MX2007002594A - Fumarato de 4-((4-((4- (2-cianoetenil)-2, 6-dimetilfenil) amino)-2-pirimidinil) amino) benzonitrilo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con la sal fumarato de 4-[[4- [[4-(2-cianoetenil)-2, 6-dimetilfenil]amino] -2-pirimidinil] amino] benzonitrilo, composiciones farmaceuticas que comprenden como ingrediente activo a la sal y con procedimientos para su preparacion.

Description

FUIVlARATO DE 4-((4-((4-(2-CIAMOETENIL)-2,6-DHViETILFENIL)AíVllNO)-2- PIRIM.D.N.L,AMINO)BENZONITRILO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se relaciona con la sal fumarato de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, composiciones farmacéuticas que contienen dicha sal fumarato, la preparación de la sal y las composiciones farmacéuticas. El documento WO 03/16306 describe derivados de pirimidina que inhibe la replicación de VIH entre los cuales está 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]aminoj-2-pirimidinil]amino]benzonithlo y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El documento WO 04/0162581 describe procedimientos para preparar 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]aminoj-2-pirimidinil]amino]benzonithlo. El 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonit lo, en particular el isómero E, tiene excelente actividad de inhibición de replicación de VIH contra la forma silvestre de VIH así como cepas resistentes tanto a un medicamentos como a medicamentos múltiples de VIH (es decir, cepas que se han vuelto resistentes a uno o varios medicamentos conocidos en la técnica). De esta manera, el compuesto tiene potencial para ser un buen candidato para el desarrollo de un medicamento para el tratamiento de infección por VIH.

La alta actividad farmacológica, un buen perfil farmacológico no obstante no es el único factor el cual determina lo susceptible de constituir un medicamento para un compuesto. Un buen medicamento candidato preferiblemente debe ser estable químicamente y físicamente; debe tener un perfil de toxicidad aceptable y debe tener una biodisponibilidad aceptable. La biodisponibilidad del compuesto influye en la dosis del compuesto que se requiere para la administración con el fin de alcanzar una concentración terapéuticamente eficaz del compuesto en el paciente. Los compuestos que tiene una biodisponibilidad baja necesitan administrarse en dosis más altas en comparación con los compuestos que tienen una biodisponibilidad más alta. Las posibles consecuencias de la necesidad de dosis más altas pueden comprende: un riesgo aumentado a efectos adversos; un incremento en el tamaño de la forma de dosificación; un incremento en la frecuencia de administración. Estos factores pueden alterar el apego al tratamiento antirretroviral. El cumplimiento del tratamiento es uno de los factores más importantes que influyen en la eficacia del tratamiento contra VIH. Un incremento en la frecuencia de dosificación y un incremento en el tamaño del fármaco (comprimido) puede llevar a un cumplimiento reducido del tratamiento y por lo tanto una eficacia reducida del tratamiento. Por lo tanto, cuando se diseña un medicamento para tratamiento por VIH es preferible tener un compuesto activo con una biodisponibilidad aceptable. La biodisponibilidad de un compuesto diseñado para ser administrado oralmente, depende de la solubilidad de los compuestos en agua así como la permeabilidad de los compuestos (su capacidad para ser absorbidos a través de la membrana intestinal). Un fundamento científico para clasificar las sustancias medicamentosas en base en su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal es el Biopharmaceutics Classification Sistem o BCS. De acuerdo con el BCS, la sustancia de medicamento se clasifican como sigue: Clase 1 : Alta solubilidad - alta permeabilidad Clase 2: Baja solubilidad - alta permeabilidad Clase 3: Alta solubilidad - baja permeabilidad Clase 4: Baja solubilidad - baja permeabilidad Los compuestos con una solubilidad o una permeabilidad baja (clases 2 a 4) pueden presentar una baja biodisponibilidad cuando se administran oralmente. La base libre de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]aminoj-2-pirimidiniljaminojbenzonitrilo se puede clasificar como un compuesto BCS clase 2 y por lo tanto tiene una baja hidrosolubilidad en agua. El 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]aminojbenzonitrilo no sólo presenta una baja solubilidad en agua sino también en un ambiente ácido. En consecuencia, cuando se administra oralmente en una forma de dosificación sólida convencional se puede esperar una baja biodisponibilidad. Cuando se confronta con un compuesto BCS clase 2 diseñado para administración oral, una persona experta en tecnología farmacéutica puede desear explorar posibilidades para mejorar la solubilidad del compuesto, por ejemplo al preparar una sal apropiada. Esta ruta también es seguida por el 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidiniljaminojbenzonitrilo. Las sales preparadas parecen tener sólo una ligera solubilidad mejorada en agua y HCl. Las sales preparadas aún pertenecen a BCS clase 2. Por lo tanto, también para las sales preparadas se puede esperar una baja biodisponibilidad. Inesperadamente, ahora se ha encontrado que la sal fumarato (trans CH(COOH)=CH(COOH)) de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfeniljaminoj-2-pirimidiniljaminojbenzonitrilo, en particular su isómero E, tiene una biodisponibilidad mejorada in vivo en comparación con la base libre. De hecho, la presente sal administrada como una forma de dosificación sólida tiene una biodisponibilidad in vivo la cual es comparable con la biodisponíbilidad de la base libre administrada como una solución PEG 400. Debido a la biodisponibilidad aumentada in vivo, la sal fumarato se puede formar sin necesidad de técnicas de formulación complejas. La sal fumarato de la presente invención también se puede encontrar que es no higroscópica y que es química y físicamente estable en diferentes condiciones de humedad y temperaturas. De esta manera, la presente invención se relaciona en particular con un compuesto de fórmula (I) (i) un N-óxido o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo. Las formas de N-óxido del presente compuesto de fórmula (I) significan que comprenden los compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se oxidan al denominado N-óxido. El término "formas estereoquímicamente isoméricas0 como se utiliza en la presente, define la totalidad de las posibles formas estereoisoméricas las cuales puede presentar el compuesto de fórmula (I) y los N-óxidos o aminas cuaternarias pueden poseer. A menos que se mencione o se indique de otra manera, la designación química del compuesto indica la mezcla de todas las formas posibles estereoquímicamente isoméricas así como cada una de las formas isoméricas individuales de la fórmula (I) y los N-óxidos, solvatos y aminas cuaternarias sustancialmente libres de los otros isómeros. Las formas estereoquímicamente isoméricas del compuesto de fórmula (I) evidentemente están diseñadas para ser abarcadas dentro del alcance de esta invención. El compuesto de fórmula (I) puede existir en dos configuraciones estereoquímicas en el enlace doble de la cadena cíanoetenilo, es decir, la configuración E (Entgegen) (isómero E) y la configuración Z(Zusammen) (isómero Z).

Los términos E y Z son bien conocidos por las personas expertas en la técnica.

