль, выход 52%) вместе с промежуточным соединением 503 (49 мг, 0,12 ммоль, выход 25%).
Промежуточное соединение 502. \-(1-(5-Аллил-1-(пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)-2хлор-3-(трифторметил)бензамид.
1Н ЯМР (600 МГц, СОС13): δ 8,95-8,85 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,78-7,72 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,67-7,61 (дд, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,46-7,43 (с, 1Н), 7,43-7,38 (тд 1=7,8, 0,9 Гц, 1Н), 6,93-6,79 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,965,85 (дддд, 1=16,7, 10,1, 6,4, 5,5 Гц, 1Н), 5,57-5,47 (дк, 1=8,3, 6,8 Гц, 1Н), 5,08-4,92 (м, 2Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 4,04-3,95 (м, 1Н), 1,76-1,71 (д, 1=6,9 Гц, 3Н). 13С ЯМР (151 МГц, СОС13): δ 165,1, 159,1, 155,7, 146,8, 138,3, 133,2, 132,6, 132,2, 129,3 (кв, 1с-Р=31,5 Гц), 129,3, 128,7 (кв, 1с-Р=5,2 Гц), 126,9, 122,5 (кв, 1С-Р=273,4 Гц), 120,8, 117,2, 41,3, 27,9, 21,5.
МСВР-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для СщНрОР^О - 437,1099; получено - 437,1088 [М+Н]+.
- 213 028816
Промежуточное соединение 503. 2-Хлор-№(1-(1-(пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)-3(трифторметил)бензамид.
1Н ЯМР (600 МГц, СИС13): δ 8,91-8,84 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,65-8,57 (с, 1Н), 7,81-7,74 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,72-7,64 (дд, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,51-7,38 (м, 2Н), 6,80-6,64 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,71-5,49 (р, 1=7,1 Гц, 1Н), 1,87-1,69 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
13С ЯМР (151 МГц, СИС13): δ 165,3, 159,3, 154,4, 149,0, 138,2, 132,4, 129,3 (кв, 1С-Р=31,5 Гц), 129,2, 128,7 (кв, 1С-Р=5,2 Гц), 127,0, 122,5 (р, 1С-Р=273,4 Гц), 120,8, 120,1, 42,5, 21,1.
МСВР-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для С16Н13С1Р3Нэ0 - 397,0786; получено - 397,0780 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 237. 2-Хлор-№(6-гепт-ен-3-ин-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид.
1Н ЯМР (600 МГц, СИС13): δ 7,81-7,72 (дд, 1=7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,70-7,60 (дд, 1=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,527,37 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,37-6,21 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,86-5,72 (ддт, 1=17,1, 10,2, 5,2 Гц, 1Н), 5,37-5,27 (м, 1Н), 5,18-5,07 (дк, 1=10,8, 1,9 Гц, 1Н), 5,06-4,92 (ддт, 1=8,4, 4,5, 2,3 Гц, 1Н), 3,13-2,76 (дк, 1=5,1, 2,0 Гц, 2Н), 1,61-1,32 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
13С ЯМР (151 МГц, СИС13): δ 164,6, 138,2, 132,4, 132,1, 129,3 (кв, Ар=31,5 Гц), 129,1, 128,8 (кв, 1С-Р=5,2 Гц), 127,0, 122,5 (кв, 1С-Р=273,4 Гц), 116,2, 81,9, 80,0, 38,3, 22,9, 22,5.
МСВР-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для С15Н14С1РА0 - 316,0711; получено - 316,0726 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 238. 2-Хлор-№(1-(5-(3-метилбут-2-ен-1-ил)-1-(пиримидин-2-ил)-1Н1,2,3-триазол-4-ил)этил)-3-(трифторметил)бензамид.
Следующий описанный выше способ 1 получения промежуточного соединения 502 с использованием диметилаллилового метила вместо бромистого аллила дает 77% выход указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (600 МГц, СИС13): δ 8,94-8,87 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,77-7,70 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,67-7,61 (дд, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,04-6,91 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,58-5,48 (м, 1Н), 5,10-5,02 (м, 1н), 3,98-3,90 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,76-1,72 (с, 3Н), 1,72-1,68 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,65-1,60 (д, 1=1,5 Гц, 3Н).
13С ЯМР (151 МГц, СИС13): δ 165,0, 159,0, 155,8, 146,1, 138,4, 134,7, 134,3, 132,2, 129,3 (кв, 1с-р=31,5 Гц), 129,3, 128,7 (кв, Ар=5,2 Гц), 126,9, 122,5 (кв Ар=273,4 Гц), 120,7, 118,8, 41,4, 25,5, 23,1, 21,6, 18,1.
МСВР-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для С21Н21С1Р3№0 - 465,1412; получено - 465,1393 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 239. 2-Хлор-№(1-(5-(2-гидроксиэтил)-1-(пиримидин-2-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил)этил)-3-(трифторметил)бензамид.
Поток 03 генерируется из озонатора и проходит сквозь раствор промежуточного соединения 238 (200 мг, 0,43 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (30 мл) при -78°С, пока цвет реакционного раствора не станет голубым (~10 мин). №ВН4 (49 мг, 1,3 ммоль, 3,0 экв.) добавляли при -78°С. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮЛс и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, сушили над №2304 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с ЕЮЛс/гексанами в качестве элюента, с получением указанного в за- 214 028816
головке соединения (140 мг, 0,30 ммоль, выход 70%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,95-8,88 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,81-7,73 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,67-7,58
(дд, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,50-7,44 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,95-6,83 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,62-5,44 (м, 1Н), 4,06-3,89 (м, 2Н), 3,66-3,56 (дд, 1=14,7, 6,1, 4,6 Гц, 1Н), 3,44-3,34 (дд, 1=14,7, 7,7, 4,9 Гц, 1Н), 3,20-3,14 (т, 1=5,9 Гц, 1н), 1,88-1,71 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
13С ЯМР (151 МГц, СБС13): δ 165,5, 159,0, 155,5, 147,4, 138,3, 133,1, 132,2, 129,2, 129,1 (кв, 1с-Р=31,5 Гц), 128,5 (д, 0-р=5,2 Гц), 126,8, 122,5 (кв 0-р=273,4 Гц), 120,7, 61,1, 41,4, 27,3, 20,7.
МСВР-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для С18Н17С1Р3Х6О2 - 441,1048; получено - 441,1038 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 240. К раствору промежуточного соединения 239 (100 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл), ΙΉΝ (37 мкл, 0,27 ммоль, 1,2 экв.) и МзС1 (29 мг, 0,24 ммоль, 1,1 экв.) добавляли последовательно. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Были добавлены этилацетат и вода. Органический слой отделяли, сушили над Ха2ЗО4 и концентрировали. Сырой продукт (112 мг, 0,21 ммоль, выход 95%) использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (600 МГц, СБС13): δ 8,97-8,88 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,80-7,72 (дд, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,66-7,59 (дд, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,44-7,36 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,86-6,77 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,60-5,47 (дд, 1=8,3, 7,0 Гц, 1Н), 4,66-4,57 (дд, 1=7,5, 6,0, 3,9 Гц, 2Н), 3,92-3,79 (м, 1Н), 3,73-3,59 (д, 1=14,6 Гц, 1Н), 3,04-2,95 (с, 3Н), 1,83-1,72 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
13С ЯМР (151 МГц, СБС13): δ 165,3, 159,3, 155,5, 148,2, 138,1, 132,2, 129,8, 129,4 (кв, 1С-Р=31,5 Гц), 129,2, 128,9 (кв, 0-р=5,2 Гц), 127,0, 122,5 (кв 0-р= 273,4 Гц), 120,9, 67,6, 41,1, 37,3, 24,4, 21,0.
МСВР-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для С19Н19С1Р3Х6О4 - 519,0824; получено - 519,0805 [М+Н]+.
(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
К раствору промежуточного соединения 240 (112 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл), №Н (60 мас% в минеральном масле, 30 мг, 0,74 ммоль, 3,5 экв.) добавляли в виде одной порции. Реакционный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, сушили над Ха2ЗО4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона (68 мг, 0,16 ммоль, выход 75%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (600 МГц, МеОБ): δ 8,97-8,86 (м, 2Н), 7,98-7,88 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,83-7,52 (м, 3Н), [6,05-5,78 (м) 4,87-4,82 (м), 4,72-4,66 (м), 1Н], [5,04-4,98 (м), 3,94-2,86 (м), 4Н], [1,72-1,66 (м), 1,59-1,48 (м), 3Н].
13С ЯМР (151 МГц, МеОБ): δ 168,36, 168,27, 168,25, 160,68, 160,64, 160,63, 156,44, 156,42, 156,40,
146,71, 146,59, 146,46, 139,78, 139,59, 139,56, 139,37, 134,20, 133,93, 133,22, 132,96, 132,90, 132,61, 132,47,
130.47, 130,37, 130,27, 130,16, 130,06, 129,85, 129,82, 129,78, 129,76, 129,72, 129,69, 129,65, 129,59, 129,57,
129.48, 129,46, 129,33, 129,30, 129,13, 129,04, 126,83, 125,03, 124,91, 123,22, 123,10, 122,50, 122,47, 122,41,
121,41, 51,90, 51,40, 46,88, 46,66, 41,78, 41,01, 36,04, 35,83, 26,17, 25,75, 25,21, 25,17, 20,28, 20,13, 18,84, 18,51.
МСВР-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для С18Н15С1Р3Х6О - 423,0942; получено - 423,0937 [М+Н]+.
Примеры от 338 до 343 изготавливаются в соответствии с синтетическим схемам и в свете конкретных примеров предоставленных выше.
- 215 028816
Пример 338. (К*)-(3-Хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 339. (К*)-(4-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 340. (К*)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 341. (К*)-(3-Хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 342. (К*)-(4-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 343. (К*)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Пример 344. (К)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон. (Альтернативный синтез данного соединения показан в примере 158).
Промежуточное соединение 241. (К)-К-(Бут-3-ин-2-ил)-2-хлор-5-фтор-3-(трифторметил)бензамид.
Промежуточное соединение 241. (К)-К-(Бут-3-ин-2-ил)-2-хлор-5-фтор-3-(трифторметил)бензамид.
К суспензии (К)бут-3-инил-2-амингидрохлорида (10 г, 94,7 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (150 мл), Εΐ3Ν
(27,5 мл, 199 ммоль, 2,1 экв.) и (2-хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорид (23,1 г, 94,7 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в те- 216 028816
чение 16 ч. Осадок отфильтровывали и промывали ТГФ. Раствор концентрировали и снова растворяли в. Этилацетате. Этилацетатный раствор промывали насыщенным раствором ЮаНСО3 и солевым раствором, сушили над Юа2ЗО4 и концентрировали. Растирание сырого продукта из смеси ЕЮАс/гексаны дало названное соединение (23 г, 83,8 ммоль, 88%) в виде белого твердого вещества.
Альтернативный способ синтеза промежуточного соединения 241.
(К)-Бут-3-ин-2-амин НС1 (1,0 экв., 40,2 г, 380,8 ммоль) суспендировали в ТГФ (350 мл) с последующим добавлением по каплям Εί3Ν (2,1 экв., 110,85 мл, 799,7 ммоль) при 0°С. 2-Хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорид (1,0 экв., 92,54 г, 380,8 ммоль) в ТГФ (350 мл) затем добавляли при 0°С в течение более 30 мин, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые твердые вещества в реакционной смеси отфильтровывали и промывали ЕЮАс. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между водным раствором ЮаНСО3 и ЕЮАс.Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, высушили над Юа2ЗО4 и затем концентрировали. Неочищенный продукт растирали с горячим ЕЮАс/гексанами с целью получения 91,5 г названного соединения с выходом 87% в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (600 МГц, СБС13): δ 7,82-7,75 (дд, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,73-7,66 (дд, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,487,41 (дд, 1=8,2, 7,3 Гц, 1Н), 6,35-6,02 (д, 1=7,9 Гц, 1н), 5,09-4,90 ДОЭ, 1=8,1, 6,9, 2,3 Гц, 1Н), 2,47-2,20 (м, 1Н), 1,58-1,54 (д, 1=6,9 Гц, 3Н).
13С ЯМР (151 МГц, СБС13): δ 164,7, 137,9, 132,5, 129,4 (кв, А-р=31,5 Гц), 129,1, 129,0 (кв, 1С-Р=5,2 Гц), 127,1, 122,5 (кв, 1С-Р=273,4 Гц), 83,2, 71,2, 37,8, 22,1.
МСВР-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для С12Н10С1Р3ЮО - 276,0398; получено - 276,0390 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 242. (К)-Ю-(1-(5-Аллил-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)этил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензамид.
К суспензии промежуточного соединения 241 (41,93 г, 152,11 ммоль, 1,0 экв.), 2-азидо-5фторпиримидину (25,43 г, 182,85 ммоль, 1,2 экв.), бромистому аллилу (16,73 мл, 197,74 ммоль, 1,3 экв.) и С§2СО3 (148,68 г, 456,33 ммоль, 3,0 экв.) в 2-метил-тетрагидрофуране (1000 мл) добавляли Си1 (28,97 г, 152,11 ммоль, 1,0 экв.) при комнатной температуре одной порцией в атмосфере Ν2. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 (г) в течение 16 ч. СеШе® был добавлен к реакционной смеси и нерастворимый твердый продукт отфильтровывали. Твердые вещества ресуспендировали в ЕЮАс (500 мл) и твердые вещества отфильтровывали снова. Это фильтрат объединили с предыдущим фильтратом, и они были концентрированы на ‘/2 объема при пониженном давлении. Этот фильтрат затем промывали 1н. КОН (700 мл) и добавляли ЕЮАс (300 мл). Органический слой отделяли, сушили над №28О.1 и концентрировали. Сырой продукт суспендировали в 4/1 ЕЮАс/ТМВЕ 400 мл/100 мл в течение 48 ч, затем фильтровали, чтобы восстановить промежуточный продукт 242: (К)-Л-(1-(5-аллил-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензамид в виде светло-желтого твердого вещества. После растирания, а затем хроматографии сырой реакционной смеси было получено целевое соединение. (56,5 г, 124,27 ммоль, 82%).
МС-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для С^Н^СШ^О - 454,81; получено - 455,10 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 243. (К)-2-Хлор-Л-(1-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-(2-гидроксиэтил)1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)-3-(трифторметил)бензамид.
Поток озона (О3) генерируется из озонатора и проходит сквозь раствор промежуточного соединения 242 (8 г, 17,59 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (350 мл) и СН2С12 при -78°С, пока цвет реакционного раствора не станет синим (~45 мин). О3 (г) удалили и раствор продували Ν2 (г) в течение 15 мин. Медленно добавляли ΝΒΗ4 (2 г, 52,77 ммоль, 3,0 экв.) при -78°С, и перемешивали в течение 30 мин. Реакционный раствор нагревали выше 0°С закалкой со льдом и СН2С12. Органический слой отделяли, сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с 9/1 ЕЮАс/гексаны в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 243: (К)-2-хлор-Л-( 1-(1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-5-(2-гидроксиэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)этил)-3-(трифторметил)бензамид) (5,7 г, 12,42 ммоль, выход 71%) в виде пенистого масла.
- 217 028816
МС-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для С18Н15С1Р4\6О2 - 458,80; получено - 459,10 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 243. Альтернативная процедура.
(К)-2-Хлор-\-(1-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-(2-гидроксиэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)-3(трифторметил)бензамид.
Поток О3 генерируется из озонатора и проходит сквозь раствор промежуточного соединения 242 (69,32 г, 152,41 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (500 мл) и ТГФ (750 мл) при -65°С, пока цвет реакционного раствора не станет светло-желтым (~50 мин). О3 (г) удалили и раствор продували \2 (г) в течение 15 мин. Медленно добавляли \аВН4 (4,16 г, 109,94 ммоль, 0,72 экв.) тремя порциями при -60°С и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь медленно гасили 0,5 моль натрийфосфатного буфера с рН 7,5 (200 мл) и давали нагреться до комнатной температуры в течение 60 мин. Неорганические твердые вещества в смеси отфильтровывали и промывали СН2С12 (250 мл). Фильтрат концентрировали до 1/2 объема при комнатной температуре, затем промывали СН2С12 (3x250 мл) и экстрагировали. Объединенные органические слои сушили над \а28О4, фильтровали и концентрировали, чтобы восстановить 80 г сырого масла. Материал очищали с помощью подключенного силикагеля (330 г) с 3/2 ΕΐОΑс/гексаны, после чего увеличивали количество элюента до 9/1 ΕΐОΑс/гексаны. Продукт выделяли и сушили в высоком вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке промежуточного соединения 243: (К)-2-хлор-\-(1(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-(2-гидроксиэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил-3-(трифторметил)бензамид (58,53 г, 127,57 ммоль, выход 83,7%) в виде пенистого масла.
МС-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для С18Н15С1Р4\6О2 - 458,80; получено - 459,10 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 244. (К)-2-(4-(1-(2-Хлор-3-(трифторметил)бензамидо)этил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)этил 4-метилбензолсульфонат.
К раствору промежуточного соединения 243 (10 г, 21,80 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (80 мл) добавляли ТбС1 (5,0 г, 26,16 ммоль, 1,2 экв.), ^МΑΡ (0,27 г, 2,18 ммоль, 0,1 экв.) и триметиламин НС1 (0,42 г, 4,36 ммоль, 0,2 экв.). Медленно по каплям добавляли Εΐ3\ (3,9 мл, 28,33 ммоль, 1,3 экв.). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем гасилась Н2О. Органический слой отделяли, сушили над \а28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 3/2 ΕΐОΑс/гексаны с получением промежуточного соединения 244 (12.90 г, 21,04 ммоль, выход 96%).
Альтернативный синтез указанного в заголовке соединения.
В 1-литровую круглодонную колбу с магнитной мешалкой помещали промежуточное соединение 243 (1 экв., 51,95 г, 113,23 ммоль) в сочетании с ^МΑΡ (0,1 экв., 1,38 г, 11,32 ммоль), триметиламином НС1 (0,2 экв., 2,16 г, 22,65 ммоль) и тозил С1 (1,3 экв., 28,10 г, 147,39 ммоль) в СН2С12 (360 мл) при комнатной температуре. В течение 12 мин к реакционной смеси медленно добавляли по каплям ТЭА (1,4 экв., 22,40 мл, 161,15 ммоль). Небольшое выделение тепла произошло во время добавления ТЭА. После перемешивания в течение 2 ч добавляли еще 0,1 экв. тозил С1 (2,16 г, 11,32 ммоль) и ТЭА (1,58 мл, 11,32 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь гасили Н2О (275 мл) и извлекали органическую фазу. Водный слой промывали СН2С12 (2x75 мл СН2С12) и экстрагировали. Объединенные органические слои сушили над \а28О4, фильтровали и концентрировали, чтобы восстановить 70 г промежуточного соединения 244 в виде темного масла с количественным выходом. Материал был использован в следующем шаге без дополнительной очистки.
МС-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для С25Н21С1Р4\6О4 -612,99; получено - 613,4 [М+Н]+.
Пример 344. (К)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
К раствору промежуточного соединения 244 (12,9 г, 21,04 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (150 мл) добавляли \аН (60 мас.% в минеральном масле, 4,5 г, 112,38 ммоль, 5,3 экв.). Реакционный раствор нагревали до 60°С в течение 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию гасили холодной Н2О и ΕΏΑ^ Органический слой отделяли, сушили над \а28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением примера 344: (К)-(2-хлор-3- 218 028816
(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон (6,70 г, 15.20 ммоль, выход 72%) в виде белого твердого вещества.
МС-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ расчетная масса для С18Н13С1Г4Н6О - 440,79; получено - 440,90 [М+Н]+.
ЧН анализ расчетная масса для С18Н13С1Г4Н6О: 49,04% С, 2,98% Н, Н 19,05; найдено, 48,93% С, 3,25% Н, 19,02 Н.
Хиральный ВЭЖХ анализ: колонка СЫга1 Рак АЭ-Н, 0,4 мл/мин, 80% этанол/20% гексан, основной изомер 12,56 мин, второстепенный изомер 11,28 мин.
Альтернативный синтез примера 344.
В 1-литровой круглодонной колбе с одним горлом магнитной мешалкой, 60% НаН (3,0 экв., 14,0 г. 350,03 моль) суспендировали в ТГФ (350 мл) и нагревали до 60°С. Промежуточное соединение 244 (1 экв., 69,41 г, 113,23 ммоль) также разбавляли в ТГФ (125 мл), затем медленно добавляли в смесь НаН в течение 15 мин. Небольшое выделение газа произошло во время добавления. После завершения реакции в течение 2-3 ч, смесь охлаждали до комнатной температуры, после медленно выливали в холодную смесь лед/вода (400 мл) при интенсивном перемешивании. Смесь затем обрабатывали ЕЮАс (300 мл) и органический слой экстрагировали. Водную фазу промывали этилацетатом (3x100 мл) и также экстрагировали. Органические слои объединили и высушили над На2ЗО4, отфильтровали и сконцентрировали до темного пенистого твердого вещества. Сырой продукт разбавляли и перемешивали в этаноле/МТБЭ (150 мл/50 мл) в течение ночи с образованием осажденных твердых веществ. Твердые вещества отфильтровывали и промывали 9/1 МТБЭ/этанол с восстановлением 21,51 г желтовато-коричневого продукта. Продукт кипятили с обратным холодильником в этаноле (350 мл) до растворения, затем была добавлена горячая Н2О (175 мл). Твердые вещества медленно осаждали после перемешивания в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в высоком вакууме при 90°С в течение ночи, чтобы восстановить 18,2 г продукта. Фильтрат снова перекристаллизовывали, чтобы восстановить еще 1,9 г продукта. Все остальные фильтраты объединяли и очищали с помощью колонки ШСО с использованием силикагеля с 1/1 ЕЮАс/гексаны, после чего увеличивали элюент до 4/1 ЕЮАс/гексаны с получением 7,3 г 78% чистого продукта. Материал суспендировали в МТБЭ (50 мл) в течение 2 ч, затем фильтровали, чтобы восстановить 5,1 г чистого продукта. Твердые вещества нагревали с обратным холодильником в этаноле (80 мл) до полного растворения затем добавляли горячую воду (50 мл). Осажденную смесь перемешивали в течение ночи, затем фильтровали и промывали водой, чтобы восстановить 4,9 г энантиомерно чистого продукта без растворителя. В общей сложности 25 г (К)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанона было выделено с выходом 50%. СЫга1 Рак АЭ-Н колонка (250x4,6 мм), 0,4 мл/мин, 80% гексан/20% этанола. Элюирование энантиомера К в 15,46 мин (для справки - энантиомер З элюируется 12,60 мин).
