EA011036B1 - Фумарат 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соли фумарат 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила, фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента указанную соль, и способу их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к соли фумарата 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила, фармацевтическим композициям, содержащим указанную соль фумарат, получению данной соли и фармацевтическим композициям.

АО 03/16306 раскрывает производные пиримидина, ингибирующие ВИЧ-репликацию, среди которых 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил и его фармацевтически приемлемые соли. АО 04/0162581 раскрывает способ получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила.

4-[[4-[[4-(2-Цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, в частности Е-изомер, обладает превосходной активностью по ингибированию ВИЧ-репликации относительно дикого типа ВИЧ, а также штаммов ВИЧ с лекарственной и мультилекарственной устойчивостью (т.е. штаммов, которые стали устойчивы относительно известного в данной области лекарства (лекарств)). Таким образом, данное соединение потенциально может быть хорошим кандидатом для разработки лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции.

Однако высокая фармакологическая активность, хороший фармакологический профиль - это не единственный фактор, который определяет лекарственную способность соединения. Хороший кандидат в лекарства предпочтительно должен быть стабилен химически, а также физически; должен иметь приемлемый профиль токсичности; должен иметь приемлемую биодоступность.

Биодоступность соединения влияет на дозу соединения, которую необходимо ввести пациенту для достижения терапевтически эффективной концентрации соединения. Соединения, имеющие низкую биодоступность, необходимо вводить при более высоких дозах по сравнению с соединениями, имеющими более высокую биодоступность. Возможные последствия необходимости более высоких доз могут включать повышенный риск неблагоприятных эффектов; увеличение размера дозированной формы; увеличение частоты введения. Данные факторы могут влиять на соблюдение курса антиретровирусной терапии.

Строгое соблюдение курса лечения является одним из наиболее важных факторов, влияющих на эффективность лечения ВИЧ. Увеличение частоты приема дозы и увеличение размера таблетки может вести к снижению строгости соблюдения курса лечения и, следовательно, снижать эффективность терапии.

Таким образом, составляя лекарственное средство для лечения ВИЧ, предпочтительно иметь активное соединение с приемлемой биодоступностью.

Биодоступность соединения, предназначенного для перорального приема, зависит от растворимости соединения в воде, а также проницаемости соединения (его способности абсорбироваться через кишечную мембрану).

Научной основой для классификации лекарственных веществ на базе их растворимости в воде и кишечной проницаемости является биофармацевтическая система классификации или ВС8. Согласно ВС8, лекарственные вещества классифицируют следующим образом:

класс 1: высокая растворимость - высокая проницаемость;

класс 2: низкая растворимость - высокая проницаемость;

класс 3: высокая растворимость - низкая проницаемость;

класс 4: низкая растворимость - низкая проницаемость.

Соединения с низкой растворимостью или низкой проницаемостью (класс 2-4) могут страдать от низкой биодоступности при пероральном введении.

Свободное основание 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил может быть классифицировано как соединение ВС8-класса 2 и, таким образом, иметь низкую растворимость в воде. 4-[[4-[[4-(2-Цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил демонстрирует низкую растворимость не только в воде, но также в кислой среде. Следовательно, при пероральном введении в виде обычной твердой дозированной формы можно ожидать низкую биодоступность.

Имея дело с соединением ВС8-класса 2, предназначенным для перорального введения, специалист в области фармацевтической технологии сосредотачивает внимание на выяснении возможностей повышения растворимости соединений, например, получая подходящую соль. Данным путем следуют в случае 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила. Полученные соли, по-видимому, имеют только незначительно улучшенную растворимость в воде и в НС1. Полученные соли еще принадлежат ВС8-классу 2. Таким образом, для полученных солей также можно ожидать низкую биодоступность.

Неожиданно, в настоящее время обнаружено, что соль фумарат (транс-СН(СООН)=СН(СООН)) 4[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила, в частности его Е-изомер, имеет значительно улучшенную биодоступность ίη νίνο по сравнению со свободным основанием. Фактически настоящая соль, вводимая в виде твердой дозированной формы, имеет ίη νίνο биодоступность, которая сравнима с биодоступностью свободного основания, вводимого перорально в виде РЕС 400-раствора. Благодаря повышенной биодоступности ίη νίνο, соль фумарат можно получить без необходимости применения методик комплексообразования.

- 1 011036

Обнаружено также, что соль фумарат по настоящему изобретению является негигроскопичной и химически и физически стабильной в различных условиях влажности и температуры.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), т.е. фумарату (транс СН(СООН)=СН(СООН)) 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила, его Ν-оксиду или стереохимически изомерным формам.

Таким образом, настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)

его Ν-оксиду или стереохимически изомерной форме.

Предполагается, что Ν-оксидные формы настоящего соединения формулы (I) включают соединения формулы (I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого Ν оксида.

Используемое здесь выше выражение стереохимически изомерные формы определяет все возможные стереоизомерные формы, которые может иметь соединение формулы (I) и Ν-оксиды или четвертичные амины. Если не упоминается или не указано по-другому, химическое название соединения обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, а также каждую из индивидуальных изомерных форм соединения формулы (I) и Ν-оксидов, сольватов или четвертичных аминов, по существу, не содержащих других изомеров. Очевидно, подразумевается, что стереохимически изомерные формы соединения формулы (I) включены в область данного изобретения.

Соединение формулы (I) может существовать в 2 стереохимических конфигурациях по двойной связи цианоэтенильной цепи, а именно, Е-конфигурации (Еп1дедеи=напротив) (Е-изомер) и Ζконфигурации ^и8аштеп=вместе) (Ζ-изомер).

Обозначения Е и Ζ хорошо известны специалисту в данной области.

Конкретный вариант соединения формулы (I) представляет Е-изомер, т.е. соединение формулы (!-а)

Другой конкретный вариант соединения формулы (I) представляет Ζ-изомер, т.е. соединение формулы (!-Ь)

(Ζ)

Когда бы здесь ни упоминался Е-изомер, подразумевается чистый Е-изомер или любая изомерная смесь Е- и Ζ-изомеров, в которой Е-изомер преобладает, т.е. изомерная смесь, содержащая более 50%, или, в частности, более 80% Е-изомера, или, еще конкретнее, 90% Е-изомера. Особый интерес представляет Е-изомер, по существу не содержащий Ζ-изомера. Выражение «по существу не содержащий» в данном контексте обозначает Ε-Ζ-смеси без или почти без Ζ-изомера, например, изомерные смеси, содержащие более 90%, в частности 95% или даже 98% либо 99% Е-изомера.

Когда бы здесь ни упоминался Ζ-изомер, подразумевается чистый Ζ-изомер или любая изомерная смесь Ζ- и Е-изомеров, в которой Ζ-изомер преобладает, т.е. изомерная смесь, содержащая более 50%, или, в частности, более 80% Ζ-изомера, или, еще конкретнее, более 90% Ζ-изомера. Особый интерес представляет Ζ-изомер, по существу не содержащий Е-изомера. Выражение «по существу не содержащий» в данном контексте обозначает Ε-Ζ-смеси без или почти без Е-изомера, например изомерные смеси, содержащие более 90%, в частности 95% или даже 98% либо 99% Ζ-изомера.

Полиморфные формы настоящих солей также входят в объем настоящего изобретения.

Полиморфные формы фармацевтических соединений могут представлять интерес для тех, кто занимается разработкой подходящей дозированной формы, так как если полиморфная форма не сохраняется постоянной в течение клинических исследований и исследования стабильности, то нельзя сопоставлять точную используемую или отмеренную дозу при переходе от одной серии к другой. Получив фармацевтическое соединение для применения, важно распознать полиморфную форму, доставленную в каждую дозированную форму, чтобы убедиться, что в процессе получения используется одинаковая форма и что в каждую дозу включается одинаковое количество лекарства. Таким образом, надо обязательно убедиться, что присутствует одна полиморфная форма или некоторая известная комбинация по

- 2 011036 диморфных форм. Кроме того, некоторые полиморфные формы могут демонстрировать повышенную термодинамическую стабильность и могут больше, чем другие полиморфные формы, подходить для включения в фармацевтические препараты. Как здесь принято, полиморфные формы соединения по данному изобретению представляют собой одинаковую химическую сущность, но в разной кристаллической структуре.

Формы с присоединенным растворителем (сольваты), которые способны образовывать соли настоящего изобретения, также входят в область настоящего изобретения. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные. Сольваты также обозначаются здесь как псевдополиморфные формы. Предпочтительна безводная соль.