Una modalidad particular del compuesto de fórmula (I) es el isómero E, es decir, un compuesto de la fórmula (I-a) (I-a) Otra modalidad particular del compuesto de fórmula (I) es el isómero Z, es decir, un compuesto de fórmula (l-b) (Z) (l-b) Siempre que se haga referencia en la presente al isómero E, se quiere indicar el isómero E puro o cualquier mezcla isomérica de los isómeros E y Z en donde el isómero E está presente de manera predominante, es decir, una mezcla isomérica que contenga más de 50%, en particular más de 80% del isómero E, o incluso adicionalmente, en particular más de 90% del isómero E. Es de interés particular el isómero E sustancialmente del isómero Z. En este contexto, el término "sustancialmente libre" se refiere a mezclas E-Z en donde no exista o casi no exista isómero Z, por ejemplo mezclas isoméricas que contengan una cantidad por ejemplo de 90%, en particular 95% o incluso 98% o 99% del isómero E. Siempre que se haga referencia en la presente al isómero Z, se quiere indicar el isómero Z puro o cualquier mezcla isomérica de los isómeros Z y E en donde el isómero Z está presente de manera predominante, es decir, una mezcla isomérica que contiene más de 50%, en particular más de 80% del isómero Z, o incluso adicionalmente, en particular más de 90% del isómero Z. Es de interés particular que el isómero Z esté sustancialmente libre del isómero E. En este contexto, el término "sustancialmente libre" se refiere a mezclas E-Z en donde no exista o casi no exista isómero E, por ejemplo mezclas isoméricas que contengan tanto como 90%, en particular 95% o incluso 98% o 99% del isómero Z. Las formas polimórficas de las presentes sales también se encuentran dentro del ámbito de la presente invención. Las formas polimórficas de compuestos farmacéuticos pueden ser de interés por aquellos involucrados en el desarrollo de una forma de dosificación adecuada debido a que si la forma polimórfica no se mantiene constante durante los estudios clínicos y de estabilidad, la dosificación exacta utilizada o medida puede no ser comparable de un lote al siguiente. Una vez que se produce un compuesto farmacéutico para uso, es importante reconocer que la forma polimórfica suministrada en cada forma de dosificación asegure que el procedimiento de elaboración utilice la misma forma y que se incluya en cada dosificación la misma cantidad de medicamento. De esta manera, es imperativo asegurar que esté presente una única forma polimórfica o cierta combinación en formas polimórficas. Además, ciertas formas polimórficas pueden presentar estabilidad termodinámica aumentada y pueden ser más adecuadas que otras formas polimórficas para inclusión en formulaciones farmacéuticas. Como se utiliza en la presente, una forma polimórfica de un compuesto de la invención es la misma entidad química, pero con una distribución cristalina diferente. Las formas de adición de solvente (solvatos) los cuales son capaces de formar las sales de la presente invención también se encuentran dentro del ámbito de la presente invención. Los ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Los solvatos se denominan en la presente como formas pseudopolimórficas. La preferida es una sal anhídrica. Siempre que se utiliza en lo siguiente, el término "compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b)", se quiere indicar también incluir las formas de N-óxido, las formas estereoquímicamente isoméricas y las formas polímórfica y pseudopolímórficas. Son de interés especial la forma estereoquímicamente pura del compuesto de fórmula (I). Un compuesto preferido de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (l-a).

Los compuestos de fórmula (I), (l-a) o (l-b) se pueden preparar al hacer reaccionar la base libre correspondiente con ácido fumárico en presencia de un solvente adecuado tal como por ejemplo un ácido adecuado, por ejemplo ácido acético. Los compuestos de fórmula (I), (l-a) o (l-b) tienen actividad antirretroviral. Son capaces de inhibir la replicación de VIH, en particular VIH-1. El VIH (virus de inmunodeficiencia humana) es el agente etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en humanos. El virus de VIH preferiblemente infecta a los linfocitos T-4 humanos y los destruye o cambia su función normal, particularmente su coordinación del sistema inmunológico. Como resultado, un paciente infectado tiene un número cada vez menor de linfocitos T-4, los cuales además se comportan anormalmente, por lo tanto, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de compartir infecciones neoplasias y los sujetos infectados con VIH habitualmente mueren por infecciones oportunistas tales como neumonía o por cánceres. Otras condiciones relacionadas con infección por VIH incluyendo trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizado por desmielinización progresiva, lo que resulta claro en demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección por VIH también se ha relacionado con neuropatía periférica, linfadenopatía generalizada progresiva (PGL) y complejo relacionado con SIDA (ARC). Los presentes compuestos también presentan actividad contra cepas de VIH resistentes a uno o varios medicamentos, en particular cepas de VIH-1 resistentes a uno o varios medicamentos, además en particular los presentes compuestos muestran actividad contra cepas de VIH, especialmente cepas de VIH-1 que tienen resistencia adquirida a uno o más inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos conocidos en la técnica. Los inhibidores de transcriptasa inversa no nucleocídicos conocidos en la técnica son aquellos inhibidores de transcriptasa inversa no nucleocídos diferentes de los presente compuestos y en particular los inhibidores de transcriptasa inversa no nucleocídicos comerciales. La actividad inhibidora de replicación de VIH por parte de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo se describe en el documento WO 03/16306, el cual se incorpora en la presente como referencia. Debido a sus propiedades antirretrovirales, particularmente sus propiedades anti-VIH, especialmente su actividad inhibidora de la replicación de VIH-1 , los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de individuos infectados con VIH y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de mamíferos homeotermos infectados con virus cuya existencia es mediada, o depende, de la enzima transcriptasa inversa. Los trastornos los cuales se pueden evitar o tratar con los compuestos de la presente invención, especialmente trastornos relacionados con VIH y otros retrovirus patógenos incluyen SIDA, complejo relacionado con SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL) así como enfermedades crónicas del sistema nervioso central causadas por retrovirus tales como, por ejemplo, demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple. Por lo tanto, los compuestos de las fórmulas (I), (l-a) o (l-b) se pueden utilizar como una medicina. Los compuestos de la presente invención por lo tanto se pueden utilizar como medicinas contra las condiciones mencionadas antes. Tal uso como una medicina o un método de tratamiento comprende la administración a sujetos infectados con VIH de una cantidad eficaz para combatir los trastornos relacionados con VIH y otros retrovirus patógenos, especialmente VIH-1. En particular, los presentes compuestos se pueden utilizar en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infección por VIH, preferiblemente para el tratamiento de infección por VIH. En vista de la utilidad de los presentes compuestos, también se proporciona un método para tratar a mamíferos, incluyen humanos, quienes padecen o con un método para evitar que los mamíferos homeotermos, incluyendo los humanos, padezcan de infecciones vírales, especialmente infecciones por VIH. El método comprende la administración, preferiblemente la administración oral de una cantidad eficaz de una sal de la presente invención a mamíferos, incluyendo a los humanos. Debido a la mayor biodisponibilidad de los presentes compuestos en comparación con la base libre correspondiente, se pueden obtener concentraciones plasmáticas eficaces terapéuticas al administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad menor de la sal en comparación con la que sería necesaria de la base libre correspondiente. Por lo tanto, el tamaño de la composición farmacéutica se puede reducir o se puede reducir la frecuencia de dosificación. De esta manera, la presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b). En particular, la presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula un (I), (l-a) o (l-b) con la condición de que la composición no contenga uno o más nucleósidos inhibidores de transcriptasa inversa y/o uno o más nucleótidos inhibidores de transcriptasa inversa. Los presentes compuestos de fórmula (I), (l-a) o (l-b) se pueden formular en diversas composiciones farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden mencionar todas las composiciones utilizadas habitualmente para administrar sistémicamente medicamentos. Para elaborar las composiciones farmacéuticas de esta invención se combina en una mezcla perfecta una cantidad eficaz del un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b) como el ingrediente activo, con un portador farmacéuticamente aceptable, portador el cual puede adquirir una diversidad de formas que dependen de la forma de la preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas de manera deseable están en forma de dosificación unitaria adecuadas, particularmente, para administración por vía oral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas de dosificación unitaria orales más adecuadas en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos son los que se utilizan obviamente. Para composiciones parenterales el portador habitualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en una gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para ayudar en la solubilidad. Las soluciones inyectables por ejemplo, se pueden preparar de manera tal que el portador comprenda solución salina, solución glucosada o una mezcla de solucipn salina y glucosada. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar, en cuyo caso se pueden utilizar portadores líquidos apropiados, agentes que mejoren la suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida, las cuales están diseñadas para ser convertidas, poco después de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente mejorador de penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos los cuales no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un punto que se deja puesto, como un ungüento. Las sales de la presente invención también se pueden administrar vía inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones utilizadas en la técnica de administración por medio de esta vía. Así, en general, las sales de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de soluciones, suspensiones o polvos secos por vía oral o inhalación o insuflación nasales son adecuados para la administración de los presentes compuestos. Los compuestos de la presente invención también se pueden aplicar tópicamente en forma de gotas, particularmente gotas para los ojos. Las gotas para los ojos pueden estar en forma de una solución o suspensión. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de soluciones o suspensiones como gotas para los ojos son adecuados para la administración de los presentes compuestos. El documento WO 2004/069812, el cual se incorpora en la presente como referencia, describe la capacidad de los derivados de pirimidina entre los cuales de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidiniljaminojbenzonitrilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, evita la infección por VIH vía relación sexual o contacto íntimo relacionado entre una pareja. Por lo tanto, la presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica en una forma adaptada para ser aplicada al sitio en donde se lleva a cabo la relación sexual o el contacto íntimo relacionado, tal como los genitales, el recto, las manos, la parte inferior del abdomen, la parte superior de las piernas, especialmente la vagina y la boca, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como un ingrediente activo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b). De manera más particular, la presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica en una forma adaptada para ser aplicada a un sitio en donde se lleva a cabo una relación sexual o un contacto íntimo relacionado, tal como los genitales, recto, boca, manos, parte inferior del abdomen, parte superior de las piernas, especialmente la vagina y la boca, que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b), con la condición de que la composición no contenga uno o más inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos y/o uno o más inhibidores de transcriptasa inversa nucleótidos. Dado que las composiciones adaptadas especiales apropiadas se pueden mencionar todas las composiciones utilizadas habitualmente para ser aplicadas a la vagina, recto, boca y piel tales como, por ejemplo, geles, jaleas, cremas, ungüentos, películas, esponjas, espumas, anillos intravaginales, tapas cervicales, supositorios para aplicación rectal o vaginal, comprimidos vaginales o rectales o bucales, enjuagues bucales. Para preparar dichas composiciones farmacéuticas se combina una cantidad eficaz del ingrediente activo en mezcla íntima con el portador farmacéuticamente aceptable, portador el cual puede adquirir una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de administración. Con el fin de incrementar el tiempo de residencia de dicha composición farmacéutica en el sitio de administración, puede ser ventajoso incluir en la composición un bioadhesivo, en particular un polímero bioahesívo. Se puede definir a un bioadhesivo como un material que se adhiere a una superficie biológica viva tal como por ejemplo una membrana mucosa o tejido cutáneo. De esta manera, la presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b), caracterizada porque la composición farmacéutica es bioadhesiva en el sitio de aplicación. En particular, la presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b), caracterizada porque la composición farmacéutica es bioadhesiva en el sitio de aplicación con la condición de que la composición no contenga uno o más inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos y/o uno o más inhibidores de transcriptasa inversa nucleótidos. Preferiblemente, el sitio de aplicación es la vagina, el recto, la boca o la piel, de manera más preferible es la vagina.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas antes en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son comprimidos (que incluye comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pildoras, paquetes en polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares y múltiplos segregados de los mismos. La dosificación y frecuencia de administración exactas dependen de la enfermedad particular que es tratada, la gravedad de la enfermedad que es tratada, la edad, 'el peso, sexo, grado de trastorno y condición física general del paciente particular así como otras modificaciones que pueda tener el individuo, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede disminuir o aumentar, dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en cualquier momento del día, independientemente de los alimentos ingeridos por el sujeto. Preferiblemente, las presentes composiciones se administran para alimentos a los sujetos.

