EA028038B1 - Способ для промышленного производства 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1h-индол димезилат моногидрата - Google Patents
Способ для промышленного производства 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1h-индол димезилат моногидрата Download PDFInfo
- Publication number
- EA028038B1 EA028038B1 EA201691161A EA201691161A EA028038B1 EA 028038 B1 EA028038 B1 EA 028038B1 EA 201691161 A EA201691161 A EA 201691161A EA 201691161 A EA201691161 A EA 201691161A EA 028038 B1 EA028038 B1 EA 028038B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- stage
- methoxy
- piperazinyl
- indole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- XKDCUJBWVGDNSH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)sulfonyl-5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole;methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)C=C1CN1CCN(C)CC1 XKDCUJBWVGDNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 17
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- LBQPYBWHUQEKBA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CN1CCN(C)CC1 LBQPYBWHUQEKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- GWCYPEHWIZXYFZ-UHFFFAOYSA-N masupirdine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)C=C1CN1CCN(C)CC1 GWCYPEHWIZXYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 7
- LOZVXBFXRPRECW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)sulfonyl-5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.COc1ccc2n(cc(CN3CCN(C)CC3)c2c1)S(=O)(=O)c1ccccc1Br LOZVXBFXRPRECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 abstract 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 abstract 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 2
- KIZVYOLLXCPCCD-UHFFFAOYSA-N O.S(C)(=O)(=O)O.S(C)(=O)(=O)O.N1C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound O.S(C)(=O)(=O)O.S(C)(=O)(=O)O.N1C=CC2=CC=CC=C12 KIZVYOLLXCPCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LKAQRSQZEYJYSX-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 LKAQRSQZEYJYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Способ, подходящий для применения в промышленном производстве 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол-димезилат моногидрата, который является селективным антагонистом 5-НТ-рецептора, предназначенным для симптоматического лечения болезни Альцгеймера и других нарушений памяти и когнитивной функции, таких как синдром дефицита концентрации внимания с гиперактивностью, болезнь Паркинсона и шизофрения.
Description
Изобретение включает способ синтеза 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрата, который подходит для применения в промышленном производстве.
Уровень техники изобретения
5-НТ6-рецептор является одним из сильнодействующих терапевтических мишеней для разработки усилителей когнитивных функций. 5-НТ6-рецептор локализуется исключительно в центральной нервной системе, в зонах, важных для обучения и запоминания. В последние годы несколько исследований показали, что антагонисты 5-НТ6-рецептора демонстрируют благотворный эффект в отношении когнитивной функции в нескольких экспериментальных моделях на животном. Несколько антагонистов 5-НТ6-рецептора продвинулись на стадию клинических исследований.
1-[(2-Бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил] -1Н-индол димезилат моногидрат является перспективным фармацевтическим средством, которое представляет собой селективный антагонист 5-НТ6-рецептора, предназначенный для симптоматического лечения болезни Альцгеймера и других расстройств памяти и когнитивной функции, таких как синдром дефицита концентрации внимания с гиперактивностью, болезнь Паркинсона и шизофрения.
В настоящее время 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазин-1-ил)метил]1Н-индол димезилат моногидрат проходит клинические испытания, направленные на подтверждение его эффективности. Потребность в 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрате в качестве лекарственного вещества повысилась существенно с введением его клинического испытания. В связи с предполагаемым доведением разработки 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрата до промышленного внедрения ожидается будущая потребность в значительно больших количествах.
Для специалиста в данной области хорошо известен тот факт, что различные параметры будут меняться во время получения соединения в условиях промышленного производства при сравнении с методиками синтеза, соблюдаемыми в лаборатории. Таким образом, существует потребность в том, чтобы установить и оптимизировать способ промышленного производства. 1-[(2-Бромфенил)сульфонил]-5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол и его фармацевтически приемлемые соли и их синтезы раскрываются в международной публикации ЕашакгЫта и др. АО 2004/048330. Способ для получения 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрата, раскрытого в данном документе, как оказалось, является неудовлетворительным для применения в промышленном производстве. Поэтому необходимость обеспечения способа изготовления 1[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрата стала актуальной. Таким образом, авторы изобретения разрабатывают и усовершенствуют способ получения 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4 -метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол-димезилат-моногидрата, который подходит для синтеза 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индол-димезилат-моногидрата в условиях промышленного производства.
Сущность изобретения
Основной задачей настоящего изобретения является обеспечение усовершенствование способа получения 1-[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол-димезилат-моногидрата в условиях промышленного производства.
Другой задачей данного изобретения является обеспечение способа получения, по существу, чистого 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол-димезилатмоногидрата.
Еще одна задача этого изобретения заключается в том, чтобы разработать условия совместимости способа получения 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индолдимезилат-моногидрата в условиях промышленного производства с использованием стандартного более крупногабаритного химического технологического оборудования.
Кроме того, задачей настоящего изобретения является предоставление промышленного способа получения 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол-димезилат-моногидрата в условиях более крупного промышленного производства.