Когда бы здесь далее ни использовалось выражение соединение формулы (I), (Ι-а) или (Ι-Ь) подразумевается, что оно включает также Ν-оксидные формы, стереохимически изомерные формы и полиморфные или псевдополиморфные формы. Особый интерес представляет стереохимически чистая форма соединения формулы (I). Предпочтительным соединением формулы (I) является соединение формулы (Iа).

Соединения формулы (I), (Ра) или (РЬ) можно получить посредством взаимодействия соответствующего свободного основания с фумаровой кислотой в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, подходящая кислота, например уксусная кислота.

Соединения формулы (I), (Ра) или (РЬ) обладают антиретровирусной активностью. Они способны ингибировать репликацию ВИЧ, в частности ВИЧ-1. ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) представляет собой этиологический агент синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у людей. Вирус ВИЧ преимущественно инфицирует клетки Т-4 человека и разрушает их или изменяет их обычную функцию, особенно координацию иммунной системы. В результате, инфицированный пациент постоянно имеет пониженное количество клеток Т-4, которые, кроме того, ведут себя аномально. Следовательно, иммунологическая защитная система не способна бороться с инфекциями и новообразованиями, и ВИЧинфицированный субъект обычно умирает от условно-патогенных инфекций, таких как пневмония, или от раковых заболеваний. Другие состояния, ассоциированные с ВИЧ-инфицированием, включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, характеризующиеся прогрессирующей демиелинизацией, результатом которой является слабоумие и такие симптомы, как прогрессирующая дизартрия, атаксия и дезориентация. Кроме того, ВИЧ-инфицирование также ассоциируется с периферической невропатией, прогрессирующей генерализованной лимфаденопатией (РСЬ) и СПИД-связанным комплексом (АЯС).

Настоящие соединения также демонстрируют активность против ВИЧ-штаммов с лекарственной устойчивостью и множественной лекарственной устойчивостью, в частности, штаммов ВИЧ-1 с лекарственной устойчивостью и множественной лекарственной устойчивостью, более конкретно, настоящие соединения демонстрируют активность против ВИЧ-штаммов, в особенности ВИЧ-1 штаммов, которые обладают благоприобретенной устойчивостью к одному или нескольким известным в данной области ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Известные в данной области ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы представляют собой ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, отличные от настоящих соединений и, в частности, коммерческие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Активность 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила по ингибированию ВИЧ-репликации описана в заявке XVО 03/16306, которая включена здесь в виде ссылки.

Благодаря своим антиретровирусным свойствам, в частности своим анти-ВИЧ свойствам, в особенности своей ингибирующей репликацию ВИЧ-1 активности, настоящие соединения пригодны для лечения ВИЧ-инфицированных индивидуумов и для профилактики данных инфекций. Вообще, соединения настоящего изобретения могут быть полезны при лечении теплокровных млекопитающих, инфицированных вирусами, существование которых опосредовано или зависит от фермента обратной транскриптазы. Состояния, которые можно предотвратить или лечить соединениями настоящего изобретения, в особенности состояния, ассоциированные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, СПИД-связанный комплекс (ЛЯС), прогрессирующую генерализованную лимфаденопатию (РСЬ), а также хронические заболевания центральной нервной системы, вызванные ретровирусами, такие как, например, ВИЧ-опосредованное слабоумие и рассеянный склероз. Следовательно, соединения формулы (I), (Ра) или (РЬ) можно применять в качестве лекарственного средства.

Таким образом, соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве лекарственных средств против указанных выше состояний. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает введение ВИЧ-инфицированным субъектам количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, в особенности с ВИЧ-1. В частности, настоящие соединения можно использовать в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфицирования, предпочтительно для лечения ВИЧинфицирования.

С учетом применимости настоящих соединений обеспечен также способ лечения млекопитающих,

- 3 011036 включая людей, или способ профилактики теплокровных млекопитающих, включая людей, страдающих от вирусных инфекций, в особенности от ВИЧ-инфекций. Указанный способ включает введение, предпочтительно пероральное введение, млекопитающим, включая людей, эффективного количества соли по настоящему изобретению.

Благодаря более высокой биодоступности настоящих соединений по сравнению с соответствующим свободным основанием, можно получить терапевтически эффективные уровни в плазме при введении фармацевтической композиции, содержащей меньшее количество соли по сравнению с необходимым количеством соответствующего свободного основания. Следовательно, можно уменьшить размер фармацевтической композиции или снизить частоту дозирования.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ι-а) или (1-Ь).

В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ι-а) или (Ι-Ь), при условии, что композиция не включает один или несколько нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и/или один или несколько нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Для целей введения настоящие соединения формулы (I), (Ι-а) или (Ι-Ь) можно приготовить в виде разнообразных фармацевтических композиций. В качестве подходящих композиций можно привести все композиции, обычно используемые для системного приема лекарств. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество соединения формулы (Ι), (Ι-а) или (Ι-Ь) в качестве активного ингредиента объединяют в гомогенную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, причем указанный носитель может иметь широко разнообразные формы в зависимости от формы требуемого для введения препарата. Данные фармацевтические композиции желательно иметь в стандартном дозированном виде, подходящем, в частности, для перорального приема. Например, при получении композиций в виде дозированной формы для перорального приема можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, например, воду, гликоли, масла, спирты и подобные, в случае жидких препаратов для перорального приема, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные стандартные дозированные формы для перорального приема, в которых, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Носитель для парентеральных композиций обычно включает стерильную воду, по меньшей мере большую часть, хотя можно включить другие ингредиенты, например, для содействия растворимости. Например, можно приготовить растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно также приготовить суспензии для инъекций, в которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные. Включены также препараты в виде твердых форм, которые предназначены для превращения в жидкие формы незадолго до использования. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент, увеличивающий проникание, и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно объединенные с подходящими добавками любой природы при незначительном содержании, причем указанные добавки не оказывают существенного вредного эффекта на кожу. Указанные добавки могут способствовать введению в кожу и/или могут быть полезны для получения требуемых композиций. Данные композиции можно вводить различными способами, например, посредством трансдермального пластыря, точечно, в виде мази. Соли по настоящему изобретению также можно вводить посредством ингаляции или инсуффляции, применяя методы и препараты, используемые в данной области для введения данным способом. Таким образом, вообще, соли настоящего изобретения можно вводить в легкие в виде раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной или носовой ингаляции или инсуффляции, подходит для введения настоящих соединений.

Соединения настоящего изобретения можно также принимать локально в виде капель, в частности глазных капель. Указанные глазные капли могут быть в виде раствора или суспензии. Любая система, разработанная для доставки растворов или суспензий, такая как глазные капли, подходит для введения настоящих соединений.

В АО 2004/069812, которая включена здесь в виде ссылки, описывается способность производных пиримидина, среди которых 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил и его фармацевтически приемлемые соли, предотвращать ВИЧ-инфицирование при половых сношениях или интимном контакте между партнерами. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции в виде, адаптированном для применения на том месте, где может иметь место половое сношение или интимный контакт, таком как гениталии, прямая кишка, рот, руки, низ живота, верх бедер, в особенности влагалище и рот, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения формулы (I), (Ι-а)

- 4 011036 или (Ι-Ь). В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции в виде, адаптированном для применения на месте, где может иметь место половое сношение или интимный контакт, таком как гениталии, прямая кишка, рот, руки, низ живота, верх бедер, в особенности, влагалище и рот, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения формулы (I), (Ι-а) или (Ι-Ь), при условии, что композиция не включает один или несколько нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и/или один или несколько нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы. В качестве подходящих специально адаптированных композиций можно указать все композиции, обычно применяемые во влагалище, прямой кишке, во рту и на коже, такие как, например, гели, желе, кремы, мази, пленки, губки, пены, внутривлагалищные кольца, цервикальные колпачки, суппозитории для ректального или влагалищного применения, влагалищные, ректальные или буккальные таблетки, полоскания для рта. Для получения таких фармацевтических композиций эффективное количество активного ингредиента объединяют в гомогенную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, причем указанный носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формы введения. Для увеличения времени удержания такой фармацевтической композиции на месте применения может быть полезно включить в композицию биоадгезионный агент, в частности биоадгезионный полимер. Биоадгезионный агент можно определить как материал, который прилипает к живой биологической поверхности, такой как, например, слизистая мембрана или ткань кожи.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения формулы (I), (Ι-а) или (Ι-Ь), характеризующейся тем, что данная фармацевтическая композиция является биоадгезионной относительно места применения. В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения формулы (Ι), (Ι-а) или (Ι-Ь), характеризующейся тем, что данная фармацевтическая композиция является биоадгезионной относительно места применения, при условии, что композиция не включает один или несколько нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и/или один или несколько нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы. Предпочтительным местом применения является влагалище, прямая кишка, рот или кожа, наиболее предпочтительным является влагалище.