Una modalidad interesante de la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica oral, es decir, una composición farmacéutica adecuada para administración oral que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b); una composición farmacéutica adecuada para administración oral, que comprenda un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b) con la condición de que la composición no contenga uno o más inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos y/o uno o más inhibidores de transcriptasa inversa nucleótidos. En particular, la composición farmacéutica oral es una composición farmacéutica oral sólida, de manera más particular un comprimido o una cápsula, incluso de manera más particular un comprimido. Un comprimido, de acuerdo con la presente invención, se puede formular como un comprimido que se administra una vez al día. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen aquellas cantidades de un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b) equivalentes a desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg de la base libre correspondientes 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfeníl]amino]-2-pirimidiniljaminojbenzonitrilo, su isómero E o Z, de manera más preferible de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg de la base libre correspondiente, incluso de manera más preferible de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg de la base libre correspondiente. De manera preferible, las composiciones farmacéuticas actuales contienen aquellas cantidades de un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b) equivalentes a 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg o 150 mg de la base libre (base equivalente) correspondiente. Como se utiliza en lo anterior o en lo siguiente, el término "aproximadamente" en relación a un valor numérico x significa, por ejemplo, x ± 10%. El tamaño de partícula del compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b) preferiblemente es menor de 50 µm, de manera más preferible menor de 25 µm, incluso de manera más preferible menor de 20 µm. Se prefiere adicionalmente un tamaño de partícula de aproximadamente 15 µm o menos, o aproximadamente 12 µm o menos, o aproximadamente 10 µm o menos, o aproximadamente 5 µm o menos. De manera más preferible, el tamaño de partícula varía entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 15 µm o entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 10 µm. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención preferiblemente comprenden un agente humectante. Respecto al agente humectante en las composiciones de la invención, se puede utilizar cualquiera de los agentes de humedecimiento fisiológicamente tolerables adecuados para uso en una composición farmacéutica. Es bien sabido en la técnica que un agente humectante es un compuesto anfifílico; contiene porciones hidrofílicas polares así como porciones hidrofóbicas no polares. Los términos "hidrofílico" o "hidrofóbico" son términos relativos. La hidrofilicidad o hidrofobícidad relativa de un agente de humedecimiento se pueden expresar como un valor de balance hidrofílico-lipofílico ("valor HLB"). Los agentes humectantes con un valor HLB menor se clasifican como agentes humectantes "hidrofóbícos" mientras que los agentes humectantes con un valor HLB superior se clasifican como agentes humectantes "hidrofílicos". Como una regla empírica, los agentes humectantes que tienen un valor HLB mayor de aproximadamente 10 generalmente se consideran como agentes humectantes hidrofílicos; los agentes humectantes que tienen un valor HLB menor de aproximadamente 10 generalmente se consideran como agentes humectantes hidrofóbicos. Las presentes composiciones de manera preferible comprenden un agente humectante hidrofílico. Debe apreciarse que el valor HLB de un agente humectante es únicamente una guía general para indicar la hidrofilicidad/hidrofobicidad de un agente humectante. El valor HLB de un agente humectante particular puede variar dependiendo del método utilizado para determinar el valor HLB; puede variar en base en su fuente comercial; se somete a variabilidad de lote a lote. Una persona experta en la técnica puede identificar fácilmente agentes humectantes hidrofílicos adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. El agente humectante de la presente invención puede ser un agente humectante aniónico, catiónico, switehónico o no ¡ónico, prefiriéndose este último. El agente humectante de la presente invención también puede ser una mezcla de dos o más agentes humectantes. Los agentes humectantes adecuados para uso en las composiciones de la presente invención se incluyen en lo siguiente. Debe enfatizarse que la lista de agentes humectantes sólo es ilustrativa, representativa pero no exhaustiva. Así, la invención no está limitada a los agentes humectantes que se incluyen en lo siguiente. En las presentes composiciones también se pueden utilizar mezclas de agentes humectantes. Los agentes humectantes adecuados los cuales se pueden utilizar en la presente invención comprenden: a) Monoésteres de ácido graso de polietilenglicol que comprenden esteres de ácido láurico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido ricinoico y similares con PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 y similares, por ejemplo, laurato o estearato de PEG-6, oleato o laurato de PEG-7, laurato u oleato o estearato de PEG-8, oleato o estearato de PEG-9, laurato u oleato o estearato de PEG-10, laurato u oleato o estearato o ricino oleato de PEG-12, estearato u oleato de PEG-15, laurato u oleato o estearato de PEG-20, estearato de PEG-25, laurato u oleato o estearato de PEG-32, estearato de PEG-30, laurato u oleato o estearato de PEG-40, estearato de PEG-45, estearato de PEG-50, estearato de PEG-55, oleato o estearato de PEG-100, oleato de PEG-200, oleato de PEG-400, oleato de PEG-600; (los agentes humectantes que pertenecen a este grupo se conocen, por ejemplo, como Cithrol, Algon, Kessco, Lauridac, Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lactomul). b) Diésteres de ácido graso de polietilenglicol que comprenden diésteres de ácido táurico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico y similares con PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 y similares, por ejemplo dilaurato o diestearato de PEG-8, dipalmítato de PEG-10; dilaurato o diesterato o diolato de PEG-12, dilaurato o diestearato o dioleato de PEG-20, dilaurato o diestearato o dioleato de PEG-32, díoleato o diestearato de PEG-400; (los agentes humectantes que pertenecen a este grupo se conocen, por ejemplo, como Mapeg, Polylaso, Kessco, Cithrol). c) Mezclas de mono y diéster de ácido graso de polietilenglicol tales como por ejemplo mono y dilaurato de PEG-4, 150, mono y dioleato de PEG 4-150, mono y diestearato de PEG 4-150 y similares; (los agentes humectantes que pertenecen a este grupo se conocen, por ejemplo, como Kessco). d) Esteres de ácido graso de glicerol y polietilenglicol tales como, por ejemplo, laurato de glicerilo o estearato de glicerilo u oleato de glicerilo de PEG-20, laurato de glicerilo u oleato de glicerilo de PEG-30, laurato de glicerilo de PEG-15, laurato de glicerilo de PEG-40 y similares; (los agentes humectantes que pertenecen a este grupo se conocen, por ejemplo, como Tagat, Glycerox L, Capmul). e) Productos de transesterificación de alcohol-aceite que comprenden esteres de alcoholes o polialcoholes tales como glicerol, propilenglicol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, pentaeritritol y similares con aceites naturales y/o hidrogenados o vitaminas liposolubles tales como aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, un aceite vegetal comestible, por ejemplo aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de semilla de palma, aceite de semilla de albaricoque, aceite de almendra y similares, tales como aceite de ricino PEG-20 o aceite de ricino hidrogenado o glícéridos de maíz o glicéridos de almendra, aceite de ricino PEG-23, aceite de ricino hidrogenado o trioleato de PEG-25, aceite de ricino PEG-35, aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado PEG-30, aceite de ricino PEG-38, aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado o aceite de semilla de palma PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-45, aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado PEG-50, aceite de ricino PEG-56, aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado o glicéridos de maíz o glicéridos de almendra PEG-60, aceite de ricino hidrogenado PEG-80, aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado PEG-100, aceite de ricino PEG-200 o glicéridos caprílicos/cápricos PEG-8, glicéridos caprílicos/cápricos PEG-6, glicéridos de lauroil macrogol-32, glicérido de estearoil macrogol, succinato de tocoforilo PEG-1000 (TPGS); (los agentes humectantes que pertenecen a este grupo se conocen, por ejemplo, como Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol, Thornley, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Gelucire, Vitamina E, TPGS). f) Ácidos grasos poliglicerízados que comprenden esteres de poliglicerol de ácidos grasos tales como, por ejemplo, laurato u oleato o estearato de poliglicerilo-10, mono y dioleato de poliglicerilo-10, polirricino oleato de poliglicerilo y similares; (los agentes humectantes que pertenecen a este grupo se conocen, por ejemplo, como Nikkol Decaglyn, Caprol o Polymuls). g) Derivados de esterol que comprenden derivados de polietilenglicol de esterol tales como colesterol éter PEG-24, colestanol PEG-30, fitosterol PEG-25, esterol de soya PEG-30 y similares (los agentes humectantes que pertenecen a este grupo se conocen, por ejemplo, como SolulanMR o Nikkol BPSH). h) Esteres de ácido graso de polietilenglicol sorbitano tales como, por ejemplo, laurato de sorbitano PEG-10, monolaurato de sorbitano o triestearato de sorbitano o monooleato de sorbitano o trioleato de sorbitano o monoisoestearato de sorbitano o monopalmitato de sorbitano o monoestearato de sorbitano PEG-20, monolaurato de sorbitano PEG-4, monooleato de sorbitano PEG-5, monooleato de sorbitano o monolaurato de sorbitano o monoestearato de sorbitano PEG-6, monoestearato de sorbitano PEG-8, tetraoleato de' sorbitano PEG-30, oleato de sorbitano o tetraoleato de sorbitano PEG-40, tétraestearato de sorbitano PEG-60, monolaurato de sorbitano PEG-80, hexaoleato de sorbitol PEG (Atlas G-1086) y similares; (los agentes humectantes que pertenecen a este grupo se conocen, por ejemplo, como Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex, Atlas). i) Alquiléteres de polietilenglicol tales como, por ejemplo, oleiléter o cetiléter o esteariléter de PEG-10, oleiléter o cetiléter o esteriléter de PEG-20, lauriléter de PEG-9, lauriléter de PEG-23 (laureth-23), esteariléter de PEG-100 y similares (los agentes humectantes que pertenecen a este grupo se conocen, por ejemplo, como Volpo, Brij). j) Esteres de azúcar tales como, por ejemplo, diestearato/monoestearato de sacarosa, monoestearato o monopalmitato o monolaurato de sacarosa y similares; (los agentes humectantes que pertenecen a este grupo se conocen, por ejemplo, como Suero ester, Crodesta, Saccharose monolaurate). k) Alquilfenoles de polietilenglicol tales como, por ejemplo, nonilfenol PEG-10-100 (serie Tritón X), ocilfenoléter PEG-15-100 (serie Tritón N) y similares; I) Cópolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámeros) tales como por ejemplo, poloxámero 108, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 288 y similares; (los agentes humectantes que pertenecen a este grupo se conocen, por ejemplo, como Synperonic PE, Pluronic, Emkalyx, LutrolMR, Supronic, Monolan, Pluracare, Plurodac). m) Agentes humectantes iónicos que incluyen tensioactivos catiónicos, aniónicos y zwiteriónicos tales como sales de ácido graso, por ejemplo oleato de sodio, lauriisulfato de sodio, laurilsarcosinato de sodio, dioctiisulfosuccinato de sodio, miristato de sodio, palmitato de sodio, estato de sodio, recinooleato de sodio y similares; tales como las sales biliares, por ejemplo colato de sodio, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio y similares; tales como fosfolípidos, por ejemplo, lecitina de huevo/soya, lecitina hidroxilada, lisofosfatidilcolina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilserína y similares; tales como esteres de ácido fosfórico, por ejemplo, polioxietilen-10 oleiléter fosfato de dietanolamonio, productos de esterificación de alcoholes grasos o etoxilatos de alcohol graso con ácido o anhídrido fosfórico; tales como carboxilatos, por ejemplo, monoglicéridos succinilados, estearilfumarato de sodio, succinato ácido de estearoilpropilenglicol, esteres de ácido tartárico mono/diacetilado de mono y diglicéridos, esteres de ácido cítrico de mono y diglicéridos, gliceril-lactoésteres de ácidos grasos, esteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato de calcio/sodio, estearoil-lactilato de calcio/sodio, sales de alginato, alginato de propilenglicol, étercarboxilatos y similares; tales como sulfatos y sulfonatos, por ejemplo sulfato de alquilo etoxilados, sulfatos de alquilbenceno, sulfonatos de a-olefina, isetionatos de acilo, tauratos de acilo, gliceriléter sulfonatos de alquilo, octilsulfosuccinato disódico, undecilenoamido-MEA-sulfosuccinato disódico y similares; tales como agentes humectantes catiónicos, por ejemplo bromuro de hexadeciltriamonio, bromuro de deciltrímetilamonio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de dodecilamonio, sales de alquilbenceildimetilamonio, sales de diisobutilfenoxietoxidimetilbencilamonio, sales de alquilpiridinio, betaínas (laurilbetaína), aminas etoxiladas (amina de coco de polioxietileno-15) y similares. Cuando en la lista anterior de agentes humectantes adecuados se incluyen posibilidades diferentes tales como por ejemplo oleiléter o cetiléter o esteariléter de PEG-20, se quiere significar que se incluyen oleiléter de PEG-20 y cetiléter de PEG-20 y esteariléter de PEG-20, así, por ejemplo, aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado o glicéridos de maíz o glicéridos de almendra de PEG-20 debe entenderse que es aceite de ricino PEG-20 y aceite de ricino hidrogenado PEG-20 y glicéridos de maíz PEG-20 y glicéridos de almendra PEG-20. Los agentes humectanes preferidos en las presentes composiciones son lauriisulfato de sodio, dioctiisulfosuccinato de sodio o aquellos agentes humectantes que pertenecen al grupo de esteres de ácido graso de polietilenglicol sorbitano tales como agentes humectantes conocidos como Tween, por ejemplo, Tween 20, 60, 80. El más preferido de los agentes humectantes es Tween 20. En las composiciones de la invención, el agente humectante preferiblemente está presente en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5% en peso en relación al peso total de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3% en peso, de manera más preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 % en peso. La cantidad de agente humectante utilizada en las presentes composiciones puede depender de la cantidad del compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b) presentes en la composición o en el tamaño de partícula de compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b). Una cantidad mayor o un tamaño de partícula menor puede requerir más agente humectante.