- 1 028038
Подробное описание изобретения
Способ получения 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Ниндол-димезилат-моногидрата формулы (I) по настоящему изобретению в условиях промышленного производства проиллюстрирован на схеме, которая приведена ниже
Стадия (ι).
Превращение 1-метилпиперазина формулы 1 в присутствии уксусной кислоты и водного раствора формальдегида формулы 2 с получением аддукта Манниха. Температура реакции может находиться в диапазоне от 15 до 35°С, и предпочтительно реакцию проводят при температуре в диапазоне от 20 до 30°С. Продолжительность реакции может находиться в диапазоне от 1,5 до 2,5 ч, предпочтительно в течение периода времени 2 ч.
Стадия (ΐΐ).
Проведение реакции между аддуктом Манниха, получаемым ранее, и 5-метоксииндолом формулы 3 в присутствии метанола с получением технического основания Манниха, 5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола формулы 4.
Температура реакции может находиться в диапазоне от 15 до 40°С, и предпочтительно реакцию проводят при температуре в диапазоне от 20 до 35°С. Продолжительность реакции может находиться в диапазоне от 2,5 до 3,5 ч, предпочтительно в течение периода времени 3 ч.
Стадия (ίίί).
Ранее полученное техническое основание Манниха, 5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]1Н-индол формулы 4 кристаллизуют в толуоле при нагревании раствора до 85-95°С в течение 1 ч с последующим охлаждением раствора до 10-15°С в течение периода времени 3 ч.
Стадия (ίν).
Ранее полученный кристаллизованный 5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол формулы 4 перекристаллизовывают в толуоле нагреванием раствора до 95-105°С в течение 2 ч с последующим охлаждением раствора до 10-15°С в течение 3 ч.
Стадия (ν).
Проведение реакции между полученным ранее кристаллическим 5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индолом формулы 4 и 2-бромбензолсульфонил-хлоридом формулы 5 в тетрагидрофуране в присутствии гидроксида калия с получением 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола формулы 6. Температура реакции может находиться в диапазоне от 20 до 40°С, и предпочтительно реакцию проводят при температуре в диапазоне от 25 до 35°С. Продолжительность реакции может находиться в диапазоне от 3,5 до 4,5 ч, предпочтительно 4 ч.
Стадия (νί).
Превращение полученного ранее 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола формулы 6 в присутствии этанола и метансульфоновой кислоты в 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол-димезилат формулы 7. Температура реакции может находиться в диапазоне от 15 до 35°С и предпочтительно реакцию проводят при температуре в диапазоне от 25 до 30°С. Продолжительность реакции может находиться в диапазоне от 18 до 22 ч, предпочтительно 24 ч.
- 2 028038
Стадия (νίί).
Превращение полученного ранее 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индол-димезилата формулы 1 в присутствии угольной суспензии в водном этаноле с получением 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индолдимезилат-моногидрата формулы (I). Температура реакции может находиться в диапазоне от 75 до 85°С, и предпочтительно реакцию проводят при температуре в диапазоне от 75 до 80°С. Продолжительность реакции может колебаться от 0,5 до 1,5 ч, предпочтительно может составлять период 45 мин.
Подробности изобретения представлены в примере, приведенном ниже. Все технологические операции выполняют в условиях азотной среды.
Пример. Получение 1-[(2-бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1Ниндол-димезилат-моногидрата.
Стадия (ί) и (ίί). Получение 5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола.
Стадия (ί).
1-Метилпиперазин (15 кг, 0,15 кг-моль) загружают в реактор. Массу охлаждают до 5-10°С. К вышеупомянутой массе медленно добавляют деминерализованную воду (12 кг), поддерживая температуру массы 10-20°С, в течение периода времени 30 мин. Затем к вышеупомянутой массе добавляют уксусную кислоту (6, 16 кг, 0,103 кг-моль) в течение 30 мин, поддерживая температуру массы при 10-20°С. Эту массу дополнительно перемешивают в течение дополнительных 15-20 мин при 10-20°С, и в течение 60 мин добавляют водный раствор формальдегида (15,67 кг, 30% мас./об., 0,1567 кг-моль, поддерживая температуру массы при 15-20°С. Получающуюся в результате густую реакционную массу красного цвета перемешивают в течение дополнительных 2 ч при 20-30°С с получением аддукта Манниха.
Стадия (ίί).
Одновременно в отдельный реактор загружают 125 кг метанола при 25-35°С. Добавляют 5-метоксииндол (20 кг, 0,1359 кг-моль) и массу перемешивают с получением прозрачного раствора. Массу охлаждают до 8-10°С в течение 1,5 ч с помощью циркулирующего рассола в рубашке реактора. Аддукт Манниха, полученный так, как упомянуто выше, загружают в реактор, содержащий охлажденный метанольный раствор 5-метоксииндола, из резервуара с добавочными реагентами в течение 50-60 мин, при одновременном поддерживании температуры реакционной массы на уровне 8-16°С. После завершения добавления обеспечивают повышение температуры массы до 20-35°С. Затем реакционную массу дополнительно перемешивают в течение 3 ч при 20-35°С. После завершения реакции (тонкослойная хроматография) реакционную массу выгружают в чистые и сухие контейнеры.