МС: 441,0 (М+Н).
Пример 345. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро1 Н-имидазо [4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Промежуточное соединение 245. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
В трехгорлой круглодонной колбе, снабженную с механическим перемешиванием, внутренней термопарой и капельной воронкой, 1-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (70 г, 326 ммоль) суспендировали в ТГФ (1,7 л) и затем нагревали до 50°С, чтобы сформировать прозрачный раствор. Прозрачный раствор охлаждали до -78°С с получением твердого осадка. В атмосфере Ν2 добавляли МеМдВг (3,0 моль/л в ТГФ, 109 мл, 326 ммоль) в течение 30 мин, внутренняя температура поддерживалась при менее-70°С. Через 20 мин добавляли раствор промежуточного соединения 12 (87 г, 359 ммоль) в ТГФ (100 мл) в течение 30 мин с внутренней температурой, поддерживаемой при менее -70°С. Остаток МеМдВг (3,0 моль/л в ТГФ, 130 мл, 390 ммоль) затем добавляли в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Холодную баню удаляли и реакционный раствор нагревали до 0°С. На ледяной/водяной бане 2 моль/л водного раствора НС1 медленно добавляли для гашения реакции, а внутренняя температура поддерживалась при <5°С.
- 219 028816
Концентрированный водный раствор ХН4С1 затем добавляли до получения явного разделения фаз. Водный слой экстрагировали этилацетатом дважды (300 мл). Органические слои объединяли, высушивали над Ха2ЗО4 и концентрировали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали с помощью горячего ЕЮАс (250 мл)/МТБЭ (500 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали холодным МТБЭ (500 мл) с получением промежуточного соединения 245 в виде белого твердого вещества (117 г, 82%).
МС-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ наблюдаемое: 437,0.
Альтернативный синтез примера 11. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4метил-6,7-дигидро-1 Н-имидазо [4,5-с] пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Промежуточное соединение 245 (80 г, 183 ммоль) растворяли в смешанном растворителе ТГФ (450 мл), этанол (600 мл), АсОН (80 мл) при 50°С. Раствор выливали в Рд/С (23 г, 10 мас.% по сухой основе, 1:1 с водой). Гидрирование проводили на шейкере Парра при 55°С, 30 Р31 в течение ночи. После того, как реакция была завершена, Рд/С отфильтровывали в атмосфере Ν2, промывали этанолом. Раствор фильтрата концентрировали и заново разделяли между ЕЮАс/насыщенным водным раствором №11СО3. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над №2ЗО4 и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали с горячим ЕЮАс (200 мл)/МТБЭ (400 мл) с получением белого, сыпучего твердого вещества. После перекристаллизации с горячим ЕЮАс (700 мл) был получен чистый пример 11 в виде белого твердого вещества (54,3 г, 124 ммоль, 67%).
МС-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ наблюдаемое: 439,0.
Альтернативное хиральное разделение примера 11. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Хиральное разделение примера 11 (54,3 г) проводили с помощью хиральной очистки СФХ (стационарная фаза: СНГКАЕСЕЬ ОЭ-Н 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 85% СО2, 15% этанол). Было получено 26,7 г энантиомерночистого соединения.
1Н ЯМР (600 МГц, СЭСЬ): δ 8,45-8,29 (м, Н), 7,99-7,86 (м, Н), 7,81-7,70 (м, 1Н), 7,64-7,29 (м, 4Н), 5,87-5,75 (м, 0,7Н), 5,15-5,01 (м, 0,6Н), 4,71-4,58 (м, 0,3Н), 4,57-4,46 (м, 0,4Н), 3,61-3,46 (м, 1Н), 3,44-3,33 (м, 0,3Н), 3,27-3,09 (м, 1,2Н), 3,00-2,72 (м, 1,5Н), 1,67-1,59 (м, 1,7н), 1,51-1,46 (д, 1=6,8 Гц, 0,8Н), 1,441,39 (д, 1=6,9 Гц, 0,5Н).
Альтернативный синтез примера 345. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон.
В трехгорлой круглодонной колбе, снабженную с механическим перемешиванием, внутренней термопарой и капельной воронкой, 1-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (70 г, 326 ммоль) суспендировали в ТГФ (1,7 л) и затем нагревали до 50°С, чтобы сформировать прозрачный раствор. Прозрачный раствор охлаждали до -78°С с получением твердого осадка. В атмосфере Ν2 добавляли МеМдВг (3,0 моль/л в ТГФ, 109 мл, 326 ммоль) в течение 30 мин, внутренняя температура поддерживалась при менее -70°С. Через 20 мин добавляли раствор 2-хлор-3-(трифторметил)бензоила (87 г, 359 ммоль) в ТГФ (100 мл) в течение 30 мин с внутренней температурой, поддерживаемой при менее -70°С. Остаток МеМдВг (3,0 моль/л в ТГФ, 130 мл, 390 ммоль) затем добавляли в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Холодную баню удаляли и реакционный раствор нагревали до 0°С. На ледяной/водяной бане 2 моль/л водного раствора НС1 медленно добавляли для гашения реакции, а внутренняя температура поддерживалась при <5°С. Концентрированный водный раствор МН4С1 затем
- 220 028816
добавляли до получения явного разделения фаз. Водный слой экстрагировали этилацетатом дважды (300 мл). Органические слои объединяли, высушивали над №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали с помощью горячего ЕЮАс (250 мл)/МТБЭ (500 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали холодным МТБЭ (500 мл) с получением белого твердого вещества (117 г, 82%).
МС-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ наблюдаемое: 437,0.
(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон (80 г, 183 ммоль) растворяли в смешанном растворителе ТГФ (450 мл), этанола (600 мл), АсОН (80 мл) при 50°С. Раствор выливали в Рб/С (23 г, 10 мас.% по сухой основе, 1:1 с водой). Гидрирование проводили на шейкере Парра при 55°С, 30 Р81 в течение ночи. После того, как реакция была завершена, Рб/С отфильтровывали в атмосфере Ν2, промывали этанолом. Раствор фильтрата концентрировали и заново разделяли между ЕЮАс/насыщенным водным раствором ΝαΙΙ('Ό3. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над №28О4 и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали с горячим ЕЮАс (200 мл)/МТБЭ (400 мл) с получением белого, сыпучего твердого вещества. После перекристаллизации ЕЮАс горячей (700 мл) был получен чистый (2-хлор-3(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон в виде белого твердого вещества (54,3 г, 124 ммоль, 67%).
МС-ИЭР: (т/ζ): [М+Н]+ наблюдаемое: 439,0.
(К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)( 1 -(5-фторпиридин-2 -ил)-4 -метил-1 Н-имидазо [4,5-с] пиридин5(4Н)-ил)метанон:
Хиральную сепарацию (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)( 1 -(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон (54,3 г) проводили на хиральной СФХ (неподвижная фаза: СН1КАЬСЕЬ ОЭ-Н 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 85% СО2, 15% этанол). Было получено 26,7 г (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанона.
1Н ЯМР (600 МГц, СОС13): δ 8,45-8,29 (м, Н), 7,99-7,86 (м, Н), 7,81-7,70 (м, 1Н), 7,64-7,29 (м, 4Н), 5,87-5,75 (м, 0,7Н), 5,15-5,01 (м, 0,6Н), 4,71-4,58 (м, 0,3Н), 4,57-4,46 (м, 0,4Н), 3,61-3,46 (м, 1Н), 3,44-3,33 (м, 0,3Н), 3,27-3,09 (м, 1,2Н), 3,00-2,72 (м, 1,5Н), 1,67-1,59 (м, 1.7н), 1,51-1,46 (д, 1=6,8 Гц, 0,8Н), 1,441,39 (д, 1=6,9 Гц, 0,5Н).
Элементный анализ: теория: С 54,74, Н 3,45, N 12,77; наблюдаемый: С 54,58, Н 3,58, Ν, 12,70.
Примеры 346 и 347 были получены путем разделения энантиомеров примера 154 с использованием СФХ (СЫга1се1 ОЭ-Н 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза 80% СО2, 20% смесь этанола/изопропилового спирта 50/50 об./об. (+ 0,3% хРШН2)).
Пример 346. (К*)-(6-Метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)(2-метил-3-(трифторметил)фенил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н17С13НзО - 390,1, получено т/ζ - 391,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 11,36-11,01 (с, 0,6Н), 10,55-10,26 (с, 0,4Н), 7,75-7,61 (м, 2Н), 7,46-7,24
(м, 2Н), 6,87-6,80 (м, 1Н), 5,93-5,69 (м, 1Н), 4,61-4,26 (м, 1.7Н), 4,19-4,07 (м, 0,3Н), 3,58-2,91 (м, 2Н), 2,572,18 (м, 3Н), 1,45-1,15 (м, 3Н).
Пример 347. (8*)-(6-Метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)(2-метил-3-(трифторметил)фенил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н17С13^О - 390,1, получено т/ζ - 391,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВОД: δ 11,36-11,01 (с, 0,6Н), 10,55-10,26 (с, 0,4Н), 7,75-7,61 (м, 2Н), 7,46-7,24
(м, 2Н), 6,87-6,80 (м, 1Н), 5,93-5,69 (м, 1Н), 4,61-4,26 (м, 1,7Н), 4,19-4,07 (м, 0,3Н), 3,58-2,91 (м, 2Н), 2,572,18 (м, 3Н), 1,45-1,15 (м, 3Н).
- 221 028816
Примеры 348 и 349 были получены путем разделения энантиомеров примера 189 с использованием СФХ (СШКАЕРАК АБ-Н 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза 80% СО2, 20% смесь этанола/изопропилового спирта 50/50 об./об. (+ 0,3% ΠΗΝΙΑ)).
Пример 348. (К*)-(2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14С14^О - 394,1, получено т/ζ - 395,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 10,70-10,39 (с, 0,6Н), 10,29-9,98 (с, 0,4Н), 7,78-7,31 (м, 4Н), 6,90-6,80
(м, 1Н), 5,93-5,58 (м, 1Н), 4,73-4,16 (м, 2Н), 3,49-2,96 (м, 2Н), 1,44-1,10 (м, 3Н).
Пример 349. (8*)-(2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14С14Н5О - 394,1, получено т/ζ - 395,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 10,70-10,39 (с, 0,6Н), 10,29-9,98 (с, 0,4Н), 7,78-7,31 (м, 4Н), 6,90-6,80
(м, 1Н), 5,93-5,58 (м, 1Н), 4,73-4,16 (м, 2Н), 3,49-2,96 (м, 2Н), 1,44-1,10 (м, 3Н).
Примеры 350 и 351 были получены путем разделения энантиомеров примера 210 с использованием
СФХ (СШКАЕРАК АБ-Н 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза 80% СО2, 20% смесь этанола/изопропилового спирта 50/50 об./об. (+ 0,3% ΠΗΝΙΑ)).
Пример 350. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14С1Р3Н5О - 410,1; получено т/ζ - 411,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 10,99-10,68 (с, 0,6Н), 10,39-10,11 (с, 0,4Н), 7,83-7,39 (м, 4Н), 6,88-6,80
(м, 1Н), 5,94-5,65 (м, 1Н), 4,69-4,30 (м, 1.7Н), 4,15-4,03 (м, 0,3Н), 3,54-2,94 (м, 2Н), 1,44-1,15 (м, 3Н).
Пример 351. (8*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н14С1Р^6О - 410,1; получено т/ζ - 411,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 10,99-10,68 (с, 0,6Н), 10,39-10,11 (с, 0,4Н), 7,83-7,39 (м, 4Н), 6,88-6,80
(м, 1Н), 5,94-5,65 (м, 1Н), 4,69-4,30 (м, 1.7Н), 4,15-4,03 (м, 0,3Н), 3,54-2,94 (м, 2Н), 1,44-1,15 (м, 3Н).
Промежуточное соединение Р. Фенил-1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат.
- 222 028816
Шаг А. Фенил-1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)карбоксилат.
В атмосфере азота добавляли 3,0М МеМдВг в ЕьО (2,04 мл, 6,11 ммоль) к смеси 1-(5-фтор-4метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (700 мг, 3,05 ммоль) в ТГФ при -78°С. Через 5 мин фенилхлорформиат (0,58 мл, 4,58 ммоль) медленно добавляли к реакционной смеси при -78°С,. Реакционную смесь смешивали при -78°С в течение еще 10 мин и затем давали медленно нагреться до комнатной температуры Через 1 ч реакционную смесь гасили насыщенным МН4С1 (водный раствор) (30 мл). Добавляли воду (15 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2 с элюированием смесью ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для СН1 Ιι61;Ν5ί): - 365,13; получено т/ζ - 366,10 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,26 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,51-7,37 (м, 2Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,23-7,15 (м, 3Н), 6,75-6,61 (м, 1Н), 6,08-5,87 (м, 1Н), 2,48-2,41 (м, 3Н), 1,68-1,37 (м, 3Н).
Промежуточное соединение С. трет-Бутил-1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат.
Шаг В. трет-Бутил-1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-карбоновой кислоты.
В атмосфере азота добавляли суспензию КО1Ви (332 мг, 2,96 ммоль) в ТГФ (3 мл) к смеси, состоящей из фенил 1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)карбоксилата (900 мг, 2,46 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли воду (30 мл) к реакционной смеси. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x45 мл). Объединенные органические слои промывали 0,5н. ЫаОН (1x150 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.
МС (ИЭР): расчетная масса для СпН20РЫ5О2 - 345,16; получено т/ζ - 346,00 [М+Н]+.
Промежуточное соединение δ. 1-(5-Фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин.
Шаг В. 1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин. Смесь 1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина (250 мг, 0,72 ммоль) и оксида платины (IV) (65,7 мг, 0,29 ммоль) в метаноле (9 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм, баллон). Через 16 ч наблюдалось полное превращение и реакционную смесь фильтровали через фильтр Асгой1зс зегу^е. Сырой продукт затем растворяли в ДХМ (20 мл). Реакционную смесь продували азотом и добавляли ТРА (2,31 мл, 30,2 ммоль) к реакционной смеси при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором ЫаНСО3 (водный) (40 мл). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои объединяли, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.
МС (ИЭР): расчетная масса для С12Н14РЫ5 - 247,12; получено т/ζ - 248,00 [М+Н]+.
Пример 352. (2-Хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
- 223 028816
НАТИ (126,9 мг, 0,33 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения С (75 мг, 0,30 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (68,1 мг, 0,30) и основания Хюнига (0,11 мл, 0,61 ммоль) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре. После завершения добавляли насыщенный раствор NаΉСОз (водный) (15 мл) и ДХМ (15 мл). Смесь экстрагировали с ДХМ (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Указанный в заголовке продукт очищали путем хроматографии на системе Ргер АдЛеп! с колонкой ХВЛЛде С18 ОВЭ 50x100 мм с элюированием от 5 до 99% (0,05% МН4ОН в Н2О)/АСN в течение 17 мин.
МС (ИЭР): расчетная масса для СгокСГРдЮо - 453,10; получено т/ζ - 453,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,28-8,14 (м, 1Н), 8,07-7,99 (м, 1Н), 7,69-7,37 (м, 3Н), 6,10-6,00 (м, 0,6Н), 5,16-5,04 (м, 0,4Н), 4,93-4,70 (м, 0,4Н), 3,65-2,95 (м, 3,6Н), 2,43 (с, 3Н), 1,77-1,43 (м, 3Н).
Пример 353. (К*)-(2-Хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 352, выполненной с использованием СНГКАЬРАК ΛΌ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 80% СО2, 20% МеОНЛРгОН 50/50 об./об. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СНТКАРРАК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% МеОНЛРгОН 50/50 об./об., содержащий 0,3% 1РгМН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,59 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С^^СШ^О - 453,10; получено т/ζ - 453,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,28-8,14 (м, 1Н), 8,07-7,99 (м, 1Н), 7,69-7,37 (м, 3Н), 6,10-6,00 (м, 0,6Н), 5,16-5,04 (м, 0,4Н), 4,93-4,70 (м, 0,4Н), 3,65-2,95 (м, 3,6Н), 2,43 (с, 3Н), 1,77-1,43 (м, 3Н).
Пример 354. (8*)-(2-Хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 352, выполненной с использованием СНШАРРАК АО-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 80% СО2, 20% МеОНЛРгОН 50/50 об./об. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СНТКАРРАК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% МеОНЛРгОН 50/50 об./об., содержащий 0,3% 1РгМН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,35 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С^^СШ^О - 453,10; получено т/ζ - 453,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,28-8,14 (м, 1Н), 8,07-7,99 (м, 1Н), 7,69-7,37 (м, 3Н), 6,10-6,00 (м, 0,6Н), 5,16-5,04 (м, 0,4Н), 4,93-4,70 (м, 0,4Н), 3,65-2,95 (м, 3,6Н), 2,43 (с, 3Н), 1,77-1,43 (м, 3Н).
Пример 355. (К*)-(3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 352 с использованием 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 2-хлор-5(трифторметил)бензойной кислоты и 1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин вместо 1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина на шаге А, и использованием оксида платины (IV) вместо РЛ/С 10% (0,05 экв.) в шаге С.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16Р4Ы6О - 420,13; получено т/ζ - 420,90 [М+Н]+.
- 224 028816
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,66-8,56 (м, 1Н), 8,38-8,26 (м, 1Н), 8,03-7,91 (м, 1Н), 7,64-7,45 (м, 1Н),
7,21-7,11 (м, 1Н), 6,01 (д, 1=6,7 Гц, 0,6Н), 5,09-5,00 (м, 0,4Н), 4,80 (д, 1=6,7 Гц, 0,4Н), 3,66-3,08 (м, 3,6Н),
2,48 (с, 3Н), 1,73-1,54 (м, 3Н).
Пример 356. (К*)-(3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очнсткн СФХ примера 355, выполненной с использованием СНГКАЕСЕЕ ΟΌ-Η (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей нз 70% СΟ2, 30% ίΡτΟΗ. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЕСЕЕ ΟΌ-Η (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% ТО2, 30% ίΡτΟΗ, содержащего 0,3% ίΡτΝΗ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,87 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для ^9Η16Ρ4Ν6Ο - 420,13; получено т/ζ - 420,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,66-8,56 (м, 1Н), 8,38-8,26 (м, 1Н), 8,03-7,91 (м, 1Н), 7,64-7,45 (м, 1Н),
7,21-7,11 (м, 1Н), 6,01 (д, 1=6,7 Гц, 0,6Н), 5,09-5,00 (м, 0,4Н), 4,80 (д, 1=6,7 Гц, 0,4Н), 3,66-3,08 (м, 3,6Н),
2,48 (с, 3Н), 1,73-1,54 (м, 3Н).
Пример 357. (§*)-(3-Фтор-2-(трнфторметнл)пнрнднн-4-нл)(4-метнл-1-(4-метнлпнрнднн-2-нл)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пнридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очнсткн СФХ примера 355, выполненной с использованием СШКАЕСЕЕ ΟΌ-Η (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей нз 70% СΟ2, 30% ίΡτΟΗ. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЕСЕЕ ΟΌ-Η (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% ТО2, 30% ίΡτΟΗ, содержащего 0,3% ίΡτΝΗ2, в течение 7 мнн (99,53% одного энантиомера, время удержания 3,97 мнн).
МС (ИЭР): расчетная масса для СЖ^Р^ЫЮ - 420,13; получено т/ζ - 420,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,66-8,56 (м, 1Н), 8,38-8,26 (м, 1Н), 8,03-7,91 (м, 1Н), 7,64-7,45 (м, 1Н),
7,21-7,11 (м, 1Н), 6,01 (д, 1=6,7 Гц, 0,6Н), 5,09-5,00 (м, 0,4Н), 4,80 (д, 1=6,7 Гц, 0,4Н), 3,66-3,08 (м, 3,6Н),
2,48 (с, 3Н), 1,73-1,54 (м, 3Н).
Пример 358. (К*)-(3-Хлор-2-(трнфторметнл)пнрнднн-4-нл)(4-метнл-1-(4-метнлпнрнднн-2-нл)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пнридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 355, с использованием 3-хлор-2-(трнфторметнл)бензойной кислоты вместо 3-фтор-2-(трифторметил)бензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для ^9Η16ΟΡ3Ν6Ο - 436,10; получено т/ζ - 436,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,79-8,58 (м, 1Н), 8,40-8,24 (м, 1Н), 8,04-7,92 (м, 1Н), 7,55-7,12 (м, 2Н), 6,10-5,99 (м, 0,6Н), 5,14-5,04 (м, 0,4Н), 4,85-4,63 (м, 0,4Н), 3,62-2,99 (м, 3,6Н), 2,55-2,45 (с, 3Н), 1,77-1,48 (м, 3Н).
- 225 028816
Пример 359. (К*)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1 -(4-метилпиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 358, выполненной с использованием СШКАИСЕЕ ОИ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% 1РгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАИСЕЕ ОИ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% 1РгОН, содержащего 0,3% ЕРгХЩ, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,60 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16С1Р3И6О - 436,10; получено т/ζ - 436,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,75-8,59 (м, 1Н), 8,39-8,26 (м, 1Н), 8,02-7,94 (м, 1Н), 7,54-7,12 (м, 2Н), 6,09-5,99 (м, 0,6Н), 5,14-5,04 (м, 0,4Н), 4,84-4,64 (м, 0,4Н), 3,62-3,00 (м, 3,6Н), 2,49 (с, 3Н), 1,79-1,48 (м, 3Н).
Пример 360. (3*)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 358, выполненной с использованием СШКАИСЕЕ ОИ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% 1РгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАИСЕЕ ОИ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% 1РгОН, содержащего 0,3% /РгХЩ, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,57 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16С1Р3И6О - 436,10; получено т/ζ - 436,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,75-8,59 (м, 1Н), 8,39-8,26 (м, 1Н), 8,02-7,94 (м, 1Н), 7,54-7,12 (м, 2Н), 6,09-5,99 (м, 0,6Н), 5,14-5,04 (м, 0,4Н), 4,84-4,64 (м, 0,4Н), 3,62-3,00 (м, 3,6Н), 2,49 (с, 3Н), 1,79-1,48 (м, 3Н).
Пример 361. (3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 352, с использованием 3-хлор-5-(трифторметил)бензойной кислоты вместо 2-хлор-5(трифторметил)бензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1Р4Х5О - 453,10; получено т/ζ - 453,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8,27-8,18 (м, 1Н), 8,09-7,97 (м, 1Н), 7,73-7,70 (м, 1Н), 7,64-7,56 (м, 2Н), 6,06-5,82 (м, 0,5Н), 5,19-4,76 (м, 0,8Н), 3,98-3,68 (м, 0,5Н), 3,62-3,02 (м, 3,2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,79-1,48 (м, 3Н).