En caso de una composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la presente invención, tal como una tableta o una cápsula, la composición también puede comprender además un polímero orgánico. El polímero orgánico puede ser utilizado como un aglutinante durante la elaboración de la composición. El polímero orgánico utilizado en las composiciones de la invención puede ser cualquiera de los polímeros orgánicos fisiológicamente tolerables hidrosolubles sintéticos, semisintéticos o no sintéticos. Así, por ejemplo, el polímero puede ser un polímero natural tal como un polisacárido o un polipéptido o un derivado del mismo, o un polímero sintético tal como óxido de polioxialquileno (por ejemplo PEG), poliacrilato, polivinilpirrolidona, etc. Por supuesto, también se pueden utilizar polímeros mixtos, por ejemplo copolímeros de bloque y glucopéptidos. Convenientemente, el polímero tiene un peso molecular en el intervalo de 500 D a 2 MD, y de manera conveniente tiene una viscosidad aparente de 1 a 15,000 mPa.s cuando está en una solución acuosa 2% a 20°C. Por ejemplo, el polímero hídrosoluble se puede seleccionar del grupo que comprende: alquilcelulosa tales como metilcelulosa, - hidroxialquilcelulosa tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietílcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa tales como hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, carboxialquilcelulosa tales como carboximetilcelulosa, sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio, carboxialquilalquilcelulosa tales como carboximetiletilcelulosa, esteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas tales como carboximatilamilopectina de sodio, derivados de quitina tales como quitosana, - heparina y heparinoides, polisacáridos tales como ácido algínico, sales de metal alcalino y amonio de los mismos, carrageninas, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano, ácidos poliacrílicos y sales de los mismos, - ácidos polimetacrílicos y sales de los mismos, copolímero de metacrilato, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, - óxidos de polialquileno tales como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo poloxameros y poloxaminas. Los polímeros no enumerados los cuales son farmacéuticamente aceptables y tienen propiedades fisicoquímicas apropiadas como se definen en lo anterior igualmente son adecuados para preparar composiciones de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente, el polímero orgánico es almidón, polivinilpirrolidona o un éter de celulosa, por ejemplo PVP K26-32, PVP K90, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Dichos HPMC contienen suficientes grupos hidroxipropilo y metoxi para volverlos hidrosolubles. HPMC tiene un grado de sustitución metoxi de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 2.5 y una sustitución molar hidroxipropilo de aproximadamente 0.05 a 3.0 generalmente son hidrosolubles. El grado de sustitución metoxi se refiere al número promedio de grupos metiléter presentes por unidad de glucosa anhidra de la molécula de celulosa. La sustitución molar hidroxipropilo de refiere a número promedio de moles de óxido de propileno las cuales han reaccionado con cada unidad de glucosa anhidra de la molécula de celulosa. Un HPMC preferido es hipromelosa 2910 de 15 mPa.s o hípromelosa 2910 de 5 mPa.s, especialmente hipromelosa 2910 de 15 mPa.s. La hidroxipropilmetilcelulosa es el nombre adoptado en los Estados Unidos para hipromelosa (véase Martindale, The Extra Pharmacopoeia, vigésima novena edición, página 1435). En el número de cuatro dígitos "2910" los primeros dos dígitos representan el porcentaje aproximado de grupos metoxilo y el tercer y cuarto dígitos el porcentaje aproximado de composición de grupos hidroxipropoxilo; 15 mPa.s o 5 mPa.s es un valor indicativo de la viscosidad aparente de una solución acuosa 2% a 20°C. En las composiciones de la invención el polímero orgánico puede estar presente convenientemente hasta aproximadamente 10% en peso, de manera preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5%, de manera más preferible de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3% en peso (en relación al peso total de la composición). En el caso de una composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la presente invención, tal como un comprimido o una cápsula, la composición puede contener demás un diluyente y/o un fluidizante. Los diluyentes aceptables farmacéuticos comprenden carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio, fosfato dibásico de calcio dihidratado, fosfato tribásico de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina que incluye celulosa microcristalina silicificada, celulosa pulverizada, dextratos, dextrina, excipiente de dextrosa, fructosa, caolín, lactitol, lactosa anhidra, monohidrato de lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, cloruro de sodio, sacarosa, azúcar comprimible, azúcar de confitería, una mezcla secada por aspersión de monohidrato de lactosa y celulosa microcristalina (75:25), disponible comercialmente como MicrocelacMR, una mezcla secada por aspersión coprocesada de celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal (98:2), disponible comercialmente como ProsolvMR.