В другой реактор загружают 400 л деминерализованной воды с последующим добавлением 20 кг щелочного раствора при 20-35°С. Содержимое охлаждают до 10-15°С при перемешивании. Вышеупомянутую реакционную массу в контейнерах добавляют в реактор, в котором поддерживают температуру массы при 10-15°С, за 30-40 мин. Корректируют конечное значение рН раствора с доведением до 9-12, при необходимости путем добавления дополнительного количества щелочного раствора. Затем продукт экстрагируют этилацетатом (1x260 л и 4x160 л) при поддерживании температуры массы при 10-15°С на протяжении всех операций. Значение рН водного слоя корректируют с доведением до 9-12 перед каждой экстракцией.
Объединенный органический слой промывают (2x170 кг) раствором-рассолом (раствор-рассол приготавливают путем добавления 95 кг вакуумной соли к 245 кг деминерализованной воды) при 20-35°С. Все органические экстракты, полученные после промывки рассолом, сушат над 35 кг безводного сульфата натрия при перемешивании в течение 30 мин при 20-35°С.
Органический слой фильтруют и загружают в другой чистый реактор. Растворитель весь удаляют в условиях вакуума 500-600 мм рт.ст. при 20-45°С.
Остаточную массу, полученную таким образом, охлаждают до комнатной температуры и загружают 60 л толуола и перемешивают содержимое при 20-45°С в течение 15 мин. Растворитель отгоняют при пониженном давлении (в условиях вакуума 500-700 мм рт.ст.) при 45-65°С. Операцию повторяют еще раз с добавлением 60 л толуола и при перемешивании содержимого при 20-45°С в течение 15 мин. Растворитель отгоняют при пониженном давлении (в условиях вакуума 500-700 мм рт.ст.) при 45-65°С еще раз для надежного обеспечения удаления всего этилацетата с тем, чтобы исключить потери во время стадии перекристаллизации. Остаточный технический продукт, 5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индол, полученный таким образом, перекристаллизовывают дважды в соответствии с приведенными ниже подробностями, с получением продукта требуемой чистоты.
Стадия (ίίί). Кристаллизация 5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола.
Загружают 61 кг толуола в вышеупомянутый реактор, который содержит технический продукт, 5метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол. Содержимое нагревают до 85-95°С и поддерживают в течение часа при 85-95°С. Прозрачный раствор, полученный таким образом, оставляют остыть до 30-40°С с применением циркуляции воды комнатной температуры в рубашке реактора. Эту массу дополнительно охлаждают до 10-15°С и поддерживают в течение 3 ч при той же самой температуре. Массу кристаллического твердого вещества фильтруют через нутч-фильтр и твердое вещество на нутч-фильтре
- 3 028038 промывают посредством 18 л охлажденного (10-15°С) толуола и тщательно фильтруют под вакуумом. Этот материал дополнительно промывают посредством 20 л н-гексана и фильтруют под вакуумом досуха с получением 22,7 кг кристаллического материала.
Стадия (ίν). Перекристаллизация 5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола.
Загружают 40 кг толуола в реактор с последующим добавлением 5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола (22,7 кг), полученного на первой стадии кристаллизации при перемешивании. Содержимое нагревают до 95-105°С и выдерживают в течение 2 ч с получением прозрачного раствора. Эту массу оставляют остыть до 35-40°С с применением циркуляции воды комнатной температуры в рубашке реактора. Ее дополнительно охлаждают до 10-15°С и выдерживают в течение 3 ч при 10-15°С. Массу кристаллического твердого вещества фильтруют через нутч-фильтр и твердое вещество на нутчфильтре промывают посредством 8 л охлажденного (10-15°С) толуола и тщательно фильтруют под вакуумом. Материал дополнительно промывают 15 л н-гексана и фильтруют под вакуумом досуха.
Материал дополнительно сушат на лотковых сушилках при 20-25°С с получением указанного в заголовке продукта, в виде кристаллического порошка практически белого цвета.
Масса кристаллического материала: 19,95 кг;
выход (в расчете на загруженный 5-метоксииндол): 56,6%;
степень чистоты для ИРЬС: 99,74%;
общее содержание примесей: 0,26%; химический анализ: 100,6%; содержание влаги: 0,24%;
температурный интервал плавления (°С): 139-140,6;
ИК-спектры (см-1): 3125, 2951, 1875, 1622, 1585, 1492, 1351, 1288, 1215, 1059, 930, 654;
’Н-ЯМР (СИС13, δ ррт): 2,30 (3Н, с), 2,5 (8Н, шир.с), 3,71 (2Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,83-6,86 (1Н, дд, 1=8,81, 2,7 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=2,06 Гц), 7,18-7,20 (2Н, м), 8,91 (1Н, с);
13С-ЯМР (СИС13, δ ррт): 45,89, 52,79, 53,39, 55,11, 55,83, 101,3, 111,39, 111,75, 111,81, 124,88, 128,45, 131,48, 153,77; Масс-спектрометрия [М+Н]+: 260,3.