Пример 362. (К*)-(3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
- 226 028816
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 3 61, выполненной с использованием СНГКАЬРАК ΛΌ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 80% СО2, 20% МеОНЛРгОН 50/50 об./об. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СΗIКΛ^РΛК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% МеОНЛРгОН 50/50 об./об., содержащий 0,3% 1Р1ХН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,13 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1Р4ЩО - 453,10; получено т/ζ - 453,90 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,27-8,18 (м, 1Н), 8,09-7,97 (м, 1Н), 7,73-7,70 (м, 1Н), 7,64-7,56 (м, 2Н), 6,06-5,82 (м, 0,5Н), 5,19-4,76 (м, 0,8Н), 3,98-3,68 (м, 0,5Н), 3,62-3,02 (м, 3,2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,79-1,48 (м, 3Н).
Пример 363. (8*)-(3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 361, выполненной с использованием СНГРАИРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 80% СО2, 20% МеОНЛРгОН 50/50 об./об. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СΗIКΛ^РΛК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% МеОНЛРгОН 50/50 об./об., содержащий 0,3% 1Р1ХН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,05 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1РГ5О - 453,10; получено т/ζ - 453,90 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,27-8,18 (м, 1Н), 8,09-7,97 (м, 1Н), 7,73-7,70 (м, 1Н), 7,64-7,56 (м, 2Н), 6,06-5,82 (м, 0,5Н), 5,19-4,76 (м, 0,8Н), 3,98-3,68 (м, 0,5Н), 3,62-3,02 (м, 3,2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,79-1,48 (м, 3Н).
Пример 364. (4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 352, с использованием 4-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты вместо 2-хлор-5-(трифторметил)бензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1Р4ЩО - 453,10; получено т/ζ - 453,90 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8,22 (с, 1Н), 8,11-7,96 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,62-7,53 (м, 2Н), 6,07-5,80 (м, 0,4Н), 5,21-4,73 (с, 0,8Н), 4,07-3,66 (м, 0,4Н), 3,59-2,96 (м, 3,4Н), 2,49-2,35 (м, 3Н), 1,69-1,61 (м, 3Н).
Пример 365. (К*)-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4-метил6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 364, выполненной с использованием СНГРАИРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 80% СО2, 20% МеОНЛРгОН 50/50 об./об. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СΗIКΛ^РΛК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 75% СО2, 25% МеОНЛРгОН
- 227 028816
50/50 об./об., содержащий 0,3% ίΡΓΝΉ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,85 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1Р4ЩО - 453,10; получено т/ζ - 453,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,22 (с, 1Н), 8,11-7,96 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,62-7,53 (м, 2Н),
6,07-5,80 (м, 0,4Н), 5,21-4,73 (с, 0,8Н), 4,07-3,66 (м, 0,4Н), 3,59-2,96 (м, 3,4Н), 2,49-2,35 (м, 3Н), 1,69-1,61 (м, 3Н).
Пример 366. (3*)-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4-метил6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 364, выполненной с использованием СН1КАЬРАК АО-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 80% СО2, 20% МеОН/1РгОН 50/50 об./об. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЬРАК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 75% СО2, 25% МеОН/1РгОН 50/50 об./об., содержащий 0,3% 1Р^Н2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,63 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1Р4ЩО - 453,10; получено т/ζ - 453,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,22 (с, 1Н), 8,11-7,96 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,62-7,53 (м, 2Н), 6,07-5,80 (м, 0,4Н), 5,21-4,73 (с, 0,8Н), 4,07-3,66 (м, 0,4Н), 3,59-2,96 (м, 3,4Н), 2,49-2,35 (м, 3Н), 1,69-1,61 (м, 3Н).
Пример 367. (3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 352, с использованием 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 2-хлор-5-(трифторметил)бензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для СЩ^Рз^О - 438,12; получено т/ζ - 438,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,66-8,56 (м, 1Н), 8,28-8,15 (м, 1Н), 8,08-7,97 (м, 1Н), 7,66-7,46 (м, 1Н), 6,01 (д, 1=6,6 Гц, 0,6Н), 5,08-5,00 (м, 0,4Н), 4,80 (д, 1=6,6 Гц, 0,4Н), 3,71-3,03 (м, 3,6Н), 2,52-2,38 (м, 3Н),
1,78-1,56 (м, 3Н).
Пример 368. (К*)-(3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 367, выполненной с использованием СШКАЬСЕЬ ОО-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% !РгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЬСЕЬ ОО-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% 1РгОН, содержащего 0,3% 1Р^Н2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,78 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для СЩ^Рз^О - 438,12; получено т/ζ - 439,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,66-8,56 (м, 1Н), 8,28-8,15 (м, 1Н), 8,08-7,97 (м, 1Н), 7,66-7,46 (м, 1Н), 6,01 (д, 1=6,6 Гц, 0,6Н), 5,08-5,00 (м, 0,4Н), 4,80 (д, 1=6,6 Гц, 0,4Н), 3,71-3,03 (м, 3,6Н), 2,52-2,38 (м, 3Н),
1,78-1,56 (м, 3Н).
- 228 028816
Пример 369. (§*)-(3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 367, выполненной с использованием СШКАЬСЕЬ ОБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% 1РгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЬСЕЬ ОБ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% 1РгОН, содержащего 0,3% 1Рг\Н2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 5,52 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15Р5\6О - 438,12; получено т/ζ - 439,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,66-8,56 (м, 1Н), 8,28-8,15 (м, 1Н), 8,08-7,97 (м, 1Н), 7,66-7,46 (м, 1Н), 6,01 (д, 1=6,6 Гц, 0,6Н), 5,08-5,00 (м, 0,4Н), 4,80 (д, 1=6,6 Гц, 0,4Н), 3,71-3,03 (м, 3,6Н), 2,52-2,38 (м, 3Н),
1,78-1,56 (м, 3Н).
Пример 370. (3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 352, с использованием 3-хлор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 2-хлор-5-(трифторметил)бензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С1Р4\6О - 454,09; получено т/ζ - 454,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,73-8,59 (м, 1Н), 8,26-8,15 (м, 1Н), 8,07-7,99 (м, 1Н), 7,52-7,26 (м, 1Н), 6,08-5,98 (м, 0,6Н), 5,12-5,04 (м, 0,4Н), 4,83-4,63 (м, 0,4Н), 3,60-2,97 (м, 3,6Н), 2,49-2,40 (м, 3Н), 1,76-1,48 (м, 3Н).
Пример 371. (К*)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 370, выполненной с использованием СШКАЬСЕЬ ОБ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% 1РгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЬСЕЬ ОБ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% 1РгОН, содержащего 0,3% 1Рг\Н2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,38 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С1Р4\6О - 454,09; получено т/ζ - 454,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,73-8,59 (м, 1Н), 8,26-8,15 (м, 1Н), 8,07-7,99 (м, 1Н), 7,52-7,26 (м, 1Н), 6,08-5,98 (м, 0,6Н), 5,12-5,04 (м, 0,4Н), 4,83-4,63 (м, 0,4Н), 3,60-2,97 (м, 3,6Н), 2,49-2,40 (м, 3Н), 1,76-1,48 (м, 3Н).
- 229 028816
Пример 372. (8*)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 370, выполненной с использованием СШКАЬСЕЬ ОИ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% 1РгОН. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЬСЕЬ ОИ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% 1РгОН, содержащего 0,3% ίΡΓΝΉ2, в течение 7 мин (99,1% одного энантиомера, время удержания 5,24 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н15С1Р4Н5О - 454,09; получено т/ζ - 454,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,73-8,59 (м, 1Н), 8,26-8,15 (м, 1Н), 8,07-7,99 (м, 1Н), 7,52-7,26 (м, 1Н), 6,08-5,98 (м, 0,6Н), 5,12-5,04 (м, 0,4Н), 4,83-4,63 (м, 0,4Н), 3,60-2,97 (м, 3,6Н), 2,49-2,40 (м, 3Н), 1,76-1,48 (м, 3Н).
Пример 373. (2-Фтор-3-(трифторметиокси)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 355, с использованием 2-фтор-3-(трифторметокси)бензойной кислоты вместо 3 -фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17Р4ЩО2 - 435,13; получено т/ζ - 435,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,41-8,20 (м, 1Н), 8,05-7,89 (м, 1Н), 7,49-7,05 (м, 4Н), 6,10-5,94 (м, 0,6Н), 5,10-5,01 (м, 0,4Н), 4,95-4,86 (м, 0,4Н), 3,79-2,94 (м, 3,6Н), 2,48 (с, 3Н), 1,77-1,44 (м, 3Н).
Пример 374. (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 352, с использованием 2-фтор-3-(трифторметокси)бензойной кислоты вместо 2-хлор-5-(трифторметил)бензойной кислоты.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16Р5ЩО2 - 453,12; получено т/ζ - 453,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,29-8,14 (м, 1Н), 8,09-7,97 (м, 1Н), 7,47-7,20 (м, 3Н), 6,09-5,95 (м, 0,6Н), 5,08-5,01 (м, 0,4Н), 4,93-4,86 (м, 0,4Н), 3,76-3,67 (м, 0,6Н), 3,54-2,99 (м, 3Н), 2,48-2,40 (м, 3Н), 1,721,50 (м, 3Н).
Пример 375. (8*)-(4-Метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)(3-(трифторметокси)фенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159, с использованием 1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина вместо 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и 3-(трифторметокси)бензойной кислоты на шаге А вместо промежуточного соединения 12. Указанное в заголовке соединение очищали хрома- 230 028816
тографией на 8ίΘ2 с элюированием смесью ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н18Р3К5О2 - 417,14; получено т/ζ - 417,95 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,41-8,22 (м, 1Н), 8,06-7,87 (м, 1Н), 7,55-7,07 (м, 5Н), 6,08-5,81 (м,
0,5Н), 5,19-4,74 (м, 0,8Н), 4,04-3,71 (м, 0,4Н), 3,57-2,97 (м, 3,3Н), 2,59-2,26 (с, 3Н), 1,82-1,40 (с, 3Н).
Пример 376. (К*)-(4-Метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)(3-(трифторметокси)фенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 375, выполненной с использованием СНГКАРРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 80% СО2, 20% МеОН/!РЮН 50/50 об./об. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЬРАК АО (5 мкм, 250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% МеОНЛРЮН 50/50 об./об., содержащий 0,3% 1РгКН2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,48 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н18Р3К5О2 - 417,14; получено т/ζ - 417,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,41-8,22 (м, 1Н), 8,06-7,87 (м, 1Н), 7,55-7,07 (м, 5Н), 6,08-5,81 (м, 0,5Н), 5,19-4,74 (м, 0,8Н), 4,04-3,71 (м, 0,4Н), 3,57-2,97 (м, 3,3Н), 2,59-2,26 (с, 3Н), 1,82-1,40 (с, 3Н).
Пример 377. (8*)-(4-Метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)(3-(трифторметокси)фенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 375, выполненной с использованием СНГКАРРАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 80% СО2, 20% МеОН/!РЮН 50/50 об./об. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЬРАК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% МеОН/!РЮН 50/50 об./об. в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 4,08 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н18Р3К5О2 - 417,14; получено т/ζ - 417,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,41-8,22 (м, 1Н), 8,06-7,87 (м, 1Н), 7,55-7,07 (м, 5Н), 6,08-5,81 (м, 0,5Н), 5,19-4,74 (м, 0,8Н), 4,04-3,71 (м, 0,4Н), 3,57-2,97 (м, 3,3Н), 2,59-2,26 (с, 3Н), 1,82-1,40 (с, 3Н).
Пример 378. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159 с использованием 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина вместо 1-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина на шаге А. Указанное в заголовке соединение очищали хроматографией на 8Ю2 с элюированием ЕЮАс/гексаны с последующей хроматографией на системе Ргер АдПеШ с колонкой ХВп'де С18 ОВЭ 50x100 мм с элюированием от 5 до 99% (0,05% КН4ОН в Н2О)/АСК более 17 мин с получением указанного в заголовке соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н14С1Р6К5О - 489,08; получено т/ζ - 489,80 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,46-8,37 (м, 1Н), 8,17-8,09 (м, 1Н), 7,83-7,68 (м, 2Н), 7,59-7,28 (м, 2Н),
6,14-6,01 (м, 0,6Н), 5,19-5,10 (м, 0,3Н), 4,91-4,72 (м, 0,4Н), 3,71-2,98 (м, 3,7Н), 1,74-1,47 (м, 3Н).
- 231 028816
Пример 379. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 378, выполненной с использованием АНЕЬК О1 (8,8) (5 мкм, 250x21,1 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 60% СО2, 40% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием АНЕРК О1 (8,8) (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% этанол, содержащий 0,3% ϊΡγΝΉ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,39 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н14С1Р6^О - 489,08; получено т/ζ - 489,80 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,46-8,37 (м, 1Н), 8,17-8,09 (м, 1Н), 7,83-7,68 (м, 2Н), 7,59-7,28 (м, 2Н),
6,14-6,01 (м, 0,6Н), 5,19-5,10 (м, 0,3Н), 4,91-4,72 (м, 0,4Н), 3,71-2,98 (м, 3,7Н), 1,74-1,47 (м, 3Н).
Пример 380. (8*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 378, выполненной с использованием АНЕЬК О1 (8,8) (5 мкм, 250x21,1 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 60% СО2, 40% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием АНЕЬК О1 (8,8) (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% этанол, содержащий 0,3% ϊΡγΝΉ2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 5,51 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н14С1Р6^О - 489,08; получено т/ζ - 489,80 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,46-8,37 (м, 1Н), 8,17-8,09 (м, 1Н), 7,83-7,68 (м, 2Н), 7,59-7,28 (м, 2Н),
6,14-6,01 (м, 0,6Н), 5,19-5,10 (м, 0,3Н), 4,91-4,72 (м, 0,4Н), 3,71-2,98 (м, 3,7Н), 1,74-1,47 (м, 3Н).
Пример 381. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159 с использованием 1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина в шаге А вместо 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина. Указанное в заголовке соединение очищали хроматографией 8Ю2 с элюированием смесью этилацетат/гексаны.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н16С1Р4^О - 453,10; получено т/ζ - 454,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,27-8,13 (м, 1Н), 8,07-7,98 (м, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,58-7,28 (м, 2Н),
6,10-6,01 (м, 0,6Н), 5,15-5,07 (м, 0,4Н), 4,89-4,70 (м, 0,4Н), 3,64-2,94 (м, 3,6Н), 2,47-2,37 (м, 3Н), 1,72-1,42 (м, 3Н).
- 232 028816
Пример 382. (К*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4-метил6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 381, выполненной с использованием ^НЕЬК О1 (δ,δ) (5 мкм, 250x21,1 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 65% СО2, 35% метанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием ^НЕЬК О1 (δ,δ) (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 50% СО2, 50% метанол в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,84 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С^Н^СШ^О - 453,10; получено т/ζ - 453,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,27-8,13 (м, 1Н), 8,07-7,98 (м, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,58-7,28 (м, 2Н),
6,10-6,01 (м, 0,6Н), 5,15-5,07 (м, 0,4Н), 4,89-4,70 (м, 0,4Н), 3,64-2,94 (м, 3,6Н), 2,47-2,37 (м, 3Н), 1,72-1,42 (м, 3Н).
Пример 383. ^*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4-метил6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 381, выполненной с использованием ^НЕЬК О1 (δ,δ) (5 мкм, 250x21,1 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 65% СО2, 35% метанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием ^НЕЬК О1 (δ,δ) (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 50% СО2, 50% метанол в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,85 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С^Н^СШ^О - 453,10; получено т/ζ - 453,90 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,27-8,13 (м, 1Н), 8,07-7,98 (м, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,58-7,28 (м, 2Н),
6,10-6,01 (м, 0,6Н), 5,15-5,07 (м, 0,4Н), 4,89-4,70 (м, 0,4Н), 3,64-2,94 (м, 3,6Н), 2,47-2,37 (м, 3Н), 1,72-1,42 (м, 3Н).
Промежуточное соединение Т. (1-(1-Бензил-1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)(2,3-дихлорфенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 159 с использованием 1-(1-бензил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина вместо 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин и промежуточного соединения 14 вместо промежуточного соединения 12 на шаге А.
МС (ИЭР): расчетная масса для С^Н^СЦ^О - 464,09; получено т/ζ - 465,10 [М+Н]+.
Пример 384. (1-(1Н-Имидазол-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)(2,3-дихлорфенил)метанон.
- 233 028816
Смесь промежуточного соединения Т (80 мг, 0,17 ммоль) и Рй(ОН)2/С 20% (18,0 мг, 0,03 ммоль) в метаноле оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон, 1 атм) После завершения реакционную смесь фильтровали через фильтр АсгоФкс кегупде. Фильтрат концентрировали в вакууме и указанное в заголовке соединение очищали хроматографией на ЗЮ2 с элюированием смесью этилацетат/гексаны с последующей хроматографией на системе Ргер АдИеп! с ХВгПде С18 ΘΒΌ, колонка 50x100 мм, элюировали смесью от 5 до 99% (0,05% НН4ОН в Н2О)/АСН в течение 17 мин с получением указанное в заголовке соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для С16Н14С12Н6О - 376,06; получено т/ζ - 377,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 10,15-9,91 (м, 1Н), 7,57-7,49 (м, 1Н), 7,38-6,98 (м, 4Н), 6,10-5,98 (м, 0,6Н), 5,18-5,11 (м, 0,4Н), 4,95-4,72 (м, 0,4Н), 3,71-2,91 (м, 3,6Н), 1,70-1,43 (м, 3Н).
Пример 385. (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159 с использованием 1-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина вместо 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин и промежуточного соединения 13 вместо промежуточного соединения 12 на шаге А. Указанное в заголовке соединение очищали хроматографией на ЗЮ2 с элюированием этилацетатом/гексанами.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17Р4Н5О - 419,14; получено т/ζ - 420,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,97-7,88 (м, 1Н), 7,83-7,76 (м, 1Н), 7,75-7,68 (м, 1Н), 7,68-7,48 (м, 1Н),
7,41-7,29 (м, 1Н), 7,22-7,12 (м, 1Н), 6,10-5,97 (м, 0,6Н), 5,11-5,01 (м, 1=13,2, 5,3 Гц, 0,4Н), 4,95-4,85 (м, 0,4Н), 3,77-3,68 (м, 0,6Н), 3,61-2,95 (м, 3Н), 2,63-2,49 (м, 3Н), 1,76-1,48 (м, 3Н).
Пример 386. (К*)-(2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 385, выполненной с использованием СНГКАЬАК ΛΌ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СΗIКΛ^ΛК АЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% этанол в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,74 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17Р4Н5О - 419,14; получено т/ζ - 420,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,97-7,88 (м, 1Н), 7,83-7,76 (м, 1Н), 7,75-7,68 (м, 1Н), 7,68-7,48 (м, 1Н),
7,41-7,29 (м, 1Н), 7,22-7,12 (м, 1Н), 6,10-5,97 (м, 0,6Н), 5,11-5,01 (м, 1=13,2, 5,3 Гц, 0,4Н), 4,95-4,85 (м, 0,4Н), 3,77-3,68 (м, 0,6Н), 3,61-2,95 (м, 3Н), 2,63-2,49 (м, 3Н), 1,76-1,48 (м, 3Н).
Пример 387. (З*)-(2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 385, выполненной с использованием СНГКАЬАК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СНГО-АРАК АЭ-Н (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 80% СО2, 20% этанол в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,63 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н17Р4Н5О - 419,14; получено т/ζ - 420,10 [М+Н]+.
- 234 028816
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,97-7,88 (м, 1Н), 7,83-7,76 (м, 1Н), 7,75-7,68 (м, 1Н), 7,68-7,48 (м, 1Н),
7,41-7,29 (м, 1Н), 7,22-7,12 (м, 1Н), 6,10-5,97 (м, 0,6Н), 5,11-5,01 (м, 1=13,2, 5,3 Гц, 0,4Н), 4,95-4,85 (м, 0,4Н), 3,77-3,68 (м, 0,6Н), 3,61-2,95 (м, 3Н), 2,63-2,49 (м, 3Н), 1,76-1,48 (м, 3Н).
Пример 388. (3-Хлор-2-метилфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 159, с использованием 1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина вместо 1-(3,5диметилпиридин-2-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и 3-хлор-2-метилбензоила вместо промежуточного соединения 12 на шаге А. Указанное в заголовке соединение очищали хроматографией на 8Ю2 элюируя ΕΐОΑс/гексанами.
МС (ИЭР): расчетная масса для С20Н20С1\5О - 381,14; получено т/ζ - 382,20 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,40-8,20 (м, 1Н), 8,01-7,87 (м, 1Н), 7,48-7,33 (м, 1Н), 7,30-6,85 (м, 3Н),
6,14-5,99 (м, 0,5Н), 5,17-4,96 (м, 0,5Н), 4,77 (д, 1=6,7 Гц, 0,3Н), 3,74-2,94 (м, 3,7Н), 2,55-2,06 (м, 6Н), 1,771,56 (м, 3Н).
Пример 389. (К*)-(2,3 -Дихлорфенил) (4-метил-1-(6 -метилпиридин-2 -ил)-6,7 -дигидро -1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 233, выполненной с использованием СНIΚΑ^ΑК ΑΌ (5 мкм, 250x30 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 50% СО2, 50% метанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием ^ΙΚΑΣΑΚ ΑΌ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% ΕΏ^ содержащего 0,3% 1Рг\Н2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,50 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н17Р2\5О - 401,08; получено т/ζ - 402,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,96-7,87 (м, 1Н), 7,82-7,73 (м, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,35-6,99 (м, 3Н),
6,10-5,98 (м, 0,6Н), 5,14-5,03 (м, 0,4Н), 4,98-4,73 (м, 0,4Н), 3,70-2,95 (м, 3,6Н), 2,62-2,46 (м, 3Н), 1,74-1,43 (м, 3Н).
Пример 390. (8*)-(2,3 - Дихлорфенил) (4-метил-1-(6 -метилпиридин-2 -ил)-6,7 -дигидро -1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 233, выполненной с использованием СНIΚΑ^ΑК ΑΌ (5 мкм, 250x30 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 50% СО2, 50% метанола.
Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СНIΚΑ^ΑК ΑΌ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% ΕΏ^ содержащего 0,3% 1Рг\Н2, в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,59 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н17Р2\5О - 401,08; получено т/ζ - 402,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,96-7,87 (м, 1Н), 7,82-7,73 (м, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,35-6,99 (м, 3Н),
6,10-5,98 (м, 0,6Н), 5,14-5,03 (м, 0,4Н), 4,98-4,73 (м, 0,4Н), 3,70-2,95 (м, 3,6Н), 2,62-2,46 (м, 3Н), 1,74-1,43 (м, 3Н).