Se prefiere el monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina o celulosa microcristalina silicificada.

Los fluidizantes farmacéuticamente aceptables comprenden talco, dióxido de silicio coloidal, almidón, estearato de magnesio. El preferido es dióxido de silicio coloidal. En el caso de un comprimido, la composición puede comprender además un desintegrante y un lubricante. Los desintegrantes farmacéuticamente aceptables comprenden almidón, resinas de intercambio iónico, por ejemplo Amberlite, polivinilpirrolidona reticulada, goma de celulosa modificada, croscarmelosa de sodio (por ejemplo Ac-di-SolMR), glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, dodeciisulfato de sodio, almidón de maíz modificado, celulosa microcristalina, silicato de magnesio y aluminio, ácido algínico, alginato, celulosa pulverizada. Los lubricantes farmacéuticamente aceptables comprenden estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, talco, polietíelnglicol, lauriisulfato de sodio y lauriisulfato de magnesio. Los comprimidos de la presente invención de manera adicional pueden incluir otros excipientes opcionales tales como, por ejemplo, saborizantes, edulcorantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas sólidas de acuerdo con la presente invención pueden comprender en peso, en base en el peso total de la composición: (a) de 5 a 50% de un compuesto de fórmula (I), (l-a) o ( l-b); (b) de 0.01 s 5% de un agente humectante; (c) de 40a 92% de un diluyente; (d) de 0.1 a 5% de un fluidizante. Los comprimidos de acuerdo con la presente invención pueden comprender en peso, en base en el peso total del núcleo de comprimido: (a) de 5 a 50% de un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b); (b) de 0.01 a 5% de un agente humectante; (c) de 40a 92% de un diluyente; (d) de 0 a 10% de un polímero; (e) de 2 a 10% de un desintegrante; (f) de 0.1 a 5% de un fluidizante (g) de 0.1 a 1.5% de un lubricante. Los comprimidos de la presente invención opcionalmente pueden recubrirse con una película, siguiendo procedimientos de recubrimiento conocidos en la técnica. Los comprimidos recubiertos con película son más fáciles de deglutir que los núcleos de tableta sin recubrir, y habitualmente son más fáciles de distinguir de otros comprimidos - en particular cuando el recubrimiento de película contiene un colorante o un pigmento - y pueden tener una adherencia reducida y además pueden tener una estabilidad mejorada (vida de anaquel aumentada), por ejemplo debido a que el recubrimiento puede proteger al ingrediente activo de la influencia de la luz. Preferiblemente, el recubrimiento de película es un recubrimiento de liberación inmediata. Los recubrimientos de película pueden comprender un polímero formador de película y opcionalmente un plastificante o un pigmento.