Стадия (ν). Получение 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]1Н-индола.
Тетрагидрофуран (85,78 кг) загружают в реактор при 20-35°С. Затем в реактор загружают кристаллизованный 5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол (21,5 кг, 0,0829 кгхмоль) при 20-35°С, и эту массу тщательно перемешивают. Затем массу охлаждают до 10-20°С с помощью охлажденной воды в рубашке реактора. Загружают порошковый гидроксид калия (16,11 кг) к вышеупомянутой суспензии при 10-20°С за 10 мин при перемешивании. Отмечают небольшой экзотермический эффект. Температура массы повышается от 15,1 до 16,3°С. Массу дополнительно перемешивают в течение 60 мин при 10-20°С. Раствор 2-бромбензолсульфонил-хлорида (27,71 кг, 0,1084 кг-моль) в 41,72 кг тетрагидрофурана добавляют из резервуара с добавочными реагентами при постоянной скорости в течение 60 мин при 10-30°С. Реакция является экзотермической, и температура массы повышается от 16 до 30°С. Затем удаляют охлажденную воду из рубашки, и перемешивают эту массу в течение 3 ч при 25-35°С. По мере протекания реакции масса сгущается благодаря образованию хлорида калия. Протекание реакции отслеживают с помощью тонкослойной хроматографии (элюентная система: хлороформ и метанол в соотношении 8:2, и продукт является сравнительно неполярным). Поскольку тонкослойная хроматография показывает присутствие исходного вещества (5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола), в реакционную массу добавляют еще много 2-бром-бензолсульфонилхлорида (4,5 кг, 0,0176 кг-моль), растворенного в 13,71 кг тетрагидрофурана, при 30°С в течение 25 мин. Экзотермический эффект не отмечают. Реакционную массу дополнительно перемешивают в течение 60 мин при 30-35°С. После того как согласно тонкослойной хроматографии исходное вещество будет отсутствовать в реакционной массе, ее берут на дальнейшую обработку.
Тем временем загружают 360 л деминерализованной воды в другой реактор и охлаждают содержимое до 10-15°С. Вышеупомянутую реакционную массу разлагают, помещая в охлажденную воду на 60 мин (температура массы составляет 12,1°С). Значение рН реакционной массы корректируют с доведением до ~9,5 посредством водного раствора гидроксида калия. Продукт экстрагируют (4x155 л) этилацетатом при поддерживании температуры массы на уровне 10-15°С. Значение рН водного слоя корректируют с доведением до ~9,5 перед каждой экстракцией. Объединенный органический слой берут для экстракции продукта в водный раствор уксусной кислоты.
Уксусную кислоту (8,69 кг, 0,1448 кгхмоль) растворяют в 137 л деминерализованной воды и охлаждают массу до 10-15°С. В нее загружают вышеупомянутые органические экстракты и перемешивают в течение 30 мин при 10-15°С. Эту массу оставляют осаждаться в течение 20 мин и отделяют расположенный внизу экстракт на основе водного раствора уксусной кислоты, содержащий продукт, в свежеподготовленный чистый реактор.
Далее процесс экстракции и отделения с помощью свежеприготовленного водного раствора уксусной кислоты повторяют трижды с использованием 3x145 кг водного раствора уксусной кислоты (приго- 4 028038 товленного в результате растворения 25,74 кг, 0,429 кгхмоль уксусной кислоты, в 412 л деминерализованной воды), следуя подобной методике, упомянутой выше, при поддерживании температуры массы на уровне 10-15°С. Объединенные экстракты на основе водного раствора уксусной кислоты (содержащие продукт) помещают в реактор. Проводят промывку 44 л этилацетата при перемешивании массы при 10-15°С в течение 15 мин с последующим осаждением в течение 15 мин. Водный слой с продуктом отделяют. Значение рН водного раствора, как обнаружено, имеет значение 4,5. Массу охлаждают до 10-15°С, и значение рН раствора корректируют с доведением до ~9,5 с помощью охлажденного раствора каустического щелока (31 кг). Продукт экстрагируют (4x155 л) этилацетатом, при поддерживании температуры массы на уровне 10-15°С. Значение рН водного слоя корректируют с доведением до ~9,5 перед каждой экстракцией.
Органический слой промывают (2x112 кг) раствором-рассолом (приготовленным из 51,6 кг вакуумной соли и 175 л воды) при 10-15°С. Органический слой сушат над 32 кг безводного сульфата натрия при 20-35°С и фильтруют в другой чистый реактор. Растворитель удаляют в условиях вакуума при 500-600 мм рт.ст. при циркуляции в рубашке реактора воды с температурой 50-55°С. К остаточной массе в реакторе после удаления растворителя загружают 36 л метанола, после этого 72 л изопропанола. Реакционную массу нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником (65-75°С). При температуре массы ~70°С получают прозрачный раствор. Эту массу оставляют охлаждаться до 35-45°С с применением циркуляции в рубашке реактора воды комнатной температуры. Далее ее охлаждают до 15-20°С с применением циркуляции рассола в рубашке реактора и выдерживают при перемешивании в течение 2 ч при 15-20°С. Твердые вещества отфильтровывают через нутч-фильтр и тщательно фильтруют под вакуумом. Фильтрационный осадок промывают посредством 36 л изопропанола (15-20°С) и тщательно фильтруют под вакуумом. Влажный твердый материал (37,76 кг) переносят на лотковую сушилку и сушат на воздухе при 25-35°С в течение 60 мин. Далее его сушат при 40-45°С в течение 6 ч с получением 32,64 кг указанного в заголовке продукта.