- 235 028816
Пример 391. (К*)-(2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 225, выполненной с использованием СНГКАЬАК ΛΌ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 60% СО2, 40% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СНIКΛ^ΛК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% ЕЮН, содержащего 0,3% хРгМН^ в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 2,83 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С^Н^Р^О - 402,08; получено т/ζ - 403,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,73-8,63 (м, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,37-6,96 (м, 3Н), 6,14-5,99 (м, 0,5Н), 5,16-5,06 (м, 0,5Н), 5,00-4,74 (м, 0,5Н), 3,70-2,95 (м, 3,5Н), 2,70-2,59 (м, 3Н), 1, 75-1,45 (м, 3Н).
Пример 392. (§*)-(2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 225, выполненной с использованием СНIКΛ^ΛК АЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 60% СО2, 40% этанола. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СНIКΛ^ΛК АО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 60% СО2, 40% ЕЮН, содержащего 0,3% хРгМН^ в течение 7 мин (100% одного энантиомера, время удержания 3,79 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н16Р2П6О - 402,08; получено т/ζ - 403,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,73-8,63 (м, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,37-6,96 (м, 3Н), 6,14-5,99 (м, 0,5Н), 5,16-5,06 (м, 0,5Н), 5,00-4,74 (м, 0,5Н), 3,70-2,95 (м, 3,5Н), 2,70-2,59 (м, 3Н), 1,75-1,45 (м, 3Н).
Пример 393. (1-(1Н-Имидазол-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 384, с использованием промежуточного соединения 12 вместо промежуточного соединения 14 на шаге А, и Рд(ОН)2/С 20% вместо Рд/С 10% (0,3 экв.). Гидрирование происходило в шейкере Парра при комнатной температуре в атмосфере водорода (30 Р81). Указанное в заголовке соединение очищали хроматографией на системе Ргер АдПей с колонкой ХВпдде С18 ОВИ 50x100 мм с элюированием от 5 до 99% (0,05% МН4ОН в Н2О)/АСN в течение 17 мин с последующей хроматографией на §Ю2 с элюированием этилацетатом/гексанами.
МС (ИЭР): расчетная масса для СпНмСШ^ЛбО - 410,09; получено т/ζ - 411,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС1) 3δ 10,16-9,88 (м, 1Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 7,59-7,28 (м, 2Н), 7,13-7,02 (м, 2Н),
6,11-5,99 (м, 0,7Н), 5,19-5,12 (м, 0,3Н), 4,89-4,70 (м, 0,3Н), 3,68-3,11 (м, 3,3Н), 3,02-2,89 (м, 0,4Н), 1,731,45 (м, 3Н).
Пример 394. (К*)-(2,3-Дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
- 236 028816
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 237, выполненной с использованием СНГКАЕСЕЕ ОЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% этанолЛРгОН 50/50 об./об., содержащего 0,3% 1РгХН2.
Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СНГКАЕСЕЕ ОО (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 70% СО2, 30% ЕЮН/1РгОН 50/50 об./об., содержащий 0,3% 1РгХН2. (100% одного энантиомера, время удержания 5,16 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н17Р2Х5О - 401,08; получено т/ζ - 402,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,42-8,21 (м, 1Н), 8,01-7,93 (м, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,37-7,00 (м, 3Н),
6,13-5,99 (м, 0,6Н), 5,15-5,04 (м, 0,4Н), 4,98-4,73 (м, 0,4Н), 3,67-2,96 (м, 3,6Н), 2,52-2,40 (м, 3Н), 1,80-1,42 (м, 3Н).
Пример 395. (З*)-(2,3 -Дихлорфенил) (4-метил-1-(4 -метилпиридин-2 -ил)-6,7 -дигидро -1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получено в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 237, выполненной с использованием СНГКАЕСЕЕ ОЭ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью подвижной фазы, состоящей из 70% СО2, 30% этанолЛРгОН 50/50 об./об., содержащего 0,3% ίΓιΝΑ. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СНГКАЕСЕЕ ОО (250x4,6 мм) и подвижной фазы 70% СО2, 30% ЕЮНЛРгОН 50/50 об./об., содержащий 0,3% 1РгХН2 (100% одного энантиомера, время удержания 6,41 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н17Р2Х5О - 401,08; получено т/ζ - 402,10 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,42-8,21 (м, 1Н), 8,01-7,93 (м, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,37-7,00 (м, 3Н),
6,13-5,99 (м, 0,6Н), 5,15-5,04 (м, 0,4Н), 4,98-4,73 (м, 0,4Н), 3,67-2,96 (м, 3,6Н), 2,52-2,40 (м, 3Н), 1,80-1,42 (м, 3Н).
Пример 396. (2-Фтор-3 -(трифторметил) фенил) (4 -метил-1-(6 -метилпиримидин-4 -ил) -6,7 -дигидро 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16Р4Х6О - 420,1; получено т/ζ - 421,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО): δ 9,06 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,93 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,88 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,55 (т,
1=7,6 Гц, 1Н), 5,77 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,69-3,58 (м, 1Н), 3,55-3,44 (м, 1Н), 3,30-3,23 (м, 1Н), 3,20-2,98 (м, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 1,57 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 397. (3 -Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1 -(6-метилпиримидин-4-ил)-6,7 дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н15Р4Х7О - 421,1; получено т/ζ - 422,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО): δ 9,07 (с, 1Н), 8,72 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,02 (т, 1=4,6 Гц, 1Н), 5,76 (д,
1=6,7 Гц, 1Н), 3,73 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,54-3,45 (м, 1Н), 3,31-3,24 (м, 1Н), 3,22-3,08 (м, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 1,58 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 237 028816
Пример 398. (2-Хлор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(2-метилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16С1Р3Н50 - 436,1; получено т/ζ - 436,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО): δ 8,92 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,11-7,93 (м, 2Н), 7,93-7,75 (м, 1Н), 7,75-7,52 (м, 1Н), 5,895,70 (м, 1Н), 3,64-3,42 (м, 2Н), 3,24-2,96 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 1,71-1,50 (м, 3Н).
Пример 399. (3 -Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4 -ил) (4 -метил-1-(2 -метилпиримидин-4 -ил) -6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н15С1Р3У0 - 437,1; получено т/ζ - 438,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (XXX МГц, ДМСО): δ 8,92 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,81 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,99-7,91 (м, 2Н), 5,885,78 (м, 1Н), 3,65-3,41 (м, 2Н), 3,33-3,26 (м, 1Н), 3,24-3,03 (м, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 1,62-1,56 (м, 3Н).
Пример 400. (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(2-метилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16Р4^0 - 420,1; получено т/ζ - 421,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО): δ 8,97-8,88 (м, 1Н), 7,98 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,91-7,80 (м, 1Н), 7,55
(т, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,81-5,74 (м, 1Н), 3,72-3,60 (м, 1Н), 3,56-3,45 (м, 1Н), 3,42-3,31 (м, 1Н), 3,24-2,95 (м, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 1,56 (д, 1=6,6 Гц, 2Н).
Пример 401. (3 -Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(2-метилпиримидин-4-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н15Р4У0 - 421,1; получено т/ζ - 422,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО): δ 8,93 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,02 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,97 (д,
1=5,5 Гц, 1Н), 5,76 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,84-3,67 (м, 1Н), 3,58-3,47 (м, 1Н), 3,25-3,03 (м, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 1,56 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 402. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16С1Р3^0 - 436,1; получено т/ζ - 437,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО): δ 9,04 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,94-7,58 (м, 2Н), 5,87-5,84 (м,
1Н), 3,61-3,41 (м, 2Н), 3,28-2,99 (м, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,57 (д, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 238 028816
Пример 403. (3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)-6,7дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н15С1Р3^О - 437,1; получено т/ζ - 438,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО): δ 9,06 (с, 1Н), 8,81 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 5,78 (д,
1=6,7 Гц, 1Н), 3,58-3,41 (м, 2Н), 3,27-3,20 (м, 1Н), 3,20-3,04 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 1,59 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 404. (8)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием условий, описанных в примере 220, способ II, с использованием 3-азидо-1-этил-1Н-пиразола вместо 2-азидо-5-фторпиримидина в шаге 1 и 2-хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорида вместо 2-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорида в шаге 3. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАкСРк О1-Н 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 85% СО2, 15% изопропилового спирта).
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,82-7,72 (м, 1Н), 7,57-7,38 (м, 3Н), 6,72-6,63 (м, 1Н), 5,86-5,61 (м, 1Н),
4,62-4,03 (м, 4Н), 3,42-2,91 (м, 2Н), 1,58-1,47 (м, 3Н), 1,37-1,16 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н18с1р3Н5О - 438,8; получено т/ζ - 439,3 [М+Н]+.
Пример 405. (8)-(2-Хлор-3 -(трифторметил)фенил)( 1-(1 -этил-1 Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием условий, описанных в примере 404, используя второстепенный региоизомер вместо основного региоизомера на шаге 1. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАкСкк О1-Н 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 85% СО2, 15% изопропилового спирта).
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,81-7,74 (м, 1Н), 7,56-7,28 (м, 3Н), 6,70-6,63 (м, 1Н), 6,11-5,06 (м, 1Н),
4,89-2,79 (м, 6Н), 1,75-1,44 (м, 6Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н18С1Р3Н5О - 438,8; получено т/ζ - 439,3 [М+Н]+.
Пример 406. (8)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-6-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием условий, описанных в примере 220, способ II, с использованием 5-азидо-1-этил-1Н-пиразола вместо 2-азидо-5-фторпиримидина в шаге 1 и 2-хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорида вместо 2-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорида в шаге 3. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАРСЕР О1-Н 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 88% СО2, 12% изопропилового спирта).
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,83-7,76 (м, 1Н), 7,67-7,60 (м, 1Н), 7,56-7,38 (м, 2Н), 6,38-6,27 (м, 1Н),
5,89-5,61 (м, 1Н), 4,63-4,05 (м, 4Н), 3,17-2,35 (м, 2Н), 1,44-1,36 (м, 3Н), 1,34-1,15 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н18с1р3Н5О - 438,8; получено т/ζ - 439,3 [М+Н]+.
- 239 028816
Пример 407. (8)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием условий, описанных в примере 406, используя второстепенный региоизомер вместо основного региоизомера на шаге 1. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАЬСЕЬ О1-Н 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 88% СО2, 12% изопропилового спирта).
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,84-7,75 (м, 1Н), 7,68-7,59 (м, 1Н), 7,58-7,31 (м, 2Н), 6,39-6,27 (м, 1Н),
6,13-5,09 (м, 1Н), 4,93-3,08 (м, 4Н), 2,99-2,44 (м, 2н), 1,77-1,34 (м, 6Н).
МС (иЭР): расчетная масса для С19Н18с1р3Н5О - 438,8; получено т/ζ - 439,3 [М+Н]+.
Пример 408. (8)-(1-(1-Этил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)(3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием условий, описанных в примере 220, способ II, с использованием 3-азидо-1-этил-1Н-пиразола вместо 2-азидо-5-фторпиримидина на шаге 1 и 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 2-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорида в шаге 3. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАЬРАК ГС 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% 1РОН(0,3% 1РгГСН2).
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8,68-8,53 (м, 1Н), 7,65-7,41 (м, 2Н), 6,73-6,60 (м, 1Н), 6,07-5,00 (м, 1Н),
4,82-2,89 (м, 6Н), 1,71-1,48 (м, 6Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н17р4Л7О - 423,8; получено т/ζ - 424,1 [М+Н]+.
Пример 409. (8)-(1-(1-Этил-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)(3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием условий, описанных в примере 408, используя второстепенный региоизомер вместо основного региоизомера на шаге 1. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАЬРАК ГС 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% 1РОН(0,3% 1РгГСН2).
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8,65-8,57 (м, 1Н), 7,69-7,43 (м, 2Н), 6,73-6,65 (м, 1Н), 5,88-5,50 (м, 1Н), 4,73-4,05 (м, 4Н), 3,40-3,03 (м, 2Н), 1,57-1,24 (м, 6Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н17р4Л7О - 423,8; получено т/ζ - 424,1 [М+Н]+.
Пример 410. (8)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метил-6,7дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием условий, описанных в примере 220, способ II, с использованием 3-азидо-1-этил-1Н-пиразола вместо 2-азидо-5-фторпиримидина на шаге 1 и 3-хлор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 2-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорида в шаге 3. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАЬРАК АО-11 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 85% СО2, 15% МеОН).
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8,72-8,61 (м, 1Н), 7,51-7,35 (м, 2Н), 6,73-6,65 (м, 1Н), 5,85-5,57 (м, 1Н), 4,65-3,95 (м, 4Н), 3,43-2,97 (м, 2Н), 1,57-1,20 (м, 6Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н17СШ3АО - 439,8; получено т/ζ - 440,1 [М+Н]+.
- 240 028816
Пример 411. (8)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5 -с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием условий, описанных в примере 410, используя второстепенный региоизомер вместо основного региоизомера на шаге 1. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: С1ПКАЕРАК АБ-Н 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 85% СО2, 15% МеОН).
‘Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,74-8,59 (м, 1Н), 7,52-7,41 (м, 2Н), 6,72-6,64 (м, 1Н), 6,08-5,04 (м, 1Н),
4,83-2,84 (м, 6Н), 1,72-1,46 (м, 6Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для СщНпСШ^О - 439,8; получено т/ζ - 440,1 [М+Н]+.
Пример 412. (8)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)( 1-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-метил-6,7дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5 -с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием условий, описанных в примере 220, способ II, с использованием 3-азидо-1-изопропил-1Н-пиразола вместо 2-азидо-5-фторпиримидина в шаге 1 и 2-хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорида вместо 2-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорида в шаге 3. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: С1 ПКАЕСКк О1-Н 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 92% СО2, 8% изопропилового спирта).
‘Н ЯМР (500 МГц, СБСЬ): δ 7,82-7,74 (м, 1Н), 7,56-7,39 (м, 3Н), 6,72-6,63 (м, 1Н), 5,86-5,60 (м, 1Н),
4,63-4,03 (м, 3Н), 3,44-2,94 (м, 2Н), 1,59-1,17 (м, 9Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С^Н^СШ^О - 452,8; получено т/ζ - 453,1 [М+Н]+.
Пример 413. (8)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)( 1-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-4-метил-6,7дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5 -с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием условий, описанных в примере 412, используя второстепенный региоизомер вместо основного региоизомера на шаге 1. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: С1 ПКАЕСКк О1-Н 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 92% СО2, 8% изопропилового спирта).
‘Н ЯМР (500 МГц, СБСЬ): δ 7,80-7,74 (м, 1Н), 7,57-7,28 (м, 3Н), 6,69-6,62 (м, 1Н), 6,12-5,08 (м, 1Н),
4,89-2,80 (м, 5Н), 1,74-1,44 (м, 9Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С^Н^СШ^О - 452,8; получено т/ζ - 453,1 [М+Н]+.
Пример 414. (8)-(2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)( 1-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-метил-6,7дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5 -с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием условий, описанных в примере 220, способ II, с использованием 3-азидо-1-изопропил-1Н-пиразола вместо 2-азидо-5-фторпиримидина на шаге 1. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: ОПКАкРАК ГС 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% 1РОН(0,3% 1РгГСН2).
‘Н ЯМР (500 МГц, СБСЬ): δ 7,76-7,29 (м, 4Н), 6,71-6,57 (м, 1Н), 6,08-5,00 (м, 1Н), 4,93-3,68 (м, 2Н),
3,64-2,78 (м, 3Н), 1,71-1,61 (м, 3Н), 1,59-1,46 (м, 6Н).
- 241 028816
МС (ИЭР): расчетная масса для Α0Η20Ρ4Ν6Ο - 436,4; получено т/ζ - 437,1 [М+Н]+.
Пример 415. (8)-(2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)( 1-(1 -изопропил-1Н-пиразол-3 -ил)-4-метил-6,7дигидро- 1Н- [1,2,3] триазоло [4,5 -с]пиридин-5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием условий, описанных в примере 414, используя второстепенный региоизомер вместо основного региоизомера на шаге 1. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАЕРАК 1С 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% ΪΡΟΗ (0,3% ϊΡγΝΗ2).
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,76-7,30 (м, 4Н), 6,75-6,62 (м, 1Н), 5,90-5,53 (м, 1Н), 4,73-4,18 (м, 3Н), 3,43-2,98 (м, 2Н), 1,57-1,47 (м, 6Н), 1,38-1,16 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для Α0Η20Ρ4Ν6Ο - 436,4; получено т/ζ - 437,1 [М+Н]+.
Пример 416. (8)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)( 1-(1 -изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-6метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием условий, описанных в примере 220, способ II, с использованием 3-азидо-1-этил-1Н-пиразола вместо 2-азидо-5-фторпиримидина на шаге 1 и 3-хлор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 2-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорида в шаге 3. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАЕСЕЬ ΟΙ-Η 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 92% ССХ 8% изопропилового спирта).
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,74-8,58 (м, 1Н), 7,53-7,35 (м, 2Н), 6,73-6,61 (м, 1Н), 5,84-5,54 (м, 1Н), 4,67-3,94 (м, 3Н), 3,46-2,98 (м, 2Н), 1,58-1,48 (м, 6Н), 1,39-1,22 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для Α9Η19ΟΡ3Ν7Ο - 453,8; получено т/ζ - 454,1 [М+Н]+.
Пример 417. (8)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)( 1-(1 -изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4метил-6,7-дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с] пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием условий, описанных в примере 416, используя второстепенный региоизомер вместо основного региоизомера на шаге 1. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАЕСЕЬ ΟΙ-Η 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 92% ССХ 8% изопропилового спирта).
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,76-8,55 (м, 1Н), 7,54-7,39 (м, 2Н), 6,71-6,62 (м, 1Н), 6,06-5,06 (м, 1Н),
4,84-2,84 (м, 5Н), 1,72-1,67 (м, 2Н), 1,60-1,48 (м, 7Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для Α9Η19ΟΡ3Ν7Ο - 453,8; получено т/ζ - 454,1 [М+Н]+.
Пример 418. (8)-(3 -Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)( 1-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-3-ил)-6метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием условий, описанных в примере 220, способ II, с использованием 3-азидо-1-этил-1Н-пиразола вместо 2-азидо-5-фторпиримидина на шаге 1 и 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 2-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорида в шаге 3. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАЕРАК ГС 5 мкм
- 242 028816
250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% 1РОН(0,3% 1Р1\Н2).
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,67-8,54 (м, 1Н), 7,67-7,44 (м, 2Н), 6,72-6,61 (м, 1Н), 6,07-5,01 (м, 1Н),
4,85-3,61 (м, 2Н), 3,60-2,93 (м, 3Н), 1,71-1,66 (м, 2Н), 1,59-1,50 (м, 7Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н19Р4\7О - 437,4; получено т/ζ - 438,1 [М+Н]+.
Пример 419. (8)-(3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)( 1 -(1-изопропил-1 Н-пиразол-3-ил)-4метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием условий, описанных в примере 418, используя второстепенный региоизомер вместо основного региоизомера на шаге 1. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАЬРАК Ю 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% 1РОН(0,3% 1Рг\Н2).
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,71-8,51 (м, 1Н), 7,67-7,43 (м, 2Н), 6,73-6,63 (м, 1Н), 5,86-5,50 (м, 1Н), 4,70-4,06 (м, 3Н), 3,44-3,02 (м, 2Н), 1,58-1,48 (м, 6н), 1,39-1,23 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н19р4\7О - 437,4; получено т/ζ - 438,1 [М+Н]+.
Пример 420. (5)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(тиопен-3-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием условий, описанных в примере 220, способ II, с использованием 3-азидотиофена вместо 2-азидо-5-фторпиримидина в шаге 1 и 2-хлор-3-(трифторметил)бензоилхлорида вместо 2-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорида в шаге 3. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАЬСЕЬ О1-Н 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 80% СО2, 20% изопропилового спирта).
2Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,83-7,75 (м, 1Н), 7,56-7,37 (м, 5Н), 5,87-5,63 (м, 1Н), 4,64-4,04 (м, 2Н), 3,38-2,58 (м, 2Н), 1,38-1,14 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С1Р3\4О8 - 426,8; получено т/ζ - 427,1 [М+Н]+.
Пример 421. (8)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(тиопен-3-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием условий, описанных в примере 420, используя второстепенный региоизомер вместо основного региоизомера на шаге 1. Соединение очищали с помощью ахиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАЬСЕЬ О.1-11 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 80% СО2, 20% изопропилового спирта).
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,58-7,31 (м, 5Н), 6,12-5,10 (м, 1Н), 4,91-2,70 (м, 4Н), 1,73-1,47 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14С1Р3\4ОЗ - 426,8; получено т/ζ - 427,1 [М+Н]+.
Пример 422. (5*)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
К раствору 6-метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (полученного аналогично описанному в примере 220, способ II) (0,125 г, 0,519 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли основание Хюнига (0,181 мл, 1,039 ммоль) с последующим добавлением 3-хлор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты (0,175 г, 0,779 ммоль) и НАТИ (0,236 г, 0,623 ммоль).
- 243 028816
После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавили насыщенный \а11СО3 (20 мл). Органический слой отделили и водный слой дважды экстрагировали с СН2С12. Органические слои объединили и высушили над безводным Мд3О4, отфильтровали и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан) привела к получению рацемического продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,07 г, 33%). Энантиомеры разделяли хиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАЕРАК АЭ-Н 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% 1РОН(0,3% {Р^Н^.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ): δ 10,80-10,03 (с, 1Н), 8,73-8,62 (м, 1Н), 7,72-7,62 (м, 1Н), 7,52-7,36 (м, 1Н), 6,89-6,79 (м, 1Н), 5,87-5,61 (м, 1Н), 4,67-3,95 (м, 2Н), 3,47-2,99 (м, 2Н), 1,33-1,19 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для СщНАРАО - 411,7; получено т/ζ - 411,9 [М+Н]+.
Пример 423. (3*)-(3-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7дигидро-Ш-ЭУ^триазоло^Э-^пиридин^уНЕил^етанон.
Указанное в заголовке соединение было получено с помощью разделения рацемической смеси, описанной в примере 422.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 10,38-10,02 (с, 1Н), 8,74-8,61 (м, 1Н), 7,72-7,63 (м, 1Н), 7,54-7,36 (м, 1Н), 6,88-6,80 (м, 1Н), 5,88-5,58 (м, 1Н), 4,68-3,95 (м, 2Н), 3,76-2,99 (м, 2Н), 1,33-1,20 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для СщН^САНуО - 411,7; получено т/ζ - 411,9 [М+Н]+.