Un ejemplo de un polímero formador de película adecuado es hidroxipropilmetilcelulosa y un ejemplo de un plastifícante adecuado es polietilenglicol, por ejemplo macrogol 3000 ó 6000, o triacetína. Los recubrimientos adecuados disponibles comercialmente para comprimidos farmacéuticos son bien conocidos por una persona experta en la técnica. Preferiblemente, el recubrimiento de película es un recubrimiento de película no transparente. Un ejemplo de un recubrimiento adecuado es OpadryMR, en particular el polvo de recubrimiento Opadry R II blanco. Los comprimidos de la presente invención se pueden preparar por compresión directa o granulación en húmedo. Por lo tanto, la presente invención también se relaciona con un procedimiento para preparar un comprimido que comprende un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b), que comprende las etapas de: (i) combinar en seco al ingrediente activo, el desintegrante y el fluidizante opcional con el diluyente; (ii) opcionalmente mezclar el lubricante con la mezcla obtenida en la etapa (i); (iii) comprimir la mezcla que se obtiene en la etapa (i) o en la etapa (ii) en estado seco, en un comprimido; y (iv) opcionalmente recubrir con una película el comprimido que se obtiene en la etapa (iií). La presente invención también se relaciona con un procedimiento para preparar un comprimido que comprende un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b), que comprende las etapas de: (i) combinar en seco al ingrediente activo, y parte del diluyente; (ii) preparar una solución aglutinante al disolver el aglutinante y el agente humectante en el solvente de solución aglutinante; (iii) rociar la solución de aglutinante que se obtiene en la etapa (ii) en la mezcla que se obtiene en la etapa (i); (iv) secar el polvo seco que se obtiene en la etapa (iii) seguido por tamizado y opcionalmente mezclado; (v) mezclar la parte remanente del diluyente, el desintegrante y el fluidizante opcional en la mezcla que se obtiene en la etapa (iv); (vi) opcionalmente agregar el lubricante a la mezcla que se obtiene en la etapa (v); (vii) comprimir la mezcla que se obtiene en la etapa (vi) en un comprimido; (viii) opcionalmente recubrir con una película el comprimido que se obtiene en la etapa (vii). Una persona experta en la técnica reconocerá que el equipo más apropiado para ser utilizado para los procedimientos descritos en lo anterior. La ruta general anterior de preparación de comprimidos de la presente invención se puede modificar con una persona experta en la técnica, por ejemplo al agregar ciertos ingredientes en otras etapas a las indicadas en lo anterior.

El presente compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b) se puede utilizar solo o combinado con otros agentes terapéuticos tales como antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones virales. También se pueden utilizar solos o combinados con otros agentes profilácticos para la prevención de infecciones vitales. Los presentes compuestos se pueden utilizar en vacunas y métodos para proteger individuos contra infecciones virales sobre un período de tiempo extendido. Los compuestos se pueden utilizar en dichas vacunas ya sea solos o juntos con otros agentes antivirales de una manera consistente con la utilización convencional de inhibidores de transcriptasa inversa en vacunas. De esta manera, los presentes compuestos se pueden combinar con adyuvantes farmacéuticamente aceptables utilizados convencionalmente en vacunas y administrados en cantidades profilácticamente eficaces para proteger a individuos sobre un período de tiempo extendido contra infección por VIH. Además, la combinación de un compuesto antirretroviral y un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b) se puede utilizar como una medicina. Así, la presente invención también se relaciona con un producto que contiene: (a) un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b), y (b) uno o más compuestos antirretrovirales adicionales, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento contra VIH. En particular, la invención también se relaciona con un producto que contiene: (a) un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b), (b) uno o más compuestos antirretrovirales adicionales como preparaciones combinadas para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento contra VIH con la condición de que uno o más de los otros compuestos antirretrovirales sean diferentes de los inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos y/o inhibidores de transcriptasa inversa nucleótidos. Los diferentes medicamentos se pueden combinar en una preparación única junto con portadores farmacéuticamente aceptables. De esta manera, la presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (l-a) o (l-b), y (b) uno o más agentes antirretrovírales adicionales. Dichos compuestos antirretrovirales adicionales pueden ser compuestos antirretrovirales conocidos tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), fosca rnet-sodio (fosfono formiato trisódico); inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos, por ejemplo zidovudina (3'-azido-3'-desoxitimidina, AZT), diadenosina (2', 3'-didesoxinosina: ddl), zalcitabina (didesoxícitidina, ddC) o lamivudina (2', 3'-didesoxi-3'tiacitidina, 3TC), estavudina (2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina, d4T), abacavir, sulfato de abacavir, emtricítabina ((-)FTC), FTC racémico y similares; los inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos tales como nevirapina (11-cicloprop¡l-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirído-[3,2-b: 2', 3'-e][1 ,4]diazepin-6-ona), efavirenz, delavírdina, TMC-120, TMC-125 y similares; los compuestos de tipo TIBO (tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1 ,4]-benzodiazepin-2(iH)-ona y tiona), por ejemplo (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil- 2-butenil)ímidazol-[4,5,1-jk][1 ,4jbenzodiazepin-2(1 H)-tiona; compuestos del tipo a-APA (a-anilinofenilacetamida), por ejemplo a-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diclorobencenacetamida y similares; inhibidores de las proteínas activantes trans, tales como inhibidores TAT, por ejemplo RO-5-3335 o inhibidores REV y similares; inhibidores de proteasa, por ejemplo indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-114, BMS-232632, VX-175 y similares; inhibidores de fusión, por ejemplo T-20, T-1249 y similares; antagonistas receptores de CXCR4, por ejemplo AMD-3100 y similares; inhibidores de la integrasa viral; inhibidores de transcriptasa inversa similares a nucleótidos, por ejemplo tenofovir, difosfato de tenofovir, diisoproxil fumarato de tenofovir y similares; inhibidores de ribonucleótido reductasa, por ejemplo hidroxiurea y similares; antagonistas de CCR5, por ejemplo ancriviroc, clorhidrato de aplaviroc y vicriviroc. Al administrar los compuestos de la presente invención con otros agentes antivirales los cuales se dirigen a eventos diferentes en el ciclo de vida viral, el efecto terapéutico de estos compuestos se puede potenciar. Los tratamientos combinados como se describen en lo anterior ejercen un efecto sinergístico al inhibir la replicación de VIH debido a que cada componente de la combinación actúa sobre un sitio diferente de la replicacíón de VIH. El uso de tales combinaciones puede reducir la dosificación de un agente antirretroviral convencional dado lo cual se puede necesitar para un efecto terapéutico o profiláctico en comparación a el caso en que el agente se administra como tratamiento único. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios del tratamiento antirretroviral único convencional y al mismo tiempo no interfieren con la actividad antiviral de los agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a tratamientos con un solo agente y al mismo tiempo minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones también pueden incrementar la eficacia del agente convencional sin incrementar la toxicidad asociada. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar combinados con agentes ¡nmunomoduladores, por ejemplo levamisol, bromopirimina, anticuerpo antiinterferon a humano, interferon a, interleucina 2, metionina encefalina, ditiocarbamato de dietilo, factor de necrosis tumoral, naltrexona y similares; antibióticos, por ejemplo isetiorato de pentamidina y similares; agentes colinérgicos, por ejemplo tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina y similares; bloqueadores de canal de NMDA, por ejemplo memantina para evitar o combatir la infección y enfermedades o síntomas de enfermedades relacionadas con infecciones por VIH, tales como SIDA y ARC, por ejemplo demencia.