Общий выход: 82,3% (в расчете на загруженное основание Манниха);
степень чистоты для НРЬС: 99,36%;
одна основная примесь: 0,29%;
общее содержание примесей: 0,64%;
химический анализ: 100,5%;
потеря в массе при высушивании при 105°С: 0,21%; температурный интервал плавления (°С): 128,1-129,2;
ИК-спектры (см-1): 2931, 2786, 1607, 1474, 1369, 1222, 1178, 1032, 737, 597;
1Н-ЯМР (СОС13, δ ррт): 2,29 (3Н, с), 2,32-2,50 (8Н, шир.с), 3,62 (2Н, с), 3,83 (3Н, с), 6,83-6,86 (1Н, дд, 1=8,98, 2,46 Гц), 7,19-7,20 (1Н, д, 1=2,42 Гц), 7,36-7,40 (1Н, дт, 1=7,68, 1,56 Гц), 7,45-7,47 (1Н, т, 1=7,50 Гц), 7,53-7,55 (1Н, д, 1=9,00, Гц), 7,64-7,66 (2Н, м), 8,03-8,05 (1Н, дд, 1=7,89, 1,54 Гц);
13С-ЯМР (СОС13, δ ррт): 45,94, 53,07, 53,33, 55,17, 55,60, 103,28, 113,20, 113,69, 117,83, 120,42, 127,05, 127,69, 129,57, 131,16, 131,57, 134,48, 135,90, 138,09, 156,12;
Масс-спектрометрия [М+Н]+: 478,1, 480,1.
Стадия (νί). Получение 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]1Н-индол-димезилата.
Загружают 182,5 кг абсолютного этанола в реактор при 20-35°С. Затем загружают 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол (полученный на вышеупомянутой стадии, 32,02 кг, 0,067 кг-моль) при перемешивании одной порцией при 20-35°С (температура массы), медленно добавляют метансульфоновую кислоту (13,9 кг, 0,1446 кг-моль) к вышеупомянутой реакционной массе из бака для хранения за 60 мин, при поддерживании температуры массы на уровне 20-35°С. Ни на какой стадии прозрачный раствор не получают. Масса становится густой, но перемешиваемой. Реакционную массу перемешивают в течение 24 ч при поддерживании температуры массы в диапазоне 25-30°С. Эту массу фильтруют через нутч-фильтр в атмосфере азота и тщательно фильтруют под вакуумом. Фильтрационный осадок, полученный таким образом, промывают как следует посредством 48 л этилового спирта (суспензионная промывка), тщательно фильтруют под вакуумом, и фильтрационный осадок вновь промывают посредством 18 л этилового спирта (распылительная промывка) с последующей промывкой н-гексаном (27 л). Его фильтруют под вакуумом досуха с получением 70,23 кг влажного фильтрационного осадка. Упомянутый выше влажный фильтрационный осадок переносят на лотковую сушилку и сушат при 20-35°С в течение 10 ч с получением 49,43 кг продукта (ЬОО (потеря в массе при высушивании): ~9,57%).
Масса продукта в пересчете на сухой материал: 44,65 кг;
выход соли: количественный (в расчете на загруженный 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол);
степень чистоты для НРЬС: 99,69%; общее содержание примесей: 0,31%; содержание соли: 27,39%.
- 5 028038
Стадия (νίί). Получение 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]1Н-индол-димезилат-моногидрата.
Загружают 415 кг водного этанола (95% этанола и 5% воды) в реактор с последующим добавлением 1 - [(2-бромфенил)сульфонил] -5 -метокси-3 - [(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол-димезилата (44,65 кг, 0,0666 кг-моль, полученного на вышеупомянутой стадии) при 20-35°С. Тем временем отдельно приготавливают угольную суспензию путем добавления 6,7 кг угольного порошка в 18 кг водного раствора этанола (95% этанола и 5% воды). Затем угольную суспензию переносят в реактор, и реакционную массу нагревают при 75-80°С циркуляцией горячей воды с температурой 80-90°С в рубашке реактора в течение 45 мин. Эту массу фильтруют в горячем состоянии в другой чистый реактор, промывают угольный слой посредством 54,25 кг водного раствора этанола (95% этанола и 5% воды) при 75-80°С. Содержимое реактора нагревают при температуре, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником, (76-78°С) в течение 30 мин с получением прозрачного раствора. Массу оставляют остыть самостоятельно до 45°С за 10 ч путем применения сжатого воздуха в рубашке реактора. Ее дополнительно охлаждают до 10-15°С с помощью охлажденной воды, циркулирующей в рубашке, и выдерживают при перемешивании в течение 3 ч. Фильтруют кристаллический материал через центрифугу, и материал на центрифуге промывают посредством 18,6 кг водного раствора этанола (95% этанола и 5% воды) (10-15°С) и сушат в центробежной сушилке. Весь материал сушат на воздухе на лотковой сушилке в течение 14 ч при 20-35°С. Материал подвергают измельчению, просеивают и собирают в полиэтиленовый пакет с получением 37,7 кг указанного в заголовке продукта. Однородный материал отбирают в качестве пробы для проведения анализа.