Пример 424. (3*)-(3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7дигидро-Ш-ЭУ^триазоло^Э-^пиридин^уНЕил^етанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 422, с использованием 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 3-хлор-2(трифторметил)бензойной кислоты. Полученную рацемическую смесь разделяли хиральной СФХ (стационарная фаза: СШКАЕРАК АИ-Н 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% ЕКО 1(0,3% хРАНз)).
1Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ): δ 8,66-8,56 (м, 2Н), 7,71-7,51 (м, 3Н), 6,88-6,81 (м, 2Н), 5,86-5,53 (м, 2Н), 4,72-4,07 (м, 4Н), 3,44-2,99 (м, 3Н), 1,34-1,17 (м, 6Н), 10,61-9,82 (м, 1Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для СщНАНуО - 395,3; получено т/ζ - 396,1 [М+Н]+.
Пример 425. (3*)-(3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7дигидро-Ш-ЭУ^триазоло^Э-^пиридин^уНЕил^етанон.
Указанное в заголовке соединение было получено с помощью разделения рацемической смеси, описанной в примере 424.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 10,49-10,07 (с, 1Н), 8,67-8,56 (м, 1Н), 7,71-7,48 (м, 2Н), 6,89-6,79 (м, 1Н), 5,86-5,56 (м, 1Н), 4,70-4,08 (м, 2Н), 3,43-3,04 (м, 2Н), 1,34-1,20 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для СщНАНуО - 395,3; получено т/ζ - 396,1 [М+Н]+.
Пример 426. (3)-(1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-Ш-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-гидрокси-3-(трифторметил)фенил)метанон.
К раствору (3)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридина (полученного аналогично описанному в примере 220, способ II) (0,2 г, 0,845 ммоль) в С1ЕСЕ
- 244 028816
(5 мл) добавляли основание Хюнига (0,294 мл, 1,708 ммоль) с последующим добавлением 2-гидрокси-3(трифторметил)бензойной кислоты (0,194 г, 0,939 ммоль) и НАТи (0,39 г, 1,025 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавили насыщенный ΝαΙ 1СО3 (20 мл). Органический слой отделили и водный слой дважды экстрагировали с СН2С12. Органические слои объединили и высушили над безводным Мд8О4, отфильтровали и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (0100% этилацетат/гексаны) давала целевой продукт в виде белого твердого вещества (0,04 г, 13%).
Ή ЯМР (500 МГц, СБС^): δ 8,75-8,74 (с, 2Н), 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,53-7,50 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,03-6,98 (м, 1Н), 5,31-5,15 (м, 2Н), 4,72-4,60 (д, 1=15,7 Гц, 1Н), 3,57-3,50 (м, 1Н), 3,29-3,23 (м, 1Н), 1,381,33 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14Р4^О2 - 422,3; получено т/ζ - 423,1 [М+Н]+.
Пример 427. (8)-(2-Фтор-3-(трифторметокси)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 426, с использованием 2-фтор-3-(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 2-хлор-3(трифторметил)бензойной кислоты.
Ή ЯМР (500 МГц, СВС13) δ 8,79-8,68 (м, 2Н), 7,47-7,22 (м, 3Н), 5,94-5,54 (м, 1Н), 4,73- 4,16 (м, 2Н), 3,57-3,09 (м, 2Н), 1,41-1,12 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н13Р5Н5О2 - 440,3; получено т/ζ - 441,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение У. (8)-(1-(5-(Бензилокси)пиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием условий, описанных в примере 220, способ II, с использованием 2-азидо-5-(бензилокси)пиримидина вместо 2-азидо-5-фторпиримидина на шаге 1.
Пример 428. (8)-(2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-6-метил-6,7дигидро- 1Н-[1,2,3] триазоло [4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
К раствору промежуточного соединения У (0,120 г, 0,237 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли формиат аммония (0,07 г, 1,183 ммоль) с последующим добавлением 10% палладия на углероде (0,251 г, 0,237 ммоль. После перемешивания при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и фильтровали через слой СеШе®. Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (0,04 г, 13%).
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,64-7,30 (м, 5Н), 5,90-5,52 (м, 1Н), 4,75-4,12 (м, 2Н), 3,55-2,71 (м, 2Н), 1,44-1,09 (м, 3Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С18Н14Р4^О2 - 422,3; получено т/ζ - 423,1 [М+Н]+.
- 245 028816
Пример 429. (8)-(3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-6-метил6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение было получено с использованием условий, описанных в примере 428, с использованием 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты вместо 2-фтор-3(трифторметил)бензойной кислоты.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,66-8,54 (м, 1Н), 8,46-8,32 (д, 1=32,9 Гц, 2Н), 7,65-7,54 (м, 1Н), 5,755,49 (м, 1Н), 4,70-4,04 (м, 2Н), 3,44-3,09 (м, 2Н), 1,39-1,14 (м, 3Н), 6,78-5,95 (м, 1Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для С17Н13Р4Ы7О2-423, 3; получено тЛ-424,1 [М+Н]+.
Пример 430. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиридин-2-ил)-7-метил-4,5-дигидро-2Нпиразоло [3,4-с] пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
Пример 431. (2,3-Дихлорфенил)(7-метил-3-(пиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4с] пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
Пример 432. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(7-метил-3-(пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-2Нпиразоло [3,4-с] пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
Пример 433. (2,3-Дихлорфенил)(7-метил-3-(пиразин-2-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин6(7Н)-ил)метанон.
Пример 434. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-(4-фторфенил)-7-метил-4,5-дигидро-2Нпиразоло [3,4-с] пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
246
028816
Пример 435. (2,3 -Дихлорфенил)(3 -(4-фторфенил)-7-метил-4,5 -дигидро-2Н-пиразоло [3,4-с]пиридин6(7Н)-ил)метанон.
Пример 436. (2,3-Дихлорфенил)(7-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
Пример 437. (2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(7-диметил-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
Пример 438. 2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(7-метил-3-(пиразин-2-ил)-4,5-дигидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон,
Пример 439. (3*)-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро1Н-[1,2,3] триазоло [4,5 -с]пиридин- 5 (4Н)-ил)метанон.
Указанное в заголовке соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, было получен в виде единственного энантиомера с помощью хиральной очистки СФХ примера 252, выполненной с использованием СШКАЬРАК АЬ-Н (5 мкм, 250x20 мм) и с помощью мобильной фазы, состоящей из 75% СО2, 25% ЕЮНЛРгОН 50/50 об./об., содержащего 0,3% ιΕγΝΙ 12. Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием СШКАЬРАК АЬ (250x4,6 мм) и подвижной фазы - 75% СО2, 25% ЕЮНЛРгОН 50/50 об./об., содержащий 0,3% ιΕγΝΙ 12 (100% одного энантиомера, время удержания 4,30 мин).
МС (ИЭР): расчетная масса для С19Н16Р3Н5О - 436,10; получено т/ζ - 437,20 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 8,73-8,62 (м, 1Н), 7,82-7,73 (м, 1Н), 7,59-7,19 (м, 3Н), 6,13-6,01 (м, 0,6Н), 5,17-5,07 (м, 0,4Н), 4,92-4,73 (м, 0,4Н), 3,69-2,94 (м, 3,6Н), 2,75-2,55 (м, 3Н), 1,77-1,46 (м, 3Н).
Фармакологические примеры
Аффинность соединений по изобретению для Р2Х7 рецептора крысы и человека определяли ίη νΐΐΓΟ, используя человеческие мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), анализ человеческой цельной крови, Са2+ поток и анализа радиолигандного связывания в рекомбинантных человеческих Р2Х7-клетках и рекомбинантных Р2Х7-клетках крысы. В табл. 2 и 3 пустые клетки означают, что соединение не было подвергнуто указанному анализу. Данные, приведенные в табл. 2 и 3, могут представлять собой значения, полученные в результате единократного определения, а в случаях, когда эксперимент проводился более чем один раз, данные представляют собой усредненные результаты 2-12 пробегов.
Антагонизм Р2Х7 в человеческих мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) человека и цельной крови.
Кровь человека собирали с помощью программы донорской крови. МКПК выделяли из крови с использованием метода градиента плотности Р£со11. Вкратце, кровь помещали на раствор Р£со11 и центри- 247 028816
фугировали при комнатной температуре в течение 20 мин при 2000 об/мин. Лейкоцитарную пленку (между эритроцитами и плазмой) тщательно собирали отсасыванием, промывали ФБР и снова центрифугировали при 1500 об/мин в течение 15 мин. Полученный клеточный осадок промывали и высевали на 9блуночные планшеты для экспериментов. Для анализа цельной крови человека, 150 мкл крови человека высевали на 96-луночный планшет. Липополисахарид (ЛПС) (30 нг/мл) добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 1 ч. Затем добавляли исследуемые соединения и инкубировали в течение 30 мин. Агонист Р2Х7, 2'(3')-О-(4-бензоилбензоил) аденозин 5'-трифосфат (ΒΖ-АТФ) затем добавляли при конечной концентрации 0,5 ммоль (МКПК) или 1 ммоль (кровь). Клетки инкубировали в течение еще 1,5 ч. После чего супернатант собирали и хранили для проведения анализа ИЛ-1в с использованием протокола производителя для иммуноферментного анализа (ИФА). Данные выражали в процентах контроля, где контроль определяется как разность выхода ИЛ-1 β в образцах ЛПС+ΒΖ-АТФ и образцах чисто ЛПС. Данные наносили на график, как полученные данные (% контрольного значения) относительно концентрации для получения значений 1С50. В табл. 2 и 3 эти данные представлены следующими: МКПК 1 мкмоль (% контрольного значения), МКПК 10 мкмоль (% контрольного значения) и 1С50 для цельной человеческой крови (мкМоль). Данные были проанализированы и графически изображены с помощью ОгарЬРаб Ргкт 5. Для анализа каждая точка концентрации усредняется по трем значениям и усредненные значения выводятся в виде графика в ОгарЬраб РгРт. 1С50 для каждого соединения затем загружали в 3ΌΧ.
Антагонизм Р2Х7 в рекомбинантных человеческих Р2Х7-клетках или рекомбинантных Р2Х7клетках крысы: (а) Са2+ поток и (б) радиолигандное связывание.
(а) Са2+ поток: клетки 1321Ν1, экспрессирующие рекомбинантный ионный канал Р2Х7 человека или крысы, культивировали в ЭМЕ/НуО (Нус1опе/среда Игла, модифицированная Дульбекко) с высокой концентрацией глюкозы, дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (РВ8) и соответствующим селективным маркером. Клетки высевали при плотности 25000 клеток/лунку (96-луночные планшеты с прозрачным дном и черными стенками) в количестве 100 мкл объема/лунку. В день эксперимента клеточные планшеты промывали буфером для анализа, содержащим (в ммоль): 130 №С1, 2 КС1, 1 СаС12, 1 М§С12, 10 НЕРЕ8, 5 глюкозы; рН 7,40 и 300 МО. После промывки к клеткам добавляли краситель Са1сшт-4 (Мо1еси1аг Эеуюе) и инкубировали в темноте в течение 60 мин. Исследуемые соединения были приготовлены в концентрации в 250 раз большей испытуемой концентрации в чистом ДМСО. Промежуточные 96-луночные планшеты готовили путем переноса 1,2 мкл соединения в 300 мкл буфера для анализа. Дальнейшее трехкратное разбавление проводили при переносе 50 мкл/лунку с планшета для соединения на клеточный планшет в количестве 100 мкл/лунку. Клетки инкубировали с тестируемыми соединениями и окрашивали в течение 30 мин. Флуоресценцию красителей кальция контролировали в РЫРК (спектрофотометр для сканирования планшетов для визуализации флуоресценции) по мере добавления к клеткам 50 мкл/лунку Βζ-АТФ (конечная концентрация 250 мкмоль Βζ-АТФ (человека и крысы)). Изменение флуоресценции измеряли через 180 секунд после добавления агониста. Пик флуоресценции был изображен в виде функции концентрации Βζ-АТФ с использованием программного обеспечения Опдш 7, и полученные в результате показатели 1С50 показаны в табл. 2 и 3 под заголовками столбцов РЫРК (человек) 1С50 (мкмоль) и РЫРК (крыса) 1С50 (мкмоль).
(б) Радиолигандное связывание: клетки Р2Х7-132Ш1 человека или крысы собирали и замораживали при -80°С. В день эксперимента была проведена подготовка клеточных мембран в соответствии со стандартными опубликованными методами. Общий объем пробы составил 100 мкл: 10 мкл соединения (10х)+(Ь) 40 мкл маркера (2,5х)+50 мкл мембраны (2х). Используемым для анализа маркером был насыщенный тритием А-804598. Соединение может быть получено в соответствии со способами, описанными в литературе. (Поппе11у-КоЬей8, Ό. №игорЬагтасо1оду 2008, 56 (1), 223-229.) Соединения, маркер и мембраны инкубировали в течение 1 ч при 4°С. Анализ завершали фильтрацией (ОР/В фильтры, предварительно пропитанные 0,3% РЕ1) и промывкой промывочным буфером (Трис-НС1 50 ммоль). В значения 1С50, полученные в анализе связывания, были внесены поправки на концентрацию и аффинность маркера, для получения данных аффинности (К1) испытуемых соединений. Данные представлены в табл. 2 и 3 под заголовками столбцов: Р2Х7 человека К1 (мкмоль) и Р2Х7 крысы К1 (мклмоль). Данные были проанализированы и графически изображены с помощью ОгарЬРаб РгРт 5. Для анализа каждая точка концентрации усредняется по трем значениям и усредненные значения выводятся в виде графика в ОгарЬраб Рпкт.
- 248 028816
Активность Р2Х7 под воздействием выбранных соединений формул (I), (1а), (11а) или (ПЬ) на панели анализов ιη укго
Таблица 2
Пример МКПК 1 мкмоль (% контрольного значения) МКПК 10 мкмоль (% контрольного значения) Р2Х7 человека К± (мкмоль) Р2Х7 крысы К± (мкмоль) ЕЫРК (человек) 1С50 (мкм) ШРК (крыса) 1С50 (мкм) Цельная кровь человека 1С50 (мкм)
1 11,5 0,0759 0,0061 1,2078
2 7,9 0,0871 0,0184 1,9409
3 23, 0 0,0603 0,0811 4,4771
4 -3,7 0,0251 0,0465 2,5704
5 11, б 0,0316 0,0124 0,3236
б 14,3 0,0427 0,0094 1,7824
7 98,7
8 83, 1
9 83,7
10 76, 5
11 25, 2 0,1259 0,0223 0,6714 1,585
12 11,2 0,0851 0,1349 0,0061 1,3213 0, 631
13 27,9 0,0794 0,0126 0,1259
14 12,8 0,0794 0,0830 0,1409
15 9, 1 0,1585 0,0875 0,1791
16 8,5 0,2512 0,1038 0,4560
17 б, 5 0,0501 0,0259 0,1560
18 5, 3 0,1000 0,0773 0,9162
19 11, б 0,1000 0,0352 0,4539
20 8, б 0,5012 0,9311 2,3714
21 1, б 0,1259 0,0785 1,6069
22 -15, 9 0,1259 0,0131 1,6256
23 б, 4 0,0398 0,0344 0,0906
24 2,9 0,0912 0,0350 0,0342
25 9, 7 0,0741 0,1114 3,2659
26 14,0 0,0851 0,0098 0,0710
27 39, 2 1,3804 0,1799 1,8923
28 4,8 0,0794 0,0138 0,0165
29 34,7 0,0380 0,0798 2,0701
30 87,0 0,3981 1,3677 б, 1376
31 50, 8 0,3162 0,1563 0,1074
32 1,9 0,0372 0,0105 0,0655 0,251
33 100,7
34 29, 8 0,6310 0,1585 0,1585
35 31, б 0,3162 0,3162 0,3162
- 249 028816
36 37 38 39 40 16, 6 -9, 1 -0,3 112,0 36, 5 0,0794 0,2512 0,0071 0,0078 3,0832 0,0993 0,0143 0,0040 10,0693 1,5311 0,1265 0,1152 0, 092
41 40,5 1,6118 10,0000
42 5, 8 0,0398 0,0141 0,0557 0,0883 2,512
43 77, 8 1,9953 5,2360 >10
44 44,7 0,0316 0,0150 0,1164
45 29, 4 1,6106 14,9969
46 2,1 0,0398 0,0603 0,4721 3, 981
47 -1,1 0,3162 0, 1486 2,0417
48 90, 1
49 93,5
50 96, 0
51 97, 6
52 98,9
53 99, 0 0,7413 0,9750 4,9545
54 8, 6 0,0437 0,1984 4,1115
55 11,3 0,1259 0,0167 0,2594
56 10, 1 0,0794 0,0251 0,3981
57 46,7 0,7943 0,7178 0,2198
58 -2,0 0,1259 0,0107 0,7656
59 10,2 0,5012 0,3784 0,5272
60 8,4 0,1000 0,0557 1,6482
61 -ο, 1 0,0389 0,0047 1,3996
62 5,2 0,0437 0,0762 4,2756
63 12, 6 0,0117 0,0033 1,0864
64 -9, 2 0,0316 0,0263 0,0143 2,4434 0,251
65 5, 8 0,0158 0,0063 0,0087 0,079
66 2,7 0,0158 0,0174 0,2065 0,363
67 6, 5 0,0079 0,0030 0,0789 0,158
68 12,9 0,0182 0,0169 0, 1845
69 6, 8 0,0141 0,1058 1,4571
70 10, 6 0,0126 0,0075 1,3274 0,501
71 11,1 0,2512 0,0490 0,3972
72 -5, 7 0,0295 0,0042 0,1687 0,126
73 4,3 0,2512 0,0191 0,0145 0,0408 0,016
74 102, 6 13,1826 2,2387 13,3660 19,2309 5, 012
75 5, 2 -0,3 0,0447 0,0062 0,0034 0,0091 0,013
76 1, 6 0,3631 0,0244 0,0324
77 31,7 0,3981 0,1259 0,0063
- 250 028816
78 57,7 0,1000 0,0631 0,5012
79 23,2 0,0316 0,0062 0,0865
80 4, 6 0,0398 0,0207 0,0187 0, 016
81 5, 9 0,0631 0,0735 0, 1076
82 7,9 0,0575 0,0173 0,1545
83 4,5 0,1585 0,0169 0,3972
84 8,5 0,0398 0,0177 0, 1871 0,200
85 24,7 0,0398 0,0141 0,0146
86 13, 0 0,0398 0,0129 0,1361
87 21,7 1,2589 0,7943 2,5050 5,2180 3,311
88 13,3 0,0126 0,0022 0,0022 0,0020 0, 002
89 -1,5 0,0158 0,0055 0,9078
90 13,3 0,0295 0,0103 0,9727
91 6, 1 0,0234 0,0162 0,0029 1,4928 0,316
92 2,8 0,0263 0,0054 0,4395
93 9, 0 0,0398 0,0079 0,2512
94 10, 8 0,0316 0,0124 0,1230
95 14,4 0,3162 0,2042 >10
96 3, б 0,0148 0,0025 0, 1786
97 12,7 0,0200 0,0045 2,2909
98 32,5 0,0141 0,0066 0,5483
99 7,0 0,0813 0,7413 0,0115 0,1948
100 9, 2 0,0759 0,0062 1,6387
101 7, 6 0,0851 0,1285 3,4594
102 18,0 0,1096 0,2299 5,9361
103 56, 0 0,2754 0,3917 8,3560
104 8,9 0,0501 0,2046 1,6088
105 51,0 0,1995 0,0794 1,2589
106 64,4 0,2512 0,1585 1,5849
107 24,7 0,0794 0,0158 0,7943
108 1,1 0,1000 0,0126 0,7943
109 94,1 0,2512 3,1623
110 -15, 1 0,1820 0,0100 1,2589
111 15, 7 0,0794 0,1585 1,5849
112 51,9 0,2512 0,1259 3,9811
113 42, б 0,3981 0,8551 >10
114 20,4 0,2512 0,0631 1,2589
115 -3,3 1,0691 >10
116 45, 3 0,0063 0,0088 0,0041
117 4,3 2,2182 >10
118 12, 6 0,7943 1,1858 1,7378
119 20, 0 0,0063 0,0025 0,0013 0,0015 0, 013
- 251 028816
120 -3, 8 0,0063 0,0059 0,0556
121 -0,2 0,0112 0,0032 0,0065
122 0,2 0,0200 0,0048 0,0120
123 22,0 0,0631 0,0501 1,0000
124 94,7
125 83,4 0,2512 0,1585 1,2589
126 71,7 0,0933 0,0855 1,4109
127 9, 2 0,0398 0,0221 0,0891
128 23, 1 2,1086 >10
129 8,4 0,3664 3,3497
130 3,7 0,0501 0,0036 0,1545 0,501
131 8,3 0,0501 0,0029 0,0515 0,316
132 3, 8 0,0501 0,0783 4,4259
133 -0,2 0,0100 0,0016 0,0022 0,0093
134 12,3 3,9811 6,6989 10,8643
135 1,7 0,1000 0,0482 1,3804
136 5, 3 0,0158 0,0093 0,1327 0, 063
137
138
139
140
141 40,5 9,5940 >10
142 33, 8 0,0100 0,0020 0,1432
143 58,0 >10 >10
144 19, б 0,0032 0,0097 0,0552
145 15, 2 2,3068 13,7721
146 30, 9 2,7040 >10
147 -8,9 0,0398 0,0113 0,5070
148 -9, 6 0,0316 0,0085 0,0118
149 3,5 2,4917 17,2783
150
151 19, 5 0,0501 0,0057 0,0216
152 15, 4 0,9795 1,9770
153 28,9 0,0631 0,0051 0,0303
154 -0, 6 0,0165 0,0102
155 111, 6
156 1,8 0,0144 0,6039
157 -1,4 3,1623 1,5346 3,2961
158 1,1 0,0094 0,0055 0,0030 0,0188 0, 008
159 54,1 >10 >10
160 101,5 >10 >10
161 -0, 9 0,0158 0,0181 0,1791
- 252 028816
162
163
164 98,1
165 60,7 9,7949 >10
166 0, 6 0,0025 0,0024 0,0185
167 4,2 10,4713 >10
168 -4,2 0,0032 0,0036 0,0049
169 95, 0
170 -5, 7 0,0200 0,0032 0,0089 0,0102
171 28,7 2,0277 >10
172 -6, 0 0,0316 0,0050 0,0117 0,0054
173 8,8 0,0158 0,0089 0,0102
174 4,2 0,0501 0,0033 1,6827
175 4,5 0,0398 0,0181 2,8774
176 7,3 0,0316 0,0080 0,0072
177 8, 6 0,0794 0,2270 >10
178 -4,7 0,0051 0,1180
179 -4,3 1,0568 >10
180 -3,7 0,5916 >10
181 -ο, 1 0,0944 >10
182 62,5
183 -1,2 0,0204 0,0083
184 -0,7 0,3715 0,1059 1,6406
185 -3,7 0,0052 0,0195
186 -0,5 9,0365 11,6950
187 -0, б 0,0446 6,4714
188 -0,7 0,0079 0,0027 0,0085
189 0,5 0,0135 0,0039 0,0063
190 7,1 1,5560 1,2912
191 5, 2 0,0251 0,0122 1,3002
192 -6, 3 2,5119 10,0000
193 1,4 0,0224 0,0532 0,2382
194 -12,8 1,3804 3,9811 >10
195 14,4 0,0100 0,0034 0,0108
196 -з, 1 0,5012 0,3908 2,6182
197 2,1 0,6622 0,6714
198 1,3 0,6310 0,1803 4,9774
199 0, 0 0,0398 0,0086 0,0025
200 3,2 0,0251 0,0370 0,0173
201 20,4 1,2503 7,6208
202 24,1 0,0100 0,0025 0,0017 0,0037
203 0, 6 0,0079 0,0105 0,1132
- 253 028816
204 180, б
205 17,1 0,0040 0,0010 0,1084
206 -1, 0 0,0282 0,0159 0,0800
207 45, 0 8,5507 >10
208 20,9 0,0100 0,0020 0,0126 0,0200 0, 015
209 -1, 0 0,0158 0,0142 0,0021
210 0, 8 0,0050 0,0102 0,0077
211 28,5 б,3096 5,0119
212 17,4 0,0050 0,0050 0,0016
213 0,3 0,0251 0,0133 0,0106
214 8,2 8,4918 46,2381
215 2,7 0,0100 0,0020 0,0019
216 0, б 0,0126 0,0126 0,0834
217 60,8
218 б, 1 0,0025 0,0124 0,0180
219 76,5 7,4131 >10
220 15, 1 0,0056 0,0012 0,0048 0,0059 0, 063
221 17,8 0,5058 б,6834
222 11,8 0,0251 0, ООН 0,0010
223 1,8 0,0447 0,0250 0,5636
224 103,3
225 -1,0 0,0091 0,0062 0,0423
226 58,0
227 -0,4 0,0200 0,0072 0,0102
228 0, 1 0,0048 0,0051 0,0082
229 116, 4
230 2,9 0,0589 0,0139 0,0895
231 -4,8 0,4989 38,1944
232 7,5 5, 5976 >10
233 -о, 1 0,1000 0,0060 0,1324
234 -40, 9 0,0794 0,1995 1,9953
235 -3,7 0,0141 0,0031 0,0054 0,ООбб 0, 017
236 9, 3 1,1858 >10
237 -5, 1 0,0363 0,0032 0, 1276
238 -4,1 0,0794 0,0271 0,7244
239 86, 9
240 -8,9 2,5119 0,1002 0,0226
241 б, 5 1,9953 2,5823 >10
242 -3,4 0,0251 0,0815 0,0604
243 1, 0 0,0631 0,0160 0,0150
244 -2,3 1,1429 13,5207
245 -7,3 0,1000 0,1607 2,0701
- 254 028816
246 -з, 1 0,1738 0,2296 б,5313
247 -0, 8 2,3281 8,2035
248 74,3
249 5, 1 0,0200 0,0022 0,0127 0,0038
250 -1,3 0,0398 0,0086 0,6699
251 11, 6 0, 1445 0,1237 9,1096
252 -0, 8 0,0282 0,0188 0,0223
253 -2, б 0,1950 0,1849 12,6911
254 0,9 0,0447 0,0223 4,2560
255 -5, 5 0,0724 0,0160 0,2113
256 7,1 2,3878 >10
257 7,1 0,0158 0,6516 6,1660
258 -3,2 0,0631 0,0855 4,8417
259 -3,5 0,0575 0,0406 10,0925
260 1,4 0,0355 0,0270 6,9343
261 -3, 1 0,0363 0,0194 1,2331
262 -3, б 0,0398 0,1276 1,5453
263 -1, б 0,0550 0,0161 1,2531
264 89, 5 >10 >10
265 76, 5
266 5, 8 0,0200 0,0127 0,0126
267 -50, 8 0,0100 0,0081 0,0095
268 -59, 9 0,5998 1,2190
269 16, 3 0,0200 0,0131 0,0206
270 98,5
271 -3,7 0,0059 0,0033 0,0111
272 -7, 6 0,1000 0,6223 3,0200
273 -2,1 0,0182 0,0076 0,0832
274 -4,8 0,0417 0,0745 1,8793
275 -8,3 0,0245 0,0469 0,6730
276 -0, 9 0,0058 0,0064 0,8690
277 -3,7 0,0234 0,0946 1,9187
278 -19, 5 0,0126 0,0072 0,0923
279 -16, 9 0,0115 0,0086 0,4385
280 3,4 0,0631 0,5675 1,2331
281 -1,9 0,0023 0,0031 0,1633
282 -5, 5 0,0158 0,0029 0,0191
283 -6, 3 0,0063 0,0047 0,1923
284 18,2 0,3162 0,2404 0,6730
285 -2, 6 0,6714 1,6827
286 5, 8 б,9024 0,1442
287 -4,1 0,0141 0,0070 0,0028
- 255 028816
- 256 028816
Следующие соединения протестировали в дополнительных сериях анализов, описанных выше, и данные приведены в табл. 3.