Aunque la presente invención se enfoca en el uso de los presentes compuestos para evitar o tratar infecciones por VIH, los presentes compuestos también se pueden fijar como agentes inhibidores de otros virus los cuales dependen de transcriptasas inversas similares para eventos obligatorios en su ciclo de vida.

Parte experimental A. Síntesis del compuesto de fórmula (l-a) Se disuelve 1 mol de la base libre de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidiniljamino]benzonitrilo en ácido acético (2l/mol a 80-100°C). Se agrega 1.2 mol de ácido fumárico. A 60-70°C se agrega en porciones, agua (2 I/mol). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtra, se lava dos veces con agua y se seca al vacío a 50°C, que proporciona 90% de un compuesto (l-a).

B. Datos de solubilidad El cuadro 1 incluye datos de solubilidad de la base libre de (E) 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]am¡noj-2-pirimidinil]amíno]benzonitrilo y de un compuesto de fórmula (l-a).

CUADRO 1 La base libre así como la sal fumarato tienen una escasa solubilidad en agua así como en HCl 0.01 N. La base libre y la sal fumarato se pueden clasificar como compuestos BCS clase 2. La solubilidad de la base libre se incrementa de manera significativa en PEG400.

C. Datos de estabilidad a) Estabilidad química Se almacena el compuesto (l-a) bajo condiciones dieferentes de humedad y temperatura. Después de almacenamiento se analiza la sal por cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) para determinar el porcentaje de impurezas. Los resultados se recuperan en el cuadro 2 siguiente. Se puede concluir que el compuesto de la fórmula (l-a) es químicamente estable.

CUADRO 2 Nota explicativa: - = no probado RT = temperatura ambiente RH = humedad relativa Se encontró tembién que el compuesto de fórmula (l-a) no es higoscópico. b) Estabilidad física Se estudió la estabilidad de la estructura cristalina del compuesto de fórmula (l-a) después de almacenamiento por un periodo de 6 semanas bajo condiciones diferentes de humedad y temperatura. Se aplicaron las mismas condiciones a las descritas en el Cuadro 2. Después del almacenamiento se analizó el compuesto con espectroscopia infrarroja. No se observaron cambios en la estructura del cristal lo que indica que el compuesto es cristalográficamente estable.

D. Formulaciones de comprimidos Las composiciones de comprimidos que ilustran la presente invención son: Composición 1 a Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 32.9 mg (es decir, 25 mg de base equivalente) Monohidrato de lactosa 236.6 mg Hipromelosa 2910 15 mPa.s. 5.6 mg Polysorbato 20 1.4 mg Celulosa microcristalina 52.5 mg Croscarmelosa de sodio 17.5 mg Dióxido de silicio coloidal 1.05 mg Estearato de magnesio 2.45 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo OpadryMR II Blanco 14 mg Agua purificada* 80 µl Composición 1 b Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 32.9 mg (es decir, 25 mg equivalente Monohidrato de lactosa 46.85 mg Hipromelosa 2910 5 mPa.s. 1.40 mg Polysorbato 20 0.35 mg Celulosa microcristalina 13.125 mg Croscarmelosa de sodio 4.375 mg Estearato de magnesio 1.00 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo OpadryMR II Blanco 4 mg Agua purificada* c.s.

Composición 1 c Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 32.9 mg (es decir, 25 mg de base equivalente Monohidrato de lactosa 51.57 mg Hipromelosa 2910 5 mPa.s. 1.75 mg Polysorbato 20 0.35 mg Celulosa microcristalina silicificada 16.83 mg Croscarmelosa de sodio 5.5 mg Estearato de magnesio 1.10 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo OpadryMR II Blanco 4.4 mg Agua purificada* c.s.

Composición 1d Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 32.9 mg (es decir, 25 mg de base equivalente) Monohidrato de lactosa 49.742 mg Polivinilpirrolidona 3.25 mg Polysorbato 20 0.35 mg Celulosa microcristalina silicificada 16.605 mg Croscarmelosa de sodio 6.05 mg Estearato de magnesio 1.10 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo Opadry R II Blanco 4.4 mg Agua purificada* c.s.

Composición 2a Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 110 mg (es decir, 100 mg de base equivalente) Monohidrato de lactosa 137.8 mg Hipromelosa 2910 15 mPa.s. 5.6 mg Polysorbato 20 1.4 mg Celulosa microcristalína 52.5 mg Croscarmelosa de sodio 17.5 mg Dióxido dé silicio coloidal 1.05 mg Estearato de magnesio 2.45 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo OpadryMR II Blanco 14 mg Agua purificada* 80 µl Composición 2b Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 131.7 mg (es decir, 100 mg de base equivalente) Monohidrato de lactosa 187.30 mg Hipromelosa 2910 5 mPa.s. 5.6 mg Polysorbato 20 1.4 mg Celulosa microcristalina 52.5 mg Croscarmelosa de sodio 17.5 mg Estearato de magnesio 4.00 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo OpadryMR II Blanco 16 mg Agua purificada* c.s.

Composición 2c Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 131.7 mg (es decir, 100 mg de base equivalente) Monohidrato de lactosa 206.18 mg Hipromelosa 2910 5 mPa.s. 7.00 mg Polysorbato 20 1.4 mg Celulosa microcristalína silicificada 67.32 mg Croscarmelosa de sodio 22.0 mg Estearato de magnesio 4.40 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo OpadryMR II Blanco 17.6 mg Agua purificada* c.s.

Composición 2d Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 131.7 mg (es decir, 100 base equivalente) Monohidrato de lactosa 198.88 mg Polivinilpirrolidona 13.00 mg Polysorbate 20 1.4 mg Celulosa microcristalina silicificada 66.42 mg Croscarmelosa de sodio 24.2 mg Estearato de magnesio 4.40 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo OpadryMR II Blanco 17.6 mg Agua purificada* c.s.

Composición 3a Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 65.8 mg (es decir, 50 mg de base equivalente Monohidrato de lactosa 203.7 mg Hipromelosa 2910 15 mPa.s. 5.6 mg Polysorbato 20 1.4 mg Celulosa microcristalina 52.5 mg Croscarmelosa de sodio 17.5 mg Dióxido de silicio coloidal 1.05 mg Estearato de magnesio 2.45 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo OpadryMR II Blanco 14 mg Agua purificada* 80 µl Composición 3b Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 65.8 mg (es decir, 50 mg de base equivalente) Monohidrato de lactosa 93.70 mg Hipromelosa 2910 5 mPa.s. 2.80 mg Polysorbato 20 0.70 mg Celulosa microcristalina 26.25 mg Croscarmelosa de sodio 8.75 mg Estearato de magnesio 2.00 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo Opadry R II Blanco 8.00 mg Agua purificada* c.s.

Composición 3c Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmulac(l-a) 65.8 mg (es decir, mg de base equivalente) Monohidrato de lactosa 103.14 mg Hipromelosa 2910 5 mPa.s. 3.50 mg Polysorbato 20 0.70 mg Celulosa' microcristalina silicificada 33.66 mg Croscarmelosa de sodio 11.0 mg Estearato de magnesio 2.20 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo OpadryMR II Blanco 8.80 mg Agua purificada* c.s.

Composición 3d Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 65.8 mg (es decir, mg de base equivalente) Monohidrato de lactosa 99.49 mg Polivinilpirrolidona 6.50 mg Polysorbato 20 0.70 mg Celulosa microcristalina silicificada 33.21 mg Croscarmelosa de sodio 12.1 mg Estearato de magnesio 2.20 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo OpadryMR II Blanco 8.80 mg Agua purificada* c.s.

Composición 4 Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 98.7 mg (es decir, mg de base equivalente) Monohidrato de lactosa 149.235 mg Polivinilpirrolidona 9.75 mg Polysorbato 20 1.05 mg Celulosa microcristalina silicificada 49.815 mg Croscarmelosa de sodio 18.15 mg Estearato de magnesio 3.30 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo Opadry R II Blanco 13.2 mg Agua purificada* c.s.