Масса сухого продукта: 37,7 кг;
выход соли: 82,2%;
степень чистоты для НРЬС: 99,7%;
одна основная примесь: 0,3%;
химический анализ: 99,9%;
содержание влаги: 2,61%;
содержание соли (димезилат): 27,56%;
температурный интервал плавления (°С): 218,0-220,0;
ИК-спектры (см-1): 3148, 3012, 1611, 1590, 1471, 1446, 1439, 1382, 1220, 1194, 1180, 1045, 775, 596;
Ή-ЯМР (Ό2Θ, δ ррт): 2,65 (6Н, с), 2,89 (3Н, с), 3,52 (8Н, шир.с), 3,70 (3Н, с), 4,46 (2Н, с), 6,75-6,78 (1Н, дд, 1=9,07, 2,02 Гц), 7,10-7,11 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,32-7,38 (2Н, м), 7,44-7,47 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,54-7,56 (1Н, дд, 1=7,79 Гц), 8,04 (1Н, с), 8,14-8,16 (1Н, д, 1=7,94 Гц);
13С-ЯМР (δ ррт): 38,42, 42,79, 48,19, 50,35, 55,80, 102,57, 108,20, 113,72, 114,07, 119,62, 128,25, 128,56, 130,17, 131,80, 132,15, 135,28, 135,95, 156,21;
масс-спектрометрия [М+Н]+: 478, 480.
Преимущества.
1. В этом изобретении раскрывают надежный и усовершенствованный способ получения 1-[(2бромфенил)сульфонил] -5-метокси-3-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1Н-индол-димезилат-моногидрата. Этот способ подходит для промышленного производства 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол-димезилат-моногидрата без какой-либо серии испытаний и ошибок.
2. Фармацевтически приемлемую соль, димезилат 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индольного основания изготавливают с использованием коммерчески доступных и экономически подходящих исходных веществ.
3. Способ предлагает очистку 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индольного основания с применением обработки водным раствором уксусной кислоты и с последующей перекристаллизацией из смеси метанола и изопропанола с тем, чтобы избавиться от близкие по химической природе нежелательных примесей.
4. Способ, описанный в этой заявке на патент, исключает операции очистки колоночной хроматографией на любой стадии. Для получения чистого продукта на каждой стадии разработаны кристаллизационные способы, посредством чего исключаются издержки, сопутствующие погрузочно-разгрузочным операциям.
5. Способ включает работу с кристаллическими продуктами на всех отдельных промежуточных стадиях. Таким образом, раскрытый способ подходит для дальнейшего масштабирования технологии до уровня тонн.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ промышленного получения 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрата формулы (I) который включает в себя стадию (ΐ): проведение реакции 1-метилпиперазина формулы 1 в присутствии уксусной кислоты и водного раствора формальдегида при температуре в диапазоне 15-35°С в течение периода времени от 1,5 до 2,5 ч с получением аддукта МаннихаСНз стадию (ΐΐ): проведение реакции между аддуктом Манниха и 5-метоксииндолом формулы 3 в присутствии метанола при температуре в диапазоне 15-40°С в течение периода времени от 2,5 до стадию (ΐΐΐ): проведение кристаллизации 5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола формулы 4 в толуоле путем нагревания раствора до 85-95°С в течение периода времени 1 ч с последующим охлаждением раствора до 10-15°С в течение периода времени 3 ч;стадию (ΐν): проведение перекристаллизации 5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Ниндола формулы 4 в толуоле путем нагревания раствора до 95-105°С в течение периода времени 2 ч с последующим охлаждением раствора до 10-15°С в течение периода времени 3 ч;стадию (ν): проведение реакции между вышеупомянутым полученным кристаллическим 5-метокси3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индолом формулы 4 и 2-бромбензолсульфонилхлоридом формулы 5 в присутствии тетрагидрофурана и гидроксида калия при температуре в диапазоне 20-40°С в течение периода времени от 3,5 до 4,5 ч с получением 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола формулы 6- 7 028038 стадию (νί): превращение 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индола формулы 6 в присутствии этанола и метансульфоновой кислоты при температуре в диапазоне 15-35°С в течение периода времени от 18 до 24 ч с получением 1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилата формулы 7 стадию (νίί): превращение 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилата формулы 7 в присутствии водного раствора этанола и угольной суспензии при температуре в диапазоне 75-85°С в течение периода времени от 0,5 до 1,5 ч с получением 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрата формулы (I).