Особенно полезно составлять указанные выше фармацевтические композиции в виде стандартной дозированной формы для простоты введения и единообразия дозировки. Используемая здесь стандартная дозированная форма представляет собой физически дискретные единицы, подходящие в качестве единых доз, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное таким образом, чтобы производить желательный терапевтический эффект, в ассоциации с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или в оболочке), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, пластинки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и подобные, и их отдельные множества.

Точная дозировка и частота приема зависят от конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести подлежащего лечению состояния, возраста, веса, пола, степени заболевания и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лечения, которое может принимать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное ежедневное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции принимающего лечение субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, прописывающего соединения данного изобретения.

Пациенты могут принимать фармацевтические композиции настоящего изобретения в любое время дня, независимо от приема пищи. Предпочтительно принимать настоящие композиции на сытый желудок.

Предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к пероральной фармацевтической композиции, т.е. фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι), (Ι-а) или (Ι-Ь); в частности, фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι), (Ι-а) или (Ι-Ь), при условии, что композиция не включает один или несколько нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и/или один или несколько нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы.

В частности, пероральная фармацевтическая композиция представляет собой твердую фармацевтическую композицию для перорального приема, более конкретно таблетку или капсулу, еще конкретнее таблетку. Согласно настоящему изобретению таблетку можно приготовить в форме таблетки для приема один раз в день.

Предпочтительно, чтобы фармацевтические композиции настоящего изобретения содержали такие количества соединения формулы (Ι), (Ι-а) или (Ι-Ь), которые эквивалентны примерно 5-500 мг соответствующего свободного основания 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино] бензонитрила, его Е- или Ζ-изомера, более предпочтительно примерно 10-250 мг соответствую- 5 011036 щего свободного основания, еще предпочтительнее примерно 20-200 мг соответствующего свободного основания. Предпочтительно, чтобы настоящие фармацевтические композиции содержали такие количества соединения формулы (I), (Ι-а) или (Ι-Ь), которые эквивалентны 25, 50, 75, 100 или

150 мг соответствующего свободного основания (осн. экв.).

Используемое здесь выше или далее выражение примерно в отношении численных значений х означает, например, х±10%.

Размер частиц соединения формулы (I), (Ι-а) или (Ι-Ь) предпочтительно составляет меньше 50 мкл, более предпочтительно меньше 25 мкм, еще предпочтительнее меньше 20 мкм. Также предпочтительным является размер частиц примерно 15 мкм или меньше, или примерно 12 мкм или меньше, или примерно 10 мкм или меньше, или примерно 5 мкм или меньше. Наиболее предпочтителен размер частиц в диапазоне от примерно 0,2 до примерно 15 мкм или от примерно 0,2 до примерно 10 мкм.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно включают увлажняющий агент. Что касается увлажняющего агента, в композициях данного изобретения можно использовать любой из физиологически допустимых увлажняющих агентов, подходящих для использования в фармацевтической композиции.

В данной области хорошо известно, что увлажняющий агент является амфифильным соединением; он содержит полярные гидрофильные фрагменты, а также неполярные гидрофобные фрагменты.

Термины гидрофильный или гидрофобный являются относительными.

Относительную гидрофильность или гидрофобность увлажняющего агента можно выразить значением его гидрофильно-липофильного баланса (значением НЬВ). Увлажняющие агенты с низким значением НЬВ категоризированы как гидрофобные увлажняющие агенты, тогда как увлажняющие агенты с высоким значением НЬВ категоризированы как гидрофильные увлажняющие агенты. Эмпирическим правилом является: увлажняющие агенты, имеющие значения НЬВ больше примерно 10, обычно считаются гидрофильными увлажняющими агентами; увлажняющие агенты, имеющие значения НЬВ ниже примерно 10, обычно считаются гидрофобными увлажняющими агентами.

Настоящие композиции предпочтительно содержат гидрофильный увлажняющий агент. Следует принимать во внимание, что значение НЬВ увлажняющего агента является только грубым показателем гидрофильности/гидрофобности увлажняющего агента. Значение НЬВ конкретного увлажняющего агента может меняться в зависимости от способа определения НЬВ; может меняться в зависимости от его коммерческого источника; меняется от партии к партии. Специалист в данной области может легко идентифицировать гидрофильные увлажняющие агенты, подходящие для использования в фармацевтических композициях по настоящему изобретению.

Увлажняющий агент настоящего изобретения может быть анионным, катионным, цвиттерионным или неионным увлажняющим агентом, последний является предпочтительным. Увлажняющий агент настоящего изобретения также может представлять собой смесь двух или более увлажняющих агентов.

Подходящие увлажняющие агенты для использования в композициях по настоящему изобретению перечислены ниже. Следует подчеркнуть, что указанный список увлажняющих агентов является только иллюстративным, репрезентативным и неисчерпывающим. Таким образом, изобретение не ограничено увлажняющими агентами, перечисленными ниже. В настоящих композициях можно также использовать смеси увлажняющих агентов.

Подходящие увлажняющие агенты, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают:

a) моноэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, включая эфиры лауриновой кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты, рицинолевой кислоты и подобных с РЕО 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 и подобными, например, РЕО-6 лаурат или стеарат, РЕО-7 олеат или лаурат, РЕО-8 лаурат, или олеат, или стеарат, РЕО-9 олеат или стеарат, РЕО-10 лаурат, или олеат, или стеарат, РЕО-12 лаурат, или олеат, или стеарат, или рицинолеат, РЕО-15 стеарат или олеат, РЕО-20 лаурат, или олеат, или стеарат, РЕО-25 стеарат, РЕО-32 лаурат, или олеат, или стеарат, РЕО-30 стеарат, РЕО-40 лаурат, или олеат, или стеарат, РЕО-45 стеарат, РЕО-50 стеарат, РЕО-55 стеарат, РЕО100 олеат или стеарат, РЕС-200 олеат, РЕС-400 олеат, РЕС-600 олеат (увлажняющие агенты, принадлежащие к данной группе, известны, например, как СИЬго1, А1дои, Кекксо, Ьаипйас, Маред, Сгеторйог, Ети1даи1е, №кко1, Муг), Сгойе!, А1Ьипо1, Ьас1оти1);

b) диэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, включающие диэфиры лауриновой кислоты, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты и подобных с РЕО-8, 10, 12, 20, 32, 400 и подобными, например, РЕО-8 дилаурат или дистеарат, РЕО-10 дипальмитат, РЕО-12 дилаурат, или дистеарат, или диолеат, РЕО-20 дилаурат, или дистеарат, или диолеат, РЕО-32 дилаурат, или дистеарат, или диолеат, РЕО-400 диолеат или дистеарат (увлажняющие агенты, принадлежащие к данной группе, известны, например, как Маред, Ро1уа1ко, Кекксо, Сййго1);

c) смеси моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, такие как, например, РЕО 4-150 моно- и дилаурат, РЕО 4-150 моно- и диолеат, РЕО 4-150 моно- и дистеарат и подобные (увлажняющие агенты, принадлежащие к данной группе, известны, например, как Кекксо);

й) полиэтиленгликольглицериновые эфиры жирных кислот, такие как, например, РЕО-20 глицерил- 6 011036 лаурат, или глицерилстеарат, или глицерилолеат, РЕС-30 глицериллаурат или глицерилолеат, РЕС-15 глицериллаурат, РЕС-40 глицериллаурат и подобные (увлажняющие агенты, принадлежащие к данной группе, известны, например, как Тада!, С1усегох Ь, Сарти1);