Composición 5a Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 197.4 mg (es decir, 150 mg de base equivalente) Monohidrato de lactosa 298.47 mg Polivinilpirrolidona 19.5 mg Polysorbato 20 2.1 mg Celulosa microcristalina silicificada 99.63 mg Croscarmelosa de sodio 36.30 mg Estearato de magnesio 6.60 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo OpadryMR II Blanco 19.80 mg Agua purificada* c.s Composición 5b Núcleo del comprimido: Compuesto de fórmula (l-a) 197.4 mg (es decir, 150 mg de base equivalente) Monohidrato de lactosa 309.42 mg Hipromelosa 2910 5 mPa.s 10.5 mg Polysorbato 20 2.1 mg Celulosa microcristalina silicificada 100.98 mg Croscarmelosa de sodio 33.00 mg Estearato de magnesio 6.6 mg Recubrimiento de película de comprimido Recubrimiento en polvo Opadry R II Blanco 19.80 mg Agua purificada* c.s. * no está presente en el comprimido final Los comprimidos anteriores se preparan al disolver hipromelosa o polivinilpírrolidona y polysorbato 20 en agua purificada (c.s.) seguido por aspersión de la solución en el polvo fluidizado que consiste de una mezcla de la forma A y lactosa monohidratada. El granulado que se obtiene se seca, se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina o celulosa microcristalina silicificada, croscarmelosa de sodio y opcionalmente dióxido de silicio coloidal. Después de la adición de estearato de magnesio, la mezcla en polvo se comprime en comprimidos seguido por recubrimiento con película de los comprimidos, con una sustancia de polvo de recubrimiento OpadryMR II blanco en agua purificada. En las composiciones anteriores, la celulosa microcristalina preferiblemente AvicelMR PH101 , croscarmelosa de sodio es preferiblemente Ac-Di-SolMR; la celulosa microcristalina silicificada preferiblementes ProsolvMR, HD90; la polivinilpirrolidona preferiblemente es PVP K29-32.

E. Estudio de biodisponibilidad in vivo Se estudió la biodosponibilidad in vivo del compuesto de fórmula (l-a) en perros mestizos machos. Las formulaciones utilizadas para administración oral son: una solución en PEG 400 de la base libre de (E) 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfen¡l]aminoj-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (25 mg/ml) (gupo I); una cápsula (tamaño 0; tapa roja-cuerpo rojo) que contiene una mezcla que consiste de 32.9 mg de un compuesto de fórmula I) (es decir, 25 mg de equivalente base), 300 mg de lactosa DC (compresión directa); 0.59 mg de dióxido de silicio; 0.59 mg de lauril sulfato de sodio (grupo II). Las formulaciones del grupo II se administraron oralmente a un nivel de dosis de 5 mg de equivalente base/kg. Las formulaciones se prepararon en base en pesos corporales determinados previamente de los animales. La dosis administrada exacta se calcula usando los pesos corporales justo antes de la dosificación y se elaboran en promedio a 5 mg de equivalente base/kg. La formulación en PEG400 de referencia (grupo I) se administra oralmente por medio de una sonda mediante el uso de un tubo al estómago en un volumen diario de 0.2 ,1/kg de peso corporal. El tubo al estómago se purga con 2 ml de PEG 400 por perro, seguido por la colocación de una jeringa de 10 ml rellenada con aire en el tubo al estómago. El tubo se extrae después de un pausa de 10 a 15 segundos. La solución PEG400 de referencia (grupo I) y el compuestos de fórmula (l-a)(grupo II) se dosifican de acuerdo con un diseño cruzado. El primer grupo de dos perros se dosifica con la formulación de referencia del grupo I a 5 mg eq/kg (0.2 ml/kg) y el segundo grupo de dos perro se dosifica con una formulación de sal fumarato del grupo II a 5 mg basados en equivalentes/kg (2 cápsulas/perro). Después de un periodo de depuración de 14 días, al primer grupo de perros se les dosifica con la sal fumarato (grupo II) y al segundo grupo con la formulación de referencia (grupo I). Se toman muestras de sangre (3 ml en EDTA) de la vena yugular a las 0 (= antes de lá dosis), 0.5, 1 , 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 72 y 96 horas después de la dosificación en el día 0 y el día 14. Inmediatamente después de la toma de muestra de sangre, las muestras de sangre se protegen de la luz. Las muestras de sangre se centrifugan a temperatura ambiente a 1900 x g durante aproximadamente 10 minutos para permitir la separación de plasma. El plasma se separa, se transfiere a un segundo tubo y se congela en las siguientes dos horas después de la toma de la muestra de sangre. Se enalizan las muestras de plasma individualmente para determinal el (E) 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidiniljaminojbenzonitrilo por medio de un método validado de LC-EM/EM. El análisis de LC-EM/EM se lleva a cabo en un sistema API-3000 (Applied Biosystems) el cual se acopla a un sistema de HPLC (Agilent). Los perfiles de concentración individual de plasma-tiempo se someten a análisis farmacocinético sin compartimiento utilizando el software WinNonlin (WinNonlin Versión 4.0.1a Enterprise, Pharsight Corporation, Mountain View, California, U.S.A:). Se calculan las concentraciones plasmáticas poci (Cmax) y los tiempos pico correspondientes (Tmax). Se calcula el área debajo de la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC0-t) utilizando la regla trapezoidal superior/inferior logarítmico. Se calcula ABC0-~ como la suma de ABC0-96h y Cg6h/ß, en donde ß es la constante de la velocidad de eliminación, determinada por regresión lineal logarítmica de los datos de concentración plasmática terminal-tiempo. Las concentraciones plasmáticas media y los parámetros farmacocinéticos medios se calculan por formulación. Las concentraciones plasmáticas medias y los parámetros farmacocinéticos básicos del grupo I y II se proporcionan en el cuadro 3.

CUADRO 3 En base en los valores de ABC, la formulación de cápsula de sal fumarato parece bioequivalente a la solución de referencia en PEG400 de (E)-4-[[4-[[4-(2-c¡anoetenil)-2,6-d¡metilfen¡ljamino]-2-p¡rimidinil]amino]benzonitrilo.

Claims (15)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I) un N-óxido o una fórmula estereoquímicamente isomérica del mismo.
2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es:
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque se usa como una medicina.
4. 4.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2.
5. 5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la composición es adecuada para administración oral.
6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizada además porque la composición es una composición sólida.
7. 7.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada además porque comprende un agente humectante.
8. 8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el agente de humedecimiento es Tween.
9. 9.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizada además porque la composición está en forma de una tableta.
10. 10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque está recubierta con una película.
11. 11.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, caracterizada además porque tiene la siguiente composición: (a) de 5 a 50% de ingrediente activo; (b) de 0.01 a 5% de agente humectante; (c) de 40 a 92% de un diluyente; (d) de 0 a 10% de un polímero; (e) de 2 a 10% de un desintegrante; (f) de 0.1 a 5% de un fluidizante; (g) de 0.1 a 1.5% de un lubricante.
12. 12. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11 , caracterizado además porque comprende las siguientes etapas: (i) combinar en seco el ingrediente activo y parte del diluyente; (ii) preparar una solución aglutinante al disolver el aglutinante y el agente humectante en el solvente de solución aglutinante; (iii) rociar la solución aglutinante que se obtiene en la etapa (ii) en la mezcla obtenida en la etapa (i); (¡v) secar el polvo húmedo obtenido en la etapa (iii) seguido por tamizado y opcionalmente mezclado; (v) mezclado de la parte remanente del diluyente, el desintegrante y el fluidizante opcional en la mezcla obtenida en la etapa (iv); (vi) opcionalmente agregar el lubricante a la mezcla que se obtiene en la etapa (v); (vii) comprimir la mezcla obtenida en la etapa (vi) en un comprimido; (viii) opcionalmente recubrir con una película el comprimido que se obtiene en la etapa (vii).
13. 13.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infección por VIH.
14. 14.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o (l-a) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se hacen reaccionar la base libre correspondiente con ácido fumárico en presencia de un ácido adecuado.
15. 15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el ácido adecuado es ácido acético.