- 2. Способ по п.1, где температура, использованная на стадии (ί), составляет 20-30°С.
- 3. Способ по п.1, где продолжительность реакции на стадии (ί) составляет 2 ч.
- 4. Способ по п.1, где температура, использованная на стадии (ίί), составляет 20-35°С.
- 5. Способ по п.1, где продолжительность реакции на стадии (ίί) составляет 3 ч.
- 6. Способ по п.1, где температура, использованная на стадии (ν), составляет 25-35°С.
- 7. Способ по п.1, где продолжительность реакции на стадии (ν) составляет 4 ч.
- 8. Способ по п.1, где температура, использованная на стадии (νί), составляет 25-30°С.
- 9. Способ по п.1, где продолжительность реакции на стадии (νί) составляет 24 ч.
- 10. Способ по п.1, где температура, использованная на стадии (νίί), составляет 75-80°С.
- 11. Способ по п.1, где продолжительность реакции на стадии (νίί) составляет 45 мин.
- 12. Способ по п.1, где степень чистоты 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрата имеет величину более чем 99%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2014/000109 WO2015083179A1 (en) | 2013-12-02 | 2014-02-20 | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate |
| IN5537CH2013 IN2013CH05537A (ru) | 2013-12-02 | 2014-02-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691161A1 EA201691161A1 (ru) | 2016-09-30 |
| EA028038B1 true EA028038B1 (ru) | 2017-09-29 |
Family
ID=54199404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691161A EA028038B1 (ru) | 2013-12-02 | 2014-02-20 | Способ для промышленного производства 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1h-индол димезилат моногидрата |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9540321B2 (ru) |
| EP (1) | EP3077375B1 (ru) |
| JP (1) | JP6151453B2 (ru) |
| KR (1) | KR101808792B1 (ru) |
| CN (1) | CN105814020B (ru) |
| AP (1) | AP2016009224A0 (ru) |
| AU (1) | AU2014358682B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016010788B1 (ru) |
| CA (1) | CA2929309C (ru) |
| CY (1) | CY1119298T1 (ru) |
| DK (1) | DK3077375T3 (ru) |
| EA (1) | EA028038B1 (ru) |
| ES (1) | ES2638856T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20171245T1 (ru) |
| HU (1) | HUE036008T2 (ru) |
| IL (1) | IL245619B (ru) |
| IN (1) | IN2013CH05537A (ru) |
| LT (1) | LT3077375T (ru) |
| ME (1) | ME02843B (ru) |
| MX (1) | MX364930B (ru) |
| NZ (1) | NZ719671A (ru) |
| PL (1) | PL3077375T3 (ru) |
| PT (1) | PT3077375T (ru) |
| RS (1) | RS56323B1 (ru) |
| SI (1) | SI3077375T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201700408T1 (ru) |
| WO (1) | WO2015083179A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201602954B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109069449A (zh) * | 2016-05-18 | 2018-12-21 | 苏文生命科学有限公司 | 纯5-ht6受体拮抗剂与nmda受体拮抗剂的组合 |
| HRP20201412T1 (hr) | 2016-05-18 | 2021-02-05 | Suven Life Sciences Limited | Trostruka kombinacija čistih antagonista receptora 5-ht6, inhibitora acetilkolinesteraze i antagonista receptora nmda |
| AU2016407427B2 (en) | 2016-05-18 | 2019-11-21 | Suven Life Sciences Limited | Combination of pure 5-HT6 receptor antagonists with acetylcholinesterase inhibitors |
| US20210346374A1 (en) * | 2016-10-03 | 2021-11-11 | Suven Life Sciences Limited | Pharmaceutical compositions of 5-ht6 receptor antagonist |
| EA036235B1 (ru) * | 2016-10-03 | 2020-10-16 | Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед | Фармацевтические композиции антагониста 5-ht6 |
| CA3067929C (en) * | 2017-07-03 | 2022-09-20 | Suven Life Sciences Limited | New uses of a pure 5-ht6 receptor antagonist |
| MD4069231T2 (ro) | 2019-12-02 | 2025-10-31 | Suven Life Sciences Ltd | Combinații de masupirdină cu donepezil sau memantină pentru tratarea simptomelor comportamentale și psihologice la pacienți cu demență |
| LT4069232T (lt) | 2019-12-02 | 2026-02-10 | Suven Life Sciences Limited | Masupirdinas elgesio ir psichologinių simptomų, sergant demencija, gydymui |
| CN111362858B (zh) * | 2020-03-16 | 2021-05-11 | 东莞市东阳光新药研发有限公司 | 芳杂环类衍生物的盐及其用途 |
| CN111233737B (zh) * | 2020-03-16 | 2021-05-11 | 东莞市东阳光新药研发有限公司 | 芳杂环类衍生物的盐及其用途 |
| CN111362859B (zh) * | 2020-03-16 | 2021-05-11 | 东莞市东阳光新药研发有限公司 | 芳杂环类衍生物的盐及其用途 |
| AU2021360172A1 (en) | 2020-10-13 | 2023-03-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process of reworking |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004048330A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Suven Life Sciences Limited | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| WO2004055026A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Suven Life Sciences Limited | Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2749846B1 (fr) * | 1996-06-17 | 1998-09-11 | Pf Medicament | Sel de methanesulfonate d'une arylpiperazine derivee de tryptamine et ses solvates pour usage pharmaceutique |