е) продукты трансэтерификации спирт-масло, включающие сложные эфиры спиртов или полиспиртов, таких как глицерин, пропиленгликоль, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, сорбит, пентаэритрит и подобные, с природными и/или гидрированными маслами или растворимыми в маслах витаминами, такими как касторовое масло, гидрированное касторовое масло, витамин А, витамин Ό, витамин Е, витамин К, пищевое растительное масло, например кукурузное масло, оливковое масло, арахисовое масло, косточковое пальмовое масло, косточковое абрикосовое масло, миндальное масло и подобные, например, РЕС-20 - касторовое масло, или гидрированное касторовое масло, или глицериды кукурузного масла, или глицериды миндального масла, РЕС-23 - касторовое масло, РЕС-25 - гидрированное касторовое масло или триолеат, РЕС-35 - касторовое масло, РЕС-30 - касторовое масло или гидрированное касторовое масло, РЕС-38 - касторовое масло, РЕС-40 - касторовое масло, или гидрированное касторовое масло, или косточковое пальмовое масло, РЕС-45 - гидрированное касторовое масло, РЕС-50 - касторовое масло или гидрированное касторовое масло, РЕС-56 - касторовое масло, РЕС-60 - касторовое масло, или гидрированное касторовое масло, или глицериды кукурузного масла, или глицериды миндального масла, РЕС-80 - гидрированное касторовое масло, РЕС-100 - касторовое масло или гидрированное касторовое масло, РЕС-200 - касторовое масло, РЕС-8 - каприловые/каприновые глицериды, РЕС-6 - каприловые/каприновые глицериды, лауроилмакрогол-32 глицерид, стеароилмакрогол глицерид, токоферил РЕС-1000 сукцинат (ТРС8) (увлажняющие агенты, принадлежащие к данной группе, известны, например, как Ета1ех, Сгеторйог, Ети1дап!е, Еити1дщ, ΝίΕΕοΙ. Т1югп1еу. 81ти1ко1, Сегех, Сгоуо1, ЬаЬгако1, 8ой1деп, Се1исйе, витамин Е ТРС8);

1) полиглицеридные производные жирных кислот, включая эфиры полиглицерина и жирных кислот, такие как, например, полиглицерил-10 лаурат, или олеат, или стеарат, полиглицерил-10 моно- и диолеат, полиглицерил полирицинолеат и подобные (увлажняющие агенты, принадлежащие к данной группе, известны, например, как №кко1 Оесад1уп, Сарго1 или Ро1ути1к);

д) производные стерина, включающие полиэтиленгликольные производные стерина, такие как РЕС24 холестериновый эфир, РЕС-30 холестанол, РЕС-25 фитостерин, РЕС-30 соевый стерин и подобные (увлажняющие агенты, принадлежащие к данной группе, известны, например, как 8о1и1ап™ или №кко1 ВР8Н);

1) эфиры полиэтиленгликольсорбитана и жирных кислот, такие как, например, РЕС-10 сорбитанлаурат, РЕС-20 сорбитанмонолаурат, или сорбитантристеарат, или сорбитанмоноолеат, или сорбитантриолеат, или сорбитанмоноизостеарат, или сорбитанмонопальмоат, или сорбитанмоностеарат, РЕС-4 сорбитанмонолаурат, РЕС-5 сорбитанмоноолеат, РЕС-6 сорбитанмоноолеат, или сорбитанмонолаурат, или сорбитанмоностеарат, РЕС-8 сорбитанмоностеарат, РЕС-30 сорбитантетраолеат, РЕС-40 сорбитанолеат или сорбитантетраолеат, РЕС-60 сорбитантетрастеарат, РЕС-80 сорбитанмонолаурат, РЕС сорбитгексаолеат (АЙак С-1086) и подобные (увлажняющие агенты, принадлежащие к данной группе, известны, например, как ЫрокогЬ, Ттееп, Эасо1 М88, N^ккο1, Ета1ех, АЙак);

ί) полиэтиленгликольалкиловые эфиры, такие как, например, РЕС-10 олеиловый эфир, или цетиловый эфир, или стеариловый эфир, РЕС-20 олеиловый эфир, или цетиловый эфир, или стеариловый эфир, РЕС-9 лауриловый эфир, РЕС-23 лауриловый эфир (1аиге!й-23), РЕС-100 стеариловый эфир и подобные (увлажняющие агенты, принадлежащие к данной группе, известны, например, как Уо1ро, Вгг();

.)) сложные эфиры сахаров, такие как, например, дистеарат/моностеарат сахарозы, моностеарат, или монопальмитат, или монолаурат сахарозы и подобные (увлажняющие агенты, принадлежащие к данной группе, известны, например, как эфир 8исго, Сгойейа, монолаурат сахарозы);

k) полиэтиленгликольалкилфенолы, такие как, например, РЕС-10-100 нонилфенол (серии Тгйоп X), РЕС-15-100 октилфеноловый эфир (серии Тгйоп Ν) и подобные;

l) блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен (полоксамеры), такие как, например, полоксамер 108, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 288 и подобные (увлажняющие агенты, принадлежащие к данной группе, известны, например, как 8упрегошс РЕ, Р1игошс, Етка1ух, Ьи!го1™, 8иргошс, Мопо1ап, Р1игасаге, Р1игойас);

т) ионные увлажняющие агенты, включая катионные, анионные и цвиттерионные ПАВ, такие как соли жирных кислот, например, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, миристат натрия, пальмитат натрия, койшт к!а!е, рицинолеат натрия и подобные; такие как желчные соли, например, холат натрия, таурохолат натрия, гликохолат натрия и подобные; такие как фосфолипиды, например, яичный/соевый лецитин, гидроксилированный лецитин, лизофосфатидилхолин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидилсерин и подобные; такие как сложные эфиры фосфорной кислоты, например, фосфат диэтаноламмонийполиоксиэтилен-10 олеилового эфира, продукты этерификации жирных спиртов или этоксилатов жирных спиртов фосфорной кислотой или фосфорным ангидридом; такие как карбоксилаты, например, сукцинилированные моноглицериды, стеарилфумарат натрия, стеароилпропиленгликоль гидросукцинат, мо

- 7 011036 но/диацетилированные сложные эфиры винной кислоты и моно- и диглицеридов, сложные эфиры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов, глицерил-лактоэфиры жирных кислот, лактильные эфиры жирных кислот, стеароил-2-лактилат кальция/натрия, стеароиллактилат кальция/натрия, соли альгинаты, пропиленгликольальгинат, (простой эфир)карбоксилаты и подобные; такие как сульфаты и сульфонаты, например, этоксилированные алкилсульфаты, алкилбензолсульфаты, альфа-олефинсульфонаты, ацилизэтионаты, ацилтаураты, алкилглицериловый эфир сульфонаты, динатрийоктилсульфосукцинат, динатрийундециленамидо-МЕА-сульфосукцинат и подобные; такие как катионные увлажняющие агенты, например, гексадецилтриаммонийбромид, децилтриметиламмонийбромид, цетилтриметиламмонийбромид, додециламмонийхлорид, соли алкилбензилдиметиламмония, соли диизобутилфеноксиэтоксидиметилбензиламмония, соли алкилпиридиния, бетаины (лаурилбетаин), этоксилированные амины (полиоксиэтилен-15 кокосовый амин) и подобные.

Если в приведенном выше списке подходящих увлажняющих агентов перечислены различные возможности, например РЕС-20 олеиловый эфир, или цетиловый эфир, или стеариловый эфир, это означает, что имеется в виду РЕС-20 олеиловый эфир, и РЕС-20 цетиловый эфир, и РЕС-20 стеариловый эфир. Таким образом, например, выражение «РЕС-20 касторовое масло, или гидрированное касторовое масло, или глицериды кукурузного масла, или глицериды миндального масла» следует толковать как «РЕС-20 касторовое масло и РЕС-20 гидрированное касторовое масло, и РЕС-20 глицериды кукурузного масла, и РЕС-20 глицериды миндального масла».

Предпочтительными увлажняющими агентами в настоящих композициях являются лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия или такие увлажняющие агенты, которые принадлежат к группе эфиров полиэтиленгликольсорбитана и жирных кислот, например, увлажняющие агенты, известные как Тетееи, например Тетееи 20, 60, 80. Наиболее предпочтительным увлажняющим агентом является Тетееи 20.

В композициях по данному изобретению увлажняющий агент предпочтительно присутствует при концентрации от примерно 0,01 до примерно 5 мас.%, относительно общей массы композиции, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 3 мас.%, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 1 мас.%. Количество увлажняющего агента, используемое в настоящих композициях, может зависеть от количества присутствующего в композиции соединения формулы (I), (Ι-а) или (Ι-Ь) или от размера частиц соединения формулы (I), (Ι-а) или (Ι-Ь). Большее количество или меньший размер частиц может потребовать больше увлажняющего агента.