Таблица 3
Активность Р2Х7 под воздействием выбранных соединений формул (I), (1а), (11а) или (ПЪ) на панели анализов ΐη укго
Пример МКПК 1 мкмоль (% контрольного значения) МКПК 10 мкмоль (% контрольного значения) Р2Х7 человека К± (мкмоль) Р2Х7 крысы к± (мкмоль) РЫРН (человек) 1С50 (мкм) РЫРН (крыса) 1С50 (мкм) Цельная кровь человека 1С50 (мкм)
1 11,5 0,0759 0,0041 0,6091
2 7,9 0,0871 0,0121 2,9087
3 23, 0 0,0603 0,0890 4,0059
4 -3,7 0,0251 0,0465 2,5704
5 11, 6 0,0316 0,0124 0,3236
б 14,3 0,0427 0,0094 1,7824
7 98,7
8 83, 1
9 83,7
10 76, 5
11 3,7 0,1259 0,0142 0,5922 1,585
12 11,2 0,0851 0,1349 0,0049 0,7661 0, 631
13 27,9 0,0794 0,0126 0,1259
14 12,8 0,0794 0,0767 0, 1225
15 9, 1 0,1585 0,0814 0,1354
16 8,5 0,2512 0,0937 0,2566
17 6, 5 0,0501 0,0339 0,2949
18 5, 3 0,1000 0,0777 1,1822
19 11, 6 0,1000 0,0352 0,4539
20 8, 6 0,5012 0,9311 2,3714
21 1, 6 0,1259 0,0900 2,3190
22 -15, 9 0,1259 0,0096 3,8283
23 б, 4 0,0398 0,0300 0,1131
24 2,9 0,0912 0,0233 0,0262
25 9, 7 0,0741 0,1415 3,4080
26 14,0 0,0851 0,0077 0,0549
27 39, 2 1,3804 0,1636 2,8054
28 4,8 0,0794 0,0065 0,0362
29 34,7 0,0380 0,0620 2,4963
30 87,0 0,3981 1, 1306 3,6249
31 50, 8 0,3162 0,1490 0,3334
32 1,9 0,0372 0,0111 0,0475 0,251
33 100,7
34 29, 8 0,6310 0,1582 0,2788
35 31, 6 0,3162 0,3483 0,2351
36 16, 6 3,3884 10,0693
37 -9, 1 0,0794 0,0993 1,5311
38 -0,3 0,2512 0,0143 0,1265
39 112,0
40 36, 5 0,0071 0,0078 0,0040 0,1152 0, 092
41 40,5 2,5954 10,0000
42 5, 8 0,0398 0,0141 0,0488 0,1709 2,512
43 77, 8 1,9953 4,3621 >10
44 44,7 0,0316 0,0150 0,1164
45 29, 4 1,6106 14,9969
46 2,1 0,0398 0,0665 0,3034 3, 981
47 -1, 1 0,3162 0,1470 4,1716
48 90, 1
- 257 028816
49 93,5
50 96, 0
51 97, 6
52 98,9
53 99, 0 0,7413 1,0163 3,1499
54 8, б 0,0437 0,1984 4,1115
55 11,3 0,1259 0,0167 0,2594
56 10, 1 0,0794 0,0251 0,3981
57 46, 7 0,7943 0,7178 0,2198
58 -2,0 0,1259 0,0107 0,7656
59 10,2 0,5012 0,3784 0,5272
60 8,4 0,1000 0,0557 1,6482
61 -о, 1 0,0389 0,0027 1,8737
62 5, 2 0,0437 0,0762 4,2756
63 12, 6 0,0117 0,0038 1,4521
64 -9, 2 0,0316 0,0216 0,0228 2,8820 0,251
65 5, 8 0,0158 0,0028 0,0041 0,0063 0, 079
бб 2,7 0,0158 0,0224 0,2575 0,363
67 6, 5 0,0079 0,0020 0,0530 0, 158
68 12,9 0,0182 0,0394 0,2096
69 6, 8 0,0141 0,1058 1,4571
70 10, 6 0,0126 0,0075 1,3274 0,501
71 11, 1 0,2512 0,0490 0,3972
72 -5, 7 0,0295 0,0042 0,1687 0, 126
73 4,3 0,2512 0,0191 0,0145 0,0408 0, 016
74 102, 6 13,1826 2,2387 13,3660 19,2309 5, 012
75 5, 2 -0,3 0,0447 0,0062 0,0034 0,0091 0, 013
76 1, 6 0,3631 0,0244 0,0324
77 31,7 0,3981 0,1259 0,0063
78 57,7 0,1000 0,0631 0,5012
79 23,2 0,0316 0,0062 0,0865
80 4, 6 0,0398 0,0207 0,0187 0, 016
81 5, 9 0,0631 0,0735 0,1076
82 7,9 0,0575 0,0173 0,1545
83 4,5 0,1585 0,0169 0,3972
84 8,5 0,0398 0,0177 0, 1871 0,200
85 24,7 0,0398 0,0141 0,0146
86 13, 0 0,0398 0,0129 0,1361
87 3,3 1,2589 0,7943 2,5050 5,2180 3,311
88 18,2 0,0126 0,0022 0,0022 0,0020 0, 002
89 -1,5 0,0158 0,0055 0,9078
90 13,3 0,0295 0,0103 0,9727
- 258 028816
91 б, 1 0,0234 0,0068 0,0027 2,5119 0,316
92 2,7 0,0263 0,0054 0,4395
93 9, 0 0,0398 0,0079 0,2512
94 10, 8 0,0316 0,0124 0,1230
95 14,4 0,3162 0,2042 >10
96 3, б 0,0148 0,0025 0, 1786
97 12,7 0,0200 0,0045 2,2909
98 32,5 0,0141 0,0066 0,5483
99 7,0 0,0813 0,7413 0,0115 0,1948
100 9, 2 0,0759 0,0062 1,6387
101 7, б 0,0851 0, 1285 3,4594
102 18,0 0,1096 0,2299 5,9361
103 56, 0 0,2754 0,3917 8,3560
104 θ,9 0,0501 0,2046 1,6088
105 51,0 0,1995 0,0794 1,2589
106 64,4 0,2512 0,1585 1,5849
107 24,7 0,0794 0,0158 0,7943
108 1,1 0,1000 0,0126 0,7943
109 94,1 0,2512 3,1623
110 -15, 1 0,1820 0,0100 1,2589
111 15, 7 0,0794 0,1585 1,5849
112 51,9 0,2512 0,1259 3,9811
113 42, б 0,3981 0,8551 >10
114 20,4 0,2512 0,0631 1,2589
115 -3,3 1,0691 >10
116 45, 3 0,0063 0,0088 0,0041
117 4,3 2,2182 >10
118 12, б 0,7943 1,1858 1,7378
119 20, 0 0,0063 0,0025 0,0013 0,0015 0, 013
120 -3, 8 0,0063 0,0059 0,0556
121 -0,2 0,0112 0,0032 0,0065
122 0,2 0,0200 0,0048 0,0120
123 22,0 0,0631 0,0501 1,0000
124 94,7
125 83,4 0,2512 0,1585 1,2589
126 71,7 0,0933 0,0855 1,4109
127 9, 2 0,0398 0,0221 0,0891
128 23, 1 2,1086 >10
129 8,4 0,3664 3,3497
130 3,7 0,0501 0,0036 0,1545 0,501
131 8,3 0,0501 0,0021 0,0304 0,316
132 3, 8 0,0501 0,0783 4,4259
- 259 028816
133 -0,2 0,0100 0,0016 0,0022 0,0093
134 12,3 3,9811 6,6989 10,8643
135 1,7 0,1000 0,0482 1,3804
136 5, 3 0,0158 0,0093 0,1327 0, 063
137
138
139
140
141 40,5 9,5940 >10
142 33, 8 0,0100 0,0020 0,1432
143 58,0 >10 >10
144 19, б 0,0032 0,0097 0,0552
145 15, 2 2,3068 13,7721
146 30, 9 2,7040 >10
147 -8,9 0,0398 0,0113 0,5070
148 -9, 6 0,0316 0,0085 0,0118
149 3,5 2,4917 17,2783
150
151 19, 5 0,0501 0,0057 0,0216
152 15, 4 0,9795 1,9770
153 28,9 0,0631 0,0051 0,0303
154 -0, 6 0,0079 0,0165 0,0102
155 111, 6
156 1,8 0,0063 0,0144 0,6039
157 -1,4 3,1623 1,5346 3,2961
158 1,1 0,0094 0,0055 0,0030 0,0188 0, 008
159 54,1 >10 >10
160 101,5 >10 >10
161 -0, 9 0,0158 0,0181 0,1791
162
163
164 98,1
165 60,7 9,7949 >10
166 0, 6 0,0025 0,0024 0,0185
167 4,2 10,4713 >10
168 -4,2 0,0032 0,0036 0,0049
169 95, 0
170 -5, 7 0,0200 0,0032 0,0089 0,0102
171 28,7 2,0277 >10
172 -6, 0 0,0316 0,0050 0,0117 0,0054
173 8,8 0,0158 0,0089 0,0102
174 4,2 0,0501 0,0033 1,6827
- 260 028816
175 4,5 0,0398 0,0181 2,8774
176 7,3 0,0316 0,0080 0,0072
177 8, 6 0,0794 0,2270 >10
178 -4,7 0,0035 0,0115 0,0051 0, 1180
179 -4,3 1,0568 >10
180 -3,7 0,5916 >10
181 -ο, 1 0,1000 0,0944 >10
182 62,5
183 -1,2 0,0316 0,0204 0,0083
184 -0,7 0,3715 0,1059 1,6406
185 -3,7 0,0251 0,0195 0,0398
186 -0,5 >10 >10
187 -0, 6 0,0224 0,0446 6,4714
188 -0,7 0,0079 0,0025 0,0027 0,0085
189 0,5 0,0135 0,0039 0,0063
190 7,1 1,5560 1,2912
191 5, 2 0,0251 0,0122 1,3002
192 -6, 3 3,2681 10,0000
193 1,4 0,0224 0,0344 0,3007
194 -12,8 1,3804 4,5154 >10
195 14,4 0,0100 0,0034 0,0108
196 -з, 1 0,5012 0,3908 2,6182
197 2,1 0,6622 0,6714
198 1,3 0,6310 0,1803 4,9774
199 0, 0 0,0398 0,0086 0,0025
200 3,2 0,0251 0,0370 0,0173
201 20,4 1,2503 7,6208
202 24,1 0,0100 0,0025 0,0017 0,0037
203 0, 6 0,0079 0,0105 0,1132
204 180, 6
205 17,1 0,0040 0,0010 0,1084
206 -1,0 0,0282 0,0159 0,0800
207 45, 0 8,5507 >10
208 20, 9 0,0100 0,0020 0,0126 0,0200 0, 015
209 -1,0 0,0158 0,0142 0,0021
210 0, 8 0,0050 0,0102 0,0077
211 28,5 6,3096 5,0119
212 17,4 0,0050 0,0050 0,0016
213 0,3 0,0251 0,0133 0,0106
214 8,2 8,4918 46,2381
215 2,7 0,0100 0,0020 0,0019
216 0, 6 0,0126 0,0126 0,0834
- 261 028816
217 60, 8
218 б, 1 0,0025 0,0124 0,0180
219 76, 5 7,4131 >10
220 15, 1 0,0061 0,0010 0,0048 0,0059 0, 036
221 17,8 0,5058 б,6834
222 11,8 0,0251 0, ООН 0,0010
223 1,8 0,0447 0,0250 0,5636
224 103,3
225 -1, 0 0,0091 0,0062 0,0423
226 58,0
227 -0,4 0,0200 0,0072 0,0102
228 -1,1 0,0075 0,0028 0,0099 0,0145 0, 021
229 116, 4
230 2,9 0,0589 0,0139 0,0895
231 -4,8 0,4989 38,1944
232 7,5 5,5976 >10
233 -о, 1 0,1000 0,0060 0,1324
234 -40, 9 0,0794 0,1995 1,9953
235 -3,7 0,0141 0,0031 0,0054 0,0066 0, 017
236 9, 3 1,1858 >10
237 -5, 1 0,0363 0,0032 0, 1276
238 -4,1 0,0794 0,0271 0,7244
239 86,9
240 -8,9 2,5119 0,1002 0,0226
241 6, 5 1,9953 2,5823 >10
242 -3,4 0,0251 0,0815 0,0604
243 1,0 0,0631 0,0160 0,0150
244 -2,3 1,1429 13,5207
245 -7,3 0,1000 0,1607 2,0701
246 -3, 1 0,1738 0,2296 б,5313
247 -0, 8 2,3281 8,2035
248 74,3
249 5, 1 0,0200 0,0022 0,0127 0,0038
250 -1,3 0,0398 0,0086 0,6699
251 11, б 0,1445 0,1237 9,1096
252 -0, 8 0,0282 0,0188 0,0223
253 -2, б 0,1950 0,1849 12,6911
254 0, 9 0,0447 0,0223 4,2560
255 -5, 5 0,0724 0,0160 0,2113
256 7,1 4,3652 >10
257 7,1 0,0158 0,3873 4,3551
258 -3,2 0,0631 0,0855 4,8417
- 262 028816
259 -3,5 0,0575 0,0406 10,0925
260 1,4 0,0355 0,0270 б,9343
261 -3, 1 0,0363 0, 0293 2,6164
262 -3, б 0,0398 0,1252 3,4674
263 -1, 6 0,0550 0,0175 2,7083
264 89, 5 >10 >10
265 76,5
266 5, 8 0,0200 0,0127 0,0126
267 -50, 8 0,0100 0,0081 0,0095
268 -59, 9 0,5998 1,2190
269 16,3 0,0200 0,0131 0,0206
270 47,9
271 14,3 0,0059 0,0016 0,0017 0,0200
272 -7, 6 0,1000 0,6223 3,0200
273 -2,1 0,0182 0,0076 0,0832
274 -4,8 0,0417 0,0745 1,8793
275 -8,3 0,0245 0,0469 0,6730
276 -0, 9 0,0058 0,0064 0,8690
277 -3,7 0,0234 0,0946 1,9187
278 -19, 5 0,0126 0,0072 0,0923
279 -16, 9 0,0115 0,0086 0,4385
280 3,4 0,0631 0,2553 1,3480
281 -1,9 0,0023 0,0022 0,3486
282 -5, 5 0,0158 0,0029 0,0191
283 -6, 3 0,0063 0,0047 0,1923
284 18,2 0,3162 0,2404 0,6730
285 -2, 6 0,6714 1,6827
286 5, 8 б,9024 0,1442
287 -4, 1 0,0141 0,0070 0,0028
288 4,4 0,0059 0,0068 0,0063
289 -27, 6 1,1885 2,4099
290 -11,2 0,0079 0,0130 0,0067
291 -7,1 0,0219 0,0991 1,6218
292 36, 7 10,4472 >10
293 -11,3 0,0437 0,1791 0,4285
294 -8, 1 0,0126 0,0108 0,0028
295 10, 1 >10 >10
296 3, 6 0,1000 0,0624 0,0923
297 2, 6 0,0100 0,0050 0,0056
298
299 1,5 0,0398 0,0133 0,0311
300 -1,8 0,3981 0,1710 20,2302
- 263 028816
301 -2,2 0, 1000 0,0776 0,1629
302 -2,8 0,0316 0,0116 0,0143
303 -1, б б,9183 5,1880
304 3,2 0,0224 0,1127 5,6494
305 0, 9 0,0457 0,0155 0,0197
306 2,5 б,8707 5,9841
307 2,2 >10 10,6660
308 22,9 >10 >10
309 1,4 1,3062 1,2647
310 12,2 0,0050 0,0092 0,0026
311 63, б 0,0158 0,0179 0,0352
312 9, 5 0,0398 0,1136 4,8719
313 -5, 4 0,8804 24,7172
314 18,7 3,5375 >10
315 8,8 0,0158 0,0281 2,4757
316 -9, б 0,0316 0,0723 2,2080
317 4,8 >10 >10
318
319 -б, 8 10,0000 4,5709
320 -19, 7 0,6324 0,8337
321 14,1 0,1000 0,0374 0,5888
322 100,4
323 102,4
324 100,4
325 99, 7
326 92,0
327 93, 1 >10 >10
328 88,0 >10 >10
329 99, 5 >10 >10
330 33, 8 >10 >10
331 -11, 0 0,1778 0,1479 4,2954
332 -9, 5 0,6310 0,2168 3,7239
333 б, 9 0,0631 0,1014 >10
334 101, 8 >10 >10
336 -0,5 0,3715 0,2891 2,1627
346 -2,3 0,0100 0,0065 0,0022
347 2,0 1,2050 0,3236
348 77,7
349 0,7 0,0079 0,0027 0,0022
350 16, 2 б,9024 2,5882
351 0, б 0,0100 0,0012 0,0013
352 98,2 >10 >10
- 264 028816
353 107,5
354 83,4
355 -2,0 0,0603 0,0887 0,3936
356 -5, 9 0,0214 0,1197
357 42,4 14,3880 16,2181
358 -0,7 0,0380 0,0152 0,0607
359 -8,2 0,0200 0,0140 0,0158
360 -7,1 >10 >10
361 75, 3 >10 >10
362 90,2 >10 >10
363 63, 9 >10 >10
364 4,8 1,2445 5,7943
365 108,2
366 2,0
367 0, 9 0,1148 0,0757 2,1478
368 -2,3 0,0398 0, 0226 0,2350
369 74,5
370 -2,2 0,0631 0,0597 0,2564
371 -2,3 0,0176 0,0473 0,0043 0,0425
372 1,3 1,6256 8,7297
373 17,2 1,6558 10,1391
374 104,3 >10 >10
375 63,3 >10 >10
376 96, 3
377 8,1 5,5081 15,5597
378 -о, 1 0,1585 0,0789 0,1371
379 3, 8 0,1995 0,1125 0,0474
380 113,7
381 4, 1 0,1202 0,0385 0,2339
382 -2,7 0,0200 0,0065 0,0566
383 87,3
384 -6, 3 1,3804 >10
385 12,4 0,1000 0,0461 0,0578
386 107,5
387 8,4 0,0891 0,0244 0,1607
388 -18,8 0,0759 0,0219 2,2751
389 88,9
390 6, 5 0,0138 0,0106 0,2109
391 112,1
392 14,4 0,0040 0, 0036 0,0473
393 8,5 0,0891 0,0512 11,0535
394 6, 2 0,0178 0,0108 0,3459
- 265 028816
395 14,7 0,6310 1,4723 2,5763
396 23, 0 9, 7724 >10
397 64,7
398 0,2 0,5383 >10
399 1,1 1,7219 >10
400 32,0 16,9434 >10
401 82,0
402 0,3 0,8790 14,6893
403 -0,2 0,4355 12,4738
404 -3, 1 0,0063 0,0024 0,0016
405 -0,4 1,6033 2,2962
406 -3, 6 0,0229 0,0348 0,6026
407 77,4
408 53, 6
409 0,5 0,0289 0,0184
410 -1,5 0,0142 0,0135
411 69, 6
412 -12, 6 0,0283 0,0041
413 68,5
414 22,4 >10 36,6438
415 1,5 0,1459 0,0129
416 1,9 0,0473 0,0081
417 112,2
418 97, 6
419 -0,4 0,0920 0,0157
420 0, 0 0,0044 0,0018 0,0069
421 -1,4 1,0328 >10
422 -9, 6 0,0144 0,0031
423 70,7 35,5631 22,1309
424 -11,2 0,0140 0,0046
425 83,5 33,3426 5,3211
426 113,2 >10 >10
427 -0, 8 0,2618 8,2794
428 1,4 0,0166 0,0212
429 2,3 0,0171 0,0416
430 -4,0 0,0363 0,0708 0,1578
431 -6, 4 0,0123 0,0060 0,3199
432 0,3 0,0158 0,0126 0,0328
433 -3, 6 0,0158 0,0189 2,5527
434 3, 1 0,0479 0,0435 0,4315
435 -11,3 0,1000 0,0586 2,7797
436 -3,4 1,1298 >10
437 -11,7 0, 1445 0,2399 14,5546
438 -10, 8 0,0137 0,4819
439 1,2
- 266 028816

Claims (44)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    где К1 представляет собой:
    (а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, С1-С6-алкокси, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси; или
    (б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
    в которой Кк независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-С3-алкила, гидроксила, С1-С6-алкокси и С1-С4-пергалогеналкила;
    К3 независимо выбран из Н или С1-С3-алкила, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен 1-3 галогенами, одним ОН заместителем или одним С1-С6-алкоксизаместителем; и
    η является целым числом от 0 до 3;
    X представляет собой Ν или СК2;
    К2 представляет собой Н, С1-С4-пергалогеналкил или С1-С3-низший алкил;
    К3 представляет собой Н, С1-С4-пергалогеналкил, С1-С4-алкил, С1-С6-алкил-О-С1-С6-алкил, СН2К‘, -С(О)Ке или фенил, где указанный фенил необязательно замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена С1-С3-алкила, С1-С6-алкокси, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси;
    К1 представляет собой ОН, циклопропиламино, ^С1-С3-алкил)2 или галоген;
    Ке представляет собой ОН, ОС1-С3-алкил, ^С1-С3-алкил)2 или циклопропиламино;
    К4
    и К5 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
    К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до четырех заместителей Кт, где Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, гидрокси, С1-С6-алкокси, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси; или
    К8
    независимо выбран из группы, состоящей из:
    и фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I).