| WO2007146717A2 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Novartis Ag | Process for making salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide |
-
2014
- 2014-02-20 HR HRP20171245TT patent/HRP20171245T1/hr unknown
- 2014-02-20 SI SI201430348T patent/SI3077375T1/sl unknown
- 2014-02-20 PL PL14725245T patent/PL3077375T3/pl unknown
- 2014-02-20 AP AP2016009224A patent/AP2016009224A0/en unknown
- 2014-02-20 CA CA2929309A patent/CA2929309C/en active Active
- 2014-02-20 EP EP14725245.6A patent/EP3077375B1/en active Active
- 2014-02-20 CN CN201480065601.9A patent/CN105814020B/zh active Active
- 2014-02-20 IN IN5537CH2013 patent/IN2013CH05537A/en unknown
- 2014-02-20 PT PT147252456T patent/PT3077375T/pt unknown
- 2014-02-20 NZ NZ719671A patent/NZ719671A/en unknown
- 2014-02-20 MX MX2016006629A patent/MX364930B/es active IP Right Grant
- 2014-02-20 KR KR1020167013965A patent/KR101808792B1/ko active Active
- 2014-02-20 ME MEP-2017-193A patent/ME02843B/me unknown
- 2014-02-20 EA EA201691161A patent/EA028038B1/ru unknown
- 2014-02-20 WO PCT/IN2014/000109 patent/WO2015083179A1/en not_active Ceased
- 2014-02-20 AU AU2014358682A patent/AU2014358682B2/en active Active
- 2014-02-20 ES ES14725245.6T patent/ES2638856T3/es active Active
- 2014-02-20 RS RS20170853A patent/RS56323B1/sr unknown
- 2014-02-20 SM SM20170408T patent/SMT201700408T1/it unknown
- 2014-02-20 US US15/100,489 patent/US9540321B2/en active Active
- 2014-02-20 HU HUE14725245A patent/HUE036008T2/hu unknown
- 2014-02-20 LT LTEP14725245.6T patent/LT3077375T/lt unknown
- 2014-02-20 DK DK14725245.6T patent/DK3077375T3/en active
- 2014-02-20 BR BR112016010788-8A patent/BR112016010788B1/pt active IP Right Grant
- 2014-02-20 JP JP2016535680A patent/JP6151453B2/ja active Active
-
2016
- 2016-05-03 ZA ZA2016/02954A patent/ZA201602954B/en unknown
- 2016-05-11 IL IL245619A patent/IL245619B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-08-28 CY CY20171100904T patent/CY1119298T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004048330A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Suven Life Sciences Limited | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| WO2004055026A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Suven Life Sciences Limited | Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA028038B1 (ru) | Способ для промышленного производства 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1h-индол димезилат моногидрата | |
| EP2970123B1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| RS62328B1 (sr) | Sinteza omekamtiv mekarbila | |
| JP2014509642A (ja) | イマチニブ及びそのメシル酸塩の生成のための改良方法 | |
| CN110590587A (zh) | 一种3-氯-l-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法 | |
| EP3413891B1 (en) | Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate | |
| CN104829590B (zh) | 一种纯化曲格列汀的方法 | |
| WO2023125102A1 (zh) | 1H-呋喃并[3,2-b]咪唑并[4,5-d]吡啶化合物的合成方法 | |
| CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
| JP6385580B2 (ja) | Ｎ−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド二塩酸塩の大規模製造のための方法 | |
| EP3180001B1 (en) | Active metabolite of 1-[(2-bromophenyl) sulfonyl]-5-methoxy-3- [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate and dimesylate dihydrate salt of active metabolite | |
| CN111606898A (zh) | 一种泊沙康唑相关物质及其制备方法和用途 | |
| CN101817818B (zh) | 一种用于制备孟鲁司特钠的化合物 | |
| EP1730153B1 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
| EA030947B1 (ru) | Способ крупномасштабного производства 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1h-индазола оксалата | |
| TW202402753A (zh) | 高純度化合物之製造方法及純化方法 | |
| HK1226396A1 (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate | |
| CN119798222A (zh) | 一种阿折地平的制备方法 | |
| CN101845024B (zh) | 用于制备孟鲁司特钠的化合物 | |
| CN112645954A (zh) | 西地那非原料药杂质及其制备方法和作为对照品的用途 | |
| HK1231472B (zh) | 用於大规模生产n-[4-(1-环丁基呱啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙醯胺二盐酸盐的方法 | |
| HK1235396A1 (en) | Process for large scale production of 1-isopropyl-3-{5- [1-(3-methoxypropyl) piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}- 1h-indazole oxalate | |
| HK1235396B (zh) | 大规模生产1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]恶二唑-2-基}-1h-吲唑草酸盐的方法 |