Согласно настоящему изобретению, в случае твердой фармацевтической композиции для перорального приема, такой как таблетка или капсула, композиция может также дополнительно содержать органический полимер.

Органический полимер можно использовать в производстве композиции в качестве связующего.

Органический полимер, используемый в композициях по данному изобретению, может быть любым из физиологически приемлемых водорастворимых синтетических, полусинтетических или несинтетических органических полимеров.

Таким образом, полимер может быть, например, природным полимером, таким как полисахарид, или полипептид, или их производные, или синтетическим полимером, таким как полиалкиленоксид (например, РЕС), полиакрилат, поливинилпирролидон и др. Конечно, можно также использовать смешанные полимеры, например, блок-сополимеры и гликопептиды.

Удобно, если полимер имеет молекулярную массу в диапазоне от 500 Да до 2 МДа и кажущуюся вязкость от 1 до 15000 мПа-с в 2% водном растворе при 20°С. Например, можно выбрать водорастворимый полимер из группы, включающей алкилцеллюлозы, например метилцеллюлозу;

гидроксиалкилцеллюлозы, например гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксибутилцеллюлозу;

гидроксиалкилалкилцеллюлозы, например гидроксиэтилметилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу;

карбоксиалкилцеллюлозы, например карбоксиметилцеллюлозу, соли щелочных металлов и карбоксиалкилцеллюлозы, например натрий-карбоксиметилцеллюлозу;

карбоксиалкилалкилцеллюлозы, например карбоксиметилэтилцеллюлозу;

сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы;

крахмалы;

пектины, например натрий-карбоксиметиламилопектин;

производные хитина, например хитозан;

гепарин и гепариноиды;

полисахариды, например альгиновую кислоту, ее соли со щелочными металлами и аммонием, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, аравийскую камедь, гуаровую смолу и ксантановую смолу;

полиакриловые кислоты и их соли;

полиметакриловые кислоты и их соли, метакрилатные сополимеры;

- 8 011036 поливиниловый спирт;

поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом;

полиалкиленоксиды, например полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, например полоксамеры и полоксамины.

Для приготовления композиций согласно настоящему изобретению также подходят не перечисленные полимеры, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие физикохимические свойства, которые определены здесь выше.

Предпочтительными органическими полимерами являются крахмал, поливинилпирролидон или простые эфиры целлюлозы, например РУР К29-32, РУР К90, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС).

Указанная НРМС содержит достаточное количество гидроксипропильных и метоксигрупп для обеспечения растворимости в воде. НРМС, имеющие степень метоксизамещения от примерно 0,8 до примерно 2,5 и молярного гидроксипропилзамещения от примерно 0,05 до примерно 3,0, обычно являются водорастворимыми. Степень метоксизамещения указывает среднее число метилэфирных групп, присутствующих на ангидроглюкозных звеньях молекулы целлюлозы. Молярное гидроксипропилзамещение указывает среднее число молей пропиленоксида, которые прореагировали с каждым ангидроглюкозным звеном молекулы целлюлозы. Предпочтительной НРМС является гипромелоза 2910 (15 мПа-с) или гипромелоза 2910 (5 мПа-с), в особенности гипромелоза 2910 (15 мПа-с). Гидроксипропилметилцеллюлоза - это принятое в США название для гипромелозы (см. Майтба1е, ТНе Ех1га Рйаттасорое1а, 291й ебйюи, раде 1435). В четырехзначном номере 2910 первые две цифры представляют примерное процентное содержание метоксигрупп, и третья и четвертая цифры представляют примерное процентное содержание гидроксипропоксигрупп; 15 мПа-с или 5 мПа-с являются показателями кажущейся вязкости 2% водного раствора при 20°С.

В подходящих композициях данного изобретения органический полимер может присутствовать в количестве примерно до 10 мас.%, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 5%, более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 3 мас.%, (относительно общей массы композиции).

Согласно настоящему изобретению, в случае твердой фармацевтической композиции для перорального приема, такой как таблетка или капсула, композиция может также дополнительно содержать разбавитель и/или глидант.

Фармацевтически приемлемые разбавители включают карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, в том числе окремненную микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, декстрин, декстрозный наполнитель, фруктозу, каолин, лактитол, безводную лактозу, моногидрат лактозы, маннит, сорбит, крахмал, предварительно желатинированный крахмал, хлорид натрия, сахарозу, прессуемый сахар, сахарную глазурь, высушенную распылением смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25), доступную коммерчески как М1сгосе1ас®, совместно обработанную, высушенную распылением смесь микрокристаллической целлюлозы и коллоидного диоксида кремния (98:2), доступную коммерчески как Рто§о1у®. Предпочтительными являются моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза или окремненная микрокристаллическая целлюлоза.

Фармацевтически приемлемые глиданты включают тальк, коллоидный диоксид кремния, крахмал, стеарат магния. Предпочтителен коллоидный диоксид кремния.

В случае таблеток, композиция может также дополнительно включать разрыхлитель и лубрикант.

Фармацевтически приемлемые разрыхлители включают крахмал, ионообменные смолы, например, АтЬетШе, сшитый поливинилпирролидон, модифицированную целлюлозную смолу, например, натрийкросскармелозу (например, Ас-б1-8о1®), натрий-крахмалгликолят, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, додецилсульфат натрия, модифицированный кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, магнийалюминийсиликат, альгиновую кислоту, альгинат, порошкообразную целлюлозу.

Фармацевтически приемлемые лубриканты включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния.

Кроме того, таблетки по настоящему изобретению могут включать другие необязательные наполнители, такие как, например, ароматизаторы, подсластители и красители.

Твердые фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут включать (считая от общей массы композиции):

(a) от 5 до 50% соединения формулы (I), (Ι-а) или (1-Ь);

(b) от 0,01 до 5% увлажняющего агента;

(c) от 40 до 92% разбавителя;

(б) от 0,1 до 5% глиданта.

Таблетки согласно настоящему изобретению могут включать (считая от общей массы ядра таблетки):

(а) от 5 до 50% соединения формулы (I), (Ι-а) или (Ι-Ь);

- 9 011036 (b) от 0,01 до 5% увлажняющего агента;

(c) от 40 до 92% разбавителя;

(б) от 0 до 10% полимера;

(е) от 2 до 10% разрыхлителя;

(1) от 0,1 до 5% глиданта;

(д) от 0,1 до 1,5% лубриканта.

На таблетки по настоящему изобретению необязательно можно нанести пленочное покрытие, следуя известным в данной области методикам нанесения покрытия. Таблетки с пленочным покрытием легче заглатывать, чем непокрытые ядра таблеток, обычно их легче отличить от других таблеток (в частности, если пленочные покрытия содержат краситель или пигмент), они могут иметь пониженную липкость и, кроме того, иметь повышенную стабильность (увеличенный срок хранения), например, благодаря тому, что покрытие может защищать активный ингредиент от влияния света. Предпочтительно, чтобы пленочное покрытие представляло собой покрытие для быстрого высвобождения. Пленочные покрытия могут включать пленкообразующий полимер и необязательно пластификатор или пигмент. Примером подходящего пленкообразующего полимера является гидроксипропилметилцеллюлоза, и примером подходящего пластификатора является полиэтиленгликоль, например, макрогол 3000 или 6000 или триацетин. Коммерчески доступные подходящие покрытия для фармацевтических таблеток хорошо известны специалисту в данной области. Предпочтительно, чтобы пленочное покрытие было непрозрачным пленочным покрытием. Примером подходящего покрытия является Орабгу®, в частности порошковое покрытие Орабгу® II \У1Ше.

Таблетки по настоящему изобретению можно получить прямым прессованием или влажным гранулированием.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к способу получения таблетки, содержащей соединение формулы (I), (Ι-а) или (Ι-Ь), включающему следующие стадии:

(ί) сухое перемешивание активного ингредиента, разрыхлителя и необязательного глиданта с разбавителем;

(й) необязательное смешивание лубриканта со смесью, полученной на стадии (1);

(ίίί) прессование таблеток из смеси, полученной на стадии (1) или на стадии (ίί), в сухом состоянии; и (ίν) необязательное нанесение пленочного покрытия на таблетку, полученную на стадии (ίίί).