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
    - 267 028816
  3. 3. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
  4. 4. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
  5. 5. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой
  6. 6. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой р
  7. 7. Соединение по п.1, в котором К8 представляет собой фенил.
  8. 8. Соединение по п.1, в котором К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в ортоположении и Кт представляет собой СР3 в мета-положении.
  9. 9. Соединение по п.1, в котором К8 представляет собой необязательно замещенный пиридил, имеющий от нуля до четырех заместителей Кт, где Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, гидрокси, С1-С6-алкокси, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси.
  10. 10. Соединение по п.1, в котором К8 представляет собой необязательно замещенный 2-пиридил,
    3-пиридил или 4-пиридил, имеющий от нуля до трех заместителей Кт, где Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена С1-С3-алкила, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси.
  11. 11. Соединение по п.1, в котором К8 представляет собой необязательно замещенный 4-пиридил, имеющий от нуля до трех заместителей Кт, где Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси.
  12. 12. Соединение по п.1, в котором X представляет собой N.
  13. 13. Соединение по п.1, в котором X представляет собой СК2, где К2 представляет собой Н.
  14. 14. Соединение по п.1, в котором К3 представляет собой СН3.
  15. 15. Соединение по п.1, в котором К4 и К5 представляют собой СН3.
  16. 16. Соединение по п.1, в котором К4 представляет собой Н и К5 представляет собой СН3.
  17. 17. Соединение по п.1, в котором К4 представляет собой СН3 и К5 представляет собой Н.
  18. 18. Соединение по п.1, в котором X представляет собой Ν, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт пред-
    ставляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
  19. 19. Соединение по п.1, в котором X представляет собой Ν, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт пред-
    ставляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
  20. 20. Соединение по п.1, в котором X представляет собой Ν, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт пред- 268 028816
    Α/Ν
    ι..:
    ставляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
  21. 21. Соединение по п.1, в котором X представляет собой Ν, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт предку А.
    ставляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
  22. 22. Соединение по п.1, в котором X представляет собой СК2, К3 представляет собой СН3, К4 и К5 представляют собой Н, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой С1 в орто-положении и К”
    Α
    представляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
  23. 23. Соединение по п.1, в котором X представляет собой Ν, К3 и К5 представляют собой Н, К4 представляет собой СН3, К8 представляет собой фенил, Кт представляет собой Р в орто-положении и Кт
    представляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
  24. 24. Соединение по п.1, в котором X представляет собой Ν, К3 и К5 представляют собой Н, К4 представляет собой СН3, К8 представляет собой 4-пиридил, Кт представляет собой Р в орто-положении и Кт
    представляет собой СР3 в мета-положении, К1 представляет собой
  25. 25. Соединения формул (11а) и (ПЬ):
    где К3, К4 и К6 независимо представляют собой Н или СгС3-алкил;
    К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до трех заместителей Кт, где Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, СгС3-алкила и С1-С4-пергалогеналкила;
    К7 представляет собой:
    (а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С1-С3-алкила; или
    (б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
    в которой Кк представляет собой галоген или С1-С3-алкил;
    К представляет собой Н или С1-С3-алкил, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен одним галогеном или одним С1-С6-алоксизаместителем; и
    п является целым числом от 0 до 3;
    и фармацевтически приемлемые соли соединений формул (11а) и (11Ь).
  26. 26. Соединение по п.25, в котором К8 представляет собой необязательно замещенный фенил, имеющий от двух до трех заместителей Кт, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, СгС3-алкила и С1-С4-пергалогеналкила.
  27. 27. Соединение по п.25, в котором К8 представляет собой необязательно замещенный фенил, имеющий от двух до трех заместителей Кт, выбранных из группы, состоящей из галогена и С1-С4-пергалогеналкила.
  28. 28. Соединение по п.25, в котором К8 представляет собой фенил, замещенный двумя группами Кт, где Кт представляет собой галоген в орто-положении и Кт представляет собой СгС4-пергалогеналкил в мета-положении.
  29. 29. Соединение по п.25, в котором К8 представляет собой фенил, замещенный двумя группами Кт,
    - 269 028816
    где Кт представляет собой С1 в орто-положении и Кт представляет собой СР3 в мета-положении.
  30. 30. Соединение по п.25, в котором К3 представляет собой Н и К4 представляет собой СН3.
  31. 31. Соединение по п.25, в котором К3 представляет собой СН3 и К4 представляет собой Н.
  32. 32. Соединение по п.25, в котором К7 представляет собой необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С1-С3-алкила.
  33. 33. Соединение по п.25, в котором К7 представляет собой гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
  34. 34. Соединение, независимо выбранное из группы, включающей в себя следующие соединения: (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4И)ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4И)ил)метанон;
    (2,3 -дихлорфенил)(1 -фенил-6,7-дигидро-1 Н-имидазо[4,5 -с]пиридин-5 (4И)-ил)метанон; (2,3-дихлорфенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4И)-ил)метанон;
    (1-(1 Н-пиразол-5 -ил)-6,7-дигидро-1 Н-имидазо[4,5 -с] пиридин-5(4И)-ил)(2-хлор-3 (трифторметил)фенил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4И)ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4И)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4И)ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(3-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4И)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4И)ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-5(4И)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4И)ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4И)ил)метанон;
    (2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4И)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-этил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4И)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-изопропил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-5(4И)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-5(4И)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4И)-ил)метанон;
    (2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-5(4И)-ил)метанон;
    (2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4И)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-5(4И)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-5(4И)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-5(4И)-ил)метанон;
    этил 5-(2-хлор-3-(трифторметил)бензоил)-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-карбоксилат;
    - 270 028816
    этил 5-(2,3-дихлоробензоил)-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4карбоксилат;
    этил 5-(2-хлор-3-(трифторметил)бензоил)-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4карбоксилат;
    этил 5-(2,3-дихлоробензоил)-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат; этил 5 -{[2-хлор-3 -(трифторметил)фенил]карбонил}-1 -пиразин-2-ил-4,5,6,7 -тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоксилат;
    этил 5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-карбоксилат;
    (5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)метанол;
    1-(5-{[2-хлор-3 -(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -ил)-ЫА-диметилметиламин;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-(фторметил)-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-карбоновая кислота;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-НА-диметил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -карбоксамид;
    4- (азетидин-1-илкарбонил)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7тетрагидро -1 Н-имидазо [4,5-с] пиридин;
    (5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-ил)метил 2-хлор-3-(трифторметил)бензоат;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(2-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-фенил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    5- {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (48*)-5-{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    (4К*)-5-{[2-фтор-3 -(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    (48*)-5-{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    (4К*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    (48*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    (4К*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4-фторфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    (48*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4-фторфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    5-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)карбонил]-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
    5-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-илкарбонил)-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    5-[(2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)карбонил]-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4,4-диметил-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-этил-1-пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
    5-{ [2-хлор-3 -(трифторметил)фенил]карбонил} -4-метил-1 -пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Нимидазо [4,5-с] пиридин;
    5-{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо [4,5-с] пиридин;
    - 271 028816
    5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-фенил-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин;
    5-{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо [4,5-с] пиридин;
    5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
    5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    {[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{ [2-хлор-3 -(трифторметил)фенил]карбонил} -4-метил-1 -пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (4К*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (4§*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-фенил-1-пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-фенил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
    5-{ [2-хлор-3 -(трифторметил)фенил]карбонил} -4-метил-1 -пиримидин-2-ил-4,5-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4-фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3-фторпиридин-2-ил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4-фторфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3-фторпиридин-2-ил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-4,5-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (4§*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (4К*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиразин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
    - 272 028816
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
    5- {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    6- {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-3-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин-соль трифторуксусной кислоты;
    6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(5-фторпиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиридин-3-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин;
    6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин;
    6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон;
    6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-метил-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-2-метил-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин
    (1:1);
    6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-2-метил-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-метил-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-[(2,3-дихлорпиридин-4-ил)карбонил]-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4-фторфенил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4-фторфенил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-3-пиридин-3-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-{ [2-хлор-3 -(трифторметил)фенил]карбонил}-1-метил-3 -пиридин-3 -ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-(4-фторфенил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин;
    6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил] -2-метил-3 -пиридин-3 -ил-4,5,6,7 -тетрагидро-2Н-пиразоло [3,4с]пиридин;
    6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил] -2-метил-3 -пиридин-3 -ил-4,5,6,7 -тетрагидро-2Н-пиразоло [3,4с]пиридин;
    6-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-метил-3-пиримидин-5-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
    6-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-3-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (2-хлор-4-фторфенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-(8*)-6-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-(К*)-6-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-6-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин;
    5-[(2,3-дихлор-4-фторфенил)карбонил]-6-метил-1-пиридин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин- 273 028816
    5(4Н)-ил)метанон;
    (2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(2-метоксифенил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(2-метоксифенил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(2-(2-фторэтокси)фенил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон;
    (4-хлор-2-фторфенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (2,3-дихлор-4-фторфенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (3,4-дифтор-2-метилфенил)(1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло-[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (З*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(6-фторпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-метоксипиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(6-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(4-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2,3-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (З*)-(2,3-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2,3-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (З*)-(2,3-дихлор-4-фторфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(5-метоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(6-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (З*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(6-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (З*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(4-метоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-метоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (З*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-метоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3- 274 028816
    (трифторметил)фенил)метанон;
    (8*)-(4-хлор-2-фторфенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(4-хлор-2-фторфенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(1-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(1 -(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон; (6К*)-5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6§*)-5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6К*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6§*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (К*)-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон; (8*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон; 5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(4-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин;
    (2,3-дихлорфенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-фтор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(4-фторпиридин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(6-метилпиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(2-этил-4-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н- 275 028816
    [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    ^*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    ^*)-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)(3-метил-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон;
    (К*)-(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2метил-3-(трифторметил)фенил)метанон;
    (2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон; ^*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (К*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    Л*)-(2-\лор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон;
    (6Κ*)-5-[(2,3-ди\лорфенил)карбонил]-1-(4-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин;
    ^*)-5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(4-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    ^*)-(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2метил-3-(трифторметил)фенил)метанон;
    (6К*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    ^*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(4-фторпиридин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6К*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    ^*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-[(2,3-ди\лорфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6Κ*)-5-[(2,3-ди\лорфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    ^*)-5-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-5-{[2-метил-3 -(трифторметил)фенил]карбонил}-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6К*)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-5-{[2-метил-3 -(трифторметил)фенил]карбонил}-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6δ*)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-5-{[2-метил-3 -(трифторметил)фенил]карбонил}-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (6К*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    ^*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиразин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-[(2,3-ди\лор-4-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6Κ*)-5-[(2,3-ди\лор-4-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    ^*)-5-[(2,3-дихлор-4-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    5-[(2,4-дихлор-3 -фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н- 276 028816
    [1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6К*)-5-[(2,4-дихлор-3 -фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6З*)-5-[(2,4-дихлор-3-фторфенил)карбонил]-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6К)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6З)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6К*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (6З*)-5-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-6-метил-1-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиримидин-2-ил)-7-метил-4,5-дигидро-2Нпиразоло [3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (З*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиримидин-2-ил)-7-метил-4,5-дигидро-2Нпиразоло [3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон; (З*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (З)-(3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (З*)-(3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(1-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (З*)-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (4К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4К)-4-метил-1-(6-метил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (4К)-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-5-ил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4,7-диметил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридин-5 (4Н)-ил)метанон;
    (З*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4,6-диметил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4,7-диметил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(7-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(7-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(1-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)- 277 028816
    ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(1 -(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(1 -(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(оксазол-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2 -хлор -3 -(трифторметил) фенил) (1-(4,6 -диметилпиримидин-2 -ил) -4 -метил-6,7 -дигидро -1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(3 -этилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-4-фторфенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (2,4-дихлорфенил)(1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(3 -этоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(3-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(3 -метоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлор-4-фторфенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
    (2-фторфенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (4-(трет-бутил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1,5-диметил-3 -(1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(5-метил-3-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (2,4-дихлорфенил)(5-метил-3-(1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон;
    (2-фтор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-фтор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1.2.3] триазоло [4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон; (4-хлор-2-фторфенил)(1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (4-хлор-2-фторфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (4-хлор-2-фторфенил)(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (2-метил-3 -(трифторметил)фенил)(1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (2,4-дихлорфенил)(1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3- 278 028816
    (трифторметил)фенил)метанон;
    (2,4-дихлорфенил)(4-метил-1-(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (4-хлор-2-фторфенил)(1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (2-метил-3-(трифторметил)фенил)(1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3(трифторметил)фенил)метанон;
    (2,4-дихлорфенил)(4-метил-1-(пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4К,6К)-1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)((48,68)-1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    2-хлор-3-(трифторметил)фенил)((48,6К)-1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4К,68)-1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-3-фенил-6,7-дигидро-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(3 -метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(3-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(3 -пропоксипиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(4-этилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (1-(3-этилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметил)фенил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4К,6К)-4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)((48,6К)-4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(3 -(5-фторпиримидин-2-ил)-7-метил-2-((2(триметилсилил)этокси)метил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (8)-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметил)фенил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил)(1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(7-метил-3-(трифторметил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)((48,6К)-4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н- 279 028816
    [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4К,68)-4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-фтор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (1 -(5-фторпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-метил-3 (трифторметил)фенил)метанон;
    (2,4-дихлорфенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (2-фтор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(5-фторпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(3 -этоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(3-этоксипиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)((48,68)-4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)((4К,6К)-4,6-диметил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон;
    (3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)(2-(трифторметил)пиридин-3ил)метанон;
    (2-хлор-4-фторфенил)(3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (2,6-дихлорфенил)(3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-6-фторфенил)(3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(3-(4-фторфенил)-2-метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(2-метил-3-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(2-метил-3-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(2-метил-3-(пиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(3-(пиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(2-метил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(2-этил-1-фенил-6,7-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(3-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(4-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(3 -хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)(4-метил-1 -(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(4-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3 -ил)(4-метил-1 -(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(3 -хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1 -(пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;
    (К*)-(6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2- 280 028816
    метил-3-(трифторметил)фенил)метанон;
    (8*)-(6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2метил-3-(трифторметил)фенил)метанон;
    (К*)-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (3-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (4-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (3 -фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1 -(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (3 -хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1 -(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-фтор-3 -(трифторметокси)фенил)(4-метил-1 -(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-фтор-3 -(трифторметокси)фенил)(1 -(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметокси)фенил)метанон;
    (К*)-(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3(трифторметокси)фенил)метанон;
    (8*)-(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3- 281 028816
    (трифторметокси)фенил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (1-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2,3дихлорфенил)метанон;
    (2-фтор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (3-хлор-2-метилфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (К*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (1-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2-хлор-3(трифторметил)фенил)метанон;
    (К*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(2,3-дихлорфенил)(4-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-фтор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(6-метилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(2-метилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(2-метилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-фтор-3 -(трифторметил)фенил)(4-метил-1 -(2-метилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(2-метилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(6-метилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)
    - 282 028816
    (3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон;
    (8)-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(3фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон;
    (8)-(3 -хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1 -(1 -этил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(3 -хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1 -(1 -этил-1Н-пиразол-3 -ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(1 -изопропил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(1 -(1 -изопропил-1Н-пиразол-3 -ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(1-(1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(3 -хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1 -(1 -изопропил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(3 -хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1 -(1 -изопропил-1Н-пиразол-3 -ил)-4-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(3 -фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1 -(1 -изопропил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(3 -фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1 -(1 -изопропил-1Н-пиразол-3 -ил)-4-метил-6,7дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(6-метил-1-(тиопен-3-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(4-метил-1-(тиопен-3-ил)-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(6-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(3-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1-(1Н-пиразол-3-ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(3 -фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(6-метил-1 -(1Н-пиразол-3 -ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8*)-(3 -фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(4-метил-1 -(1Н-пиразол-3 -ил)-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(2гидрокси-3-(трифторметил)фенил)метанон;
    (8)-(2-фтор-3-(трифторметокси)фенил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(2-фтор-3 -(трифторметил)фенил)(1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (8)-(3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-(5-фторпиридин-2-ил)-7-метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(7-метил-3-(пиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(7 -метил-3 -(пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло [3,4с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(7-метил-3-(пиразин-2-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон;
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(3-(4-фторфенил)-7-метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(3-(4-фторфенил)-7-метил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)ил)метанон;
    (2,3-дихлорфенил)(7 -метил-3 -(1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло [3,4-с]пиридин6(7Н)-ил)метанон;
    (2-хлор-3 -(трифторметил)фенил)(7 -метил-3 -(1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидро-2Нпиразоло [3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон и
    (2-хлор-3-(трифторметил)фенил)(7-метил-3-(пиразин-2-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[3,4с]пиридин-6(7Н)-ил)метанон.