Настоящее изобретение также относится к способу получения таблетки, содержащей соединение формулы (I), (Ι-а) или (Ι-Ь), включающему следующие стадии:

(ί) сухое перемешивание активного ингредиента и части разбавителя;

(ίί) получение связующего раствора посредством растворения связующего и увлажняющего агента в растворителе для связующего раствора;

(ίίί) распыление связующего раствора, полученного на стадии (ίί), на смесь, полученную на стадии (1);

(ίν) сушка влажного порошка, полученного на стадии (ίίί), с последующим просеиванием и необязательно перемешиванием;

(ν) смешивание оставшейся части разбавителя, разрыхлителя и необязательного глиданта со смесью, полученной на стадии (ίν);

(νί) необязательное добавление лубриканта к смеси, полученной на стадии (ν);

(νίί) прессование таблеток из смеси, полученной на стадии (νί);

(νίίί) необязательное нанесение пленочного покрытия на таблетку, полученную на стадии (νίί).

Специалист в данной области представляет наиболее подходящее оборудование, которое следует использовать для описанных выше способов. Специалист в данной области может модифицировать описанный выше общий способ получения таблеток по настоящему изобретению, например, добавляя некоторые ингредиенты не на тех стадиях, которые указаны выше, а на других.

Настоящее соединение формулы (I), (Па) или (4-Ь) можно использовать само по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами, такими как антивирусные агенты, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины для лечения вирусных инфекций. Их можно также использовать сами по себе или в комбинации с другими профилактическими агентами для профилактики вирусных инфекций. Настоящие соединения можно использовать в вакцинах и способах для защиты индивидуумов от вирусных инфекций в течение продолжительного периода времени. Соединения можно использовать в таких вакцинах сами по себе или вместе с другими антивирусными агентами способом, согласующимся с обычным применением ингибиторов обратной транскриптазы в вакцинах. Таким образом, настоящие соединения можно объединять с фармацевтически приемлемыми адъювантами, обычно используемыми в вакцинах, и вводить в профилактически эффективных количествах для защиты индивидуумов в течение продолжительного периода времени от ВИЧ-инфицирования.

Также можно использовать в качестве лекарственного средства комбинацию антиретровирусного соединения и соединения формулы (I), (Па) или (!-Ь). Таким образом, настоящее изобретение относится

- 10 011036 также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I), (Га) или (Ϊ-Ь) и (Ь) одно или несколько других антиретровирусных соединений, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при анти-ВИЧ-лечении. В частности, данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I), (Га) или (1-Ь). и (Ь) одно или несколько других антиретровирусных соединений, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при анти-ВИЧ-лечении, при условии, что указанное одно или несколько других антиретровирусных соединений отличны от нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и/или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы. Различные лекарства можно объединять в едином препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, (а) терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Га) или (1-Ь) и (Ь) один или несколько антиретровирусных агентов.

Указанные другие антиретровирусные соединения могут представлять собой известные антиретровирусные соединения, такие как сурамин, пентамидин, тимопентин, кастаноспермин, декстран (декстрансульфат), фоскарнет-натрий (тринатрийфосфоноформиат); нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, зидовудин (3'-азидо-3'-деокситимидин, ΑΖΤ), диданозин (2',3'дидеоксиинозин; άάΣ), зальцитабин (дидеоксицитидин, 66С) или ламивудин (2'-3'-дидеокси-3'тиацитидин, 3ТС), ставудин (2',3'-дидегидро-3'-деокситимидин, 64Τ), абакавир, абакавирсульфат, эмтрицитабин ((-)ЕТС), рацемический ЕТС и подобные; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как невирапин (11-циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-6Н-дипиридо-[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6он), эфавиренц, делавирдин, ТМС-120, ТМС-125 и подобные; соединения ТШО (тетрагидроимидазо[4,5,1-)к][1,4]-бензодиазепин-2(1Н)-он и -тион)типа, например, (8)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил6-(3-метил-2-бутенил)имидазо-[4,5,1-)к][1,4]бензодиазепин-2(1Н)-тион; соединения типа α-АРА (αанилинофенилацетамида), например, а-[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид и подобные; ингибиторы транс-активирующих белков, такие как ТАТ-ингибиторы, например, КО-5-3335, или КЕУингибиторы и подобные; ингибиторы протеазы, например, индинавир, ритонавир, саквинавир, лопинавир (АВТ-378), нелфинавир, ампренавир, ТМС-114, ВМ8-232632, УХ-175 и подобные; ингибиторы слияния, например, Т-20, Т-1249 и подобные; антагонисты рецепторов СХСК4, например, ΑΜΌ-3100 и подобные; ингибиторы вирусной интегразы; ингибиторы обратной транскриптазы нуклеотидного типа, например, тенофовир, тенофовир дифосфат, тенофовир дизопроксил фумарат и подобные; ингибиторы рибонуклеотидной редуктазы, например, гидроксикарбамид и подобные; ССК5 антагонисты, например, анкривирок, аплавирок гидрохлорид, викривирок.

Принимая соединение настоящего изобретения с другими антивирусными агентами, целью которых являются различные события в вирусном жизненном цикле, можно усилить терапевтический эффект данных соединений. Комбинационные терапии, которые описаны выше, оказывают синергический эффект при ингибировании ВИЧ-репликации, благодаря тому, что каждый компонент комбинации действует на разные сайты ВИЧ репликации. Используя такие комбинации, можно уменьшить дозировку принимаемого обычного антиретровирусного агента, которая требуется для достижения желательного терапевтического или профилактического эффекта, по сравнению с приемом данного агента при монотерапии. Данные комбинации могут снизить или исключить побочные эффекты обычной антиретровирусной монотерапии, не влияя на антивирусную активность агентов. Данные комбинации снижают возможности резистентности к терапиям с применением одного агента, при этом снижая до минимума любую ассоциированную токсичность. Данные комбинации могут также увеличить эффективность обычного агента без повышения ассоциированной токсичности.

Соединения настоящего изобретения можно также принимать в комбинации с иммуномодулирующими агентами, например, левамизолом, бропиримином, антителом против человеческого альфаинтерферона, интерфероном-альфа, интерлейкином 2, метионин энкефалином, диэтилдитиокарбаматом, фактором некроза опухоли, налтрексоном и подобными; антибиотиками, например, пентамидин изетиоратом и подобными; холинергическими агентами, например, такрином, ривастигмином, донепезилом, галантамином и подобными; ΝΜΌΑ-блокаторами каналов, например, мемантином, для профилактики или борьбы с инфицированием, заболеваниями или симптомами заболеваний, связанными с ВИЧинфекциями, такими как СПИД и АКС, например, слабоумием.

Хотя настоящее изобретение фокусируется на применении настоящих соединений с целью профилактики или лечения ВИЧ-инфекций, настоящие соединения можно также использовать в качестве ингибиторных агентов для других вирусов, которые зависят от тех же обратных транскриптаз для обязательных событий в их жизненном цикле.

- 11 011036

Экспериментальная часть

A. Синтез соединения формула (1-а).

Один моль свободного основания (Е) 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2пиримидинил]амино]бензонитрила растворяют в уксусной кислоте (2 л/моль при 80-100°С). Добавляют 1,2 моль фумаровой кислоты. Добавляют порциями воду (2 л/моль) при 60-70°С. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, дважды промывают водой и сушат в вакууме при 50°С, получая 90% соединения формулы (1-а).

B. Данные по растворимости.

В табл. 1 представлены данные по растворимости свободного основания (Е) 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил и соединения формулы (1-а).

Таблица 1

Соединение	Концентрация в мг/мл
Вода	Ο,ΟΙΝ НС1	РЕО 400
Свободное основание (Е-изомер)	0,00002	0,019	40
Соединение формулы (1-а)	0,0009	0,013

Свободное основание, а также соль фумарат имеют слабую растворимость в воде, а также в 0,01Ν НС1. Свободное основание и соль фумарат можно классифицировать как соединения ВС8-класса 2. Растворимость свободного основания существенно повышается в РЕО 400.

С. Данные по стабильности.

а) Химическая стабильность.

Соединение (1-а) хранили в различных условиях влажности и температуры. После хранения соль анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на содержание примесей.

Результаты собраны в табл. 2 ниже. Можно сделать вывод, что соединение формулы (1-а) химически стабильно.

Таблица 2

Условия хранения	Сумма примесей, % (%, масс./масс.)
1 неделя	4	недели	8 недель
Контроль	0,58		-
40°С/75% ОВ	-	0,62	0,61
50’С/воздух	-	0,62	0,61
КТ/<5% ОВ	-	0,61	0,62
КТ/56% ОВ	-	0,58	0,64
КТ/75% ОВ	-	0,59	0,65

- = не исследовано

КТ = комнатная температура

ОВ = относительная влажность

Обнаружено также, что соединение формулы (1-а) не является гигроскопичным.

Ь) Физическая стабильность.

Исследовали стабильность кристаллической структуры соединения формулы (1-а) после хранения в течение шести недель при различных условиях влажности и температуры. Применяли такие же условия, как описанные в табл. 2.

После хранения соединение анализировали методом инфракрасной спектроскопии.

Наблюдали отсутствие изменений в кристаллической структуре, это показывает, что соединение является кристаллографически стабильным.

Ό) Препарат в виде таблеток.

Композиции для таблеток, иллюстрирующие настоящее изобретение:

- 12 011036

Композиция 1а

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)

32,9 мг (т.е. 25 мг осн.

экв. )

Лактоза моногидрат	236,6 мг
Гипромелоза 2910 15 мПа.сек	5,6 мг
Полисорбат 20	1,4 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	52,5 м
Натрий-кросскармелоза	17,5 мг

1,05 мг

Коллоидный диоксид кремния

Стеарат магния

2,45 мг

Пленочное покрытие таблетки

Орабгу® II

Порошковое покрытие

НЪФ+е мг

Очищенная вода* мкл

Композиция 1Ь

Ядро таблетки:

Соединение формулы

32, 9 (т.е. 25 мг осн.

(1-а) мг экв.)

Лактоза моногидрат	46,85 мг
Гипромелоза 2910 5 мПа.сек	1,40 мг
Полисорбат 20	0,35 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	13,125 мг
Натрий-кросскармелоза	4,375 мг
Стеарат магния	1,00 мг

Пленочное покрытие таблетки

Порошковое покрытие Орабгу® II

ИЫЬе мг

Очищенная вода*

Сколько требуется

- 13 011036

Композиция 1с

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)	32,9 мг (т.е. 25 мг осн. экв. )
Лактоза моногидрат	51,57 мг
Гипромелоза 2910 5 мПа.сек	1,75 мг
Полисорбат 20	0,35 мг

Окремненная микрокристаллическая

целлюлоза	16,83 мг
Натрий-кросскармелоза	5, 5 мг
Стеарат магния	1,10 мг

Пленочное покрытие таблетки Порошковое покрытие Орабгу® II

ИН±Ье	4,4 мг
Очищенная вода*	Сколько требуется

Композиция 16

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)	32,9 мг (т.е. 25 мг осн. экв.)
Лактоза моногидрат	49,745 мг
Поливинилпирролидон	3,25 мг
Полисорбат 20	0,35 мг

Окремненная микрокристаллическая

целлюлоза	16,605 мг
Натрий-кросскармелоза	6,05 мг
Стеарат магния	1,10 мг

Пленочное покрытие таблетки Порошковое покрытие Орабгу® II

иЫбе	4,4 мг
Очищенная вода*	Сколько требуется

- 14 011036

Композиция 2а

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)	110 мг (т.е. 100 мг осн. экв.)
Лактоза моногидрат	137,8 мг
Гипромелоза 2910 15 мПа.сек	5, 6 мг
Полисорбат 20	1,4 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	52,5 мг
Н а трий-крое скармело з а	17,5 мг
Коллоидный диоксид кремния	1,05 мг
Стеарат магния	2,45 мг

Пленочное покрытие таблетки

Порошковое покрытие Орайгу® II кЫбе	14 мг
Очищенная вода*	80 мкл

Композиция 2Ь

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)	131,7 мг (т.е. 100 мг Αι'ΈΙ Ι5νη 1 » /
Лактоза моногидрат	187,3 мг
Гипромелоза 2910 5 мПа.сек	5, 6 мг
Полисорбат 20	1,4 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	52,5 мг
Натрий-кросскармелоза	17,5 мг
Стеарат магния Пленочное покрытие таблетки	4,00 мг

Порошковое покрытие Орайгу® II

ПЫбе	16 мг
Очищенная вода*	Сколько требуется

Композиция 2с

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)	131,7 мг (т.е. 100 мг осн. экв.)
Лактоза моногидрат	206,18 мг
Гипромелоза 2910 5 мПа.сек	7,00 мг
Полисорбат 20	1,4 мг

- 15 011036

Окремненная микрокристаллическая целлюлоза

Натрий-кросскармелоза

Стеарат магния

Пленочное покрытие таблетки Порошковое покрытие Орабгу® II НЬ±Ое

Очищенная вода*

Композиция 26

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)

Лактоза моногидрат

Поливинилпирролидон

Полисорбат 20

Окремненная микрокристаллическая целлюлоза

Натрий-кросскармелоза

Стеарат магния

Пленочное покрытие таблетки Порошковое покрытие Орабгу® II ИЫЕе

Очищенная вода*

Композиция За

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)

Лактоза моногидрат

Гипромелоза 2910 15 мПа.сек

Полисорбат 20

Микрокристаллическая целлюлоза Натрий-кросскармелоза

Коллоидный диоксид кремния

Стеарат магния

67,32 мг

22,00 мг

4,40 мг

17,6 мг

Сколько требуется

131,7 мг (т.е. 100 мг осн. экв.)

198,88 мг

13,00 мг

1, 4 мг

66,42 мг

24,2 мг

4,40 мг

17,6 мг

Сколько требуется

65,8 мг (т.е. 50 мг осн.

экв.)

203,7	МГ
5,6	мг
1,4	мг
52,5	мг
17,5	мг
1,05	мг
2,45	мг

- 16 011036

Пленочное покрытие таблетки

Порошковое покрытие Орабгу® II

НЫбе мг

Очищенная вода* мкл

Композиция ЗЬ

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)

65,8 мг (т.е. 50 мг осн.

экв.)

93,7 мг

Лактоза моногидрат

Гипромелоза 2910 5 мПа.сек	2,80 мг
Полисорбат 20	0,70 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	26,25 мг
Натрий-кросскармелоза	8,75 мг
Стеарат магния	2,00 мг

Пленочное покрытие таблетки

Порошковое покрытие Орабту® II

ИЫбе

8,00 мг

Очищенная вода*

Сколько требуется

Композиция Зс

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)

65,8 мг (т.е. 50 мг осн.

экв.)

103,14 мг

Лактоза моногидрат

Гипромелоза 2910 5 мПа.сек	3,50 мг
Полисорбат 20	0,70 мг
Окремненная микрокристаллическая
целлюлоза	33,66 мг
На трий-кросс кармелоза	11,00 мг
Стеарат магния	2,20 мг

Пленочное покрытие таблетки Порошковое покрытие Орабгу® II ИИЮе

8,80 мг

Очищенная вода*

Сколько требуется

- 17 011036

Композиция 3ά

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)

Лактоза моногидрат

Поли ви нилпирролидон

Полисорбат 20

Окремненная микрокристаллическая целлюлоза

Натрий-кросскармелоза

Стеарат магния

Пленочное покрытие таблетки Порошковое покрытие Орабгу® II НЬ1Ее

Очищенная вода*

Композиция 4

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)

Лактоза моногидрат

Поливинилпирролидон

Полисорбат 20

Окремненная микрокристаллическая целлюлоза

Натрий-кросскармелоза

Стеарат магния

Пленочное покрытие таблетки Порошковое покрытие Орабгу® II ИЫбе

Очищенная вода*

Композиция 5а

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)

Лактоза моногидрат

65,8 мг (т.е. 50 мг осн. экв.)

99,49 мг

6,50 мг

0,70 мг

33,21 мг

12.1 мг

2,20 мг

8,80 мг Сколько требуется

98,7 мг (т.е. 75 мг осн. экв.)

149,235 мг

9,75 мг

1,05 мг

49,815 мг

18,15 мг

3,30 мг

13.2 мг Сколько требуется

197,4 мг (т.е. 150 мг осн. экв.)

298,47 мг

- 18 011036

Поливинилпирролидон

Полисорбат 20

Окремненная микрокристаллическая целлюлоза

Натрий-кросскармелоза

Стеарат магния

Пленочное покрытие таблетки Порошковое покрытие Орабгу® II НЫбе

Очищенная вода*

Композиция 5Ь

Ядро таблетки:

Соединение формулы (1-а)

Лактоза моногидрат

Гипромелоза 2910 5 мПа.сек

Полисорбат 20

Окремненная микрокристаллическая целлюлоза

Натрий-кросскармелоза

Стеарат магния

Пленочное покрытие таблетки

Порошковое покрытие Орабгу® II нЫГе

19,5 мг

2,1 мг

99,63 мг

36,30 мг

6, 6 мг

19,80 мг

Сколько требуется

197,4 мг (т.е. 150 мг осн. экв.)