  35. 35. Фармацевтическая композиция, содержащая:
    - 283 028816
    (а) терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, независимо выбранного из соединений формулы (Ι)
    где К1 представляет собой:
    (а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, С1-С6-алкокси, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси; или
    (б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
    где Кк независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-С3-алкила, гидроксила, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-алкокси;
    К1 независимо выбран из Н или С1-С3-алкила, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен 1-3 галогенами, одним ОН заместителем или одним С1-С6-алкоксизаместителем; и
    η является целым числом от 0 до 3;
    X представляет собой N или СК2;
    К2 представляет собой Н, С1-С4-пергалогеналкил или С1-С3-алкил;
    К3 представляет собой Н, С1-С4-пергалогеналкил, С1-С4-алкил, С1-С6-алкил-О-С1-С6-алкил, СН2К‘, -С(О)Ке или фенил, где указанный фенил необязательно замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, С1-С6-алкокси, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси;
    К1 представляет собой ОН, циклопропиламино, ЩС1-С3-алкил)2 или галоген;
    Ке представляет собой ОН, ОС1-С3-алкил, ЩСгС3-алкил)2 или циклопропиламино;
    К4
    и К5 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
    К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до четырех заместителей Кт, где Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, гидрокси, С1-С6-алкокси, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси; или
    К8
    независимо выбран из группы, состоящей из:
    и фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (Ι); и (б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  36. 36. Фармацевтическая композиция, содержащая:
    (а) терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формул (Па) и (ПЬ):
    где К3, К4 и К6 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
    К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до трех
    - 284 028816
    заместителей Кт, где Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила и С 1-С4-пергалогеналкила;
    К7 представляет собой:
    (а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С1-С3-алкила; или
    (б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
    в которой Кк представляет собой галоген или С1-С3-алкил;
    К3 представляет собой Н или С1-С3-алкил, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен одним галогеном или одним С1-С6-алкоксизаместителем;
    η является целым числом от 0 до 3; и
    фармацевтически приемлемые соли соединений формул (11а) и (11Ъ), и
    (б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  37. 37. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.34 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  38. 38. Способ лечения пациента, страдающего от или с диагностированным заболеванием, расстройством или медицинским состоянием, опосредуемым активностью рецептора Р2Х7, включающий введение нуждающемуся в подобном лечении пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбираемого из соединений формулы (I)
    где К1 представляет собой:
    (а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, С1-С6-алкокси, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси; или
    (б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
    где Кк независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-С3-алкила, гидроксила, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С6-алкокси;
    К3 независимо выбран из Н или С1-С3-алкила, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен и имеет от одного до трех галогеновых заместителей, заместитель ОН или один С1-С6-алкоксизаместитель; и
    η является целым числом от 0 до 3;
    X представляет собой Ν или СК2;
    К2 представляет собой Н, С1-С4-пергалогеналкил или С1-С3-алкил;
    К3 представляет собой Н, С1-С4-пергалогеналкил, С1-С4-алкил, С1-С6-алкил-О-С1-С6-алкил, СН2К‘, -С(О)Ке или фенил, где указанный фенил может иметь от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-пергалогеналкила и С1-С6-пергалогеналкокси;
    К1 представляет собой ОН, циклопропиламино, АСрС^алкил^ или галоген;
    Ке представляет собой ОН, ОС1-С3-алкил, АА-С^алкил^ или С3-циклопропиламино;
    К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
    - 285 028816
    К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до четырех заместителей Кт, где Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, гидрокси, С1-С6-алкокси, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси; или
    К8
    независимо выбран из группы, состоящей из:
    и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).
  39. 39. Способ лечения пациента, страдающего от или с диагностированным заболеванием, расстройством или медицинским состоянием, опосредуемым активностью рецептора Р2Х7, который заключается во введении нуждающемуся в подобном лечении пациенту эффективного количества по меньшей мере соединения, выбираемого из соединений формул (11а) и (11Ь)
    Формула (На) Формула (ПЬ)
    где К3, К4 и К6 независимо представляют собой Н или С1-С3-алкил;
    К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, замещенный 0-3 заместителями Кт, где Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила и С 1-С4-пергалогеналкила;
    К7 представляет собой:
    (а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и С1-С3-алкила; или
    (б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
    где Кк представляет собой галоген или С1-С3-алкил;
    К представляет собой Н или С1-С3-алкил, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен одним галогеном или одним С1-С6-алкоксизаместителем; и
    η является целым числом от 0 до 3;
    и фармацевтически приемлемых солей соединений формул (11а) и (ПЬ).
  40. 40. Способ по п.38, в котором заболевание, расстройство или медицинское состояние выбирается из группы, состоящей из следующего:
    ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, септический шок, аллергический дерматит, астма, идиопатический легочный фиброз, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких, гиперчувствительность дыхательных путей;
    боли, вызванные опиоидами, диабетическая невропатия, постгерпетическая невралгия, боли в спине, невропатические боли, вызванные химиотерапией, фибромиалгия;
    большая депрессия, устойчивая к лечению депрессия, биполярное расстройство, тревожные депрессии, тревожность, расстройства сна, рассеянный склероз, эпилептические припадки, болезнь Паркинсона, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, аутизм, травмы спинного мозга и церебральная ишемия/травматическое повреждение головного мозга, диабет, тромбоз, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, ишемическая болезнь сердца, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда, недержание мочи, синдром нижних мочевых путей, поликистоз почек, гломерулонефрит, остеопороз/остеопетроз, глаукома, интерстициальный цистит, непроходимость мочеточника, сепсис, боковой амиотрофический склероз, болезнь Чага, хламидиоз, нейробластома, туберкулез и мигрени.
  41. 41. Способ по п.39, в котором заболевание, расстройство или медицинское состояние выбирается из группы, состоящей из следующего:
    ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, септический шок, аллергический дерматит, астма, идиопатический легочный фиброз, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание лег- 286 028816
    ких, гиперчувствительность дыхательных путей;
    боли, вызванные опиоидами, диабетическая невропатия, постгерпетическая невралгия, боли в спине, невропатические боли, вызванные химиотерапией, фибромиалгия;
    большая депрессия, устойчивая к лечению депрессия, биполярное расстройство, тревожные депрессии, тревожность, расстройства сна, рассеянный склероз, эпилептические припадки, болезнь Паркинсона, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, аутизм, травмы спинного мозга и церебральная ишемия/травматическое повреждение головного мозга, диабет, тромбоз, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, ишемическая болезнь сердца, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда, недержание мочи, синдром нижних мочевых путей, поликистоз почек, гломерулонефрит, остеопороз/остеопетроз, глаукома, интерстициальный цистит, непроходимость мочеточника, сепсис, боковой амиотрофический склероз, болезнь Чага, хламидиоз, нейробластома, туберкулез и мигрени.
  42. 42. Способ по п.38, в котором заболевание, расстройство или патологическое состояние представляет собой устойчивую к лечению депрессию.
  43. 43. Способ по п.39, в котором заболевание, расстройство или патологическое состояние представляет собой устойчивую к лечению депрессию.
  44. 44. Способ для получения соединения формулы (I)
    где К1 представляет собой:
    (а) необязательно замещенный фенил, имеющий от нуля до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена Сх-С4-алкила, Сх-С6-алкокси, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси; или
    (б) гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из:
    в которой Кк независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, Сх-С3-алкила, гидроксила, С1-С4-пергалогеналкила и Сх-С4-алкокси;
    К1 независимо выбран из Н или С1-С3-алкила, при этом С1-С3-алкил необязательно замещен 1-3 галогенами, одним ОН заместителем или одним С1-С6-алкоксизаместителем; и
    η является целым числом от 0 до 3;
    X представляет собой N или СК2;
    К2 представляет собой Н, С1-С4-пергалогеналкил или Сх-С3-алкил;
    К3 представляет собой Н, С1-С4-пергалогеналкил, Сх-С4-алкил, С1-С6-алкил-О-С1-С6-алкил, СН2К‘, -С(О)Ке или фенил, где указанный фенил может иметь от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, Сх-С3-алкила, Сх-С6-алкокси, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси;
    К1 представляет собой ОН, циклопропиламино, К(С1-С3-алкил)2 или галоген;
    Ке представляет собой ОН, ОСх-С3-алкил, К(Сх-С3-алкил)2 или циклопропиламино;
    К4 и К5 независимо представляют собой Н или Сх-С3-алкил;
    К8 представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил, имеющий от нуля до четырех заместителей Кт, где Кт независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила, гидрокси, Сх-С6-алкокси, С1-С4-пергалогеналкила и С1-С4-пергалогеналкокси; или
    К8 независимо выбран из группы, состоящей из:
    - 287 028816
    и фармацевтически приемлемых солей соединения формулы (I), включающий следующие стадии:
    (а) взаимодействие соединения XXIVА с источником азида, алкилирующим агентом, первым основанием и солью меди(1) в первом органическом растворителе при температуре приблизительно -78°С с образованием соединения XXVА:
    (Ь) взаимодействие соединения XXVА с озоном во втором органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, дихлорметана и тетрагидрофурана, при температуре приблизительно -78°С и с последующей обработкой реакционной смеси ΝαΒΉ.ι с образованием соединения XXVIА:
    (с) взаимодействие соединения XXVIА с сульфонилхлоридом в третьем органическом растворителе в присутствии второго основания и с катализатором ацилирования с образованием соединения XXVIIА:
    (а) взаимодействие соединения XXVIIА в четвертом растворителе в присутствии третьего основания при температуре приблизительно 60°С в течение приблизительно 3 ч с образованием соединения формулы (I):
    - 288 028816
EA201591748A 2013-03-14 2014-03-14 Модуляторы р2х7 EA028816B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361786260P 2013-03-14 2013-03-14
PCT/US2014/027522 WO2014152604A1 (en) 2013-03-14 2014-03-14 P2x7 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591748A1 EA201591748A1 (ru) 2016-02-29
EA028816B1 true EA028816B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=50543353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591748A EA028816B1 (ru) 2013-03-14 2014-03-14 Модуляторы р2х7

Country Status (33)

Country Link
US (8) US9066946B2 (ru)
EP (3) EP3495365A1 (ru)
JP (1) JP6293861B2 (ru)
KR (5) KR20230049754A (ru)
CN (2) CN105209464B (ru)
AR (2) AR095530A1 (ru)
AU (5) AU2014239291B2 (ru)
BR (1) BR112015023142B1 (ru)
CA (1) CA2906085C (ru)
CL (3) CL2015002655A1 (ru)
CY (1) CY1119110T1 (ru)
DK (2) DK3239151T3 (ru)
EA (1) EA028816B1 (ru)
ES (2) ES2635318T7 (ru)
HR (1) HRP20171168T4 (ru)
HU (1) HUE032877T2 (ru)
IL (1) IL240880B (ru)
JO (1) JO3773B1 (ru)
LT (1) LT2970267T (ru)
ME (1) ME02802B (ru)
MX (2) MX364796B (ru)
PH (1) PH12015501930A1 (ru)
PL (1) PL2970267T6 (ru)
PT (2) PT3239151T (ru)
RS (1) RS56315B2 (ru)
SG (2) SG11201507259UA (ru)
SI (1) SI2970267T1 (ru)
SM (1) SMT201700352T1 (ru)
TW (2) TWI599567B (ru)
UA (1) UA116467C2 (ru)
UY (3) UY39888A (ru)
WO (1) WO2014152604A1 (ru)
ZA (1) ZA201507627B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2724350C1 (ru) * 2017-03-13 2020-06-23 Раквалиа Фарма Инк. Производные тетрагидрохинолина в качестве антагонистов рецептора р2х7

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3112366B1 (en) 2013-03-14 2018-02-28 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
CN105026395B (zh) 2013-03-14 2018-07-20 勃林格殷格翰国际有限公司 取代的氮杂双环酰胺类组织蛋白酶c抑制剂及其药物组合物和制药用途
ES2689526T3 (es) 2013-03-14 2018-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
GB201321748D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015172196A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Monash University Heterocyclic compounds and use of same
NZ728684A (en) 2014-09-12 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Int Spirocyclic inhibitors of cathepsin c
EA034015B1 (ru) 2014-09-12 2019-12-19 Янссен Фармацевтика Нв Модуляторы р2х7
US20180118749A1 (en) 2014-09-12 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
MX391647B (es) 2015-04-24 2025-03-21 Shionogi & Co Derivados heterociclicos de seis miembros y composicion farmaceutica que los comprende.
CA2994027C (en) * 2015-07-31 2023-10-10 Merck Patent Gmbh Bicyclic heterocyclic derivatives
WO2018074390A1 (ja) 2016-10-17 2018-04-26 塩野義製薬株式会社 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US11186572B2 (en) 2016-12-02 2021-11-30 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Forderung Der Angewandten Forschung E.V. Bacterial glutaminyl cyclases and inhibitors thereof for use in the treatment of periodontitis
WO2019099509A1 (en) * 2017-11-14 2019-05-23 Second Genome, Inc. Use of a p2x7 receptor antagonist to treat an inflammatory disease or disorder
LT3746429T (lt) * 2018-01-30 2022-05-10 Incyte Corporation (1-(3-fluor-2-(trifluormetil)izonikotinil)piperidin-4-ono) gamybos būdai
CA3104928A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2020065613A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
KR20210069079A (ko) 2018-09-28 2021-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
CN109400605A (zh) * 2018-11-27 2019-03-01 复旦大学附属中山医院 一种p2x7受体显像剂及其制备方法
MA55805A (fr) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V Inc Métodes de modulation de l'activité immunitaire
CN114555596B (zh) * 2019-09-30 2025-02-25 詹森药业有限公司 放射性标记的mgl pet配体
IL294674A (en) * 2020-01-13 2022-09-01 Aptabio Therapeutics Inc Pirzol derivative
BR112022019077A2 (pt) 2020-03-26 2022-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores da monoacilglicerol lipase
CN115894452B (zh) * 2021-08-18 2024-04-09 四川大学 一种p2x7受体抑制剂
WO2025091145A1 (zh) * 2023-10-30 2025-05-08 复旦大学 糖尿病肾病诊断药物及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050096345A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-05 Aventis Pharma S.A. Substituted tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridines, compositions comprising them, and use
WO2009023623A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 H, Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816463A (en) 1986-04-01 1989-03-28 Warner-Lambert Company Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity
US4812462A (en) 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
EP0551432A1 (en) 1990-10-02 1993-07-21 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo 4,5-c]pyridine derivatives and analogues as angiotensin ii receptor antagonists
US20060135508A1 (en) 2002-07-25 2006-06-22 Manuela Villa Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
AU2003244632A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-25 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857363B1 (fr) 2003-07-10 2007-09-07 Aventis Pharma Sa 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[3,4-c] pyridines substituees compositions les contenant et utilisation
JP2008510810A (ja) 2004-08-23 2008-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合トリアゾール誘導体
EP1844003A4 (en) 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2006110516A1 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories Acylhydrazide p2x7 antagonists and uses thereof
US7943617B2 (en) 2006-11-27 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
MX2010000098A (es) 2007-06-21 2010-04-21 Schering Corp Derivados de guanina policiclicos y sus metodos de uso.
FR2921342B1 (fr) 2007-09-20 2010-03-12 Airbus France Carenage aerodynamique arriere inferieur pour dispositif d'accrochage d'un moteur d'aeronef
EP2090576A1 (en) 2008-02-01 2009-08-19 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
US8431704B2 (en) 2008-04-22 2013-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline or isoquinoline substituted P2X7 antagonists
US8309578B2 (en) 2008-11-25 2012-11-13 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Bicyclic pyrazole and isoxazole derivatives as antitumor and antineurodegenerative agents
WO2010066629A2 (en) 2008-12-09 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindoles
ES2590987T3 (es) * 2009-04-29 2016-11-24 Glaxo Group Limited Derivados de 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina como moduladores de P2X7
GB0907515D0 (en) 2009-04-30 2009-06-10 Glaxo Group Ltd Compounds
US8871760B2 (en) 2009-09-21 2014-10-28 Roche Palo Alto Llc [1,2,4]triazolo[3,4-C][1,4]oxazines as P2X7 modulators
US9062044B2 (en) 2009-10-23 2015-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
WO2011103715A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Task channel antagonists
PL2552920T3 (pl) 2010-04-02 2017-08-31 Ogeda Sa Nowe wybiórcze związki antagonistów receptora NK-3, farmaceutyczne kompozycje i sposoby do zastosowania w zaburzeniach pośredniczonych przez receptory NK-3
CA2796211A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Rodrigo Graf Fernandez Foldable structures for a construction
WO2012040048A2 (en) 2010-09-21 2012-03-29 Schering Corporation Triazolopyrazinones as p2x7 receptor antagonists
WO2012145581A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
US9273947B2 (en) 2012-02-07 2016-03-01 Lg Innotek Co., Ltd. Sensing magnet apparatus for motor
JP5205547B1 (ja) 2012-04-20 2013-06-05 株式会社ノイズ研究所 放射信号可視化装置
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
AR091112A1 (es) 2012-05-22 2015-01-14 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas como inhibidores de los canales de sodio nav1.7
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
JO3459B1 (ar) 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
US9006242B2 (en) 2012-10-15 2015-04-14 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
SG11201502369XA (en) 2012-10-16 2015-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
SG11201503141TA (en) 2012-11-01 2015-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
US9796729B2 (en) 2012-11-23 2017-10-24 Glaxosmithkline Llc Compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
CN105026372B (zh) 2012-12-21 2018-06-05 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 组蛋白脱甲基酶抑制剂
WO2014100620A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CA2900012A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
NO335177B1 (no) 2013-03-06 2014-10-13 Cambi Technology As Fremgangsmåte og anordning for termisk biologisk nedbryting og avvanning av biomasse
SG11201507117XA (en) 2013-03-06 2015-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
EP3112366B1 (en) 2013-03-14 2018-02-28 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
HRP20182179T1 (hr) 2013-03-14 2019-02-22 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited 2,3-disupstituirani 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidrokonolin derivati i njihova uporaba kao inhibitora bromodomena
AU2014241079C1 (en) 2013-03-14 2017-07-06 Newlink Genetics Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of immunosuppression mediated by tryptophan metabolization
ES2689526T3 (es) 2013-03-14 2018-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
AU2014265957A1 (en) 2013-03-14 2015-09-10 Curadev Pharma Private Ltd. Inhibitors of the kynurenine pathway
CN105026395B (zh) 2013-03-14 2018-07-20 勃林格殷格翰国际有限公司 取代的氮杂双环酰胺类组织蛋白酶c抑制剂及其药物组合物和制药用途
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
TWI599567B (zh) * 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
JO3383B1 (ar) 2013-03-14 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات cdc7
JP6275242B2 (ja) 2013-03-29 2018-02-07 オゲダ エス．エー． 選択的ＮＫ−３受容体拮抗薬としての新規なＮ−アシル−（３位置換）−（８−メチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、その医薬組成物、ＮＫ−３受容体媒介性障害で使用する方法
EA034015B1 (ru) 2014-09-12 2019-12-19 Янссен Фармацевтика Нв Модуляторы р2х7
US20180118749A1 (en) 2014-09-12 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
WO2020065613A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
CN114555596B (zh) 2019-09-30 2025-02-25 詹森药业有限公司 放射性标记的mgl pet配体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050096345A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-05 Aventis Pharma S.A. Substituted tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridines, compositions comprising them, and use
WO2009023623A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 H, Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2724350C1 (ru) * 2017-03-13 2020-06-23 Раквалиа Фарма Инк. Производные тетрагидрохинолина в качестве антагонистов рецептора р2х7

Also Published As

Publication number Publication date
TWI644671B (zh) 2018-12-21
TW201740940A (zh) 2017-12-01
AU2014239291A1 (en) 2015-09-17
JP2016515135A (ja) 2016-05-26
SG11201507259UA (en) 2015-10-29
KR20150127723A (ko) 2015-11-17
ZA201507627B (en) 2023-11-29
KR102516711B1 (ko) 2023-03-30
EP2970267B3 (en) 2018-05-30
US10703749B2 (en) 2020-07-07
JP6293861B2 (ja) 2018-03-14
BR112015023142A2 (pt) 2017-07-18
KR20210132743A (ko) 2021-11-04
AU2014239291B2 (en) 2017-06-15
KR102500076B1 (ko) 2023-02-14
US20240116930A1 (en) 2024-04-11
NZ711699A (en) 2020-10-30
PL2970267T6 (pl) 2018-11-30
IL240880A0 (en) 2015-10-29
EP2970267A1 (en) 2016-01-20
BR112015023142B1 (pt) 2023-05-02
LT2970267T (lt) 2017-07-10
TWI599567B (zh) 2017-09-21
AR095530A1 (es) 2015-10-21
US20150322062A1 (en) 2015-11-12
EP3495365A1 (en) 2019-06-12
US20160376271A1 (en) 2016-12-29
JO3773B1 (ar) 2021-01-31
WO2014152604A1 (en) 2014-09-25
PT3239151T (pt) 2019-01-28
RS56315B2 (sr) 2018-08-31
US20190092770A1 (en) 2019-03-28
US20220213095A1 (en) 2022-07-07
AU2019203186A1 (en) 2019-05-30
US20200325138A1 (en) 2020-10-15
KR20250004140A (ko) 2025-01-07
AU2024201709A1 (en) 2024-04-04
CA2906085C (en) 2023-01-03
ME02802B (me) 2018-01-20
CA2906085A1 (en) 2014-09-25
KR20220044376A (ko) 2022-04-07
MX2015012095A (es) 2016-05-10
US9464084B2 (en) 2016-10-11
SMT201700352T1 (it) 2017-09-07
US9066946B2 (en) 2015-06-30
HRP20171168T1 (hr) 2017-10-06
IL240880B (en) 2019-05-30
CN110003200B (zh) 2021-11-26
TW201446762A (zh) 2014-12-16
SG10201700889PA (en) 2017-03-30
CL2017002609A1 (es) 2018-03-16
US11820770B2 (en) 2023-11-21
US11225478B2 (en) 2022-01-18
US12247027B2 (en) 2025-03-11
HRP20171168T4 (hr) 2018-09-21
CL2017002610A1 (es) 2018-03-16
CN105209464B (zh) 2019-01-01
CN105209464A (zh) 2015-12-30
AR123048A2 (es) 2022-10-26
PH12015501930A1 (en) 2016-01-04
RS56315B1 (sr) 2017-12-29
DK2970267T3 (en) 2017-07-24
MX2022011795A (es) 2022-10-10
EA201591748A1 (ru) 2016-02-29
KR102319857B1 (ko) 2021-11-01
US10112937B2 (en) 2018-10-30
DK3239151T3 (en) 2019-01-21
UY39888A (es) 2022-09-30
SI2970267T1 (sl) 2017-08-31
MX364796B (es) 2019-05-07
ES2635318T7 (es) 2018-09-11
AU2021236451B2 (en) 2024-02-01
EP3239151B1 (en) 2018-11-07
ES2704024T3 (es) 2019-03-13
CN110003200A (zh) 2019-07-12
PL2970267T3 (pl) 2017-11-30
HUE032877T2 (hu) 2017-11-28
US20140275015A1 (en) 2014-09-18
EP3239151A1 (en) 2017-11-01
AU2017206153A1 (en) 2017-08-17
UY39887A (es) 2023-06-15
PT2970267T (pt) 2017-08-25
KR20230049754A (ko) 2023-04-13
AU2019203186B2 (en) 2021-06-24
UA116467C2 (uk) 2018-03-26
BR112015023142A8 (pt) 2019-12-03
EP2970267B1 (en) 2017-05-24
ES2635318T3 (es) 2017-10-03
US10150765B2 (en) 2018-12-11
UY35469A (es) 2014-09-30
DK2970267T6 (en) 2018-09-03
CY1119110T1 (el) 2018-02-14
US20160039809A1 (en) 2016-02-11
AU2021236451A1 (en) 2021-10-14
HK1218541A1 (en) 2017-02-24
AU2017206153B2 (en) 2019-02-14
CL2015002655A1 (es) 2016-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12247027B2 (en) P2X7 modulators
AU2025203609A1 (en) Macrocyclic azolopyridine derivatives as EED and PRC2 modulators
HK40008526B (zh) P2x7调节剂
HK1246278A1 (en) P2x7 modulators
HK1218541B (en) P2x7 modulators