309,42 мг

10,5 мг

2,1 мг

100,98 мг

33,00 мг

6,6 мг

19,80 мг

Очищенная вода* Сколько требуется * Не присутствует в конечной таблетке

Указанные выше таблетки получают, растворяя гипромелозу или поливинилпирролидон и полисорбат 20 в очищенной воде (сколько требуется) с последующим распылением указанного раствора на псевдоожиженный порошок, состоящий из смеси формы А и моногидрата лактозы. Полученные гранулы сушат, просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой или окремненной микрокристаллической целлюлозой, кросскармелозанатрием и необязательно коллоидным диоксидом кремния. После добавления стеарата магния порошковую смесь прессуют в виде таблеток, а затем наносят на таблетки пленочное покрытие, используя суспензию порошкового покрытия Орабгу® II \У1Ше в очищенной воде.

В указанных выше композициях микрокристаллическая целлюлоза предпочтительно представляет собой Ау1се1® РН101, натрий-кросскармелоза предпочтительно представляет собой Ас-Όί-δοΙ®; окремненная микрокристаллическая целлюлоза предпочтительно представляет собой Рго8о1у®Н090; поливинилпирролидон предпочтительно представляет собой РУР К29-32.

Е. Исследование ίη νίνο биодоступности.

Исследуют ίη νίνο биодоступность соединения формулы (Иа) у самцов гончих собак.

Для перорального введения используют следующие препараты:

РЕС 400 раствор свободного основания (Е) 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2пиримидинил] амино] бензонитрила (25 мг/мл) (группа I);

капсула (размер 0; красная крышка-красный корпус), содержащая смесь, включающую 32,9 мг соединения формулы (I) (т.е. 25 мг осн. экв.); 300 мг лактозы ИС (осевое сжатие); 0,59 мг диоксида кремния; 0,59 мг лаурилсульфата натрия (группа II).

Препараты группы II вводят перорально при дозе 5 мг осн. экв./кг. Препараты готовят на основе предварительно определенной массы тела животного. Точная вводимая доза рассчитывается с использованием массы тела непосредственно перед дозированием и составляет в среднем 5 мг осн. экв./кг.

Контрольный препарат РЕС400 (группа I) вводят перорально через зонд, используя желудочную трубку, при дневном объеме 0,2 мл/кг массы тела. Желудочную трубку промывают 2 мл РЕС400 на собаку, затем помещают в желудочную трубку шприц на 10 мл, заполненный воздухом. Трубку удаляют после 10-15-секундной паузы.

- 19 011036

Контрольный раствор РЕС400 (группа I) и соединение формулы (Ι-а) (группа II) дозируют согласно перекрестному плану. Первой группе из 2 собак вводят контрольный препарат группы I при 5 мг экв./кг (0,2 мл/кг) и второй группе из 2 собак вводят соль фумарат (препарат группы II) при 5 мг осн. экв./кг (2 капсулы/собака). После 14-дневного периода промывания первой группе собак вводят соль фумарат (группа II) и второй группе контрольный препарат (группа I).

Отбирают образцы крови (3 мл на ΕΌΤΆ) из яремной вены через 0 (= до введения дозы), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 72 и 96 ч после введения дозы в день 0 и день 14. Сразу после отбора крови образцы крови защищают от света. Образцы крови центрифугируют при комнатной температуре и 1900хд примерно в течение 10 мин для отделения плазмы. Плазму отделяют, переносят во вторую пробирку и замораживают в течение 2 ч от момента отбора образцов крови.

Образцы плазмы анализируют индивидуально на (Е)-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил утвержденным способом ЖХ-МС/МС. ЖХМС/МС анализ проводят на установке ΑΡΙ-3000 (АррЬеб Вюкуйетк), которая соединена с ВЭЖХустановкой (Адйеп!).

Индивидуальные профили «концентрация в плазме - время» подвергают неотъемлемому фармакокинетическому анализу, используя программное обеспечение ΑίηΝοηΙίη (ΑίηΝοηΙίη Ре1еа5е 4.0.1а Еп!егргйе, РНагадЫ Согрогайоп, Моип(аш У1ете, Са1йогша, И.8.А.). Рассчитывают пиковые концентрации в плазме (С_тах) и соответствующие пиковые времена (Т_тах). Рассчитывают область под кривой «концентрация в плазме - время» (АИС_0-4), применяя формулу трапеции линейно вверх/логарифмически вниз (1шеаг ир/1од άονη). Величину АИС_0-М рассчитывают как сумму АИС_0-96час и С_96час/в, где β представляет константу скорости элиминации, определяют, применяя логарифмическо-линейный регрессионный анализ данных «конечная концентрация в плазме - время». Для каждого препарата рассчитывают среднюю концентрацию в плазме и средние фармакокинетические параметры.

В табл. 3 приведены средние концентрации в плазме и основные фармакокинетические параметры группы I и II.

Таблица 3

Средние концентрации в плазме (± ст. откл.) вместе с некоторыми основными фармакокинетическими параметрами (Е)-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила у самцов гончих собак после перорального введения препарата группы I и II при дозе 5 мг осн. экв./кг.

Время (час)	Группа I	Группа II
0	<1,0	<1,0
0,5	104+79	5,64+2,76
1	258+79	108175
2	478183	3621132
4	462±155	372Ц21
6	3541111	3461141
8	2561117	247+94
24	1791106	187150
32	150+89	163166
48	79,4+49,1	89,2±39,7
72	42,5125,1	50,9+29,7
96	21,б±15,6	25,0112,6
Стах (НГ/мЛ)	523+104	417±125
Ттах (час)	3,0±1,2	4,0+2,3
АиСо-72
(нг.час/мл)	11497+5437	1152712896
АиСд-беск
(нг.час/мл)	12299±5906	1248913405

На основании значений АИС препарат соли фумарата в капсулах представляется биологически эквивалентным контрольному РЕС400-раствору (Е)-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2пиримидинил] амино] бензонитрила.

Claims (15)

1. Соединение формулы (I) его Ν-оксид или стереохимически изомерная форма.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой

3. Соединение по п.1 или 2 для использования в качестве лекарственного средства.

4. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента - терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или 2.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанная композиция подходит для перорального введения.

6. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5, где указанная композиция представляет собой твер дую композицию.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-6, дополнительно содержащая увлажняющий агент.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой увлажняющий агент представляет собой Тетееп.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-8, где указанная композиция имеет форму таб летки.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, которая имеет пленочное покрытие.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-10, имеющая следующий состав:

(a) от 5 до 50% активного ингредиента;

(b) от 0,01 до 5% увлажняющего агента;

(c) от 40 до 92% разбавителя;

(б) от 0 до 10% полимера;

(е) от 2 до 10% разрыхлителя;

(1) от 0,1 до 5% глиданта;

(д) от 0,1 до 1,5% лубриканта.

12. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.4-11, включающий следую щие стадии:

(ί) сухое перемешивание активного ингредиента и части разбавителя;

(ίί) получение связующего раствора посредством растворения связующего и увлажняющего агента в растворителе для связующего раствора;

(ίίί) распыление связующего раствора, полученного на стадии (ίί), на смесь, полученную на стадии (1);

(ίν) сушка влажного порошка, полученного на стадии (ίίί), с последующим просеиванием и необяза тельным перемешиванием;

(ν) смешивание оставшейся части разбавителя, разрыхлителя и необязательного глиданта со смесью, полученной на стадии (ίν);

(νί) необязательное добавление лубриканта к смеси, полученной на стадии (ν);

(νίί) прессование таблеток из смеси, полученной на стадии (νί);

(νίίί) необязательное нанесение пленочного покрытия на таблетку, полученную на стадии (νίί).

13. Применение соединения по п.1 или 2 для производства лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции.

14. Способ получения соединения формулы (I) или (Ι-а) по п.1 или 2, отличающийся взаимодействием соответствующего свободного основания с фумаровой кислотой в присутствии подходящей кисло ты.

15. Способ по п.14, в котором подходящая кислота является уксусной кислотой.